Laboratorio y Enfermedadvol III

3
LABORATORIO
Y ENFERMEDAD.
CASOS CLÍNICOS
ERRNVPHGLFRVRUJ
DIRECTORES:
DRA. CONCEPCIÓN ALONSO CEREZO
DR. MIGUEL A. GARCÍA MONTES
I.S.B.N: 978-84-615-4307-6
Depósito legal: VA-779/2011
Título: Laboratorio y enfermedad. Casos clínicos
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Maquetación: AEBM
Imprime: Gráficas Lafalpoo, S.A.
© Copyright 2010
La A.E.B.M. se reserva todos los derechos. Ninguna parte de esta
publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma
o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias,
grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de
información sin la autorización por escrito de la A.E.B.M.
Laboratorio y enfermedad. CASOS CLÍNICOS 3
Índice de casos clínicos

Digestivo
1. Encefalopatía, signos cutáneos y consumo de alcohol. ¿Es todo lo que parece? ...................22
2. Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis hepática enólica avanzada ........................26
3. A propósito de un caso: enfermedad de Wilson. ......................................................................33
Endocrino
4. Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohipofisaria ..............................................40
5. Síndrome de hiperestimulación ovárica y laboratorio .............................................................46
6. Niño con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo ............................................................53
7. Hipertensión secundaria a paranganglioma secretor de catecolaminas................................62
8. Resistencia a hormonas tiroideas ............................................................................................66
9. Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnóstico precoz.........................................72
10. Macroadenoma hipofisario: hiperproducción de GH y síndrome
acromegálico evolucionado ......................................................................................................77
Genética
11. Síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo1 ..........................................................86
12. Amiloidosis familiar relacionada con transtirretina ................................................................92
13. Neuropatía hereditaria con predisposición a la parálisis por presión.....................................98
14. Esterilidad masculina y fibrosis quística ................................................................................103
15. Ectrodactilia: abordaje de dos casos clínicos.........................................................................110
16. Diagnóstico prenatal y consejo genético en el síndrome de Patau .......................................115
17. Síndrome de Wolf- Hirschhorn ...............................................................................................119
18. Síndrome del gen contiguo por síndrome de Kallman e ictiosis congénita ..........................123
19. Síndrome de Beckwith-Wiedemann con tolerancia disminuida a la glucosa .......................128
Hematología
20. Síndrome de POEMS ...............................................................................................................137
21. Enfermedad de cadenas pesadas gamma, subclase IgG3 ....................................................145
22. Mieloma múltiple IgD en paciente mujer de 46 años.............................................................152
23. Fracaso renal agudo en mieloma múltiple Bence Jones: nuevos tratamientos ...................157
24. Alteración de la conducta, anemia y trombopenia en segundo trimestre de gestación ......165
25. Anemia hemolitica como limitación en la interpretación clínica de la hemoglobina glicada.... 172
26. Linfohistiocitosis hemofagocitica ...........................................................................................176
Infecciosas
27. Neumonía e insuficiencia renal aguda en adulto con varicela ..............................................182
28. Síndrome de Lemierre: a propósito de un caso .....................................................................187
29. Otitis externa de evolución crónica.........................................................................................192
30. Infección urinaria en paciente con insuficiencia renal aguda................................................198
31. Meningococemia en un paciente coinfectado con virus de la hepatitis C
y virus de la inmunodeficiencia humana ................................................................................204
32. Endocarditis protésica por Candida albicans .........................................................................211
33. Hallazgo de Balantidium coli en el sedimento urinario de un paciente con derivación
urinaria de Bricker..................................................................................................................216
34. Paciente con malaria y rasgo drepanocítico ..........................................................................222
ERRNVPHGLFRVRUJ 3
35. Varón con dolor abdominal y fiebre ........................................................................................228
36. Histoplasmosis diseminada y pancitopenia en paciente con síndrome de inmunodefi-
ciencia adquirida no documentado. ......................................................................................232
37. Microfilaria en líquido cefalorraquídeo. .................................................................................238
38. Infección mixta de herida en pie diabético y osteomielitis con participación de Arcano-
bacterium haemolitycum: un microorganismo emergente ...................................................243
39. Meningitis meningocócica ......................................................................................................250
40. Monitorización del tratamiento de un proceso séptico mediante la determinación de
endotoxina en sangre..............................................................................................................256
41. Rabdomiolisis por virus influenza B con necrosis tubular aguda asociada ..........................261
Inmunología
42. Enfermedad celiaca y patologías autoinmunes asociadas ...............................................................268
43. Dermatomiositis posible con anticuerpos anti Mi-2..........................................................................274
44. Manifestaciones hematológicas del lupus eritematoso sistémico ..................................................280
45. Raynaud y debilidad muscular.............................................................................................................285
46. Angioedema adquirido. A propósito de un caso clínico .....................................................................291
47. Síndrome de Churg-Strauss................................................................................................................296
48. Glomerulonefritis secundaria a poliangeítis microscópica en un paciente pediátrico...................303
49. Diferentes presentaciones clínicas de la inmunodeficiencia común variable ................................308
50. Rechazo agudo por anticuerpos anti-HLA-DQ en trasplante renal .................................................314
Miscelánea
51. Falsa pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (LCR) en paciente a tratamiento ntratecal con
Citarabina liposomal ............................................................................................................................320
52. Síndrome de Boerhaave: empiema pleural protozoario ...................................................................327
53. Mordedura de serpiente cascabel.......................................................................................................334
54. Hiponatremia severa en paciente esquizofrénico..............................................................................338
55. Quilotórax secundario a intervención quirúrgica ...............................................................................343
56. Déficit de alfa-1 antitripsina con presentación de clínica atípica .....................................................348
Nefrología
57. Acidosis tubular distal tipo 1................................................................................................................356
58. Paciente con peritonitis eosinofílica ...................................................................................................363
59. Cristales de cistina en orina como primer hallazgo diagnóstico en un caso de cistinuria ............367
60. Mujer de 85 años con fracaso renal agudo.........................................................................................371
Neurología
61. Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo v) ...........................................................................378
62. Síndrome de Horner secundario a neuroblastoma ....................................................................386
63. Encefalitis límbica secundaria a cirrosis biliar primaria ...........................................................392
64. Estudio de marcadores de demencia tras descartar accidente isquémico transitorio (AIT)....397
65. Meningitis química .......................................................................................................................404
66. Síndrome de Guillain-Barré ........................................................................................................408
67. Carcinomatosis leptomeníngea derivada de cáncer gástrico: estudio del LCR. .......................414
Oncología
68. Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apéndice ..........................419
69. Germinoma intracraneal en región pineal en un niño de 6 años ..........................................428
70. Paraganglioma carotídeo........................................................................................................433
4 ERRNVPHGLFRVRUJ
71. Fallo hepático fulminante por metástasis hepática inducido por paracetamol ....................439
72. Polineuropatía periferica en paciente con carcinoma de pulmón de células pequeñas
asociado a anticuerpo antineuronal anti-HU .........................................................................444
Pediatría
73. Raquitismo vitamina D dependiente o tipo I ..........................................................................452
74. Ferritina muy elevada en una niña de 5 meses......................................................................457
75. Déficit de metilacetoacetato tiolasa .......................................................................................462
76. Complicación en el diagnóstico de una porfiria eritropoyética congénita .............................468
77. Hipocalcemia infantil severa por pseudohipoparatiroidismo ................................................474
ERRNVPHGLFRVRUJ 5
Índice de Autores
Afonso Medina, Mª del Pino.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
Las Palmas de Gran Canaria.
Agarrado Roldán, Andrea.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Aguadero Acera, Vicente.- Licenciado en Biología. Residente de cuarto año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital de Mérida. Mérida (Badajoz).
Aguayo Gredilla, Francisco Javier.- Licenciado en Medicina. Jefe de Sección. Servicio
de Laboratorio de 24 horas. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya).
Aguilar Benítez, José Miguel.- Licenciado en Biología. Facultativo Especialista en
Análisis Clínicos. Laboratorio. Hospital Alta Resolución Alcalá la Real. Alcalá la Real
(Jaén).
Agulló Re, Vanesa.- Licenciada en farmacia. Residente de primer año. Servicio Análi-
sis Clínicos. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante.
Alarcón Torres, Inmaculada.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Faculta-
tivo Adjunto. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr.
Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas.
Alcaide Martín, Mª José.- Licenciada en Medicina. Facultativo especialista de área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Alonso Cerezo, Concepción.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista
de Área. Genética Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La
Princesa. Madrid.
Álvarez Rios, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio Bioquí-
mica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Álvarez Vázquez, Carlos.- Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Adjunto de Bioquí-
mica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Andrade Lodeiro, Fernando.- Licenciado en Química Analítica. Doctor en Medicina.
Técnico de Apoyo a la Investigación del ISCIII. Laboratorio de Metabolismo. Hospital
de Cruces. Baracaldo.
Aparicio Casans, Teresa.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
Aparicio Hernández, Belén.- Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Análisis Clínicos/Bioquímica Clínica. Complejo Asistencial Sala-
manca. Salamanca.
Arza Ruesga, Arantza.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de
Bioquímica. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.
6 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ascorbe Salcedo, Mª Paz.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.

Análisis Clínicos. Área de Diagnóstico biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.
Asensio Díaz, María Ángeles.- Licenciada en Bioquímica. Residente de primer año.
Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Asinari, Cecilia.- Licenciada en Medicina. Residente de primer año en Bioquími-
ca Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano
Blesa. Zaragoza.
Avilés Plaza, Francisco.- Doctor en Biología. Especialista en Análisis Clínicos. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Baena Ferrer, Irene M.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital de Mérida. Mérida (Badajoz).
Bailén García, Mª Ángeles.- Licenciada en Medicina. Directora General UGC y Jefa de
Sección Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital
Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
Bancalero Flores, José Luis.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet . Zaragoza.
Bayón de Miguel, C.- Licenciada en Farmacia.Adjunto del Servicio de Bioquímica Clíni-
ca. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Belda Gas, Sofía.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio Micro-
biología. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante.
Benítez Benítez, Diego.- Licenciado en Farmacia. Facultativo especialista de de-
partamento. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Ori-
huela. Alicante.
Bocharán Ocaña, Sonia.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de área.
Bocos Terraz, Pilar.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Servicio
de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
Boundi, Zineb.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer año. Servicio de Análi-
sis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Buces González, Elena.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Buño Soto, Antonio.- Licenciado en Medicina. Jefe de Sección. Servicio de Análisis Clí-
nicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Bustillo Herrera-Sotolongo, Loreta.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista
de Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Oc-
tubre. Madrid.
Cabezas Martínez, Ángeles.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
ERRNVPHGLFRVRUJ 7
Calero Ruiz, Mª Mercedes.- Licenciada en Medicina. Especialista en Análisis Clínicos.
Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del
Mar. Cádiz.
Calle Luna, Juan Gabriel.- Licenciado en Farmacia. Facultativo Especialista de Análi-
sis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia.
Calvo Martín, Mª Teresa.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Doctora en Medicina. Jefe
de Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. H.U. Miguel Servet.
Zaragoza.
Cañizares Hernández, Francisco.- Doctor en Ciencias Químicas. Facultativo Especia-
lista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Carrasco Fernández, Cristina.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
Carrasco Salas, Pilar.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Carretero Gómez, Julián F.- Licenciado en Química. Facultativo Especialista de Área.
Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la
Salud. Toledo.
Casado Valentinetti, Eva M.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.
Bioquímica Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de Altagracia de
Manzanares. Manzanares (Ciudad Real).
Castillo Pérez, Carlos.- Licenciado en Bioquímica. Residente de primer año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Colino Galián, Belén.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servi-
cio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara.
Condori Arenas, Myrna Hilda.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo año.
Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada. Madrid.
Contreras Navarro, Laura.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio
de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Cosmen Sánchez, Ana.- Licenciada en Farmacia. Facultativo especialista de área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara. Puertollano (Ciudad Real).
Crettaz, Julien S.- Doctor en Biología. Residente de tercer año en Análisis clínicos.
Área de Diagnóstico Biomédico. Hospital San Pedro. Logroño.
De la Cuesta Ibáñez, Luisa.- Licenciada en Farmacia. Adjunta del Servicio de Análisis
Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
De la Torre Bulnes, Juan F.- Licenciado en Química. Residente de tercer año. Servicio
Del Rey Sánchez, José Manuel.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
8 ERRNVPHGLFRVRUJ
Delgado García, Ana L.- Doctora en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Servicio
Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Delmiro Magdalena, Aitor.- Licenciado en Biología y en Bioquímica. Especialista en
Bioquímica Clínica. Laboratorio de enfermedades raras, mitocondriales y neuromus-
culares. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Derdabi, Randa.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Bioquí-
mica clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Díaz Muñoz, Julio A.- Licenciado en Química. Residente de segundo año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Escanlar Monteserín, Esther.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto año. Ser-
vicio de Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).
Fatela Cantillo, Daniel.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista en Análisis Clíni-
cos. Área de Biotecnología. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).
Fernández Codejón, Olga.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio
de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Fernández Pozuelo, Carmen.- Licenciada en Bioquímica. Residente de segundo año.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Mérida. Mérida (Badajoz).
Fernández Suárez, Antonio.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista en Análisis
Clínicos y en Inmunología. Área de Biotecnología. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar
(Jaén).
Fernández Tagarro, Ernesto José.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno
Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.
Ferreirós Martínez, Raquel.- Doctora en Química. Residente de segundo año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Fisac Herrero, Rosa María.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Hematología y Hematoterapia. Complejo Hospitalario de Sego-
via. Segovia.
Fort Gallifa, Isabel.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Frau Socias, Cristina.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Jefe de Servicio. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara. Puertollano (Ciudad Real).
Fulgencio González, Adexe.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo año. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las
Palmas de Gran Canaria.
Gabaldó Barrios, Xavier.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio
Gadea Soler, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de Bio-
química Clínica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
ERRNVPHGLFRVRUJ 9
Gallego Gragera, Tomás.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
García Agudo, Lidia.- Licenciada en Medicina. Facultativa Especialista de Área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Unidad de Microbiología. Hospital Virgen de Altagracia.
Manzanares (Ciudad Real).
García Cano, Ana María.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio
de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
García de Burgos, Marta.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia.
García de Vicuña Melendez, Amaia.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Bioquímica. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.
García del Castillo Pérez de Madrid, Carmen.- Licenciada en Química. Facultativo Es-
pecialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de Altagracia de Man-
zanares. Manzanares (Ciudad Real).
García Martos, Pedro.- Doctor en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Profesor
Asociado de Microbiología. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Puerta
del Mar. Cádiz.
García Saborido, Carmen.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
García Villanova Ruiz, Javier.- Doctor en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de las Nieves. Granada.
García-Consuegra Galiana, Inés.- Licenciada en Bioquímica. Técnico Superior de Uni-
dad de Proteómica. Instituto de Investigación Biomédica. Hospital Universitario 12 de
Octubre. Madrid.
Garín Fernández, Nagore.- Licenciada en Biología. Especialista en Bioquímica Clínica.
Servicio de Laboratorio Clínico. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada,
Madrid.
Gentili, María Patricia.- Bioquímica. Jefa de área Inmunología. Fares Taie Instituto de
Análisis. Mar del Plata. Argentina.
Giadach Vargas, Cristian.- Licenciado en Medicina. Residente de primer año. Medicina
Familiar y Comunitaria. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca.
Gómez de la Torre, Ricardo.- Doctor en Medicina. Adjunto del Servicio de Medicina
Interna. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).
Gómez Gaviro, Enrique.- Licenciado en Medicina. Residente de primero año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Gómez Pastor, Ana Mª.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Uni-
dad de Genética Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Univer-
sitario de Albacete. Albacete.
10 ERRNVPHGLFRVRUJ
Gómez Serranillos, Manuel.- Doctor en Farmacia. Jefe de Servicio de Bioquímica y

Análisis Clínicos. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Sa-
lud. Toledo.
Gómez-Serranillos Reus, Manuel.- Doctor en Farmacia. Jefe del Servicio de Análisis
Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo.
González García, María I.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
González González, Carmen.- Licenciada en Medicina. Residente de tercer año. Ser-
vicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Za-
ragoza.
Grande Armas, Jesús.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Guardiola Parera, Jordi.- Licenciado en Biología. Unidad de Gestión Clínica de Genéti-
ca, Reproducción y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Guerra Rodríguez, Rita.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.
Las Palmas de Gran Canaria.
Guerri Cebollada, Lucía M.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares. Manzana-
res (Ciudad Real).
Gutiérrez Fernández, Carmen.- Licenciada en Farmacia. Especialista en Bioquímica
Clínica. Unidad de Gestión Clínica de Genética, Reproducción y Medicina Fetal. Hos-
pital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Gutiérrez Romero, Javier.- Licenciado en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos.
Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puerta del
Mar. Cádiz.
Hernández Álvarez, María.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Ser-
vicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Herrera del Rey, Teresa.- Doctora en Farmacia. Especialista en Análisis Clínicos y Bio-
química Clínica. Servicio Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Sevilla.
Huici Moreno, María J.- Doctora en Medicina. Residente. Servicio Bioquímica Clínica.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Illana Cámara, Francisco J.- Licenciado en Bioquímica. Residente de primer año. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Inda Landaluce, Mercedes.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Inmunología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Izquierdo Álvarez, Silvia.- Doctora en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
ERRNVPHGLFRVRUJ 11
Jaén Reyes, María Teresa.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista en Radio-
diagnóstico. Área de Biotecnología. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).
Jardí Baiges, Anna M.- Licenciada en Farmacia. Jefe de Servicio. Servicio de Análisis
Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Lage Medina, Sergio.- Licenciado en Química Analítica. Doctor en Química. Investi-
gador contratado de la Red Samid (ISCIII). Laboratorio de Metabolismo. Hospital de
Cruces. Baracaldo (Vizcaya).
Lamuño Sánchez, David.- Licenciado en Química. Residente de cuarto año. Servicio de
Bioquímica Clínica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Laserna Mendieta, Emilio J.- Doctor en Bioquímica. Residente de segundo año. Servi-
cio Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Lasta, Maria E.- Bioquímica. Directora técnica. Laboratorio de Análisis Clínicos Dra.
Lasta. Mar del Plata (Argentina).
Lechuga Sancho, Alfonso.- Doctor en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de pediatría. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
Llorca Escuín, Ismael L.- Licenciado en Medicina y Cirugía. Doctor en Medicina. Jefe
de servicio de Análisis Clínicos. Hospital Vega Baja de Orihuela. Orihuela (Alicante).
Llovet Lombarte, María I.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
López Azorín, Fernando.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servi-
cio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
López Díaz, María Carola.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
López Gómez, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servicio de
Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
Lorenzo Lozano, María Carmen.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Santa Bárbara. Puertollano (Ciudad
Real).
Lozano Arana, Mª Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Análisis Clínicos. Unidad de Gestión Clínica de Genética, Reproducción y Medicina
Fetal. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Malo Yagüe, Marta.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto año. Servicio de He-
matología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Marcos de la Iglesia, Verónica.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de tercer
año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Martín Águila, Adys.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto año de Análisis
Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor
Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
12 ERRNVPHGLFRVRUJ
Martín Casanueva, Miguel Ángel.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de

Área. Servicio de Bioquímica-Laboratorio de enfermedades raras, mitocondriales y
neuromusculares. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Martínez Conde, Laura.- Licenciada en Bioquímica. Residente de segundo año. Servi-
cio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Martínez Laborde, Carlos.- Licenciado en Ciencias Químicas. Residente de cuarto año.
Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Martínez Maté, María.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de Bioquímica Clínica. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya).
Martínez Medina, Mari Carmen.- Licenciada en Medicina.- Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Microbiología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.
Martínez Ruiz, Ana.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Martínez-Lage Sánchez, Juan F.- Jefe de Servicio de Neurocirugía. Servicio de Neuro-
cirugía. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Martos, Rafael.- Licenciado en Medicina. Residente de tercer año de Hematología y
Hemoterapia. Servicio de Hematología. Hospital General de Segovia. Segovia.
Melero Valencia, Rosa.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Menacho Román, Miriam.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de segundo
año. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Menao Guillen, Sebastián.- Facultativo Especialista de Área. Servicio de Bioquímica
Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Méndez Chacón Rodríguez, Carla E.- Licenciada en Medicina. Residente de primer año.
Servicio análisis clínicos. Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante).
Menéndez Alonso, Eva.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de tercer año.
Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Menéndez González, Esther.- Doctora en Biología. Residente de tercer año. Servicio de
Inmunología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).
Miramar Gallart, Mª Dolores.- Licenciada en Ciencias Químicas. Doctora en Ciencias.
Facultativo Especialista de Área. Sección de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica
Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
Moldenahuer Díaz, Fernando.- Doctor en medicina. Jefe de sección. Servicio de Medi-
cina Interna. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Molina Esteban, Laura.- Licenciada en Medicina. Especialista en Microbiología. Servi-
cio de Laboratorio. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid).
Moliní Rivera, Juan Luis.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Ginecología y Obstetricia. Unidad de Gestión Clínica de Genética, Reproducción y Me-
dicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
ERRNVPHGLFRVRUJ 13
Montes Ares, Olga.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Unidad
de Inmunología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las
Palmas de Gran Canaria.
Montilla López, Cinta.- Doctora en Medicina. Jefa de Servicio. Servicio de Laboratorio
Clínico. Sección de Bioquímica. Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Bormujos del
Condado (Sevilla).
Moreno Chulilla, José Antonio.- Facultativo Especialista de Área de Hematología y
Hemoterapia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario
Lozano Blesa. Zaragoza.
Moreno Martínez, Antonio.- Licenciado en Medicina. Jefe de Servicio de Análisis Clíni-
cos. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
Moreno Obregón, Fernando.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo año. Ser-
vicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica. Complejo Asistencial Salamanca. Sa-
lamanca.
Moyano Ayuso, Carmen.- Licenciada en Medicina. Especialista de Área. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara.
Muñoz Boyero, Ana Cristina.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de segundo
año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Muñoz Calero, María.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de Laboratorio Clínico. Sección de Bioquímica. Hospital San Juan de Dios del
Aljarafe. Bormujos del Condado (Sevilla).
Naranjo Santana, Yurena.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Pal-
mas de Gran Canaria.
Navarro Casado, Laura.- Doctora en Medicina. Jefe de Servicio de Análisis Clínicos.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete.
Nieto-Sandoval Martín de la Sierra, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residen-
te de tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real.
Ciudad Real.
Nogueira Salgueiro, Patricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran
Canaria.
Noguera Moya, Obdulia V.- Licenciada en Medicina. Doctora en Medicina. Facultativo
Especialista de Departamento. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Vega Baja de
Orihuela. Orihuela (Alicante).
Núñez Rodríguez, Javier.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Pediatría. Endocrinología infantil. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya).
Ortega de Heredia, María Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
14 ERRNVPHGLFRVRUJ
Palacios Espichan, Jorge.- Licenciado en Medicina. Residente de cuarto año. Servicio

de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Palacios Gasós, María.- Licenciada en Bioquímica. Residente. Servicio de Bioquímica
Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Parra Pallarés, Soledad.- Doctora en Farmacia. Jefa de Sección de Bioquímica se-
miautomática. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixa-
ca. Murcia.
Pastor Ruiz, Alea.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de tercer año. Servicio
de Bioquímica Clínica. Hospital de Basurto. Bilbao (Vizcaya).
Pérez Hernández, Alberto.- Licenciado en Farmacia. Residente de segundo año. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital General de Segovia. Segovia.
Pérez López, Faustino.- Licenciado en Medicina. Doctor en medicina. Jefe de Servicio
de Ginecología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Pérez Moreno, Mª del Mar Olga.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Pérez Moya, Gema.- Licenciada en Medicina. Residente de segundo año. Servicio Bio-
química Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Pérez Pérez, Ana Paola.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
Pérez Ruesca, Caricia.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio
Pérez Moreno, María.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Picó Plana, Ester.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año. Servicio de Aná-
lisis clínicos. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa (Tarragona).
Pineda Tenor, Daniel.- Doctor en Biología. Residente de tercer año. Servicio de Análi-
sis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Poveda Gálvez, M. Elena.- Licenciada en Ciencias Biológicas. Residente de tercer año.
Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Poyatos Martínez, Rafael.- Doctor en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.
Puche Morenilla, Carmen María.- Licenciada en Farmacia. Residente de tercer año.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Queizán, José A.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Servicio de
Hematología. Hospital General de Segovia. Segovia.
Quintana Hidalgo, Lucía L.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las
Palmas de Gran Canaria. Las Palmas.
ERRNVPHGLFRVRUJ 15
Quintanilla Mata, Mª Luisa.- Licenciada en Biología. Facultativo Especialista de Área.
Unidad de Genética Clínica. Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Uni-
versitario de Albacete. Albacete.
Ramos Corral, Raquel.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de Área. Ser-
vicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Rincón de Pablo, Laura.- Licenciada en Farmacia. Facultativa Especialista de Área.
Ripoll Sevillano, Eduardo.- Doctor en Medicina. Jefe de Servicio de Bioquímica Clínica.
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Rivera Santos, Guadalupe.- Licenciada en Farmacia. Adjunta del Servicio de Análisis
Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Rodelgo Jiménez, Laura.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.
Servicio Análisis Clínicos y Bioquímica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Rodríguez Escudero, María José.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Microbiología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.
Rodríguez Fraga, Olaia.- Licenciada en Farmacia. Residente de primer año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Rodríguez Gambarte, Juan D.- Licenciado en Medicina. Residente de tercer año. Ser-
vicio de Hematología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Rodríguez González, Teresa.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Medicina. Adjunto
del Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Ne-
grín. Las Palmas de Gran Canaria.
Rodríguez Manotas, Miguel.- Licenciado en Ciencias Químicas y Doctor en Bioquími-
ca. Facultativo Especialista de Departamento. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital
Vega Baja de Orihuela. Orihuela (Alicante).
Rodríguez Rigual, Mercedes.- Licenciada en Medicina y Cirugía. Doctora en Medi-
cina. Especialista en Pediatría. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel
Servet. Zaragoza.
Rodríguez Valle, Ana.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Sec-
ción de Genética Clínica. Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Miguel
Servet. Zaragoza.
Rodríguez Zaragoza, Neus.- Licenciada en Medicina. Residente de cuarto año. Servicio
de Pediatría. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa.
Romero Casanova, Alberto.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Hematología. Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante).
Romero Aleta, Julia.- Licenciada en Medicina. Residente de Medicina. Servicio de Bio-
química Clínica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Romero Noguera, José M.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de Área en
Laboratorio. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de las Nieves. Granada.
16 ERRNVPHGLFRVRUJ
Rosillo Coronado, Marta.- Doctora en Ciencias Químicas. Residente de segundo año.

Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
Rubio Ollo, Izaskun.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Servi-
cio de Bioquímica. Hospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya).
Ruiz Aguilar, Antonio L.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
Ruiz García, Lidia.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de
Gran Canaria. Las Palmas.
Ruiz Ginés, Juan A.- Licenciado en Ciencias Biológicas. Licenciado en Medicina. Faculta-
tivo Especialista de Área. Servicio de Neurocirugía. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Ruiz Ginés, Miguel A.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área. Servi-
cio Análisis Clínicos y Bioquímica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Sáenz Mateos, Luis.- Doctor en Biología. Residente de segundo año. Servicio de Aná-
lisis Clínicos. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Sáez-Benito Godino, Ana.- Licenciada En Farmacia. Dra. En Medicina. Facultativo Es-
pecialista de Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Puerta del
Mar. Cádiz.
Salas Herrero, Ernesto.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista de Área. Servicio
de Laboratorio Clínico. Sección de Bioquímica. Hospital San Juan de Dios del Aljara-
fe. Bormujos del Condado (Sevilla).
Samper Toscano, Manuel.- Licenciado en Ciencias Químicas. Especialista en Bioquí-
mica. Unidad de Gestión Clínica de Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Puer-
ta del Mar. Cádiz.
Sánchez Andújar, Beatriz.- Doctora en Farmacia. Unidad de Gestión Clínica de Genéti-
ca, Reproducción y Medicina Fetal. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Sánchez Castañón, Julián.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital de Mérida. Mérida (Badajoz).
Sánchez González, María Dolores.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Reumatología. Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca.
Sánchez Pérez, Ricard.- Doctor en Bioquímica. Residente de primer año. Servicio de
Bioquímica Clínica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Sancho Rodríguez, Natalia.- Licenciada en Farmacia. Residente de cuarto año. Servi-
cio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Santamaría González, María.- Licenciada en Biología. Residente de segundo año. Ser-
vicio de Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Santana Benítez, Jesús.- Licenciado en Medicina. Residente de segundo año. Servicio
de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Pal-
ERRNVPHGLFRVRUJ 17
Serrano Cazorla, Matilde.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.
Seseña del Olmo, Germán.- Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista de Área.
Servicio de Microbiología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.
Sicilia Bravo, Isabel.- Licenciada en Bioquímica. Residente de tercer año. Servicio de
Análisis Clínicos y Bioquímica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, Concha.- Licenciada en Medicina. Facultativo Especialista
de Área. Servicio de Bioquímica y Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Timón Zapata, Jesús.- Licenciado en Biología. Residente de segundo año. Servicio
Análisis Clínicos y Bioquímica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
To Figueras, Jordi.- Doctor en Ciencias Biológicas. Especialista Sénior. Servicio de
Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínico Universitario de Barcelona. Bar-
celona.
Torío Ruiz, Alberto.- Doctor en Biología. Facultativo Especialista de Área. Unidad de
Inmunología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Pal-
Tovar Zapata, Isabel.- Licenciada en Farmacia. Doctora en Farmacia. Jefa de Sec-
ción de Laboratorio de Hormonas. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de la
Arrixaca. Murcia.
Tricas-Aizpún, Lourdes.- Doctora en Medicina. Adjunto del Servicio de Inmunología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo (Asturias).
Unceta Suarez, María.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área. Ser-
vicio de Bioquímica. Hospital de Cruces. Baracaldo (Vizcaya).
Varo Sánchez, Gema Mª.- Licenciada en Ciencias Químicas. Residente de tercer año.
Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.
Albacete.
Velasco Peña, Fidel.- Licenciado en Ciencias Químicas. Facultativo Especialista de
Área. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares.
Manzanares (Ciudad Real).
Vílchez Aguilera, Juan Antonio.- Residente de cuarto año. Servicio de Análisis Clíni-
cos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Villalta Robles, Victoria.- Licenciada en Farmacia. Residente de segundo año. Servicio
de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia.
Wood García, Eduardo.- Licenciado en Farmacia. Residente de primer año. Servicio de
Análisis Clínicos. Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran Canaria.
Zopeque García, Nuria.- Licenciada en Ciencias Biológicas. Residente de primer año
en Bioquímica. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
18 ERRNVPHGLFRVRUJ
Prólogo
Málaga, noviembre de 2011
Querido compañero:
Con verdadera satisfacción presentamos el tercer volumen de la colección “La-

boratorio y enfermedad. Casos clínicos”, formado como los anteriores por casos
reales enviados por profesionales del laboratorio clínico. Esta satisfacción deriva de
la buena acogida que han tenido los dos volúmenes anteriores y del gran número de
casos recibidos para este. El éxito de esta actividad corresponde a cada uno de los
autores de los casos, a quienes agradecemos desde aquí su generosa colaboración,
tanto en nuestro nombre, como directores de la obra, como en nombre de todos sus
lectores.
El interés de los profesionales del laboratorio por la clínica de los pacientes, segu-
ramente mayor en estos tiempos que el que despiertan entre nosotros los avances
de la tecnología (medio utilísimo pero no finalidad de nuestro ejercicio) demuestra
nuestro papel asistencial, cuestionado en algunas instancias. El facultativo del labo-
ratorio clínico necesita saber cuanto pueda del paciente al que atiende, reflejado en
la muestra que maneja pero que no se limita a ella. Su trabajo alcanzará la máxima
utilidad cuando sepa cómo encaja la información del paciente que obtiene en el la-
boratorio con el resto de datos demográficos, clínicos, semiológicos y evolutivos de
su proceso patológico. Gracias a la implantación de sistemas informáticos de labo-
ratorio conectados con todos los programas de atención a los pacientes a cualquier
nivel, el facultativo del laboratorio tiene cada vez mayor acceso a los datos de la
historia clínica, exploraciones, otras pruebas complementarias, intervenciones, tra-
tamientos e incidencias del paciente cuyo estudio está realizando. De esta manera,
su actuación asistencial no se limita a emitir un informe a ciegas, sino que relaciona
los resultados obtenidos con el resto de los datos clínicos, alcanzando así la máxima
utilidad para el manejo de los pacientes. Este papel de eslabón integrado en la rela-
ción entre el paciente y las estructuras sanitarias es lo que despierta nuestro interés
por el conocimiento integral de casos como los que muestra esta colección.
Nos queda felicitar y agradecer una vez más a los autores de los casos y animar a
todos a estudiar, escribir y enviar nuevos casos para el volumen de 2012.
En nombre de la AEBM, muchas gracias a todos.
Concepción Alonso Cerezo Miguel García Montes
ERRNVPHGLFRVRUJ 19
ERRNVPHGLFRVRUJ
Digestivo
1. Encefalopatía, signos cutáneos y consumo de alcohol. ¿Es todo

lo que parece?
2. Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis hepática enólica

avanzada.
3. A propósito de un caso: enfermedad de Wilson.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 1 ENCEFALOPATÍA, SIGNOS
CUTÁNEOS Y CONSUMO DE
ALCOHOL. ¿ES TODO LO QUE
PARECE?
Jesús Santana Benítez; Mª del Pino Afonso Medina; Teresa Rodríguez González;
Adys Martín Aguila.
Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
1.- Introducción
Los pacientes alcohólicos crónicos tienen un riesgo considerable de padecer ca-
rencias nutricionales, debidas en parte a una dieta pobre y a que el alcohol produce
alteraciones en el tracto gastrointestinal que a menudo interfieren directamente con
la absorción de nutrientes. El hígado juega un papel fundamental en la transfor-
mación y almacenamiento de muchos metabolitos entre los que se encuentran las
vitaminas, por lo que la destrucción grave de este órgano, que ocurre en los estadios
finales de la hepatopatía alcohólica, se asocia con un déficit de los mismos. A con-
tinuación describimos un caso de déficit de vitamina C en un paciente con cirrosis
hepática avanzada de origen enólico.
2.- Exposición del caso

2.1.- Anamnesis y exploración física
Paciente varón de 54 años con antecedentes personales de cirrosis hepática (esta-
dío Child-Pugh C) de origen enólico, con ingreso previo por encefalopatía hepática
grado IV y varices esofágicas. Es remitido al servicio de urgencias de nuestro hospi-
tal por cuadro de embriaguez y distocia social.
En la exploración física se aprecia un estado general de deterioro con ligera pa-
lidez, tinte ictérico con escleróticas amarillentas y signos de deshidratación. Cons-
ciente, con una puntuación de 11 en la escala de valoración del coma de Glasgow
(GCS). En la auscultación cardiopulmonar destacan algunos sibilantes en hemitórax
derecho. El abdomen es blando, depresible, con hepatomegalia y dolor a la palpa-
ción profunda en flancos y mesogastrio. En las extremidades inferiores se objetiva
frialdad cutánea, sin edemas, y llama la atención la presencia de lesiones purpúri-
cas sobreelevadas coincidiendo con los folículos pilosos. Presenta disartria, discur-
so incomprensible y flapping.
En el hemograma al ingreso destaca una anemia macrocítica, con plaquetopenia y se-
rie blanca dentro de valores de referencia. En las pruebas de coagulación se objetiva un
índice de Quick de 51.49% (70-160); con APTT: 44.59 seg. (22.5–38), tiempo de trombina:
22 ERRNVPHGLFRVRUJ
27.12 seg. (12–21), tiempo de reptilase: 23.76 (13–22) y tiempo de protrombina: 17.35
seg. (9–14.4). En la bioquímica sérica destaca una disociación urea / creatinina; urea:
94 mg/dL (10-50) y creatinina: 0.66 mg/dL (0.6-1.2). Ión sodio: 128 mEq/L (135-145), ión
potasio: 3.58 mEq/L (3.5-5.3) y cloruro: 86 mEq/L (98-107); osmolalidad plasmática: 284
mOsm/Kg (275-295); amoniaco: 170.4 ug/dL (0-75); T4 libre: 0.76 ng/dL (0.93-1.7). El
etanol no fue detectable. En el urianálisis se detectan urobilinógeno y bilirrubina au-
mentada. En la bioquímica de orina los resultados fueron: ión sodio: 2 mEq/L, ión
potasio: 48.39 mEq/L, cloruro: 6 mEq/L y osmolalidad: 762 mOsm/Kg (50-1200).
2.2.- A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial
plantearía?
En el contexto de una cirrosis hepática avanzada con encefalopatía en paciente con
distocia social, las lesiones purpúricas perifoliculares en extremidades inferiores
deben hacernos plantear los siguientes diagnósticos diferenciales:
• Alteraciones hematológicas: púrpura trombocitopénica, coagulación intravascular
diseminada, crioglobulinemia, macroaglobulinemia, neoplasias hematológicas.
• Efectos secundarios a la administración de fármacos: anticoagulantes orales, an-
tiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos.
• Alteraciones cutáneas primarias como púrpura solar, vasculitis, colagenopatías.
• Procesos infecciosos generales (meningitis, encefalitis) o locales (foliculitis).
• Déficits nutricionales: hipovitaminosis K y C (ácido ascórbico).
2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?
A la vista de los resultados obtenidos en urgencias, se amplía el estudio bioquímico sé-
rico y el de coagulación plasmática. En el estudio bioquímico se incluyeron pruebas de
función hepática, perfil lipídico, proteínas totales, metabolismo fosfo-cálcico, magnesio,
hierro y hormonas tiroideas. En el de coagulación plasmática: fibrinógeno y dímero D.
Aunque las alteraciones analíticas encontradas en este paciente son compatibles
con su patología de base, la presencia además de lesiones purpúricas perifolicu-
lares llevaron a tener un alto grado de sospecha de un severo déficit de vitamina C
asociado, por lo que se solicitó su determinación.
Técnicas de imagen: Tomografía axial computerizada (TAC) y radiografía de tórax
sin hallazgos patológicos destacables.
2.4.- Informe del laboratorio
En la ampliación del estudio bioquímico se obtuvieron los siguientes resultados: bi-
lirrubina total: 6.6 mg/dL (0-1.2); bilirrubina directa: 4.11 mg/dL (0-0.3); bilirrubi-
na indirecta: 2.49 mg/dL (0.1-0.7); aspartato aminotransferasa (AST): 99 U/L (5-38);
alanina aminotransferasa (ALT): 42 U/L (5-41); gammaglutamil transferasa (GGT):
29 U/L (7-50); fosfatasa alcalina: 96 U/L (40-129); lactato deshidrogenasa: 338 U/L
(10-250); proteínas totales: 5.2 g/dL (6.4-8.3); colesterol total: 65 mg/dL (120-200).
En el de coagulación plasmática: fibrinógeno (Clauss): 198 mg/dL (150-450) y dímero
D: 3.9 ug/mL (0-0.5).
La determinación de vitamina C con un resultado inferior a 0.1 mg/dL (0.4-2) ratificó
la presunción diagnóstica.
ERRNVPHGLFRVRUJ 23
2.5.- ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Cirrosis hepática (estadío Child-Pugh C (10)) de origen enólico, con severo déficit
de vitamina C.
2.6.- Evolución
A pesar de que la instauración del tratamiento fue rápida y a dosis plena ante la sos-
pecha clínica de hipovitaminosis C, al tratarse de un paciente con cirrosis alcohólica
en estadio muy avanzado, la evolución fue tórpida desarrollando un cuadro de fallo
multiorgánico que llevó al éxitus.
3.- Discusión: revisión actual del tema

