UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO

INMUNIDAD INNATA

Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
El ser humano vive en un medio ambiente hostil rodeado de microorganismos potencialmente
peligrosos para su supervivencia, por lo cual ha desarrollado un conjunto de mecanismos de
defensa eficaces e ingeniosos (salvo algunas excepciones en enfermedades parasitarias).
Estos mecanismos de defensa pueden establecer un estado de inmunidad contra la infección
(del latin immunitas, libre de) cuya operacionalización es la base de la maravillosa asignatura
llamada INMUNOLOGÍA.

Estos mecanismos de defensa se han agrupado en dos sistemas funcionales más o menos
distintos pero que están profundamente interrelacionados.

El primer sistema: La inmunidad innata son todas las medidas de resistencia congénita que se
activan y operan desde la primera vez que el cuerpo se enfrenta a un microorganismo que ha
penetrado a nuestra barrera natural, no requiere de un encuentro o de una exposición previa
a los agentes, ni tampoco se modifican significativamente con exposiciones repetidas, a este
microorganismo durante toda la vida de un individuo.

La inmunidad innata comprende en primer lugar igual barreras: físicas y anatómicas, la piel y
los epitelios /mucosa) de los tractos respiratorios, digestivo y genitourinario, fisiológicas
como la temperatura, el pH ácido de la piel y gástrico, químico-moleculares como la
histamina, la lisozima, proteína C reactiva, lectina que se une a la manosa (PBM), proteínas
que se unen a los lipopolisacáridos (PBL) del Complemento y Citoquinas. En segundo lugar
las células (fagotitos, células NK, células dendríticas y endoteliales).

El segundo sistema es la inmunidad adquirida o adaptativa que es capaz de reconocer y

eliminar de manera selectiva microorganismos y moléculas extrañas específicas (antígenos),
no es igual en todos los miembros de una especie, sino que son respuestas a retos antígeno
específico y tiene cuatro atributos característicos; Especificidad antigénica, diversidad,
memoria inmunitaria y presencia o ausencia de autoreconocimiento. Cuando se produce un
contacto por primera vez con un microorganismo nuevo es débil o ausente pero se
incrementa sustancialmente con las exposiciones subsecuentes con dicho microorganismo.
Este documento sobre la inmunidad innata nos habla específicamente de las barreras físicas,
fisiológicas y quimiomoleculares y en otra oportunidad se tratarán las células (Fagocitos),
Complemento y la Inmunidad Adaptativa o Adquirida.

BARRERAS NATURALES

La piel: Representa el órgano más extenso del cuerpo. En el adulto tiene una superficie de
1.5 a 2m², tiene tres capas; la más superficial es la epidermis, la media, dermis y la profunda,
hipodermis (tejido graso subcutáneo). La epidermis es el estrato superficial y se presenta
como un epitelio pavimentoso estratificado. La capa córnea superficial continuamente se está
descamando y eliminando a microorganismos potencialmente patógenos (causante de
enfermedad) que pueden colonizar la piel.

Otro de los mecanismos de protección de la piel es la acidez (pH entre 5 y 6) que es producto
de la degradación de ácidos grasos y el sudor en las glándulas sudoríparas, elimina los
microorganismos que se adhieren a las vecindades de las glándulas sudoríparas.

La mucosa: Se estima que una persona adulta posee 400m² de superficie mucosa, ello
brinda a los microorganismos patógenos una amplia área, al medio externo potencialmente
colonizable. Para defenderse las mucosas tienen una serie de mecanismos de la inmunidad
innata y adquirida. Solo se analizará los primeros.

Los epitelios que recubren el tracto respiratorio, gastrointestinal y urogenital, nopresentan una
organización única. En la cavidad oral, la faringe, el esófago, la uretra y la vagina, el epitelio
es estratificado. La mucosa intestinal está cubierta por un epitelio simple, mientras en las vías
aéreas es simple o estratificado dependiendo de la región. La continuidad del epitelio
constituye una barrera contra la penetración de los microorganismos y moléculas
potencialmente perjudiciales, ya que la mucosa lindan con ambientes densamente poblados
de microorganismos.

