Revisar

Ciliopatías y riñón: una revisión

Dominique J. McConnachie, Jennifer L. Stow y Andrew J. Mallett

Los cilios primarios son orgánulos sensoriales especializados que sobresalen de la superficie apical de la mayoría de los tipos Información completa sobre el autor y

de células. Durante las últimas dos décadas, se ha descubierto que desempeñan funciones importantes en el desarrollo de el artículo proporcionada antes
referencias.
tejidos y la transducción de señales, con mutaciones en proteínas asociadas a los ciliares que dan como resultado un grupo
de enfermedades conocidas colectivamente como ciliopatías. Muchas de estas mutaciones se manifiestan como ciliopatías Am J Kidney Dis.
renales, caracterizadas por disfunción renal resultante de cilios aberrantes o funciones ciliares. Este grupo de enfermedades 77 (3): 410-419. Publicado
en línea el 9 de octubre de 2020.
superpuestas y genéticamente heterogéneas incluye la poliquistosis renal, la nefronoptisis y el síndrome de Bardet-Biedl
como el foco principal de esta revisión. Las ciliopatías renales se caracterizan por la presencia de quistes renales que se doi: 10.1053 /
desarrollan debido a la proliferación, el crecimiento y la polaridad descontrolados de las células epiteliales. aguas abajo de la j.ajkd.2020.08.012
señalización dependiente de ciliar desregulada. Debido a la lesión renal asociada a quistes y sistémica en fl inflamación, los © 2020 Los Autores.
casos resultan en insuficiencia renal que requiere diálisis y trasplante. Del puñado de tratamientos farmacológicos Publicado por Elsevier Inc. en
disponibles, ninguno es curativo. Es importante determinar los mecanismos moleculares que subyacen a la participación del nombre de National Kidney
Foundation, Inc. Este es un
cilio primario en la iniciación, expansión y progresión del quiste para el desarrollo de nuevos y ef fi tratamientos caciosos. Esta
artículo de acceso abierto
revisión actualiza el progreso de la investigación en fi Ninguno de los genes y moléculas clave que son fundamentales para la
bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http:
ciliogénesis y las ciliopatías renales. //
creativecommons.org/
licencias / by-nc-nd / 4.0 / ).

Introducción instruir cada vez más la marcha hacia la terapia personalizada

Los cilios son orgánulos conservados evolutivamente que sobresalen
apicalmente de la superficie de casi todos los tipos de células de
mamíferos inactivos. 1 Sinónimo de fl agela, estas estructuras
similares a pelos tienen diversas funciones fisiológicas y
dependientes del contexto, desde la determinación de la asimetría
izquierda-derecha, la proliferación y diferenciación celular, hasta la
morfogénesis tisular y la transducción de señales. 2
En la actualidad, se han descubierto más de 950 genes
relacionados con los cilios y sus respectivas proteínas ciliares, cuyas
mutaciones pueden estar asociadas con enfermedades humanas. 3
Los cilios disfuncionales suelen dar lugar a manifestaciones clínicas
pleiotrópicas que se reflejan en una distribución generalizada y una
funcionalidad variada. Un amplio espectro de más de 35
enfermedades genéticas humanas, conocidas como “ciliopatías”, se
han relacionado con más de 180 proteínas asociadas a ciliopatías
establecidas. 1 , 4 , 5 El número de genes mutados que han demostrado
estar implicados en diversas ciliopatías sigue aumentando junto con
los avances progresivos en la tecnología de secuenciación. Esto
eventualmente puede justificar un cambio hacia la categorización
funcional de las ciliopatías como un continuo de trastornos en lugar
de como síndromes distintos para proporcionar mejores de fi
niciones y diagnósticos más adecuados para pacientes y médicos. 6 , 7
apías para pacientes con enfermedad renal genética.
Cilios primarios y ciliogénesis
Los cilios son proyecciones especializadas basadas en microtúbulos que
se clasifican por su arquitectura axonemal como móviles (9 + 2) o
inmóvil (9 + 0; Figura 1 ). 9 Aunque el 75% de la estructura
Los componentes son compartidos, solo los últimos, que se distinguen
por la falta de un doblete de microtúbulos centrales (MT), son ubicuos.
muy presente en todo el cuerpo humano. 10 Estas
Los "cilios primarios" o inmóviles son principalmente orgánulos de
detección y transducción de señales, a menudo denominados
antenas celulares. 11 Los receptores y las moléculas de señalización se
concentran dentro de los cilios primarios y se secuestran del resto de
la membrana plasmática. Nachury 12 observa que los cilios primarios
tienen un área de superficie 500 veces menor que la membrana
plasmática completa de una célula y un volumen 5,000 veces menor
que el citoplasma. Esta característica distintiva es propicia para su
papel como un centro de comunicación, lo que permite que los cilios
transduzcan información extracelular en vías de señalización
intracelular aguas abajo para desencadenar respuestas fisiológicas
apropiadas. 12

La formación de cilios, o ciliogénesis, ocurre en

Es importante destacar que el creciente número de proteínas
reconocidas como asociadas a los cilios exige más estudios para
comprender sus roles precisos en la ciliogénesis y en las
funciones fisiológicas y celulares especializadas que sustentan
estos orgánulos enigmáticos. Las ciliopatías a menudo se
caracterizan por afectar el sistema de órganos renales, que es el
tema central de esta revisión. 5 , 8 Las ciliopatías renales se
observan con frecuencia como consecuencia de mutaciones en
una o más proteínas asociadas a los ciliares.
Esta revisión describe la biología básica de los cilios, la gama de
genes ciliares en los que las mutaciones pueden asociarse con
ciliopatías renales y los nuevos avances en el conocimiento que
células inactivas y se suprime en células en proliferación. 13
En particular, los cilios primarios se erigen al inicio de la fase G1
y luego se desmontan completamente nuevamente antes de la
división celular. 14 Después de la división celular, un par de
centriolos basados en MT madre e hija se liberan de su posición
dentro del huso mitótico y migran a un sitio de membrana
subplasmática, donde maduran para formar el cuerpo basal. 10 También
conocido como el centro organizador de MT,
el cuerpo basal, específicamente el centríolo madre, actúa como un
lugar de anclaje y acoplamiento en la base de los cilios, que apoya la
nucleación del axonema hacia afuera desde la superficie apical de la
célula. 13 , 15 , dieciséis Luego, la ciliogénesis se mantiene a través de