El ácido ascórbico o vitamina C es una vitamina hidrosoluble que es capaz de sinteti-
zar la mayor parte de animales y plantas, mientras que en el ser humano parece ser
deficitaria una de las 4 enzimas necesarias para su síntesis. Su déficit produce una
de las enfermedades humanas, el escorbuto, de la que se tiene conocimiento desde
la antigüedad, siendo descrita por primera vez en el papiro de Ebers (1550 AC).
El pool habitual de vitamina C se estima en unos 1500 mg y una ingesta de 60 mg/
día se considera suficiente en adultos para mantenerlo, encontrándose fundamental-
mente en cítricos y vegetales. La clínica suele aparecer cuando este pool es inferior a
300 mg (tras 2-3 meses de dieta sin su aporte). Su absorción es intestinal y los tejidos
más ricos en humanos son los leucocitos, las glándulas suprarrenales y la hipófisis.
Además de la fatiga general, los signos y síntomas del déficit de vitamina C se re-
lacionan con su papel esencial en la síntesis de colágeno del tejido conectivo. El
defecto en su formación produce una depleción del colágeno pericapilar y un déficit
del soporte de la dermis que induce fragilidad de los vasos sanguíneos, incapaces
de manejar los cambios hidrostáticos, lo que conduce a los síntomas más comunes
como equimosis, petequias y hemorragias perifoliculares.
El diagnóstico de escorbuto generalmente se basa en los datos sugestivos que apor-
tan la anamnesis, la historia dietética y la resolución rápida de signos y síntomas
tras el tratamiento mediante administración de vitamina C.
La determinación de vitamina C por parte del laboratorio de análisis clínicos puede
no ser necesaria para el diagnóstico, pero sí útil para confirmar casos complejos.
Una cifra en suero inferior a 0.15 mg/dL es compatible con esta enfermedad.
Niveles bajos o indetectables de esta vitamina son bastante frecuentes entre adultos
hospitalizados, particularmente entre alcohólicos, ancianos y pacientes malnutri-
dos. Sin embargo, no existen datos que confirmen la prevalencia de déficits vita-
mínicos en pacientes de alto riesgo que ingresan en una UCI, ni su relación con la
mortalidad intrahospitalaria.
La hipovitaminosis C se ve raramente en la actualidad, y no se la tiene en cuenta a
menudo en el diagnostico diferencial. Reconocer precozmente los déficits nutricio-
nales puede ser difícil, debido a que los síntomas son a menudo vagos e inespecífi-
cos, pudiendo mimetizar otros procesos. Es crucial identificar los signos y síntomas
clásicos asociados al déficit de vitamina C dado que puede ser mortal, pero fácil-
24 ERRNVPHGLFRVRUJ
mente curable si se identifica precozmente. El tratamiento consiste en suplementos

de vitamina C: 1-2 g/d durante 2-3 días, 500 mg/d los días 4-11, manteniendo una
dosis de 100 mg/d durante 1-3 meses.
En el caso que nos ocupa, el paciente presentaba un consumo crónico de alcohol
desde hacía más de 10 años, siendo diagnosticado de cirrosis alcohólica desde 2006.
Tras aplicar la escala Child-Plugh con los datos exploratorios y analíticos al ingreso,
queda claro que el estadío de su cirrosis no se había modificado (ascitis ausente;
bilirrubina total mayor de 3 mg/dL; tiempo de protrombina superior a 16 seg, ence-
falopatía grado 3 -estupor, trastorno intenso del lenguaje, asterixis-) con una pun-
tuación de al menos 10. La supervivencia de los pacientes en este estadio se estima
en un 35% a los 2 años, siendo la causa más frecuente de muerte el coma hepático
desencadenado habitualmente por una hemorragia de varices esofágicas.
La importante distocia social detectada agravó el estado basal del paciente, aña-
diendo factores de comorbilidad como la desnutrición y el déficit de vitaminas, entre
las que se detectó el de vitamina C. Unos hallazgos exploratorios sugestivos del
déficit permitieron orientar la petición de la determinación adecuada para su confir-
mación. A pesar del correcto abordaje por parte del clínico, estos factores sumados
a la patología basal del paciente, condujeron a una mala evolución, impidiendo valo-
rar la efectividad del tratamiento instaurado de forma precoz.
4. - Bibliografía
Bacon BR. Cirrosis y sus complicaciones. En Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL,
Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina
Interna. 17 Ed. Madrid: Interamericana. McGraw-Hill; 2009:1971-80.
Dolberg OJ, Elis A, Lishner M. Scurvy in the 21st Century. Isr Med Assoc J 2010;12:
183-4
Holley AD, Osland E, Barnes J, Krishnan A, Fraser JF. Scurvy: historically a plague of
the sailor that remains a consideration in the modern intensive care unit. Intern
Med J. 2011;41(3):283-5.
Léger D. Scurvy. Reemergence of nutritional deficiencies. Can Fam Physician 2008;
54:1403-6.
Magiorkinis E, Beloukas A, Diamantis A. Scurvy: Past, present and future. Eur J
Intern Med 2010; 22:147-52.
Maltos AL, Silva LL, Garcia Bernardes Junior A, Vannuchi Portari G, Ferreira da
Cunha D. Scurvy in a patient with AIDS: case report. Rev Soc Bras Med Trop
2011;44(1):122-3.
Popovich D, McAlhany A, Adewumi AO, Barnes MM. Scurvy: Forgotten but Definitely
Not Gone. J Pediatr Health Care 2009; 23:405-15.
Shenkin A, Baines M, Fell GS, Lyon TDG. Vitamins and Trace Elements. En Burtis
CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular
Diagnostics. 4ª Ed. Missouri, U.S.A. Elsevier Saunders. 2006:1075 –164.
ERRNVPHGLFRVRUJ 25
CASO 2 HIPONATREMIA DILUCIONAL
EN PACIENTE CON CIRROSIS
HEPÁTICA ENÓLICA
AVANZADA
María Muñoz Calero; Ernesto Salas Herrero; Cinta Montilla López.
Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos del Condado (Sevilla)
1. Introducción
La hiponatremia es un trastorno hidroelectrólitico que encontramos de forma
frecuente en el laboratorio clínico. Este hallazgo, además de asociarse a deter-
minadas enfermedades, puede por si sólo producir un daño significativo. La hi-
ponatremia se define como una concentración plasmática de sodio inferior a 136
mEq/L. En nuestro laboratorio niveles de sodio menores a 120 mEq/L generan
la puesta en marcha del protocolo de comunicación de este resultado crítico al
facultativo responsable del paciente.
En el momento del diagnóstico es fundamental considerar si se trata de una hi-
ponatremia crónica o aguda, pues de ello dependerán los aspectos diagnósticos y
terapéuticos. Normalmente la hiponatremia crónica puede cursar de manera asin-
tomática o con sintomatología inespecífica, por lo que hay que tener un alto grado
de sospecha para su diagnóstico y requiere una confirmación mediante determina-
ciones analíticas. Por ello, en la mayoría de los casos es un hallazgo casual en un
examen rutinario. Respecto a la hiponatremia aguda generalmente se observa en
pacientes hospitalizados.
La hiponatremia severa es una complicación frecuente en la cirrosis hepática que
podemos encontrar tanto en pacientes hospitalizados como en las consultas ex-
trahospitalarias. Además es responsable de una morbilidad significativa y su pre-
sencia se asocia a mal pronóstico en pacientes con cirrosis hepática avanzada, es-
pecialmente si va asociada a un deterioro de la función renal.
La hiponatremia dilucional se define como la concentración sérica de sodio menor
de 130 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis que no se encuentran deshidrata-
dos. Esta hiponatremia es debida una disminución de la excreción de agua libre a
nivel renal secundaria a una disfunción circulatoria progresiva característica de la
cirrosis. Como consecuencia se produce una retención del agua corporal total que
conlleva a la dilución de los solutos corporales normales. Se considera hiponatremia
grave cuando los valores de sodio son menores de 125 mEq/L.
26 ERRNVPHGLFRVRUJ
2. Exposición del caso

Presentamos el caso de un varón de 57 años de edad que en una analítica rutinaria
previa a su revisión en la consulta de Digestivo para el seguimiento de la cirrosis
manifiesta los siguientes resultados analíticos (tabla 1):
Tabla 1. Bioquímica.
Valores de
Parámetro Valor Unidades
Referencia
Glucosa 85 65 – 115 mg/dL
Urea 37 10 – 50 mg/dL
Creatinina 1,12 0,80 - 1,30 mg/dL
Sodio 118 135 – 150 mEq/L
Potasio 6,1 3,50 - 5,50 mEq/L
Proteínas Totales 5,7 6,0 – 8,0 g/dL
Albúmina 2,3 3,50 - 5,50 g/dL
Calcio 7,8 8,50 - 10,10 mg/dL
Bilirrubina Total 6,6 0,00 - 1,00 mg/dL
Bilirrubina Directa 4,01 0,00 - 0,30 mg/dL
GPT 25 10 – 50 UI/L
LDH 193 125 – 220 UI/L
Colesterol Total 54 100 – 200 mg/dL
Colesterol HDL 26 40 – 45 mg/dL
Triglicéridos 41 50 – 160 mg/dL
Filtrado Glomerular 67 >90 mL/min/1,73 m²
Todos los resultados obtenidos eran concordantes con analíticas previas excepto
la natremia (Sodio sérico 118 mEq/mL). El paciente tenía una analítica realizada 3
meses antes con resultado de sodio de 124 mEq/dL. Tras comprobar técnicamente
este resultado se decide contactar con su médico para comentarle este resultado
crítico.
2.1.Antecedentes personales
• Sobrepeso
• Fumador (1 paquete/día)
• Bebedor excesivo regular hasta hace 3 años
• Hipertensión en tratamiento con beta-bloqueantes
• Cirrosis hepática diagnosticada a raíz de un ingreso hace 3 años por hemorragia
digestiva alta (HDA) por ulcus en el antro. La cirrosis se encuentra en estadio C-II
de Child-Pugh, con los siguientes eventos:
ERRNVPHGLFRVRUJ 27
- Hipertensión portal
- Descompensación icterotrópica con reciente ingreso con adecuada respuesta
inicial a diuréticos
- Encefalopatía grado II actualmente corregida y en estado de encefalopatía
subclínica
2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Ante una hiponatremia severa, una vez confirmada, será suficiente con una buena
anamnesis del paciente. Analíticamente se deberían determinar iones y osmolari-
dad tanto en sangre como en orina, además de pruebas de función renal. En algunos
casos podrá ser necesario determinar triglicéridos y proteínas totales para excluir
otras causas de hiponatremia (pseudohiponatremia). En este caso se descartaría la
pseudohiponatremia, ya que el paciente tiene concentraciones bajas de proteínas
totales y de triglicéridos.
Dada la historia clínica del paciente nos plantearíamos un diagnóstico diferencial en-
tre una “Hiponatremia verdadera” o una “Hiponatremia dilucional”. La hiponatremia
verdadera aparece en pacientes que han perdido un exceso de líquido extracelular a
consecuencia de un tratamiento diurético demasiado intenso y ocurre en ausencia
de ascitis y edema junto a signos de deshidratación. La hiponatremia dilucional en
cambio es consecuencia de una retención excesiva de agua libre de solutos, que
origina un incremento del líquido extracelular.
2.3. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

En este caso el paciente presentaba ascitis generalizada y no presentaba signos de
deshidratación. El diagnóstico final que se recoge en la historia clínica es “Hipona-
tremia dilucional severa (líquido extracelular alto, volumen plasmático estimado
bajo) en paciente con cirrosis hepática enólica avanzada”.
2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Para completar el diagnóstico diferencial de la hiponatremia sería útil la cuantifica-
ción de Sodio y Creatinina en orina y la Osmolaridad plasmática y urinaria.
Estas determinaciones se realizaron durante el ingreso del paciente y confirmaron
el diagnóstico de sospecha. Se encontraron niveles altos de Sodio en orina y la os-
molaridad urinaria era más elevada que la plasmática.
2.5. Evolución del caso

Ante estos resultados críticos se citó al paciente esa misma tarde en Urgencias de
nuestro hospital. En la exploración física se encuentra al paciente con buen estado
general, consciente y orientado, bien hidratado y con ictericia en piel y mucosas. No
se observan edemas ni signos de trombosis. Se le realiza una nueva analítica donde
se confirma la hiponatremia severa (Sodio sérico 116 mEq/mL).
Dada la estabilidad clínica se decide citar al paciente de manera preferente a
la consulta de Digestivo a las 48 horas para su valoración. Tras esta revisión se
28 ERRNVPHGLFRVRUJ
constató por ecografía un marcado empeoramiento con respecto a la ecografía

previa; se observó descompensación hidrópica que se manifiestó como ascitis
importante generalizada.
Teniendo en cuenta la evolución clínica del paciente, con un deterioro progresivo
importante de la función hepática pese a la abstinencia alcohólica, y debido a la baja
respuesta al tratamiento farmacológico, se le remite al hospital de referencia para
ser valorado en la Unidad de Transplante Hepático.
Al día siguiente el paciente vuelve a urgencias de nuestro hospital con un claro
empeoramiento clínico en las últimas 24 horas, con astenia intensa, bradip-
siquia y alteraciones en el equilibrio. Se le realiza una nueva analítica con los
siguientes resultados:
Tabla 2. Bioquímica.
Valores de
Parámetro Valor Unidades
Referencia
Glucosa 99 65 – 115 mg/dL
Urea 44 10 – 50 mg/dL
Creatinina 1,07 0,80 - 1,30 mg/dL
Sodio 103 135 – 150 mEq/L
Potasio 5,9 3,50 - 5,50 mEq/L
Proteínas Totales 6 6–8 g/dL
Albúmina 2,4 3,50 - 5,50 g/dL
Bilirrubina Total 8 0,00 - 1,00 mg/dL
Bilirrubina Directa 5 0,00 - 0,30 mg/dL
GPT 38 10 – 50 UI/L
GGT 31 5 – 55 UI/L
LDH 227 125 – 220 UI/L
Filtrado Glomerular 71 >90 mL/min/1,73 m²
Tras recibir estos resultados y dada la situación clínica del paciente se decide su
ingreso en el hospital. Finalmente el paciente falleció a los 4 días. Durante el ingreso
el paciente mantuvo niveles de hiponatremia severa (valores de sodio sérico entre
102 y 105 mEq/L).
ERRNVPHGLFRVRUJ 29
Figura 1. Evolución de la hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis y ascitis.
En esta gráfica se recoge la evolución del sodio sérico del paciente. La hiponatremia
grave (2) que difiere respecto a analíticas previas (1), realizada 3 meses antes) puso en
marcha la comunicación urgente de este valor crítico al médico solicitante. Esa misma
tarde el valor de sodio sérico se confirmó en el Servicio de Urgencias del Hospital. Como
puede observarse a las 72 horas (3) se produce un descenso brusco de los niveles de
sodio sérico cuando el paciente vuelve al Servicio de Urgencias del Hospital por un claro
empeoramiento clínico de su patología. Estas bajadas abruptas de sodio se asocian a
mal pronóstico. Durante su ingreso y hasta su fallecimiento el paciente mantuvo niveles
de hiponatremia severa.
3. Discusión del caso: revisión actual del tema

Los pacientes con cirrosis y ascitis tienen un riesgo de desarrollar hiponatremia
dilucional de un 14% a un año y del 37% a 5 años. Los valores bajos de sodio sérico
en los pacientes cirróticos se asocian desde hace tiempo con un mal pronóstico. La
hiponatremia dilucional además predice la mortalidad en los pacientes con cirrosis
y ascitis en lista de espera para trasplante hepático y se postula como factor predic-
tivo independiente de supervivencia a corto y largo plazo.
3.1. Evolución de la ascitis en pacientes cirróticos

La evolución de los pacientes cirróticos puede dividirse en tres etapas:
a. Incremento en la retención renal de sodio: una vez que la capacidad de excreción
renal de sodio es superada por la ingesta habitual de este elemento en la dieta, se
producen ascitis y edema.
b. Hiponatremia dilucional (reducción de la excreción renal de agua libre): la pa-
togenia de la retención de agua libre en la cirrosis es compleja pero el principal
mecanismo es la secreción no osmótica de ADH (hormona antidiurética). La hi-
pertensión portal hace que se genere una disminución de la volemia efectiva que
produce una activación de los barorreptores centrales y como consecuencia se
30 ERRNVPHGLFRVRUJ
libera ADH. La ADH actúa a nivel del túbulo colector favoreciendo la reabsorción
de agua libre.
c. Síndrome hepatorrenal: aparece en pacientes con enfermedad hepática
avanzada e hipertensión portal y se caracteriza por una intensa alteración de
la función renal, con caída del filtrado glomerular. La incidencia de síndrome
hepatorrenal en pacientes cirróticos con ascitis es de aproximadamente un
10%. Se asocia a mal pronóstico y disminución de la supervivencia. En este
caso el paciente no llego a desarrollar un síndrome hepatorrenal ya que las
tasas de Filtrado Glomerular se mantienen estables y dentro de la normali-
dad en todo momento.
Figura 2. Fisiopatología de la hiponatremia dilucional
(Modificado de Cárdenas et al).
3.2. Tratamiento de la hiponatremia dilucional

En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para corregir la hiponatremia di-
lucional. El tratamiento convencional es la restricción de líquidos (1–1,5 L/día). Sin
embargo esta medida es difícil de realizar y raramente es eficaz, pues sólo evita su
progresión. Se aconseja la suspensión del tratamiento diurético y no se recomienda
la administración de sodio por vía intravenosa.
En un futuro próximo el tratamiento para la hiponatremia dilucional serán los nue-
vos agentes acuaréticos (se encuentran ya en ensayos clínicos fase III). Estos fárma-
cos antagonizan de forma selectiva el receptor V2 de la ADH a nivel de los túbulos
renales favoreciendo la excreción renal de agua libre. Además estos fármacos re-
sultarán útiles para otras patologías asociadas a la retención de agua libre como la
insuficiencia cardiaca o el síndrome de secreción inadecuada de ADH.
ERRNVPHGLFRVRUJ 31
4. Bibliografía
Cárdenas A, Ginès P. Management of patients with cirrhosis awaiting liver trans-
plantation. Gut 2011 Mar;60(3):412-21.
Cárdenas A, Ginès P. Dilutional hyponatremia, hepatorenal syndrome and liver trans-
plantation.Gastroenterol Hepatol 2008 Jan;31(1):29-36.
Ginès P, Cárdenas A. The management of ascites and hyponatremia in cirrhosis.
Semin Liver Dis 2008;28(1):43-58.
Lindsay A. Profound hyponatremia in cirrosis: a case report. Cases J. 2010;3:77.
32 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 3 A PROPOSITO DE UN CASO:

ENFERMEDAD DE WILSON
M. Rosillo; A. García-Cano; M. Menacho; E. Ripoll.
Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1.- Introducción
La enfermedad de Wilson (EW), degeneración hepatolenticular progresiva, fue des-
crita por K. Wilson en 1912. Es una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico
recesivo cuyo gen involucrado se encuentra en el cromosoma 13. Produce una alte-
ración del metabolismo del cobre, por la cual se van acumulando progresivamente
grandes cantidades de este metal en el organismo. Era una enfermedad irremedia-
blemente fatal hasta que se descubrió hace más de cincuenta años un tratamiento
eficaz a partir de agentes quelantes, capaces de eliminar el exceso de cobre que se
produce en el organismo.

Niña de 9 años que acude al servicio de Pediatría del Hospital Ramón y Cajal. El
motivo de la consulta es un único sangrado vaginal hace tres meses, que se trató
en el Hospital Príncipe de Asturias, donde se observó una ligera elevación de las
transaminasas: GOT 54 U/L (4-50), GPT 134 U/L (5-40) y GGT 56 U/L (7-30). Presenta
una analítica previa, tres años antes, con leve alteración de las transaminasas: GOT
37 U/L (4-50) GPT 78 U/L (5-40) y GGT 33 U/L (7-30).
Antecedentes personales.
Embarazo gemelar normal, con una hermana monocigota sana. Parto a las 35 se-
manas de gestación. Peso recién nacido de 2.240 g y talla recién nacido de 49 cm.
Estuvo 15 días ingresada por perdida inicial de peso. En los primeros días de vida
presenta ictericia que precisa de 2 días de fototerapia. Se ha alimentado con lactan-
cia mixta hasta los 12 meses de vida. Presenta inmunización según calendario. Tiene
un buen rendimiento escolar, aunque es “algo torpe”. Lenguaje normal con desarro-
llo somático ascendente. A los 20 meses es ingresada por una gastroenteritis aguda
(GAE). A los seis años se le detecta un hipotiroidismo subclínico con tratamiento
durante un año con Eutirox. No se le conocen alergias.
Antecedentes familiares.
Madre de 50 años, que ha sido gestante en cinco ocasiones con cero abortos y con
resultado de cinco niños vivos (GAV 5-0-6), que tiene diagnosticada una tiroiditis de
Hashimoto. Padre de 62 años sano. Hermana gemela monocigota sana.
ERRNVPHGLFRVRUJ 33
Exploración física.
Presenta un peso de 33.9 Kg (percentil 70), una talla de 143 cm (percentil >97) y un
índice de masa corporal (IMC) de 16.6 que corresponde a un percentil 25-50. No se
observa nada anormal en la exploración física.
2.2.- A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Cuando la presentación de la enfermedad de Wilson es neurológica, se debe esta-
blecer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades que cursan con trastornos
del movimiento como distonías, parkinsonismo juvenil, esclerosis múltiple, ataxias
hereditarias, etc. El compromiso psiquiátrico debe diferenciarse de la esquizofrenia
y otras psicosis y neurosis. El daño hepático se debe diferenciar de diversas formas
de hepatitis y cirrosis.

Debido a la alteración de las transaminasas en una niña sin ninguna justificación
se le determinan de niveles de cobre y de ceruloplasmina en sangre. Se obtienen
unos resultados de cobre en sangre de 16 μg/dL cuando los valores de referencia
se encuentran entre 60 y 160 μg /dL y un valor de ceruloplasmina de 2.39 mg/dL
teniendo unos valores de referencia de 20 a 60 mg/dL. Estos resultados hacen
sospechar una enfermedad de Wilson.
Se le realizan diferentes pruebas complementarias entre las que se incluyen:
- Ecografía abdominal, en la que presenta un hígado de tamaño normal, no se evi-
dencian lesiones ocupantes de espacio. Tanto el bazo como páncreas y riñones
son normales. No presenta líquido abdominal.
- Exploración oftalmológica, donde se descarta actualmente la presencia de cata-
ratas y no se evidencia la presencia de anillo de Kayser-Fleysher.
- Biopsia hepática, se valora el cobre en el tejido hepático por espectrofotometría
de absorción atómica con cámara de grafito. Se obtiene un valor de 645 μg/g peso
seco, cuando los valores normales están comprendidos entre 10 y 43 μg/g peso
seco. Estos valores muestran la acumulación de cobre en el tejido hepático que se
considera uno de los signos de la enfermedad de Wilson (los niveles que superan
los 250 μg/g peso seco son compatibles con la enfermedad de Wilson).
- Prueba de estimulación con D-penicilamina. Tabla 2 y 3
2.4.- Informe de laboratorio.

Tabla 1.
Bioquímica General
Resultado Unidades Valores Referencia
AST/GOT 144 U/L (4-50)
ALT/GPT 427 U/L (5-40)
GGT 82 U/L (7-30)
34 ERRNVPHGLFRVRUJ
LDH 405 U/L (140-240)

Fosfatasa Alcalina 475 U/L (42-141)
Proteínas Séricas
Ceruloplasmina 2.39 mg/dL (20-60)
Alfa 1 Antitripsina 115 mg/dL (90-200)
Transferrina 267 mg/dL (200-360)
Haptoglobina 26.10 mg/dL (30-200)
Oligoelementos
Cobre sérico 16 μg/dL (60-160)
Resultados de la determinación del cobre en orina de 24 horas en la prueba de esti-

mulación con D-penicilamina.
Tabla 2. Resultados cobre en orina de 24 horas previos a la estimulación con

D-penicilamina.
Pre-estimulación
Diuresis
Vol. diuresis 630 mL
Tiempo diuresis 24 Horas
Oligoelementos
Cobre orina 236 μg/L
Cobre orina en 24h 148.68 μg/L 10-40
Tabla 3. Resultados de cobre en orina de 24 h posteriores a la estimulación con

D-penicilamina.
Post-estimulación
Diuresis
Vol. diuresis 520 mL
Tiempo diuresis 24 Horas
Oligoelementos
Cobre orina 2850 μg/L
Cobre orina en 24h 1482 μg/L 10-40
ERRNVPHGLFRVRUJ 35
2.5.- Diagnostico definitivo
Ante la sospecha de enfermedad de Wilson y para la confirmación del diagnóstico se
realiza una biopsia hepática y la medición del cobre en el tejido hepático. Finalmen-
te, al obtener un valor del cobre en tejido hepático mayor de 250 μg/g de peso seco
se confirma el diagnóstico de enfermedad de Wilson.
Tenemos que recordar que la paciente tenía una hermana gemela a la que, ante
los resultados de su hermana, se le empiezan a hacer las mismas pruebas. Se le
diagnóstica la misma enfermedad.
2.6.- Evolución y tratamiento

Una vez confirmado el diagnóstico se pauta un tratamiento
• Wilzin: 25 mg, 3 veces al día, una hora antes de las comidas. Se trata de acetato
de zinc que actúa como bloqueante de la absorción intestinal de cobre de la dieta,
de la reabsorción del cobre endógeno y como inductor de la producción de meta-
lotioneínas.
• Alimentación variada. La paciente debe evitar tomar hígado y crustáceos, no abu-
sar de chocolate, frutos secos y setas, y no tomar agua que contenga niveles de
cobre mayores de 0.1 ppm.
Inicialmente presenta molestias abdominales como efecto secundario de la medica-
ción, que posteriormente desaparecen. En poco tiempo se normalizan los valores de
las transaminasas, mejora notablemente la escritura y desaparece un tic que tenia.
En la actualidad, permanece asintomática. Después de tres años de tratamiento se
normalizan los valores de cobre en orina de 24 horas (<30 μg/24h) lo que sugiere
que se ha conseguido eliminar el exceso de cobre del organismo. Finalmente, se
disminuye la dosis de tratamiento (50 mg/día) sin dejar de controlar el posible déficit
de cobre.

En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de la EW,
en relación a su genética, patogenia, historia natural, diagnóstico y tratamiento, si
bien todavía es una enfermedad de mal pronóstico si no se realiza un diagnóstico y
tratamiento correcto y precoz. La EW no tratada provocará lesiones irreversibles en
el hígado y/o el cerebro que ocasionarán la muerte de los pacientes. No obstante,
dentro de las enfermedades genéticas raras la EW es tratable.
El diagnóstico todavía depende de las características clínicas y del laboratorio que
señala la existencia de una alteración en el metabolismo del cobre. Esta enferme-
dad es una alternativa diagnóstica en pacientes que presentan patología hepática
inexplicable independientemente de la edad, aunque se suele manifestar en las dos
primeras décadas de la vida.
La enfermedad fue descrita por primera vez como entidad clínica por Kinnear Wilson
en 1912. Clínicamente se caracteriza por manifestaciones hepáticas y neurológicas
relacionadas con acumulación de cobre en el hígado y el núcleo lenticular, y por los
anillos de Kayser-Fleischer. El EW es autonómica recesiva, poco frecuente y su pre-
valencia en la mayoría de las poblaciones es de aproximadamente 1 en 30.000.
36 ERRNVPHGLFRVRUJ
El diagnóstico precoz resulta esencial para el bien estar del paciente a largo plazo.
Los familiares de personas con EW afectados pero asintomáticos cuentan con una
terapia de eliminación de cobre que previene el desarrollo de la enfermedad neu-
rológica o hepática y garantiza la expectativa de vida normal. En los que presentan
manifestaciones hepáticas, el diagnóstico precoz y la iniciación de la terapia evitan o
retardan significativamente la evolución hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática.
Además, cuando se presenta insuficiencia hepática fulminante, la EW es siempre
mortal si no se realiza un trasplante.
El clínico necesita mantener un elevado índice de sospecha en los pacientes con
enfermedad hepática o neurológica inexplicable y debe tener en cuenta la falta de
sensibilidad tanto de los signos clínicos como de las que, en algunos casos, presen-
tan las pruebas diagnósticas. Actualmente, se consigue con las pruebas de ADN un
diagnóstico definitivo que además nos permite establecer un estudio para el rastreo
de la enfermedad en los familiares de las personas diagnosticadas de EW.
4.- Bibliografía
Asociación española de enfermos y familiares de la enfermedad de Wilson. Disponible
en : //www.enfermedaddewilson.org. (Consulta 13-03-2011).
Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson disease. Lancet 2007;369
(9559):397-408.
Medline-Plus. Información de salud para usted. Disponible en: http: //www.news-
medical.net/health/Wilson-Disease. (Consulta 13-03-2011).
ERRNVPHGLFRVRUJ 37
ERRNVPHGLFRVRUJ
Endocrino
4. Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohipofisaria
5. Síndrome de hiperestimulación ovárica y laboratorio
6. Niño con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo
7. Hipertensión secundaria a paranganglioma secretor de

catecolaminas
8. Resistencia a hormonas tiroideas
9. Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnóstico

precoz.
10. Macroadenoma hipofisario: hiperproducción de GH y síndrome

acromegálico evolucionado
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 4 PANHIPOPITUITARISMO
PRIMARIO POR HIPOPLASIA
ADENOHIPOFISARIA
David Lamuño Sánchez; Miguel Ángel Ruiz Ginés.
Hospital Virgen de la Salud, Toledo.
1. Introducción
La hipofunción de la glándula hipofisaria producida por enfermedad de la hipófisis o
por una anomalía del hipotálamo se conoce como hipopituitarismo. Esta alteración
puede afectar a una, a varias o a todas las hormonas hipofisarias. La situación clí-
nica en la que la hipófisis no secreta hormonas de manera global y generalizada se
denomina panhipopituitarismo.
La causa más frecuente de panhipopituitarismo en niños es el craneofaringioma,
mientras que en adultos es el adenoma hipofisario. Además, puede presentarse
panhipopituitarismo de manera secundaria a otras alteraciones entre las que des-
tacan: apoplejía (en el postparto, síndrome de Sheehan), hipofisitis autoinmune, silla
turca vacía, traumatismos craneoencefálicos, postcirugía, radioterapia o enferme-
dades granulomatosas como pueden ser sarcoidosis, tuberculosis o histiocitosis X.
El cuadro clínico va a depender del grado de afectación del eje hipotálamo-hipófisis.
Los síntomas serán la suma de los déficits de cada una de las hormonas de manera
individual. Lo más frecuente es la presencia de astenia, palidez, amenorrea y fra-
gilidad en la piel. La presencia de niveles insuficientes de hormona del crecimiento
(GH) se manifiesta en niños por hipocrecimiento o enanismo, mientras que en adul-
tos causa debilidad, obesidad, gasto cardíaco reducido, hipoglucemia y una menor
tolerancia al ejercicio físico. La falta de tirotropina (TSH), determina un hipotiroi-
dismo central, que cursa característicamente sin bocio y con intolerancia al frío. La
ausencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH) genera un estado de insuficiencia
córtico-suprarrenal, sin hiperpigmentación, causando una disminución de la presión
arterial e hipoglucemia. En los casos en los que se produce el panhipopituitarismo
por la compresión tumoral, aparecen otros síntomas, además de los anteriormente
mencionados, como son los secundarios a la afectación del quiasma óptico, visión
borrosa o disminución del campo visual.

Mujer de 42 años de edad, que acude al servicio de Endocrinología derivada desde
Atención Primaria, para valoración de posible enfermedad nodular tiroidea tras la
40 ERRNVPHGLFRVRUJ
palpación por la propia paciente de un nódulo cervical. Refiere que en los últimos
días ha presentado taquicardia y nerviosismo, y en los últimos meses ha notado
temblor distal. No pérdida de peso ni diarreas. Entre los antecedentes patológicos,
destaca una amenorrea en tratamiento hormonal sustitutivo. Fumadora de 5 ciga-
rrillos/día, no otros hábitos tóxicos. No antecedentes patológicos ni quirúrgicos de
interés. No sigue ningún tratamiento a excepción del ya comentado anteriormente.
En la exploración física destaca la presencia de un soplo funcional. Estatura:
149,5 cm, peso: 47,4 kg, IMC: 21,2 y tensión arterial de 120/80 mm de Hg. En
cuello se palpa un nódulo con un tamaño de aproximadamente 1,5 cm. Resto
dentro de la normalidad.

plantearía?
Debido a la presencia del nódulo tiroideo, es prioritario descartar patología tiroidea.
Para ello, es imprescindible realizar un completo estudio tiroideo, que incluya las
hormonas TSH y tiroxina libre (T4L), además de la determinación de los anticuerpos
antitiroideos (anticuerpos anti-TPO y anti-Tg).
Por otra parte, hay que investigar las posibles causas de amenorrea, por lo que es con-
veniente realizar un estudio del eje gonadotrópico (estradiol, prolactina, LH y FSH).
Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TSH=0,47 μU/mL (0,5–4,0), T4L=0,8
ng/dL (0,8–2), FSH=1,3 U/L (3,4-21,6), LH=0,6 UI/L (2,9–21,7), estradiol <18 pg/mL
(35–169) y prolactina= 2,4 ng/mL (8,7 – 30).

En función de los resultados obtenidos se sospecha un hipopituitarismo, por lo que
como exploraciones complementarias se solicitan una serie de tests de estimula-
ción, para valorar el estado funcional del eje hipotálamo-hipofisario. Entre ellas te-
nemos los tests de estimulación con TRH, GnRH y el test de hipoglucemia inducida,
junto con la determinación basal de cortisol, ACTH, GH e IFG – 1.
Es fundamental el estudio con pruebas complementarias de imagen; por ello, se
solicita RMN de la base del cráneo para para valorar el estado hipofisario.
2.4.- Informe de Laboratorio

Los resultados obtenidos para los test de estimulación son:
Test de estimulación con TRH: a tiempo (t) igual a cero 0,8 μU/mL, a t=20 minutos 4,6
μU/mL, a t=30 minutos 4,6 μU/mL y a t=60 minutos 3,1 μU/mL.
Test de estimulación de GnRH: a t=0 minutos se obtiene LH= 0,4 UI/L y FSH= 1,2 UI/L,
a t=30 minutos LH=0,8 UI/L y FSH= 1,2 UI/L; a t=60 minutos LH= 0,8 UI/L y FSH=1,3
UI/L; a t=90 minutos LH=0,7 UI/L y FSH= 1,4 UI/L.
Test de estimulación por hipoglucemia inducida: a nivel basal t=0 se obtiene
ACTH= 12,3 pg/mL y GH 0,05 ng/mL; a t=15 minutos ACTH= 12,4 y GH= 0,02 ng/
mL; t=30 minutos ACTH= 13,0 y GH= 0,03 ng/mL; t=45 minutos ACTH= 11,2 y GH=
0,32 ng/mL; t=60 minutos ACTH= 10,2 y GH= 0,79 ng/mL y a t=90 minutos ACTH=
7,7 y GH= 0,44 ng/mL.
ERRNVPHGLFRVRUJ 41
Pruebas bioquímicas especiales: ACTH=28,2 pg/mL (7–51 pg/mL), IGF-I=17.6 ng/mL
(83–320 ng/mL), GH< 0.1 ng/mL (0–5 ng/mL) y cortisol=23.6 μg/dL (5–25 μg/dL).
En el test de estimulación con TRH, en pacientes normales se debe producir un pico
de secreción de TSH entre los 20 y 40 minutos. En este caso no se produce tal pico
en la secreción de TSH, por lo que no hay ninguna respuesta a nivel hipofisario. Este
dato, junto con los valores de TSH y T4 libre medidos anteriormente, aproximan el
diagnóstico a un hipotiroidismo central. Lo mismo ocurre en el test de estimulación
con GnRH, en el que en pacientes sanos se produce un pico de LH y FSH a los 20
minutos de la administración de la hormona. En pacientes con presencia de hipo-
gonadismo hipogonadotropo, se podrá determinar el origen hipotalámico cuando
se presenta una respuesta retardada y un origen hipofisario cuando no se produce
ninguna respuesta. En este caso no se obtiene respuesta alguna, por lo que el ori-
gen del hipogonadismo es hipofisario. En el test de estimulación por hipoglucemia
inducida, la respuesta normal se acompaña de un aumento en los niveles de ACTH y
de GH. En nuestro caso, no se observa dicho aumento en la determinación de ACTH,
aunque los valores basales están dentro de la normalidad. Por tanto, se mantiene
la función córtico-adrenal. Distinto es el caso de la GH, ya que no existe aumento de
sus niveles durante todo el estudio, es decir, no hay secreción de la hormona a nivel
hipofisario. Este resultado, junto con los valores basales de GH y de IFG-I, hacen
sospechar un déficit de secreción de GH.
Con todos estos datos podemos concluir que el diagnóstico de nuestra paciente co-
rresponde a un panhipopituitarismo primario, con mantenimiento de la funcionali-
dad del eje hipotálamo–hipófisario–adrenal.

El juicio clínico se obtiene apoyándose en dos pilares básicos, el estudio bioquímico
y la RMN craneal, técnica de imagen de elección para este tipo de patologías, en la
que se objetiva tanto para las series sagitales como para las series coronales la au-
sencia morfológica de adenohipófisis (figura 1). Por tanto, el diagnóstico definitivo es
de un panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohipofisaria, en el cual hay
un déficit en la secreción de GH, TSH, LH y FSH y mantenimiento de la funcionalidad
del eje hipotálamo–hipofisario–adrenal.
Figura 1. resonancia magnética craneal.
A la izquierda se tiene el corte sagital en T2 en el que se objetiva ausencia de la mor-

fología de la hipófisis. A la derecha se tiene el corte coronal en T2 en el que se objetiva
ausencia de morfología de la adenohipófisis.
42 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.6.- Evolución
La paciente se somete a tratamiento sustitutivo hormonal. Este tratamiento consiste
en la administración de levotiroxina, levonogestrel y estradiol, además de iniciar el
protocolo de tratamiento con hormona de crecimiento en el adulto.
En la actualidad, la paciente mantiene el tratamiento hormonal prescrito, con clara
mejoría y acudiendo a revisiones de forma anual.

