Eduardo informa

• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril.

• Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como

voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30:

- Luis Eduardo Guerra

– Naim Chourieteh Ranedo

– Raul Escribano Avila

– José Ramón Arevalo Serrano

– José María Hernandez Sabariego

– Graziella Alvarez Ruiz

APOPTOSIS
 Apoptosis
Mientras los filósofos buscan el significado de la vida, los
biólogos están más interesados en el significado de la muerte
Valerie Fadok
Apoptosis
20000

18000
Nº de artículos por año

16000

14000

12000

10000

8000

6000

4000

2000

0
7 2 8 5 9 0 9 5 0 0 01 0 2 0 3 04 05 06 07
19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20
Año de publicación
 Apoptosis fisiológica

Defecto Exceso

Autoinmunidad SIDA
Cáncer Alzheimer
 Apoptosis y patología

• Defecto de apoptosis • Exceso de apoptosis

– Infección por HIV
– Neoplasia
– Daños por respuesta inmune
• linfomas • Hepatitis virales
• B-CLL • Diabetes mellitus tipo 2
– E. hematológica
– Enfermedad autoinmunne • Anemia aplásica,
• LES • Síndrome mielodisplásicos,
• AR – Inmunodeficiencia
• hipergammaglobulinemia M
– Infección citoprotectora y
– síndromes neurodegenerativos
desarrollo de tumores • Alzheimer
• EBV • Parkinson
 ÍNDICE
1. Fases y características de la apoptosis

2. Apoptosis y filogenia

3. La maquinaria de la muerte celular en humanos

3.1. Caspasas
3.2. Sustratos de caspasas
3.3. Inhibidores de caspasas
3.4. Vías de inducción de apoptosis
3.4.1. Vía extrínseca o de los receptores de
muerte
3.4.2. Vía intrínseca o mitocondrial

4. Fisiopatología de la apoptosis
4.1. Cáncer
4.2. Infección por HIV
4.3. Enfermedades autoinmunes
 1) FASES Y

CARACTERÍSTICAS

DE LA APOPTOSIS
 Fases de la apoptosis
2. Ejecución
3. Fagocitosis
1. Decisión 4. Degradación y
Activación Temprana:
presentación
de receptores antígenos
Desequilibrio Activación
entre factores de proteasas y
inductores e endonucleasas
inhibidores Intermedia: Detección
Fragmentación DNA de fosfatidil
Tardía: serina (PS)
Evita liberación de
Emisión de componentes
intracelulares
cuerpos apoptóticos inflamación TGF 
APOPTOSIS vs. NECROSIS

-La apoptosis es un modo de muerte celular

activo y fisiológico en el que la célula ejecuta
el programa de su propia muerte.

- La necrosis es una muerte accidental debida

a un estrés: choque térmico, hipotónico, pH...
 Diferencias entre Necrosis
Apoptosis
apoptosis y necrosis. (Oncosis)
Mecanismo Programada genéticamente Accidental.
Tamaño celular Disminuye aumenta
Membrana. Se mantiene Se rompe

Orgánulos. Se preservan Se desintegran

Temprana tardía
Fragmentación del DNA fragmentos fragmentos
oligonucleosomales grandes

Fragmentación celular En cuerpos apoptóticos Los contenidos

rodeados por membrana de los orgánulos
.
se liberan
Restos celulares Son reconocidos Inducen
y fagocitados inflamación local.
CARACTERÍSTICAS
DE LA APOPTOSIS
 Consecuencias de la apoptosis
La célula se fragmenta en cuerpos apoptóticos
con PS en la cara exterior de su membrana
Las células fagocíticas:
• Reconocen PS y fagocitan los cuerpos
apoptóticos
• Al fagocitarlos producen mediadores anti-
inflamatorios
Consecuencias de la apoptosis
1. Se impide la liberación de los contenidos
celulares al espacio extracelular

2. Permite muerte celular sin inflamación

3. La apoptosis permite la muerte celular

sin provocar daño a las células
adyacentes
2) APOPTOSIS Y

FILOGENIA
2. Apoptosis y filogenia
2.1. Caenorhabditis elegans
2.2. Drosophila melanogaster
2.3. Vertebrados
3) MAQUINARIA DE LA MUERTE

