Zinc

Es el elemento de transición más abundante en el organismo después del Fe.

1.- Estados de oxidación habituales, configuración electrónica de cada uno de

ellos, cómo se comportan los iones (como ácidos duros o blandos).

El Zinc en el organismo se encuentra como Zn2+, que se atribuye como configuración

d10, por lo que no pueden intervenir en procesos redox biológicos (salvo que sea a través de
coenzima). Desde el punto de vista de la coordinación, este ión actúa como un ión ácido
blando y forma complejos con un gran número de ligandos, aumentando su afinidad con
aquellos que contienen átomos dadores de azufre (base blanda)1 .

1
Domínguez Smeed, C. (2015). Aspectos biológicos y toxicológicos de los elementos del grupo 12
del sistema periódico: zn, cd y hg.

2.- Metabolismo: de dónde lo obtiene el organismo, dónde se absorbe, en qué

forma química lo hace (estado de oxidación), dónde se almacena.
El zinc está presente en una gran variedad de alimentos aunque a concentraciones
mayores solo se encuentra en alimentos de origen animal. La cantidad total de zinc en la
dieta solo provee un estimado crudo de la ingesta de zinc ya que existen muchos factores
tanto nutricionales como provocados por ciertas enfermedades que afectan a su
biodisponibilidad. Este oligoelemento se absorbe en su estado de oxidación +2.
Este ion es principalmente intracelular (95%) aunque además de en los tejidos se
encuentra en todos los fluidos del organismo. En la célula el 60-80% se encuentra en el
citosol.
En tejidos como músculo, cerebro la cantidad de Zn es estable mientras que en
otros tejidos como hueso y pelo la cantidad depende de la ingesta.
El zinc se absorbe a nivel intestinal mayoritariamente en el duodeno y yeyuno. El
transporte dentro del enterocito se da mediante un proceso saturable mediado por la
proteína Zip4.
La mayoría de proteínas de origen animal promueven su absorción debido a la
interacción complejante de aminoácidos como la histidina y cisteína.
El zinc es llevado directamente al hígado donde se incorpora y rápidamente es
liberado a la circulación sistemática para ser llevado a otros tejidos. La mayoría de zinc en
circulación está incorporado a la albúmina.
La forma que tiene el organismo de eliminar zinc es a través de las heces, orina ,
sudor semen y bilis.
El intestino juega un papel fundamental en el control homeostático del metabolismo
de zinc debido a que este control se da mediante la regulación de la absorción y excreción
endógena del zinc proveniente de la dieta. Hay una relación indirecta entre la cantidad de
zinc ingerido y la proporción de zinc en la dieta que es absorbido (absorción fraccional). Por
ejemplo, cuando hay una restricción de zinc, se ve un aumento en la absorción fraccional.
 El zinc se encuentra presente en todos los órganos, tejidos, fluidos y secreciones
del cuerpo humano. Aproximadamente el 83% del zinc en el cuerpo se encuentra en
músculo y hueso y el 95% se encuentra a nivel intracelular. No hay un lugar anatómico
específico que funcione como reserva de zinc y por tanto no hay reservas que puedan ser
liberadas o almacenadas en respuesta a variaciones en la dieta. El órgano central de los
procesos metabólicos del zinc es el hígado siendo la metalotioneína la proteína de
“almacenamiento” de zinc en el hígado.2

2
López de Romaña, D., Castillo D., C. and Diazgranados, D., 2010. EL ZINC EN LA SALUD
HUMANA.[online]Availableat:https://www.researchgate.net/publication/237035095_EL_ZINC_EN_LA
_SALUD_HUMANA_-_I>

3.- Consecuencias que tiene el déficit o el exceso de este metal.

