- RNAi (RNA interferente).
Hoy en día, se
Inmunidad Innata
Marcela Hermoso Ramello
- Claudia Maldonado, Natalie Hitchin, Ryan Buchanan,
Joaquín Molina, Francisca Cárdenas, Magdalena
Luengo, José Ignacio Méndez.
La activación de la respuesta inmune es un
proceso que involucra el reconocimiento de un
patógeno o antígeno (también llamado
Inmunógeno). Este reconocimiento lleva a la
activación de una respuesta que puede ser
localizada o sistémica, y que tiene el objetivo de
eliminar al patógeno.
Además, podemos decir que nuestro sistema
inmune nos permite reconocer lo que no es
propio.
Hay dos grandes respuestas: la respuesta
inmune innata y la respuesta inmune
adaptativa.
Como vemos en el esquema, en la escala
evolutiva, la respuesta de la inmunidad innata
es mucho más ancestral. A partir de los peces y
anfibios existen elementos de la respuesta
inmune adaptativa. Esto nos indica que al ser
tan ancestral esta respuesta es muy necesaria
pues, a través de la evolución, ha permanecido
hasta los mamíferos.
Mecanismos defensivos en organismos
unicelulares
a)Organismos Unicelulares
Los organismos unicelulares, como las amebas,
contienen mecanismos autoinmunes para
defenderse, destacándose:
Destacan:
utilizan como estrategia para estudiar la
función de un gen.
- Reconocimiento de ácidos nucleicos
modificados.
- Produce péptidos antimicrobianos.
- Activa apoptosis y estrés celular, frente a
un insulto del medio ambiente.
A nivel de plantas, insectos y mamíferos hay
homólogos de estos péptidos antimicrobianos,
que se llaman estas defensinas.
b)Organismos Pluricelulares (Complejos)
A nivel de un organismo más complejo
(pluricelulares), además de lo que vimos en la
ameba hay procesos que permiten reconocer no
sólo lo externo, sino que también lo propio que
está alterado.
Es así como nuestro sistema inmune participa
en el:
Reconocimiento y eliminación de:
● células extra, en el caso de un tumor o
cáncer.
● senescentes (células que envejecen y
que deben sufrir un recambio)
● dañadas o alteradas por patologías
● células que contienen proteínas
extracelulares mal plegadas o dañadas
Estos elementos son inductores de la respuesta
inmune, especialmente de la respuesta inmune
innata.
A partir del año 2000 que la respuesta inmune
innata dejó de ser un proceso inespecífico. Se
llegó a esto gracias al descubrimiento de que:
 - Existen receptores presentes en nuestro células dendríticas (permiten la
genoma. articulación de las 2 respuestas inmunes:
- Hay un reconocimiento de innata y adaptativa) y las células natural
componentes conservados, que se killer (NK).
llaman patrones moleculares b) Inmunidad adaptativa
conservados, y que están presentes en La respuesta inmune adaptativa se activa con
los patógenos o células alteradas de una temporalidad mayor y comprende la
nuestro organismo, las cuales son participación de 2 células clave (linfocitos B y T) y
capaces de activar el sistema inmune moléculas solubles efectoras, que corresponden
(por ejemplo, células que entran en a los anticuerpos.
necrosis).
- Reconoce lo propio de lo no propio, y lo
propio que está alterado.
- Es que es una respuesta de una
temporalidad muy rápida e inmediata.
- Comprende la participación de
moléculas coestimuladoras y factores
solubles, como citoquinas y
quimioquinas.

Componentes de la respuesta inmune innata

y adaptativa
Ahora que ya vimos a grandes rasgos las 2
a) Inmunidad innata: respuestas, veamos en más detalle los
La respuesta innata es muy rápida. En las componentes de la respuesta inmune innata:
primeras 12 horas, luego del encuentro con un
insulto (patogénico o no) se pone en marcha y a.1) Barreras Mecánicas
se activan muchos de sus componentes, en Son todos tejidos que están en contacto
donde destacan: estrecho con el exterior, como es la piel, el
- Barreras Mecánicas: Barrera epitelial, sistema respiratorio, etc.
piel, mucosa y cilios. La piel es la más expuesta, el sistema
- Barreras químicas: mucus (se produce respiratorio y el gastrointestinal también se ven
en las barreras epiteliales), pH y enzimas. muy expuestos.
- Moléculas bactericidas: defensinas, Una falta de integridad de estas barreras nos
complemento, interferones y lisozima. pone en riesgo de que entre algún patógeno,
- Factores biológicos: Destaca la flora de irritante o toxina a tejidos más residentes.
la piel y del tracto gastrointestinal, y se
caracteriza por ser distinta dependiendo *Barrera inicial contra la infección: células
de su localización. epiteliales.
La flora está compuesta por virus,
bacterias y hongos, y es muy importante
para entrenar a la respuesta inmune y
para hacerla más robusta. Por esta razón,
en un individuo posterior a un
tratamiento con antibióticos, su flora será
erradicada y el sistema inmune se podría
ver debilitado o alterado. Entonces es
muy importante la conversación entre la
flora intestinal y el sistema inmune. Por
ejemplo en el intestino, están en
estrecho contacto la flora con las barreras Hay distintos tipos de barreras mecánicas y de
epiteliales (sistema inmune). mecanismos que están presentes en ellas, que
- Células efectoras: neutrófilos,
macrófagos, linfocitos intraepiteliales,
son importantes para prevenirnos de una
infección.
1. Piel
La piel corresponde a una barrera cutánea, la
cual está comprende una capa de queratina
formada por los queratinocitos.
formación complejos antígeno-anticuerpo. Ej,
Ig-M.
4. lg A: bloquea adherencia y neutraliza toxinas.
Son específicas de las barreras mucosas (en otra
clase se verán más en detalle).

2. Sistema Respiratorio y Gastrointestinal Molécula bactericida: Lisozima

A nivel de los tejidos respiratorios y En el esquema se puede un ejemplo de bacteria
gastrointestinales hay células ciliadas en la gram-positiva que tiene una pared de
superficie celular, intercaladas con células peptidoglicanos que puede ser degradada por
caliciformes que producen mucinas (mucus). la lisozima.
Las células epiteliales se encuentran
constantemente en un movimiento (batido), La degradación se observa en la parte inferior
cuya frecuencia es regulada por distintos del esquema. La lisozima, al degradar toda esta
agentes endógenos como el ATP y pared de peptidoglicano, deja a la bacteria
componentes del exterior. mucho más expuesta al paso de fluidos o iones
Son muy importantes para prevenir una que van a provocar la lisis bacteriana.
infección.
En bacterias gram negativa, además de la
pared de peptidoglicanos, hay una membrana
externa formada por lipopolisacáridos (LPS), la
cual es muy importante, porque posee
componentes que son reconocidos por el
sistema inmune innato y permiten activar una
respuesta inmune inflamatoria

a.2) Moléculas Bactericidas

Las moléculas bactericidas son importantes en
caso de que la barrera sea traspasada por algún
patógeno. Dentro de estas moléculas
encontramos:
1. Lisozima: Degradan el peptidoglicano
presente en bacterias gram-positivas.