El panhipopituitarismo es un síndrome clínico que se manifiesta por el déficit de
varias hormonas de origen adenohipofisario de manera global.
El origen de este trastorno puede proceder de causas hipotalámicas o hipofisarias.
Un 70 % de las causas por las que se manifiesta el panhipopituitarismo son procesos
tumorales en los que destacan los adenomas hipofisarios como principal causa en la
patología de origen hipofisario y los craneofaringiomas como la causa más frecuen-
te en la patología de origen hipotalámico.
La sospecha de un hipopituitarismo se basa principalmente en la sintomatología
asociada a un déficit de hormonas y, en el caso del panhipopituitarismo, este déficit
es de todas las hormonas hipofisarias. Debido a que en muchas ocasiones los sín-
tomas son inespecíficos, existe la presencia de enfermedad subclínica, caso en que
los resultados obtenidos en las determinaciones hormonales basales no son con-
cluyentes y por tanto se recomienda la realización de un cribado mediante pruebas
dinámicas, para localizar el eje afectado en el hipopituitarismo. Estas pruebas diná-
micas también tienen la finalidad de determinar la ubicación en el que se produce
dicha deficiencia (figura 2).
Las pruebas de imagen son fundamentales para ayudar al diagnóstico y la localiza-

ción de posibles patologías que causan el déficit de hormonas (presencia de tumores
cerebrales, adenomas hipofisarios, silla turca vacía, etc). La técnica de elección es la
resonancia magnética craneal.
La finalidad del tratamiento del panhipopituitarismo tiene dos objetivos, el primero
es suplir las hormonas que se encuentran deficitarias y el segundo consiste en tra-
tar la causa que produce el panhipopituitarismo (siempre que ésta sea tratable). En
el hipopituitarismo lo más urgente es suplir el déficit adrenal y la diabetes insípida,
antes que iniciar la terapia con hormonas tiroideas. Esto es debido a que, si se trata
primero el déficit tiroideo, se puede desencadenar una crisis suprarrenal grave. El
tratamiento de la hipofunción adrenal es a base de glucocorticoides por vía oral,
siendo el más usado la hidrocortisona por ser el más similar al cortisol. El control
de este tratamiento se basa en la clínica y en la medición de la tensión arterial. La
determinación de cortisol basal se puede realizar en pacientes tratados con hidro-
cortisona como medida de control; no siendo útil en el caso de pacientes tratados
con prednisona. La siguiente hormona a sustituir en el caso de que su secreción esté
afectada es la vasopresina u hormona antidiurética. El tratamiento de elección es la
desmopresina, análogo de la vasopresina que tiene una alta duración y un elevado
poder antidiurético. La hipofunción tiroidea se trata son levotiroxina sódica sintética
ERRNVPHGLFRVRUJ 43
Figura 2. algoritmo diagnóstico.
a bajas dosis, que se irá incrementando hasta conseguir la dosis con la cual se man-
tenga regulada de forma correcta la función tiroidea. El control se basa en la clínica
y en los parámetros bioquímicos (T3L y T4L). El tratamiento empleado para el déficit
de hormona del crecimiento es a base de hormona obtenida por ingeniería genética.
Lo más frecuente es que el tratamiento se paute en edad infantil, aunque también
se trata a adultos. El control de este tratamiento se realiza cada 3 a 6 meses con la
medida de la estatura, niveles de glucosa, colesterol, transaminasas y hormonas
tiroideas (pueden acompañarse de casos de hipotiroidismo). El tratamiento del hi-
pogonadismo varía en función del origen del déficit hormonal, ya sea hipotalámico
o hipofisario, en función de la edad (adolescentes o adultos) y de los objetivos de
fertilidad que se planteen. En adolescentes no se empezará a pautar tratamiento
hasta que no se alcance una estatura considerada como suficiente. Por último, para
el déficit en la secreción de prolactina no hay un tratamiento específico.
4.- Bibliografía
Attanasio AF, Mo D, Erfurth EM, Tan M, Ken YH, Kleinberg D, Zimmermann A,
Chanson P. Prevalence of Metabolic Syndrome in Adult Hypopituitary Growth
44 ERRNVPHGLFRVRUJ
Hormone (GH)-Deficient Patients Before and After GH Replacement. J Clin

Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):74–81
Díaz Pérez JA, Durán Rodríguez-Hervada A, Runkle de la Vega I, de Miguel Novoa
MP. Medicine 2004; 9(13): 782-90.
Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, Reed Larsen. Williams
textbook of endocrinology. 11 ed. Saunders Elselvier. 2008
Moreno Esteban B et al. Diagnóstico y tratamiento en endocrinología. Ed Díaz de
Santos, SA. 1994
Kenneth L. Becker, C. Ronald Kahn, Robert W. Rebar. Principles and Practice of
Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 2002
Regal M, Páramo C, Pérez-Méndez LF, Luna R, García-Mayor RV. Características
demográficas y clínicas de 69 pacientes con hipopituitarismo diagnosticado en
la edad adulta. Endocrinol Nutr 2004;51(6):351-8
Toogood AA, Stewart PM. Hypopituitarism: clinical features, diagnosis, and
management. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;37:235-61
ERRNVPHGLFRVRUJ 45
CASO 5 SÍNDROME DE
HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA
Y LABORATORIO
Mª Dolores Lozano Arana; Carmen Gutiérrez Fernández; Beatriz Sánchez Andújar;
Juan Luis Moliní Rivera.
1. Introducción
El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación que se
produce durante la fase lútea del ciclo menstrual y que consiste en una alte-
ración de la permeabilidad vascular asociada generalmente a una respuesta
anormalmente elevada de los ovarios a la estimulación hormonal que persis-
te y se prolonga. Esta respuesta puede presentarse casi de manera exclusiva
como una complicación iatrogénica producida por el uso de hormonas para la
estimulación ovárica en ciclos de reproducción asistida y desencadenada tras
la administración de la hormona gonadotropina coriónica (βHCG). En el labora-
torio clínico debemos saber que el síndrome, cuando es clasificado como grave,
cursa con hemoconcentración (hematocrito mayor de 45%), leucocitosis (re-
cuento de leucocitos mayor de 15000 x 106/L), hiponatremia (sodio < 135 mE/L)
por dilución, aumento de enzimas hepáticas y creatinina sérica elevada (mayor
de 1,2 mg/dL), y que son estos parámetros analíticos, junto con otros clínicos,
los que ayudan al diagnóstico y la clasificación del SHO, así como al posterior
seguimiento del paciente hospitalizado.

2.1. Anamnesis y exploración física
Mujer que acude a la consulta de Reproducción de la UGC de Genética, Reproduc-
ción y Medicina Fetal del H.U. Virgen del Rocío aquejada de náuseas, vómitos, dolor
epigástrico agudo en aumento que no cede con paracetamol, inflamación abdominal,
aumento de peso y sensación de dificultad respiratoria.
La pareja había sido sometida 8 días antes a un ciclo de fecundación in vitro.
Tras estimulación ovárica controlada y punción ovárica transvaginal ecoguiada
se recuperaron 12 ovocitos de los cuales 11 fueron maduros y se inseminaron
mediante microinyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Se le
realizó la transferencia de 2 embriones y se criopreservaron 7 embriones para
posteriores transferencias.
Se procede a la exploración física de la paciente:
• Aumento de un kilo y medio de peso desde la transferencia embrionaria
46 ERRNVPHGLFRVRUJ
• Diuresis: 600 mL (1200-1500 mL/día)

• Ecografía abdominal/vaginal
- Ovario derecho: 89.5 mm, ovario izquierdo: 78 mm (valor de referencia: 30 mm)
- Ascitis: se observa columna de líquido libre en abdomen a nivel del fondo del
saco de Douglas con un diámetro antero-posterior ≥ 40 mm.
• Se solicita analítica urgente:
- βHCG: 24,45 U/L (Embarazo > 5) > Mujer embarazada
- Na+: 132 mEq/L (135-145) > Hiponatremia
- K+: 4.7 mEq/L (3.5-4.5) > Hiperpotasemia
- Leucocitos: 21.22 x 109/L (3.8-11.5) > Leucocitosis
- Hematocrito: 0.507 L/L (0.35-0.47) > Hemoconcentración
2.3. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial

plantearías?
Como en este caso la paciente acudió a un centro especializado en reproducción
asistida, el diagnóstico se tuvo claro desde el principio, ya que una de las complica-
ciones más conocidas de las técnicas de reproducción asistida (TRA) es el SHO. No
obstante, en cualquier servicio de urgencias el diagnóstico diferencial se plantearía
con ruptura de cuerpos lúteos, embarazo ectópico, embarazo heterotópico o hemo-
rragia intraabdominal postpunción.
2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar

el diagnóstico?
Siguiendo la clasificación de Rizk y Aboulghar (Tabla 1.) para la correcta clasificación
del SHO, se debería haber solicitado en la analítica o bien ampliado desde el Labo-
ratorio, creatinina sérica y enzimas hepáticos. No se solicitaron y no disponemos
de esos datos. También una radiografía de tórax para descartar derrame pleural, ya
que la paciente venía con disnea.
2.5. ¿Cuál es el diagnóstico definitivo?

Todos los datos clínico-analíticos indican como diagnóstico el síndrome de hiperes-
timulación ovárica grave (grado B) (Tabla 1). Se indica ingreso en planta.
2.6. Informe del laboratorio

Laboratorio clínico: los parámetros analíticos más relevantes para el caso y su evo-
lución durante los días en que la paciente permaneció ingresada quedan recogidos
en la Figura 1. En ella se aprecia claramente que la paracentesis (punción para la
evacuación de líquido ascítico) constituye la medida definitiva en la evolución de la
paciente (se le practicaron 4), y se puede observar la correlación de los parámetros
analíticos pre y post paracentesis.
ERRNVPHGLFRVRUJ 47
Tabla 1. Clasificación de SHO según Rizk y Aboulghar (1999). (5).
MODERADO GRAVE
Grado A Grado B Grado C
Complicaciones
Malestar abdominal Disnea Grado A +
graves:
Tensión masiva por Distrés
Náuseas Oliguria
asicitis respiratorio
Crecimiento acusado
Distesión Náuseas Fallo renal
de los ovarios
Indicios ecográficos de
Vómitos Disnea grave Trombosis venosa
ascitis
Aumento del tamaño
Diarrea Oliguria marcada
de los ovarios
Perfil hematológico Perfil hematológico
Datos clínicos de ascitis
normal alterado
Perfil bioquímico Perfil bioquímico
Dolor abdominal
normal alterado
Distensión acusada del
abdomen
Hidrotórax
La ecografía muestra ascitis
Aumento del tamaño de los
ovarios
Perfil hematológico alterado
Perfil bioquímico normal
Laboratorio de reproducción asistida: a los 30 días se observa por ecografía un saco

gestacional con latido fetal positivo. La paciente es dada de alta. Poco después del
episodio de SHO, la paciente acude a Urgencias por sangrado vaginal. Se diagnostica
gestación detenida y se indica legrado.
Figura 1. Evolución de los datos de laboratorio.
48 ERRNVPHGLFRVRUJ
A los 4 meses se inician los ciclos de transferencia de los embriones criopreserva-

dos. En los dos primeros ciclos no se obtienen resultados positivos, mientras que en
el tercero se le transfiere un embrión en estadio de blastocisto obteniéndose gesta-
ción evolutiva única que termina en el nacimiento de una niña sana.
3. Discusión y Revisión actual del tema

El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una respuesta anormalmente
elevada del ovario (Imagen 1) desencadenada tras la administración de la βHCG (go-
nadotropina coriónica humana) en la culminación de un ciclo de estimulacion ovári-
ca controlada. Se produce el aumento del tamaño de los ovarios y la extravasación
aguda de fluidos fuera del torrente sanguíneo debido al aumento de la permeabili-
dad de los vasos sanguíneos. Se compromete la función de los sistemas hepático,
hematológico, renal y respiratorio, por lo que es un síndrome potencialmente mortal
en los casos de SHO grave.
Imagen 1. Ovarios hiperestimulados con múltiples folículos.
Epidemiología: se presentan formas leves hasta en un 33% por cierto de las pa-
cientes sometidas a ciclos de FIV, si bien esta forma carece de importancia, ya que
es casi constante en las pacientes sometidas a estimulación ovárica y no necesita
ERRNVPHGLFRVRUJ 49
tratamiento especial. Las formas moderadas se presentan en un 4% y las graves
entre un 0,5 y un 1%. En general podemos decir que tiene una incidencia del 10%.
Para clasificar el SHO atendiendo a su gravedad, se utiliza la clasificación de Rizk y
Abulghar (Tabla 1.)
Clasificación: según el tiempo que tarda en manifestarse, se puede clasificar en
SHO precoz (3-7 días desde la administración de la βHCG) y SHO tardío (12-17 días
desde la βHCG). Éste último se suele dar cuando existe gestación, y suele tener peor
pronóstico.
Factores de riesgo: existen diversos factores de riesgo para el SHO; éstos son: edad
joven, índice de masa corporal bajo, síndrome de los ovarios poliquísticos, estimula-
ción ovárica con agonista de la GnRH, y gestación.
Etiopatogenia: el mecanismo fisiopatológico del SHO sigue siendo una incógnita; no
obstante se conoce que la aparición del síndrome está relacionada con la adminis-
tración de la βHCG, que difiere de la LH natural en tres aspectos: mayor vida media
(mayor de 24 horas frente a los 60 minutos de la LH), mayor afinidad por el receptor
y mayor efecto intracelular.
El fenómeno básico consiste en un incremento de la permeabilidad vascular a nivel
capilar. Hay una depleción del líquido intravascular por desplazamiento de un exu-
dado rico en proteínas hacia las cavidades cubiertas por superficies mesoteliales.
Sin embargo, sabemos que la HCG no tiene propiedades vasoactivas, por lo que ejer-
ce su acción a través de un mediador que induce un incremento en la permeabilidad
vascular típica del síndrome. El más firme candidato es el sistema del factor de
crecimiento vascular derivado del endotelio (VEGF) (Figura 2).
Figura 2. Etiopatogenia del SHO.
50 ERRNVPHGLFRVRUJ
Hallazgos de laboratorio: en las pacientes con SHO podemos encontrar las siguien-
tes alteraciones analíticas:
• Aumento del hematocrito por encima del 45% en los casos graves; es el paráme-
tro más utilizado en el seguimiento de las pacientes ingresadas.
• Leucocitosis superior a 15000 x 106/L debido a la hemoconcentración y a la reac-
ción inflamatoria sistémica.
• Disminución del aclaramiento de creatinina: creatinina sérica mayor de 1,2 mg/
dL. Refleja el compromiso renal, que puede terminar en fracaso renal agudo.
• Alteraciones hidroelectrolíticas:
- Hiponatremia: sodio sérico menor de 135 mEq/L. Se debe a la acumulación de
líquido (hiponatremia dilucional).
- Hiperpotasemia: potasio sérico mayor de 5.0 mEq/L. Se debe a que existe una
alteración en el intercambio de hidrógeno y potasio por sodio en el riñón, pro-
duciéndose una acidosis hiperpotasémica como evento final.
• Elevación de las enzimas hepáticas: debido a la disfunción hepática que producen
los estrógenos, ya que tienen toxicidad directa sobre los hepatocitos. Pueden pro-
ducirse elevaciones de AST, ALT, GGT o fosfatasa alcalina, que revierten después
de la resolución del síndrome.
• Hipoalbuminemia (menor de 30 g/L).
Complicaciones:
• Obstétricas:
- Aborto: está documentado que la tasa de abortos aumenta en SHO (28% tras
FIV con SHO versus 17% tras FIV sin SHO).
- Embarazo ectópico: es frecuente, y posiblemente se debe a la alteración ana-
tómica y funcional de las trompas por el aumento del tamaño de los ovarios.
• Otras complicaciones:
- Fenómeno tromboembólico: es la complicación más temida y está implicada en
la mayoría de los casos fatales.
- Fracaso renal agudo, disfunción hepática, derrame pleural e infecciones pul-
monares.
Actitud ante el SHO y tratamiento: como siempre ocurre en medicina, el tratamiento
de una paciente de SHO debe ser individualizado, monitorizado, informado y, en caso
necesario, multidisciplinar.
• SHO leve: normalmente estas pacientes no necesitan tratamiento y sólo tienen
que seguir una serie de directrices: restricción de ejercicio físico, hidratación
oral con líquidos isotónicos, analgesia y antieméticos, vigilancia de los signos
de agravamiento.
• SHO moderado: el tratamiento que se recomienda es similar al del SHO leve ade-
más de monitorización del hemograma y de las funciones renal y hepática.
• SHO grave: afortunadamente es poco frecuente, pero puede tener un desenlace
fatal si no se toman las medidas oportunas. El tratamiento va encaminado a lo-
grar un recambio circulatorio, movilizando los fluidos desde el tercer espacio a
los capilares sanguíneos, manteniendo el equilibrio hemodinámico y previniendo
ERRNVPHGLFRVRUJ 51
la hemoconcentración. Se combina la reposición de líquidos con sustancias cris-
taloides y coloides (albúmina, hidroxietilalmidon…etc.), con diuréticos y paracen-
tesis evacuadora. La monitorización diaria en el hospital debe abarcar: constantes
vitales, peso corporal, examen clínico, medición de la circunferencia abdominal,
balance hídrico, ecografía abdominal y vaginal, hemograma, electrolitos plasmá-
ticos, función renal y hepática. Cuando se necesite, se realizará radiografía de
tórax y ecocardiografía.
4. Bibliografía
MacDougall MJ et al. In vitro fertilization and the ovarian hyperstimulation syndrome.
Human Reproduction, 1992;7(5): 597-600.
Martínez MC, Méndez C, Garda MN, Fernández L, Landeras J. Síndrome de
hiperestimulación ovárica. En Remohí J, Bellver J, Domingo J, Bosch E, Pellicer
A. Manual práctico de esterilidad y reproducción humana. Aspectos clínicos.
Madrid : McGraw-Hill ; 2008 : 263-79.
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian
hyperestimulation syndrome. Fertility and Sterility, 2006, vol. 86, Suppl. 4
Raj Marthur, Wael Sumaya. Prevention and management of ovarian hyperstimulation
syndrome. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 2007;18:8.
Rizk B, Aboulghar M. The outcome of assisted reproductive technology. En Marcus
SF. In vitro fertilization and assisted reproduction. New York: Brinsden PR; 1999:
311-33.
52 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 6 NIÑO CON FALLO DE MEDRO Y

PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO
Ana Sáez-Benito Godino; Cristina Carrasco Fernández; Nuria Zopeque García;
Alfonso Lechuga Sancho.
Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
1. Introducción
El fallo de medro es un motivo de consulta frecuente en pediatría, que presenta una
incidencia variable dependiendo de las series, pero que se establece alrededor del
10%. Puede llevar a desnutrición, alteraciones cognitivas y aumento de morbimor-
talidad. Se define como la incapacidad para mantener una velocidad de crecimiento
normal, tanto en peso como en talla, en niños menores de 3 años.
Se podría considerar que el fallo de medro es un síntoma más que un diagnóstico y
refleja un fracaso de crecimiento somático. El Comité de Nutrición de la Academia
Americana de Pediatría prefiere mantener el término detención de crecimiento para
clasificar a niños que no alcanzan a cubrir o se encuentran por debajo de los estánda-
res correspondientes a su edad. De acuerdo con Overby, los criterios aceptados para
definir el síndrome de fallo de medro se definen en función de la disminución del grado
de crecimiento conseguido (peso/edad <Percentil 3 para la edad y sexo, peso/altura <
Percentil 3 para la edad y sexo) o de la velocidad de crecimiento del niño.
En la infancia, muchas enfermedades graves conducen a un estado de fallo de me-
dro y se debe hacer una completa evaluación del niño que lo presenta (Tabla1). Las
pruebas complementarias sólo están justificadas tras una historia clínica detallada
y una exploración minuciosa.
Tabla 1. Etiología del síndrome de fallo de medro.
Ingesta calórica insuficiente

• Incorrecta preparación de la leche de fórmula (demasiado diluida o concentrada)
• Inadecuados hábitos alimentarios (alimentos caprichosos, exceso de zumos)
• Trastornos de la conducta alimentaria
• Pobreza y escasez de alimentos
• Negligencia
• Disturbios en la relación padre-hijo
• Dificultades mecánicas para la toma de alimentos (disfunción promotora)
• Anomalías congénitas, lesiones del sistema nervioso central, reflujo gas-
troesofágico
ERRNVPHGLFRVRUJ 53
Inadecuada absorción de nutrientes
• Enfermedad celiaca
• Fibrosis quística
• Alergia a las proteínas de leche de vaca
• Deficiencias en vitaminas o minerales (acrodermatitis enteropática, escorbuto)
• Atresia biliar o enfermedad hepática
• Enterocolitis necrotizante o síndrome de intestino corto
Incremento metabólico
• Hipertiroidismo
• Infección crónica (SIDA, cáncer, enfermedad renal crónica)
• Hipoxemia (cardiopatías congénitas, enfermedad pulmonar crónica)
Defecto en la utilización de nutrientes
• Alteraciones genéticas (cromosomopatías)
• Infecciones congénitas
• Desórdenes metabólicos (enfermedades por acúmulo, alteraciones aminoácidos)
Una determinación del estado hematológico, electrolitos, estado proteico con al-
búmina sérica, sedimento de orina, urinocultivo y edad ósea, suele ser suficiente.
Otras pruebas pueden ser necesarias cuando el diagnóstico esté orientado hacia
una enfermedad específica.
2- Exposición del caso

Motivo de consulta:
Paciente varón de dos años derivado a la consulta de endocrinología pediátrica des-
de su centro de salud para un estudio por fallo de medro, al tener una talla y un peso
ambos inferiores al percentil 5 y un IMC < -2 DE para su edad y sexo.
Antecedentes familiares: padres jóvenes, con una talla diana en percentil 10, sin
historia de alteraciones en el desarrollo puberal ni otros antecedentes relevantes
en la familia.
Antecedentes personales: destacar que es el fruto único de la primera gestación de la
madre, que cursó sin incidencias y con la medicación habitual del embarazo. Parto a
término, con peso, longitud y perímetro craneal cercanos al percentil 25 para su edad
gestacional. No hubo sufrimiento fetal ni necesidad de ingreso en el período perinatal.
No refieren ictericia neonatal prolongada, ni alteraciones en el screening neonatal
para hipotiroidismo ni fenilcetonuria, y la adquisición de los hitos del desarrollo psico-
motor fue algo tardía, pero dentro de los límites de la normalidad. Se reseña una ITU
febril a los 6-7 meses de vida en la que no se realizó ecografía abdominal
Anamnesis: los padres refieren que bebe y suda mucho, si bien no se acompa-
ña de poliuria ni se despierta por la noche para beber. Aún no ha adquirido el
54 ERRNVPHGLFRVRUJ
control de esfínteres. Dicen que es un niño inquieto muy activo, cariñoso con
los familiares aunque le cuesta relacionarse con extraños. No refieren astenia
ni alteración del hábito intestinal. Come adecuadamente para su edad y aún
no acude a guardería. Lo refieren como un niño sano sin especial propensión a
padecer infecciones.
Exploración física: talla en percentil 4, peso en percentil 1; IMC en – 2,23 DE. Piel y
mucosas bien hidratadas y perfundidas, sin manchas ni lesiones visibles. Estrabis-
mo con endotropía del ojo izquierdo. Sudoración profusa. Llamativo tono agudo de la
voz. Sin otras alteraciones de interés.

plantearía?
El diagnóstico diferencial en el fallo de medro es muy amplio, pues cualquier alte-
ración lo suficientemente grave o prolongada en el tiempo puede hacer que un niño
no crezca normalmente. En este caso cabe descartar de entrada todas las causas de
fracaso de crecimiento intrauterino y las anomalías del crecimiento de inicio prena-
tal, pues el tamaño del paciente al nacimiento es normal. Nos centraremos pues en
las causas de fracaso del crecimiento postnatal, como:
- Deficiencias nutricionales: ingesta calórica inadecuada o inadecuada absorción
de nutrientes por enfermedades digestivas (celiaquía, fibrosis quística, enferme-
dad inflamatoria intestinal, parasitosis o alergias/intolerancias alimentarias)
- Defectos en la utilización de nutrientes: cromosomopatías, errores del metabolismo
- Incremento metabólico: hipertiroidismo, infección crónica o hipoxemia (cardiaca o
pulmonar)
- Déficits hormonales: hipotiroidismo, déficit de hormonas/factores de crecimiento.

Hemograma, bioquímica básica con ionograma y marcadores de función hepática
y renal. Inmunoglobulinas cuantitativas y marcadores de celiaquía. Perfil tiroideo
e IGF-I. Urocultivo y parásitos en heces. Examen macroscópico y microscópico de
heces y edad ósea. Por el antecedente de infección urinaria, se solicitó también una
ecografía renal.
Se observa la presencia de una ligera anemia normocítica hipocrómica y una ligera
elevación en las plaquetas: 446.000 plaquetas/μL. Función hepática y renal norma-
les. Ionograma con una leve elevación del potasio (6,5 mEq/L), que se interpreta
como posible hemólisis por extracción traumática, al haberse necesitado 4 adultos
para sujetar al paciente durante la misma. Alteración del perfil tiroideo (TSH: 13.54
μUI/mL, FT4:1.05 ng/dL), sugestivo de hipotiroidismo subclínico. Marcadores de en-
fermedad celiaca negativos, con inmunoglobulinas normales y con IGF-I en -1,98
DE para su edad. La edad ósea se estima de 1 año (retraso de un año y medio). La
ecografía renal fue normal.
Ante los hallazgos tiroideos, se da un primer diagnóstico de hipotiroidismo subclíni-
co, que en principio podría justificar tanto el leve retraso psicomotor como el fallo de
ERRNVPHGLFRVRUJ 55
crecimiento. Se repite el estudio tiroideo y se amplía con anticuerpos anti-tiroideos
y ecografía cervical.
- Ecografía tiroidea: tiroides normal en tamaño, posición, homogeneidad y vas-
cularización.
- Los anticuerpos antitiroideos son negativos
- La función tiroidea continúa alterada con valores muy similares a los anteriores.
Se decide iniciar tratamiento sustitutivo con levotiroxina (3 mcg/kg/día) y se instruye
a la familia en la detección de sintomatología de disfunción tiroidea. Se citan en 6
semanas para control.
En la primera revisión, el perfil tiroideo es persistentemente bajo. Los padres refie-
ren que, aconsejados por su pediatra de atención primaria, redujeron la dosis pues
el paciente comenzó con irritabilidad, falta de conciliación del sueño y diarrea. En
este momento se constata una velocidad de crecimiento persistentemente baja para
su edad, pero se decide dar un plazo de 6 meses para reevaluar el crecimiento con
la función tiroidea normalizada.
A los 6 meses el paciente presenta, a la edad de 3 años y 6 meses, una edad ósea de
2 años 4 meses con osteopenia llamativa y una velocidad de crecimiento de 8.6 cm/
año. Estadio de desarrollo puberal de Tanner I. Desviación de la talla de -1.9. IMC en
-0,73 desviaciones estándar para la edad y sexo, e índice de masa corporal relativo
de 94% (valores normales entre 95 y 105).
Analítica
- Persistencia de niveles de hormonas tiroideas alterado
- Metabolismo férrico: ferritina baja con disminución de IST.
- Bioquímica general: destaca un potasio de 8,18 mEq/L, que se atribuye de nuevo
a la hemólisis. Aunque en el informe de laboratorio no constaba que estuviera
presente, los padres insisten en lo traumático de las extracciones.
- Determinación de IGF-1: 202 ng/mL (en rango normal para su edad)
Aunque la hemólisis se considera el origen de la hiperkalemia, teniendo en cuenta la
historia de polidipsia y sudoración profusa (que persisten), se solicitan las siguientes
determinaciones:
- Osmolaridad plasmática (289 mOsm/Kg) y urinaria (647 mOsm/kg): normales
- Excreción fracción H+: 5.24 (Valores normales)
No constan otros datos de interés salvo algunos episodios diarreicos atribuidos a la
ingesta de antibióticos por procesos agudos de la vía aérea superior.

Las claves para orientar el diagnóstico final de este caso clínico se hallan al valorar
detenidamente los resultados obtenidos en las pruebas de laboratorio. Presentan
especial interés clínico:
- Anemia hipocrómica macrocítica.
- Potasio 7.57 mEq/L (se confirma en nueva analítica, que se extrajo esta vez bajo
sedación para evitar lo traumático del procedimiento)
56 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 2. Hallazgos de laboratorio en PHP-1.
Hallazgos de laboratorio anormales:

Acidosis metabólica con desequilibrio aniónico normal
Anomalías en la función renal
Valores disminuidos Valores aumentados
CO2 total Acidosis sin gap aniónico
Bicarbonato sérico Urea sérica
Magnesio Potasio sérico
pH arterial y en orina Actividad de renina plasmática
Citrato en orina Aldosterona sérica y urinaria
Se procede al ingreso de forma programada en Pediatría para el estudio de la hiper-

potasemia persistente (Tabla 2), realizándose además:
- Bioquímica: Na: 139 mEq/L, K: 7.28 mEq/L, Cl:112 mEq/L (95-107), Ca 10.5 mg/dL,
P 6.2 mg/dL, Mg 2.2 mg/dL. Los valores de K y Cl elevados se confirman con nuevas
determinaciones.
- Hormonas: FT4: 0.906 ng/dL (0.93-1.7), TSH 6.56 μUI/mL (0.27-4.2), con dosis dia-
ria de levotiroxina de 12,5 mcg/día). Cortisol suero y orina normal
- Test del sudor: negativo (32 mEq/L)
- Gasometría: acidosis; pH=7,13 (7,35-7,45), pCO2: 32 mm Hg, HCO3: 10,1 mmol/L
(21-28), TCO2: 11,2 (22-29), con un BE -18,40
- Estudio de la función renal:
Diuresis normal (1,76 cc/kg/h) y filtrado glomerular (FG): 133 mL/min (normal para
su edad)
Cociente Ca u/Cre u: 0,09; resorción tubular de fosfatos: 91% (normales)
Fracción de excreción de sodio y potasio normales
GTTK: disminuido 2,75. El gradiente transtubular de potasio nos da una idea del
gradiente de potasio dependiente del flujo urinario y de la aldosterona, independien-
temente de la carga distal de sodio. Valores superiores a 7 son indicativos de hiper-
potasemia con la vía de la aldosterona normal, y valores inferiores a 4 son indicativos
de hiperpotasemia con disfunción de la aldosterona, insuficiencia renal, anomalías
de la secreción tubular de potasio, o de la presencia de fármacos que inhiben la se-
creción tubular del potasio.
- Urocultivo: > 100.000 ufc/mL de Proteus mirabilis sensible a los antibióticos habituales.
- Digestión en heces: escasas gotas de grasa
- Coagulación: actividad de protrombina >100%. Resto normal
Otras determinaciones: 1,25-Dihidroxi-vitD: 68 pg/mL (16-56), Aldosterona eleva-
da, confirmándose en una segunda determinación, teniendo un valor máximo de
501 pg/mL (5-150)
ERRNVPHGLFRVRUJ 57
Acidosis metabólica hiperclorémica, hiperpotasemia, ferropenia e hipotiroidismo
primario.
Sospecha diagnóstica de pseudohipoaldosteronismo primario tipo I (PHP-1), con
acidosis tubular renal (ATR) tipo IV, también llamado hiperpotasemia temprana de
la infancia. Se añaden 30 mL de bicarbonato oral/día, dieta pobre en potasio y su-
plementos de cloruro sódico al tratamiento.
Se solicita estudio genético para gen MLR para el diagnóstico molecular de alte-
raciones en el receptor de mineralcorticoides como posible causante de pseudohi-
poaldosteronismo. Tras secuenciación directa por PCR de los exones y regiones in-
trónicas adyacentes del gen NR3C2, no se encuentran mutaciones en la secuencia.
Los resultados no apoyan el diagnóstico de pseudoaldosteronismo primario de he-
rencia autosómica dominante, aunque no se puede descartar la existencia de muta-
ciones no detectables mediante secuenciación. Se solicita interconsulta a Nefrología
pediátrica que confirma el diagnóstico de PHP-1.
2.6. Seguimiento
Los padres le notan crecer bien aunque no gana peso. En la analítica de control per-
siste la hiperpotasemia (7,4 mEq/L) e hipercloremia (117 mEq/L). En la gasometría
se mantiene la acidosis metabólica, con pH 7,12 y bicarbonato 16,5 mmol/L.
Unos meses después, ingresa por gastroenteritis con hipoglucemia. Al administrar
Bicarbonato IV se normaliza el K. Se suspende el Bicarbonato oral por intolerancia
y por no conseguir normalización de nivel de K ni la acidosis. Desde entonces se
mantiene el tratamiento con Bicarbonato sódico IV y resina de calcio.
En controles posteriores sigue con niveles de TSH alterados, por lo que se ajusta la
dosis de levotiroxina a 25 mg/día. Tampoco se consigue normalización de los niveles
de pH, bicarbonato y potasio, aunque se ve discreta mejoría respecto a estudios
anteriores. Se mantiene el mismo tratamiento actualmente.

El fallo de medro es una causa frecuente de estudio en el que aproximadamente
un 30% se debe a causas orgánicas. La alteración de las hormonas tiroideas podría
justificar esta falta adecuada de crecimiento, pero su falta de normalización con el
tratamiento sustitutivo, acompañado de otras anomalías bioquímicas debe hacernos
sospechar otro origen del retraso de crecimiento.
La ampliación del estudio hacia patologías inflamatorias intestinales, fibrosis
quística y patología celiaca, que fueron totalmente normales en el caso presen-
tado, descarta el origen gastrointestinal o malabsortivo como causa del retraso
ponderal. La falta de positividad en los cultivos de orina y heces, así como la
no presencia de parásitos y digestión normal de principios inmediatos también
descarta patologías infecciosas y malabsortivas como causa del fallo de medro.
También se descartan la presencia de alergias alimentarias y los déficits inmu-
nológicos en el paciente.
58 ERRNVPHGLFRVRUJ
La exploración clínica y las pruebas de imagen descartan la presencia de anomalías

congénitas y enfermedades cardiacas o malformaciones renales que pudieran cau-
sar el fallo de medro.
La presencia inesperada de una hiperpotasemia en este niño, erróneamente atri-
buida a hemólisis, retrasó el estudio de su causa durante unos meses. La com-
probación de niveles repetidamente elevados de este parámetro provocó un estudio
diagnóstico diferencial, en el que se confirmó la hiperkalemia y su asociación con
una hipercloremia y alteraciones en el equilibrio ácido-base.
Al ampliar el estudio para valorar la función renal y las hormonas implicadas en el
metabolismo mineralocorticoideo, se consignó como causa de la patología un pseu-
dohipoaldosteronismo (PHP), cuya causa genética no pudo ser confirmada aunque
tampoco se llegó a descartar.
La ATR hiperpotasémica tipo IV puede tener como etiología un hipoaldosteronismo
primario, con o sin hiporreninemia, o un PHP (resistencia tisular a la aldosterona).
El PHP se caracteriza por niveles incrementados de aldosterona plasmática, debido
a resistencia de los órganos diana a su acción. Se observa principalmente en patolo-
gía tubular renal y clínica de hipomineralocorticismo (Figura1).
Figura 1. Algoritmo diagnóstico del hipoaldosteronismo.
El PHP puede ser congénito (mutación del receptor que debe responder a la acción
de la aldosterona) o secundario al tratamiento con determinados fármacos. La falta
de aldosterona o de la acción de la misma induce hiperpotasemia y acidosis metabó-
lica hiperclorémica al disminuir la eliminación de potasio e hidrogeniones, asociado
a un cuadro de cansancio y debilidad.
El descenso de bicarbonato plasmático es reemplazado por aumento del nivel de
cloro plasmático para mantener la electroneutralidad. A veces aparece hipotensión
ortostática, aunque algunos pacientes podrían ser hipertensos debido a la insufi-
ciencia renal que padecen.
ERRNVPHGLFRVRUJ 59
No está clara la alteración genética existente ni la forma de herencia (descritos ca-
sos autosómicos dominantes, recesivos y formas esporádicas). En las formas de
herencia dominante la enfermedad aparece confinada al túbulo renal, mientras que
las formas recesivas son más severas e incluyen afectación de otros órganos como
las glándulas salivares o el colon.
Fisiopatología: la patogenia es compleja pero en algunas formas depende funda-
mentalmente de un defecto en la amoniogénesis, causado por el hipoaldosteronis-
mo y por la propia hiperpotasemia.
Cuadro clínico:
- Acidosis moderada aunque la hiperpotasemia puede ser grave.
- En adultos la pérdida de sal y la hipovolemia no suelen ser muy marcadas, salvo
en PHP-1.
- No hay nefrocalcinosis ni litiasis. Lesiones óseas sólo en individuos con uremia
avanzada.
- Se diagnostica por acidosis metabólica hiperclorémica, con hiperpotasemia y una
capacidad intacta de la acidificación urinaria tras sobrecarga ácida. También es
útil medir renina y aldosterona que suelen estar bajos salvo en PHP tipo I.
- En niños suele presentarse:
- Sed excesiva o polidipsia.
- Adelgazamiento, alimentación inadecuada, con problemas de apetito
- Retraso en el desarrollo, baja estatura o problemas esqueléticos.
- Enanismo dismórfico
Los tres primeros puntos se observaban en nuestro paciente.
Tratamiento:
- Disminuir la hiperpotasemia con resinas de intercambio iónico o con diuréticos
tipo furosemida. La disminución de la potasemia suele mejorar la acidosis
- Si existe hipoaldosteronismo puede ser necesario administrar fludrocortisona.
No en hipertensos.
- En algunos casos debe prescribirse bicarbonato sódico.
Si se trata a tiempo, la mayoría de las personas no desarrollan insuficiencia
renal permanente. Por lo tanto, el objetivo es el reconocimiento temprano y el
tratamiento adecuado, que deberá ser mantenido y controlado durante toda la
vida de la persona.
4.- Bibliografía
Academia Americana de Pediatría. Manual de Nutrición Pediátrica. Buenos Aires:
Panamericana; 1993. p. 231-8.
DuBose TD Jr: Hyperkalemic hyperchloremic metabolic acidosis: Pathophysiologic
insights. Kidney Int 51: 591-60, 1997.
Hogg, R.J. Long term observations in a patient with pseudohypoaldosteronism.
Pediatr. Nephrol. 1991; 5: 205-10 .
60 ERRNVPHGLFRVRUJ
Maddox DA. Control of bicarbonate reasbsorption in the proximal convoluted tubule.