Las IDR (indicaciones dietéticas recomendadas) se fijan en función de la edad, sexo,
situación fisiológica, como embarazo o lactancia. Para el caso de un adulto, la ingesta
recomendada se sitúa entre 8 y 11 mg/día, en menor proporción para la mujer y siendo
necesaria mayor ingesta del mismo en los varones. Para los lactantes, su consumo debe
aumentarse a 12-13 mg/día.
El déficit de zinc puede verse ocasionado por factores como problemas en la
absorción intestinal, o pérdidas corporales del elemento excesivas.
Las personas más susceptibles a sufrir una deficiencia son mujeres en estado y
niños y jóvenes que sufren una escasez de alimentos de origen animal, ingesta adecuada o
aumento de pérdidas fecales. Los problemas desarrollados en estos últimos pueden ir
desde retraso en el crecimiento y desarrollo neuronal, diarrea, alteraciones inmunitarias y
casos muy extremos, la muerte.
Las manifestaciones principales son dermatitis, alopecia, alteración del sentido del
gusto, anorexia, problemas en la cicatrización de heridas, alteraciones inmunológicas,
disminución de la cantidad en sangre de fosfatasa alcalina.
En caso de defectos congénitos de la capacidad de absorción intestinal, generan
acrodermatitis enteropática que puede ser hereditaria o adquirida. Se caracteriza por
dermatitis acral, alopecia, diarrea y problemas de crecimiento.3
Se ha relacionado la alteración en la homeostasis de este oligoelemento con
patologías como son Parkinson, Alzheimer, isquemia cerebral transitoria y otros daños
cerebrales.

En relación a la toxicidad del zinc, existe un gran margen de seguridad entre la dosis
tóxica y la recomendada, siendo el valor del primero en torno a 40 mg/día según
UL(Tolerable Upper Intake Level). Bien es cierto que la toxicidad del zinc, como en casi
todos los metales, se relaciona con la ingesta tomada. Se recomienda no superar 20 mg/día
siempre y cuando se mantenga una relación Zn/Cu de 10/12, de modo que el exceso del
Zn compite con Cu y lo desplaza de rutas metabólicas importantes, por ejemplo 60 mg
diarios de Zn durante varias semanas pueden generar alteraciones de las
superoxidodismutasa, disminuyendo la capacidad antioxidante.
La sintomatología varía en función de la dosis: 325-650 mg/día genera cuadros
agudo de dolor abdominal, vómitos, diarrea, y tenesmo (contracción violenta y dolorosa de
la musculatura). Pacientes con 110-160 mg/día pueden padecer anemia, neutropenia y
leucopenia. Por tanto, la toxicología va a verse muy ligada del paciente, la cantidad y el
modo de ingestión del elemento4.
3
Martínez-Bustamante, María Elena, Peña-Vélez, Rubén, Almanza-Miranda, Enory,
Aceves-Barrios, Carlos Andrés, Vargas-Pastrana, Tonatiuh, & Morayta-Ramírez Corona,
Alfredo Raúl Rodolfo. (2017). Acrodermatitis enteropática. Boletín médico del Hospital
Infantil de México, 74(4), 295-300. https://doi.org/10.1016/j.bmhimx.2017.05.002
4
Martín-Navarro, L., Falcón-Roca, R., Hernández-García, M., Reyes-Suárez, P.,
Jiménez-Cabrera, I., Martínez-Martínez, D., ... & González-Reimers, E. (2016). Intoxicación
por zinc. Majorensis, 12, 36-40

4.- Propiedades químicas del Zn que justifican su amplia presencia en

sistemas biológicos.
Este metal posee una serie de propiedades químicas que lo hacen único y muy útil
en muchos sistemas biológicos, por lo que aparece en un gran número de procesos
metabólicos. A diferencia de otros oligoelementos como el Fe y Cu , el zinc, con un único
estado de oxidación (II) y con una configuración d10, no cambia su estado electroquímico,
por lo que no es útil en reacciones de óxido-reducción y por ello mismo el organismo no
corre riesgo de daño por oxidación y permite que este metal pueda ser transportado y
utilizado más fácilmente.5
Otra propiedad interesante es que su configuración hace que tenga un efecto
polarizante isotrópico lo que le genera una gran flexibilidad de coordinación pudiendo
adoptar distintos números de coordinación y, cuando se encuentra en sitios de unión con
bajo número de coordinación, su acidez aumenta.
Su esfera de coordinación permite la entrada y salida con facilidad de ligandos
lábiles como el H2O o OH- influyendo esto de manera positiva en su velocidad de reacción.6
5
Marino Alarcón-Corredor, O., 2010. Los elementos traza. [online] Revencyt.ula.ve. Available
at: <http://revencyt.ula.ve/storage/repo/ArchivoDocumento/rmexpor/v3n3/art3.pdf>
6
Barán, E., 1995. Química bioinorgánica. Madrid: McGraw-Hill/Interamericana de España.
5.- Nombrar las 3 funciones principales del Zn en el cuerpo humano y poner
un ejemplo.
1. Forma parte de metaloenzimas, por ejemplo la alcohol deshidrogenasa o la
lactatodeshidrogenasa, donde el Zn sirve de unión entre enzima y sustrato.
2. Activador de enzimas como en el caso de arginasas o aminopeptidasas.
3. Estabilizador de estructuras proteicas, como el caso de la insulina7.
7
Domínguez Smeed, C. (2015). Aspectos biológicos y toxicológicos de los elementos del
grupo 12 del sistema periódico: Zn, Cd y Hg.