410 AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021

McConnachie y col.
Figura 1. Los componentes estructurales clave del cilio primario se
basan en el axonema central. Este cilio inmóvil tiene 9 dobletes de
microtúbulos externos pero ningún doblete central. Los
componentes ciliares, los receptores y las proteínas de señalización
son traf fi cked en direcciones anterógrada y retrógrada en el
axonema por intra fl complejos de transporte agellar (IFT), IFTA e
IFTB, que involucran dineína II y quinesinas (caja azul),
respectivamente. El complejo BBSome ayuda al tráfico fi c en la base
del cilio y luego coopera con los IFT. El cilio crece fuera del centríolo
madre dentro del cuerpo basal y la base del cilio está segregada del
citoplasma por la zona de transición, de fi nido por la presencia de
Y-enlazadores. El cilio primario se erige en células inactivas y se
desmonta antes de la división celular. Abreviatura:
KIF, Kinesion familia miembros. Creado con
BioRender.com.
transporte vesicular de membrana y proteínas de membrana
desde el complejo de Golgi hasta la base del cilio.
Debido a la incapacidad de los cilios para sintetizar sus propias
proteínas, el sistema de transporte intra fl agelar específico para
cilios (IFT) utiliza transportadores IFT o “trenes” para el tránsito
vesicular de estas proteínas a través de los cilios. Estos trenes
basados en motores, IFT-A y -B, se mueven a lo largo del axonema
MT para realizar el transporte anterógrado y retrógrado de proteínas
ciliares, respectivamente. 15 El sistema IFT regula la entrada y salida
de proteínas, que son necesarias para el mantenimiento y el
crecimiento ciliar y para poblar continuamente el orgánulo con
receptores funcionales y otras proteínas sensoriales y
mecanosensoriales. 17 Las mutaciones que afectan la función de IFT
dan como resultado defectos ciliares y se han implicado en una
variedad de ciliopatías. 17
AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021
Una zona de transición (TZ) separa los cilios del resto
de la membrana plasmática, lo que requiere el transporte
de vesículas para entrar y salir de esta zona. 18 Ubicada
hacia el extremo distal del cuerpo basal y definida por la
presencia de engarces en Y y fibras de transición, la TZ es
una barrera de difusión que controla la entrada y salida
de más de 700 proteínas ciliares en el cilio, incluidos los
precursores axonémicos, señalización asociada.
moléculas y otras cargas diversas. 19 , 20 El compartimento
de la inversina, distal a la TZ, es una subsección
molecular distinta de los cilios primarios caracterizada
por la localización de la proteína inversina (INV), que está
codificada por NPHP2, un gen prominente asociado con
la nefronoptisis (NPHP). 21 , 22 Por lo tanto, algo
Como era de esperar, esta región proximal del cilio ha sido
implicada como un importante controlador de la
composición de la ciliogénesis y la proteína ciliar. 22 Dentro de
la TZ, una variedad de grandes complejos de proteínas
supramoleculares median la formación, función y tráfico de
los cilios. Estos complejos llevan el nombre de enfermedades
o ciliopatías asociadas con sus mutaciones genéticas
específicas e incluyen el síndrome de Bardet-Biedl (BBS), el
síndrome de Meckel (MKS) y los complejos NPHP. 18 , 23 Las
funciones de estos complejos solo se entienden
ampliamente y se resumen a continuación.
A través de un grupo de receptores asociados a cilios específicamente localizados
que incluyen Wnt, Hedgehog, factor de crecimiento transformante β ( TGF β), y
receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), los cilios
detectan señales extracelulares como factores de crecimiento, hormonas y otros
estímulos y las convierten en cascadas de señalización para desencadenar efectores
enriquecidos localmente que provocan efectos posteriores para controlar la
diferenciación tisular y la homeostasis, la proliferación celular y crecimiento, y
desarrollo y función de órganos. 11 , 24
Las alteraciones en estas vías de señalización están
asociadas con ciliopatías. 24
Los cilios también se han implicado en la regulación de la
polaridad de las células planas. La principal vía de señalización
controla la división celular orientada que es crucial para establecer el
desarrollo de los túbulos renales, cuyas perturbaciones se observan
a menudo en las enfermedades renales quísticas. 25-27 sin embargo, el
cambios fisiopatológicos explícitos que ocurren como resultado de
polaridad celular plana asociada a cilios desregulada y dan
el aumento de la cistogénesis siguen estando poco correlacionados. 25 , 27
Aunque los mecanismos exactos que subyacen a la or-
Aún se desconoce la organización de las cascadas de señalización de
los cilios primarios, está claro que la estructura de los cilios, desde la
compartimentación física y la localización de proteínas hasta su
intrincada maquinaria IFT, es fundamental para su función como
orgánulo sensorial. 8 Cuando es defectuoso, esto da como resultado
las características morfológicas amplias y superpuestas observadas
dentro de las enfermedades o ciliopatías asociadas ( Figura 2 ). Sin
embargo, las ciliopatías se caracterizan por la participación de un
conjunto central de tejidos: retiniano, cerebral y renal, de los cuales
estos últimos son el foco principal de esta revisión. 5
411
 McConnachie y col.

Figura 2. Ciliopatías renales y fenotipos clínicos. Las ciliopatías que surgen de mutaciones genéticas en proteínas ciliares a menudo afectan el riñón y
muchos otros sistemas. Los fenotipos clínicos primarios (resaltados en rosa) y secundarios se representan aquí para las ciliopatías renales comunes. La
superposición fenotípica dentro de las presentaciones clínicas de estas ciliopatías renales se discute a lo largo de esta revisión. Abreviaturas: PQRAD,
enfermedad renal poliquística autosómica dominante; ARPKD, enfermedad renal poliquística autosómica recesiva; BBS, síndrome de Bardet-Biedl; SNC,
sistema nervioso central; JBTS, síndrome de Joubert; MKS, síndrome de Meckel-Gruber; NPHP, nefronoptisis; SLS, síndrome de Senior-Loken. Creado
con BioRender.com basado en información en 28-32 .

Ciliopatías renales Poliquistico enfermedad en los riñones

Los cilios primarios están presentes en las células epiteliales polarizadas
que recubren los túbulos renales, donde se proyectan hacia la luz del
túbulo para ejecutar sus funciones sensoriales. 33 El vínculo entre los cilios
primarios y las enfermedades renales quísticas se hizo evidente por
primera vez en estudios en el gusano redondo Caenorhabditis elegans
que mostró la localización de homólogos de proteínas
asociadas con la poliquistosis renal (PKD) al orgánulo. 34
La PKD se caracteriza por la presencia bilateral de numerosos quistes
llenos de líquido en el parénquima renal que continúan agrandando
y desarrollándose a lo largo de la vida del paciente. 41
Los quistes se forman a partir de las células epiteliales tubulares
como resultado de tasas anormalmente altas de proliferación celular
desorientada, la expresión de un fenotipo secretor, disminución
apoptosis, acumulación de líquidos y alteración de la clasificación de proteínas.

Desde entonces, la investigación enfocada ha identificado genes y En g. 33 , 42 Los quistes desplazan progresivamente el parénquima renal,
proteínas ciliares adicionales asociados con estados patológicos comprimiendo la microvasculatura y provocando una lesión renal
quísticos en el riñón ( Fig. 3 28 , 35-40 ). En consecuencia, los cilios han asociada a la PKD que estimula los cambios inflamatorios sistémicos. 43 , 44 Esto
estado implicados desde entonces en las características centrales crea un circuito de retroalimentación positiva que destruye la
que caracterizan las ciliopatías renales, incluida la iniciación, el homeostasis renal, causando insuficiencia renal que requiere un
desarrollo y la progresión del quiste a insuficiencia renal. 8 , 33 Describimostrasplante de riñón, preferiblemente de forma preventiva. 45 La herencia
brevemente las ciliopatías renales que se presentan como resultado tanto de forma dominante (PKD autosómica dominante [ADPKD]) como
de procesos dependientes de cilios desregulados después de recesiva (PKD autosómica recesiva [ARPKD]) es posible, con
mutaciones en otras proteínas asociadas a cilios.

412 AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021

McConnachie y col.