2. Lactoferrina: Producida en nuestro

organismo. Posee capacidad bactericida,
corresponde a un complejo con Fe++.
¡Ojo! Muchas bacterias utilizan el hierro como
fuente metabólica y energética, debido a ello, ya
que la lactoferrina es capaz de captar hierro,
hace que el ambiente sea inhóspito para las
bacterias, volviéndose incapaces de
reproducirse y sobrevivir. Péptidos Anti-Microbianos: Defensinas
- La lactoferrina se ha utilizado en algunas
terapias contra bacterias iatrogénicas, Los péptidos anti-microbianos son secretados
con resultados bastante promisorios. por células fagocíticas (neutrófilos y
macrófagos) y células epiteliales de las vías
3. Anticuerpos Naturales: Producidos aéreas o intestino delgado.
naturalmente por nuestro cuerpo. Permiten la

Las defensinas se intercalan en las membranas
externas del patógeno, el cual, al ser atacado se
torna permeable y es destruido por osmosis.
Entonces, como vemos en la imagen inferior, los
péptidos microbianos se intercalan entre la
bicapa lipídica de la membrana de las bacterias
y generan perforaciones (hendidura) que va a
generar que la lisis de bacterias, hongos y virus..
Molécula bactericida: Interferones
Otras moléculas bactericidas importantes son
los interferones. En el caso de la respuesta
inmune innata, los tipo I1 (alfa y beta) son los
más importantes en la respuesta viral. nooo,
muy pequeño.
Estos interferones I alfa y beta son producidos
por células que son infectadas por virus.
En la imagen inferior podemos observar los
núcleos de células epiteliales (en azul). Estas
células fueron infectadas por virus y se utilizó
una tinción de fluorescencia para identificar un
antígeno del virus (amarillo). Las células que
fueron infectadas inicialmente liberaron al
medio interferones alfa y beta, con el fin de
evitar que el virus se propague a las células
1
Hay otros tipos de interferones (gamma), pero
son muy distintos a los tipos I y secretados por
otros tipos celulares. Se verán en clases
posteriores.
vecinas. Las células que no tienen amarillo/verde
se interpreta que no están produciendo el
antígeno viral, por lo que no fueron infectadas.
En la imagen inferior, se observa que las células
epiteliales fueron infectadas por virus (gris),
mueren por apoptosis, porque el virus agota su
maquinaria metabólica y biosintética. Además,
secretan los interferones alfa y beta, que van a
las células epiteliales vecinas (verde) y
promueven un estado antiviral.
El interferón es capaz de unirse a un receptor de
superficie de la célula que es bastante ubicuo
(está en todas partes) y permite reconocimiento
de la proteína llevando a que el virus no se
replique, gracias a la destrucción del mRNA viral,
evita síntesis y empaquetamiento de partículas
virales y evita la proliferación del virus a otras
células. Entonces, las células no infectadas se
vuelven refractarias al crecimiento viral.
Resumen de moléculas bactericidas:
1. Enzimas antimicrobianas (ej, lisozimas)
2. Péptidos antimicrobianos (ej, defensinas)
3. Interferón Tipo I (ej, estado antiviral
células vecinas)
4. Sistema del complemento:
glicoproteínas que “marcan” (opsonizan2)
al patógeno para su lisis (por las propias
2
Los vuelven “más ricos” para los macrófagos.
 moléculas del complemento
favoreciendo la fagocitosis por células del
sistema inmune como los macrófagos).
Este marcaje permite que puedan ser
rápidamente reconocidas por un
macrófago.
a.3) Factores biológicos: microbiota intestinal
El cuerpo humano es un ecosistema complejo
que aloja una importante diversidad de
microorganismos en la piel y las superficies
mucosas del tracto Gl, respiratorio
genitourinario. Se dice que tenemos una mayor
cantidad de microbiota en número de células
que en células eucariontes.
Sólo en el tracto gastrointestinal, vemos como
aumenta la proporción y número de bacterias
(sin considerar virus ni hongos, que hoy en día
están considerados dentro de una microbiota de
hongos).
A nivel del colon, ocurre una concentración y
diversidad importante, en comparación al
duodeno.
Perder el equilibrio en cuanto a proporción y
número, se conoce como disbiosis, lo cual se
caracteriza por un desbalance de la microbiota
que es importante para moldear y entrenar a
nuestro sistema inmune.
o
a.4) Células efectoras de respuesta inmune
innata (RII)
Dentro de la respuesta inmune innata
encontramos principalmente a 2 células
efectoras: neutrófilos y macrófagos.
Estas células son las primeras en ser reclutadas
al sitio de infección (corte o quemadura) y
tienen la capacidad de fagocitar a los microbios
y los destruyen.
En el proceso de fagocitosis hay una captación
de componentes desde el exterior, en la cual
participan un gran número de receptores y
proteínas en la membrana plasmática de las
células fagocíticas.
Proceso de fagocitosis:
Inicialmente hay un reconocimiento del
y patógeno, por ejemplo, gracias al
reconocimiento de manosas, de la superficie de
este. Además, podemos encontrar otros
receptores, como de integrinas o el scavenger.
Una vez que se fagocita el patógeno (se observa
un fagosoma en la imagen donde está el
patógeno al principio prácticamente intacto),
ocurre la integración o fusión con el lisosoma,
formando el fagolisosoma, dentro del cual se
formarán las moléculas microbicidas.
- El lisosoma es un organelo que contiene
una gran cantidad de enzimas, proteasas
fundamentalmente. Esta fusión
promueve la destrucción del patógeno a
través de estas enzimas que están en el
interior.
Algunas de estas enzimas, como la óxido nítrico
sintasa inducible (requiere arginina como
sustrato) y la oxidasa del fagocito, promueven la
producción de óxido nítrico (NO) y especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS),
respectivamente. También son cruciales las
enzimas proteolíticas.
- Las especies radicalarias de O2 tienen
cargas generalmente negativas que
 generan daño estructural en ADN y
lípidos.
Si hay ausencia de estas enzimas, habrá una
menor cantidad de moléculas microbicidas y no
se podrá eliminar al patógeno.
Se ha visto que muchos patógenos
intracelulares (Ej, mycobacterium tuberculosis)
tienen la capacidad de sobrevivir dentro de un
fagolisosoma, en un macrófago. Debido a que
están dentro de la célula, son resistentes a
antibióticos, pudiendo generar granulomas
(agrupaciones de las células).
Neutrófilos (mecanismos efectores)
Los neutrófilos tienen capacidades muy
parecidas a los macrófagos, sin embargo,
adicionalmente cuentan con defensinas.
Son células súper funcionales, con una gran
cantidad de gránulos que favorecen no sólo la
fagocitosis del patógeno, sino que también
producen defensinas, quimasas, elastasas, etc.
Ahora bien, como se observa en el diagrama
anterior, no solo tienen defensinas, sino que
tambien tienen otras moléculas como
lactoferrina, lisozimas (efectivas contra
capa/membrana externa de bacterias gram
positivas), mieloperoxidasa (produce especies
radicalarias de oxígeno, generando moléculas
con carga que desestabilizan DNA y lípidos a
partir de peróxido de hidrógeno y otras
moléculas). Adicionalmente, como se mencionó
antes, poseen elastasas, las cuales son propias
de los neutrófilos.
Hoy en día se estudia mucho el rol del neutrófilo
y su capacidad para intervenir en la propagación
de una infección, ahora, ¿cómo lo hacen?
- Los neutrófilos secretan y exocitan los
componentes de sus gránulos, lo cual los
lleva a la muerte (por esto mismo tienen
una vida media muy corta).
Generan una explosion de los componentes que
están atrapados en su interior y nets (redes de
DNA con proteínas desnaturalizadas) que son
trampas en las que las bacterias quedan
atrapadas e inmovilizadas.
Hay varios laboratorios que están trabajando en
estas trampas, porque es interesante ver que
algunos anticuerpos también quedan atrapados
en estas redes, de modo que algunas células,
como los macrófagos, pueden llegar a estas
trampas y erradicar más rápidamente al
patógeno (por opsonización), impidiendo que se
desprendan de la red y puedan acceder a los
tejidos.
Los neutrófilos llegan muy próximos a las
barreras epiteliales y se mantienen en cercanía,
de modo que las bacterias y virus no pueden
acceder a tejidos más residentes del cuerpo.
Las calprotectinas, también llamadas
moléculas chaperonas, son importantes en la
fagocitosis y se utilizan como marcadores de
daño intestinal (se pueden encontrar en las
deposiciones, pues son marcadores de un
proceso inflamatorio exacerbado).
Linfocitos intraepiteliales
En la respuesta inmune innata también existen
linfocitos intraepiteliales, es decir que están
“incrustados” en el epitelio, en contacto estrecho
con las células que lo conforman (se ve en las
imágenes).
Se ha observado que cuentan con funciones
citolíticas, que las vuelven capaces de destruir
patógenos.
En el esquema anterior se observa cómo estas
células están en una localización estratégica en
contacto con el lumen/exterior.