CELULAR EN HUMANOS
3. Maquinaria de la muerte celular en humanos
3.1. Caspasas
3.2. Sustratos de caspasas
3.3. Inhibidores de caspasas
3.4. Vías de inducción de apoptosis
3.4.1. Vía extrínseca
3.4.2. Vía intrínseca
3.1. CASPASAS
 CASPASAS
- Son cistein proteasas específicas de aspartato (caspase)
- Se expresan como proenzimas (zimógenos)
- Presentan 3 dominios:
1. Prodominio terminal
2. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo
3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)

Asp Prodominio terminal

Subunidad larga (p20)
Asp
Subunidad pequeña (p10)
ACTIVACIÓN DE CASPASAS

Asp

Asp Caspasa
iniciadora

Caspasa
activa
 MECANISMOS DE
ACTIVACIÓN DE CASPASAS

1. Activación por otra caspasa

2. Activación inducida por proximidad

3. Asociación con una subunidad reguladora

1. ACTIVACIÓN POR OTRAS
CASPASAS
- Activación de una caspasa por otra previamente activada:
cascada de caspasas

- Caspasas con prodominio corto: Caspasas efectoras

- Caspasas –3, -6, -7.

- Amplificación e integración de señales

1. ACTIVACIÓN POR OTRAS
CASPASAS
 2. ACTIVACIÓN INDUCIDA
POR PROXIMIDAD
- Activación de una caspasa por proximidad: Trimerización de
receptores que reclutan caspasas y se procesan mutuamente.

- Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras.

- Caspasa -8.

- Implicada en vía extrínseca (CD95).

2. ACTIVACIÓN INDUCIDA
POR PROXIMIDAD
 3. ASOCIACIÓN CON UNA
SUBUNIDAD REGULADORA
- Activación de una caspasa a través de un cofactor.

- No se activa por proteolisis sino por cambio conformacional.

- Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras.

- Caspasa -9. Cofactor: Apaf-1. Citocromo c.

- Implicada en vía intrínseca o mitocondrial.

 3. ASOCIACIÓN CON UNA
SUBUNIDAD REGULADORA

Apoptosoma
3.2. SUSTRATOS DE

CASPASAS
 SUSTRATOS DE CASPASAS
- La caspasa-3 es la última responsable de los efectos apoptóticos
junto con las caspasas -6 y –7.

- Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico:

1) Fragmentación de DNA
2) Alteraciones de la membrana plasmática
3) Translocación PS
 1) FRAGMENTACIÓN DEL DNA
- La caspasa-3 actúa sobre el complejo DNasa activado por caspasa
(CAD) y sobre su inhibidor, iCAD.

iCAD CAD Caspasa-3

3.3. INHIBIDORES

DE CASPASAS
 INHIBIDORES DE CASPASAS
- Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP).

- Se identificaron en baculovirus. Hay al menos 8 en mamíferos:

- X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)

- c-IAP1
- c-IAP2
- IAP neuronal
- Survivina
- Livina (livin)
- BRUCE

- Todos inhiben caspasa –3 y –7 activa y procaspasa-9.

 INHIBIDORES DE CASPASAS

Frenan la apoptosis por inhibición, unión y degradación:

1. Dominio repetido IAP de baculovirus (BIR) por el q el IAP se

une e inhibe a las caspasas. Entre 1-4 dominios BIR.

2. Dominio RING q actúa como una ligasa de ubiquitina:

degradación del IAP y de cualquier caspasa unida a él.

3. Dominio CARD: regulación directa o indirecta del

procesamiento de las caspasas. c-IAP1 y c-IAP2
INHIBIDORES DE CASPASAS

RING BIR3 BIR2 BIR1 XIAP

CARD RING BIR3 BIR2 BIR1

c-IAP1
c-IAP2
 Eduardo informa
• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril.

• Los siguientes alumnos pueden pasar a donar 50 ml de sangre como

voluntariamente se ofrecieron en el departamento el jueves de 9:15 a 9:30:

- Luis Eduardo Guerra

– Naim Chourieteh Ranedo

– Raul Escribano Avila

– José Ramón Arevalo Serrano

– José María Hernandez Sabariego

– Graziella Alvarez Ruiz

3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN

DE APOPTOSIS
3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS

Existen dos vías de inducción de apoptosis:

3.4.1. Vía extrínseca o vía de los receptores de muerte

3.4.2. Vía intrínseca o vía de la mitocondria

 3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
- A través de receptores superficiales: receptores de muerte.
Receptores de la familia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb
DR3, TRAIL...