Figura 3. Ciliopatías renales y genotipos asociados. Los genes notificados conocidos mutados en las ciliopatías renales descritas en esta
ˇ
revisión se superponen en un esquema de cilio primario (ver Figura 1 ). * Principales genes asociados. Mutado en otra ciliopatía renal. 0 Parte
del complejo proteína / proteína mostrado. Abreviaturas: PQRAD, enfermedad renal poliquística autosómica dominante; ARPKD, enfermedad
renal poliquística autosómica recesiva; BBS, síndrome de Bardet-Biedl; JBTS, síndrome de Joubert; MKS, síndrome de Meckel-Gruber; NPHP,
nefronoptisis; PC1 (2), policistina 1 (2); SLS, síndrome de Senior-Loken. Creado con BioRender.com basado en información
en 28 , 35 - 40 .

consideraciones genéticas y ambientales adicionales (197 aminoácidos). 51 PC2 es un miembro de las influencias
transitorias. 46 potencial receptor (TRP) superfamilia de canales iónicos,
comúnmente denominada TRPP2, y sirve como un canal
permeable al calcio no selectivo acoplado al receptor. 52
PKD autosómica dominante Resuelto en 2017, la microscopía electrónica criogénica
La causa hereditaria más común de insuficiencia renal, la PQRAD estructura reveló que el 968 - El aminoácido PC2 consta de 6 segmentos
es una ciliopatía sistémica que se presenta con expansión transmembrana y una cola carboxi terminal citoplasmática que contiene
progresiva del quiste renal y manifestaciones extrarrenales una variedad de dominios involucrados en el calcio (Ca 2+) unión,
después de mutaciones de pérdida de función en los genes. PKD1 interacciones proteína-proteína y modulación del Ca 2 + - actividad del canal
dependiente. 53
y PKD2 ( Fig. 3 ). 47 Las proteínas ciliares renales afines, poliquistina
1 (PC1) y policistina 2 (PC2), forman un receptor heterodimérico. - complejos
Por lo tanto, como era de esperar, la PC2 está regulada por una
de canales iónicos que se localizan en los cilios primarios, lo que variedad de estímulos que incluyen pH, fosforilación, estiramiento de
ha llevado a un estudio intensivo de su papel como causa la membrana, voltaje, lípidos y factores internos y externos.
subyacente de las ciliopatías renales comunes. 48 , 49
California 2+ concentración. 53 Juntos, PC1 y PC2 se colocalizan para
El PC1 es un gran receptor acoplado a proteína G (GPCR), del la membrana ciliar para formar el complejo de policistina. 51
cual aún se desconocen los ligandos y los estímulos activadores. 50 Determinación de la composición de policistina de alta resolución
Tiene un dominio extracelular aminoterminal particularmente La estructura del plexo por microscopía electrónica criogénica
grande (3.704 aminoácidos) que contiene un sitio proteolítico de en 2018 proporcionó detalles sobre el ensamblaje del complejo
GPCR (dominio GPS), 11 dominios transmembrana y un dominio heterooligomérico, lo que confirmó que el plegamiento y / o
de espiral en espiral corto con terminal carboxi. tránsito incorrecto del receptor a la membrana del

AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021 413


el cilio primario podría ser patógeno. 54 Sobre la base de estudios en varios
entornos experimentales, se propuso inicialmente que en la PKD, el
complejo de policistina actuaría como un sensor de respuesta mecánica
para la señalización del calcio, lo que refleja un papel de la PC2 en la
detección del flujo nodal para la determinación de izquierda a derecha en
el desarrollo embrionario y la cizalla de fluidos estrés. 55-57 Este fue el
principal ejemplo ampliamente citado para retratar la función
mecanosensorial propuesta de los cilios. Sin embargo, un estudio más
reciente de Delling et al. 58 encontró una falta de Ca cilíndrico específico
inducido mecánicamente 2+ in fl ujo. Aunque los cilios primarios son uno
de los posibles mecanosensores en los túbulos renales, su función y la del
complejo de poliquistina en la señalización de calcio inducida por el flujo
aún no se comprende completamente en condiciones fisiológicas
normales y en el contexto de la enfermedad. 59 , 60
Las mutaciones de la línea germinal en el complejo de policistina
dan como resultado la aparición de la PQRAD, con alguna evidencia
que sugiere que mutaciones adicionales de "segundo golpe
somático" pueden desempeñar un papel en los altos niveles de
variabilidad inter e intrafamiliar observados. 61 Esto está respaldado
por la naturaleza focal y monoclonal de los quistes renales que se
cree que ocurren después de la reducción de los niveles de PC1 y
PC2 por debajo de un umbral crítico, aunque esto es algo debatido. 62 ,
63 Una miríada de vías efectoras se encuentran aguas abajo del
complejo de policistina, incluida la canónica Wnt / β- catenina y no
canónica β- Wnt independiente de catenina, monofosfato de
adenosina cíclico, Ca intracelular 2+, GPCR, quístico
regulador de conductancia transmembrana de fibrosis (CFTR),
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), proteína
quinasa activada por mitocondrias (MAPK), transductores de
señal / quinasa Janus y activadores de la transcripción (vía
JAK-STAT), diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y ciclo
celular señalización. 64-66 Estos reflejan el fenotipo quístico
asociado con la PQRAD, después de mutaciones dentro de PKD1
y / o PKD2, debido a la desregulación de la secreción de líquido
transepitelial y la proliferación de células tubulares y la
alteración de la polaridad y diferenciación celular. 26 , 64 , 67
Aunque es completamente penetrante, existe una considerable
variabilidad fenotípica asociada con la PQRAD influenciada tanto por
factores masculinos inalterables (sexo y tipo de mutación) como por
enfermedades adquiridas como daño renal adicional e hipertensión. 68
Como se discutió, las mutaciones en PKD1 y
PKD2 resultar en la aparición de PKD. Sin embargo, ambos loci
presentan altos niveles de heterogeneidad alélica. 69 Además, se han
identificado mutaciones en genes quísticos adicionales y genes
modificadores de la enfermedad renal quística dentro de las
poblaciones de PQRAD. 70 Juntas, estas observaciones pueden
proporcionar una explicación de la variación extrema tanto en la
presentación como en el resultado de la enfermedad que han
llegado a caracterizar la PQRAD. 69
PKD autosómica recesiva
La ARPKD es una enfermedad quística hepatorrenal hereditaria poco común, con las proteínas en el tráfico de proteínas de señalización ciliar que el
50% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal y requieren funciones relacionadas; las mutaciones en estas proteínas dan como resultado una
terapia de reemplazo renal a la edad de 10 años. 71
Subcelularmente, la fibrocistina se encuentra en las estructuras apicales aguas abajo.
414
McConnachie y col.
de las estructuras epiteliales del riñón, colocalizando con la
proteína ADPKD, PC2, en la membrana plasmática y el cilio
primario apical. 72 , 73 Identificado por primera vez en 1994,
mutaciones en el riñón poliquístico y enfermedad hepática 1 ( PKHD1)
desde entonces se han atribuido a la mayoría de los casos de
ARPKD ( Fig. 3 ). 74
El excepcionalmente grande PKHD1 gen se extiende sobre 470
kilobases para producir 4.074 - proteína de aminoácidos. 75 PKHD1
se expresa en gran medida en el tejido renal y en niveles más bajos en el
hígado, donde codifica el producto proteico fibrocistina. 72 , 75 La fibrocistina (o
poliductina) es una proteína transmembrana de tipo 1 que se localiza en el cilio
primario, de acuerdo con otras proteínas ciliares relacionadas con la
enfermedad renal quística o "cistoproteínas". 73 Durante la embriogénesis,
se expresa la fibrocistina y se requiere para
morfogénesis ramificada de la yema ureteral para el desarrollo del riñón embrionario
y también está presente en el riñón, hígado y tejido pancreático del feto y del adulto. 76
La fibrocistina funciona como un regulador clave de la proliferación celular, la
apoptosis y la polarización. 71 En consecuencia, cuando muta, la fibrocistina ya no
puede cumplir estas funciones, lo que da como resultado la aparición de enfermedad
renal quística y una variedad de manifestaciones extrarrenales que en conjunto
constituyen ARPKD ( Figura 2 ). 64
Tanto ADPKD como ARPKD se caracterizan por la
presencia y desarrollo de quistes renales, tras mutaciones en sus
respectivas cistoproteínas ciliares localizadas. Curiosamente,
esta anomalía fenotípica distinta del epitelio del riñón quístico se
comparte dentro de un grupo de enfermedades que se
denominan colectivamente ciliopatías renales. En las siguientes
2 secciones de esta revisión, describimos otros miembros de
este grupo de enfermedades, a saber, BBS y NPHP.
Síndrome de Bardet-Biedl
El BBS es un trastorno autosómico recesivo hereditario que da como
resultado una gran cantidad de defectos del desarrollo y de múltiples
órganos. Una proporción considerable de pacientes con BBS presenta
enfermedad renal quística que comúnmente resulta en riñón
falla. 35 En la actualidad, se han identificado mutaciones bialélicas
en 22 genes patógenos que causan BBS ( Fig. 3 ), con individuos
que presentan características arquetípicas de la enfermedad.
Proporcionamos una breve descripción de las principales
proteínas involucradas y su asociación con los cilios primarios,
con revisiones más extensas disponibles. 8 , 35
Las proteínas BBS conservadas evolutivamente, BBS1, BBS2,
BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 y BBS18 forman el complejo estable BBSome de
438 kDa que vincula la causa de BBS con el cilio primario. 77 , 78 El BBSome
funciona como un adaptador de carga para mantener, estabilizar y ensamblar
partículas de IFT, lo que respalda la importación y exportación de proteínas
desde el
cilio primario. 78 Los estudios de localización subcelular han demostrado que la
posición de las proteínas BBS está en el cuerpo basal y / o dentro de los cilios mismos
( Figura 1 ), apoyando un papel para
la localización incorrecta de moléculas clave y la interrupción de
celular señalización caminos. 48 , 78
AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021
McConnachie y col.