Semin Nephrol 7: 72-81, 1987.
Oberby KJ. Fundamentals of pediatrics. Erd edition. New York: McGraw-Hill; 2002. p.7.
Krugman SD. Failure to thrive. Am Fam Physician 2003; 68:879-84.
Riepe, Felix G Clinical and molecular features of Type 1 Pseudohypoaldosteronism
Horm Res Volume: 72, Issue:1, Date: 2009, Pages:1-9.
Zennaro MC. Mineralocorticoid resistance. Trends Endocrinol Metab. 2004
Aug;15(6):264-70.
ERRNVPHGLFRVRUJ 61
CASO 7 HIPERTENSIÓN SECUNDARIA
A PARANGANGLIOMA
SECRETOR DE CATECOLAMINAS.
A. M. García Cano; M. Rosillo Coronado; C. Bayón de Miguel; Eduardo Ripoll Sevillano.
1. Introducción
Los paragangliomas (Pg) son tumores que proceden del sistema paraganglionico
extra adrenal. El sistema paraganglionico está constituido por la médula adrenal y
una serie de paraganglios extraadrenales de distribución difusa. Pueden presentar
diversas localizaciones; la OMS denomina feocromocitomas a los tumores endocrinos
localizados en la médula adrenal y paragangliomas a los que tienen una localización
extraadrenal.
Dentro del grupo de los Pg extraadrenales hay dos tipos: Pg simpáticos y parasim-
páticos. Los Pg simpáticos se localizan en la región axial del tronco a lo largo de
las cadenas simpáticas prevertebrales y paravertebrales y en el tejido conjuntivo de
las vísceras intrapélvicas, fundamentalmente en el abdomen, y ocasionalmente son
funcionantes, produciendo noradrenalina. Los Pg parasimpáticos se localizan casi
exclusivamente en cabeza y cuello y suelen ser no funcionantes.
El 97% de los paragangliomas son tumores benignos, frente a tan sólo un 3% que
pueden llegar a malignizarse. Muchos son asintomáticos y se presentan únicamente
como una masa indolora.

2.1. Anamnesis
Motivo de consulta: hipertensión y palpitaciones.
Varón de 55 años de edad, hipertenso, diabético tipo 2 y dislipémico en tratamiento,
con los siguiente fármacos: Metformina, Insulina Levemir®, Karvezide®, Rasilez®,
Adiro®, Simvastatina, Omeprazol y Ameride®. Exfumador desde hace 3 años de 2
paquetes diarios. No presenta enfermedades cardiopulmonares conocidas. Es por-
tador del gen NEM-1 (Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1), y tiene un hermano afec-
to en seguimiento por el Servicio de Endocrinología.
2.2. Exploración física

A su llegada al hospital, presenta una tensión arterial de 194/98 mm de Hg, y una
frecuencia cardiaca de123 latidos por minuto. Su temperatura es de 36,5 ºC, con
una saturación basal de oxígeno del 100%. Se encuentra consciente y orientado en
las 3 esferas. La auscultación cardíaca es rítmica y sin soplos, con carótidas rítmi-
62 ERRNVPHGLFRVRUJ
cas y simétricas y sin adenopatías. En la auscultación pulmonar no se escuchan

ruidos sobreañadidos. El abdomen es globuloso, blando, depresible, no doloroso a
la palpación, con ruidos hidroaéreos positivos. En miembros inferiores no presenta
edemas, ni signos de trombosis venosa profunda. Refiere constantes molestias en
hipocondrio derecho de más de seis meses de evolución y comenta episodios de
palpitaciones sin dolor torácico, ni sensación disneica, ni cefalea, ni visión doble o
borrosa. Se realiza una exploración neurológica, sin hallazgos a destacar. El pa-
ciente niega disminución de la diuresis. Relata que hace una semana acudió a la
urgencia de otro hospital por una crisis hipertensiva acompañada de cefalea, que
fue tratada añadiendo Ameride®, a su tratamiento antihipertensivo habitual. En el
momento del ingreso, en esta ocasión se pautó Capotén®, consiguiéndose dismi-
nuir la tensión arterial.

plantearía?
Según su historia clínica y la primera exploración física, nos encontramos ante un
paciente hipertenso en tratamiento que ha sufrido varias crisis hipertensivas en los
últimos días cuyo origen habría que establecer mediante un diagnóstico diferencial:
• Desajuste o falta de cumplimiento de su pauta farmacológica.
• Ingesta de fármacos o drogas que pudieran elevarla. Ej: glucocorticoides, fárma-
cos con actividad adrenérgica (fenilefrina, oximetazolina), ciclosporina, eritropo-
yetina, antiinflamatorios no esteroideos, etc.
• Enfermedad cardíaca.
• Patología endocrina. Ej: feocromocitoma, paraganglioma, hipertiroidismo, hiper-
paratiroidismo, hiperaldosteronismo, etc.
• Patología renal. Ej: lesiones parenquimatosas (glomerulonefritis, síndrome Liddle,
etc), fallo renal crónico, enfermedad reno-vascular (displasia fibromuscular), etc.
2.4. Exploraciones complementarias

Se realizan las siguientes pruebas:
• Ecografía renal: mostró una litiasis renal bilateral.
• RX Tórax: sin alteraciones a destacar.
• Electrocardiograma: normal.
• TAC de abdomen, tórax y pelvis: destaca la presencia en la glándula suprarre-
nal derecha de un nódulo de 17mm, y en la izquierda de dos nódulos de 14 y 24
mm, en ambos casos compatibles con adenomas. En el retroperitoneo superior
derecho en posición adyacente al margen anterior del riñón y al surco duodeno-
pancreático posterior, se objetiva una masa sólida heterogénea, cuya localización
anatómica, puede corresponder a un paraganglioma o gastrinoma carcinoide.
• Exploración fondo de ojo: se descartó edema de papila.
• Pruebas de laboratorio:
- Bioquímica: glucosa 249 mg/dL (70-110), creatinina 3.04 mg/dL (0.6-1.3), urea
94 mg/dL (15-45), calcio 9.5 mg/dL (8.7-10.3), proteínas totales 7.5 g/dL (6.4-8.3),
ERRNVPHGLFRVRUJ 63
bilirrubina total 0.44 mg/dL (0.2-1.2), GOT 11 U/L (4-50), GPT 10 U/L (5-40), sodio
135 mM/L (135-145), potasio 3.8 mM/L (3.5-5.0), cloro 110 mM/L (98-110).
- Hemograma: sin alteraciones a destacar.
- Orina: proteínas de 30 mg/dL; resto normal. Sedimento de orina con presencia
de 3 a 5 leucocitos por campo, y cilindros hialinos y granulosos.
- Otras determinaciones: TSH 1.27 μU/mL (0.35-4.95), T4 libre 1.14 ng/dL (0.7-
1.48), T3 libre 2.31 pg/mL (1.71-4.53), hemoglobina glicosilada 10.20 % (4-6),
cromogranina A 81 U/L (2-18), PTH 56.8 pg/mL (12-65), calcitonina 2.56 pg/mL
(0-7.4), 25-hidroxivitamina D 33.6 ng/mL (19.1-57.6), 1,25-dihidroxivitamina D
41.9 pg/mL (19-48), aldosterona basal 9.3 ng/100mL (3-35.5 en ortostatismo),
actividad renina plasmática <1 ng/mL/hora (1.9-6 en ortostatismo), GH basal
<0.05 ng/mL (0.05-6), somatomedina C 175 ng/mL (87-238), cortisol basal 22.6
ng/mL (5-25), adrenalina excretada en orina de 24 horas 12.84 ng (4-25), no-
radrenalina excretada en orina de 24 horas 825.03 ng (25-125), dopamina ex-
cretada en orina de 24 horas 434.81 ng (190-490) y metanefrinas excretadas en
orina de 24 horas 224 pg (50-825).
2.5. Informe de laboratorio

Nos encontramos con un paciente con crisis hipertensivas, con una función renal
alterada que posteriormente se normaliza, acompañada de una diabetes mellitus
tipo 2 mal controlada. De los resultados analíticos cabe destacar, un incremento
de la excreción urinaria de noradrenalina y de cromogranina A en plasma. Estos
resultados, junto con el informe del TAC abdominal, confirmaron la sospecha de un
paraganglioma (Pg).
2.6. Diagnóstico definitivo

Paciente portador del gen NEM-1, con paraganglioma retroperitoneal secretor de
noradrenalina, que le ocasiona hipertensión arterial, acompañada de fracaso renal
agudo en el contexto de la misma.
2.7. Evolución
Tras el diagnóstico definitivo de paraganglioma secretor de noradrenalina, se lleva a
cabo la resección quirúrgica del mismo, normalizándose la tensión arterial a las 48 ho-
ras de la intervención. La excreción urinaria de catecolaminas resultó ser normal dos
semanas más tarde, pero los valores de cromogranina A se mantuvieron elevados.
3. Discusión: revisión actual del tema

La hipertensión arterial es un síndrome que aparece como un aumento de la presión
arterial y que en la actualidad es considerado como uno de los factores de riesgo
cardiovascular. En la mayoría de los casos se trata de una hipertensión esencial o
primaria en la que no se conoce el factor desencadenante; no obstante, existe un
pequeño porcentaje de casos en que la elevación de la tensión arterial se produce
de forma secundaria a otros procesos. Las causas secundarias de la hipertensión
pueden clasificarse en renales y endocrinas. Existen numerosas causas endocrinas
64 ERRNVPHGLFRVRUJ
en las que la hipertensión es la manifestación clínica inicial. En estos casos, es de

vital importancia realizar pruebas que nos permitan conocer su etiología.
Dentro de las causas de hipertensión endocrina están incluidos algunos tipos de Pg
que son tumores poco frecuentes, que pueden presentarse como casos esporádicos
o familiares, y que pueden ser también múltiples o sincrónicos. El Pg familiar es un
trastorno autosómico dominante caracterizado por paragangliomas localizados con
mayor frecuencia en cabeza y cuello pero también en tórax, abdomen, pelvis y vejiga.
La mayoría de los Pg familiares están asociados a mutaciones de las subunidades de
los genes (SDHB, SDHC, SDHD) de la succinato deshidrogenasa (SDH).
Se han descrito Pg asociados a determinados síndromes como las neoplasias en-
docrinas múltiples (MEN) IIa (asociado a carcinoma medular de tiroides e hiperpa-
ratiroidismo) y IIb (asociado a carcinoma medular de tiroides, neuromas mucosos y
hábito marfanoide), neurofibromatosis tipo 1 (NF tipo 1) y enfermedad de Von Hippel-
Lindau (VHL). Los Pg, cuando son funcionantes, presentan una clínica característica,
siendo la manifestación más frecuente la hipertensión arterial sostenida o paroxísti-
ca, que en ocasiones se acompaña de palpitaciones, diaforesis o cefaleas.
En este paciente, en primer lugar, se comprobó que la medicación que se le ha-
bía pautado era la correcta, con el fin de descartar un desajuste de su tratamiento
antihipertensivo. Posteriormente se descartó la neoplasia neuroendocrina múltiple
NEM 1, ya que el paciente es portador del gen del NEM-1 que predispone al de-
sarrollo de neoplasias de distinta localización, como son glándulas paratiroides y
tiroides, páncreas (insulinomas y gastrinomas), hipófisis, glándulas suprarrenales
(feocromocitoma), mediante pruebas de diagnóstico bioquímicas y de imagen. En
el TAC, entre otros hallazgos, se objetiva una masa sólida cuya localización sugiere
un paragangllioma o un gastrinoma carcinoide. El resultado del TAC junto con una
norepinefrina en orina claramente patológica y una cromogranina A aumentada, evi-
denció la etiología de las crisis hipertensivas, permitiendo su resolución mediante
una intervención quirúrgica.
4. Bibliografía
Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, y col. Biochemical diagnosis of pheocromocy-
toma. Which test is best? JAMA . 2002 ; 287 ( 11 ) : 1427 -34.
Marini F, Falchetti A, Del Monte F, Carbonell Sala S., Gozzini A, Luzi E and Brandi ML.
Multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006,
1:38 doi:10.1186/1750-1172-1-38
MD Consult: Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology. Disponible en: http://
www.mdconsult.com [Consulta: 14-12-2010].
Piecha G, Chudek J, Wiecek A. Multiple endocrine neoplasia type 1. European Jour-
nal of Internal Medicine 2008;19:99-103.
Tischler, Arthur S. Pheochromocytoma and Paraganglioma. Arch Pathol Lab Med
2008;132:1272-84
Uptodate. Disponible en: http://www.uptodate.com [Consulta: 13-12-2010].
Uptodate. Disponible en: http://www.uptodate.com [Consulta: 11-04-2011].
ERRNVPHGLFRVRUJ 65
CASO 8 RESISTENCIA A HORMONAS
TIROIDEAS
Jesús Timón Zapata; Emilio J. Laserna Mendieta; Miguel A. Ruiz Ginés;
Laura Rodelgo Jiménez.
Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
1.- Introducción
Las hormonas tiroideas (HT), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), son sintetizadas en la glán-
dula tiroides y tienen un papel muy importante en el funcionamiento del organismo, regu-
lando entre otros aspectos el desarrollo y actividad del sistema nervioso, el metabolismo
basal, el ritmo y contractilidad cardiaca o la generación de calor. La regulación de la sín-
tesis de HT se produce a través del eje hipotálamo-hipófisis por la liberación de hormona
liberadora de tirotropina (TRH) y tirotropina (TSH). La TRH es un tripéptido hipotalámico
que estimula la secreción y síntesis de TSH y prolactina en la hipófisis. La TSH es un tetrá-
mero formado por dos subunidades β específicas y 2 subunidades α, comunes con la de la
hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH). Así mismo, los niveles de
HT modulan la secreción de TRH y TSH por un mecanismo de tipo feed-back negativo.
Las HT circulan unidas a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a globulina
transportadora de tiroxina (TBG) (70-75%) y en menor medida a prealbúmina ligado-
ra de T4 (TBPA) (15-20%) y albúmina (5-10%). Sin embargo, es la fracción libre de las
HT la responsable de su acción, ya que penetran en el interior de las células y una
vez en el núcleo se unen a los receptores de hormonas tiroideas (rHT) modificando
la expresión génica. Existen dos tipos de receptores, rHTα y rHTβ. El primero se
distribuye preferentemente por el músculo esquelético y cardíaco, mientras que el
segundo predomina en el sistema nervioso, hígado y riñón.
El síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (RHT) es una patología descrita por
primera vez por Refetoff en 1967 que se caracteriza por una respuesta reducida a las
HT a nivel de los tejidos. Analíticamente, lo más destacado es la aparición de niveles
elevados de la fracción libre de HT junto a unos niveles de TSH no suprimidos.

Varón de 39 años que acude a consulta por la aparición de una tumoración cervical aproxi-
madamente hace 1 año. El paciente no presenta antecedentes personales de interés y
como antecedentes familiares destaca el hipotiroidismo subclínico de su madre y su
hermana. No refiere ninguno de los siguientes síntomas: compresión cervical, disfonía,
disfagia, palpitaciones, temblores, diarrea, pérdida de peso, sudoración, cambios ocu-
lares, alteraciones en la visión o cefalea. En el momento de la exploración, el paciente
se encuentra con una tensión arterial de 160/80 y una frecuencia cardíaca de 93 latidos/
minuto. Además, no se observa temblor fino distal, no hay soplos cardiacos y existe mur-
66 ERRNVPHGLFRVRUJ
mullo vesicular conservado. El abdomen es blando y depresible, sin detectarse masas ni

megalias. En la exploración tiroidea se palpa un nódulo en el lóbulo tiroideo derecho de
4 centímetros sin adenopatías. Se solicita analítica completa (resumen en Tabla 1) donde
destacan niveles aumentados de hormonas tiroideas con TSH normal.
Tabla 1. Resumen de la primera analítica en suero realizada al paciente, incluyendo perfil
tiroideo. Entre paréntesis, valores normales de cada prueba.
Bioquímica
Glucosa 78 mg/dL (76-110) Colesterol 162 mg/dL (90-200)
Urea 42,6 mg/dL (10-45) Colesterol HDL 61 mg/dL (41-58)
Creatinina 0,68 mg/dL (0,5-1,2) Colesterol LDL 87 mg/dL (130-160)
Ácido úrico 4,9 mg/dL (2,4-7,0) Triglicéridos 47 mg/dL (60-180)
Proteínas totales 7,16 g/dL (6,0-8,0) Bilirrubina 1,22 mg/dL (0,1-1,0)
Albúmina 4,2 g/dL (3,5-5,2) Calcio 9,9 mg/dL (8,4-10,2)
GOT 29 mU/mL (5-37) Fósforo 2,6 mg/dL (2,5-4,5)
GPT 33 mU/mL (5-40) Sodio 140,8 mEq/L (136-145)
Fosfatasa alcalina 77 mU/mL (40-129) Potasio 4,31 mEq/L (3,3-5,1)
GGT 17 mU/mL (11-49) Cloro 103,8 mEq/L (95-110)
Perfil Tiroideo
T4L 2,9 ng/dL (0,8-2,0)
T3L 9,8 pg/mL (1,7-4,0)
TSH 3,35 μU/mL (0,5-4,0)
Ac Anti-TPO 0,44 UI/mL (0,0-5,6)
TSI <1 U/L (<1)

plantearía?
Los síntomas que presenta el paciente impresionan de RHT, si bien se deben des-
cartar otras posibles patologías:
- Hipertiroxinemia disalbuminémica familiar
- Tumor secretor de gonadotropina coriónica
- Enfermedad de Graves
- Adenoma tóxico
- Bocio multinodular tóxico (BMT)
- Tiroiditis inducida por yodo o fármacos
- Tumor productor de TSH (TSHoma)

Con el fin de ir descartando las patologías previas se solicitan las siguientes pruebas:
• Ecografía tiroidea con punción y aspiración con aguja fina (PAAF): se aprecia un
aumento de ambos lóbulos tiroideos con múltiples nódulos de ecogenicidad mixta,
compatible con bocio multinodular, presentando un nódulo dominante de 38 milí-
metros en el lóbulo derecho. En el estudio histológico se observa hiperplasia nodu-
lar benigna, sin presencia de células malignas. También se descartó la existencia
de la mutación V600E del gen BRAF, característica del cáncer papilar de tiroides.
ERRNVPHGLFRVRUJ 67
• Gammagrafía tiroidea: buena captación, con una distribución alterada debido a la
nodularidad, con nódulo hipoactivo y ausencia de nódulos calientes.
• Resonancia magnética (RM) hipofisaria: se aprecia lesión nodular en la porción
derecha de la adenohipófisis de 6 mm x 4 mm x 5 mm, con tallo hipofisario lige-
ramente desplazado y leve remodelamiento del suelo de la silla turca, siendo el
estudio compatible con un microadenoma hipofisario quístico.
• Bioquímica con función tiroidea, anticuerpos anti-tiroideos, hormonas hipofisarias,
fracción β de la gonadotropina coriónica humana (β-HCG) y subunidad α (Tabla 2).
Tabla 2. Resumen de pruebas bioquímicas complementarias incluyendo, entre otras,
perfil tiroideo, hormonas hipofisarias y subunidad α. También se incluyen los resultados
de las pruebas dinámicas. Entre paréntesis, valores normales de cada prueba.
Bioquímica Complementaria
T4L 2,8 ng/dL (0,8-2,0) LH 8,8 U/L (1,1-8,8)
T3L 11,1 pg/mL (1,7-4,0) Prolactina 3,7 ng/mL (7,3-20)
TSH 3,19 μU/mL (0,5-4,0) FSH 5,1 U/L (1,0-10,5)
Ac Anti-TPO 0,55 UI/mL (0,0-5,6) β-HCG <1,2 U/L (0-5)
TSI <1,0 U/L (<1) Subunidad α 0,5 mUI/mL (<1,6)
Tiroglobulina (TG) 649 ng/mL (1,4-78) Sub. α/TSH <1 (<1)
Ac Anti-TG 1,64 UI/mL (0-4,1) SHBG 235,4 nmol/L (13,5-71,4)
Test de TRH
TSH basal 1,46 μU/mL
TSH 30 min 15,32 μU/mL
Test de supresión con T3
TSH Basal 0,32 μU/mL T3L 10,78 pg/mL
TSH 90 min 2,73 μU/mL T3L 90 min 18,62 pg/mL
TSH 120 min 2,00 μU/mL T4L 120 min >30,00 pg/mL
• Test de estimulación con TRH: se aprecia una respuesta normal de los niveles de
TSH ante la estimulación con TRH exógena (Tabla 2).
• Test de supresión con T3 exógena (Cynomel): para ello se administraron 200 μg/
día de T3L sintética durante 3 días. Se observa una respuesta de la TSH conserva-
da, pero aplanada (Tabla 2).
• Mutaciones en el rHT: no se encontraron mutaciones en los exones 3-10 del gen
que codifica el rHTβ.
2.4.- Informe del Laboratorio

Hipertiroidismo con niveles elevados de T4 y T3, sin supresión de TSH. Negatividad
para anticuerpos anti-tiroideos. La elevación de tiroglobulina puede deberse tanto al
incremento de HT como al bocio multinodular. Los valores de proteína transportado-
ra de hormonas sexuales (SHBG) responden al aumento de HT.

La hipertiroxinemia disalbuminémica se asocia con niveles elevados de T4 y T3 tota-
les, sin elevación de la hormona libre. La negatividad para anticuerpos contra el re-
68 ERRNVPHGLFRVRUJ
ceptor de TSH, así como la ausencia de síntomas, parecen descartar la existencia de

enfermedad de Graves. Los resultados negativos de β-HCG y la ausencia de células
malignas en el estudio histológico excluyen la presencia de un tumor productor de
gonadotropina coriónica o de un adenoma tóxico. La buena captación y la ausencia
de nódulos calientes observados en la gammagrafía eliminan la posibilidad de un
BMT. La falta de medicación del paciente y de consumo de productos ricos en yodo
permiten desechar la tiroiditis inducida. En relación con el TSHoma, la presencia de
un microadenoma hipofisario, aún siendo quístico, podría indicar este diagnóstico.
Sin embargo, los resultados de las pruebas dinámicas y la relación entre subunidad
α libre/TSH menor de 1 descartan este diagnóstico. A tenor de todos estos datos el
paciente fue diagnosticado de síndrome de resistencia a hormonas tiroideas (sín-
drome de Refetoff).
2.6.- Evolución
Previo al diagnóstico definitivo, ante la posibilidad del TSHoma el paciente inició tra-
tamiento con análogos de somatostatina con el fin de disminuir los niveles de TSH y
HT y valorar la reducción en el tamaño del microadenoma (ocurre aproximadamente
en un 40% de los TSHomas). Al no producirse mejoras, se suspendió el tratamien-
to. Actualmente, el paciente continúa asintomático y en seguimiento por el servicio
de Endocrinología. Sería necesario proceder a la secuenciación del gen rHTβ, para
identificar posibles mutaciones no descritas previamente.

Las HT desempeñan un papel principal en el funcionamiento del organismo. Actúan
a través de 2 tipos de receptores: rHTα y rHTβ. Estos receptores están codificados
por genes localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Existen distintas
isoformas de los rHT (α1, α2, β1 y β2), que se distribuyen de manera característica
por los diferentes tejidos. Los rHT actúan como factores de transcripción que, una
vez unidos a las HT, permiten o bloquean la expresión de determinados genes por
interacción con los elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE).
La resistencia a hormonas tiroideas es una patología con una baja incidencia (1 de
cada 50000 nacidos) que, analíticamente, se manifiesta generalmente con la apari-
ción de niveles elevados de HT sin supresión de los niveles de TSH en pacientes clíni-
camente eutiroideos. En aquellos pacientes con anticuerpos anti-tiroideos positivos,
es necesario valorar la existencia de anticuerpos anti-iodotironinas.
En el momento de la presentación, los síntomas más frecuentes son el bocio difuso
y la taquicardia, además de un retraso en el crecimiento y la maduración ósea y
la presencia de síndrome de hiperactividad con déficit de atención (Figura 1). Así
mismo, en estudios recientes se ha encontrado un aumento del gasto energético,
desacoplamiento mitocondrial e hiperfagia. Suelen formar parte del diagnóstico
diferencial otras entidades como la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar, el
TSHoma, pacientes en tratamiento con amiodarona o que inician tratamiento con
levotiroxina (tirotoxicosis ficticia) y síndrome del enfermo eutiroideo. Las pruebas
funcionales son muy útiles para descartar estas patologías. La estimulación con
TRH genera una respuesta normal y la supresión con T3 exógena provoca al menos
parcialmente la supresión de los niveles de TSH. Por el contrario, en el caso del
ERRNVPHGLFRVRUJ 69
TSHoma no se produce respuesta tras estimulación con TRH ni supresión tras ad-
ministración de T3 (Figura 2).
Figura 1. Representación esquemática de los síntomas más habituales en pacientes con
RHT. Entre paréntesis se muestra el porcentaje aproximado de aparición de cada uno de
los síntomas y signos de la RTH. SD: desviación estándar.
Figura 2. Algoritmo diagnóstico para pacientes con sospecha de RTH, adaptado de Olateju
y Vanderpump. Se muestran especialmente las pruebas de laboratorio que permiten dife-
renciar entre un TSHoma y una RHT.
70 ERRNVPHGLFRVRUJ
Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes que cursan con RHT en más de
300 familias, afectando todas ellas al rHTÐ (preferentemente entre los exones 7-10),
si bien existen familias sin mutaciones en este receptor que también cursan con
esta patología. Característicamente, presenta una herencia autosómica dominante
aunque también es posible la herencia autosómica recesiva. Sin embargo, entre un
15 y un 22,5% de los pacientes presentan RHT esporádica (mutaciones de novo). En
estos pacientes, las pruebas funcionales son muy útiles para confirmar o descartar
la existencia de RHT. Así mismo, se trata de una patología con un fenotipo variable
ya que podemos encontrar pacientes que, aún presentando la misma mutación, ma-
nifiestan una clínica de hiper o de hipotiroidismo.
El mecanismo de acción de las formas mutantes del rHTβ se conoce como actividad
dominante negativa. Las formas mutantes son capaces de dimerizarse con otros
receptores nucleares o con otro rHT normal, formándose un complejo que compite
con las formas normales, interfiriendo su acción. Además, se ha demostrado en
modelos murinos que mutaciones en los genes rHTα no cursan con cuadro de RHT,
así como las mutaciones no funcionales de los genes rHTβ.
El tratamiento a seguir en esta patología dependerá de las manifestaciones tiroi-
deas. En pacientes clínicamente eutiroideos no es necesario ningún tratamiento
generalmente. En aquellos hipertiroideos, el tratamiento debe ir encaminado a mi-
tigar los síntomas con el uso de β-bloqueantes, ansiolíticos o análogos de hormonas
tiroideas. Por el contrario, en los casos con hipotiroidismo es necesaria la adminis-
tración controlada de HT y la monitorización de los niveles de TSH.
4.- Bibliografía
Mitchell CS, Savage DB, Dufour S, Schoenmakers N, Murgatroyd P, Befroy D, et al.
Resistance to thyroid hormone is associated with raised energy expenditure, muscle
mitochondrial uncoupling, and hyperphagia. J Clin Invest. 2010;120(4):1345-54.
Olateju TO, Vanderpump MP. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem.
2006;43(Pt 6):431-40.
Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism,
stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: possible target organ
refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27:279-94.
Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone:
genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21:277-305.
Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, Pohlenz J, Carvalho GA, Macchia PE, et al. Search
for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators, and a coregulator in
families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone
receptor beta or alpha genes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3609-17.
Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev
2001;81:1097-142.
Yen PM. Molecular basis of resistance to thyroid hormone. Trends Endocrinol Metab
2003;14:327-33.
Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone
not linked to defects in the thyroid hormone receptors a or b genes may be due to
a defective cofactor. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4196-203.
ERRNVPHGLFRVRUJ 71
CASO 9 ENFERMEDAD DE ADDISON:
LA IMPORTANCIA DE UN
DIAGNÓSTICO PRECOZ
Yurena Naranjo Santana; Adexe Fulgencio González; Mª del Pino Afonso Medina;
Teresa Rodríguez González.
Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introducción
La insuficiencia suprarrenal se caracteriza por una producción inadecuada de
hormonas que se sintetizan en las cápsulas suprarrenales: cortisol y aldoste-
rona. Esta producción hormonal está regulada por interacciones entre distintas
hormonas: hormona liberadora de corticotropina (CRH), corticotropina (ACTH)
y cortisol a través del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La insuficiencia supra-
rrenal puede ser primaria o enfermedad de Addison, por lesiones o hipoacti-
vidad de las glándulas con un déficit de ambas hormonas, o secundaria como
resultado de una disfunción hipofisaria o hipotalámica, afectando sólo a los
niveles de cortisol. La inespecificidad de muchos de los síntomas de presen-
tación y habitualmente la ausencia de la triada clásica de hiperpigmentación,
hipotensión e hiponatremia hacen que se requiera una alta sospecha diagnós-
tica. A continuación describimos un caso de insuficiencia suprarrenal primaria
diagnosticado tras un cuadro infeccioso que precipitó la sintomatología clínica
y condujo al diagnóstico.

Paciente varón de 85 años que ingresa en el servicio de medicina interna por fiebre
prolongada de origen desconocido, con monoartritis en carpo derecho. Inicialmente,
la única focalidad clínica infecciosa orientadora de la fiebre resultó ser urinaria con
urocultivo positivo para Escherichia coli, recibiendo tratamiento empírico con cipro-
floxacino.
Sin embargo, como continua el deterioro progresivo del paciente y teniendo en cuen-
ta el contexto epidemiológico (hábitat rural) y la alteración del perfil hepático, se
llega a tener un alto grado de sospecha de fiebre Q, con franca mejoría clínica tras
instauración de tratamiento con doxiciclina y corticoides, siendo dado de alta para
seguimiento ambulatorio.
A los 20 días del alta, tras completar el tratamiento antibiótico e iniciar la retirada
progresiva de los corticoides, se inicia nuevo cuadro de malestar general, astenia,
72 ERRNVPHGLFRVRUJ
náuseas y vómitos que limitaron la ingesta, además de artralgias y mialgias de pre-

dominio en cintura escapular. Presentó nuevamente síndrome febril con tempera-
tura de 38 ºC con disuria y dolor en flanco derecho. Ante la persistencia del cuadro,
que progresó afectando a su capacidad funcional con imposibilidad de la marcha,
acude al servicio de urgencias de nuestro hospital.
Antecedentes personales: Ex- fumador y ex- bebedor moderado. Hipertenso con
dislipemia asociada. Osteoartrosis. Neuritis óptica isquémica derecha con pérdida
de visión. Insuficiencia venosa crónica. Fractura costal derecha. Vacunación de gripe
A el mes previo al ingreso.
Antecedentes quirúrgicos: safenectomía izquierda y prótesis de cadera derecha por
coxartrosis, con independencia funcional. Tratamiento previo con ácido acetilsalicí-
lico, trimetazidina, atorvastatina, ranitidina y diazepam.
Exploración física: 77 latidos por minuto (lpm), tensión arterial 92/52 mmHg,
temperatura 36.9 ºC. Buen estado general, eupneico, consciente y orien-
tado. No sequedad de piel ni mucosas. Auscultación cardiopulmonar: rui-
dos cardiacos rítmicos, sin soplos. Murmullo vesicular conservado con cre-
pitantes secos en base derecha. Abdomen anodino. Sin edemas en miembros
inferiores, presencia de pulsos pedios, sin signos de trombosis venosa profunda.
En el estudio analítico se obtienen los siguientes resultados:

Bioquímica general: glucosa: 83 mg/dL (70-110); creatinina: 0.57 mg/dL (0.6-1.4);
sodio 113 mEq/L (135-145); potasio 4.82 mEq/L (3.5-5.3); cloruro 79 mEq/L (94-110);
amilasa 63 U/L (28-100); osmolalidad plasmática 237 mOsm/kg (275-295).
Ematimetría: hematíes: 3.57 106/uL (4-5.5); hemoglobina: 10.7 g/dL (13-18); hema-
tocrito: 30.7 % (39-54); VCM: 86.1 fL (80-98); HCM: 30.1 pg (27-33); resto de hemati-
metría dentro de valores de referencia.
Lo más llamativo en la analítica es el hallazgo de una hiponatremia hipoosmolar y
una anemia normocítica normocrómica.

plantearía?
Teniendo en cuenta el ingreso reciente y el nuevo hallazgo de una hiponatremia hi-
poosmolar, deben sospecharse las siguientes entidades patológicas:
- Patología infecciosa
- Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
- Insuficiencia suprarrenal.
- Hipotiroidismo.
- Potomanía.
- Polidipsia primaria.
- Patología renal o digestiva.
- Patología cutánea: sudoración excesiva, quemaduras.
- Tratamiento con fármacos diuréticos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 73
Para completar el estudio se solicitó un perfil hormonal para evaluar el estado fun-
cional de las glándulas suprarrenales y tiroideas, estudio autoinmune, serología
infecciosa por el cuadro febril que presentaba el paciente y una tomografía axial
computerizada (TAC) abdominal y de cráneo.
En el TAC abdominal se informó la presencia de un nódulo hipodenso en la glándula
suprarrenal izquierda de 2.7 cm. x 2.1 cm. El TAC craneal fue normal.
Los resultados de las pruebas complementarias fueron los siguientes:
Estudio hormonal: tirotropina (TSH) 0.5 μUl/mL (0.35-5); tiroxina libre (T4 libre):
1.6 ng/dL (0.93-1.7); cortisol basal <0.8 μg/dL (6-28); prueba de estimulación
con ACTH: cortisol basal <0.8 μg/dL, cortisol 30 minutos <0.8 μg/dL, cortisol 60
minutos 0.9 μg/dL; ACTH basal 322 pg/mL (0-52); aldosterona 11 pg/mL (posi-
ción ortostática: 40-300 pg/mL y posición supina: 17-130 pg/mL); renina/activi-
dad angiotensina <0.2 ng/mL/h (posición ortostática: 1.3-4 ng/mL/h y posición
supina: 0.2-2.3 ng/mL/h); adrenalina 15 pg/mL (posición ortostática: 20-60 pg/
mL y posición supina: 20-60 pg/mL); noradrenalina 109 pg/mL (posición ortostá-
tica: 300-650 pg/mL y posición supina:135-300 pg/mL); dopamina 16 pg/mL (po-
sición ortostática: 10-150 pg/mL y posición supina: 10-150 pg/mL). Anticuerpos
antinucleares positivos a título 1/160 con patrón citoesqueleto con anticuerpos
anti-cápsulas suprarrenales positivos.
Serología infecciosa: Brucella spp, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Rickett-
sia conorii y thyphi, virus Epstein-Barr, Citomegalovirus, virus Influenza A y B, Par-
vovirus B19, y virus de hepatitis: negativos. Baciloscopia y cultivo de micobacterias:
negativos. Mantoux: negativo.
Enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal primaria) de etiología autoin-
mune.
2.6. Evolución
Se instaura tratamiento sustitutivo con hidrocortisona, con manifiesta mejoría clíni-
ca, siendo dado de alta para seguimiento en consultas externas de endocrinología.

La insuficiencia adrenal primaria crónica tiene una prevalencia en la población cau-
cásica de 93-140 por 1.000.000 y una incidencia de 4,7–6,2 por 1.000.000. La edad
del pico diagnóstico es la cuarta década da la vida, afectando con mayor frecuencia
a mujeres que a hombres.
Su etiología ha variado drásticamente en el último siglo, siendo a comienzos de
1900 de origen casi exclusivamente tuberculoso y en la actualidad mayoritaria-
mente autoinmune; así, el 70% se deben a procesos autoinmunes y el 30% se
74 ERRNVPHGLFRVRUJ
deben a otras causas: tuberculosis, infecciones víricas, bacterianas o trastornos

genéticos. Se puede encontrar aislado o asociado a otros síndromes poliglandu-
lares autoinmunes.
Los síntomas de la enfermedad son inespecíficos y en la mayoría de los casos tie-
nen un comienzo insidioso debido a la destrucción gradual de la glándula, de ahí
la dificultad diagnóstica en las fases iniciales de la enfermedad. En estos casos el
diagnóstico suele hacerse por la presentación de una crisis aguda durante una en-
fermedad intercurrente; por ello es importante sospechar precozmente la enferme-
dad. Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y pueden simular desde
trastornos digestivos hasta neuropsiquiátricos. Los síntomas más frecuentes son
astenia, hiperpigmentación, hipotensión, nauseas y vómitos. El signo clínico más
característico es la hiperpigmentación de la piel, que es causada por las elevadas
concentraciones de ACTH.
La progresión de la enfermedad y su presentación varían considerablemente entre
individuos. Algunos pacientes presentan síntomas años antes de ser diagnosticados,
mientras que en otros la presentación es más aguda. La enfermedad no tratada es
mortal, pero si es correctamente manejada los pacientes pueden llevar una vida
prácticamente normal.
La aproximación diagnóstica en la insuficiencia suprarrenal primaria se realiza en
tres etapas:
• La determinación de cortisol y ACTH a las 8:00 a.m. permite establecer el diag-
nóstico en la mayoría de los pacientes; valores de cortisol inferiores a 3 μg/dL y
de ACTH superiores a 100 pg/mL lo confirman.
• En casos dudosos se analizará la capacidad de la corteza suprarrenal para res-
ponder a la corticotropina mediante la determinación del cortisol sérico antes
y después de 30 y 60 minutos de haber recibido una inyección intravenosa de
ACTH. Se considera que la respuesta es normal si se obtienen concentracio-
nes de cortisol igual o superiores a 20 μg/dL. En los pacientes con insuficiencia
adrenal primaria no hay respuesta a la prueba de estimulación con ACTH. Ade-
más, cursan con niveles bajos de aldosterona, dihidroepiandrosterona (DHEA)
y androsterona, y altos de hormona antidiurética (ADH). El déficit de glucocor-
ticoides puede provocar elevación de TSH con valor normal de T4 o presentar
tiroiditis atrófica con hipotiroidismo.
• Identificación de la causa específica de insuficiencia adrenal: 70% de los casos
son de etiología autoinmune, encontrando anticuerpos anti-cápsulas suprarrena-
les positivos, pudiendo aparecer como un síndrome aislado o formando parte de
los síndromes poliglandulares tipo I o II; el 30% restante se deben a otras causas:
infecciosas, tumorales, hemorrágicas, genéticas, fármacos o infiltrativas (ami-
loidosis, sarcoidosis, hemocromatosis).
La base del tratamiento debe ser la sustitución hormonal específica. La moni-
torización se basa principalmente en la clínica y en la determinación de cortisol
libre urinario.
ERRNVPHGLFRVRUJ 75
4. Bibliografía
Alemparte E, Martínez JL, Piñeiro N, Castellano P, Rodríguez JC. Enfermedad de
Addison: el reto de un diagnóstico precoz. An Med Interna 2005; 22:332-4.
Alejandro Martínez A, Macarena Lizama C, María Loreto Reyes G, Andreina Cattani
O. Insuficiencia Suprarrenal Primaria De Etiología Autoinmune. Dos Casos
Clínicos. Rev Chil Pediatr 2007; 78 (3): 292-300.
Betterle C, Dal Pra C, Mantero F et al. Autoimmmune adrenal insufficiency and
autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their
applicability in diagnosis and disease prediction. End Reviews. 2002;23:327-64.
Bergthorsdottir R, Leonsson- Zachrisson M, Oden A et al. Premature mortality in
patients with Addison’s disease: a population – based study. The J Clin End and
Metab. 2006; 91:4849-53.
Candel González FJ, Matesanz David M, Candel Monserrate I. Insuficiencia
corticosuprarrenal primaria. Enfermedad de Addison. An. Med. Interna
2001;18(9):492-8.
Lab Tests Online http://www.labtestsonline.es/. [ Consulta: 29-03-2011]
Stefan R. Bornstein. Adrenal insufficiency. NEJM 2009;360:2328-39.
Wiebke Arlt, Bruno Allolio. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361:1881–93.
76 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 10 MACROADENOMA HIPOFISA-

RIO: HIPERPRODUCCIÓN DE
GH Y SÍNDROME ACROME-
GÁLICO EVOLUCIONADO
Juan A. Ruiz Ginés; Miguel A. Ruiz Ginés.
1. Introducción
La acromegalia se caracteriza por una hipersecreción persistente de la hormona de
crecimiento (GH) secundaria, en la mayoría de los casos (más del 90%), a un adeno-
ma hipofisario monoclonal benigno. Es una enfermedad rara, con una prevalencia
de 40-70 casos por millón de habitantes y una incidencia de 3-4 casos por millón de
habitantes/año. La edad de presentación se sitúa entre los 30 y los 50 años, aunque
puede diagnosticarse a cualquier edad. Cuando el exceso hormonal está presente
antes del cierre de los cartílagos de crecimiento ocasiona gigantismo.
El adenoma causante de la acromegalia puede secretar únicamente GH o una com-
binación de otras hormonas hipofisarias (hasta un 25% cosecretan prolactina). Ge-
neralmente son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro) intraselares y menos
frecuentemente presentan expansión extraselar. Inmunohistoquímicamente, se dis-
tinguen diferentes tipos de adenomas, a saber: densa o escasamente granulados,
adenoma monomorfo mamosomatotropo (productor de GH y prolactina), adenoma
acidófilo de células troncales (stem cell) y plurihormonales. El carcinoma secretor
de GH es extremadamente raro y se caracteriza por la presencia de metástasis ex-
tracraneales. La hipersecreción de GH ectópica (extrahipofisaria) sólo se ha descrito
en casos muy aislados de tumores pancreáticos o de linfomas. La GH induce la sín-
tesis periférica del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que induce la
proliferación e inhibe la apoptosis celular.