Células Natural Killer (NK):

Estas células tienen la capacidad de reconocer
células anómalas o infectadas por virus.
Como sabemos, los virus toman control de la
función metabólica de la célula infectada.
Debido a ello, un elemento que destaca tras la
infección viral es la alteración de las proteínas en
la superficie de las células, cambio que puede
ser reconocido por las NK.
De este modo, las NK reconocen alteraciones en
la superficie celular y, después de eso, atacan
(generan destrucción/apoptosis de células
tumorales, por ejemplo).
En las imágenes se observa como las NK,
asesinas (en verde y rojo), contienen gránulos al
interior, donde encontramos enzimas como
perforinas y granzimas.
Algo importante de ellas es que son capaces de
polarizarse, sus gránulos se distribuyen en
dirección a la célula blanco para atacar.
- Una vez que identifican las alteraciones
en composición/cantidad de proteínas en
la superficie de la célula anormal,
establecen interacción entre distintos
tipos de proteínas y descargan estos
componentes enzimáticos.
¿Cómo se activa el sistema inmune?
Pongamos como tiempo 0 el punto de inicio en
el cual una célula (macrófago, neutrófilo o NK)
toma contacto con una bacteria.
En cuestión de horas se produce la activación de
estas células y la liberación de factores solubles.
La curva alcanza un plateau (situación de
equilibrio), donde se puede decir que hay un
control de la infección. En este punto, alrededor
de los 5-7 días del desarrollo de la respuesta
inmune innata, se activa la adaptativa para
erradicar la infección en caso de un insulto
bacteriano, como es el caso de este ejemplo.
Ahora, atención, porque cuando no hay
activación de las células, como las NK
macrófagos o neutrófilos (neutropenia) por
alguna condición fisiopatología, el número de
bacterias se dispara de forma exponencial y no
llegamos al plateau hay pérdida del control de
la infección). Lo mismo ocurre si hay una
producción deficiente de moléculas solubles
importantes para activar la respuesta innata y la
adaptativa, como IL-12 e IFN-𝛾, o si hay una
depleción de las células de la respuesta inmune
adaptativa, por ejemplo, de linfocitos T, que nos
podría llevar a sepsis (propagación bacteriana
no circunscrita a las barreras que llega a tejidos
más residentes, incluso tejido nervioso central).
Mecanismos de la Inmunidad Innata
La respuesta inmune innata no es un proceso
que se conozca hace mucho tiempo, de hecho,
en 2011, los ganadores3 del Nobel de Fisiología o
Medicina, demostraron que la respuesta inmune
innata no es un proceso inespecífico e
identificaron los elementos cruciales que
forman parte de ella.
El hospedero (nuestro organismo) puede
reconocer un agente agresor no propio y lo
puede eliminar.
- Reconoce señales de peligro por medio
de esta respuesta inmune.
3
Ralph Steinmann, Jules Hoffmann y Bruce
Beutler.
Los ganadores del Nobel demostraron que el
hospedero mamífero era capaz de identificar
componentes del exterior, como una bacteria, y
activar la respuesta innata de forma super
rápida, deteniendo la infección, pero sin generar
memoria.
La respuesta adaptativa, por otro lado, es mucho
más lenta, pero es capaz de erradicar y sí tiene
memoria.

Células dendríticas (APCs): un puente entre el

sistema innato y adaptativo

¿Cómo ocurre el reconocimiento?

Existen genes preformados en el hospedero
mamífero, muy conservados a lo largo de la
escala filogenética, para receptores en la
membrana de los macrófagos o células
dendríticas (otras células fagocítcas del sistema
inmune innato), que permiten reconocer
componentes de los patógenos (hongos,
bacterias, virus), como los “Receptores de
Reconocimiento de Patógenos” (PRR).
- Uno de este tipo de receptores se llama
toll-like receptor (TLR), los cuales pueden
identificar el LPS en bacterias.
La célula dendrítica, al igual que el macrófago,
después de reconocer los elementos
patogénicos, activa a la respuesta inmune
adaptativa, lo que implica la diferenciación y
proliferación de clones de linfocitos T.
- Por ende, la célula dendrítica es un
puente entre los dos brazos de la
respuesta inmune innata y la adaptativa.
PAMS: Patrones moleculares asociados a
patógenos, pueden ser de bacterias, virus,
hongos u otros y son reconocidos por PRR. Los
PRR van a activar vías de señalización
intracelulares.
Lo importante de este proceso es que conducen
a la expresión de genes inducidos (de novo) que
conducen a la producción de citoquinas y
quimioquinas (en la respuesta inmune innata).
Otras moléculas importantes son las
coestimuladoras, las cuales favorecen el proceso
de presentación de antígenos.
El reconocimiento de patógeno genera un
cambio fenotípico de la célula dendrítica,
macrofago, linfocito B, entre otras, que son
células presentadoras de antígenos,
produciendo factores solubles como citoquinas
o quimioquinas y que éstas se diferencian a
células presentadoras de antígenos. Este
proceso es importante, ya que se permite la
activación de la respuesta inmune adaptativa,
tanto celular mediada por células T, como la
humoral que es mediada por linfocitos B.
El evento inicial: presentación antigénica.
PAMPs-CAMPs HMGB1→ Proteína asociada al DNA nuclear
PAMPs (patrones moleculares asociados a HSP (de estrés celular).
macrófagos). La flora comensal está compuesta IL-33→ Importante en enfermedades alérgicas y
por bacterias, hongos, virus, etc., y estos sí son cáncer.
reconocidos por la respuesta inmune innata, ya Defensinas, Galectinas → Lipoproteínas
que estos componentes de la microbiota importantes en la respuesta inmune.
contienen patrones moleculares asociados a la Ácido úrico→ Inductor de inflamación.
flora comensal, los cuales algunos son
compartidos por patógenos como:

- Flagelina del flagelo bacteriano.

- Peptidoglicano de bacterias
gram-positivas.
- Lipopolisacáridos (LPS o endotoxinas) de
bacterias gram negativas.
- ARN de doble cadena (algunos virus de
animales y plantas tienen genoma
dsARN o ARN convertido en huésped a
dsARN).
Todas estas moléculas producidas en
- ADN no metilado (varias de las islas CpG
condiciones fisiopatológicas pueden ser
presentan adosados grupos metilo) →
inductoras de respuestas inmunes (por esto se
reconocidas por los PRR.
llaman DAMPs o alarminas por poner una
alarma en el sistema inmune porque hay algo
LPS: tiene un lípido A, un core y ramificaciones
que no anda bien).
de polisacáridos, además de un antígeno O, el
cual se utiliza por ejemplo en el caso de la
Características de los PRRs
Escherichia Coli para caracterizar el antígeno.

Hay toll-like receptors, hay receptores de

Además de los PAMPs y los CAMPs, también
existen otras moléculas que son componentes
propios del hospedero, pero que están en una
distribución anómala, es decir, que si
normalmente son proteínas asociadas a la
cromatina, que ahora estén en el espacio
extracelular no es algo fisiológico, lo que ocurre
cuando hay necrosis.
DAMPs: Patrones moleculares asociados a
danger
Cuando hay necrosis, las células necróticas
liberan proteínas asociadas a ácidos nucleicos.
manosa, receptoras de scavenger, que son
familias que son un grupo de receptores de
reconocimiento de patógenos, los cuales tienen
las siguientes características:
- Genes codificados en la línea germinal
(no sufren re-arreglos).
- Existen en el hospedero mamífero antes
del encuentro con el patógeno.
- Diversidad limitada.
- No clonal (receptores son idénticos en
todas las células del mismo linaje). Ej, los
TLR-1 son los mismos en una célula
epitelial y en un hepatocito.
 - Discrimina entre lo microbiano y no reconocen distintos tipos de PAMPs o
microbiano y lo propio sano de lo propio DAMPs
alterado. - Los cristales de ácido úrico son un
ejemplo de DAMP (no producidos
Especificidad frente a las estructuras por patógenos).
compartidas por las clases de microbios - NOD-like receptors (NLRS): Son PRR
(PAMPs).. solubles, los cuales son de tipo
citoplasmáticos en diversos tipos
celulares, fundamentalmente fagocitos y
conforman la familia de los
inflamasomas.
- RIG-like receptors: Son receptores de
componente viral. Son receptores
solubles.
- C-type lectin-luke receptors:
Reconocen carbohidratos.
- Scavenger: Reconocen diacilgliceroles
Ejemplo: PRR 1, al unirse a distintas bacterias
en patógenos.
gram negativas que tienen los mismos PAMPs,
- N-formyl: Reconocen residuos
aunque son diferentes bacterias, tienen en su
formilados.
membrana LPS, siendo todas reconocidas por el
mismo receptor. Por lo tanto, el reconocimiento
Existen algunas otras moléculas como:
de esta molécula en específico, va a responder
- Pentraxina, que es un marcador de
de la misma manera, aunque tengan moléculas
inflamación, una proteína de respuesta a
distintas en la superficie. Aun así, con estas
daño y estrés producida a nivel hepático.
similitudes, la respuesta final, la sumatoria de
- Collectins, que son moléculas de
respuestas, será completamente diferente de la
complementos, se detectan en el
otra, sin embargo, en relación a los receptores
plasma.
en específico es muy similar.
- Ficolins, se detectan en el plasma.
- complement, como la proteína C3
- Natural antibodies