- Requiere trimerización para la transducción de la señal.

- Al receptor activado se le asocia un complejo de proteínas:

dominio de señalización inductor de muerte (DISC, death-
induced signalling domain)
 DISC
1. El adaptador FADD se une a través de su dominio de muerte
(DD) al dominio de muerte del receptor activado

2. FADD contiene un dominio efector de muerte (DED) que por

homología atrae procaspasa-8 o FLICE que se activa.

3. Inhibición debida a proteínas con dos dominios DED: proteína

inhibidora de FLICE (FLIP, FLICE-inhibitory protein).
 CD95L

CD95

DD DISC
Procaspasa-8
DED
FADD

c-FLIP Caspasa-8

Bid Caspasa-3
 3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
FasL Fas

MORT/FAAD
caspasa 8 Bid Vía mitocondrial

caspasa-7 caspasa-3
caspasa-6

Deshidratación
citoplásmica
Externalización Formación Fragmentación
de PS de cuerpos Hidrólisis Fragmentación
DNA nuclear
apoptóticos
Condensación de NuMA
Cambios apoptóticos cromatina Cambios apoptóticos
extranucleares nucleares
 3.4.2. VÍA INTRÍNSECA
- La regulación de la apoptosis en esta vía es debida a la familia de
Bcl-2.

- Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogén en el linfoma

folicular de células B y es homólogo a ced-9.

- Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos.

- Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos

conservados denominados dominios de homología con Bcl-2
(BH): BH1-BH4.
 FAMILIA DE Bcl-2
1. Grupo I:
- Actividad anti-apoptótica
- Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w...
- 4 motivos BH: BH1-BH4
- Cola hidrofóbica en el C-terminal
2. Grupo II:
- Actividad pro-apoptótica
- Bax, Bak, Bok...
- Carecen de BH4
3. Grupo III:
- Actividad pro-apoptótica
- Bid, Bik, Bad, Bim...
- Sólo poseen el dominio BH3
- Pueden o no tener región transmembrana
 CONTROL DE LA APOPTOSIS
POR LA FAMILIA DE Bcl-2
- Los miembros de la familia de Bcl-2 intentan bloquear el
siguiente movimiento de otro.

- Algunos homodimerizan

- Se forman heterodímeros de miembros pro y anti-apoptóticos

neutralizándose
Gradiente
pro-apoptóticos
Gradiente
Anti-apoptóticos
MITOCONDRIA: CENTRO DE
LA MUERTE CELULAR
La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la
célula, también es un arsenal pues secuestra un potente
combinado de proteínas pro-apoptóticas:

1. Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa

9del apoptosoma

2. Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator

of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es
una proteína que inhibe IAPs secuestrándolas.
 Daño genotóxico

Bcl-2 p53

Apaf-1 Bax

citocromo c

Procaspasa-9
Procaspasa-3 Smac/DIABLO

IAPs

caspasa-3
Apoptosoma
INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS
FISIOPATOLOGÍA DE LA
APOPTOSIS
1. Cáncer

2. Infección por HIV

3. Enfermedades autoinmunes

4. Misceláneas
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Alteraciones en sólo tres genes claves en la regulación de la
proliferación celular, la resistencia a la apoptosis (el primero) y
la inmortalización celular (reparación de los telómeros) pueden
convertir una célula normal en una célula tumoral

• Clonalidad del tumor?

• La inestabilidad genética de las células tumorales permite la

evolución intratumoral  el tumor está formado por una mezcla
de células genéticamente heterogéneaspermite que algunas
células del tumor sobrevivan a las presiones evolutivas de su
entorno, con lo que el tumor es capaz de adaptarse a las
agresiones del sistema inmune y fármacos antitumorales.
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Los tejidos de los mamíferos tienen un interés
vital en eliminar células transformadas y
disfuncionales  evolución de distintos
programas de muerte: apoptosis, autofagia y
necrosis

• La apoptosis el más fisiológico

• Su desregulación puede resultar en desarrollo

de cáncer y en su progresión
 1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• En la pasada década se han realizado avances
sustanciales en el campo de la terapia basada en la
apoptosis

• Esta primera generación intentó:

– Aproximaciones ineficientes de expresión génica
– Proteínas recombinantes
– Péptidos
– Y fármacos no selectivos

• Limitada aplicación clínica:

– Inestabilidad inherente
– Carencia de especificidad
– Solubilidad limitada
– Baja permeabilidad celular
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Actualmente, primera generación de péptidos
prototípicos y fármacos antisentido.