Paciente de 63 años de edad, ingresada en relación con pérdida de agudeza visual
y alteración campimétrica. Asimismo, se evidenciaban características fenotípicas
acromegálicas, con una importante hipertrofia de partes blandas y acras. Había sido
estudiada cardiológicamente en relación con disnea de moderados esfuerzos. Se
inició tratamiento con derivados de la somatostatina, tras valoración endocrinológi-
ca. Finalmente, fue remitida desde dicho Servicio para su ingreso en Neurocirugía a
fin de llevar a cabo tratamiento quirúrgico hipofisario.
ERRNVPHGLFRVRUJ 77
Antecedentes personales: paciente alérgica a antiinflamatorios no esteroideos y
Metamizol. Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes me-
llitus tipo 2 y dislipemia, todas ellas en tratamiento farmacológico. Antecedentes
médico-quirúrgicos: probable síndrome de apnea obstructiva del sueño (no preci-
sando empleo de CPAP), bocio multinodular, probablemente hiperfuncionante. Hi-
pertrofia concéntrica global moderada de VI, con función sistólica en el límite bajo
de la normalidad (49%), con hipertensión pulmonar moderada-severa, insuficiencia
tricuspídea leve, ligera dilatación auricular izquierda y alteración en la relajación
del ventrículo ipsilateral. Precisó de ingreso hospitalario en relación con reacción
alérgica a antiinflamatorios. Poliartrosis.
Tratamiento habitual: Repaglinida 2 mg; Sitagliptina/Metformina 50/1000 mg; Ator-
vastatina 40 mg; Valsartán/Amlodipino/HCTZ 160/10/25 mg; Pantoprazol 40 mg;
Carvedilol 6,25 mg, un comprimido/12h; Tepazepam, un comprimido a mediodía;
Tiamazol 5 mg; Lorazepam 1 mg y Lanreotido 120 mg, en inyección mensual.
Exploración física: hipertrofia de partes blandas y acras (nariz, mandíbula, lengua,
labios, orejas, región supraciliar, manos y pies). Bocio visible y palpable (grado III),
con nódulos de 2-3 cm en lóbulo tiroideo derecho. Soplo mesosistólico a nivel de
foco aórtico.
Neurológicamente: funciones superiores conservadas. Pares craneales: pupilas
isocóricas, normorreactivas. Reflejo fotomotor directo y consensuado sin altera-
ciones. Motilidad ocular extrínseca conservada. Defecto campimétrico en forma de
cuadrantanopsia superior izquierda. Importante pérdida de agudeza visual, con alte-
ración de la discriminación colorimétrica. Resto de pares craneales sin alteraciones.
Sistema motor y sensitivo sin alteraciones. Cerebelo, estática y marcha conserva-
dos. No presentaba signos sugerentes de meningismo.

plantearía?
Se deben incluir las siguientes opciones diagnósticas:
Exceso de secreción de GH (99%)
a. Tumores hipofisarios:
- Adenoma productor de GH puro, escasa y densamente granulado (60%).
- Adenoma mixto de GH y prolactina (25%).
- Otros (adenoma mamosomatotropo, plurihormonal, etc).
b. Tumores hipofisarios ectópicos (seno esfenoidal o parafaríngeo).
c. Tumores extrahipofisarios (páncreas, ovario, mama y pulmón).
Exceso de producción de GHRH (<1%)
a. Tumor hipotalámico: hamartoma, ganglioneuroma, coristoma.
b. Tumor extrahipotalámico:
- Tumor carcinoide.
- Tumor de islotes pancreáticos.
78 ERRNVPHGLFRVRUJ
- Carcinoma medular de tiroides.

- Otros: feocromocitoma, carcinoma de células pequeñas de pulmón, adenoma
adrenal, carcinoma endometrial y de mama.
Excesiva secreción o acción de factores de crecimiento
- Acromegaloidismo (GH e IGF normales).

El diagnóstico de la acromegalia consiste en la demostración de una producción ele-
vada y autónoma de GH, es decir, incapaz de inhibirse ante estímulos que frenan la se-
creción hormonal en situaciones normales (1-3). Así, se procedió a determinar la IGF-1
basal, encontrándose elevada para la edad y sexo de la paciente, sin lograrse supresión
de la GH sérica tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g. (Tabla 1).
Tabla 1. Diagnóstico de agromegalia.
Bioquímica sanguínea: Bioquímica básica: glucosa: 150,0 mg/dL (60,0-100,0); urea:

68,9 mg/dL (10,0-50,0); creatinina: 1,39 mg/dL (0,50-0,90); filtrado glomerular esti-
mado: 38,29 mL/min/1,73 m2 (estadio 3 de enfermedad renal crónica, filtrado glo-
merular moderadamente disminuido: 30-59 mL/min/1,73 m2); ácido úrico: 8,3 mg/
dL (2,4-5,7); proteínas totales: 6,88 g/dL (6,40-8,30); albúmina: 4,2 g/dL (3,4-4,8); So-
dio: 143,1 mEq/L (136,0-145,0); potasio: 3,70 mEq/L (3,70-5,40); cloro: 105,7 mEq/L
(98,0-110,0); calcio: 10,5 mg/dL (8,4-10,2); Fósforo: 4,9 mg/dL (2,5-4,5). Perfil lipídi-
co: colesterol: 278 mg/dL (110-230); colesterol HDL: 39 mg/dL (35-65); colesterol-
LDL: 174 mg/dL (130,0-160,0); triglicéridos: 225 mg/dL (60-200). Perfil hepático:
dentro de la normalidad. Hemoglobina glicada (HBA1c): 6,1 % (4,0-6,0).
ERRNVPHGLFRVRUJ 79
Bioquímica en orina: creatinina: 90,00 mg/dL (28-217), microalbuminuria: 817 mg/L
(0,0-20,0). Cociente albúmina/creatinina: 907,8 mg/g.creatinina (0,0-30,0). Sistemá-
tico de orina: destaca la presencia de hematíes y proteínas (10 hematíes/mm3 y pro-
teínas: 150 mg/dL). Resto dentro de la normalidad.
Hormonas: FSH: 16,9 U/L (menopausia, 31-134); LH: 1,1 U/L (menopausia, 10,39-
64,57); Prolactina: 82,67 ng/mL (8,70-30,00); macroprolactina: prolactina tras polie-
tilenglicol: 60,86 ng/mL (74 %) (> 60% presencia mayoritaria de la forma monoméri-
ca); TSH: No se detecta; tiroxina libre (T4L): 1,0 ng/dL (0,8–2,0); T3 Libre: 2,89 pg/mL
(1,70-4,00); Anticuerpos antiperoxidasa (TPO): 0.28 UI/mL (0,00-5,61); Anticuerpos
anti-receptor de TSH (TSI): <1,0 U/L (negativo); ACTH: 23,4 pg/mL (7,2-63,3); test de
ACTH: cortisol 0 min.: 16,6 ug/dL, cortisol 30 min.: 30,9 ug/dL y cortisol 60 min.: 36,4
ug/dL. GH en suero: 35,7 ng/mL (hasta 5,0 ng/mL). Los niveles basales de GH sufren
variaciones fisiológicas por lo que se recomienda, para su valoración, efectuar prue-
bas dinámicas. (Calibración frente a WHO First IS 80/505). Somatomedina-C (IGF-I)
en suero: 755 ng/mL (mujeres > 55 años, 49-250). GH basal en suero: 73,2 ng/mL y
GH a los 120 minutos tras 75 g de SOG: 69,6 ng/mL.
Hemograma: estudio dentro de la normalidad.
RMN hipofisaria: tras el diagnóstico bioquímico se debe realizar un estudio morfoló-
gico para identificar la lesión productora de GH. Dado que el adenoma hipofisario es
el causante de más del 90% de los casos de acromegalia, la primera prueba de ima-
gen que se debe realizar es una resonancia magnética (RMN) hipofisaria, que mostró
una gran lesión con morfología de “8”, con una parte situada en el interior de la silla
turca, de 27 x 28 x 25 mm de diámetros craneocaudal, transverso y anteroposterior,
respectivamente. Contacta con ambas arterias carótidas internas (ACI) sin signos
de infiltración de las ACI ni de los senos cavernosos. Cranealmente, comprime el
quiasma y los nervios ópticos a los que desplaza hacia arriba, no invadiendo el seno
esfenoidal. Imagen de 8 mm hiperintensa adyacente a la ACI derecha en el margen
superior de la lesión compatible con pequeña hemorragia intralesional. Todos estos
hallazgos son compatibles con un macroadenoma hipofisario (Figura 1).
Figura 1.
80 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.4. Informe del Laboratorio

Hiperproducción autónoma de GH, que no se inhibe tras SOG con 75 g. (GH > 1 ng/mL),
que junto con una concentración de IGF-1 elevada para la edad y sexo, definen el diag-
nóstico de acromegalia. Hiperprolactinemia monomérica verdadera. Hipertiroidismo
subclínico no autoinmune (bocio multinodular hiperfuncionante). Niveles de gonado-
tropinas bajos o en el límite inferior de la normalidad, a pesar de que la paciente está
en fase post-menopáusica. Diabetes mellitus tipo 2. Dislipemia. Hipercalcemia, hiper-
fosforemia. Filtrado glomerular moderadamente disminuido (estadio 3 de enferme-
dad renal crónica, según la National Kidney Foundation), asociado a una importante
microalbuminuria.

La paciente fue diagnosticada de macroadenoma hipofisario productor de GH, con
extensión extraselar, generando compresión de estructuras endocraneales (vía óp-
tica) con traducción clínica en forma de trastorno de la agudeza y campimetría vi-
suales, acromegalia manifiesta, hiperprolactinemia sin galactorrea en relación con
desplazamiento secundario de las vías dopaminérgicas, hipertensión arterial, dia-
betes mellitus tipo 2, cardiopatía estructural y síndrome de apnea obstructiva del
sueño, todas ellas secundarias. A dicho diagnóstico principal se deben añadir el de
bocio multinodular hiperfuncionante, controlado farmacológicamente, y una enfer-
medad renal crónica en estadio 3 multifactorial.
2.6. Evolución
En vista de los hallazgos clínicos, analíticos y neurorradiológicos, se indicó la ne-
cesidad de tratamiento quirúrgico, aunque en un principio la paciente se mostró
reacia al mismo, por lo que se decidió iniciar tratamiento primario con análogos de
la Somatostatina de vida media larga, en un intento de disminuir la producción de
GH a nivel central y de IGF-1 a nivel periférico. Finalmente, dada la escasa mejo-
ría clínica de la paciente y particularmente la repercusión visual que sufría, decidió
someterse a la intervención, que fue practicada mediante abordaje transesfenoidal
endoscópico, en colaboración con el Servicio de Otorrinolaringología, procediéndose
a extirpar de forma macroscópicamente completa la tumoración descrita, sin in-
cidencias intraoperatorias. El estudio neurorradiológico de control postquirúrgico
no mostró ninguna complicación. No presentó diabetes insípida postquirúrgica. Se
mantuvo al alta el tratamiento secundario con Lanreotido, consiguiendo cifras de
Somatomedina-C (IGF-I) en suero dentro de la normalidad (225,0 ng/mL).

Como ya se ha indicado, la acromegalia es un síndrome clínico resultado de la excesiva
producción de GH. La etiología más frecuente es la presencia de un adenoma secretor
a nivel adenohipofisario (suponen hasta un tercio de los adenomas secretores).
La base de estos adenomas es una mutación a nivel de los codones 201 o 207 de la
subunidad alfa de la Proteína G de membrana estimuladora de adenilato ciclasa,
independientemente de que exista su sustrato activador (GTP y análogos, flúor y
ERRNVPHGLFRVRUJ 81
magnesio). Estos hechos permitirán un aumento proliferativo celular y un incre-
mento, por tanto, en la producción hormonal. Se ha descrito otro gen, denominado
gen transformante tumoral pituitario, relacionado con adenomas infiltrantes. Exis-
ten otras causas, infrecuentes, que pueden incrementar los niveles de GH, como es
la sobreproducción de la hormona estimuladora de la GH (GHRH), en lesiones hipo-
talámicas, o la secreción ectópica de GH por tumores ectópicos, como el carcinoma
epidermoide o el cáncer de pulmón microcítico.
La consecuencia, en cualquiera de los casos descritos, son unos niveles elevados de
GH y, por tanto, de IGF-1, traduciéndose en un amplio abanico de efectos tróficos,
particularmente, hipertrofia de partes blandas y acras (como la nariz, lengua, labios,
mandíbula, orejas, región supraciliar, manos y pies), pudiendo presentar además
hiperhidrosis, voz gangosa, cansancio, debilidad, artralgias, deformidades óseas y
síndrome del túnel carpiano, constituyendo, en su conjunto, el característico fenoti-
po de estos pacientes, así como trastornos metabólicos (incluyendo lipolisis, resis-
tencia insulínica y retención de compuestos nitrogenados). A estas manifestaciones
debemos añadir las derivadas de la compresión tumoral sobre estructuras vecinas y
sobre el resto de la hipófisis sana. La sintomatología secundaria al exceso hormonal
es insidiosa, lenta y progresiva, lo que frecuentemente demora el diagnóstico entre
7 y 10 años.
Los pacientes con acromegalia presentan un aumento del riesgo cardiovascular, con
elevada prevalencia de hipertensión arterial, hiperglucemia, diabetes y dislipemia
mixta. En el momento del diagnóstico, el 60% de los pacientes presenta alteraciones
cardíacas (principal causa de muerte en estos enfermos), entre las que destacan las
arritmias, valvulopatías e hipertensión arterial, siendo poco frecuente la cardiopatía
isquémica. La apnea obstructiva del sueño, provocada por el engrosamiento de los
tejidos blandos, pólipos nasales, macroglosia o por un efecto directo de la GH sobre
el centro respiratorio del sistema nervioso central, puede estar presente hasta en el
50% de los pacientes si se busca intencionadamente.
Como podemos ver, todos estos aspectos estaban presentes en la paciente objeto
de estudio.
Actualmente existe controversia sobre si está incrementada la tasa total de cáncer
en la acromegalia, en comparación con la población general. Estudios prospectivos
demuestran que el riesgo de cáncer de colon es el doble que en la población ge-
neral. También se ha descrito visceromegalia y es frecuente que presenten bocio
multinodular normofuncionante (en nuestra paciente, era hiperfuncionante).
De forma secundaria a la compresión tumoral, los pacientes pueden presentar ce-
falea, alteraciones visuales (por compresión del quiasma óptico o más raramente
por afectación de los pares craneales III, IV y VI) e infrecuentemente panhipopituita-
rismo. Como hemos indicado las alteraciones visuales y campimétricas, así como la
cefalea, eran referidas por la paciente.
Respecto al diagnóstico, el laboratorio clínico juega un papel esencial a la hora de
valorar la función hipofisaria. Así, el macroadenoma somatotropo puede causar des-
censo en los niveles de las restantes hormonas, particularmente, las gonadotrofinas,
lo que conlleva que muchas mujeres en edad fértil presenten hipogonadismo y al-
teraciones menstruales. También se ha descrito hiperprolactinemia, que puede ser
debida a una cosecreción con la GH (en cuyo caso los niveles superan los 200 ng/dL) o
82 ERRNVPHGLFRVRUJ
por desplazamiento del tallo hipofisario (niveles inferiores a 200 ng/mL). Respecto a
la ACTH, su alteración es infrecuente. La presencia de bocio es frecuente (particular-
mente multinodular) y la determinación de las correspondientes hormonas tiroideas
suele mostrar eutiroidismo o hipertiroidismo. Asimismo, el test de supresión hormo-
nal mediante SOG es esencial en el diagnóstico.
Dado que los pacientes con acromegalia presentan una elevada morbimortalidad, es
fundamental tratar la enfermedad en todos los casos, y de forma precoz.
Para el control hormonal y tumoral se dispone actualmente de tres armas terapéu-
ticas: tratamiento quirúrgico del tumor, tratamiento farmacológico y radioterapia.
Respecto a la primera opción, la extirpación transesfenoidal del adenoma hipofisa-
rio, conservando el resto de hipófisis sana, se considera el tratamiento de elección
para la mayoría de pacientes con acromegalia. Los microadenomas y tumores intra-
selares presentan una tasa de curación elevada con la cirugía.
El cuanto al tratamiento farmacológico, los análogos de somatostatina (Octreótido
y Lanreótido) son los fármacos de primera elección. Están indicados como trata-
miento primario (previamente al tratamiento quirúrgico y, en casos seleccionados,
como tratamiento de primera línea) y como tratamiento secundario (en pacientes
con persistencia de la hipersecreción hormonal tras la cirugía o mientras que la
radioterapia hace efecto). Suprimen la producción hipofisaria de GH, disminuyendo
la síntesis periférica de IGF-1, mejorando de esta forma los síntomas secundarios a
la enfermedad, mostrando una disminución del tamaño de tumor. El pegvisomant,
un análogo sintético de GH que actúa como antagonista del receptor de GH también
ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la acromegalia.
La radioterapia está reservada para pacientes con persistencia de la hipersecreción
hormonal tras la cirugía y resistentes o intolerantes a los análogos de somatosta-
tina. Actualmente la radioterapia esterotáxica fraccionada con gamma knife es de
elección, por su capacidad de actuación selectiva sobre los restos tumorales, mini-
mizando la radiación sobre la hipófisis sana y los tejidos adyacentes.
4. Bibliografía
Lucas Morante T. Adenomas hipofisarios funcionantes y no funcionantes. Acromegalia.
Prolactinoma. Pallardo Sánchez LF, Lucas Morante T, Marazuela Azpiroz M, Rovira
Loscos A. Endocrinología Clínica. 2ª Ed. Madrid: Díaz de Santos; 2010:7-17.
Melmed S. Acomegaly. N Engl J Med. 2006; 355(24):2558-73.
Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS,
Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 11ª Ed. Philadelphia: Saunders-
Elsevier; 2008:155-262.
Mestrom A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catalá M, Gaztambide S, et al. Epidemiology,
clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on
the Spanish Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol. 2004;151(4):439-46.
Sucunza Alfonso N, Barahona MJ. Adenomas hipofisarios: hiperpituitarismos.
Acromegalia. Prolactinomas. Enfermedad de Cushing. Otros hiperpituitarismos.
Medicine.2008; 10(13):829-38.
ERRNVPHGLFRVRUJ 83
ERRNVPHGLFRVRUJ
Genética
11. Síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo1

12. Amiloidosis familiar relacionada con transtirretina
13. Neuropatía hereditaria con predisposición a la parálisis por
presión
14. Esterilidad masculina y fibrosis quística

15. Ectrodactilia: abordaje de dos casos clínicos
16. Diagnóstico prenatal y consejo genético en el síndrome de
Patau
17. Síndrome de Wolf- Hirschhorn

18. Síndrome del gen contiguo por síndrome de Kallman e ictiosis
congénita
19. Síndrome de Beckwith-Wiedemann con tolerancia disminuida a

la glucosa
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 11 SINDROME BLEFAROFIMOSIS-
PTOSIS-EPICANTO
INVERSO TIPO1
Ana Rodríguez Valle (1); Mª Dolores Miramar Gallart (1); Mª teresa Calvo Martín (1);
Faustino Pérez López (2).
(1) Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. (2) Hospital Clínico Universitario Lozano
Blesa de Zaragoza.
1. Introducción
El síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (BPES) es una malformación
compleja del párpado caracterizado siempre por cumplir cuatro criterios clínicos:
blefarofimosis (reducción de la apertura palpebral horizontal), ptosis (reducción de
la apertura palpebral vertical por caída del párpado superior debido a displasia del
músculo elevador palpebral superior), epicanto inverso ( pliegue de piel que surge
del párpado inferior y que se extiende hacia dentro y hacia arriba cubriendo parte
del canto interno) y telecanto (desplazamiento lateral del canto interno con distancia
interpupilar normal).
Se describen 2 subtipos: BPES tipo 1 que consta de los cuatro criterios clínicos junto
con infertilidad femenina por fallo ovárico precoz (POF) y el BPES tipo 2 que cursa
sólo con las alteraciones palpebrales, sin infertilidad. Ambos se transmiten de for-
ma autosómica dominante y se han descrito mutaciones en el gen FOXL2 (cromo-
soma 3q23) en los dos.
Presentamos el caso de una paciente con un cuadro clínico correspondiente a un
BPES que solicita asesoramiento genético por deseo reproductivo.

Mujer de 33 años de edad con cariotipo normal 46 XX (año 2003) que presenta unas
alteraciones palpebrales que se corresponden con los cuatro criterios del BPES.
2.1 Anamnesis y exploración física

Antecedentes personales: menarquía a los 14 años, con desarrollo de los caracte-
res sexuales secundarios normales, menstruación irregular alternando periodos de
amenorrea con sangrados menstruales. Nuligesta. En tratamiento con anticoncep-
tivos orales.
Antecedentes familiares: padres no consanguíneos. La madre presenta el mismo
fenotipo que la paciente, con problemas de fertilidad, y tras tratamiento hormonal
quedó embarazada de forma natural. Edad del parto a los 26 años y amenorrea por
POF a los 34 años.
86 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Ante las alteraciones palpebrales que presenta la paciente cabría un primer diag-
nóstico diferencial con todos aquellos síndromes que presentan blefarofimosis o
ptosis como signo clínico representativo (tabla 1)
Tabla 1.
Tipo de
SINDROME FENOTIPO OMIM
HERENCIA
Ptosis hereditaria Autosómica
Ptosis 178300
congénita 1 (PTOS1) Dominante
Ptosis hereditaria
Ligada al X Ptosis 300245
congénita 2(PTOS2)
Blefarofimosis ,Blefaroptosis
Ohdo blefarofimosis Discapacidad Intelectual
249620
síndrome Defectos cardiacos congénitos
Presumiblemente Dentadura hipoplásica
Autosómica
Dominante Blefarofimosis ,Blefaroptosis, Epicanto
inverso, defectos corneales
Michels síndrome 257920
Labio leporino/paladar hendido
Anormalidades esqueléticas menores
Ptosis con Ptosis, Oftalmoplegia, Acomodación
Autosómica
oftalmoplegia disminuida, Estrabismo, Ambliopia 258400
Recesiva
externa Miosis
Ptosis
Autosómica Baja estatura
Síndrome de Noonan 163950
Dominante Defectos cardiacos
Deficiencias en la coagulación sanguínea
Ptosis, Blefarofimosis
Marden-Walker Retraso de crecimiento
248700
síndrome Defectos neurológicos (discapacidad
intelectual, ausencia de reflejos primitivos)
Ptosis intermitente, Blefarofimosis, Telecanto
Catarata
Schwartz-Jampel
Talla baja 255800
síndrome Autosómica Alteraciones esqueléticas y en cartílago
Hipertrofia muscular
Recesiva Ptosis, Blefarofimosis, Telecanto lateral
Talla baja
Dubowitz síndrome 223370
Discapacidad intelectual
Déficit Inmunológico
Ptosis, Epicanto, Catarata
Smith-Lemli-Opitz Defecto intelectual y del crecimiento
270400
síndrome Anomalias severas genitourinarias,cardiacas y
gastrointestinales
Retraso del desarrollo con discapacidad
intelectual moderada
Características faciales: cara alargada, frente
Síndrome grande, ptosis, blefarofimosis, orejas grandes
microdelección y de implantación baja, nariz periforme,voz 610443
17q21.31 nasal
Defectos del septo cardiaco, convulsiones, y
criptorquidia
Carácter amable
ERRNVPHGLFRVRUJ 87
Dada la historia ginecológica de la paciente deberíamos hacer un diagnóstico dife-
rencial de las posibles causas de POF (tabla2)
Tabla 2. Causas de POF.
CIRUGIA
FACTORES NO
QUIMIOTERAPIA
GENETICOS
IATROGENIA
RADIOTERAPIA
HERPES ZOSTER
INFECCIONES
CITOMEGALOVIRUS
SINDROME TRIPLE X
TURNER
TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
Mutaciones en el gen FMR1: región POF1 (OMIM 311360:
DEFECTOS Xq27.2-q27.3)
CROMOSOMA X Mutaciones en el gen DIAPH2: región POF2 (OMIM 300511:
Xq13.32-q22)
Mutaciones en el gen BMP15: región Xp11
Mutaciones en el gen FSHR
DEFECTOS Mutaciones en el gen LHR

MONOGENICOS Mutaciones en el gen NOBOX
AISLADOS Mutaciones en el gen FIGLA
Mutaciones en el gen FOXL2
FACTORES GENETICOS
Sd. APECED (gen AIRE)

Sd. BPES (gen FOXL2)
GALACTOSEMIA (gen GALT)
OFTALMOPLEJIA PROGRESIVA (gen POLG mitocondrial)
DEFECTOS Sd. CDG Tipo 1 (gen PMM2)
SINDROMICOS
OVARIOLEUCODISTROFIA: gen EIF2B2, EIF2B4, EIFB5
ABERRACIONES CROMOSOMICAS
Defectos Monogénico
DENYS-DRASH
(gen WT1)
DISGENESIA GONADAL
Gen SF1
XX
PERRAULT
DISGENESIA OVARICA Síndrome MARINESCO-
SJÖGREN
Ataxia Telangiectasia
Nigmegen Breakage
Alteración en la
Sd. de BLOOM
Reparación del ADN
Sd. de WERNER
Sd. de COCKAYNE
88 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

Ante los antecedentes personales y familiares de la paciente se procede al estudio
genético molecular del BPES (gen FOXL2) y se solicita valoración ginecológica-re-
productiva a la Unidad de Reproducción de nuestro hospital.
2.4 Informe del Laboratorio

Informe bioquímico (Sección de Bioquímica General y Sección de Hormonas. Labo-
ratorio de Bioquímica Clínica. H. U. MIGUEL SERVET)
Función tiroidea en suero:
• TSH:1.75 μUI/mL (0.34-5.6)
• T4 Libre (Tiroxina): 0.95 ng/dL (0.58-1.64)
Bioquímica general en suero:
• Glucosa:82 mg/dL (74-106)
• Urea:22 mg/dL (17-43)
• Creatinina:0.61 mg/dL (0.51-0.95)
• Proteínas totales: 7.2 g/dL (6.6-8.3)
• Colinesterasa: 7231 U/L (83930-108009)
• GOT:20 U/L (0-35)
• GPT:13 U/L (0-35)
Hormonas:
• Estradiol 17 Beta: 23 pg/mL
• Progesterona: 0.2 ng/mL (en mujeres NO gestantes: fase folicular media: 0.31-
1.52; fase luteína media: 5.16-18.56; postmenopáusicas: <0.08-0.78)
• LH-hormona luteinizante: 30.47 mUI/mL (fase folicular media: 2.12-10.89; máxi-
mo en la mitad del ciclo: 19.18-103.03; fase luteína media: 1.20-12.86; postmeno-
páusicas: 10.87-58.64)
• FSH-hormona foliculoestimulante: 59.78 mUI/mL (fase folicular media: 3.85-8.78;
máximo en la mitad del ciclo: 4.54-22.51; fase luteína media: 1.79-5.12; postme-
nopáusicas: 16.74-113.59)
• Prolactina: 5.31 ng/mL (3.34-26.7)
Informe genetico molecular (Unidad de Medicina Molecular-FPGMX. H.C.U.de San-
tiago):
Análisis: amplificación y posterior secuenciación del exón 1 del gen FOXL2
(NM_023067)
Resultado: en el ADN extraído de la muestra de sangre de la paciente se ha detec-
tado una mutación en heterocigosis: c.855_871dup (p.His291ArgfsX71). Esta mu-
tación de tipo frameshift consiste en la duplicación de 17 bases de las posiciones
855 a 871.
Consejo genético (Sección de Genética Clínica, Bioquímica, H.U.Miguel Servet): el
hallazgo de la mutación c.855_871dup (His291ArgfsX71) en el gen FOXL2 confirma
en la paciente el diagnóstico clínico de sospecha de BPES Tipo 1 de origen materno.
ERRNVPHGLFRVRUJ 89
En caso de poder tener hijos biológicos, dicha mutación la transmitirá en el 50%
de los casos a su descendencia, recomendándole el diagnóstico prenatal o preim-
plantacional. Ante los resultados del estudio hormonal y ginecológico, la paciente es
diagnosticada de un POF por lo que se le deriva a la Unidad de Reproducción Asistida
para someterse a un programa de reproducción asistida con donación de ovocitos.
2.5 ¿Cuál sería el diagnostico definitivo?

La asociación en la paciente de un hipogonadismo hipergonadotrópico y BPES es
compatible con el diagnóstico de BPES Tipo 1 el cual se ha confirmado al identificar-
se la mutación patogénica c.855_871dup (His291ArgfsX71) en el gen FOXL2.
2.6 Evolución
En la actualidad, la paciente presenta una amenorrea secundaria al POF en tratamien-
to con anticonceptivos orales y se encuentra dentro de un programa de reproducción
asistida, para someterse a una fecundación in vitro (IVF) con donación de ovocitos

El diagnóstico de POF se caracteriza por la aparición de amenorrea antes de los 40 años
e hipoestrogenismo hipergonadotropo. Más de cuatro meses de amenorrea junto con
niveles elevados de FSH (>40mUI/mL) en dos determinaciones con un intervalo entre
ellas de un mes, son criterios diagnósticos de POF. Este desorden afecta aproximada-
mente al 1% de las mujeres de 40 años, a 1 de cada 1000 mujeres de 30 años y una de
cada 10000 a los 20 años. Entre las principales causas de POF (tabla 2) se encuentran
las alteraciones cromosómicas y, entre ellas, las relacionadas con el cromosoma X son
las causas más frecuentes de POF. Los genes más frecuentes relacionados con POF en
el cromosoma X son el FMR1 y el BMP15. Pero también se han identificado diversas mu-
taciones en cromosomas autosómicos, como es el caso que nos compete. El gen FOXL2
(MIM 605597) se localiza en el cromosoma 3q23 y pertenece a una familia de factores de
transcripción denominados “forkhead/winged helix”. Contiene 2.745 bp y un único exón
codificante de 1.131bp. Este gen transcribe una proteína de 376 aminoácidos que tie-
ne un dominio característico “forkhead” de 100 aminoácidos y otro dominio secundario
de polialaninas de 14 residuos (Figura 1). Se ha demostrado que mutaciones en el gen
FOXL2 son causa del BPES tipo 1 y tipo 2 y, también se ha relacionado con POF sin
asociación sindrómica. El BPES (MIM 110100) es una enfermedad rara, autosómica do-
minante, cuya prevalencia no se ha estimado con precisión, aunque probablemente sea
menor de 1 por cada 5.000 nacidos vivos. En el 50% de los casos se debe a mutaciones
de novo. En nuestro caso, dados los antecedentes familiares de nuestra paciente y estu-
diando el árbol genealógico familiar (figura 2), la mutación encontrada ha de considerar-
se de origen materno siendo la madre el caso “de novo” en la familia. En esta paciente
se pone de manifiesto la necesidad de un diagnóstico etiológico precoz en cuadros de
POF y la importancia del asesoramiento genético una vez se ha identificado la alteración
genética responsable del cuadro, ya que a estas pacientes se les debe advertir que de-
ben tener su descendencia a una edad temprana, o bien se les recomendará la recogida
de ovocitos para su posterior congelación y preservación hasta el momento en que la
paciente decida querer tener descendencia, recomendándose el diagnóstico prenatal o
90 ERRNVPHGLFRVRUJ
preimplantacional; de otro modo, como en el caso de nuestra paciente, la única opción

que les queda es una IVF con donación de ovocitos.
Figura 1.
Figura 2
4. Bibliografía
Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet J rare Dis 2006;6:1-9
Crisponi L, Deiana M, Loi A, Chiappe F, uda M, amati P, et al. The putative forkhead
transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis /ptosis /epicantus
inversus syndrome. Nat Genet 2001;27:159-66
Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net. (Consulta: 4-04-2011)
Portoni MF, Aboura A, Tachdjian G, Bouchard P, Dewailly D, boucigaux n, frydman
R, Reyss AC, Brisset S, Chistin-Maitre S. Molecular cytogenetic studies of Xq
critical regions in premature ovarian failure. Hum Reprod 2006;21:2329-34.
Rizzolio F, Sala C, Alboresi S, Bione S, Gilli S, Goegan M, Pramparo T, Zffardi O,
Toniolo D. Epigenetic control of the critical region for the premature ovarian
failure on autosomal genes traslocated to the X chromosome: a hypothesis. Hum
Genet 2007;121:441-50
Zlotogora J, Sagi M, Cohen T. The blepharophimosis, ptosis, and epicanthus inversus
syndrome: delineation of two types. Am J Hum Genet 1983;35:1020–7
ERRNVPHGLFRVRUJ 91
CASO 12 AMILOIDOSIS FAMILIAR
RELACIONADA CON
TRANSTIRRETINA
Jorge Palacios Espichan; Raquel Ferreirós Martínez; Fernando Moldenahuer Diaz;
Concepción Alonso Cerezo.
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
1. Introducción
Las amiloidosis constituyen un amplio grupo de enfermedades relacionadas con el
depósito de ciertas proteínas extracelulares en varios tejidos. Este depósito, conoci-
do como amiloide, está relacionado con un plegamiento incorrecto de las proteínas
en hojas β que da lugar a agregados de proteínas insolubles, lo que provoca una
disfunción orgánica en mayor o menor grado dependiendo de la cuantía del depósito.
Hasta la fecha se han identificado al menos 21 proteínas como causantes de depó-
sitos amiloides. Dependiendo del tipo de agregados proteicos, los depósitos se loca-
lizan en determinados órganos diana. Así, la β2-microglobulina se deposita en las
articulaciones o la cadena de fibrinógeno Aα en el riñón, aunque en la amiloidosis de
cadenas ligeras los depósitos pueden incluir casi cualquier órgano. Estos depósitos
amiloides pueden ser identificados por su birrefringencia verde-manzana tras su
tinción con rojo Congo empleando un microscopio de luz polarizada, y por la presen-
cia de fibras rígidas y sin ramificaciones de 7.5 a 10 nm de diámetro en microscopía
electrónica.
Existen tres tipos de amiloidosis: primaria (AL), secundaria (AA) y familiar (AF). La
amiloisosis primaria es la más común. Se trata de un desorden plasmático que afecta
mayoritariamente a la médula ósea y que no está asociado con otras enfermedades,
aunque puede aparecer asociada al mieloma múltiple. Afecta fundamentalmente
al corazón, riñones, pulmones, piel, lengua, nervios e intestinos (3). La amiloido-
sis secundaria está asociada a inflamación crónica o a enfermedades infecciosas.
La amiloidosis familiar es rara y la única forma heredada de la enfermedad. En la
amiloidosis familiar, la sustitución de un único aminoácido convierte a una proteína
normal en una proteína amiloidogénica, siendo las proteínas típicas la transtirretina
y la lisozima.