En consecuencia, esto puede alterar la señalización dependiente de ciliar para afectar Mutaciones en NPHP1 son la causa más común de
la regulación del ciclo celular, el patrón de desarrollo, la polaridad celular plana y la NPHP juvenil y representan del 20% al 25% de los casos. 94 Nefrocistina
proliferación celular, reflejando los síntomas patogénicos primarios de BBS descritos
1 (también conocida como nefrocistina y NPHP1), codificada
en Figura 2 . 1
por NPHP1, es una proteína adaptadora que se localiza tanto en el
Mutaciones dentro de los principales genes asociados a BBS, BBS1 cilios primarios y la superficie apical de las células epiteliales
mediante BBS18, se han identificado en el 70% al 80% del renales, donde se asocia con moléculas implicadas en la
número total de casos de BBS notificados, con BBS1 con la adhesión, señalización y mantenimiento celular y con otras
mayor carga mutacional; junto con BBS2, BBS4, y BBS7, cistoproteínas, siendo la policistina la más pertinente. 86 Se
Se ha demostrado que interactúa con el tejido renal. - proteínas producen interacciones con otras nefrocistinas, a saber,
específicas. 79 , 80 Curiosamente, las interacciones de BBSome con otras nefrocistina 4 (NPHP4) y nefrocistina 8 (NPHP8 / RPGRIP1L), para
cistoproteínas ciliares importantes son muy variadas. Se ha formar el complejo de nefrocistina. 89 Se ha descubierto que estas
demostrado que el complejo media en el direccionamiento ciliar 3 proteínas de nefrocistina se localizan en la TZ, gobernada por
tanto de PC1 como de PC2, y las proteínas asociadas a NPHP se han NPHP8, y se ha determinado que regulan la composición de la
relacionado con la regulación de la integridad y el tráfico de BBS. 81 Esta proteína ciliar y la ciliogénesis. 22 Esta aparente red de interacción
aparente interactoma de proteínas ciliares, cuando se combina con de proteínas asociadas a ciliopatías es necesaria para establecer
interacciones genéticas complejas adicionales, proporciona una asociaciones del cuerpo basal y la membrana TZ y restringir la
posible explicación de por qué las ciliopatías como la BBS suelen acumulación de componentes no ciliares dentro del cilio,
mostrar una variación fenotípica extrema aguas abajo de las interrupciones que pueden modular la señalización aguas abajo
mutaciones de un solo locus. 8 Esto a menudo se refleja en la para causar cistogénesis renal. 36
heterogeneidad clínica observada en BBS, específicamente
relacionada con la especificidad y gravedad de las manifestaciones
clínicas de presentación ( Figura 2 ). 8 , 82 Ciliopatías renales con manifestaciones extrarrenales
Aunque las ciliopatías renales se clasifican típicamente de acuerdo con estados
Nefronoptisis patológicos renales característicos, a menudo
La NPHP es una enfermedad tubulointersticial autosómica recesiva exhiben manifestaciones extrarrenales como resultado de la
que ocasiona insuficiencia renal en la tercera década de la vida y presencia ubicua y multiorgánica de cilios primarios
representa alrededor de 5% de los niños con insuficiencia renal. 83
a través del cuerpo.
Las clasi fi caciones tradicionales de NPHP se basan en la Las manifestaciones extrarrenales suelen estar presentes
edad en la que se requiere la terapia de reemplazo renal. - infantil,
junto con las ciliopatías renales descritas en esta revisión, que se cree que son
juvenil y adolescente / adulto - siendo el juvenil el más común un resultado directo de la superfluidad y la distribución generalizada de los
y conocido como la forma clásica. 84 La NPHP juvenil se cilios primarios por todo el cuerpo. La PQRAD a menudo se presenta con
caracteriza por la presencia de riñones quísticos junto con afectación quística adicional de múltiples órganos, incluidos el hígado, las
fibrosis renal e inflamación intersticial que contribuyen vesículas seminales y el páncreas, junto con anomalías del tejido conectivo.
significativamente al desarrollo de la enfermedad ( Figura 2 ). 85
, 86
y aneurismas intracraneales. 95 Estas manifestaciones también
Actualmente, las mutaciones en los 25 genes patógenos ocurren en el 10% al 20% de los casos de NPHP, conocidas como
conocidos relacionados con NPHP representan solo un tercio de ciliopatías relacionadas con NPHP, y causan displasia o degeneración
las familias de NPHP diagnosticadas ( Fig. 3 ); la mayoría de estos en un amplio conjunto de órganos que incluyen, entre otros, el ojo,
productos génicos se colocalizan en los cilios primarios, los el sistema nervioso y el hígado. 86 Las mutaciones en las proteínas
cuerpos basales o los centrosomas en las células epiteliales del NPHP se han asociado con retinitis pigmentosa (síndrome de
riñón. 87 Los estudios proteómicos han demostrado que estos SeniorLoken [SLS]), malformaciones del sistema nervioso central
genes y sus productos proteicos están vinculados dentro de una (síndrome de Joubert y trastornos relacionados [JSRD]) y patologías
red de interacción en complejos macromoleculares, también renales de NPHP más graves que a menudo resultan en letalidad
conocidos como módulos de nefrocistina: NPHP14-8 (el complejo perinatal (MKS) debido a una participación extrema de múltiples
NPHP), NPHP5-6, NPHP2-3-9-ANKS6, NPHP5- 6 y MKS. 36 , 87-90 Se ha órganos Figura 2 ). 85 , 90 Debido a que este resumen se centra en las
demostrado que estos complejos funcionan en paralelo entre sí manifestaciones renales de las ciliopatías, se puede encontrar
para apoyar la ciliogénesis y la función ciliar, contribuyendo al
información más extensa en una revisión de Hildebrandt.
amplio espectro fenotípico observado dentro de NPHP. 90 , 91
y Zhou. 96
Además, se ha demostrado que la herencia digénica y trialélica se produce en SLS es una condición oculorretiniana que se observa en
la NPHP, lo que afecta a los complejos proteicos de ciliopatía y sus ~ 10% de los casos de NPHP, caracterizados por degeneración
interacciones bioquímicas y genéticas resultantes que modifican aún más los tapetoretiniana con pérdida visual severa. Las mutaciones más
fenotipos de NPHP observados. 84 , 91 Se han utilizado estudios exploratorios para comúnmente asociadas en SLS se encuentran dentro de la proteína
determinar los mecanismos patogénicos adicionales que subyacen a la NPHP; IQdomain (también conocida como NPHP5 y codificada por
Desde entonces, se han implicado redes metabólicas específicas y vías de
IQCB1), una proteína que se ha encontrado que desempeña un papel en el
reparación de daños en el ADN. 36 , 92 , 93
funcionamiento de los cilios como parte de un complejo proteico multimérico
con regulador de la guanosina trifosfatasa de la retinitis pigmentosa

AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021 415


y calmodulina, y dentro de un complejo adicional junto
con CEP290 (NPHP5-6). 37 , 87
El síndrome de Joubert se caracteriza por un marcado
fenotipo de desarrollo neurológico, hipotonía y, lo que es más
crítico, la presencia del signo del diente molar. 97 Este sello
neurorradiológico clave, cuando se observa junto con la
manifestación de cualquier característica no neurológica
adicional, se denomina JSRD. Aunque JSRD muestra una
heterogeneidad genética extrema, todos los genes asociados y
sus variantes patogénicas codifican proteínas que se localizan en
el cilio primario y / o cuerpo basal, por lo que JSRD se considera
una ciliopatía arquetípica. 97 , 98
MKS es una ciliopatía grave rara caracterizada por un fenotipo
multiorgánico grave que a menudo resulta en mortalidad
embrionaria o posnatal. 28 , 99 Hasta la fecha, se han identificado los
genes causantes correspondientes al 60% de los casos de MKS, y las
causas moleculares restantes aún no se han determinado, y se ha
planteado la hipótesis de que existen como mutaciones poco
comunes o privadas dentro de familias únicas. 28 MKS muestra
alelismo con una variedad de síndromes ciliopáticos y se presenta
con una heterogeneidad genética considerable, afectación de
múltiples órganos generalizada y superposición fenotípica, lo que
refleja la presencia ubicua de cilios dentro del cuerpo. Sin embargo,
debido a que este resumen se centra en las manifestaciones renales
de las ciliopatías, se puede encontrar más información sobre las
manifestaciones extrarrenales de MKS en la revisión de Hildebrandt
y Zhou. 96
Terapias actuales y potenciales
Los avances recientes en la tecnología de secuenciación genómica están
transformando el campo del diagnóstico clínico, algo ejemplificado dentro del
área de la enfermedad renal. Los enfoques genómicos y de secuenciación de
próxima generación son ahora más accesibles y asequibles, lo que respalda su
transición e implementación exitosas del laboratorio de investigación a la
clínica. 7 El campo de la genómica renal ha progresado desde la identificación de
genes hasta el modelado de enfermedades, el cribado genético y el diagnóstico
de pacientes. 7
Sin embargo, incluso con los avances en la tecnología de secuenciación y
el diagnóstico clínico, se han determinado pocos tratamientos curativos,
modificadores de la enfermedad o profilácticos para la variedad de
enfermedades renales quísticas descritas en esta revisión. El único
objetivo, pero no - La terapia dirigida a los cilios hasta la fecha es la
Administración de Drogas y Alimentos de EE. - tolvaptán aprobado para
PQRAD, una vasopresina V 2 inhibidor del receptor que se ha demostrado
que retrasa la disminución de la filtración glomerular estimada
Velocidad. 100 Por lo tanto, es importante dilucidar aún más
las vías moleculares que sustentan este grupo altamente
heterogéneo y superpuesto de trastornos patológicos para
el desarrollo de tratamientos efectivos.
Para ello, los avances tecnológicos en biología estructural, genómica, de
células madre y celular se utilizan cada vez más para desarrollar enfoques
terapéuticos personalizados. Por ejemplo, desde su desarrollo en 2015, se han
utilizado organoides renales, derivados de células madre pluripotentes
inducidas de humanos y ahora específicamente derivadas de pacientes.
416
McConnachie y col.
para modelar el desarrollo, la lesión y la personalización del riñón.
enfoques terapéuticos y han contribuido a nuestra
comprensión de la PKD destacando la importancia de los factores
modificadores y ambientales en la progresión de la enfermedad.
sion. 101-103
Además, una variedad de estudios de genética molecular han
añadido a nuestra comprensión de estas enfermedades a través
de la identificación de nuevos genes y proteínas asociados a los
cilios, como se destaca a lo largo de esta revisión. Este
conocimiento podría y debería utilizarse ahora para el desarrollo
de terapias específicas asociadas a los cilios. Por tar-
obteniendo esta antena celular, la creación de nuevos productos farmacéuticos
Pueden ser posibles agentes macológicos para modular las
proteínas asociadas a los cilios y las vías de señalización de una
manera sintomática o incluso curativa.
Conclusiones
La investigación está llenando de manera constante los vacíos de nuestro
conocimiento al revelar cómo las mutaciones genéticas se traducen en
proteínas aberrantes y defectos en la estructura y función ciliar con los
consiguientes efectos sobre la formación y estructura del tejido epitelial
del riñón. A medida que aumenta nuestro conocimiento de los aspectos
moleculares y funcionales de los cilios primarios, también aumenta
nuestra comprensión del paisaje cilial y con él la comprensión de que las
mutaciones en los genes ciliares causan
disfunción generalizada en los riñones y más allá. Es de esperar que
estos descubrimientos y una mayor exploración de este orgánulo
sensorial se puedan traducir y utilizar para el desarrollo de
tratamientos novedosos y eficaces para el tratamiento renal.
ciliopatías.
Información del artículo
Autores ' Nombres completos y títulos académicos: Dominique J.
McConnachie, BSc (Hons), Jennifer L. Stow, PhD, y Andrew J. Mallett,
MD, PhD.
Autores ' Af fi enlaces: Instituto de Biociencia Molecular (IMB) y Centro IMB
para In fl Enfermedad e investigación de la inflamación, Universidad
de Queensland (DJM, AJM); Servicio de Salud Renal, Royal Brisbane y
Mujeres ' s Hospital (JLS, AJM); Facultad de Medicina, La
Universidad de Queensland (AJM); y KidGen Collaborative, Australian
Genomics Health Alliance, Melbourne, VIC, Australia (AJM).
Dirección para la correspondencia: Andrew J. Mallett, MD, PhD, Servicio de
Salud Renal, Royal Brisbane y Mujeres ' s Hospital, Nivel 9 Edificio Ned
Hanlon, Mantequilla fi eld Street, Herston, Queensland, Australia 4029.
Correo electrónico: andrew.mallett@health.qld.gov.au
Apoyo: Los autores reconocen la financiación de National Health
y el Medical Research Council of Australia al Dr. Stow (APP1176209),
del Medical Research Future Fund al Dr. Mallett (MRF1199853), y de
la Beca de investigación renal de posgrado de la Dra. Rosamond
Siemon a la Sra. McConnachie. Los financiadores
no tuvo ningún papel en la fi el contenido del manuscrito.
Divulgación de información financiera: El Dr. Mallett ha recibido una subvención de
investigación de Sano fi- Genzyme y ha sido miembro de un asesor
tablero de Otsuka; ambos están fuera de este trabajo. Los otros autores
declarar que no tienen relevancia fi intereses financieros.
Revisión por pares: Recibido el 1 de abril de 2020. Evaluado por 2 revisores
externos, con aportes editoriales directos de un editor asociado y un editor
adjunto. Aceptado en forma revisada el 11 de agosto de 2020.
AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021
McConnachie y col.