Ejemplos de PAMPs, DAMPs y PRRs (celulares)

- Toll-like receptors (TLRs): Son
receptores de tipo 1 anclados a la
membrana, que atraviesan solo 1 vez la
membrana plasmática. Están muchas
células (endoteliales, no linfoides etc).
Hay muchos receptores (TLRs 1-9) y
TLRs y el reconocimiento de PAMPs-DAMPs
Hay algunos TLR que se localizan en la
membrana plasmática. Sin embargo, aquellos
que reconocen elementos nucleicos (de ácidos
nucleicos virales o bacterianos) se encuentran mamíferos que se encargaba promover la
en compartimentos endosomales. activación de respuesta inmune adaptativa; TLR
entonces viene de Toll Like Receptor.
La región intracelular, tanto de los en la
membrana plasmática, como de los
endosomales, presentan una región de
reconocimiento con 2 dímeros que se localizan o
mirando el espacio extracelular o hacia dentro
del endosoma.

La respuesta adaptativa generada a partir de

Casi todos ellos activan una ruta de señalización
que involucra algunas moléculas claves, como
el MyD88 (una molécula adaptadora o un
andamio) que facilita el acercamiento de
algunas proteínas quinasas, las cuales favorecen
la fosforilación de factores de transcripción que
se translocan al núcleo para promover la
transcripción de genes. Algunos de estos
factores son de respuesta inflamatoria, en
relación con quimioquinas y citoquinas, como el
factor nuclear capa B (el único círculo verde del
núcleo en la imagen), mientras que otros son
factores asociados a los interferones, que se
relacionan con la respuesta anti-viral, como los
IRF3 e IRF7 .
una infección bacteriana o viral son diferentes, el
tipo de inmunidad adaptativa celular o humoral
no es la misma.
De hecho, el tipo de respuesta adaptativa está
condicionada por el tipo de respuesta innata.
Cada TLR reconoce algo distinto, por lo tanto
hay diferencias en las rutas de señalización. Esto
llevará a que los genes que se activen sean
distintos para cada respuesta inmune , llevando
a que la respuesta que predomine pueda ser
diferente.
Por ejemplo, en una respuesta viral la
producción de linfocitos CD-8 es mucho mayor
que la que ocurre en respuesta a la infección por
una bacteria.

¿Por qué se llaman TLR? La mosca drosophila

tiene un receptor denominado Toll. En los años
ochenta, Christiane Nüsslein-Volhard estudiaba
el desarrollo embrionario de las drosophila para
comprender cómo el gen Toll participaba en el
desarrollo de algunas estructuras. Christiane
generó múltiples mutantes para determinar
para qué servía cada parte del gen y algunas de
estas mutantes generaban que la drosophila no
Las células dendríticas contienen todos los
pudiera erradicar infecciones fúngicas.
tipos de TLR, en su superficie y
A partir de este hallazgo se generaron estudios
compartimentos endosomales, entonces puede
posteriores en los que se evaluó genéticamente
reconocer desde un virus, una bacteria,
si habían homólogos del gen de la drosophila
flagelinas, etc. Por lo tanto, los distintos PAMS de
presentes en mamíferos. De esta manera, se
encontró finalmente el gen homólogo en
una única bacteria van a activar vías distintas, o La neuroinflamación es un auge importantísimo
el virus puede activar TLR endosomales. que se puede extrapolar de estos procesos, pero
no conocemos cómo una neurona responde a
Ejemplo: es bastante frecuente que, por tener un proceso inflamatorio producido por estos
una infección viral, se active una bacteriana. Por componentes de daño, de hecho la barrera
lo tanto, la cantidad de vías de señalización que hematoencefálica y el epitelio, pueden volverse
se activan en la célula dendrítica son muchas y permeables y esto sería un daño irreversible de
conducen a la producción de citoquinas astrocitos y neuronas, generando un daño a
inflamatorias, interferones, citoquinas, nivel del sistema nervioso irreversible. Entonces,
moléculas coactivadoras, etc... mantener la integridad de barreras que nos
conectan con el exterior nos protege.
Una célula dendrítica inmadura (que nunca ha
tenido contacto con un patógeno) tiene muchos
TLR en su superficie, tanto en cantidad, como
en variedad. Además tiene una capacidad
fagocitica alta y muy pocas moléculas
coactivadoras, que la caracteriza para ser célula
presentadora de antígenos. Sin embargo,
después de que ocurre el bombardeo de
información de reconocimiento, la célula
dendrítica madura y migra al linfonodo más
cercano, para activar la respuesta inmune
adaptativa.
La maduración implica que la cantidad de TLR
en su superficie baja en forma significativa y
baja también su capacidad fagocitica, puesto
que ahora tiene que realizar otra función, la TLR: colabora en la eliminación de patógenos
presentación antigénica; activar al sistema y curación de heridas, lo cual activa algunas
inmune adaptativo. Esto ocurre ya que, vía TLR, vías inflamatorias, permitiendo la llegada de los
aumenta la expresión de muchas moléculas neutrófilos y los macrófagos.
coactivadoras y de presentación antigénica (en
la imagen: CD80/86 y MHC class II) y por tanto En condiciones fisiológicas, la respuesta inmune
tiene toda la capacidad de presentar el antígeno e inflamatoria son cruciales para eliminar al
que procesó en el fagolisosoma. patógeno, y otro elemento crucial (hablando de
La célula dendrítica madura tiene toda la nivel fisiológico), es regenerar el tejido.
capacidad de activar un linfocito T, porque ya
procesó al patógeno en el fagolisosoma y lo Inevitablemente la infección por patógenos va a
integró en un complejo (complejo mayor de generar daño (por ejemplo, se atrapan
histocompatibilidad, MHC) que le permite anticuerpos en las redes, daño en MEC, etc.). Por
exponerlo en la superficie. lo tanto, es importante que se pongan a
continuación de la infección, mecanismos de
reparación de tejidos.
TLRs en SNC: presencia en la microglia
En el SNC, la glía, que es el representativo de la Por ejemplo en la imagen de la inflamación pie,
célula fagocítica, también expresa TLR. se ve porque es producto de que hay
extravasación de fluidos, llegada de células
Estas células pueden reconocer componentes inflamatorias que producen este daño en los
exógenos (lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ác. tejidos extracelulares, etc., en el fondo, estamos
nucleicos, etc…) y endógenos (elementos que frente al proceso de inflamación.
normalmente no son reconocidos), como
componentes de la matriz celular alterados
producto de daño como la fibronectina, ácidos
grasos saturados, entre otros, que son capaces
de activar a los TLR.
 señal 1 brindada por los TLR, que promueven
una proforma de interleuquina 1 llamada
Pro-IL-1beta, la cual no es inflamatoria, y
producto de la activación del inflamasoma que
requiere de una señal 2 comandada por el flujo
de K+ o el aumento de ATP.

