EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-

SUPRARRENAL
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
La CRH es un péptido de 41 aminoácidos segregado por el núcleo
paraventricular (PVN), que actúa vía un receptor acoplado a una proteína G, en
células hipofisarias corticotrofas a través del sistema del segundo mensajero
AMPc para estimular la síntesis y la secreción de ACTH. La vasopresina (VP),
una segunda hormona del PVN, potencia la respuesta de la hipófisis a CRH, en
parte aumentando la cantidad y el grado de expresión de los receptores de
CRH.
La retroalimentación negativa inhibe la secreción tanto de la CRH como de la
VP y reduce la respuesta de los corticotrofos a la estimulación.

Hormona adrenocorticotropa (ACTH)

La ACTH se sintetiza en forma de una molécula precursora de 241 Aa, la
pro-opiomelanocortina (POMC). La POMC se fragmenta en múltiples lugares
para liberar varios péptidos activos hormonalmente, que incluyen las
endorfinas y las hormonas estimulantes de los melanocitos. Además de en la
hipófisis, la POMC también puede ser producida en cantidades grandes por
ciertas neoplasias, dando origen al síndrome de producción ectópica de ACTH.
La propia ACTH está constituida por 39 aminoácidos, residiendo la actividad
biológica en los 24 residuos del fragmento N-terminal. Se secreta en ráfagas
relacionadas con el estrés que se superponen sobre la base de un ritmo diurno
que muestra un pico a las cinco horas. Se transporta en plasma sin unirse a
proteínas y tiene una vida media de aproximadamente 10 min. La ACTH
estimula la síntesis y liberación de hormonas glucocorticoides mediante la
interacción con receptores de superficie celular, acoplados a proteínas G,
situados en la corteza suprarrenal, que estimulan la producción de AMPc. El
incremento agudo de la síntesis suprarrenal de cortisol ocurre en 3 minutos,
principalmente por la estimulación de la actividad de la esterasa de colesterol.
Los efectos crónicos de la ACTH incluyen la inducción de la transcripción de los
genes que codifican las enzimas esteroidogénicas, y también se requiere para
mantener la zona fasciculada y la zona reticulada de la glándula, esto significa
que una falta a largo plazo de ACTH anula la habilidad de la glándula de
responder a un estímulo agudo incrementando el cortisol y la síntesis de
andrógenos.
La retroalimentación negativa mediada por el cortisol tiene lugar en dos
tiempos, actuando tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. La
retroalimentación más rápida altera la liberación de la CRH hipotalámica y la
secreción de ACTH mediada por CRH. La retroalimentación lenta resulta de la
reducción en la síntesis de CRH, más la supresión de la transcripción del gen
POMC, que resulta en una reducción en la síntesis de ACTH.