• Compuestos derivados de proteínas han sido

sustituidos por pequeñas moléculas orgánicas o
sus características peptídicas han sido
minorizadas

• La terapia antisentido es altamente específica

y se están solventando su baja estabilidad, su
ineficiente transporte celular y sus efectos
tóxicosquímica de oligonucleótidos mejorada
 1. APOPTOSIS Y CÁNCER
Dianas de las terapias

1. Receptores de muerte
1. CD95-CD95L
2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)
3. FLIP (FLICE-Like Inhibitory Protein)

2. Activación de caspasas específicas del tumor

3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)

4. Proteínas de la familia de BCL-2

5. Restauración de la función supresora de tumor de p53

Fases de los ensayos clínicos
• Los ensayos de Fase I determinan la seguridad de un nuevo
tratamiento (dosificación, vía)
• Los ensayos de Fase II determinan si un cierto tipo de
cáncer responde a un nuevo tratamiento (eficacia,efectos 2º)
• Los ensayos de Fase III estudian si un nuevo tratamiento es
mejor que el tratamiento estándar o habitual
• Los ensayos de Fase IV obtienen más información sobre un
nuevo tratamiento cuyo uso ya ha sido aprobado en
pacientes
1. Receptores de muerte.
1.1. CD95-CD95L
• La muerte inducida por la señalización a través de los
receptores de muerte es rapidísima (en pocas horas) y
devastadora.

• Anticuerpos anti-CD95 inyectados en ratónmuerte

rápida del animal debida a toxicidad masiva en el
hígado.

• Similares resultados con CD95L o TNF

• No se pueden usar en terapia

 1.2. TRAIL (TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand)
• TRIAL se identificó y clonó basándose en su homología
con el dominio extracelular del CD95L

• Miembro de la superfamilia del TNF. Forma

homotrímeros que se entrecruzan en la superficie celular

• Se une a dos tipos de receptores:

– Receptores de muerte (death receptors, DR) que

desencadenan apoptosis. DR4, DR5
– Receptores señuelo (decoy receptors, DcR) que inhiben esta
vía. DcR1, DcR2
 1.2. TRAIL (TNF-Related
Apoptosis-Inducing Ligand)
• Mata células tumorales específicamente y deja los tejidos
normales aparentemente ilesos. Más investigado actualmente

• Líneas tumorales de diferentes orígenes mueren rápidamente

por apoptosis en respuesta a TRAIL soluble

• La combinación de quimioterapia y TRAIL erradica el cáncer

de colon en modelos murinos

• En primates, estudios preliminares muestran la ausencia de

efectos adversos. Peligroso en pacientes con inflamación
hepática pues linfocitos y macrófagos intrahepáticos expresan
FasL que sinergiza con en tratamiento con TRIAL y promueve
muerte de hepatocitos que expresan CD95letal
1.2. Terapia a través de TRAIL

TRAIL soluble

Anticuerpos anti-TRAIL-R2 agonistas: TRA-8

Anticuerpos anti-TRAIL-R1 agonistas: Mapatumumab

 2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• La activación selectiva de caspasas es la
estrategia más lógica para la terapia del cáncer
a través de rutas de apoptosis

• Es un gran desafío. Varias opciones para activar

caspasas:
– Expresión de genes de proteasas activas o inducibles
– Proteínas de fusión caspasa/anticuerpo
– Activación farmacológica de caspasas mediante
fármacos pequeños permeables a la célula
 2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• hTERT/rev-caspase-6: caspasa-6 (efectora) activa bajo el control
del promotor de la telomerasa reversa humana (human telomerase
reverse transcriptase, hTERT). Transfección en glioma

• Dado que la expresión de la telomerasa se reactiva en lesiones

cancerosas y no en tejido no transformadoafecta
específicamente a células del tumor

Promotor hTERT Caspasa-6

 2. Activación de caspasas
específicas del tumor
• Immunocasp-3 y -6: una cadena de anticuerpo anti-HER2, el dominio de
traslocación de la exotoxina-A de Psedomonas (PEA) y una caspasa activa.