Se ha visto hoy en día que la mitocondria

impacta en la activación de este complejo
multiproteico inflamasoma, el cual tiene un
sensor y al igual que el TLR, tiene un adaptador
que recluta a las caspasas.
Inflamación: Macroscópicamente hablando,
tiene que ver con el calor, enrojecimiento,
La caspasa favorece y promueve el corte de la
aumento de volumen (swelling), dolor y pérdida
molécula, formando la interleuquina 1
de la función.
generando inflamación.

Cuando la inflamación se vuelve crónica (por

Defensa Antiviral
enfermedad autoinflamatoria, autoinmune o
Las células NK son cruciales en este proceso, al
alergias) hay un proceso crónico de inflamación.
igual que la producción del interferón tipo I. En
cuanto a la respuesta adaptativa, esta también
Mutaciones o variantes polimórficas de los
es importante porque radica la infección, estos
receptores TLR, pueden condicionar a procesos
dos elementos ponen un freno a este proceso.
inflamatorios crónicos, como por ejemplo en
sepsis o artritis reumatoide.
La eliminación del patógeno son la producción
de anticuerpos que neutralizan y las células
Inflamasoma
citotóxicas que son comparables a las NK, pero
- Complejo proteico de señalización
estas últimas ya están presentes y pueden
responsable de generar la forma activa
eliminar células infectadas por virus..
de las citoquinas IL-1 e IL-18.
- Se activa por una gran variedad de
estímulos exógenos (microbios) o
endógenos (baja concentración de K+,
cristales, etc).

El inflamasoma es un componente intracelular

que promueve la activación de una citoquina
inflamatoria importantísima, la interleuquina 1.

Interferencia de la activación de IFN a/B

¿Por qué los virus son tan resistentes?
- Los TLR a nivel endosomal reconocen
componentes de virus como ácidos
nucleicos de DNA o RNA.
- Los virus intervienen en las vías de
señalización de los interferones.
- Intervienen en la activación de los IRF
(que son factores de transcripción)
Los interferones inhiben la traducción de
proteínas virales, degradan al RNA viral o
NLRP3 (inflamasoma), es un receptor inhiben el ensamblaje de las partículas virales.
intracelular que reconoce cristales de asbesto y
ácido úrico, y requiere la participación de una
No sólo los virus han desarrollado estrategias A modo de resumen...
para inhibir estos TLR. Hay algunos virus que
generan receptores solubles de interferón, de tal
manera que el ligando, en lugar de unirse al
receptor de membrana que permita la
activación de esta ruta de señalización para las
funciones antivirales y este estadio refractario,
capturan el ligando (son como un anzuelo del
ligando)

Evasión viral de efectos de interferón:

Lo importante de la imagen de abajo es

observar la multiplicidad de etapas que los virus
pueden intervenir el efecto del interferón, hay
muchas terapias donde se usan interferones en
fármacos o ligandos de TLR como en
tratamientos dermatológicos de verruga donde
se usa ligando de TLR 9.

Inflamación
Fabiola Osorio
- Claudia Maldonado, Natalie Hitchin, Ryan Buchanan,
Joaquín Molina, Francisca Cárdenas, Magdalena
Luengo.
La respuesta inflamatoria se reconoce desde
hace muchos años, incluso los griegos eran
capaces de distinguir un proceso inflamatorio
en base a 4 parámetros: calor, enrojecimiento,
hinchazón, dolor. En los últimos años se ha ido
reconociendo que la inflamación en el largo
plazo es un proceso que también involucra
pérdida de función (5to pilar). En la época
industrial se observó que las personas que
tenían procesos inflamatorios sostenidos sus
órganos empezaban a perder su función.
¿Qué es la inflamación? Es el mecanismo
principal por el cual la respuesta inmune innata
responde a infecciones y/o daño tisular. Es la
primera señal de alerta. Corresponde a la
acumulación de leucocitos, proteínas
plasmáticas y fluido sanguíneo en el sitio
extravascular en donde ocurrió la agresión.
5 Características: Heat, Redness, Swelling, Pain,
Loss Of Function
PAMP: patrón molecular asociado a patógeno
DAMP: patrón molecular asociado a una célula
dañado
La respuesta inflamatoria
Gatillantes: Microbios (PAMPs) daño tisular
(DAMPs)
Reconocimiento de PAMPs o DAMPs por PRRs
(receptores de reconocimiento de patrón)
expresados en células inmunes presentes en
tejidos (macrófagos, mastocitos, células
dendríticas) → Estos son los receptores
primarios de la respuesta inmunológica,
porque son los primeros que detectan la
presencia de un microbio o de una célula.
Cuando estos receptores se unen a patrones
moleculares señalizan, las células empiezan a
secretar señales.
Producción de citoquinas proinflamatorias,
quimioquinas y otros mediadores que van a
alertar a la respuesta inmune de tejidos
cercanos y a nivel sistémico, de que hay una
infección en ese sitio.
Para que ocurra esto y se genere un llamado
efectivo a otras células de la respuesta inmune
se debe producir un aumento de la
permeabilidad vascular y capilar ( permite que
las células de la respuesta inmune innata
puedan ingresar desde el torrente sanguíneo
hacia el sitio de la agresión), y aumento de la
adhesividad leucocitaria a la pared endotelial.
Por lo tanto, la primera función de las citoquinas
proinflamatorias es remodelar el tejido y hacerlo
permeable para que puedan ingresar tanto
proteínas plasmáticas como células que van a
ayudar a destruir el microbio.
Luego de ese proceso, hay un reclutamiento de
leucocitos y proteínas plasmáticas al sitio de la
agresión en donde promueven la eliminación
microbiana y la reparación tisular
- Principales tipos celulares reclutados:
Neutrófilos y monocitos, los cuales se
diferencian en macrófagos
(contribuyendo en la eliminación de
patógenos).
- Principales proteínas plasmáticas (que
pueden ingresar): Anticuerpos,
proteínas del complemento, proteínas de
fase aguda.
Mecanismo de acción de los PRRs
Los PRRs son los principales receptores que
pueden gatillar un proceso inflamatorio
(también hay receptores de citoquinas que
pueden hacerlo, pero los PRRs reconocen
directamente a los microbios entonces pueden
activar la respuesta inmune muy
tempranamente).
Los receptores reconocen un patógeno y
señalizan en la célula sensora, para que ésta
produzca moléculas que son señales para llevar
a cabo diferentes funciones (especies reactivas
de oxígeno, citoquinas proinflamatorias y
factores que van a mediar el remodelamiento
del tejido) Todos estos factores tienen funciones
específicas:
 1. Especies reactivas de oxígeno (ROS)
hacen que los microbios que están
fagocitados por este macrófago se
destruyan porque son compuestos
bastante tóxicos. Entonces la
acumulación de ROS intracelularmente
hace que los microorganismos sean
destruidos.
2. Citoquinas: llevar a cabo proceso
inflamatorio, generando cascada de
alerta para el sistema inmunológico.
3. Fibroblastos y factores de crecimiento:
Remodelación tisular.
Principios generales de la respuesta inmune
innata
Podemos reconocer dos efectos, ambos ocurren
de manera integrada. Puede ocurrir que
durante una infección ingrese un microbio, que
va a ser reconocido, fagocitado por un
macrofago y destruido.
Sin embargo, este tipo de células no solo
destruyen, sino que también pueden liberar
citoquinas que reclutan y activan otras células
de la respuesta inmune innata y estas últimas
ayudan con la destrucción del patógeno.
Entonces, las células de la respuesta inmune
innata, en particular los macrófagos, células
dendríticas y neutrófilos:
1. destruyen por sí mismas al patógeno
2. alertan a las demás células (respuesta
debe ser integrada y coordinada por lo
tanto es importante la secreción de
mediadores).
Ejemplo: Infección Helicobacter pylori
Como se observa, el proceso infeccioso genera
un daño tisular bastante mayor y perceptible en
el tejido, tanto por análisis de microscopía como
el de los síntomas. La bacteria helicobacter pilori
desarma todo el epitelio intestinal y rompe la
capa de mucus que hace que mantengamos
aislados a los microbios. Producto de este daño y
muerte celular se genera el proceso
inflamatorio, ya que este proceso infeccioso que
vale la pena que sea abordado por el sistema
inmunológico.
Las respuestas se generan cuando vale la pena
reaccionar (cuando se produce este daño no
menor) y muchas infecciones a las cuales
estamos expuestos merecen una respuesta.
Las células sensoras del tejido inician la
inflamación, secretan factores, induciendo
reclutamiento de células de la sangre que van a
destruir el patógeno y luego cuando hay una
reparación van salir del tejido.
Tres grandes procesos Principales citoquinas proinflamatorias (dan la
alerta inicial del proceso inflamatorio):