En el 2008 se remite a la consulta de genética un varón de 57 años derivado del
servicio de Cardiología para estudio de miocardiopatía hipertrófica y enfermedad
de Fabry.
92 ERRNVPHGLFRVRUJ
Antecedentes personales:
Insuficiencia hepática en la infancia, hernia de hiato, bebedor habitual. Intervenido
de faquectomía bilateral por cataratas seniles bilaterales, gota úrica, HTA. El pa-
ciente refiere desde 2004 pérdida de fuerza y sensibilidad en miembros inferiores,
imposibilidad de subir escaleras, inestabilidad, astenia, adelgazamiento de 20 Kg en
10 años, amnesia y disfagia, sin alteraciones renales. El paciente fue estudiado en
consultas de neurología en el año 2005 por polineuropatía periférica sensitivo-mo-
tora desmielinizante y axonal (predominio sensitivo), habiéndose realizado electro-
miograma (EMG). El diagnóstico fue de neuropatía tóxica en tratamiento con hidroxil
y acfol, con progresión a pesar del tratamiento.
En el año 2006 es estudiado por clínica de reflujo gastroesofágico, con diagnóstico
de hernia hiatal, en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Des-
de 2006 comienza con diarrea crónica (3-5 deposiciones al día semi-liquidas) por lo
que es estudiado en la consulta de Digestivo siendo diagnosticado de insuficiencia
pancreática en tratamiento sustitutivo con Kreón.
En 2008 debuta con disnea de mínimos esfuerzos, por lo que se inicia estudio en
Cardiología. Ante la sospecha de una miocardiopatía hipertrófica familiar se rea-
lizó el estudio molecular de las mutaciones R403Q, G584R y V606M del gen de
la cadena pesada de la β-miosina cardiaca, mediante amplificación específica de
DNA de los exones 13 y 16 del gen, y digestión enzimática de los productos de
amplificación (técnica PCR/RFLP). El resultado obtenido fue la ausencia de las 3
mutaciones estudiadas, si bien este estudio no permitió descartar el diagnóstico
de miocardiopatía hipertrófica de origen genético ya que actualmente se conocen
11 genes causales de la enfermedad, de los cuales el gen de la cadena pesada
de la Ð-miosina es tan sólo uno de ellos, para el que se han se descrito más de
100 mutaciones. Por lo tanto, dado que con el análisis realizado se descartan me-
nos del 7 % de las mutaciones, se llevó a cabo posteriormente la secuenciación
de todos los exones codificantes y regiones intrónicas flanqueantes de los genes
MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 y TPM1, no encontrándose mutación responsable
del origen genético de la enfermedad, siendo la sensibilidad y especificidad de
esta prueba mayor del 95%.
Con el estudio realizado se confirman cerca del 90% de las cardiomiopatías hiper-
tróficas de origen genético, aunque actualmente se conocen otros genes causales
como TNNC, MYL2, MYL3 y ACTC no estudiados en el probando.
También se realizó la determinación de α-galactosidasa A en plasma, que mostró
una actividad de 144.25 %, considerada como normal (entre un 0 y un 30% de la ac-
tividad es sospechoso de la enfermedad de Fabry en varones).
En el año 2010 en una revisión de la miocardiopatía se le realizó un ecocardiograma
acompañado de RMN, en el que se objetivó miocadiopatía hipertrófica septal asimé-
trica sugestiva de amiloidosis cardiaca.
Antecedentes familiares:
Padre fallecido de cáncer de próstata a los 69 años. Madre fallecida a los 63 años
diagnosticada de neuropatía periférica y cataratas. Tío materno fallecido a los 80
años, diagnosticado de amiloidosis sistémica con afectación cardiaca, renal y neu-
ropática (figura 1).
ERRNVPHGLFRVRUJ 93
Figura 1. Árbol genealógico.
2.2. A la vista de la historia clínica ¿Qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Los diagnósticos diferenciales que se plantean en este caso clínico son:
• Errores innatos del metabolismo (enfermedad de Fabry)
• Trastornos neuromusculares
• Malformaciones congénitas
• Amiloidosis
El diagnóstico diferencial de amiloidosis se fortalece al observar al paciente a lo largo del
tiempo e ir sumando sus múltiples síntomas y signos: polineuropatía periférica sensitivo-
motora, compromiso gastrointestinal con diarrea crónica, miocardiopatía hipertrófica.

Ante este caso clínico y la sospecha de amiloidosis está indicado solicitar una biop-
sia de tejidos y realizarle una tinción con rojo Congo. Los depósitos de amiloide apa-
recen en tonos del rosa al rojo. El tejido así teñido debe ser examinado bajo luz
polarizada, con la que el amiloide presenta característicamente un dicroísmo verde.
Esta reacción es compartida por todas las formas de amiloide y está causada por
la configuración β-plegada cruzada de las fibrillas de amiloide. Puede obtenerse la
confirmación por microscopia electrónica que pone de manifiesto fibrillas delgadas
amorfas no orientadas. También pueden distinguirse los tipos de amiloide AA, AL,
ATTR por tinción inmunohistoquímica específica.

el diagnóstico?
Dependiendo del resultado inmunohistoquímico se pueden ampliar las pruebas. Si se
sospecha de amiloidosis AL se debería identificar la proteína monoclonal en suero u orina.
Si por el contrario pensamos que pueda ser una amiloidosis AA debemos identificar la en-
94 ERRNVPHGLFRVRUJ
fermedad inflamatoria crónica primaria. Por último, ante la sospecha de una amilodosis
ATTR, la secuenciación directa del gen TTR detecta más del 99% de los enfermos que pa-
decen esta enfermedad por causa de mutaciones. La secuenciación del gen completo de
TTR se puede llevar a cabo con eficiencia ya que consiste solamente en 4 exones, y todas
las mutaciones hasta ahora identificadas están presentes en los exones 2, 3 o 4.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Biopsia de intestino grueso:
Examen microscópico: se aprecia mucosa colorrectal de características histológicas
habituales. Entre los haces de la muscularis mucosae y en la submucosa se eviden-
cian agregados focales de un material amorfo, acelular y eosinófilo que se comprue-
ba que corresponde a amiloide con la técnica de rojo Congo.
Resultados del estudio inmunohistoquímico: los depósitos observados son negativos
frente a la proteína amiloidea AA y no muestran restricción monotípica de cadenas
ligeras kappa o lambda.
ESTUDIO DE MUTACIONES DEL GEN DE LA TRANSTIRRETINA (TTR):
Se realiza la secuenciación de los exones 2, 3, 4 del gen de la transtirretina (TTR). El
paciente resulta ser portador en heterocigosis de la mutación S77Y que cambia un
aminoácido serina (S) por tirosina (Y) en la posición 77 de la proteína. Esta mutación
ha sido descrita como productora de enfermedad.
2.6. ¿Cual sería el diagnóstico definitivo?

El diagnóstico definitivo es el de amiloidosis familiar relacionada con transtirretina,
siendo el paciente portador de la mutación S77Y del gen de la transtirretina (TTR).
3. Discusión
Las amiloidosis AF hereditarias son enfermedades autosómicas dominantes en donde
la proteína plasmática variante forma depósitos de amiloide que comienzan en la etapa
media de la vida. Son enfermedades raras con una incidencia calculada menor de un
caso por 100 000 personas. La forma más común de AF es causada por mutación de la
transtirretina, abundante proteína plasmática (TTR, conocida también como prealbú-
mina). Hasta la fecha se conocen cerca de 80 mutaciones patogénicas en el gen TTR.
Se encuentran varias mutaciones específicas de TTR asociadas con afectación cardia-
ca predominante. El fenotipo de la ATTR varía dependiendo de la mutación particular
de TTR, del área geográfica y del tipo de agregación (endémica/no endémica).
La amiloidosis familiar relacionada con transtirretina se caracteriza por una neuro-
patía sensitivomotora periférica lentamente progresiva y la neuropatía autonómica,
así como los cambios no neuropáticos de la cardiomiopatía, nefropatía, opacidades
vítreas y amiloidosis del SNC. En este caso, el paciente presentaba inicialmente po-
lineuropatía periférica, aunque ésta fue atribuida al consumo abusivo de alcohol.
Posteriormente aparecieron síntomas gastrointestinales (reflujo gastroesofágico y diarrea
crónica) a los que se les sumó miocardiopatia hipertrófica sugestiva en un primer mo-
mento de enfermedad de Fabry. Sin embargo la no detección de mutación responsable
ERRNVPHGLFRVRUJ 95
de la enfermedad y la realización de ecocardiograma y RMN posterior, sugirió la posibi-
lidad de amiloidosis cardiaca. En este caso la aplicación del método de referencia para el
diagnóstico de la amiloidosis consistente en el análisis histológico y la tinción Rojo Congo
de muestras biopsiadas, y la historia familiar de enfermedades neurológicas o cardiacas
sugiere etiología de TTR, permitiendo la detección de la mutación S77Y en TTR la confir-
mación del diagnóstico de amiloidosis familiar relacionada con transtirretina (Figura 2).
Figura 2. Algoritmo diagnóstico de amiloidosis.
Teniendo en cuenta que la proteína amiloidogénica mutada se produce casi exclusivamen-

te en el hígado, el único tratamiento consolidado para la ATTR es el trasplante hepático
ortotópico (THO), que proporciona una ``terapia génica quirúrgica’’ para pacientes con
miocardiopatía amiloide, aunque también es posible considerar un transplante cardiaco-
hepático combinado. Sin embargo, en pacientes con síntomas cardíacos relacionados, el
porcentaje de pacientes que sobreviven más de 5 años es menor del 50%. Las complica-
ciones principales son fallo cardíaco progresivo y muerte súbita debida a arritmia.
La penetrancia de la amiloidosis familiar TTR no es 100%; un individuo con una mu-
tación TTR puede ser asintomático hasta la edad adulta tardía. La penetrancia puede
variar dependiendo de la mutación, la región geográfica o el grupo étnico. La mutación
96 ERRNVPHGLFRVRUJ
observada en este caso es la segunda más prevalente. Se ha descrito que el inicio clí-
nico se realiza entre la quinta y la sexta década de la vida. Esta mutación caracteriza
un síndrome del túnel carpiano inicial y prolongado que comienza entre las décadas
sexta y séptima. Aunque la supervivencia suele ser alta, existen casos progresivos,
candidatos a trasplante hepático antes del deterioro severo. Se ha observado fenóme-
no de anticipación genética en las familias con polineuropatía amiloide endémica.
En cuanto al riesgo familiar, algunas personas con diagnóstico de amiloidosis fa-
miliar TTR tienen un padre afectado. También se han descrito casos de mutación de
novo aunque su proporción es desconocida. Teniendo en cuanta los antecedentes fa-
miliares, es probable que el paciente haya heredado la mutación a través de la línea
materna. El paciente tiene una hermana cuyo riesgo depende del estado genético
de los padres. Si un padre es portador de la mutación, el riesgo es de un 50%. Si la
mutación causante de la enfermedad en el probando no se puede detectar en el ADN
de cualquiera de los padres, el riesgo para los hermanos es bajo, pero mayor que el
de la población en general debido a que el mosaicismo germinal sigue siendo una
posibilidad. Los hijos tienen un riesgo del 50% de heredar una mutación en el gen
TTR. El riesgo del resto de los miembros de la familia depende del estado genético
de los padres del probando. Si un padre está afectado o tiene una mutación que cau-
sa la enfermedad, los miembros de su familia tienen riesgo.
Se ofrece el estudio de la mutación familiar a los familiares de primer grado (hijos y
hermana). Esta prueba no predice la edad de inicio, la gravedad, el tipo de síntomas,
o la tasa de progresión en los individuos asintomáticos. Un resultado de portador
conllevará la evaluación y el seguimiento clínico del paciente.
En el caso de realizar un trasplante hepático de donante vivo de un familiar, se debe
realizar siempre la prueba de genética molecular al familiar donante voluntario.
4. Bibliografía:
Blanco-Jerez CR, Jiménez-Escrig A, Gobernado JM, et al. Transthyretin Tyr77
familial amyloid polyneuropathy: A clinicopathological study of a large kindred.
Muscle Nerve 1998; 21: 1478–85.
Booth DR, Sunde M, Bellotti V, et al. Instability, unfolding and aggregation of human
lysozyme variants underlying amyloid fibrillogenesis. Nature 1997; 385: 787-93.
Hachulla E, Grateau G. Diagnostic tools for amyloidosis. Joint Bone Spine 2002;
69: 538-45
Khan MF, Falk RH. Postgrad Med J. 2001; 77(913):686-93.
McCutchen SL, Lai Z, Miroy GJ, Kelly JW, Colon W. Comparison of lethal and nonlethal
transthyretin variants and their relationship to amyloid disease. Biochemistry
1995;34:13527-36.
Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;
349:583-6.
Misu K, Hattori N, Ando Y, Ikeda S, Sobue G. Anticipation in early- but not late-onset
familial amyloid polyneuropathy (TTR Met 30) in Japan. Neurology 2000; 55: 451-2.
Wallace MR, Dwulet FE, Williams EC, Conneally P. M., Benson M. D. J. Clin. Invest.
1988; 81(1): 189-93.
ERRNVPHGLFRVRUJ 97
CASO 13 NEUROPATÍA HEREDITARIA
CON PREDISPOSICIÓN A LA
PARÁLISIS POR PRESIÓN
Ana Paola Pérez Pérez; Verónica Marcos de la Iglesia; Ana Cristina Muñoz Boyero;
Concepción Alonso Cerezo.
Hospital Universitario De La Princesa. Madrid.
1. Introducción
Las neuropatías hereditarias motoras y sensoriales son un grupo muy heterogé-
neo de enfermedades, dentro de las que se encuentran la enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth (CMT) o neuropatía sensitivo-motora, y la neuropatía hereditaria con
predisposición a la parálisis por presión (HNPP). La HNPP se caracteriza por la
aparición de cuadros de parálisis periférica, recurrentes e indoloros, provocados por
compresión o tracción de naturaleza trivial y por el carácter familiar del proceso, que
se transmite de forma autosómica dominante.
La edad de aparición es normalmente la segunda o tercera década de la vida y la
presentación clínica puede ser muy variada. Los nervios que se afectan con más fre-
cuencia son, de forma aislada, el cubital y el peroneo en localizaciones anatómicas
de posible compresión, aunque no son raras las manifestaciones como una plexopa-
tía o una mononeuropatía múltiple. Son características las recuperaciones, pero los
cuadros pueden ser de larga duración y las recaídas frecuentes.
El diagnóstico de este grupo de enfermedades se realiza fundamentalmente por la
clínica y los hallazgos electrofisiológicos, así como por estudios moleculares.

Motivo de consulta:
Estudio genético de neuropatía sensitivo motora en mujer de 52 años
Antecedentes personales
Sin factores de riesgo vascular. No hábitos tóxicos.
Fue estudiada en otro hospital por esta polineuropatía a la edad de 15 años donde
le hicieron estudio genético y biopsia de nervio sural, aunque el informe de dicho
estudio se ha perdido.
Antecedentes familiares
Documentado: hijo de 13 años, EMG con afectación parcial de intensidad moderada
a severa del nervio peroneal derecho.
Madre con polineuropatía sensitivo-motora axonal y desmielinizante hace 50 años
que debuto tras parto con paresia de ambos miembros superiores de forma transi-
98 ERRNVPHGLFRVRUJ
toria durante unos meses. 2 hermanos y 2 hermanas, con la misma polineuropatía

sin sintomatología Padre fallecido a los 79 años, diagnosticado de cáncer de próstata
a los 77 años.
Resumen de la enfermedad actual
Refiere que desde hace meses se le duermen los dedos de las manos cuando coge
peso, acompañado de pérdida de fuerza. No refiere clara pérdida de fuerza en miem-
bros inferiores, aunque se fatiga con mayor facilidad.
Exploración neurológica
Presenta tetraparesia de predominio distal con repercusión funcional, siendo ma-
yor a la flexo-extensión palmo-plantar con afectación de musculatura interdigital
y musculatura lumbricales. Arreflexia universal. No alteración de sensibilidad po-
sicional ni vibratoria. Alteración sensitiva en cara lateral de gemelo derecho. Pares
craneales normales. Funciones cerebelosas sin alteraciones.
Electromiografía
Polineuropatía sensitivo-motora (axonal y desmielinizante) de intensidad modera-
do-severa con afectación de una porción sensitiva, afecta a miembros inferiores y
superiores, siendo de mayor severidad en miembros inferiores.
RM cervical
Hernia discal en el segmento C5-C6 sin afectación radicular o medular.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿que diagnóstico diferencial

plantearía?
- Neuropatía axonal y desmielinizante sensitivo-motora severa probablemente he-
reditaria,
- Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP),
- Neuropatía Dejerine-Sottas (DSN),
- Síndrome de Roussy-Levy,
- Ataxia de Friedreich.

- Electromiografía (EMG). El sistema motor y/o el sensitivo están comprometidos
en las neuropatías. Mediante la EMG se manifiesta una prolongación distal de
latencias de conducción nerviosa, desaceleración bilateral de la conducción ner-
viosa sensorial y motora en el túnel carpiano con al menos un hallazgo adicional
para la conducción anormal del motor en un nervio peroneo. La velocidad de con-
ducción nerviosa puede retrasarse en el sitio de la compresión y la motora suele
ser normal (> 40 m/s); unos pocos individuos tienen evidencia eléctrica de una
polineuropatía difusa leve.
- Estudio genético de PMP 22, responsable de las neuropatías hereditarias.
- La biopsia del nervio sural ayuda a diferenciar entre los distintos tipos de neuro-
patías. Hay que tener en cuenta que es una prueba cruenta y en la actualidad sólo
se solicita en algunos casos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 99
2.4 Informe de laboratorio
Estudio molecular:
Se ha realizado hibridación con técnica de MLPA usando la sonda P033b (de
MRC-Holland) que evalúa la región crítica del cromosoma 17 de Charcot Marie
Thoot/parálisis por presión. Análisis electroforético en el secuenciador auto-
mático y análisis de la señal de las áreas de los picos comparando con 2 con-
troles normales.
Resultado: se detecta pérdida de dosis génica en heterocigosis en las sondas COX10,
PMP22, FLJ25830, BX089850 y TEKT3 correspondientes a un tamaño de aproxima-
damente 1.5 Mb en la región 17p11.2-p12.
2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Síndrome de neuropatía por parálisis por presión, portadora de la deleción del
gen PMP22 (1.5Mb)
La paciente presenta la deleción típica de aproximadamente de 1.5 Mb en la región
cromosómica 17p11.2-p12, asociada al síndrome de neuropatía por parálisis por
presión (OMIM#162500).
2.6 Consejo Genético

La neuropatía por parálisis por presión es una enfermedad que se trasmite de forma
autosómica dominante. La penetrancia de HNPP es desconocida y su expresividad va-
riable (muchas personas tienen pocos síntomas o no los tienen y no se diagnostican).
En los portadores no es posible predecir la edad de inicio, la gravedad, el tipo de
síntomas, o la tasa de progresión en los individuos asintomáticos.
Riesgo familiar
- Padres: aproximadamente el 80% de los portadores heredan la mutación de su
padre o de su madre y el 20% son de novo. La paciente puede haber heredado la
mutación de su madre.
- Hermanos: depende de la situación de los padres. Si uno de los padres es porta-
dor de la deleción, el riesgo para el hermano de heredar el trastorno es de 50%.
- La descendencia: en cada embarazo, tiene un riesgo de un 50% de heredar la mutación.
- Otros miembros familiares: la probabilidad de ser portador de otros miembros fami-
liares depende del estado de portador de los padres. Si uno de los padres es portador,
los otros miembros de la familia tienen riesgo de haber heredado la mutación.
Diagnóstico en familiares
Se ofreció el estudio molecular a los familiares de primer grado mayores de 18 años.
Diagnóstico prenatal:
Para el estudio de la futura descendencia se puede realizar en el caso de embarazo
el estudio molecular del DNA de una muestra de biopsia corial extraída entre la se-
mana 10 y la 12 de gestación. Sin embargo, las solicitudes de la prueba prenatal no
son comunes debido a que el HNPP no afecta el intelecto ni a la vida.
Diagnóstico genético preimplantacional:
Actualmente es posible la realización del diagnóstico genético preimplantacional.
100 ERRNVPHGLFRVRUJ

La HNPP es una patología poco diagnosticada o que se diagnostica de forma tardía.
Se caracteriza por neuropatías focales repetidas por presión, tales como el síndro-
me del túnel carpiano y la parálisis peronea con la caída del pie.
Se presenta mediante un déficit sensitivo-motor, y raramente con síntomas sólo
sensitivos o sólo motores; incluso se puede observar la aparición simultanea en las
cuatro extremidades, siendo esto muy infrecuente.
La mononeuropatía cubital es la forma más frecuente de presentación seguida de la
peroneal, y del plexo braquial.
La expresividad es muy heterogénea. De forma inusual se puede presentar
como debilidad crónica o parestesias intermitentes en extremidades con más
de 10 años de evolución; tras el sueño, trabajos manuales, y tras presiones o
microtraumatismos produce síntomas durante pocos minutos en pacientes no
afectados por la enfermedad. La duración de la parálisis varía de semanas a
meses. La recuperación de la neuropatía aguda suele ser completa, y cuando la
recuperación no es completa, la discapacidad resultante es generalmente leve.
Algunos individuos afectados también tienen signos de una leve a moderada
neuropatía periférica
Debido a su dificultad en el diagnóstico, el estudio electrofisiológico es indispensa-
ble, así como el diagnóstico molecular. El estudio electrofisiológico es compatible
con una polineuropatía sensitivo-motora de tipo desmielinizante en la que des-
taca una pérdida de unidades motoras, con potenciales de acción de bajo voltaje,
velocidad de conducción nerviosa sensitiva muy enlentecida y prolongación de la
latencia motora distal en sitios de posible atrapamiento. El estudio genético, con
detección de la ausencia de 1.5 megabases (Mb) en el cromosoma 17p11.2 confir-
ma el diagnóstico.
Existe la posibilidad de realizar biopsia del nervio sural. Los hallazgos histológicos
de lazos redundantes de mielina en forma de salchicha o tomácula, también confir-
man el diagnóstico. Sin embargo, debido a que la biopsia es una prueba cruenta ha
sido desplazada por el estudio molecular.
La alteración molecular más comúnmente encontrada tanto en CMT1A como en
HPNN está en el cromosoma 17 (una duplicación o una deleción de 1.5 megabases,
respectivamente) en el gen PMP22. El estudio molecular resulta indispensable para
el diagnóstico en ambas entidades. La sintomatología suele ser mas leve en los ca-
sos de HPNN que en los de CMT.
4. Bibliografía
Hung CC, Lee CN, Lin CY, Cheng WF, Chen CA, Hsieh ST, et al. Identification of
deletion and duplication genotypes of the PMP22 gene using PCR-RFLP,
competitive multiplex PCR, and multiplex ligation-dependent probe amplification:
a comparison. Electrophoresis 2008;29:618-25.
MRC HOLLAND. MLPA. Disponible en: http://www.mlpa.com/WebForms/WebFormMain.aspx.
[Consulta: 03/04/2011].
ERRNVPHGLFRVRUJ 101
Rautenstrauss B, Lupski J, Timmerman V. Draft. Best Practice Guidelines for
Molecular Analysis of Hereditary Motor and Sensory Neuropathies. . Best
Practice Guidelines for Molecular Analysis of Hereditary Motor and Sensory
Neuropathies. EMQN. 2006
Slater H, Bruno D, Ren H, La P, Burgess T, Hills L, et al. Improved testing for CMT1A
and HNPP using multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) with
rapid DNA preparations: comparison with the interphase FISH method. Hum
Mutat 2004;24(2):164-71.
Stangler Herodez S, Zagradisnik B, Erjavec Skerget A, Zagorac A, Kokalj Vokac N.
Molecular diagnosis of PMP22 gene duplications and deletions: comparison of
different methods. J.Int.Med.Res 2009;37:1626-31.
Sutton IJ, Mocroft AP, Lindley VH, Barber RM, Bryon RJ, Winer JB, et al. Application
of multiplex ligation-dependent probe analysis to define a small deletion
encompassing PMP22 exons 4 and 5 in hereditary neuropathy with liability to
pressure palsies. Neuromuscul Disord 2004.; 14(12):804-9.
Szigety K, Lupsky JR. Charcot-Marie-Tooth disease. Eur J Hum Genet. 2009
Jun;17(6):703-10.
Weterman MA, van Ruissen F, de Wissel M, Bordewijk L, Samijn JP, van der Pol
WL, et al. Copy number variation upstream of PMP22 in Charcot-Marie-Tooth
disease. Eur J Hum Genet. 2010;18:421-8.
102 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 14 ESTERILIDAD MASCULINA Y

FIBROSIS QUÍSTICA
Carmen Gutiérrez Fernández; Jordi Guardiola Parera; Mª Dolores Lozano Arana;
Beatriz Sánchez Andújar.
1. Introducción
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más común en la
población caucásica, siendo su prevalencia 1/2400 nacidos vivos, y encontrándose
una frecuencia de heterocigosis en la población general de aproximadamente 1/25
personas, las cuales son portadoras no afectas de dicha enfermedad.
Dicha patología está causada por una alteración en el gen regulador de transmem-
brana de FQ, el gen CFT, que codifica un canal de cloro y sodio en las células epite-
liales. Es bien conocido que cursa afectando a los sistemas respiratorio, hepático,
pancreático y a las glándulas sudoríparas de los individuos enfermos, pero quizá no
se conoce tanto que el 95% de los varones afectos de FQ son estériles. Entre el 1 y el
2% de los hombres infértiles presentan ausencia congénita de los vasos deferentes
(ACVD), la cual puede ser unilateral (AUCVD) o bilateral (ABCVD). Diferentes estu-
dios muestran una alta frecuencia de mutaciones en el gen CFTR en pacientes con
ABCVD (85%), así como una frecuencia más baja en pacientes con AUCVD (38%).

2.1. Anamnesis y exploración Física
Pareja que acude a la consulta de Reproducción de la UGC de Genética, Reproduc-
ción y Medicina Fetal del H.U. Virgen del Rocío derivados por su médico de cabecera
debido a sus intentos fallidos de lograr embarazo durante un período de 3 años.
La mujer (32 años) y el varón (34 años) pertenecen al grupo sanguíneo A+.
Tras la exploración física ginecológica de la mujer se determina que ésta presenta
buena dotación folicular, buena accesibilidad ovárica, y cérvix y útero normal.
La exploración física de la mujer se complementa con una analítica hormonal rea-
lizada entre el 2º y el 4º día del ciclo menstrual. Sus niveles hormonales son: FSH:
5,9 UI/L (1-25), LH: 7,5 UI/L (1-25) y estradiol: 114 UI/L (20-1800), no encontrándose
ninguna alteración.
Al varón se le solicita estudio hormonal y seminograma para determinar su calidad
espermática. Los resultados determinan:
• FSH de 3.7 UI/L (1.5-12.4) > Normal
• Volumen seminal de 0.5 mL (> 2 mL) > Bajo volumen seminal
ERRNVPHGLFRVRUJ 103
• pH de 6.5 (> 7,2): pH ácido
• Concentración de espermatozoides > 0 millones/mL
Todos estos datos indican, según el Manual de la OMS de 1999, la existencia de una
azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado).
Se aconseja la realización de otro seminograma para confirmar el diagnóstico,
ya que un único seminograma aislado no es concluyente, repitiéndose los resul-
tados anteriores.
Tras la valoración de los datos clínicos de la pareja, y una vez confirmada la azoos-
permia del varón, se les deriva al Servicio de Urología.

plantearías?
Tras comprobar que la mujer no tenía ninguna alteración y ante los datos clí-
nicos-analíticos obtenidos mediante los dos seminogramas (volumen seminal
inferior a 2 mL junto con un pH ácido) realizados en el varón, se plantean dos
opciones iniciales:
• Azoospermia obstructiva (presencia de espermatozoides en el testículo)
• Azoospermia secretora (ausencia de espermatozoides en el testículo)

el diagnóstico?
Para discernir el tipo de azoospermia, se deriva a la pareja al Servicio de Urología
para exploración física y realización de una biopsia testicular si procede.
El Servicio de Urología determina que el paciente tiene una azoospermia obstructiva
secundaria a obstrucción de eyaculadores, con dilatación de vesícula seminal de-
recha, ausencia de vesícula seminal izquierda y quiste de utrículo que se puncionó
sin encontrar espermatozoides en su interior. Tiene además varicocele bilateral y
calcificaciones intraescrotales izquierdas. En la exploración física se detecta que el
paciente presenta una agenesia unilateral del conducto deferente izquierdo.
Basándose en los hallazgos encontrados, se determina que el plan de actuación
a seguir con esta pareja consiste en realizar biopsia testicular en el varón y crio-
preservación de la misma en el Banco Sectorial de Tejidos del Centro Regional de
Transfusión Sanguínea de Sevilla, para una posterior realización de técnicas de FIV/
ICSI, y análisis genético de ambos miembros de la pareja para descartar mutaciones
de CFTR (FQ). (Figura 1).
Tras la realización de la biopsia testicular, y una vez procesada la muestra, se crio-
preservan dos alícuotas para su futura utilización en TRA.
En el Laboratorio de Genética de la UGC se realizó el estudio molecular directo de
las mutaciones más comunes en la población española, así como el polimorfismo
5T/9T/7T del gen CFTR (responsable de la FQ) mediante hibridación inversa. El aná-
lisis molecular de la pareja determina que la mujer no presenta mutaciones, mien-
tras que el hombre es heterocigoto para la mutación ∆F508.
104 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.5. ¿Cuál es el diagnóstico definitivo?

Partiendo de todos los resultados obtenidos por la U. G. C. de Genética, Reproduc-
ción y Medicina fetal Ginecología y el Servicio de Urología, el diagnóstico definitivo
que se da en la consulta de Reproducción es de infertilidad primaria de causa mas-
culina por azoospermia obstructiva secundaria a obstrucción de eyaculadores y
agenesia del conducto deferente izquierdo.

Tras la valoración de los datos clínico-analíticos de ambos miembros de la pa-
reja se aconseja TRA con muestra de biopsia testicular. Se someterá a la pa-
reja a un ciclo de FIV/ICSI, descartando la realización de diagnóstico genético
preimplantacional (PGD), puesto que el varón es heterocigoto para la mutación
ΔF508 y la mujer no presenta ninguna mutación conocida, con lo que sólo ob-
tendremos embriones sanos no portadores o embriones sanos portadores de
la enfermedad, pero nunca embriones afectos.
Siguiendo dicha pauta médica, la pareja se somete a un ciclo de fecundación in
vitro mediante estimulación ovárica controlada. Los ovocitos maduros recupe-
rados tras punción ovárica transvaginal guiada ecográficamente se inseminan
mediante microinyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Tras
una primera transferencia de 2 embriones, se obtiene en el día 15 post-trans-
ferencia un resultado analítico de βHCG de 355,2 UI/L (embarazo positivo > 5
UI/L). Se confirma 14 días después un embarazo gemelar (observación ecográ-
fica de dos sacos gestacionales con latido fetal). Se criopreservan 7 embriones
para ciclos posteriores.
De esta forma, queda patente que tanto las funciones del laboratorio clínico
(estudio hormonal), laboratorio de andrología (seminograma), laboratorio de
genética (estudio de mutaciones) como del laboratorio de reproducción asistida
(ciclo FIV/ICSI), han sido esenciales para poder conseguir el objetivo deseado
por la pareja en el momento en que acudieron a la consulta, lográndose final-
mente una gestación gemelar.
3. Discusión y revisión actual del tema

Se entiende que una pareja es infértil cuando no consigue embarazo tras llevar más
de un año con coitos frecuentes y no protegidos. La tasa de fertilidad en una pareja
viene influenciada por numerosos factores. Según el último estudio realizado por la
OMS (1982-1985), las causas de infertilidad en una pareja se atribuyen en un 20%
a factores masculinos, un 35% a factores femeninos, un 27% a factores mixtos y un
15% a causas idiopáticas.
Centrándonos en las causas de infertilidad masculina, podemos dividirlas en 4 gran-
des grupos (Tabla 1).
ERRNVPHGLFRVRUJ 105
Tabla 1. Causas de la infertilidad masculina
Causas de Infertilidad Masculina

1. Enfermedades del eje Hipotálamo-Hipofisiario
1.1 Enfermedades Congénitas
Síndrome de Kallmann
Hemocromatosis
Enfermedades genéticas multiorgánicas (Ej: Síndrome de Prader-Willi)
1.2 Enfermedades Adquiridas
Tumores hipotalámicos e hipofisiarios (Ej: Macroadenoma)
Enfermedad Infiltrativa (Ej: Tuberculosis)
Traumatismo, Posquirúrgica, posradiación
Vascular (Ej: Infarto, aneurisma)
Hormonal (Ej: Hiperprolactinemia)
Drogas (Ej: Opiáceos)
1.3 Enfermedades Sistémicas
Enfermedad Crónica
Carencias Nutricionales
Obesidad
2. Enfermedades gonadales primarias
2.1 Enfermedades Congénitas
Síndrome de Klinefelter (XXY)
Criptorquidia
Distrofia Miotónica
Varicocele
Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos
Deficiencia de 5-alfa-reductasa
Síndrome de castración funcional prepuberal
Deleciones cromosómicas
2.2 Enfermedades Adquiridas
Orquitis viral o granulomatosa
Epidídimo-orquitis
Drogas (Alcohol, marihuana, agentes alquilantes..etc)
Radiaciones ionizantes
Tóxicos ambientales (Ej: Dibromocloropropano)
Hipertermia
Enfermedades Inmunológicas
Traumatismos
Castración
Enfermedad Sistémica (Ej: cáncer de testículo)
106 ERRNVPHGLFRVRUJ
3. Enfermedades que afectan al transporte de espermatozoides

Anomalías epididimarias
Anomalías en los conductos deferentes
Anomalías en la eyaculación
4. Infertilidad Idiopática
Una de las causas de infertilidad masculina es la azoospermia resultante de la au-

sencia de los conductos deferentes. Entre el 1 y el 2% de los hombres infértiles pre-
sentan ausencia congénita de los vasos deferentes (ACVD), la cual puede ser unila-
teral (AUCVD) o bilateral (ABCVD) (2). La ACVD está asociada con espermatogénesis
normal, azoospermia obstructiva, bajo volumen seminal y pH seminal ácido, debido
a la carencia de los conductos deferentes. A las consultas de reproducción llegan,
por problemas de infertilidad, varones que desconocen que tienen ACVD. Aunque, si
bien todos los varones afectados de ABCVD son azoospérmicos, en algunos casos de
AUCVD, los individuos presentan espermatozoides en su eyaculado y fertilidad pro-
bada, detectándose la agenesia del conducto deferente durante un reconocimiento
físico previo a una vasectomía. Los varones con ACVD son diagnosticados como
pacientes azoospérmicos siguiendo los criterios de la OMS, y las alteraciones semi-
nales (volumen, pH, concentración y movilidad) se ven más afectadas en pacientes
con ABCVD que en aquellos con AUCVD. Diferentes estudios muestran una alta
frecuencia de mutaciones en el gen CFTR en pacientes con ABCVD (85%), así como
una frecuencia más baja en pacientes con AUCVD (38%). Entre el 80 y el 97% de los
sujetos con ABCVD poseen al menos un alelo defectuoso en el gen CFTR y entre el
50 y el 93% son portadores de dos variantes. La detección de azoospermia junto con
el diagnóstico de paciente con ACVD tras un examen físico por palpación en la con-
sulta, deben hacer sospechar al facultativo que es posible que se encuentre ante un
paciente con mutaciones en el gen CFTR (FQ), motivo por el que se realiza el estudio
genético de la pareja. (Figura 1).
La FQ es la alteración autosómica recesiva más frecuente en la población caucásica,
con una incidencia de 1/2400 y una frecuencia de portadores de 1/25. Dicha patolo-
gía está causada por una alteración en el gen regulador de transmembrana de FQ
conocido como gen CFTR, localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) ) y
que codifica un canal de cloro y sodio en las células epiteliales, lo cual permite su
diagnóstico mediante el conocido “test del sudor”. La FQ suele producir un fallo
multisistémico progresivo, afectando al sistema respiratorio, hepático, pancréati-
co y glándulas sudoríparas de los individuos afectos. Hay que destacar que el 95%
de los hombres que padecen FQ suelen presentan azoospermia obstructiva. El gen
CFTR codifica una proteína de membrana que funciona de canal iónico y que está
implicada en la formación del conducto eyaculador, la vesícula seminal, los vasos
deferentes y los 2/3 distales del epidídimo. La proteína CFTR también participa en el
transporte de agua y electrolitos a través del epitelio del epidídimo y ayuda a man-
tener un ambiente óptimo para la maduración y el transporte del esperma. Aunque
la ACVD es genéticamente similar a la FQ, se trata de una entidad clínica distinta; tal
es la variabilidad en las alteraciones génicas de dicho gen para estas dos patologías
que se han identificado hasta 19 mutaciones en pacientes con ACVD no halladas en
ERRNVPHGLFRVRUJ 107
ningún paciente afectado de FQ ni tampoco en el resto de la población general. La
causa más común de ACVD es la combinación del alelo 5T en una copia del gen CFTR
que lleva a la pérdida del exón 9, lo que origina una baja expresión de la proteína
funcional y una mutación en la otra copia (con mayor frecuencia en la ΔF508). En la
actualidad se conocen más de 1500 mutaciones distintas para la FQ (de las que la
ΔF508 representa el 70%) que, junto con otras 36 de menor frecuencia, constituyen
más del 87% de las mutaciones descritas en la población europea. Si ambos miem-
bros de la pareja son portadores, hay que informarles del riesgo de que puedan
tener hijos afectos de FQ y ofrecerles diagnóstico genético preimplantacional (DGP)
o Diagnóstico Prenatal. (Figura 1). Si uno de los miembros de la pareja es portador
(como puede ser un varón con ACVD) y el otro no tiene ninguna mutación detectable,
la pareja tendrá cierto riesgo, aunque muy bajo, de concebir un hijo afecto, dada la
posibilidad de que este último transmita una de las mutaciones no conocidas.
Figura 1. Diagnóstico diferencial de azoospermia.
Azoospermia
108 ERRNVPHGLFRVRUJ
La alta heterogeneidad mutacional del gen CFTR en pacientes con ACVD pone
de manifiesto la necesidad de un intenso conocimiento molecular del gen, lo
que permite un mejor consejo genético a los individuos con ACVD que acuden a
la consulta de reproducción para resolver sus problemas de fertilidad. Un ade-
cuado consejo genético es esencial en caso de que la pareja consiga embarazo,
debido a que la mutación será transmitida a la descendencia y el riesgo de que
el niño padezca FQ es elevado.
4. Bibliografía
Alonso MJ, Heine-Suñer D, Calvo M, Rosell J, Giménez J, Ramos MD, et al. Spectrum
of mutations in the CFTR gene in Cystic Fibrosis Patients of Spanish Ancestry.
Ann Hum Genet. 2007 Mar; 71(Pt 2): 194-201
Casals T, Bassas L, Egozcue S. et al. Heterogeneity for mutations in CFTR gene and
clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens.
Human Reproduction, 2000; 15: 1476-83.
Chillón M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, et al. Mutations in the
cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N
Engl J Med. 1995 Jun 1; 332(22): 1475-80.
Havasi V, Rowe SM, Kolettis PN, Dayangac D, Sahin A, Grangeia A, et al. Association
of cystic fibrosis genetic modifiers with congenital bilateral absence of the vas
deferens. Fertil Steril. 2010 Nov; 94(6): 2122-7
Martínez MC, Méndez C, Garda MN, Fernández L, Landeras J. Base genética de la
infertilidad. En Remohí J, Bellver J, Domingo J, Bosch E, Pellicer A. Manual práctico
de esterilidad y reproducción humana. Aspectos clínicos. Madrid: McGraw-Hill;
2008: 427-42.
World Health Organization. Laboratory manual for the examination of human semen
and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University ;1999.
www.uptodate.com
ERRNVPHGLFRVRUJ 109
CASO 15 ECTRODACTILIA: ABORDAJE
DE DOS CASOS CLÍNICOS
Gema Mª Varo Sánchez; Ana Mª Gómez Pastor; Mª Luisa Quintanilla Mata;
Laura Navarro Casado.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.
1. Introducción
El término ectrodactilia (ausencia de dedos) proviene del griego ektróo (abortar) y
dáktylos (dedo). La ectrodactilia es clínicamente heterogénea, de penetrancia re-
ducida y expresividad muy variable (Figura I). Puede presentarse como una malfor-
mación aislada (SHFM1) o en forma sindrómica, como por ejemplo el síndrome de
ectrodactilia, displasia ectodérmica y fisura facial o síndrome EEC.
Figura I. Variabilidad clínica de ectrodactilia. (ver en color pag: 479).
La ectrodactilia tipo 1, o split hand-foot malformation 1 (SHFM1), es una malformación

congénita caracterizada por una profunda hendidura mediana de la mano o los pies,
debido a la ausencia o hipoplasia de los rayos centrales. Se trata de una enfermedad
rara, que se transmite en la mayoría de los casos de forma autosómica dominante.
La prevalencia de SHFM1 es aproximadamente de 1/18000. Otras formas descritas,
menos frecuentes, son la autosómica recesiva, la ligada al X y las asociadas a
reordenamientos cromosómicos, tales como deleciones o traslocaciones. En algunas
familias se ha observado fenómeno de anticipación. En la tabla I se recogen las
diferentes mutaciones encontradas en la ectrodactilia no sindrómica, habiéndose
descrito una forma asociada a sordera o SHFM1D. La amplia variedad de defectos
genéticos, así como la exposición a teratógenos, pueden causar ectrodactilia tipo 1,
lo que complica el diagnóstico de la misma.
110 ERRNVPHGLFRVRUJ
2. Exposición del caso.