• El Anticuerpo se une al dominio extracelular de HER2 y se internaliza por

endocitosis. La proteína quimérica en las vesículas internaliza mediante el
domino de traslocación de PEA. La auto-activación de la caspasa
desencadena una muerte por apoptosis rápida.

PEA

anti-HER2
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)

• Evidencia genética directa. Se ha evidenciado la

existencia de amplificaciones, mutaciones, delecciones
y traslocaciones, que indican causalidad en cáncer y
enfermedades linfoproliferativas autoinmunes

• Gran potencial pues sensibilizan a los tumores al

tratamiento convencional

• El ejemplo más dramático de sobre-expresión de IAPs

es la survivina
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)

• Estrategias:
– Oligonucleótidos antisentido
– Péptidos Smac o que le mimeticen
– Actuar sobre el complejo XIAP y caspasa-3 y -7
– Survivina
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Inmunoterapia del cáncer utilizando epítopos tumorales
como objetivo (survivina)vacunación

• El suero de los pacientes con cáncer presenta

anticuerpos y CTLs específicos contra la survivina

• Varios ensayos clínicos en fase I, que implican tanto la

administración de péptidos antisentido de survivina
como CTLs autólogos específicos, han concluido y
progresan a fase II
 4. Proteínas de la familia de BCL-2
• La sobre-expresión de los miembros antiapoptóticos de
la familia de Bcl-2, confiere resistencia a las terapias
del cáncer que dependen de esta vía, como la mayoría
de tratamientos quimioterapéuticos, así como la
radioterapia

• Terapias basadas en técnicas antisentido,

administración de péptidos con dominios de homología
BH3 o pequeñas moléculas sintéticas que interfieren
con la función de Bcl-2

• Oblimersen en fase III: un oligonucleótido antisentido

contra Bcl-2 resistente a nucleasas. Carcinoma de
mama, gran sinergia con quimioterapia.
 5. Restauración de la función
supresora de tumor de p53
• Aproximación mediante terapia génica para restaurar la
función de p53 utilizando adenovirus que expresan wt-
p53. Cáncer de cabeza y cuello así como carcinoma de
ovario avanzado.

• Inyección intratumuralpeligro. Se han diseñado virus

que se replican sólo en células sin p53 salvaje.
Combinado con quimio y radioterapia en cáncer de
células escamosas.

• Administración sistémica se asocia con hepatotoxicidad

2. Apoptosis e infección por HIV
• HIV infecta células del sistema inmune. Está
caracterizada por una pérdida gradual de células T
CD4+ y por una deficiencia inmune progresiva

• Pérdida de Th:
– Generación tímica reducida
– Direccionamiento de las células T específicas del virus a
tejido linfoide
– Proliferación homeostática alterada
– Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida
por el HIV
2. Apoptosis e infección por HIV
• Estrategias del virus para escapar al ataque del
sistema inmune:

– Apoptosis de células Th
– Mutaciones rápidas
– Emisión de antígenos señuelo
– Disminución de la expresión de moléculas de
histocompatibilidad
– Uso de correceptores
– Destrucción de Th y CTLs
Destrucción acelerada de células T
•
mediada por HIV
Muerte directa de células infectadas por expresión de genes virales

• Muerte de células “bystander” (espectadoras, circundantes) por

proteínas del virus pro-apoptóticas liberadas por células infectadas

• Muerte de células efectoras específicas del HIV tras su

reclutamiento a tejidos linfoides infectados

• Expresión alterada de moléculas reguladoras de la apoptosis

celular por linfocitos y APCs como consecuencia de la activación
inmune mediada por el HIV

• Otros mediados por el sistema inmune como muerte de células

infectadas por CTLs y ADCC
Apoptosis dependiente de sincitios
• El complejo glicoprotéico de la envuelta
(gp120-gp160) causa apoptosis tanto en células
infectadas como en no infectadas

• Env, se expresa en la membrana plasmática de

células infectadas e interacciona con CD4 que
puede generar fusión celular. El sincitio
resultante subsecuentemente sufre apoptosis
Apoptosis dependiente de productos
del virus
• Además de Env, existen proteínas virales
liberadas por células infectadas que afectan a
células no infectadas

• Vpu y Nef, incrementan la susceptibilidad a

muerte por CD95 y activa vía intrínseca

• Tat, induce apoptosis disminuyendo Bcl-2 y

aumentando caspasa-8.
Evasión de la apoptosis por el virus
• Es beneficioso para el virus, al menos hasta niveles altos de
progenie viral.