Biosíntesis de cortisol
El cortisol es el principal glucocorticoide sintetizado en los humanos en
la corteza suprarrenal y está bajo el control directo de la ACTH
hipofisaria.
El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas.
Varias de estas enzimas esteroidogénicas son miembros de la superfamilia de
las citocromo P450 oxidasas. La concentración plasmática del cortisol muestra
un acusado ritmo diurno, siendo 10 veces más elevada a las ocho de la
mañana que a las doce de la noche. Este ritmo es paralelo al acusado ritmo
diurno de la secreción de ACTH. Aproximadamente el 95% del cortisol en
plasma está unido a proteínas, principalmente CBG. A medida que aumenta la
concentración de cortisol, el porcentaje de cortisol libre también aumenta,
indicando que la unión a la CBG es saturable. El cortisol tiene una vida media
en plasma de aproximadamente 100 minutos. Se metaboliza en el hígado y en
otros órganos por una combinación de reducción, fragmentación de la cadena
lateral y conjugación, para dar lugar a un amplio número de metabolitos
inactivos que se excretan por orina.
El cortisol tiene diversos efectos sobre el metabolismo y el
crecimiento/reparación del tejido.
El cortisol tiene amplios efectos sobre el metabolismo, la función inmunitaria, el
sistema cardiovascular y esquelético, mediado por alteraciones en el nivel de
expresión de miles de genes. Como sugiere el nombre glucocorticoide, el
cortisol tiene una influencia importante en la homeostasis de la glucosa. Es una
hormona contrarreguladora que actúa a través de receptores nucleares para
inducir la biosíntesis de enzimas gluconeogénicas. Mientras que, al mismo
tiempo, el cortisol inhibe la captación de glucosa y su metabolismo en los
tejidos periféricos.
La síntesis de glucógeno y su depósito se incrementan y la lipólisis en el tejido
adiposo se estimula. La síntesis de proteínas y ARN se estimula en el hígado,
pero se inhibe en el músculo; la proteólisis en el músculo da lugar a los
aminoácidos sustratos para la gluconeogénesis hepática. El cortisol trabaja en
conjunto con otras varias hormonas incluyendo la insulina y la GH regulando el
metabolismo intermediario, y estos efectos metabólicos se entienden mejor
como parte de la respuesta endocrina a estrés fisiológico.
El cortisol también modula el sistema inmunitario a través de sus efectos sobre
la producción de citocinas y aumentando la apoptosis de leucocitos, efectos
que se explotan farmacológicamente en el uso de glucocorticoides potentes
para tratar estados inflamatorios. Además es permisivo para el efecto de
numerosos vasoconstrictores como las catecolaminas, tiene efectos directos
sobre el corazón y sobre los riñones, donde estimula la salida de agua y la
reabsorción de electrolitos, y sobre el hueso, influyendo la renovación a través
de una variedad de mecanismos.