El epitelio asociado con las mucosas secreta un líquido viscoso que contiene una
glucoproteína denominada mucina, con alta afinidad por el agua y se denomina Moco. Las
mucinas son pépticos fibrosos largos cubiertos por una compleja variedad de oligosacáridos.
La secreción del moco difiere en su composición y hay hasta ocho distintos genes para
mucinas (MUC 1 a MUC 8) y centenares de oligosacáridos diferentes, sus propiedades
adhesivas y elásticas le permiten que sea retenido en la superficie epitelial. Es producido
constantemente y tiene una vida media corta, es desplazado por el epitelio ciliado en el
aparato respiratorio y por el movimiento peristáltico en el intestino, si por ejemplo no se
desplaza adecuadamente y se retiene, se convierte en un factor favorable a las infecciones
por microorganismos.

BARRERAS FISIOLÓGICAS
Las más importantes: la temperatura. El alza en el nivel de temperatura corporal, eliminó
probablemente algún microorganismo patógeno, y se logra a través de proteínas de shock al
calor como la IL-1 y el Factor de Necrosis Tumoral producidos por varias células de la
inmunidad innata, siendo la más importante el macrófago.

El pH ácido del estómago (entre 1 y 2) que elimina un número muy grande de

microorganismos, pues este es un mecanismo de eliminación en condiciones normales, pero
cuando se altera, ya sea por medicamentos como inhibidores de receptores H2, bloqueadores
de la bomba de protones, antiácidos, acloridia o cirugía con reducción de tejido gástrico,
condiciona a adquirir infecciones del aparato digestivo.

BARRERAS QÍMICO MOLECULARES

En las secreciones y moco se encuentra:
La Lactoferrina: abundante en la leche materna y secreciones del aparato respiratorio, tiene
una acción antimicrobiana, ya que compite por el hierro libre que es un factor de crecimiento
de las bacterias y ocasiona lisis de las mismas al reaccionar con grupos Thil(S). Además de
tener propiedades inmunomoduladoras, estimula la actividad de los fagocitos y células NK.

La Lisozima: es una endoglucocidasa presente en saliva, lágrimas y moco, ataca la pared

bacteriana, hidrolizando el péptidoglicano rompiendo uniones Beta (1-4) glucosídicas
establecidas entre el ácido N-acetilmurámico y N-acetil-glucosamida dejando a la bacteria
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vulnerable a su destrucción mediante una lisis osmótica, también activa autolisinas
bacterianas.

Las Defensinas: son polipéptidos pequeños de aproximadamente 30 aminoácidos de

longitud, cargadas positivamente y resistentes a proteasas. Poseen 3 puentes disulfuro
internos y en base a esto, se clasifican en defensinas Alfa y Beta. Su mecanismo de acción
parece ser la formación de canales iónicos que dependen del voltaje de la membrana
microbiana, permitiendo la salida de solutos del interior de las células, parece ser que no
actúan en células con colesterol en su membrana, por lo cual no actúan sobre células de
mamíferos, son activas contra una amplia variedad de bacterias, hongos y virus envueltos.

Las defensinas Alfa se producen y almacenan en los granulocitos y células epiteliales

especializadas de Paneth que producen además moco y se producen en respuesta a
infecciones.

Se han identificado dos defensinas Beta en los humanos: una /hDB-1) que se elaboran y
secretan continuamente por las células epiteliales de las vías aéreas y urogenitales y se
encuentran en el moco de dichas áreas, así como en sangre.

Las defensinas (hDB-2) se secreta en piel, pulmón y células de la traquea en respuesta al

Factor de Necrosis Tumoral Alfa, o al establecer contacto con bacterias y hongos, esta es la
razón por lo que a estos pequeños pépticos se les denomina antibióticos peptídicos.

Las Aglutininas: Son glucoproteínas cuyos oligosacáridos interactúan con receptores

microbianos, inhibiendo la interacción de los microorganismos con las proteínas de la
superficie de las células epiteliales regulando la cantidad de los mismos en las mucosas.

Las Histatinas: Componen una familia de doce proteínas ricas en residuos de histidina
presentes en la saliva y tienen una actividad antimicrobiana eficaz.

MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN EL RECONOCIMIENTO PROPIO DE LA INMUNIDAD

INNATA
La respuesta inmune innata reconoce estructuras altamente conservadas presentes en
grandes grupo de microorganismos denominados “Patrones moleculares asociados a
Patógenos” (PAMP). El reconocimiento es mediado por los “Receptores de reconocimiento de
Patrones” (RRP).

Ejemplo de PAMP bacterianas son: lipopolisacáridos (LPS), péptidoglicano, ácidos

lipoteicocicos, mananos, DNA bacteriano, RNA de cadena doble y glucanos.