TNF (Tumor Necrosis Factor)

1. Producida por macrófagos, células

1. Fase de detección: ingresa un
microorganismo a un tejido y es detectado
gracias a los macrófagos por sus PRRs, tras lo
cual producirán factores solubles (citoquinas y
quimioquinas), los cuales permiten remodelar
el tejido (por ejemplo, generando
permeabilidad vascular para que las células
puedan ingresar a la zona infectada y no otra.
Necesitamos que a ese lugar ingresen fluidos
plasmáticos y células que vienen de la sangre).
2. Proceso de vasodilatación y aumento de la
permeabilidad capilar genera el
enrojecimiento, calor e hinchazón producto
del ingreso de fluidos plasmáticos. *No se
deberían prevenir estos efectos inflamatorios, ya
que son necesarios para la respuesta del
organismo.
3. Proceso de eliminación: ingresan células de
back up desde el torrente sanguínea hacia el
sitio de infección y comienza la eliminación del
patógeno. Se liberan mediadores inflamatorios,
muchos de los cuales causan dolor.
FASE 1
Una vez que se reconoce un patógeno
infeccioso, lo que va a ocurrir es que tiene que
ser reconocido por célula sensora del tejido
(macrófago o célula dendrítica presentes en
todos los tejidos) y van a secretar citoquinas y
quimioquinas.
dendríticas y otros tipos celulares en
respuesta a infección (PAMPS) o daño
celular (DAMPs).
2. Mediador de la respuesta inflamatoria
aguda en respuesta a infección
bacteriana y otros microbios.
3. Principal mediador del shock séptico.
IL-1 (Interleuquina 1)
1. Producido por muchos tipos celulares
(macrófagos, células epiteliales, células
endoteliales, neutrófilos, células
dendríticas) en respuesta a infección
(PAMPS) o daño celular (DAMPs).
2. Existen 2 formas: IL-1alfa y IL-1beta, con
menos de 30% de homología.
3. IL-1beta, es la principal forma secretada,
y su producción requiere de 2 señales,
transcripcional y proteolítica (clivaje
proteolítico), la cual es mediada por un
complejo proteico específico
denominado inflamasoma (encargado
de liberar esta citoquina cuando es
necesaria). Es un pirógeno y es tan
potente que necesita un control de
calidad extra para ser secretada (no es
una citoquina que se libere
inmediatamente apenas un macrofago
reconoce una agresión) y sólo las células
que están realmente en condiciones de
necesitar una alerta del sistema inmune
para poder cumplir su función son las
que se encargan de producir esta
citoquina.
IL-6 (interleuquina 6)