Trastornos clínicos de secreción cortical

La hiposecreción de cortisol puede aparecer como resultado de fallo
hipotalámico, hipofisario o suprarrenal.
El diagnóstico de la causa de hiposecreción de cortisol depende de la
presentación clínica, la determinación cuidadosamente cronometrada del
cortisol y la ACTH y de la extensión de la respuesta del cortisol a la ACTH
sintética.
La deficiencia de CRH y ACTH se acompaña a menudo de la de otras
hormonas hipotalámicas o hipofisarias. La enfermedad de Addison es una
insuficiencia suprarrenal primaria en la que la secreción de todas las hormonas
suprarrenales está reducida, usualmente debido a una enfermedad
autoinmunitaria o a una infección (p. ej., por tuberculosis o citomegalovirus).
Bioquímicamente se caracteriza por hiponatremia, potasemia, acidosis y una
alteración de la respuesta del cortisol a la ACTH sintética, junto con la
elevación de la ACTH plasmática.
La reposición de cortisol, usualmente con un mineralocorticoide, es un
tratamiento eficaz para este estado que puede poner en peligro la vida. Puesto
que los glucocorticoides también intervienen en la expulsión de agua libre, su
deficiencia puede enmascarar una deficiencia coexistente de ADH y su
reposición lleva a una diuresis muy intensa. Además, la enfermedad de
Addison puede estar asociada con una TSH muy elevada, lo que se puede
resolver con terapia de glucocorticoides.
Esto es importante reconocerlo como diagnóstico erróneo de hipotiroidismo
primario y un tratamiento con tiroxina puede exacerbar peligrosamente los
síntomas de hipoadrenalismo.
Casi nunca la hiposecreción de cortisol se debe a un trastorno genético en la
vía de síntesis del esteroide: hiperplasia suprarrenal congénita. La enzima más
frecuentemente afectada es la esteroide 21-hidroxilasa. En una deficiencia casi
completa de enzimas, la deficiencia de cortisol y aldosterona lleva a un gasto
excesivo de sal e hiponatremia en los primeros días de vida. Debido a la
pérdida de la retroalimentación negativa por el cortisol, las concentraciones de
ACTH se elevan e intentan aumentar el sustrato a pesar del bloqueo
enzimático, a expensas de producir un exceso de 17-hidroxiprogesterona
(17OHP), la cual se convierte en andrógenos y puede masculinizar los
genitales femeninos externos antes del nacimiento. Los defectos parciales en la
enzima pueden ser compensados por concentraciones elevadas de ACTH,
suficientes para mantener las de cortisol, pero la acumulación de metabolitos
cercanos a la enzima defectuosa en la vía sigue ocurriendo. Por tanto, en
chicas adolescentes, esto provoca hirsutismo (crecimiento excesivo de vello
corporal según un patrón masculino de distribución) e irregularidades
menstruales.
La hipersecreción de cortisol determina el síndrome de Cushing,
probablemente el reto más importante de todos los trastornos
endocrinos.
Los glucocorticoides exógenos, habitualmente utilizados para suprimir el
sistema inmunitario en diversos trastornos inflamatorios, son la causa más
habitual del síndrome de Cushing clínico. Sin embargo, el síndrome de Cushing
también puede deberse a un trastorno del hipotálamo, de la hipófisis (sobre un
80%) o de la glándula suprarrenal (sobre un 15%), o puede ser la consecuencia
del síndrome de ACTH ectópica. Un exceso de cortisol lleva a la remodelación
del tejido adiposo, con un depósito de grasa en la cara y tronco y pérdida de
grasa de las extremidades, pérdida de músculo esquelético, adelgazamiento de
la piel y lenta cicatrización.
El exceso de cortisol a menudo también produce diabetes e hipertensión, y
normalmente suprime el eje hipotalámico gonadal, que se percibe como
pérdida de menstruación en mujeres.
El diagnóstico del síndrome de Cushing puede ser extremadamente
complicado por diversas razones.
■ Debido a la variación circadiana pronunciada en cortisol sérico, las
mediciones de cortisol tomadas al azar no son útiles para diagnosticar el
síndrome de Cushing. En vez de ello, el cortisol libre en orina durante 24 h, que
aporta una medida de la producción total de cortisol durante 1 día, es una
prueba común.
■ Un perfil circadiano anormal de la secreción de cortisol, con concentraciones
estables durante la noche, cuando normalmente son casi indetectables, puede
producir el síndrome de Cushing, incluso si hay poco o ningún aumento de la
producción total diaria de cortisol. Esto puede detectarse tomando muestras de
cortisol a las nueve de la mañana y a medianoche, mostrando la pérdida de un
ritmo circadiano normal. Si esta prueba se realiza cuidadosamente, sin
provocar una respuesta de estrés endocrino al extraer sangre, puede ser un
medio sensible para detectar el hipercortisolismo.
■ El síndrome de Cushing endógeno normalmente es consecuencia de tumores
secretores de funcionamiento autónomo. Algunos de los retos de diagnóstico
en el síndrome de Cushing surgen del comportamiento variable de estos
tumores cuando evolucionan. A veces sólo se observa una hipersecreción de
cortisol episódica, con resultados normales entre episodios, y a veces una
expresión aberrante de los receptores, debido a alguna mutación somática,
significa que concentraciones elevadas de cortisol son segregadas como
respuesta a otras hormonas, como los péptidos derivados del intestino.
Una vez que estos problemas se han superado y se ha comprobado el exceso
de cortisol, el lugar anatómico del problema puede ser investigado mediante
diferentes pruebas que pueden incluir la determinación de ACTH, la prueba de
supresión con dexametasona (un glucocorticoide sintético) y la cateterización
venosa selectiva de la hipófisis o de las glándulas suprarrenales. El tratamiento
definitivo suele ser quirúrgico y debe dirigirse a la causa primaria del trastorno.
Sin embargo, normalmente se usan algunos medios para reducir la síntesis de
cortisol, para la preparación de la intervención quirúrgica.

CONCLUSIÓN
Las funciones del Cortisol son muy variadas y sumamente importantes, por lo
que debe haber un mecanismo de control para su síntesis y degradación.
La retroalimentación negativa es el principal mecanismo de control, por el cual
el Cortisol sérico disminuye la producción de ACTH, lo que a su vez disminuye
la producción de más Cortisol.