Caso 1: mujer de 37 años, nuligesta, procedente del servicio de Ginecología que
acude a la consulta para asesoramiento genético reproductivo. La paciente presenta
sindactilia en manos y pies, bloque cervical C5-C6 y fibromialgia. Su padre y abuelo
presentan la misma malformación congénita, con mayor afectación que ella. Posee
antecedentes de trastorno depresivo mixto y síndrome de apnea obstructiva del sue-
ño, encontrándose en situación de incapacidad parcial desde hace 2 años. Está en
tratamiento con: Domiróx, Tranxilium, Fludetén y Enantium, con escaso control de
su sintomatología. No suele practicar ejercicio debido a la limitación que presenta
por sus alteraciones congénitas a nivel de pie.
Caso 2: varón de 46 años remitido desde el servicio de Traumatología a la consulta
de Genética porque desea conocer si la malformación congénita que presenta pue-
de deberse al efecto teratogénico de la talidomida. Presenta sindactilia en mano
izquierda, entre los dedos tercero y cuarto, y pérdida de la falange distal del tercer
dedo de la mano derecha. En cuanto a los pies, el paciente no describe si fueron o
no operados. No obstante, muestra alteraciones de falta de estructuras y dedos,
además de sindactilia. No existen antecedentes familiares de defectos congénitos.
El paciente adjunta evaluación diagnóstica de sus malformaciones por el Centro de
Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC).
Tabla I. Heterogeneidad genética en la forma aislada de ectrodactilia.

Símbolo MIM Localización cromosómica Genes candidatos
SHFM1 183600 7q21.2-q21.3 DLX5, DLX6, DSS1
SHFM2 313350 Xq26 FGF13, TONDU
SHFM3 246560 10q24 Dactylin, SUFU, BTRC
SHFM4 603273 3q27 TP63
SHFM5 606708 2q31 DLX1, DLX2
SHFM6 225300 12q13 WNT10B
SHFM1D 220600 7q21.2-q21.3

plantearía?
En la Tabla II se recogen los síndromes hereditarios, alteraciones cromosómicas o
factores teratogénicos con los que establecer el diagnóstico diferencial en ambos
casos clínicos de malformación congénita.
ERRNVPHGLFRVRUJ 111
Tabla 2. Diagnóstico diferencial de ectrodactilia.
Diagnóstico diferencial de ectrodactilia.
9 Bandas amnióticas.
9 Síndrome EEC.
9 Síndrome de Adams-Oliver.
9 Síndrome de Cornelia de Lange.
9 Síndrome de Moebius.
9 Síndrome de Roberts.
9 Anomalía de Poland.
9 Síndrome de hipogenesia oromandibular y de
9 Síndrome de Holt-Oram.
extremidades.
9 Síndrome de Okihiro.
9 Síndrome cubital-mamario.
9 Sindrome de Miller.
9 Trombocitopenia de radios ausentes.
9 Ectrodactilia.
9 Anomalías citogenéticas (13q, trisomía 18, etc.)
9 Anomalía de Duane.
Agentes externos
9 Fenitoína.
9 Misoprostol.
9 Warfarina.
9 Talidomida
9 Ácido valproico.

Caso 1. Dados los antecedentes personales y familiares de la paciente estaría indi-
cado realizar las siguientes pruebas:
• Árbol genealógico.
• Historia familiar.
• Cariotipo en sangre periférica
• Exploraciones radiológicas en manos y pies.
Caso 2. Teniendo en cuenta que el paciente ya ha sido estudiado previamente, pro-
cedería la realización del árbol genealógico, la historia familiar y las exploraciones
radiológicas de los miembros afectados.

Caso 1. Mujer cromosómicamente normal, 46,XX. Cariotipo realizado en sangre pe-
riférica (cultivo de linfocitos de 72 horas de duración estimulados con fitohemaglu-
tinina). Las 20 metafases analizadas con bandas G muestran una fórmula cromosó-
mica de 46,XX (46 cromosomas con fórmula sexual XX).
La malformación de manos y pies de la paciente se transmite de forma autosómica
dominante, y se origina en la sexta o séptima semana de desarrollo embrionario,
112 ERRNVPHGLFRVRUJ
cuando las manos y pies se están formando. La penetrancia no es completa (70%),

por lo que es posible ver saltos generacionales, es decir, se puede heredar la al-
teración genética y, por lo tanto, transmitirla y, sin embargo, no manifestarla. La
expresividad es variable, el trastorno puede mostrar diferente gravedad dentro de
los miembros de la misma familia.
En cuanto al asesoramiento genético reproductivo, el riesgo de transmisión a su
descendencia sería de un 50% en cada embarazo. Al presentar penetrancia incom-
pleta, el riesgo de manifestar las alteraciones sería del 35%.
Caso 2. Una vez evaluadas las malformaciones del paciente, según las guías diag-
nósticas de defectos congénitos por la talidomida (Smithells y Newman,1992), no
se pueden atribuir a la exposición al fármaco, aunque su madre lo hubiera tomado
durante el embarazo.

Caso 1. Paciente diagnosticada de ectrodactilia tipo 1 no sindrómica, de herencia
autosómica dominante.
Caso 2. Paciente diagnosticado de ectrodactilia tipo 1 no sindrómica. Según la histo-
ria familiar, en este caso lo más probable es que se trate de una mutación de novo,
un mosaicismo germinal o una transmisión recesiva de la enfermedad.
3. Discusión: revisión actual del tema.

La evolución científica en los últimos 40 años ha sido y está siendo impresionante,
sobre todo desde el desciframiento del genoma humano en el 2001. Por ello, mu-
chos de los conocimientos sobre aspectos clínicos, morfológicos y genéticos exis-
tentes en los años 60, 70, 80 e incluso 90, son ahora explicados sobre las bases
biológicas y genéticas, por lo que algunos de aquellos conceptos han sido mejor
establecidos, e incluso otros se han modificado totalmente. De hecho, está cada vez
más demostrado que existe una interacción entre factores genéticos y ambienta-
les en la aparición de defectos congénitos. A pesar de ello, sigue siendo muy difícil
identificar las causas de la mayoría de malformaciones congénitas, y mucho más,
las que han sido producidas por un factor ambiental específico en un determinado
paciente. Estas dificultades se deben a que no existe una relación clara entre la cau-
sa (ya sea genética o por exposición materna a cualquier producto) y un determinado
tipo de defecto congénito.
Hoy se sabe que las mismas malformaciones producidas por una enfermedad de
la madre durante el embarazo, se observan también como consecuencia de mu-
taciones de genes, alteraciones cromosómicas, exposición a sustancias químicas,
consumo de tabaco, entre otros muchos agentes externos, y de las interacciones
entre ellos.
Las malformaciones congénitas pueden ser muy variables, y presentarse de forma
aislada o sindrómica. La ectrodactilia no sindrómica, generalmente, es de herencia
autosómica dominante, sin embargo, se han descrito casos familiares de transmi-
sión recesiva y ligada al X. El número limitado de familias afectas de las diferentes
subclases de SHFM y la gran variedad de genes involucrados en el desarrollo de las
ERRNVPHGLFRVRUJ 113
extremidades, dificulta la identificación de genes candidatos a estudio de la ectro-
dactilia. Sin embargo, se han encontrado mutaciones en el gen TP63, posiblemen-
te responsables de al menos un 10% de las ectrodactilias aisladas, aunque parece
presentar mayor asociación con el síndrome EEC. Al tratarse de una enfermedad
genéticamente heterogénea y de expresividad muy variable, el diagnóstico se basa
en la exploración física del paciente, la historia familiar y el estudio radiológico de
los miembros afectados. El diagnóstico prenatal de la ectrodactilia en el segundo
trimestre del embarazo, mediante valoración ecográfica de las posibles malforma-
ciones, es fundamental para lograr un diagnóstico precoz y establecer un adecuado
asesoramiento genético.
4. Bibliografía.
Duijf PH, Bokhoven HV, Brunner HG. Pathogenesis of split-hand/split-foot
malformation. Hum Mol Genet. 2003 Apr 1;12 Spec No 1:R51-60.
Elliott AM, Evans JA, Chudley AE. Split Hand Foot Malformation (SHFM). Clin Genet
2005;68:501-5.
Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: clinical genetics. Chapter 2 Clinical
approach. Limb reduction defects,152-154. Oxford University Press, 2005.
Herreros MB, Atobe O, Rodríguez S. Diagnóstico prenatal de ectrodactilia, por
ecografía, en dos hermanos. Mem Inst Investig Cienc Salud 2005;3:65-6.
Mishra P, Muranjan M, Bharucha BA. Autosomal recessive form of Split hand and
Split foot malformation? Pediatr Dermatol 2003;20(2):113-8.
On line Mendelian Inheritance in Man-OMIM. Ectrodactily. www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM
Orphanet. Disponible en: http://www.orpha.net/. [Consulta 15-03-2011].
Rinne T, Brunner HG, Bokhoven HV. P63-Associated Disorders. Cell Cycle
2007;6(3):262-8.
114 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 16 DIAGNÓSTICO PRENATAL Y

CONSEJO GENÉTICO EN EL
SÍNDROME DE PATAU
Mª Mercedes Calero Ruiz; Javier Gutiérrez Romero; Manuel Samper Toscano;
Mª Ángeles Bailén García.
Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
1. Introducción.
Hasta hace pocos años, el cribado prenatal dependía exclusivamente de datos epide-
miológicos: historia familiar, edad materna mayor de 35 años y antecedentes clíni-
cos. Esto es sencillo, pero su eficacia es mínima como cribado primario.
En la actualidad se dispone de varios métodos de cribado que seleccionan aque-
llas embarazadas con mayor riesgo de presentar anomalías congénitas fetales. Ello
posibilita que la paciente pueda optar a una prueba diagnóstica y acogerse, si así
lo desea, a la interrupción voluntaria de la gestación (IVE) antes de la semana 22ª,
según está recogido en la ley española. Dicho estudio va dirigido al estudio de las
trisomías 13,18 y 21, ya que el resto de ellas son letales y dan como resultado un
fallo en la implantación del embrión o abortos espontáneos tempranos, y al estudio
de los cromosomas sexuales X e Y, para descartar síndromes como el de Turner o
el de Klinefelter.

Gestante de 34 años de edad, a la que se le realiza cribado prenatal combinado de
primer trimestre, detectándose un riesgo elevado (mayor de 1/50). El nivel de corte
establecido es de 1/270.

-Antecedentes personales: amigdalectomía (infancia) y colecistectomía. Portadora
heterocigota de la mutación A1298C del gen MTHFR, con escasa significación clíni-
co-trombótica.
-Antecedentes obstétricos: menarquia 14años, fórmula ginecológica: 4/28, abortos
de repetición (2 ocasiones de causa no filiada) y embarazo previo que precisó cesá-
rea por presentación podálica.
-Exploración física: 64.9 kg de peso, no fumadora y no diabética, no metrorragia y no
técnicas de reproducción asistida.
-Cribado prenatal: se realiza extracción sanguínea a la 10ª semana de gestación para
la determinación de B-HCG libre y PAPP-A y ecografía a la 12ª semana para medición
de CRL y translucencia nucal (TN), obteniéndose los siguientes resultados:
ERRNVPHGLFRVRUJ 115
- datos bioquímicos. B-HCG libre: 23.90 ng/mL y PAPP-A: 0.53 mIU/mL
- datos ecográficos: gestación única, intrauterina, líquido amniótico normal, corion
posterior. CRL de 65 mm (correspondiente a 12+5 semanas) y TN de 4 mm.
Los resultados obtenidos a partir del programa informático de cálculo de riesgo de
aneuploidías PRISCA fueron:
- edad gestacional calculada por ecografía (CRL) es de 12+5.
- corrección de marcadores por peso: 0.53 MoM para B-HCG libre y 0.32 MoM
para PAPP-A.
- riesgo por edad: 1/301
- riesgo bioquímico aislado: 1/377 (inferior al corte)
- riesgo combinado para trisomía 21: >1/50 (superior al corte)
- riesgo de trisomía 18: >1/50 (superior al corte)
2.2. Diagnóstico diferencial

La embarazada es informada en la consulta de diagnóstico prenatal del laboratorio
de los resultados obtenidos y ante la sospecha de posible aneuploidía se plantea la
realización de un técnica invasiva de diagnóstico prenatal.

Se somete a la paciente a la extracción de vellosidad corial para el estudio cromo-
sómico fetal.

Se realiza técnica de FISH (hibridación in situ fluorescente) en muestra sin cultivar,
con las siguientes sondas:
- Copia única: LSI13(13q14) y LSI21(21q22.13-q22.2)
- Alfa satélite: CEP 18(18p11.1-q11), CEP X(Xp11.1-q11.1) y CEP Y(Yp11.1-q11.1)
Se detecta que de 100 núcleos inter- (Ver a color pag: 479).
fásicos analizados se visualizan
cantidad disómica normal de los
cromosomas 18 y 21 y cantidad
trisómica de los cromosomas 13,
mientras que la dotación sexual es
XX. Por tanto, se observa una alte-
ración numérica (trisomía 13) que
se corresponde clínicamente con el
síndrome de Patau.
Al tratarse de vellosidad corial estos
resultados se refieren únicamente
a la muestra analizada y se deben
tener en cuenta los posibles mosai-
cismos descritos y su concordancia
placento-fetal.
116 ERRNVPHGLFRVRUJ

Se continúa con cultivo de la muestra,
realizándose cariotipado (estudio defini-
tivo) de las metafases encontradas, con-
firmándose la presencia de la trisomía 13
libre (síndrome de Patau) y tomando la
decisión de programar una interrupción
voluntaria del embarazo.
2.6. Evolución
La pareja es derivada a la consulta de Genética, para realizar consejo genético sobre
futuras gestaciones. Para ello, se realiza cariotipo de sangre periférica para detectar
cualquier alteración cromosómica en los progenitores y así determinar si el fallo produ-
cido ha sido “de novo” o está justificado por dotación cromosómica materna/paterna.
Se cultivan linfocitos estimulados con fitohemaglutinina, sincronizados con timidina
(para obtener calidad de alta resolución) y tinción mediante técnica de bandas Giemn-
sa-Wright, observándose un cariotipo normal 46,XY en el caso paterno y un cariotipo
con una traslocación robertsoniana balanceada 46,XX, t(13;14) en el caso materno.
3. Discusión.
El Síndrome de Patau es un síndrome congénito polimalformativo grave, con una
supervivencia que raramente supera el año de vida, causado por la existencia de tres
copias del cromosoma 13 en el cariotipo.
La incidencia de la trisomía 13 es de aproximadamente1:12.000 nacidos vivos. La
tasa de abortos espontáneos es elevada y representa alrededor del 1% del total de
abortos espontáneos reconocidos, existiendo un predominio de casos del sexo feme-
nino respecto al masculino.
Clínicamente estos niños presentan retraso del crecimiento y retraso mental severo,
con malformaciones graves del sistema nervioso central, como arrinencefalia y ho-
loprosencefalia. La frente es inclinada, con microcefalia, microftalmia, coloboma de
iris e incluso ausencia de ojos. Las orejas suelen estar malformadas, acompañado
de paladar hendido y labio leporino. Pueden tener polidactilia y son característicos
en las manos el cierre del segundo dedo sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto,
y los pies en mecedora. Internamente, son frecuentes las alteraciones cardíacas y
defectos urogenitales, incluyendo criptorquidia en varones, útero bicorne y ovarios
hipoplásicos en mujeres, y riñones poliquísticos en ambos sexos.
Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía 13 se produ-
cen “de novo” debido a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis, principal-
mente en el gameto materno, siendo característica su asociación a una edad materna
algo incrementada. Pero existe aproximadamente un 20% de casos en que es debido
a traslocaciones balanceadas materna/paterna, siendo la t(13q14) la más frecuente
(1/600). Este tipo de traslocaciones se origina cuando los puntos de rotura-fusión se
dan a nivel del centrómero de los cromosomas acrocéntricos y por tanto los individuos
portadores de este tipo de traslocación no tienen anomalías fenotípicas, dado que los
ERRNVPHGLFRVRUJ 117
brazos cortos de dichos cromosomas presentan ADN altamente repetitivo (hetero-
cromatina), que sólo presentan genes codificantes de ARN ribosómico (deleción no
deletérea). La importancia de estas alteraciones estructurales radica en el riesgo de
producir gametos desequilibrados durante el proceso de la meiosis. Durante dicho
proceso los cromosomas se aparean formando un cuatrivalente (figura en forma de
cruz), y en anafase se pueden segregar de tres maneras posibles:
- segregación alternante: es la usual, y produce gametos con el complemento
cromosómico normal o con los dos cromosomas traslocados (balanceada)
- segregación adyacente-1: los centrómeros homólogos van a diferentes células hijas
- segregación adyacente-2: es la más rara, y los centrómeros homólogos van a la
misma célula hija.
De todo ello se puede deducir que es muy aconsejable realizar el cariotipo de sangre
periférica en ambos progenitores para confirmar o descartar dicha situación y poder
dar un consejo genético adecuado para futuras gestaciones, ya que el riesgo de te-
ner descendencia con una constitución desequilibrada está aumentado.
Tabla1. Riesgo para portadores de traslocaciones robertsonianas de tener
descendencia con una constitución desequilibrada.
ORIGEN
TIPO DE TRASLOCACIÓN MATERNO PATERNO
t(13;14) y t (13;15) 2-3% 3-4%
t(14;21), t(15;21) y t (13;21) 12-15% 3%
t(21;21) 100% 100%
t(21;22) 12-15% 3%
4. Bibliografía.
Biancotti JC, Narwani K, Buehler N et al. Human embryonic Stem Cells as models
for aneuploid chromosomal Syndromes. Stem cells 2010; 28:1530-40
De Souza E, Halliday J, Chan A et al. Recurrence risks for trisomies 13,18 and 21. Am
J Med Gene 2009; 149A:2716-22
Gessner BD. Reasons for trisomy 13 or 18 births despite the availability of prenatal
diagnosis and pregnancy termination. Early Hum Dev 2003; 73: 53-60
Ishikiriyama S, Niikawa N. Origins of extra chromosomes in Patau syndrome. Hum
Genet 1984; 68:266-8
Rios A, Furdon SA, Adams D et al. Recognizing the clinical features of trisomy 13
syndrome. Advances in Neonatal Care, 2004; 4:332-43
Robinson WP, Bernasconi F, Dutly F et al. Molecular studies of translocations and
trisomy involving chromosome 13. Am J Med Genet 1996; 61:158-63
Spencer K. Aneuploidy screening in the first trimester. Am J Med Genet 2007;
145C:18-32
Patau K, Smith DW, Therman E, et al. Multiple congenital anomaly caused by an
extra autosome. Lancet 1960; 1:790-3
118 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 17 SÍNDROME DE
WOLF- HIRSCHHORN
Elena Buces González; Patricia Nieto-Sandoval Martín de la Sierra;
Pilar Carrasco Salas; Laura Rincón de Pablo.
Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
1. Introducción
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) es una enfermedad genética causada por la
microdeleción distal del brazo corto del cromosoma 4 (4p).
El diagnóstico del SWH se sospecha ante una dismorfia facial (cara con aspecto
de “casco de guerrero griego”, microcefalia, frente alta con glabela prominente,
hipertelorismo, epicanto, cejas muy arqueadas, filtrum corto, boca en carpa, ore-
jas displásicas de implantación baja y micrognatia), retraso del crecimiento in-
trauterino y postnatal, retraso mental, hipotonía y convulsiones (o anomalías en el
electroencefalograma).

Paciente de sexo femenino que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)
pediátrica por prematuridad (edad gestacional 32 semanas + 2 días) y retraso en el
crecimiento intrauterino desde la semana 21 (peso al nacer 800 g).
Gemelar bicorial biamniótica de fecundación in vitro mediante semen de donante (padre
donante). El parto se realiza por cesárea y el hermano mellizo de la paciente nace sano.
La madre de la paciente de 34 años tuvo un embarazo previo, también gemelar, en el
que el primer gemelo nació en parada y el segundo gemelo murió a las pocas horas.
No hay consanguinidad entre los padres.
La exploración física mostró dismorfias craneofaciales (orejas de implantación
baja, hipertelorismo, puente nasal ancho y microcefalia con un perímetro craneal
de 24 cm).
Genitales externos femeninos y normoconfigurados.
En la exploración también se observó ausencia de ductus y corazón estructuralmen-
te normal.
2.2 Diagnóstico diferencial

1) Con respecto al cariotipo el diagnóstico diferencial se debe hacer con una deleción
proximal 4p (el SWH es una deleción distal). También se han descrito algunos indi-
viduos con una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 4. Esta deleción
implica a la banda 4p12-p16, que está próxima a la región crítica del SWH (WHSCR).
ERRNVPHGLFRVRUJ 119
2) Con respecto al fenotipo clínico y facial el diagnóstico diferencial se debe realizar
con todas aquellas entidades que cursen con facies peculiar, microcefalia y re-
traso mental, como es el caso del síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que cursa con
un retraso en el crecimiento prenatal y postnatal, microcefalia y con un retraso
mental que puede ir de moderado a severo.
2.3 Pruebas complementarias

• Ecografía trasfontanelar: se observó una dilatación triventricular más llamativa
en el tercer ventrículo. Atrofia de cola del cuerpo calloso. (Hasta un 80% de los pa-
cientes con SWH tienen defectos en el sistema nervioso central, y estos defectos
generalmente están asociados con el cuerpo calloso).
• Ecografía abdominal: se aprecian ambos riñones con cortical hiperecogénica, con
un riñón derecho de 29 mm y un riñón izquierdo de 25 mm con ligera ectasia piélica
de 2 mm aproximadamente. Vejiga de contornos lisos medianamente llena. (Más de
un 30% de los SWH presentan algún tipo de malformación del tracto urinario (a)).

• Análisis citogenético:
- Cariotipo: 46,XX, del (4p).
- Para comprobar la deleción se realiza una hibridación fluorescente in situ
(FISH): 46,XX, del (4)(p16.3) (Figura 1). Se usa la sonda dual LSI WHS/CEP4
(locus específica para la región 4p16.3 y centrómero específica para el cromo-
soma 4). La sonda CEP 4 está marcada con fluorocromo verde y la sonda LSI
WHS con fluorocromo naranja.
Una vez confirmada la deleción, se solicitó el cariotipo a los padres de la paciente. Tanto
la madre de la paciente como el donante de semen presentaron un cariotipo normal.
2.5 Diagnóstico definitivo

El diagnóstico definitivo se realiza mediante el análisis citogenético por FISH, el cual
evidenció la deleción de la WHSCR: síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Al no presentar ninguna anomalía el cariotipo de los padres, se trata de una deleción
de novo, como ocurre en el 85-90% de los casos de SWH (b).
2.6 Evolución
A los 29 días de vida, la paciente, presenta clínica compatible con reflujo gastroeso-
fágico (frecuente en los pacientes con SWH) y se inicia tratamiento médico con dom-
peridona y ranitidina. La paciente evoluciona favorablemente.
Se le da el alta a los 4 meses de vida y se la cita en rehabilitación para realizar fisio-
terapia de estimulación neurológica.
120 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1. FISH.
Estudio de FISH de la paciente con Síndrome de Wolf-Hirschhorn. Se observa la ausencia
de la sonda locus específica para la región crítica de Wolf-Hirschhorn, en el cromosoma 4
en 4p16.3 (región marcada con la flecha). (Ver a color pag: 479).
3. Discusión
En el caso de esta paciente se sospecha de enfermedad genética por los rasgos dis-
mórficos, la hipotonía y el retraso en el crecimiento. Después de descartar la pato-
logía infecciosa como causa del retraso del crecimiento intrauterino, el diagnóstico
se confirma por el análisis citogenético que evidencia la deleción 4p16.3.
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) (OMIM 194190) es una enfermedad genética
causada por la microdeleción distal del brazo corto del cromosoma 4 (4p) y descrita
simultáneamente en 1965, en comunicaciones independientes, por los doctores Ul-
rich Wolf y Kart Hirschhorn.
El diagnóstico del SWH se sospecha ante una dismorfia facial (cara con aspecto de
“casco de guerrero griego”, microcefalia, frente alta con glabela prominente, hi-
pertelorismo, epicanto, cejas muy arqueadas, filtrum corto, boca en carpa, orejas
displásicas de implantación baja y micrognatia), retraso del crecimiento intraute-
rino y postnatal, retraso mental, hipotonía y convulsiones. Otros hallazgos menos
frecuentes son anomalías óseas (60-70%), defectos cardíacos (50%) principalmente
un defecto septal atrial (27%), defectos auditivos (40%), defectos del tracto urinario
(25%), asimetría craneofacial (33%). También pueden presentar dificultades en la
alimentación y reflujo gastroesofágico.
La incidencia es de 1 por cada 50000 recién nacidos vivos, con una proporción mujer
-hombre 2:1.
El pronóstico es grave; alrededor de un tercio muere antes de los 2 años de edad por
complicaciones broncopulmonares y cardíacas.
La región crítica del SWH (WHSCR), dentro de la región cromosómica 4p16.3, tiene
un tamaño de 300- 600 Kb y se localiza a 1.9 Mb del telómero.
ERRNVPHGLFRVRUJ 121
En el 85-90% de los casos se trata de un reordenamiento de novo y en el 10-15%
son heredados de un reordenamiento balanceado parenteral. El reordenamiento de
novo, en el 50-60% de los casos, es una deleción pura y en el 40-45% de los casos
una translocación no balanceada que incluye la deleción de 4p y la trisomía de un
brazo de otro cromosoma. La más frecuente es la translocación t (4p;8p).
La gran variabilidad en el fenotipo sugiere que los genes de esta región crítica
son pleiotrópicos.
Los genes candidatos son el gen WHSC1 y el gen LETM1. La haploinsuficiencia del
gen WHSC1 parece ser la responsable de las características faciales y el gen LETM1,
en hemizigosis, parece ser el responsable de las convulsiones. Con respecto al re-
traso en el crecimiento hay resultados contradictorios.
En función del tamaño de la deleción se pueden definir tres categorías de fenotipos
de WHS:
- La llamada forma “leve”, con deleciones que no exceden los 3.5 Mb. Los pacien-
tes de este grupo presentan un retraso mental leve, pueden andar solos a los 2-3
años de edad, y son infrecuentes malformaciones más severas.
- La forma “clásica”, con deleciones de 5 -18 Mb. Los pacientes de este grupo pre-
sentan el fenotipo típico del SWH así como un retraso psicomotor severo.
- La última y menos frecuente de las categorías es la debida a grandes deleciones
(más de 22-25 Mb), dando lugar a un fenotipo que difícilmente se identifica como
SWH. Tienen un retraso psicomotor severo y una dismorfia facial diferente a la del
SWH. Estos pacientes no pueden sentarse ni caminar sin ayuda, tienen escoliosis
severa y un comportamiento psicótico.
Sin embargo, se ha visto que no siempre existe correlación entre el tamaño de la
deleción y la severidad de la clínica.
Con el análisis citogenético convencional de bandas G se detectan aproximadamente
el 50-60% de los casos y con el FISH se detectan más del 95 % de las deleciones.
4. Bibliografía
Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the clinical features and natural
history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: experience with 87 patients and
recommendations for routine health supervision. Am J Med Genet Part C Semin
Med Genet. 2008;148C:246–51.
South ST, Hannes F, Fisch GS, Vermeesch JR, Zollino M. Pathogenic significance
of deletions distal to the currently described Wolf-Hirschhorn syndrome critical
regions on 4p16.3. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008;148C:270–4.
Zollino M, Lecce R, Fischetto R, Murdolo M,Faravelli F, Selicorni A, Butte C, Memo
L,Capovilla G, Neri G. Mapping the Wolf-Hirschhorn syndrome phenotype outside
the currently accepted WHS critical region and defining a new critical region,
WHSCR-2. Am J Hum Genet. 2003; 72:590–597.
Zollino M, Murdolo M, Marangi G, Pecile V, Galasso C, Mazzanti l, Neri G. On the
Nosology and Pathogenesis of Wolf–Hirschhorn Syndrome: Genotype–Phenotype
Correlation Analysis of 80 Patients and Literature Review. Am J of Med Genet.
2008;148C:257–269.
122 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 18 SÍNDROME DEL GEN

CONTIGUO POR SÍNDROME
DE KALLMANN E ICTIOSIS
CONGÉNITA
Julien S. Crettaz; Mª Paz Ascorbe Salcedo.
Hospital San Pedro. Logroño.
1. Introducción
El hipogonadismo en hombres es una causa frecuente de consulta al endocrinólogo
y se caracteriza por una disminución de la función testicular con baja producción de
testosterona y fallo en la espermatogénesis. Sus causas son múltiples, tanto adqui-
ridas como congénitas. Estos últimos años los avances en genética han permitido
identificar alteraciones responsables de un número creciente de desórdenes hor-
monales definidos tradicionalmente como idiopáticos. Aquí exponemos el caso raro
de un paciente con un doble síndrome de causa genética identificado por la clínica
característica que presenta.

2.1 Anamnesis
Se trata de un varón de 16 años que acude a la consulta de endocrinología derivado
por el urólogo.
Exploración física: el paciente presenta una TA 130/90, peso de 58 kg y talla de 175
cm. Pulso rítmico. Su desarrollo osteo-muscular parece normal, aunque presenta
un desarrollo de los caracteres sexuales incompleto: no se aprecia vello púbico ni
axilar y su volumen testicular es de 3 ml. Al profundizar en la historia clínica el pa-
ciente refiere sufrir anosmia.
AP: a la edad de 3 meses fue diagnosticado de agenesia renal derecha e ictiosis.
Otitis de repetición durante la infancia.
AQ: A los 8 años fue operado de criptorquidia bilateral. Un año más tarde fue interve-
nido de una hernia inguinal izquierda. A los 12 años fue intervenido de rótulas altas.
Tratamiento actual: ninguno
El paciente refiere que su hermano también presenta agenesia renal unilateral e
ictiosis y una sintomatología parecida.
ERRNVPHGLFRVRUJ 123
Vistos los antecedentes del paciente (criptorquidia) y el retraso en el desarrollo de
caracteres sexuales secundarios, la sospecha diagnóstica es de un hipogonadismo.
La analítica presenta un déficit de testosterona junto con déficit de hormona lutei-
nizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). Por lo tanto se debe realizar un
diagnóstico diferencial del hipogonadismo hipogonadotropo (secundario).
En el adolescente varón el mayor reto diagnóstico suele consistir en diferenciar en-
tre un déficit orgánico de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o una puber-
tad retrasada. En el caso de este paciente la anosmia, la agenesia renal unilateral y
la criptorquidia son signos significativos de déficit congénito de GnRH (síndrome de
Kallmann o Maestre de San Juan). La ausencia de GnRH en la pubertad puede ser
pasajera y fisiológica (pubertad retrasada) o secundaria a otras causas como pueden
ser tumores del eje hipotálamo-hipófisis, tóxicos, radiación, infecciones, fármacos u
otras patología concomitantes.
Un diagnóstico diferencial genético ha sido propuesto por C. Dodé et al., del que po-
demos deducir que un paciente con síndrome de Kallmann con historia familiar e ic-
tiosis congénita presenta un síndrome de gen contiguo con una deleción en Xp22.3.
2.3 Exploraciones complementarias

RMN: se visualiza una silla turca normal ocupada por una glándula hipofisaria de
morfología normal. Se individualiza tanto la porción neurohipofisaria como la por-
ción adenohipofisaria sin imágenes nodulares.
Ecografía abdominal: se observa una agenesia renal derecha. El riñón izquierdo
presenta hipertrofia compensadora. Hígado, vesícula biliar, páncreas y bazo son de
aspecto normal.
El paciente presentaba una edad ósea (EO) de 14 años y una edad cronológica de 16,9
años (EC) en el momento del diagnóstico.
- Informe del laboratorio
- Analítica de sangre:
Tabla 1. Bioquímica al diagnóstico.
BIOQUÍMICA
Glucosa 107 mg/dL 10-110
Creatinina 0,95 mg/dL 0,4-1,4
Urea 28 mg/dL 10-50
Triglicéridos 87 mg/dL 50-200
Colesterol 167 mg/dL 100-200
Ácido úrico 4,7 mg/dL 2,4-7,0
Fosfatasa acalina *1063 U/L 160-475
GOT 26 U/L 0-40
GPT 18 U/L 0-40
gGT 11 U/L 7-40
Bilirrubina 0,5 mg/dL 0-1,2
Proteínas totales 7,64 mg/dL 5,8-7,8
Sodio 139 mEq/L 135-148
Potasio 4,42 mEq/L 3,6-5,1
Calcio 10 mg/dL 8-11
Fosfato *4,6 ng/dL 2,7-4,5
Hierro 60 μg/dL 41-161
124 ERRNVPHGLFRVRUJ
HORMONAS
Testosterona *0,2 ng/mL 2,0-8,2
Prolactina 11,3 ng/mL 0-25
Estradiol <25 pg/mL 2-50
LH *0,3 mU/mL 1,7-8,6
FSH *0,4 mU/mL 1,5-12,4
TSH 3,61 μU/mL 0,25-4,6
T4 libre 1,26 ng/dL 0,9-1,9
- El hemograma y el sistemático de orina fueron normales

- Test GnRH (Luforan®):
Tabla 2. Test de GnRH.
LH (UI/L) FSH (UI/L)

Basal 1,2 0,8
30 min 0,7 2,2
60 min 0,5 2,5
El test de GnRH ha sido negativo para la LH lo que, a priori, podría hacer sospechar
una alteración a nivel de la producción de LH hipofisaria. Sin embargo, está am-
pliamente descrita en la literatura la insensibilidad de los receptores hipofisarios
tras largos periodos de inactividad. En estos casos se aconseja realizar un “cebado”
consistente en administrar pequeñas dosis de GnRH antes de realizar el test para
estimular los receptores hipofisarios.
- Cariotipo en sangre periférica: el cariotipo realizado mediante la tinción de bandas
G presentó el resultado 46,XY sin apreciar ninguna anomalía.
2.4 Evolución
Tras recibir tratamiento sustitutivo de la testosterona (undecanoato de testosterona)
el paciente normalizó sus niveles (de media 5-7 ng/ml), con pequeños descensos
esporádicos debidos a olvidos en la toma del fármaco
El seguimiento del metabolismo óseo presentó los siguientes resultados:
Tabla 3. Seguimiento del metabolismo óseo.
Densitometría unidades V. referencia Evolución

Cuello femoral T-score -1:1 0,62 0,46 0,22
Lumbar L2-L4 T-score -1:1 0,28 -0,5 -0,4
Bioquímica
Fosfatasa alcalina U/L 98-279 111 115 120
25-OH VitD ng/ml 12-54 *9 * <5 32
NTx nmol/mmol creatinina 3-63 50,7 66,1 64,1
Tras el tratamiento (a los 22 años) el paciente presentó para una EC de 21,2 años
una EO de 17 años. Su talla fue en aumento hasta medir 188 cm y pesar 73,2 kg. La
fosfatasa alcalina ha ido descendiendo paulatinamente con el tratamiento sustituti-
ERRNVPHGLFRVRUJ 125
vo de testosterona hasta los niveles indicados en la Tabla 3, confirmando el final de
la osificación y del crecimiento longitudinal con cierre epifisario. En el seguimiento
posterior los marcadores óseos, tanto la densitometría ósea como el telopéptido N
terminal de colágeno tipo I (TNx), presentaron valores normales. El paciente pre-
sentó valores disminuidos de 25-OH vitamina D, por lo que tomó suplemento oral y
normalizó posteriormente sus niveles.
La monitorización de la creatinina y de la microalbuminuria no ofreció signos de
degradación de su función renal.