23. Goetz SC, Bangs F, Barrington CL, Katsanis N, Anderson KV.

Referencias
La proteína MKS1 asociada al síndrome de Meckel interactúa
1. Fliegauf M, Benzing T, Omran H. Cuando los cilios se deterioran: cilios de funcionalmente con componentes de los complejos BBSome e IFT
fectos y ciliopatías. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8 (11): 880893 . para mediar el tránsito ciliar fi señalización de cking y erizo. Más uno.
2017; 12 (3): e0173399 .
2. Huang S, Hirota Y, Sawamoto K. Varias facetas de los vertebrados 24. Anvarian Z, Mykytyn K, Mukhopadhyay S, Pedersen LB,
cilios: motilidad, señalización y papel en la neurogénesis adulta. Proc
Christensen ST. Señalización celular por cilios primarios en
Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2009; 85 (8): 324-336 . desarrollo, función orgánica y enfermedad. Nat Rev Nephrol.
3. van Dam TJP, Kennedy J, van der Lee R, et al. CiliaCarta: una 2019; 15 (4): 199-219 .
compendio integrado y validado de genes ciliares. Más uno. 2019; 25. Kunimoto K, Bayly RD, Vladar EK, Vonderfecht T, Gallagher A-
14 (5): e0216705 . R, Axelrod JD. La alteración de la señalización de la polaridad de las células planas centrales
4. Wheway G, Schmidts M, Mans DA, et al. Un siRNA basado regula la morfogénesis del túbulo renal, pero no es cistogénica.
pantalla de genómica funcional para el identi fi catión de reguladores Curr Biol. 2017; 27 (20): 3120-3131.e3124 .
de genes de ciliogénesis y ciliopatía. Nat Cell Biol. 2015; 17 (8): 26. Fischer E, Legue E, Doyen A y col. Polaridad de celda plana defectuosa
1074-1087 . en la poliquistosis renal. Nat Genet. 2006; 38 (1): 21-23 .
5. Reiter JF, Leroux MR. Los genes y las vías moleculares se 27. Nishio S, Tian X, Gallagher AR, et al. Pérdida de di-
Fijación de ciliopatías. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017; 18 (9): 533547 . la visión no inicia la formación de quistes. J Am Soc Nephrol.
2010; 21 (2): 295-302 .
6. Mitchison HM, Valente EM. Cilios móviles y no móviles en humanos 28. Hartill V, Szymanska K, Sharif SM, Wheway G, Johnson CA.
patología: de la función a los fenotipos. J Pathol. 2017; 241 (2): Meckel - Síndrome de Gruber: una actualización sobre el diagnóstico, el manejo
294-309 . clínico y los avances de la investigación. Pediatr delantero. 2017; 5: 244 .
7. Renkema KY, Stokman MF, Giles RH, Knoers NVAM. Próximo- 29. Tobin JL, Beales PL. Las ciliopatías inmóviles. Genet Med.
secuenciación de generaciones para la investigación y el diagnóstico de la 2009; 11: 386-402 .
enfermedad renal. Nat Rev Nephrol. 2014; 10 (8): 433-444 . 30. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S,
8. Waters AM, Beales PL. Ciliopatías: una enfermedad en expansión Peters DJM, Torres VE. Poliquistico enfermedad en los riñones. Primers
espectro. Pediatr Nephrol. 2011; 26 (7): 1039-1056 . Nat Rev Dis. 2018; 4 (1): 50 .
9. Kno€ dler A, Feng S, Zhang J, et al. Coordinación de Rab8 y Rab11 31. Parisi MA. Características clínicas y moleculares del síndrome de Joubert
en ciliogénesis primaria. Proc Natl Acad Sci US A. y trastornos relacionados. Soy J Med Genet C Semin Med Genet.
2010; 107 (14): 6346-6351 . 2009; 151C (4): 326-340 .
10. Ishikawa H, Thompson J, Yates JR, Marshall WF. Anal proteómico 32. Mara fi e MJ, Al-Mulla F. Síndrome de Senior-Loken: una novela NPHP5
ysis de cilios primarios de mamíferos. Curr Biol. 2012; 22 (5): 414-419 . mutación genética en una familia de Kuwait. Egipto J Med Hum
11. Singla V, Reiter JF. El cilio primario como la célula ' s antena: Genet. 2014; 15 (2): 203-207 .
señalización en un orgánulo sensorial. Ciencias. 2006; 313 (5787): 33. Bacallao RL, McNeill H. Enfermedades renales quísticas y células planas
629-633 . señalización de polaridad. Clin Genet. 2009; 75 (2): 107-117 .
12. Nachury MV. ¿Cómo organizan los cilios las cascadas de señalización? Philos 34. Barr MM, Sternberg PW. Un gen de la poliquistosis renal
Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014; 369 (1650): 20130465 . homólogo requerido para el comportamiento de apareamiento masculino en C. elegans.
13. Malicki JJ, Johnson CA. El cilio: antena celular y central Naturaleza. 1999; 401 (6751): 386-389 .
unidad de procesamiento. Trends Cell Biol. 2017; 27 (2): 126-140 . 35. Forsythe E, Kenny J, Bacchelli C, Beales PL. Gerente
14. Goto H, Inaba H, Inagaki M. Mecanismos de apoyo de ciliogénesis Bardet - Síndrome de Biedl - ahora y en el futuro. Pediatr delantero.
presión en células en división. Cell Mol Life Sci. 2017; 74 (5): 881890 . 2018; 6:23 .
36. Williams CL, Li C, Kida K y col. Módulos MKS y NPHP
15. Lechtreck KF. SI T - interacciones de carga y transporte de proteínas en cooperar para establecer asociaciones de membrana de la zona de transición /
cilios. Trends Biochem Sci. 2015; 40 (12): 765-778 . cuerpo basal y la función de la puerta ciliar durante la ciliogénesis. J Cell Biol. 2011;
dieciséis. Vertii A, Hehnly H, Doxsey S. El centrosoma, un multitalento 192 (6): 1023-1041 .
orgánulo renacentista. Cold Spring Harb Perspect Biol. 37. Otto EA, Loeys B, Khanna H, et al. Nefrocistina-5, un coeficiente intelectual ciliar
2016; 8 (12): a025049 . proteína de dominio, está mutado en el síndrome de Senior-Loken e
17. Rosenbaum JL, Witman GB. Intra fl transporte agellar. Nat Rev interactúa con RPGR y calmodulina. Nat Genet. 2005; 37: 282288 .
Mol Cell Biol. 2002; 3 (11): 813-825 .
18. Reiter JF, Blacque OE, Leroux MR. La base del cilio: roles 38. Niederlova V, Modrak M, Tsyklauri O, Huranova M, Stepanek O.
para la transición fi bres y la zona de transición en la formación ciliar, El metanálisis de las asociaciones genotipo-fenotipo en el
mantenimiento y compartimentación. EMBO Reps. síndrome de BardetBiedl descubre diferencias entre los genes
2012; 13 (7): 608-618 . causantes. Hum Mutat. 2019; 40 (11): 2068-2087 .
19. Ishikawa H, Marshall WF. Ciliogénesis: construyendo la célula ' s an- 39. Srivastava S, Molinari E, Raman S, Sayer JA. Muchos genes, uno
tenna. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12 (4): 222-234 . ¿enfermedad? Genética de la nefronoptisis (NPHP) y trastornos
20. Ye F, Nager AR, Nachury MV. BBAlgunos trenes eliminan activado asociados a la NPHP. Pediatr delantero. 2018; 5: 287 .
GPCR de los cilios al permitir el paso a través de la zona de 40. Parisi MA, Doherty D, Eckert ML, et al. Las mutaciones AHI1 causan
transición. J Cell Biol. 2018; 217 (5): 1847-1868 . distrofia retiniana y enfermedad renal quística en el síndrome de
21. Shiba D, Yamaoka Y, Hagiwara H, Takamatsu T, Hamada H, Joubert. J Med Genet. 2006; 43 (4): 334-339 .
Yokoyama T. La localización de Inv en un compartimento intraciliar 41. Harris PC, Torres VE. Poliquistico enfermedad en los riñones. Annu Rev
distintivo requiere la región C-terminal que contiene el homólogo de Medicina. 2009; 60 (1): 321-337 .
ninein. J Cell Sci. 2009; 122 (1): 44-54 . 42. Ong ACM, Harris PC. Una vista centrada en la policistina del quiste para-
22. García-Gonzalo FR, Corbit KC, Sirerol-Piquer MS, et al. A mación y enfermedad: las policistinas revisadas. Riñón Int.
El complejo de la zona de transición regula la ciliogénesis de los mamíferos y la 2015; 88 (4): 699-710 .
composición de la membrana ciliar. Nat Genet. 2011; 43 (8): 776784 . 43. Harms JC, Song CJ, Mrug M. El papel de en fl ammation y
fi brosis en la enfermedad renal quística. En: Cowley JBD, Bissler JJ, eds.

AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021 417


Enfermedad renal poliquística: traducción de mecanismos en
terapia. Springer Nueva York; 2018: 111-129 .
44. Chapin HC, Caplan MJ. La biología celular del riñón poliquístico.
enfermedad. J Cell Biol. 2010; 191 (4): 701-710 .
45. Meier-Kriesche HU, Port FK, Ojo AO, et al. Efecto de esperar
tiempo en el resultado del trasplante renal. Riñón Int. 2000; 58 (3):
1311-1317 .
46. Bergmann C.Enfermedad poliquística renal temprana y grave y
ciliopatías relacionadas: una emergente fi campo de interés. Nephron.
2019; 141 (1): 50-60 .
47. Ong ACM, Devuyst O, Knebelmann B, Walz G. Autosómico
enfermedad renal poliquística dominante: la cara cambiante del
tratamiento clínico. Lanceta. 2015; 385 (9981): 1993-2002 .
48. Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM. El riñón poliquístico
las proteínas de la enfermedad, poliquistina-1, poliquistina-2, polaris y cistina,
están co-localizadas en los cilios renales. J Am Soc Nephrol. 2002; 13 (10):
2508-2516 .
49. Wang Z, Ng C, Liu X y col. La función del canal iónico de
policistina-1 en el complejo policistina-1 / policistina-2. Rep.
EMBO 2019; 20 (11): e48336 .
50. Ong ACM, Harris PC. Patogenia molecular de la PQRAD: la
El complejo de policistina se vuelve complejo. Riñón Int. 2005; 67 (4):
1234-1247 .
51. Ma M, Gallagher AR, Somlo S. Mecanismos ciliares del quiste
formación en la poliquistosis renal. Cold Spring Harb Perspect
Biol. 2017; 9 (11): a028209 .
52. Giamarchi A, Feng S, Rodat-Despoix L, et al. Una policistina-2
(TRPP2) dominio de dimerización esencial para la función de
complejos de policistina heteroméricos. EMBO J. 2010; 29 (7):
1176-1191 .
53. Grieben M, Pike ACW, Shintre CA, et al. Estructura de la
enfermedad renal poliquística canal TRP policistina-2 (PC2). Nat
Struct Mol Biol. 2017; 24 (2): 114-122 .
54. Su Q, Hu F, Ge X y col. Estructura de la PKD1-PKD2 humana
complejo. Ciencias. 2018; 361 (6406): eaat9819 .
55. Yuan S, Zhao L, Brueckner M, Sun Z. calcio intraciliar os-
Los cilaciones inician la asimetría izquierda-derecha de los vertebrados. Curr Biol.
2015; 25 (5): 556-567 .
56. Wang J, Deretic D. Complejos moleculares que dirigen la rodopsina
transporte a los cilios primarios. Prog Retinal Eye Res. 2014; 38: 1-19 .
57. Su S, Phua SC, DeRose R y col. Calcio codificado genéticamente
El indicador ilumina la dinámica del calcio en los cilios primarios. Métodos
Nat. 2013; 10 (11): 1105-1107 .
58. Delling M, Indzhykulian AA, Liu X y col. Los cilios primarios no son
sensible al calcio mecanosensores. Naturaleza.
2016; 531 (7596): 656-660 .
59. Norris DP, Jackson PK. Contradicciones de calcio en los cilios. Naturaleza.
2016; 531 (7596): 582-583 .
60. Verschuren EHJ, Castenmiller C, Peters DJM, Arjona FJ,
Bindels RJM, Hoenderop JGJ. Detección de tubular fl Flujo y transporte
renal de electrolitos. Nat Rev Nephrol. 2020; 16 (6): 337351 .
61. Qian F, Germino GG. " Los errores suceden ”: mutación somática
y enfermedad. Soy J Hum Genet. 1997; 61 (5): 1000-1005 .
62. Qian F, Watnick TJ, Onuchic LF, Germino GG. El molecular
base de la formación de quistes focales en la enfermedad renal poliquística
autosómica dominante humana tipo I. Célula. 1996; 87 (6): 979-987 .
63. Torres VE, Harris PC. Progresos en la comprensión de la poli-
enfermedad quística del riñón. Nat Rev Nephrol. 2019; 15 (2): 70-72 .
64. Fedeles SV, Gallagher AR, Somlo S. Polycystin-1: un maestro
regulador de las vías quísticas que se cruzan. Tendencias Mol Med.
2014; 20 (5): 251-260 .
sesenta y cinco. Kim S, Nie H, Nesin V y col. El complejo de policistina media
Señalización Wnt / Ca2 +. Nat Cell Biol. 2016; 18: 752-764 .
418
McConnachie y col.
66. Bhunia AK, Piontek K, Boletta A y col. PKD1 induce p21waf1
y regulación del ciclo celular mediante la activación directa de la vía de
señalización JAKSTAT en un proceso que requiere PKD2. Célula.
2002; 109 (2): 157-168 .
67. Terryn S, Ho A, Beauwens R, Devuyst O. Transporte de fluidos y
cistogénesis en la poliquistosis renal autosómica dominante.
Biochim Biophys Acta. 2011; 1812 (10): 1314-1321 .
68. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, et al. Factores
que afectan la progresión de la enfermedad renal en la
poliquistosis renal autosómica dominante. Riñón Int. 1992; 41
(5): 1311-1319 .
69. Heyer CM, Sundsbak JL, Abebe KZ y col. Mutación prevista
La fuerza de las mutaciones PKD1 no truncadas ayuda a las correlaciones
genotipo-fenotipo en la enfermedad renal poliquística autosómica
dominante. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (9): 2872-2884 .
70. Lanktree MB, Guiard E, Li W y col. Variabilidad intrafamiliar de
ADPKD. Rep. Int. Riñón 2019; 4 (7): 995-1003 .
71. Sweeney WE, Avner ED. Fisiopatología molecular y celular
ología de la poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD). Cell
Tissue Res. 2006; 326 (3): 671-685 .
72. Wang S, Zhang J, Nauli SM y col. Fibrocistina / poliductina, encontrada
en el mismo complejo proteico con policistina-2, regula las
respuestas de calcio en el epitelio renal. Mol Cell Biol. 2007; 27 (8):
3241-3252 .
73. Lea WA, Ward CJ. Un nuevo alelo Pkhd1 etiquetado con epítopo arroja
luces encendidas fi señalización de brocistina. Riñón Int. 2017; 92 (5): 10411043 .
74. Zerres K, Mücher G, Bachner L y col. Mapeo del gen para
enfermedad renal poliquística autosómica recesiva (ARPKD) al