• Productos de genes del HIV presentan actividad anti-

apoptótica:

– Nef, gp120 y Vpu contribuyen a la disminución de la expresión de

CD4 por células infectadas y así previenen la apoptosis
subsecuente mediada por gp120-CD4

– Nef disminuye la expresión de moléculas de clase I y aumenta

CD95L en células infectadasprotección frente a NK y CTLs

– Vpr inhibe apoptosis incrementando Bcl-2 y disminuyendo Bax

– Tat promueve proliferación

Impacto en la muerte celular de las
terapias para la infección por HIV
3. Apoptosis y autoinmunidad
• Las enfermedades autoinmunes se producen cuando
las respuestas inmunes adaptativas (antígeno
específicas) se dirigen contra determinados
antígenos propios

• La generación de células memoria autorreactivas T y

B perpetúa el proceso autoinmune.

• Tolerancia central y periférica

Etiología
• Desconocida. Las
enfermedades autoinmunes se
desarrollan cuando linfocitos
autorreactivos escapan de la
tolerancia y son activados.

• La autoinmunidad resulta de
una combinación de factores
genéticos, factores
medioambientales adquiridos y
eventos estocásticos

• Defecto en apoptosis implicado

sólo en la etiología
 Tolerancia central
BAFF: factor activador de células B
Tolerancia central
 Tolerancia Periférica
• Los mecanismos principales en la tolerancia
periférica son:
– Anergia
– Apoptosis
– Supresión por Treg

• Fundamental para su regulación

coestimulación: CD28, CTLA-4, CD80/CD86
 Patologías autoinmunes
• La autoinmunidad resulta de una combinación
de factores genéticos, factores
medioambientales adquiridos y eventos
estocásticos

• Sin embargo, existen enfermedades

denominadas “simples” cuya relación entre la
variante genética causal y el estado de la
enfermedad es determinista
Mutaciones genéticas simples
asociadas con autoinmunidad
 Artritis reumatoide
• La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria
sistémica crónica, autoinmune, de causa desconocida,
caracterizada por sinovitis crónica erosiva, que afecta
principalmente articulaciones diartrodiales

• Etiología desconocida de la AR. Se considera una compleja

interacción entre factores genéticos, medioambientales e
inmunidad.

• La AR es una de las formas más comunes de artritis

inflamatoria, se asocia inicialmente con una característica
destrucción de hueso y cartílago, pero posteriormente puede
involucrar otros órganos y presentar el paciente manifestaciones
extra-articulares.
 Artritis reumatoide
• Papel predominante de los linfocitos T en la patología
de la AR

• Se cree que la patología y etiología de la AR es debida

a una presentación anormal de antígenos propios por
APCs y activación de células T autorreactivas

• La evidencia mas poderosa es la asociación de la

enfermedad con ciertas cadenas de HLA-DR que son
compartidas por varios alelos de HLA-DR4 y HLA-
DR1.
 Artritis reumatoide
• En varios modelos experimentales de AR, como la artritis
inducida por colágeno (CII), la artritis se puede transferir por
células T CD4+ de animales afectados o puede prevenirse por la
depleción de células T específicas de CII

• Ratones deficientes en CD28 presentan resistencia a AR

inducida por CII, confirmando que la activación de células T es
importante en la patogénesis

• T CD4+ implicadas en la osteoclastogénesis. IL-17RANKL

expresado por células T activadas y estroma que induce
diferenciación de osteoclastosdestrucción del hueso
 Esclerosis múltiple
• Enfermedad desmielinizante del SNC

• Respuesta inmune mediata por linfocitos T

frente a la proteína básica de mielina.