1. Citoquina involucrada en la respuesta

inflamatoria aguda, posee efectos
locales y sistémicos. A nivel sistémico:
- Induce la producción de
mediadores inflamatorios en el
hígado.
- Induce la diferenciación de
neutrófilos en la médula ósea
(señal principal de
granulopoyesis, que es el
 proceso de generación de
granulocitos que son células de la
respuesta inmune innata).
2. Producida por células fagociticas
inmunes, células endoteliales,
fibroblastos y otras células en respuesta a
infección (PAMPS) o daño celular
(DAMPS)
FASE 2
Una vez que estas citoquinas se secretan, van a
tener un efecto: remodelar tejido para hacer
permeable los vasos sanguíneos a células y
proteínas plasmáticas necesarias para erradicar
al agente infeccioso.
¿Cuáles son los efectos de las citoquinas
proinflamatorias secretadas a nivel del sitio de
la infección? Promueven el reclutamiento de
linfocitos al sitio de la agresión. En más detalle:
1. La secreción local de TNF, IL-1 e IL-6 y
quimioquinas tienen múltiples efectos:
a) En células endoteliales vasculares:
Aumento en la expresión de las moléculas de
adhesión endotelial vasculares y ligandos de
integrinas expresadas por los leucocitos (ICAM-1,
VCAM-1)., Esto genera 2 efectos:
- hacer más permeables los vasos
- que las células del sistema inmune que
van por el torrente sanguíneo tengan
mayor probabilidad de adherirse a las
células endoteliales vasculares. La
adhesión es importante porque el
torrente sanguíneo tiene una velocidad
de flujo y la idea es que las células que
van en el interior de los vasos no se
queden pegadas, a no ser que estén en
un tejido inflamado. Entonces estas
células van a ir migrando por estos
capilares y a medida que se van
acercando al sitio inflamado, las
moléculas de adhesión que expresan las
células endoteliales hacen que las células
del sistema inmune presentes en la
sangre reduzcan su velocidad y así
encuentren “los portales de entrada”
hacia el tejido inflamado, permitiendo su
ingreso.
Resumen: Es importante la expresión de
moléculas de adhesión para que las células
endoteliales se hagan más permeables y más
adhesivas a las células que vienen por el torrente
sanguíneo.
b) Inducción de quimioquinas (factores
quimiotácticos), tales como CXCL1 y CCL2:
tienen funciones de reclutamiento específico de
leucocitos al sitio de la inflamación. Se genera
un gradiente quimioatractante que permite
que las células que vienen por la sangre se
detengan en la zona e ingresen (las
quimioquinas se comienzan a secretar por el
tejido inflamado y se genera un gradiente de
concentración: hay una concentración alta en
sitio de infección/tejido inflamado y las
quimioquinas van a empezar a disminuir su
concentración conforme se alejan del tejido
inflamado; así los linfocitos que vienen por la
sangre van detectando la concentración
creciente de quimioquinas hasta el punto
donde hay una alta concentración que
corresponde al sitio inflamado y por ahí van a
ingresar. Quimioquinas pueden ser secretadas
por distintos tipos celulares, en general es el
tejido inflamado en sí el que las produce, pero
células endoteliales también pueden hacerlo).
- Se unen a receptores expresadas en
leucocitos (neutrófilos y monocitos entre
otros), estimulando su direccionalidad
hacia el sitio de la agresión.
2. Esto genera un aumento en la
transmigración de leucocitos a través de la
pared vascular. Esto se refiere a que pasan del
torrente sanguíneo hacia el tejido inflamado,
con el fin de destruir el patógeno.
3. Aumento de leucocitos en el sitio de la
agresión (infiltrado inflamatorio, van a poder
ingresar las células que necesitamos).
La presencia de TNF, IL-1 e IL-6 a nivel
sistémico induce: Pueden llegar a la médula
ósea a través del torrente sanguíneo e inducir
diferenciación de neutrófilos a partir de
precursores hematopoyéticos.
Reclutamiento leucocitario al sitio de agresión
¿Cómo ocurre el reclutamiento? Cuando está
intacto el tejido las células endoteliales
vasculares expresan bajos niveles de moléculas
de adhesión, pero cuando está dañado, las
células producen quimioquinas y moléculas de
adhesión, llevando a que las células que viajan
por la sangre “se peguen” y se detengan en el
lugar de más alta concentración de estas
sustancias quimioatractantes, de esta forma,
como el endotelio está permeable, puede
ingresar el monocito, que luego se diferencia a
macrofago para fagocitar y destruir microbios.
Lo anterior demuestra que existe una migración
selectiva y dirigida hacia el sitio inflamado,
permitiendo responder de manera correcta.
FASE 3
Se produce cuando las células llegan al lugar
de infección.
Es importante comprender que existen dos
tipos de inflamación: local y sistémica. Estas
dependen de la severidad de la infección y la
capacidad de resolución. Producto de una
inflamación sostenida en el tiempo surgen
enfermedades inflamatorias crónicas, esta
inflamación en un comienzo no necesariamente
es grave, pero al cabo de años lleva a la pérdida
de función del órgano, ejemplo de esto son las
enfermedades neurodegenerativas, diabetes,
etc. que generan un daño crónico en un órgano.
1. Inflamación local
Es cuando el proceso infeccioso ocurre en un
tejido discreto. Las células sensoras secretan
factores solubles, citoquinas y quimioquinas que
generan la remodelación del tejido, es decir,
aumentan la adhesión, permeabilidad y
favoreciendo el reclutamiento de células
inmunológicas.
Las principales células que reaccionan son
macrofagos y neutrófilos que están en el tejido
y se activan con las citoquinas inflamatorias para
combatir la infección.
¿qué pasa cuando la inflamación local no
basta? ya sea porque el patógeno es muy
astuto o ingreso al torrente sanguíneo.
2. Inflamación sistémica
Cuando la infección no se logra controlar
mediante la inflamación local y se produce la
diseminación del patógeno por el organismo
ocurre la inflamación sistémica.
En esta inflamación, las mismas citoquinas que
median la inflamación local aumentan su
concentración y entran al torrente sanguíneo
para llegar a distintos órganos. Aquí todos los
órganos del cuerpo, a diferentes niveles, tienen
que ponerse “en alerta” porque hay un
patógeno circulando.
Efectos de citoquinas en diferentes órganos:
1. Cerebro: TNF, IL-1 e IL-6 generan fiebre, clásico
indicador de infección. Se piensa que la fiebre
tiene como propósito generar un ambiente más
hostil para los patógenos.
2. Hígado: los hepatocitos sintetizan proteínas
de fase aguda, mediadores de la respuesta
inmunológica que contribuyen a eliminar
microbios.
3. Médula: aumentan los precursores de las
respuesta inmune innata circulantes y así tener
suficientes células para combatir infección.
¿qué pasa cuando estos procesos inflamatorios
duran mucho tiempo?
El sistema inmune tiene la necesidad de poder
apagarse además de encenderse, porque si está
activo demasiado tiempo se puede generar una
inmunopatología, dado por el desgaste de los
tejidos. Efectos patológicos por acción de TNF:
1. Corazón: como se mantiene en alerta
prolongadamente deja de funcionar
correctamente.
2. Vasos sanguíneos/células endoteliales: la
permeabilidad prolongada genera una alta
probabilidad de generar trombos, algo muy
peligroso para el organismo.
3. Músculo esquelético: resistencia a la insulina.
Entonces, exposiciones grandes y por largo
tiempo de citoquinas causan patologías; esto se
observa en el covid-19.
Factores más relevantes dentro del proceso
inflamatorio
Una misma célula sensora, como un macrofago
infectado, puede producir citoquinas y
quimioquinas, las cuales tienen funciones
diferentes y coordinan procesos que pueden ser
complementarios, pero también son únicos.
1. IL-1beta: genera destrucción de tejido y
microbio, induce fiebre.
2. TNF-alfa: induce fiebre, incrementa el flujo
hacia los nodos linfáticos, mediador del shock
séptico
Ambos cambian la permeabilidad del endotelio.
3. IL-6: activa linfocitos e induce fiebre y
producción de proteínas de fase aguda.
4. IL-12: es una citoquina que activa linfocitos T
helper, por lo que es importante en la respuesta
inmune adaptativa.
*Cada vez que un compuesto empieza con CXC
o CCL es una quimioquina o con IL una
citoquina (antes se llamaban interleuquinas)
Una inflamación aguda puede ocasionar daño
tisular pues los mecanismos efectores que usan
los fagocitos para eliminar microbios son
tóxicos para el tejido del hospedero, es un
“daño colateral”, por lo que luego se debe
promover la reparación del tejido.
Lo que ocurre generalmente es que en una
inflamación local las citoquinas y quimioquinas
promueven el tráfico leucocitario de la sangre
al tejido, este último se remodela, expresando
moléculas de adhesión que lo hacen mucho
más adhesivo, permitiendo que otras células
ingresen desde el torrente. Luego de un tiempo
el capilar se va a ocluir (clotting: pequeño
coágulo), si esto ocurre a gran escala puede
generar consecuencias graves, de ahí la
importancia de su reparación.
¿Cómo se genera el clotting? Los capilares están
hechos para ser impermeables, con el aumento
de la permeabilidad ocurre una
descompensación a nivel de flujo sanguíneo,
lo que produce la formación de complejos
macromoleculares, induciendo una respuesta
trombótica.
Se comparan 2 inflamaciones por el mismo
patógeno, una local y la otra sistémica:
1. Inflamación local por una bacteria gram-
Macrófagos reconocen la bacteria y secretan
citoquinas como TNF-alfa en el tejido,
generando que se remodele el tejido infectado,
aumente la permeabilidad y migran leucocitos y
proteínas plasmáticas hacia el tejido.
Las células que existían en el tejido y las que
llegan fagocitan y destruyen la bacteria. Luego
el capilar se ocluye (clotting). Una vez eliminado
el patógeno se genera una respuesta adaptativa.
Como la respuesta inflamatoria generó un daño
puntual será rápidamente reparado y el tejido
seguirá funcional.
2. Inflamación sistémica
Se genera una sepsis, por tanto, las citoquinas
que estaban a nivel local ahora están a nivel
sistémico, activando otros sistemas de
emergencia.
En el hígado se secretan gran cantidad de
TNF-alfa, avisando al cuerpo que hay infección
descontrolada y activando la respuesta inmune.
En muchas partes del cuerpo se generará
permeabilidad vascular, produciendo la
infiltración de las células de la respuesta inmune
innata, proteínas, anticuerpos y fluidos
plasmáticos en múltiples tejidos.
Al existir tantas zonas con tejidos permeables se
produce una coagulación intravascular
diseminada, que puede llevar a una falla
multisistémica. Esto es lo que ocurre en una
una sepsis, donde los órganos dejan de
trabajar producto de la alta permeabilidad sin
control, lo que lleva a la muerte.
¿qué pasa en la médula ósea? En una infección
local la diferenciación de células de la respuesta
inmune es equilibrada y controlada, en
cambio, en las infecciones sistémica ocurre una
diferenciación o granulopoyesis de
emergencia, esto ya que el sistema inmune no
puede controlar la infección de forma localizada,
generando un desbalance en la señalización
de las células de la respuesta inmune innata,
favoreciendo la diferenciación a neutrófilos en
comparación a otros tipos celulares.
Inflamación y Reparación
Ya que tenemos las herramientas para saber
cómo funciona la inflamación local y la
inflamación sistémica, es importante destacar
que una vez que la infección se resuelve, es
necesario reparar. La inflamación no puede
quedar como “así” porque genera un daño en el
tejido - que es necesario para matar al microbio.
La reparación es necesaria para que el órgano
vuelva a funcionar normalmente.
 La inflamación puede ser aguda o crónica

Otro tipo de parámetro a considerar es que la

inflamación puede ser aguda o crónica.

1. Inflamación aguda: es la estamos

acostumbrados a reconocer (porque es la que
ocurre por quemadura, infección, corte con un
clavo infectado, reacción alérgica, etc); son
reacciones muy claras que todos nosotros
conocemos.
En una zona inflamada va a haber una célula
sensora (por ejemplo, un macrófago o
mastocito, este último especialmente en el caso
de alergias), que va a secretar citoquinas, lo que
va a remodelar principalmente el tejido, las
células endoteliales vasculares, así las células
que vienen por el torrente sanguíneo pueden
ingresar en el sitio de la inflamación.