6.- Dedos de Zn
¿Qué SON?
Los dedos de cinc son pequeños motivos estructurales de proteínas que pueden
coordinar uno o más iones de zinc para ayudar a estabilizar sus pliegues.
Las proteínas que presentan dedos de zinc (ZNF) son de las más abundantes en los
genomas eucariotas. Las funciones que presentan son muy diversas, entre ellas destacan:
reconocimiento de secuencias de DNA, empaquetamiento de RNA, activación
transcripcional (activación de la expresión génica), regulación de la apoptosis, ayuda al
plegamiento y ensamblaje de proteínas, etc.
Desde el punto de vista estructural, se encuentran una gran variedad de formas
proteicas con dedos de zinc. La estructura de los motivos de dedos de zinc se mantiene
debido a la presencia del ion zinc, el cual coordina residuos de Cys e His en combinaciones
distintas8.
¿Cuál es su función?

1.- Regulación de la expresión génica (activación transcripcional): la regulación de la

expresión génica por parte de las proteínas ZNF interviene en numerosos procesos
biológicos; entre ellos, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular. La proteína
ZNF 750 (tipo estructural C2H2) es un factor de transcripción que actúa como regulador
esencial en la diferenciación de las células de la piel. Mutaciones en esta proteína están
relacionadas con ciertas enfermedades como la psoriasis.

2.- Regulación de la degradación de proteínas por la vía del proteosoma: Determinadas

ZNFs se encargan de la ubiquitinación de proteínas envejecidas para su posterior
degradación en el proteosoma. Por ejemplo, la proteína MDM2 regula la actividad de p53
(gen supresor de tumores) de varias maneras. Una de ellas consiste en emplear su
actividad ubiquitina ligasa para ubiquitinar a p53 y degradarlo posteriormente en el
proteosoma. En varios experimentos, la sobreexpresión de MDM2 conlleva a la formación
espontánea de tumores.

3.- Algunas ZNFs pueden actuar como receptores de membrana: Ejemplo TRAF4 que es un
receptor de la proteína TNF, una citoquina.

4.- Unión a ADN, ARN y otras proteínas. Ej: ZNFs que actúan como activadores
transcripcionales.

5.- Pueden actuar como proteínas remodeladoras de la cromatina, regulando la expresión

génica desde el punto de vista epigenético. Ej: ARID2 8.
8
Cassandri, M., Smirnov, A., Novelli, F. et al. Zinc-finger proteins in health and disease. Cell
Death Discov. 3, 17071 (2017). https://doi.org/10.1038/cddiscovery.2017.71

¿Cuál es su estructura?

Dentro de los tipos estructurales más abundantes se pueden encontrar los 4 de la

imagen.

-C2H2: dos cisteínas presentes en una cadena y dos histidinas presentes en otra son
coordinadas por unión de zinc. Estudios cristalográficos revelan que los dominios de dedos
de zinc tienen dos hojas beta y una alfa hélice. Dentro de este grupo hay un gran número de
factores de transcripción que interaccionan con el DNA activando o reprimiendo la expresión
de genes diana.

-RING (really interesting new gene): este grupo incluye numerosas proteínas que son E3
ubiquitina ligasa.

-PhD (plant homeodomain): en este grupo las ZNF están involucradas en la regulación de
modificaciones epigenéticas gracias a su habilidad de modificar la cromatina. Ejemplo
KDM2A.
-LIM: son importantes para la unión a actina interacción con el citoesqueleto y adhesión
focal (uniones que permiten la transmisión de señales entre células o con la matriz celular)9.