Los PAMP son abundantes, representan estructuras invariables compartidas en los

microorganismos patógenos, pero escasos en las células del hospedero. Ejemplo el LPS es
sintetizado solo por bacterias gram (-), los RRP lo reconocen y activan señales de alerta en el
hospedero que dan lugar incluso a una respuesta del sistema inmune adaptativo. Ejemplo
LPS en bacterias gram (-), funcionalmente los RRP pueden dividirse en tres clases:
secretados, endocíticos y de señalización.

Entre los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) secretados, son liberados como
moléculas solubles, se unen a las paredes bacterianas y funcionan como opsoninas (facilitan
la fagocitosis por macrófagos y polimorfonucleares) y activadores de vías de activación del
complemento. Ejemplo: la Proteína C reactiva y la lectina de unión a la manosa.
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PROTEÍNA C REACTIVA
Es producida por los hepatocitos por las citoquinas IL-6, IL-1 y Factor de Necrosis Tumoral
Alfa. Se sintetiza junto a otras proteínas de Fase aguda de la inflamación como la proteína
amiloide P sérica, su blanco de acción es la fosforilcolina y otros polisacáridos de las
superficies microbianas, es una opsonina y activa el complemento por la vía clásica, se
encuentra en la sangre y se usa como indicador de inflamación en el laboratorio clínico.

LA LECTINA DE UNIÓN A LA MANOSA (MBL)

Es producida por el hígado, su función es unirse a residuos de los azúcares: manosa,
glucosa, fructuosa, N-acetilglucosamina, que se localizan en los extremos expuestos de las
cadenas laterales de carbohidratos de glucoproteínas, o glucolípidos microbianos.

La MBL está formada por 3 cadenas idénticas de polipéptidos, en uno de los extremos existe
el receptor para los residuos de los azúcares, que se unen de manera independiente, aunque
la unión es más fuerte si las tres cadenas están unidas a residuos de carbohidratos como se
observa en las superficies de las bacterias, levaduras, micobacterias, parásitos y algunos
virus cubiertos.

En cuanto a las glucoproteínas de la membrana de las células de los mamíferos estos

azúcares blanco, se encuentran en cantidades menores y enmarcados por otros
carbohidratos como la galactosa y ácido siálico y no muestran una disposición especial
repetitiva por lo que o no se unen o lo hacen ineficientemente al MBL.

El MBL funciona como una opsonina y además activa el complemento a través de las vías de
activación de las lectinas al unirse a las proteínas séricas con función de enzimas esterasas,
MASP1, MASP2, MASP3 (proteínas séricas asociadas a MBL) cuya fin es producir lisis del
microorganismo.

CD14
Es una glucoproteína producida por los macrófagos, es secretada pero también se une a un
receptor en la membrana de los macrófagos por lo que puede encontrarse libre en la sangre y
unida a la membrana celular de dichas células.

Se une a varios lípidos, especialmente a los lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gram (-),
también a las paredes de los estreptococos y el lipoarabinomanano del Mycobacterium
tuberculosis, por lo que se sospecha que sean varios los lípidos microbianos.

PROTEÍNA DE UNIÓN A LIPOPOLISACÁRIDOS (LBP)

Es una glucoproteína producida por el hígado, principalmente como respuesta a las proteínas
de fase aguda de la inflamación, especialmente por IL-6 e IL-1 y Factor de Necrosis Tumoral
Alfa. Se une directamente a la porción de lípido A del LPS, el complejo resultante se une al
CD14 soluble y juntas se unen al receptor tipo Toll 4, 2 y 6 en el macrófago iniciando actividad
intracelular que originalmente produce la síntesis de citoquinas inflamatorias que inician y que
también es el puente que relaciona la Inmunidad Innata con la Adquirida, entre las cuales
están la IL1 y FNT Alfa.

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RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES ENDOCÍTICOS
Se expresan principalmente en la membrana celular de los fagocitos y células dendríticas. Al
reconocer a los PAMP, estos receptores favorecen el ingreso del patógeno en los
fagolisosomas donde son destruidos. Los antígenos son procesados y los pequeños péptidos
son colocados en las moléculas de Histocompatibilidad clase II o I, los que son presentados
por estas células a los linfocitos T, para iniciar una respuesta inmune adquirida.

En este grupo de receptores endocíticos se destacan los receptores de lectina tipo C (RLC),
entre los más conocidos es el receptor de manosa d elos macrófagos, forman una familia
estructuralmente relacionadas llamándose colectinas, porque tienen un dominio de colágeno
unido al dominio de la lectina dependiente de calcio.