cromosoma 6p21 - cen. Nat Genet. 1994; 7 (3): 429-432 .
75. Outeda P, Menezes L, Hartung EA, et al. Un modelo novedoso de
El riñón poliquístico autosómico recesivo cuestiona el papel de la
fi brocistina C-terminal en el mecanismo de la enfermedad. Riñón Int.
2017; 92 (5): 1130-1144 .
76. Richards T, Modarage K, Dean C, et al. Atmin modula Pkhd1
expresión y puede mediar la enfermedad renal poliquística
autosómica recesiva (ARPKD) a través de la señalización no canónica
Wnt / Polaridad celular plana (PCP) alterada. Biochim Biophys Acta.
2019; 1865 (2): 378-390 .
77. Nachury MV, Loktev AV, Zhang Q, et al. Un complejo central de BBS
Las proteínas cooperan con la GTPasa Rab8 para promover la biogénesis
de la membrana ciliar. Célula. 2007; 129 (6): 1201-1213 .
78. Liu P, Lechtreck KF. El bardet - Proteína del síndrome de Biedl
complejo es un adaptador que amplía la gama de carga de intra-
fl Trenes de transporte agellar para exportación ciliar. Proc Natl Acad Sci
US A. 2018; 115 (5): E934 .
79. Priya S, Nampoothiri S, Sen P, Sripriya S. Bardet-Biedl syn-
drome: genética, fisiopatología molecular y manejo de
enfermedades. Indian J Ophthalmol. 2016; 64 (9): 620-627 .
80. METRO ' Hamdi O, Ouertani I, Chaabouni-Bouhamed H. Actualización sobre
la genética del síndrome de Bardet-Biedl. Mol Syndromol.
2014; 5 (2): 51-56 .
81. Barbelanne M, Hossain D, Chan DP, Peranen J, Tsang WY.
Las proteínas de nefrocistina NPHP5 y Cep290 regulan la integridad del
BB, el tránsito ciliar fi cking y entrega de carga. Hum Mol Genet.
2015; 24 (8): 2185-2200 .
82. Putoux A, Attie-Bitach T, Martinovic J, Gubler MC. Fenotípico
variabilidad del síndrome de Bardet-Biedl: focalización en el riñón.
Pediatr Nephrol. 2012; 27 (1): 7-15 .
83. Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis: enfermedad
mecanismos de una ciliopatía. J Am Soc Nephrol. 2009; 20 (1): 2335 .
84. Simms RJ, Eley L, Sayer JA. Nefronoptisis. Eur J Hum
Gineta. 2008; 17: 406-416 .
AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021
McConnachie y col.
85. Hurd TW, Hildebrandt F.Mecanismos de nefronoptisis y
ciliopatías relacionadas. Nephron Exp Nephrol. 2011; 118 (1): E9E14 .
86. Salomon R, Saunier S, Niaudet P. Nephronophthisis. Pediatra
Nephrol. 2008; 24 (12): 2333-2344 .
87. Luo F, Tao YH. Nefronoptisis: a revisión de
genotipo - correlación fenotípica. Nefrología. 2018; 23 (10):
904-911 .
88. Sang L, Miller JJ, Corbit KC y col. Mapeo del NPHP-JBTS-
La red de proteínas MKS revela genes y vías de la enfermedad de
ciliopatía. Célula. 2011; 145 (4): 513-528 .
89. Antignac C, Silbermann F, Mollet G, Delous M, Salomon R,
Saunier S. Caracterización del complejo nefrocistina /
nefrocistina-4 y localización subcelular de nefrocistina-4 a cilios
primarios y centrosomas. Hum Mol Genet. 2005; 14 (5): 645656 .
90. Wolf MTF. Nefronoptisis y síndromes relacionados. Curr Opin
Pediatr. 2015; 27 (2): 201-211 .
91. Yee LE, García-Gonzalo FR, Bowie RV, et al. Conservada ge-
Las interacciones neéticas entre los complejos de ciliopatía apoyan
cooperativamente la ciliogénesis y la señalización ciliar. PLOS Genet.
2015; 11 (11): e1005627 .
92. Hoff S, Epting D, Falk N y col. El nucleósido-difosfato
La quinasa NME3 se asocia con las proteínas de la nefronoptisis y es
necesaria para la función ciliar durante el desarrollo renal. J Biol
Chem. 2018; 293 (39): 15243-15255 .
93. Schlimpert M, Lagies S, Budnyk V, Müller B, Walz G,
Kammerer B. Fenotipado metabólico del agotamiento de Anks3 en
las células mIMCD-3, un posible candidato a nefronoptisis. Sci Rep. 2018;
8 (1): 9022 .
AJKD Vol 77 | Número 3 | Marzo 2021
94. Braun DA, Hildebrandt F. Ciliopathies. Cold Spring Harb Per-
spect Biol. 2017; 9 (3): a028191 .
95. Pirson Y. Manifestaciones extrarrenales de autosómica dominante
poliquistico enfermedad en los riñones. Enfermedad renal crónica avanzada.
2010; 17 (2): 173-180 .
96. Hildebrandt F, Zhou WB. Cilindro asociado a nefronoptisis
iopatías. J Am Soc Nephrol. 2007; 18 (6): 1855-1871 .
97. Cantagrel V, Silhavy JL, Bielas SL, et al. Mutaciones en los cilios
El gen ARL13B conduce a la forma clásica del síndrome de Joubert.
Soy J Hum Genet. 2008; 83 (2): 170-179 .
98. Bachmann-Gagescu R, Dempsey JC, Phelps IG, et al. Joubert
síndrome: un modelo para desenredar los trastornos recesivos con
extrema heterogeneidad genética. J Med Genet. 2015; 52 (8): 514522 .
99. Louis-Jacques AF, Odibo AO, Bradshaw RJ. 133 - Meckel
Síndrome de Gruber. En: Copel JA, D ' Alton ME, Feltovich H, et al.,
Eds. Imágenes obstétricas: diagnóstico y cuidados fetales. 2ª ed.
Elsevier; 2018: 559-562.e551 .
100. Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB y col. Una guía práctica
para el tratamiento de la PQRAD rápidamente progresiva con tolvaptán.
J Am Soc Nephrol. 2018; 29 (10): 2458-2470 .
101. Takasato M, Er PX, Chiu HS y col. Organoides renales de hu-
Las células man iPS contienen múltiples linajes y modelan la nefrogénesis
humana. Naturaleza. 2015; 526 (7574): 564-568 .
102. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ y col. Modelado de enfermedad renal
facilidad con organoides renales mutantes CRISPR derivados de esferoides
epiblastos pluripotentes humanos. Nat Commun. 2015; 6 (1): 8715 .
103. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, et al. Cistogénesis organoide
revela un papel fundamental del microambiente en la enfermedad renal
poliquística humana. Nat Mater. 2017; 16: 1112-1119 .
419