Importancia biotecnológica

La recombinación homóloga es un proceso biológico que puede ser aprovechado

para la edición genética. Consiste en un mecanismo mediante el cual la célula repara un
error que se ha producido en el ADN, a consecuencia de determinados tipos de mutágenos
o por otras causas. Sin embargo, la recombinación homóloga, especialmente en las células
eucarióticas, ocurre a una tasa muy baja (una por cada millón de células en cultivo) lo cual
hace muy complicado la edición por esta vía. A pesar de todo, se ha visto que los cortes en
el ADN inducen que la célula repare este error por el mecanismo de recombinación
homóloga, es decir, se aumenta la probabilidades de que la célula corrija el error mediante
este mecanismo. Si insertamos un constructo (región de ADN) que presente homología con
respecto al gen que queremos modificar, este puede llegar a insertarse en el genoma de la
célula mediante el proceso de recombinación homóloga (HDR), dando lugar a un gen no
funcional o a una variante génica diferente a la silvestre.

En consecuencia, se pueden utilizar nucleasas con dedos de zinc para producir

estos cortes de doble cadena que aumentan la probabilidad de que ocurra la HDR. Los
dedos de zinc, tal y como hemos comentado anteriormente, son capaces de reconocer
secuencias específicas del genoma. En concreto, uno de estos motivos estructurales es
capaz de reconocer unos 3 nucleótidos de ADN. De esta forma, podremos realizar cortes de
doble cadena en regiones específicas del genoma y así conseguir modificar una secuencia
diana determinada que deseemos.

Una nucleasa con dedos de zinc está formada fundamentalmente por 3 partes:

1.- Una región que actúa como nucleasa (con actividad no específica de secuencia).

2.- Una región que confiere la especificidad y que permite reconocer una región del ADN
específica. Esta secuencia es del tipo C2H2 y se encuentra en el extremo N-terminal. Es
imprescindible para cortar en un lugar específico del genoma que sea de interés.

3.- Un péptido que actúe como linker, uniendo la nucleasa con el dominio de dedos de zinc.

Por último, una vez que las nucleasas con dedos de zinc han realizado el corte de
doble cadena en la zona específica del DNA que nosotros queremos, este error producido
procederá a ser reparado mediante dos posibles vías diferentes: reparación por unión de
extremos no homólogos (NHEJ) o por recombinación homóloga (HDR). De esta forma se
puede conseguir la manipulación genética deseada. Hoy en día la tecnología
CRISPR-CAS9 está reemplazando otras herramientas moleculares como los dedos de zinc
para la edición del genoma.
9
Chou ST, Leng Q, Mixson AJ. Zinc Finger Nucleases: Tailor-made for Gene Therapy. Drugs
Future. 2012;37(3):183-196. doi:10.1358/dof.2012.037.03.1779022

7.- Anhidrasa carbónica

La anhidrasa carbónica es una metaloenzima encargada de catalizar la
interconversión de CO2 a HCO-3. Las constantes de velocidad sin catalizar de la reacción
son:

En el caso de la reacción catalizada por la anhidrasa carbónica, la constante de

velocidad de la reacción se multiplica aproximadamente por 107 veces.
En los seres humanos encontramos 15 isoformas de la anhidrasa carbónica, de las
cuales 12 tienen actividad catalítica, mientras que las otras 3 no tienen esta actividad, pues
carecen de un residuo de histidina que resulta crucial en la catálisis10.
Todas las isoformas están constituidas por una sola cadena polipeptídica, además
del centro metálico. Para hablar de su estructura, nos vamos a centrar en una de las
isoformas más estudiadas, la isoforma II (CA II). La CA II está constituida por 259 residuos
de aminoácido y un ion Zn (II). Presenta una masa de 29,22 kDa11.
 En el centro activo de la enzima encontramos un ion Zn(II) coordinado con 3
residuos de histidina. La cuarta posición de coordinación está ocupada por una molécula de
agua. La geometría de coordinación es tetraédrica distorsionada:

Cabe destacar la importancia de la red de moléculas de agua en torno al átomo de

Zinc, que tienen un papel importante en las reacciones catalizadas.
El mecanismo de acción es simple:
La His64 desprotona la molécula de agua coordinada al Zn, formando un hidróxido
de zinc, que ataca al CO2, formando un HCO3-. El bicarbonato se libera, y una nueva
molécula de agua se coordina al zinc. Cuando esta molécula de agua se desprotona para
dar el nuevo Zn(OH)+, el protón es captado por el bicarbonato del ciclo anterior,
generándose H2CO312.