• Linfocitos T activados invaden el cerebro e

inducen inflamación local. Reclutamiento de
macrófagos, aumento de citoquinas
proinflamatorias y activación del complemento
 Esclerosis múltiple
• Th1 implicados
en el inicio.
Alelos de clase II

• AICD disregulada
conduce a una
apoptosis
defectuosa de
linfocitos T
autorreactivos
activados.

• Incremento de
Bcl-2
Lupus eritematoso sistémico
• Enfermedad autoinmune crónica
caracterizada por la producción de
autoanticuerpos patogénicos frente a un
amplio espectro de antígenos nucleares

• Células apoptóticas como fuente de

autoantígenos nucleares
 Tolerancia inducida por el
aclaramiento de células apoptóticas
• Estudios recientes han demostrado que las células apoptóticas al
ser fagocitadas por macrófagos y DCs inducen la síntesis y
secreción de TGF, IL-10 y provoca una inhibición del aumento
del número de moléculas coestimuladoras

• La opinión predominante es que las células apoptóticas

generadas durante el recambio de los tejidos normales son
capturados por las DCs que
migran a los ganglios linfáticos locales, donde se induce la
tolerancia

• El fallo de la adecuada tolerización de antígenos intracelulares

en células apoptóticas puede provocar en individuos
susceptibles el desarrollo posterior de una enfermedad
autoinmune
Lupus eritematoso sistémico
• Otros estudios en modelos animales indican
resistencia a apoptosis de los linfocitos por
incremento de Bcl-2 y deficiencia de Bim

• También disminución de Fas o mutaciones en

FasL

• Enfermedad muy complejamúltiples factores

 Trypanosoma cruzi
• Protozoo causante de la enfermedad de Chagas en humanos,
provoca en ratones infectados una inmunosupresión del
compartimento T y una inflamación cardíaca crónica similares
a las que sufren los humanos

• Los linfocitos del bazo de ratones infectados mueren por

apoptosis cuando se activan in vitro. Esta inducción de
apoptosis sólo afecta a los linfocitos CD4+ y no a los linfocitos
CD8+

• El parásito, al eliminar a los linfocitos cooperadores interfiere

con la respuesta inmune del huésped.
 Apoptosis y hepatitis
• La infección por virus C induce expresión de Fas en hepatocitos. La presencia de
antígenos virales en los hepatocitos activa a los linfocitos citotóxicos (CTLs) FasL+, que
inducen la apoptosis de los hepatocitos de modo selectivo sin dañar a otras células
próximas.

• CTLs secretan citocinas con efectos leucotáxicos que inducen una respuesta inflamatoria
mucho más destructiva para el tejido en el que se encuentran las células infectadas.

• Inflamación aumenta la expresión de Fas en hepatocitos no infectados convirtiéndolos

en dianas para los CTLs.

• La activación simultánea de gran número de CTLs que puede desencadenar una reacción
inflamatoria fulminante.
Enfermedades neurodegenerativas
Alzehimer
• El péptido -amiloide, que se acumula progresivamente en placas en
los pacientes de enfermedad de Alzheimer, puede inhibir la recepción
de factores tróficos y, por tanto, inducir apoptosis en neuronas.

• La proteasa nexina I está disminuida en el hipocampo de los pacientes

con enfermedad de Alzheimer;

• Esta serpina (proteínas inhibidoras de las serinproteasas) actua como un

agente neurotrófico previniendo la apoptosis y la atrofia de las
motoneuronas inducida por la axotomía.
 Parkinson
• La activación de la apoptosis neuronal inducida por
dopamina podría jugar un papel importante en la
degeneración del locus niger en la enfermedad de Parkinson.

Esclerosis lateral amiotrófica

• La presencia de ciertas mutaciones en el gen que codifica la
Cobre-Zinc superóxido dismutasa da lugar a una forma
hereditaria de esclerosis lateral amiotrofica. Estas
mutaciones disminuyen la capacidad de las células para
detoxificar los radicales libres.
Daño tisular secundario a
isquemia
• La isquemia de las neuronas y miocitos en cultivo in vitro
produce la inducción de apoptosis.

• En ratones, la isquemia cerebral induce la expresión de

Fas, sugiriendo que la muerte celular post-isquémica
podría producirse por apoptosis mediada por Fas