También se generan proteínas plasmáticas que

2. Inflamación crónica: Sin embargo, la
pueden ingresar a esta zona, junto con células
inflamación aguda no es el único tipo de
polimorfonucleares, especializadas en
inflamación que puede ocurrir. Puede ocurrir
degranular y que pueden eliminar microbios
también que los órganos tengan una
con alta eficiencia. Todo esto de manera
inflamación que es de bajo grado, pero que
sincronizada contribuye a la eliminación del
ocurre por mucho tiempo.
microbio.
Esto también puede terminar dañando la
Sin embargo, una vez que esto ocurre, lo
funcionalidad del órgano y generar
importante es que se acabe este circuito. Es
enfermedades inflamatorias crónicas. Estas
decir, una vez que el patógeno se erradicó, ya los
son bastante conocidas ya que gran parte de las
macrófagos circulantes o los que están en el
enfermedades conocidas del mundo moderno
tejido no van a secretar más citoquinas. Este
son enfermedades crónicas. En estas los
proceso de permeabilidad va a dejar de ser
órganos van perdiendo su función por tratar de
activo. Entonces, lo que se espera es que cuando
mantener un sistema de inflamación
ya no haya patógeno empiece una fase de
prolongado por un largo periodo de tiempo.
reparación donde se van a sintetizar proteínas
reparatorias y de matriz extracelular, etc. que
Aquí reconocemos otro tipo de enfermedades
harán que este proceso se cierre y generando
que quizás no teníamos en nuestro radar como
una ganancia de la función del órgano.
enfermedades inflamatorias, pero que sí lo son:
enfermedades cardiovasculares, artritis
Lo que marca el inicio de la reparación es la
reumatoide, autismo (se ha propuesto en
desaparición del patógeno, cuando ya se ha
algunos casos), enfermedades autoinmunes,
eliminado. Por tanto, ya no habrán más
alzheimer, enfermedades neurológicas, incluso
citoquinas, quimioquinas, etc., haciendo que el
cáncer.
tejido se haga menos atractivo para la
migración de leucocitos, junto con que
Clasificación de los estados de COVID-19
seguramente el capilar se va a ocluir, por lo que
ya no habrá este proceso de filtración y se
Se dará una pequeña introducción a lo que
asume que se inicia el proceso de reparación.
ocurre con COVID-19 porque es un claro ejemplo
donde tanto la respuesta inmune juega un rol,
pero también la inflamación sistémica hace
que se desarrolle la patología severa.
Lo que se puede apreciar a grandes rasgos es
que la primera etapa (ver imagen) de la
enfermedad, que es la etapa a la cual gran parte
de las personas pueden sobrellevar con éxito, es
la fase viral. Esta fase es una respuesta inmune
contra un virus, por lo que se genera una
inflamación, y luego se resuelve.
Sin embargo, hay un grupo no menor de
pacientes que transitan a una inflamación
sistémica. Lo que ocurre es que el patógeno
infecta, pero se genera una ola de infiltración
inmunológica que no se detiene. Esta
infiltración y ola de ingresos y proteínas
plasmáticas al pulmón hace que deje de
funcionar.
Al final, lo que ocurre no tiene que ver tanto con
el virus, sino que con una sobrerreacción del
sistema inmunológico que ya no es capaz de
controlar este proceso inflamatorio y se entra en
una fase hiperinflamatoria que puede ser
sistémica, causando síntomas que ya
conocemos: shock, falla cardiaca o el problema
respiratorio agudo con el que están
familiarizados.
De hecho, las terapias para poder abordar estos
estados son distintas: en un comienzo, lo que se
quiere es eliminar el virus, por lo que se deja al
sistema inmune tranquilo (porque para
combatir el virus se necesita que el sistema
inmune esté óptimamente trabajando), pero
cuando ya se nota que se está en una fase
inflamatoria aguda, lo que se quiere hacer es
bajarle la revolución al sistema inmune. En esta
etapa se utilizan antiinflamatorios
(corticosteroides).
Lo que se encuentra es que este tratamiento
con antiinflamatorios es el tratamiento que se
está dando en Chile en las UCIs.
No sabe porqué ocurre esta fase con COVID-19 ni
porqué algunos pacientes transitan a ella y otros
no, pero es un hecho asociado a esta patología.
Tormenta de citoquinas
En la imagen se ve el efecto claro de lo que es el
efecto inflamatorio sistémico o la tormenta de
citoquinas. Cuando se habla de estos
fenómenos de shock o de tormenta de
citoquinas es básicamente una inflamación
aguda desregulada y totalmente fuera de
control. Lo que ocurre:
1. Virus (Coronavirus) infecta las células.
2. Células del sistema inmune innato
(macrófagos) van a reconocer al virus y
producen citoquinas.
3. Citoquinas atraen células de la respuesta
inmune innata (leucocitos
principalmente) que van a producir más
citoquinas porque van a ir reconociendo
el virus. Esto va a hacer que se genere un
ciclo de inflamación.
4. Se genera daño descontrolado.
Por tanto, algo ocurre en este equilibrio en que
este proceso ya no es efectivo. El número de
células que entran es probablemente mayor al
que está generando la función específica y se
genera un círculo vicioso en donde el tejido se
termina dañando.
El virus tiene mecanismos para poder hacer que
el sistema inmune se descontrole. Seguramente
con el COVID-19, como el virus ataca tan
rápidamente, les cuesta al sistema inmune
reaccionar y eso debe llevar al descontrol de la
inflamación. Por tanto, mientras las células del
sistema inmune lo están reconociendo, el virus
ya está atacando otra zona y entonces se genera
un círculo vicioso permeable en el pulmón que
hace que este proceso no se pueda detener.
(esto sonó como que era la opinión de la profe).
Entonces, estos capilares permiten que entre
fluido al pulmón, lo que conduce a una falla
respiratoria. Por tanto es un órgano que es muy
complicado de manejar desde el punto de vista
de la inflamación, porque si entra fluido
disminuye bastante el intercambio gaseoso.
En la imagen de abajo se puede ver estos
famosos síndromes respiratorios agudos que
están claramente ilustrados en el caso del
COVID-19.
En la imagen se compara el alveolo sano vs un
alveolo inflamado que está constantemente
siendo blanco de un proceso inflamatorio que
no se resuelve. El alveolo normalmente está
super organizado en términos de sus capas
epiteliales, hay células de diferentes tipos (hay
macrófagos alveolares, neumocitos), y hay capa
de surfactante que hace que podamos generar
un intercambio gaseoso de forma adecuada.
Sin embargo, cuando ocurre una inflamación
descontrolada producto de la infección con
coronavirus, lo primero que va a ocurrir es que el
epitelio daña: los macrófagos van a activarse al
reconocer la infección y van a secretar
compuestos inflamatorios, generando una
migración de células al tejido, pero conforme
entran las células también va a entrar fluido
plasmático. Este volumen de líquido hará que el
alveolo se comience a dañar.
Junto con esto se van a acumular debris celular
pues se van a estar muriendo las células que se
están infectando y, como proceso de defensa,
se va a generar fibrina para poder reparar el
daño. Pero, la reparación va a ir al mismo tiempo
que la inflamación, entonces se va a generar un
círculo desorganizado que hace que el alveolo
no se pueda reparar a tiempo y que no termine
el ciclo inflamatorio. Además, van a comenzar a
entrar plaquetas. Todo esto lleva a que el alveolo
se engruese y se engruese el intersticio, lo que
es muy desfavorable para el intercambio
gaseoso. Esto puede explicar gran parte de la
patología asociada a esta infección.
Así, es un ejemplo muy claro donde la
inflamación genera el daño que está asociado a
los síntomas más graves de la patología.
Entonces, aunque todo esto se debe al virus,
la patología final en sí es un proceso
inflamatorio desregulado más que la infección
viral per se.
Esta última imagen ilustra que en una persona
no infectada no va a haber inflamación, en una
persona con un COVID-19 moderado (que
puede controlar el virus) se va a generar una
inflamación necesaria para combatir la
infección, pero se va a resolver (va a ser discreta).
Pero, en un paciente severo, lo que va a ocurrir
es que por alguna razón que no se conoce muy
bien, el virus va a gatillar un círculo sin fin de la
producción de citoquinas. Este exceso de
citoquinas va a generar una inflamación que es
grave que va a generar la pérdida del órgano,
tanto en el pulmón, pero también a nivel
sistémico. Esto es lo que genera todos los
procesos que tienen como consecuencias fallas
respiratorias, entre otras.
Así se ve la relevancia de generar un proceso
inflamatorio, pero también de controlarla.