Imagen: Bioinorganic Chemistry: inorganic elements in the chemistry of life. Wolfgang, Ed.
Wiley, 2013.Capítulo 12
 ¿Cómo se obtuvo información acerca del mecanismo de reacción y de las
propiedades estructurales?
La estructura de la proteína fue determinada por difracción de rayos X.
Con respecto del funcionamiento del centro activo, se utilizaron diferentes complejos
de zinc, análogos estructurales sintéticos del centro activo:
Primero se utilizó un complejo con ligando tris(imidazol)fosfina con un grupo OH
unido al zinc. Para evitar la formación de complejos bimetálicos, los anillos de imidazol
estaban sustituidos con grupos muy voluminosos como tert-butilo o isopropilo.

También se utilizó otro complejo con anillos de pirazol unidos a un átomo de boro
(tris(3-ter-butil-5-metil-pirazolil)hidroborato), junto con un grupo OH unido al Zn.

Se observó que las disoluciones de este complejo eran capaces de absorber CO2,
formándose otro complejo en el que el grupo OH unido al Zn había sido sustituido por
bicarbonato. También se observó que la forma ácida del complejo (el grupo OH protonado
como H2O) no tenía esta capacidad, por lo que se dedujo que la desprotonación del agua
unida al Zn jugaba un papel fundamental en la catálisis13.

¿Por qué la naturaleza eligió al Zn y no al Co como metal para esta

metaloenzima?
Para que un metal sea adecuado para la anhidrasa carbónica, debe actuar como
base de Lewis sin experimentar reacciones redox.
 El catión Zn(II) puede unirse y activar numerosos sustratos, por las propiedades de
ácido de Lewis que presenta14.
El cobalto, a diferencia del Zn, sí participa en reacciones redox, por lo que no sería
apto para esta enzima, que requiere estabilidad redox en el centro metálico.
Por otro lado, los complejos de Zn son relativamente poco estables
termodinámicamente hablando, y pueden presentar geometrías variables. Esto facilita la
sustitución del ligando OH por HCO3, y el cambio de la geometría de coordinación del Zn
cuando esta sustitución tiene lugar15.

10.- Alessio Nocentini, William A. Donald, Claudiu T. Supuran, Chapter 8 - Human carbonic
anhydrases: tissue distribution, physiological role, and druggability, Editor(s): Claudiu T.
Supuran, Alessio Nocentini, Carbonic Anhydrases, Academic Press, 2019, Pages 151-185,
ISBN 9780128164761, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816476-1.00008-3
11.- https://www.rcsb.org/structure/1HCB
12.- Biological Inorganic Chemistry Bertini, Gray, Stiefel, Valentine, Ed. University Science
Books, 2007. Capítulo XIV.2
13.- Alsfasser, R., Trofimenko, S., Looney, A., Parkin, G., & Vahrenkamp, H. (1991). A
mononuclear zinc hydroxide complex stabilized by a highly substituted
tris(pyrazolyl)hydroborato ligand: analogies with the enzyme carbonic anhydrase. Inorganic
Chemistry, 30(21), 4098–4100. doi:10.1021/ic00021a026,
(http://bioqss.byethost15.com/jmol2014/jsmol/CA/ca.html?i=2#ftnote3)
14.- Principles of Bioinorganic Chemistry Stephen Lippard, Jeremy M. Berg, Ed. University
Science Books, 1994. Capítulo 7
15.- Lionetto, M. G., Caricato, R., Giordano, M. E., & Schettino, T. (2016). The Complex
Relationship between Metals and Carbonic Anhydrase: New Insights and Perspectives.
International journal of molecular sciences, 17(1), 127. https://doi.org/10.3390/ijms17010127