RECEPTORES DEL FRAGMENTO Fc DE LAS INMUNOGLOBULINAS (RFc)

Esta es una familia de receptores de membrana perteneciente a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, caracterizada por presencia de dominios similares a los de esta. Algunos
de estos receptores presentan una cadena única, mientras otros integran una cadena Alfa,
responsable del reconocimiento de la porción Fc del anticuerpo y una o más cadenas
adicionales necesarias para la expresión del receptor en la membrana o para la transducción
de señales intracelulares.

Los receptores para Fc de los anticuerpos IgG e IgM especialmente en los Fagotitos, células
dendríticas y epiteliales, son generalmente endocíticas y son inductoras de síntesis de
citoquina inflamatoria, especialmente en los Macrófagos.

El receptor de la IgE es principalmente un receptor de señalización que induce la síntesis de

citoquinas del grupo TH2 y son importantes en las reacciones alérgicas y parasitarias, tienen
2 tipos de receptores: de alta afinidad en los mastocitos y en los basófilos y de baja afinidad
en los Eosinófilos, Macrófagos y Plaquetas.
RECEPTORES DE SEÑALIZACIÓN
Entre estos, los más importantes son los receptores tipo TOLL (TLR), pertenecen a varias
familias de proteínas con dominicos repetidos ricos en leucina y dominios de lectina
dependientes de calcio.

Se denominan estos receptores TOLL, porque se descubrieron en la Drosophila (Mosca de la

fruta) que originalmente fue estudiada para definir la polaridad dorso-ventral durante el
desarrollo embrionario, pero después se encontró que era su componente esencial en la
respuesta inmune antifúngica de la mosca. Luego a partir de este descubrimiento se
analizaron muchos grupos de proteínas en las membranas celulares de múltiples especies de
seres vivos incluyendo a los humanos.

En los humanos estos receptores tipo TOLL se han descrito 11 de los cuales se han
encontrado en 9 de ellos, su participación especialmente contra bacterias y virus. Tiene su
dominio citoplasmático similar al que expresa la familia de receptores para IL-1. Este dominio,
compartido por ambas familias se denomina dominio TIR (TOLL/IL-1 receptor). Entre los
casos que se conocen actualmente de los receptores tipo TOLL.

El TLR 4 reconoce ácido lipoteicoico, LPS, presente en bacterias gram (-), la proteína de
fusión (F) del virus sincitial respiratorio.

El TLR 2 reconoce el peptidoglicano de bacterias gram (+), lipoproteína y lipopéptidos de

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bacterias y glucofosfatidilinositol del parásito Tripanosoma cruzi: Hace heterodímeros con
TLR1 o TLR6.

El TLR3 reconoce RNA de doble cadena sintetizado por diversos virus en la replicación.

El TLR5 reconoce la flagelina, una proteína estructural del flagelo de las bacterias.

El TLR9 reconoce DNA microbianos, en particular, segmentos de dinucleótidos cpc no

metilados.

Los receptores (TLR) no siempre tienen el mismo efecto en las células, así por ejemplo en las
células dendríticas de la piel, producen migración a ganglios linfáticos regionales, expresión
de moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 y los HLA (Antígeno de Histocompatibilidad) I y II
y la producción de citoquinas.

RECEPTORES SCAVENGER (SR)

Estos receptores fueron originalmente identificados como receptores de lipoproteínas
modificadas involucradas en desarrollo de aterogénesis. Actualmente se reconoce que
median el reconocimiento de microorganismos de diversos PAMP como lipoproteínas,
bacterias, polirribonucleótidos y DNA microbianos.

Estos receptores se expresan en monocitos-macrófagos y células dendríticas, entre los más

reconocidos están los de tipo A: SR-AI y SR-AII.

RECEPTORES PARA PÉPTICOS FORMILADOS (RPF)

Estos se unen al N-propilmetionil péptido que son producidas por las bacterias cuando se
establece una infección induciendo en los fagotitos especialmente en la quimiotaxis de
polimorfonucleares. Este receptor pertenece a los receptores que expresan 7 dominios de
transmembrana y se hallan acoplados a proteínas reguladoras, son muy parecidos a los
receptores para anfilatoxinas C3a y C5a del Complemento, dirigen el movimiento
unidireccional leucocitario hacia el N-formilmetionil péptido, también estimulan a las células
endoteliales vecinas para la expresión de moléculas de adherencia especialmente las
denominadas integrinas.

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