Ictiosis congénita y síndrome de Kallmann.
Esta asociación de patologías está descrita como una alteración genética del gen KAL1
(Kallmann) y del gen STS (ictiosis) ambos ligados al cromosoma X y que pertenecen a
un grupo de enfermedades combinadas denominado síndrome del gen contiguo.
3. Discusión: Revisión actual del tema

El síndrome de Kallmann (SK) es un desorden genético heterogéneo que se caracte-
riza por la asociación de hipogonadismo hipogonadotropo idiopático o aislado (IHH)
y anosmia o hiposmia.
Afecta a 1 de cada 10.000 hombres y 1 de cada 50.000 mujeres.
Puede ocurrir como un desorden hereditario o esporádico. Se han descrito modos de
herencia ligada al cromosoma X, autosómica dominante y autosómica recesiva. Los
genes KAL1, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7 y FGF8 son los únicos genes conocidos
asociados con el SK y están relacionados con el 25-30% de los casos. De las formas
heredadas conocidas la ligada al X corresponde al 85% de los casos y es causada
por un defecto en el gen KAL1 (Xp22.3). Estos individuos pueden presentar agenesia
renal unilateral y criptorquidia, como en nuestro caso, e hipospadias.
El SK puede estar asociado con ictiosis congénita cuando el defecto es una deleción
que incluye tanto el gen KAL1 como el contiguo responsable de la síntesis del enzi-
ma esteroide sulfatasa (STS) causante de la ictiosis ligada al cromosoma X (XLI). La
primera descripción de este cuadro fue realizada por Lynch et al. en 1960. Son muy
pocos los casos conformando un síndrome del gen contiguo (CGS).
El mecanismo patogenético propuesto del SK es una interrupción en la migración
hacia el cerebro de las neuronas olfativas y productoras de GnRH durante el desa-
rrollo embrionario.
Este síndrome se diagnostica a través de un cuadro de ausencia de caracteres sexuales
secundarios, disminución de la libido, infertilidad, amenorrea primaria, disfunción eréc-
til, criptorquidia o micropene, además de niveles bajos de gonadotropinas y de esteroi-
des gonadales en el contexto de un paciente con compromiso del sentido del olfato. En
ausencia de anosmia se deben descartar otras causas de hipogonadismo hipogonado-
tropo. Se deben investigar causas adquiridas como infecciones, toxicidad testicular por
radiación, quimioterapia, consumo de alcohol o por fármacos, a través de la entrevista
clínica. Otra causa frecuente de hipogonadismo secundario es la presencia de tumores
hipofisarios o hipotalámicos. En nuestro caso la resonancia magnética, la ausencia de
126 ERRNVPHGLFRVRUJ
síntomas neurológicos y los otros ejes hormonales conservados descartan una afecta-
ción central. En pacientes jóvenes puede ser imposible diferenciar una causa patológica
de un retraso de pubertad sólo con el perfil hormonal en cuyo caso el mantenimiento del
cuadro a lo largo del tiempo haría sospechar una causa orgánica.
Los objetivos del tratamiento son lograr el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y, si procede, la fertilidad. En hombres, la administración de terapia de
reemplazo hormonal con testosterona lleva al desarrollo normal de la pubertad. En
el caso de querer descendencia se debe estimular la espermatogénesis mediante
gonadotropina coriónica humana (hCG) y gonadotropinas o análogos de GnRH lle-
vando a una fertilidad normal en algunos casos. En estos casos es fundamental
acudir al especialista para recibir consejo genético acerca de la posible transmisión
del defecto a la descendencia.
El seguimiento debe hacerse evaluando el desarrollo de la pubertad con el examen
físico y realizando mediciones periódicas de la concentración sérica de LH, FSH,
testosterona total en hombres y estradiol en mujeres. Adicionalmente se monitoriza
la densidad mineral ósea, debido a que existe un riesgo de osteoporosis secundaria
a los bajos niveles de hormonas sexuales circulantes.
4. Bibliografía
Ballabio A, Parenti G, Tippett P, Mondello C, Di Maio S, Tenore A, Andria G. X-linked
ichthyosis, due to steroid sulphatase deficiency, associated with Kallmann
syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia): linkage relationships
with Xg and cloned DNA sequences from the distal short arm of the X chromosome.
Hum Genet 1986;72:237-40.
Dodé C and Hardelin JP. Practical genetics: Kallmann syndrome. European Journal
of Hum Genet 2009;17:139-46.
Hardelin JP. Kallmann syndrome. Orphanet Encyclopedia. February 2005.
Lynch HT, Ozer F, McNutt CW, Johnson JE, Jampolsky NA. Secondary male
hypogonadism and congenital ichthyosis: association of two rare genetic
diseases. Am J Hum Genet 1960;12:440-7.
Martul P, Pineda J, Levilliers J, Vazquez JA, Rodriguez-Soriano J, Loridan L, Diaz-
Perez JL. Hypogonadotrophic hypogonadism with hyposmia, X-linked ichthyosis,
and renal malformation syndrome. Clin Endocrinol 1995;42:121-8.
Maya-Nuñez G, Torres L, Ulloa-Aguirre A, Zenteno JC, Cuevas-Covarrubias S,
Saavedra-Ontiveros D et al. An atypical contiguous syndrome: molecular studies
in a family with X-linked Kallmann’s syndrome and X-linked ichthyosis. Clin
Endocrinol 1999;50:157-62.
Maya-Nuñez G, Cuevas-Covarrubias S, Zenteno JC, Ulloa-Aguirre A, Kofman-Alfaro
S, Méndez JP. Contiguous gene syndrome due to deletion of the first three exons
of the Kallmann gene and complete deletion of the steroid sulphatase gene. Clin
Endocrinol 1998;48:713-18.
Semple RK, Topaglu AK. The recents genetics of hypogonadotrophic hypogonadism-
novel insights and new questions. Clin Endocrinol 2010;72:427-35.
ERRNVPHGLFRVRUJ 127
CASO 19 SINDROME DE BECKWITH-
WIEDEMANN CON
TOLERANCIA DISMINUIDA A
LA GLUCOSA
Mª Dolores Miramar Gallart; Ana Rodríguez Valle; Mª Teresa Calvo Martín;
Mercedes Rodríguez Rigual.
H.U. Miguel Servet de Zaragoza.
1. Introducción
El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SWB; OMIM 130650) es un síndrome de sobre-
crecimiento caracterizado por macrosomía, macroglosia, organomegalia y anomalías
del desarrollo, en particular defectos de la pared abdominal con exónfalos/onfaloce-
le. Su incidencia está estimada en 1 de cada 13700 nacimientos, aunque debido a la
variable expresión clínica del síndrome no se puede descartar la existencia de for-
mas menores no diagnosticadas. El SWB es una enfermedad multigénica causada por
la regulación defectuosa de la expresión génica en la región cromosómica 11p15. El
diagnóstico clínico se basa en los signos clínicos y requiere al menos tres criterios ma-
yores o dos criterios mayores y uno menor (tabla 1). Debido a la expresión heterogénea
de esta enfermedad el estudio genético molecular resulta de gran importancia, ya que
permite establecer un diagnóstico incluso en casos con escasos criterios clínicos.
Tabla 1. Criterios de dignóstico clínico para el Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
Criterios mayores y menores. Según Weksberg et al. (2010) y Gicquel et al. (2005).
Criterios mayores
Macroglosia
Defectos de la pared abdominal (onfalocele, hernia umbilical)
Macrosomía o sobrecrecimiento (crecimiento prenatal y/o
postnatal superior al P97)
Visceromegalia
Tumor embrionario
Hemihiperplasia
Deformaciones características en los lóbulos de las
orejas
Citomegalia de la corteza adrenal fetal
Anormalidades renales
Antecedentes familiares de SWB
Fisura palatina
128 ERRNVPHGLFRVRUJ
Criterios menores
Polihidramnios durante la gestación
Cardiomegalia. Anomalías estructurales cardiacas.
Cardiomiopatía
Nevus flammeus facial
Hipoglucemia neonatal
Facies característica
Diastasis de los rectos abdominales
Edad ósea avanzada
Se presenta un caso de SBW diagnosticado clínicamente desde el nacimiento, con-

firmado mediante diagnóstico genético a los 12 años y con tolerancia disminuida a
la glucosa.

Niño de 12 años con sospecha de síndrome de Wiedeman-Beckwith e hipergluce-
mias, remitido a la Consulta de Genética para realización de estudio genético.
Antecedentes familiares: hijo de padres sanos no consanguíneos. Madre y tía mater-
na pesaron al nacer 4500 g y 4400 g respectivamente.
Antecedentes personales: nacimiento tras embarazo controlado de alto riesgo por
aborto previo por triploidia y detección de onfalocele en ecografía de las 28-30 se-
manas. Amniocentesis XY. Diabetes gestacional A2 insulinodependiente desde el 6º
mes. Polihidramnios. Cesárea a las 37 semanas de EG. Peso RN 3770 g. Apgar 9-10.
Cribado neonatal: normal.
Al nacimiento se sospecha SWB por macrosomía, macroglosia, onfalocele de 5x6 cm
(intervenido en las primeras 24 h) y discreta hemihipertrofia derecha. Nevus flameus
en frente. Otros hallazgos: dilatación pielocalicial izquierda, hernia inguinal izquierda
intervenida, comunicación interauricular (CIA-OS) con cierre espontáneo a los 5 años de
edad. Las primeras 24 h de vida presentó hiperglucemias (max. 327 mg/dL), precisando
administración de 2 bolus de insulina, que se normalizaron posteriormente. Exploración
física a los 4 meses y medio: peso 8600 g. Talla: 65.1 cm, PC: 43 cm. Grasa 10/7.5. Ma-
croglosia. Fenotipo típico. Hepatomegalia. Los informes del laboratorio se detallan más
adelante. Controlado en la consulta de endocrino desde los 5 meses. Presentó niveles
normales de glucosa e insulina hasta los 5-6 años. A los 6 años se objetiva tolerancia
disminuida a la glucosa con insulina baja (ver informe de laboratorio) por lo que se pauta
una dieta exenta de azúcares refinados. Desde los 6 años continúa con tolerancia dismi-
nuida a la glucosa.
A los 10 años y 8 meses se constatan signos de pubertad con testes de 8-9 c. c. Desde
entonces ha presentado un desarrollo puberal rápido.
A los 11 años y medio: ECO abdominal normal y RM cerebral normal. Edad ósea avanzada.
ERRNVPHGLFRVRUJ 129
plantearía?
La existencia de las anomalías descritas son características del síndrome de Bec-
kwith-Wiedemann, por lo que la presencia de estos elementos permite la sospecha
clínica de esta enfermedad. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con respecto
al síndrome de Simpsom-Golabi-Behmel, el síndrome de Perlman, el síndrome de
Costello, el síndrome de Sotos, la mucopolisacaridosis tipo IV (síndrome de Ma-
roteaux-Lamy) y el mosaicismo para la trisomía 8. También en este caso, dada la
existencia de dilatación pielocalicial, se descartó la existencia de patología renal
asociada al síndrome de Wiedeman-Beckwith, como el síndrome de Cacchi-Ricci,
mediante urografía intravenosa. Los exámenes genéticos tienen valor para confir-
mar el diagnóstico, definir el riesgo y hacer diagnóstico prenatal.

Ante los antecedentes personales del paciente se procede al estudio genético mole-
cular del Síndrome de Beckwith-Wiedemann. El análisis genético permite confirmar
el diagnóstico, definir el riesgo de tumores, especialmente el Tumor de Wilms, esta-
blecer el riesgo de recurrencia y hacer diagnósticos prenatales.

INFORME BIOQUIMICO (Laboratorio de Bioquímica Clínica. H. U. MIGUEL SERVET y
Laboratorio de Medicina Nuclear H. U. MIGUEL SERVET)
A los 2 días de nacer. Leptina 0.6 ng/mL (0.5-15), IGF-1: 16 ng/mL (49-289), IGF-BP3:
0.56 μg/mL (0.9-4.3), insulina: 19.2 μUI/mL (4-29.1).
Bioquímica general: TG: 199 mg/dL (30-175), FA: 922 U/L (124-341), Ca: 11.17 mg/dL
(9-11), P: 7.2 mg/dL (4-7), cortisol: 17.83 μg/dL (5-38). Resto: normal.
A los 4 meses y medio:
insulina 6.4 μUI/mL (2-29.1). Bioquímica general normal.
A los 9 meses:
T3: 21.2 pg/mL (2.57-4.92), T4: 10.4 ng/dL (0.58-1.64), TSH: 2.7 μUI/mL (0.34-5.6),
insulina: 5.6 μUI/mL (2-29.1), peptido C: 1 ng/mL (1.1-5.0), PTH: 23 pg/mL (15-88).
A los 6 años:
Glucosa en ayunas: 113 mg/dL (74-106)
SOG glucemia: 87 mg/dL (basal<106 mg/dL), 183 mg/dL (30 min), 177 mg/dL (60
min), 162 mg/dL (90 min), 172 mg/dL (120 min).
Insulina: 2.4 μUI/mL (basal 4-29.1 μUI/mL), 20.8 μUI/mL (30 min), 16.5 μUI/mL (60
min), 12.7 μUI/mL (90 min), 17.8 μUI/mL (120 min).
Ac. antiGAD negativos
HLA: A2, A3/818, B44/DR B1*03, DR B1*13, DRB3+/DQ B1*02, DQ B1*06
A los 7 años:
SOG glucemia: 91 mg/dL (basal), 164 mg/dL (30 min), 191 mg/dL (60 min), 162 mg/dL (90
min), 140 mg/dL (120 min). [basal<106 mg/dL, 60 min<200 mg/dL, 120min<140 mg/dL]
130 ERRNVPHGLFRVRUJ
Insulina: 2 μUI/mL (basal 4-29.1 μUI/mL), 16 μUI/mL (30 min), 17.2 μUI/mL (60 min),
25.4 μUI/mL (90 min), 15.2 μUI/mL (120 min).
A los 8 años:
Glucosa en ayunas 107 mg/dL (74-106)
Insulina: 2.03 μUI/mL (4-29.1)
Peptido C: 0.74 ng/mL (1.1-5)
HbA1c: 6.5% (4.4-6)
A los 10 años:
SOG glucemia: 99 mg/dL (basal<106 mg/dL), 157 mg/dL (30 min), 141 mg/dL (60
min), 112 mg/dL (90 min), 113 mg/dL (120 min).
Insulina: 2 μUI/mL (basal 4-29.1 μUI/mL), 13.5 μUI/mL (30 min), 14.1 μUI/mL (60
min), 12.8 μUI/ml (90 min), 8.25 μUI/ml (120 min).
HbA1c 5.6% (4.4-6)
LH: 0.78 mUI/mL (1.26-10.05)
FSH: 1.37mUI/mL (1.37-13.58)
Testosterona: 0.56 ng/mL(< 50 años: 1.66-8.77)
A los 11 años:
Glucosa en ayunas 116 mg/dL (74-106)
HbA1c 6.5% (4.4-6)
Insulina: 6.96 μUI/mL (2-29.1)
Test LH (en Test de Lurofan): 2.15 (basal), 12.48 (20 min), 13.45 (30 min), 10.26 (60
min) mUI/mL. Rango normal en hombres: basal (1.26-10.05 mUI/mL)
Test FSH (en Test de Luforan) : 3.98 (basal), 5.02 (20 min), 5.83 (30 min), 5.47 (60 min)
mUI/ml. Rango normal en hombres: basal 1.27-19.26 mUI/mL
Testosterona: 3.49 ng/mL (1.75-7.81), testosterona libre: 4.32 pg/mL (3.84-34.17),
androstenodiona: 1.39 ng/mL (0.3-3.1)
S-DHEA: 1.07 ng/mL (niños: 0.25-1; adultos: 0.9-3.6)
TSH y T4 normales.
INFORME GENETICO MOLECULAR (Sección de Genética clínica, Bioquímica, H.U.Miguel
Servet):
A los 4 meses y medio:
Cariotipo: 46XY.
A los 12 años:
Se estudió por MS-MLPA (Methylation Specific-Multiplex Ligation Dependent Probe
Amplification) la presencia de grandes deleciones/inserciones en los genes de la re-
gión 11p15, así como el estado de metilación de los locus H19DMR y KvDMR. Además
se realizó un estudio de microsatélites del cromosoma 11: D11S1984, D11S1997,
D11S2362, HUMTH01 para descartar la disomía uniparental.
RESULTADO: se encontró la existencia de hipometilación en el locus KvDMR (Figura
1). El estudio de microsatélites confirmó la presencia de información paterna y ma-
terna. Sin embargo hay que considerar que la disomía uniparental en esta patología
es un evento postzigótico y presenta una distribución en mosaico, por lo que puede
no detectarse en linfocitos de sangre periférica.
ERRNVPHGLFRVRUJ 131
Figura 1. Análisis del grado de metilación (%) de diferentes regiones de los locus H19DMR
y KvDMR por MS-MLPA. Se observa hipometilación del locus KvDMR. El grado normal de
metilación para H19DMR y KVDMR es el 50%.
Consejo genetico
El riesgo de recurrencia en la descendencia de padre con SWB con alteraciones epi-
genéticas como la pérdida de metilación en KvDMR es probablemente bajo, según la
literatura, aunque hoy en día incierto, ya que se desconoce la frecuencia de microde-
leciones en estas regiones y no es posible realizar una estimación del riesgo.

Síndrome de Wiedeman-Beckwith por pérdida de metilación esporádica en el locus
KvDMR (Figura 2)
Figura 2. Representación esquemática de la región 11p15. Se indica la expresión diferen-
cial (materna o paterna) de los diferentes genes. Dominio 1: genes IGF2 y H19. Dominio 2:
genes CDKN1C, KCNQ1 y KCNQ1OT1. IC1 está asociado a H19 y se encuentra metilado en
el alelo paterno. IC2, metilado en el alelo materno, contiene el promotor de KCNQ1OT1, el
cual genera un transcrito antisentido de KCNQ1.
132 ERRNVPHGLFRVRUJ
En el SBW la hipoglucemia se justifica por la hiperinsulinemia debida a hiperplasia

de los islotes de Langerhans pancreáticos. Este caso presenta la peculiaridad de la
hiperglucemia neonatal y la tolerancia disminuída a la glucosa a partir de los 6 años,
que puede deberse a una susceptibilidad genética a la diabetes.
2.6 Evolución
En la actualidad, el paciente mantiene una dieta exenta de azúcares refinados, nor-
mal en carbohidratos lentos. Se ha mantenido con tendencia a presentar intolerancia
disminuida a la glucosa y niveles de insulina en límites bajos, sin iniciar tratamiento
farmacológico en ningún momento. Ha presentado HbA1c en torno a 5.6-6.5%.
Además presenta una pubertad adelantada. A los 12 años presentó testes de 25cc y
edad ósea de 13 años. No ha desarrollado hasta el momento ningún tumor.
3. Discusión: revisión actual del caso

El SBW es una enfermedad multigénica en la que se encuentra implicada la región
cromosómica 11p15. En la figura 2 se representa un esquema de los genes localizados
en 11p15 regulados por imprinting. La región 11p15 se organiza en dos dominios: un
dominio telomérico que incluye IGF2 (insulin-like growth factor 2) y H19 (RNA supresor
de tumores) y un dominio centromérico que incluye los genes CDKN1C (Cyclin Depen-
dant Kinase Inhibitor 1C), KCNQ1 (Canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia
Q, miembro 1) y KCNQ1OT1 (KCNQ1-ovelapping transcript 1). Cada dominio está con-
trolado por su centro de imprinting (IC1 o H19DMR para el dominio telomérico e IC2
o KvDMR para el centromérico). El SBW ocurre de forma esporádica en el 85% de los
casos. Sin embargo existe un 15% de los casos de transmisión familiar. La pérdida de
metilación esporádica en el locus KvDMR ocurre en el 50% de los pacientes y la diso-
mía uniparental paterna en el 20% de los casos. También existen casos de mutaciones
puntuales esporádicas en el gen CDKN1C (5%), translocaciones/inversiones maternas
o de novo (1%) y duplicaciones en 11p15.5 del cromosoma paterno (1%) (7,3). Se han
establecido correlaciones genotipo-fenotipo para el SWB. Así, el onfalocele es más
frecuente en pacientes con un defecto en el dominio centromérico (pérdida de meti-
lación de KCNQ1OT1 y mutación de CDKN1C), la hemihiperplasia y la organomegalia
son más frecuentes en pacientes con hipermetilación de H19 o disomía uniparental
11p15. Entre un 7.5 y un 10% de los pacientes con SWB desarrollan Tumor de Wilms.
Los pacientes con disomía uniparental en 11p15.5 o ganancia de metilación en H19D-
MR presentan un riesgo más elevado de desarrollar tumor de Wilms, mientras que
los pacientes que únicamente presentan pérdida de metilación en KvDMR tienen un
riesgo más bajo. Por lo tanto, es importante el diagnóstico genético en todos los casos
de sospecha de SWB, ya que permite confirmar el diagnóstico clínico, establecer un
riesgo para el desarrollo de Tumor de Wilms y ofrecer un asesoramiento genético y
reproductivo. En la figura 3 se representa un algoritmo propuesto para el diagnóstico
genético. El riesgo de recurrencia de SBW en una familia depende de la causa gené-
tica. El riesgo de recurrencia para una mujer con mutación en CDKN1C es el 50%, y si
se trata de un varón con mutación en CDKN1C el 50% de sus hijos serán portadores.
El riesgo de recurrencia de disomía uniparental 11p15 es muy bajo, al tratarse de
un evento postzigótico y el riesgo en las alteraciones epigenéticas como la pérdida
ERRNVPHGLFRVRUJ 133
de metilación en KCNQ1OT1 o la hipermetilación en H19 se estima bajo aunque ac-
tualmente es incierto. Existen casos excepcionales de formas familiares de BWS que
incluyen microdeleciones en IC1 o IC2 con pérdida de metilación en KCNQ1OT1 o la
hipermetilación en H19 que se transmiten por vía materna. Estudios recientes han
demostrado la asociación entre las técnicas de reproducción asistida y el incremento
del riesgo para alteraciones epigenéticas y, en particular, para el SBW.
Figura 3. Algoritmo para el diagnóstico genético del Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
4. Bibliografía
Beckwith JB: Abstract, Western Society for Pediatric Research 1963; Extreme
cytomegaly of the adrenal fetal cortex, omphalocele, hyperplasia of kidneys
and pancreas, and Leydig-cell hyperplasia: Another syndrome?. Los Angeles,
November 11.
Elliot M, Bayly R, Cole T, Temple IK, Maher ER. Clinical features and natural history
of Beckwith-Wiedemann syndrome. AM J Med Genet. 1995; 56: 366-73.
Gicquel C, Rossignol S, Le Boucq Y. Beckwith-Wiedemann syndrome. Orphanet
encyclopedia. March 2005.
Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, Macdonald F,
Sampson JR, Barratt CL, Reik W, Hawkins MM. Beckwith-Wiedemann syndrome
and assisted reproduction technology (ART). J. Med. Genet. 2003; 40:62-4.
Maher ER, Reik W. Beckwith-Wiedeman syndrome: imprinting in clusters revisited.
J. Clin. Invest. 2000; 105:247-52.
Reik W, Walter J. Genomic imprinting: parenteral influence on the genome. Nat. Rev.
Genet. 2001; 2:21-32.
Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur. J. Hum.
Genet. 2010. 18, 8-14
Wiedemann HR: Complexe malformatif familial avec hernie ombilicale et
macroglossia, un syndrome nouveau. J. Genet. Hum. 1964 ; 13-223-232.
134 ERRNVPHGLFRVRUJ
Hematología
20 Síndrome de POEMS
21 Enfermedad de cadenas pesadas gamma, subclase IgG3
22 Mieloma múltiple IgD en paciente mujer de 46 años.
23 Fracaso renal agudo en mieloma múltiple Bence Jones: nuevos

tratamientos
24 Alteración de la conducta, anemia y trombopenia en segundo

trimestre de gestación
25 Anemia hemolitica como limitación en la interpretación clínica

de la hemoglobina glicada
26 Linfohistiocitosis hemofagocitica
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 20 SÍNDROME DE POEMS

Daniel Pineda Tenor (1); Luisa de la Cuesta Ibáñez (1); Guadalupe Rivera Santos (1);
Manuel Gómez-Serranillos Reus (2).
(1) Virgen de la Salud de Toledo. (2) Complejo Hospitalario de Toledo.
1.- Introducción
El síndrome de POEMS constituye un cuadro clínico poco frecuente de afectación
multiorgánica asociado a discrasia de células plasmáticas. También conocido como
síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Shimpo, síndrome de Takatsuki o mieloma
esclerótico, la denominación habitual del síndrome constituye un acrónimo de sus
principales afecciones, como son polineuropatía (P), organomegalia (O), endocrino-
patía (E), componente monoclonal (M) y manifestaciones cutáneas (S, del inglés skin).
Otros rasgos habituales en los pacientes aquejados de este síndrome son lesiones
osteoescleróticas, papiledema, edema periférico, ascitis, trombocitosis, policitemia,
fatiga y fiebre. La causa de esta patología es aún desconocida, aunque se postula
que puede tener su origen en una sobreproducción de moléculas pro-inflamatorias
y otras citoquinas tales como la interleuquina 6, la interleuquina 1 beta, el factor
de necrosis tumoral alfa y el factor de crecimiento endotelial vascular, siendo este
último el principal candidato como factor desencadenante.

Mujer caucásica de 44 años diagnosticada hace cinco años de hipotiroidismo e hiper-
tensión pulmonar con derrame pericárdico ligero. Ingresa por la aparición progresi-
va de síntomas propios de neuropatía sensorimotora, con entumecimiento de pier-
nas y manos, sensación de frío y debilidad en las extremidades inferiores asociada a
dificultad para caminar.
Presenta edemas periféricos con fóvea hasta la rodilla, disnea ante esfuerzos mo-
derados, abdomen distendido blando y depresible, Blumberg negativo y espleno-
megalia dolorosa. Carece de fiebre, de signos de localidad infecciosa y muestra un
electrocardiograma sin hallazgos significativos.
Se solicita al laboratorio un perfil bioquímico general, perfil tiroideo y hemograma
completo (Tabla 1). Como rasgos característicos se observan niveles elevados de
urea, creatinina, ácido úrico, TSH, hematíes y plaquetas, así como un descenso en la
concentración de tiroxina libre.
Además, tras la realización de una punción lumbar, se solicita bioquímica y re-
cuento celular en líquido cefalorraquídeo, observándose como único rasgo patoló-
gico hiperproteinorraquia, con niveles de proteína de 168 mg/dL (valores de refe-
rencia: 20-40 mg/dL).
ERRNVPHGLFRVRUJ 137
Tabla 1. Informe del laboratorio. Se muestran los parámetros bioquímicos y
hematológicos solicitados inicialmente. (IR: Intervalo de referencia).
Informe Resultado IR Unidades
Bioquímica en Sangre
Glucosa 91 76-110 mg/dL
Urea 48,1 10-45 mg/dL
Creatinina 1,54 0,5-1,20 mg/dL
Úrico 8,5 2,4-7,0 mg/dL
Proteínas totales 7,1 6-8 g/dL
Albúmina 4,2 3,5-5,2 g/dL
Colesterol 129 90-230 mg/dL
Triglicéridos 144 60-180 mg/dL
Bilirrubina 0,49 0,15-1 mg/dL
Sodio 141,5 136-145 mEq/L
Potasio 5,5 3,3-5,1 mEq/L
Cloro 107,6 95-110 mEq/L
Calcio 8,2 8,4-10,2 mg/dL
Fósforo 4 2,5-4,5 mg/dL
Enzimas
GOT 10 5-37 mU/mL
GPT 7 5-40 mU/mL
GGT 26 11-49 mU/mL
F. Alcalina 97 35-104 mU/mL
LDH 305 230-480 mU/mL
Hormonas
THS 10,88 0,5-4 uU/mL
Tiroxina Libre 0,7 0,8-2 ng/dL
Hemograma
Leucocitos 7,2 4,8-10,8 x103/uL
Hematíes 5,7 4,2-5,4 (mujer) x106/uL
Hemoglobina 15,8 12-16 (mujer) g/dL
Hematocrito 45,6 37-47 (mujer) %
VCM 79,7 82-97 fL
HCM 27,7 27-31 pg
CHCM 34,7 33-37 g/dL
RDW 15 11,5-14,5 %
Plaquetas 578 130-350 x103/uL
Neutrófilos 63,3 40-74 %
Linfocitos 26 19-48 %
Monocitos 6,7 3,4-9 %
Eosinófilos 3,1 0-7 %
Basófilos 0,9 0-1,5 %
138 ERRNVPHGLFRVRUJ

plantearía?
La sintomatología y pruebas de laboratorio previamente expuestas indican la pre-
sencia de neuropatía sensorimotora, anasarca, insuficiencia renal aguda, hipotiroi-
dismo, hipertensión pulmonar, hiperuricemia, policitemia y trombocitosis. El con-
junto de rasgos patológicos sugiere la posibilidad de que el paciente padezca algún
tipo de desorden de células plasmáticas asociado a polineuropatía, el cual debe ser
determinado y confirmado mediante pruebas adicionales.
2.3. ¿Que exploraciones complementarias solicitaría?

Ante la sospecha de patología relacionada con gammapatía monoclonal, se solicita
al laboratorio la realización de su estudio en suero y orina.

El proteinograma en suero del paciente (Figura 1A), así como la cuantificación de in-
munoglobulinas mediante nefelometría (Figura 1D), carecen de alteraciones signifi-
cativas. Pese a estos resultados, dada la historia clínica del paciente, los facultativos
del laboratorio deciden realizar una inmunofijación para descartar la presencia de
componente monoclonal. El patrón de bandas obtenido indica la presencia de para-
proteína IgA de tipo lambda (Figura 1C).
El análisis de las crioglobulinas muestra un resultado negativo. No se observan ha-
llazgos significativos en orina, siendo el proteinograma anodino y las proteínas de
Bence Jones kappa y lambda negativas.
Figura 1. Informe del laboratorio, sección proteínas. A: Proteinograma inicial de suero, en
el que no se observa pico monoclonal. B: Proteinograma del paciente 9 años después del
diagnóstico, en el que se observa un pico monoclonal definido. C: Inmunofijación de suero
inicial con patrón de bandas monoclonales en IgA y cadenas ligeras lambda. D: Tabla en
la que se muestra la cuantificación realizada mediante nefelometría en ambos casos. (IR:
Intervalo de referencia).
ERRNVPHGLFRVRUJ 139
2.5. ¿Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para
alcanzar el diagnóstico?
Se solicita radiografía de pelvis (Figura 2), en la que se aprecia la existencia de un
gran número de lesiones osteoescleróticas.
Figura 2. Radiografía simple de la pelvis. La elevación de densidad sugiere múltiples
lesiones escleróticas en ambos huesos y en columna.

Las gammapatías monoclonales de mayor prevalencia en nuestra población han sido
descartadas. Así, la presencia de polineuropatía en el mieloma múltiple es extrema-
damente rara, mientras que suele estar presente la hipercalcemia, la anemia y un alto
porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. Si bien los pacientes con MGUS
(gammapatía monoclonal de significado incierto) pueden presentar una cierta sintoma-
tología neurológica, carecen del resto de hallazgos sistémicos observados. La macrog-
lobulinemia de Waldeström por su parte requiere para su diagnóstico un componente
monoclonal del tipo IgM, mientras que las características propias de la crioglobulinemia
o de la amiloidosis primaria no se hallan presentes en el paciente. Finalmente, la pre-
sencia en la radiografía de pelvis de lesión osteoesclerótica permite descartar la pre-
sencia de plasmacitoma de hueso, ya que en esta patología es característica una única
lesión ósea de carácter osteolítico.
La presencia de gammapatía monoclonal y polineuropatía (criterios mayores), junto a
organomegalia (esplenomegalia), endocrinopatía (hipotiroidismo), lesión osteoescleróti-
ca, edema, hipertensión pulmonar, policitemia y trombocitosis indican como diagnóstico
definitivo el Síndrome de POEMS (Ver el apartado de discusión para más detalles).
2.7. Evolución
El paciente fue sometido a tratamiento quimioterápico según esquema BMCD (BCNU,
Melfalán, Ciclofosfamida y Dexametasona) con excelente tolerancia. Posteriormente,
se recetó como tratamiento de mantenimiento 50 mg de prednisona a administrar en
días alternos. Nueve años después de su diagnóstico su estado general es bueno y
carente de complicaciones. La presencia de componente monoclonal es actualmente
detectable mediante proteinograma en suero (Figura 1B), mostrando al mismo tiempo
140 ERRNVPHGLFRVRUJ
la cuantificación de inmunoglobulinas una ligera elevación en los niveles de IgA, así

como una disminución en la concentración de las cadenas ligeras kappa. (Figura 1D).

3.1. Criterios diagnósticos
El síndrome de POEMS se caracteriza por la existencia de polineuropatía crónica progre-
siva, predominantemente sensorimotora, asociada a discrasia de células plasmáticas.
Ambas se consideran “Criterios mayores” en el diagnóstico de la enfermedad. Si bien
el acrónimo POEMS (Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, proteína M y cam-
bios en la piel -Skin changes-) refleja algunas de las principales patologías asociadas al
síndrome, es frecuente la presencia de otras muchas, como lesiones osteoescleróticas,
enfermedad de Castleman (hiperplasia linfoide angiofolicular), papiledema, trombocito-
sis, ascitis, policitemia y fatiga entre otras. Estas se incluyen en los llamados “Criterios
menores” de la enfermedad, así como en un grupo de asociaciones conocidas bien do-
cumentadas (Tabla 2). La presencia de los diferentes tipos de patología varía en función
de cada paciente, siendo necesario para el diagnóstico del síndrome de POEMS el cum-
plimiento de los dos criterios mayores y de al menos uno de los criterios menores.
Tabla 2. Criterios diagnósticos del síndrome de POEMS. * Las lesiones osteoescleróticas
suelen estar presentes. ** La elevada prevalencia de la diabetes mellitus y de las
anormalidades tiroideas implican que su presencia por si sola no sea suficiente como
para ser consideradas criterio menor.
Polineuropatía
Criterios Mayores
Gammapatía monoclonal
Lesiones osteoescleróticas*
Enfermedad de Castleman
Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o
linfoadenopatía)
Edema (edema, efusión pleural o ascitis)
Criterios Menores Endocrinopatía (adrenal, tiroidea**, pituitaria, gonadal,
paratiroidea o pancreática**)
Cambios dérmicos (hiperpigmentación, hipertricosis,
plétora, hemangioma, uñas blancas)
Papiledema
Hipocratismo digital
Pérdida ponderal
Asociaciones
Trombocitosis
Conocidas
Policitemia
Hiperhidrosis
Hipertensión pulmonar
Enfermedad pulmonar restrictiva
Diátesis trombótica
Asociaciones Artralgias
Posibles Cardiomiopatía (disfunción sistólica)
Fiebre
Bajas concentraciones de vitamina B12
Diarrea
ERRNVPHGLFRVRUJ 141
3.2.- Manifestaciones clínicas
Neuropatía periférica. Todos los pacientes diagnosticados de síndrome de POEMS
poseen neuropatía periférica, la cual constituye la patología dominante del cua-
dro clínico. La sintomatología comienza en los pies, con hormigueo, parestesia
y sensación de frio, seguido posteriormente de alteraciones motoras. Estos sín-
tomas se extienden gradualmente al resto del cuerpo, suponiendo en algunos
casos un dolor significativo. Aproximadamente en la mitad de los pacientes tiene
lugar una debilidad muscular severa, que tiene su origen en una degeneración
axonal, desmielinización e inflamación crónica. La proteína en el líquido cefalo-
rraquídeo se encuentra elevada virtualmente en todos los pacientes, mostrando
niveles superiores a los 100 mg/dL. Por el contrario, el recuento celular suele
ser normal.
Organomegalia. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentan organomega-
lia, principalmente hepatomegalia (68-78%), esplenomegalia (35-52%) y/o linfoade-
nopatía (52-61%). Cuando está presente, la organomegalia es leve, siendo el creci-
miento masivo de los órganos y los procesos infiltrativos muy inusuales.
Endocrinopatía. Están presentes en el 70-85% de los casos. Se han descrito anor-
malidades en el eje gonadal (55%), en el eje adrenal (16%), elevación de prolactina
(5%), ginecomastia (18%), hiperparatiroidismo (3%), hipotiroidismo (14%) y diabetes
mellitus (3%). Dada la elevada prevalencia de las dos últimas en la población gene-
ral, no pueden ser considerados como criterios de decisión en el diagnóstico de la
enfermedad.
Componente monoclonal. Todos los pacientes tienen por definición evidencias de
algún desorden proliferativo de células plasmáticas. En el 75-85% de los casos la
proteína monoclonal puede ser cuantificada en suero, con una concentración media
inferior a 1100 mg/dL. La detección de componente monoclonal en orina tiene lugar
en el 45% de los casos, con valores medios de 100 mg/24 horas. Los isotipos pre-
dominantes de gammapatías monoclonales son IgA lambda e IgG lambda, ambas
con una incidencia del 43%. La presencia de IgM lambda ha sido descrita en un 1%
de los casos. Finalmente, el 13% de los pacientes muestran cadenas libres lambda
monoclonales.
Lesiones en la piel. Se encuentran en el 60-70% de los pacientes, siendo las patolo-
gías más frecuentes la hiperpigmentación (46%), la acrocianosis y plétora (19%), el
hemangioma (9%), la hipertricosis (26%) y los engrosamientos (5%).
Otras características. Las lesiones osteoescleróticas visibles en una radiografía
convencional se observan en el 97% de los pacientes, tratándose de lesiones solita-
rias en el 45% de los casos y de lesiones múltiples en el resto. La pelvis, columna,
costillas y extremidades proximales son las principales afectadas, y el dolor óseo,
las fracturas patológicas y la hipercalcemia se afectan con menos frecuencia.
La trombocitosis tiene lugar en al menos el 50% de los pacientes, mientras que,
a diferencia de lo que sucede en el mieloma múltiple clásico, la anemia no suele
estar presente. De hecho, se ha descrito policitemia en aproximadamente el 20%
de los casos.
La enfermedad de Castleman y el síndrome de POEMS se hallan asociados en un
15% de los casos. El edema en extremidades inferiores es común, mientras que la
142 ERRNVPHGLFRVRUJ
ascitis y las efusiones pleurales suceden en aproximadamente uno de cada tres pa-
cientes. El papiledema es relativamente frecuente (55%), traduciéndose en dolor de
cabeza, oscurecimiento de la visión y reducción del campo visual.
Se ha descrito que la hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, dis-
minución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, infartos de miocardio,
accidentes cerebrovasculares, isquemias, gangrena y disfunción renal también pue-
den tener lugar en este tipo de pacientes.
3.3.- Fisiopatología
La causa del síndrome de POEMS es aún desconocida. La teoría de mayor acep-
tación en la actualidad implican la elevación de citoquinas proinflamatorias, tales
como la IL-1beta, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. El principal agente
patogénico lo constituye el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Este
factor se expresa en osteoblastos, tejido óseo, células tumorales (incluyendo célu-
las plasmáticas) y macrófagos, y tiene entre otras la capacidad de incrementar la
permeabilidad vascular, actuar como factor de crecimiento de células endoteliales
y participar de forma activa en la angiogénesis y en la osteogénesis. Sus niveles se
encuentra elevados de 10 a 50 veces con respecto a la población general en el 100%
de los pacientes de síndrome de POEMS.
3.4.- Pronóstico
El síndrome de POEMS es crónico, siendo su sintomatología acumulativa a lo
largo del tiempo. El pico de incidencia de la enfermedad tiene lugar de la cuarta
a la sexta década de la vida. La supervivencia de los pacientes ha sido objeto de
múltiples estudios, obteniéndose diferentes resultados. De esta forma, Nakanis-
hi y cols. estiman una supervivencia media de 12 a 33 meses (N=105), mientras
que en un estudio realizado por Dispenzieri y cols. en la clínica Mayo (N=99), la
media de supervivencia alcanzó los 165 meses. Existen además en la literatura
múltiples descripciones de casos clínicos individuales en los que la superviven-
cia superó los 60 meses, habiéndose realizado incluso el seguimiento de un pa-
ciente durante 25 años.
Pese a constituir un tópico controvertido, las últimas investigaciones sugieren que
el pronóstico de la enfermedad es independiente del número de características pa-
tológicas desarrolladas.
3.5.- Tratamiento
Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios que permitan
definir un tratamiento óptimo para este síndrome. Sin embargo, los tratamientos
basados en la radioterapia, terapias con agentes alquilantes y terapias con cortico-
esteroides han demostrado ser efectivos, con tasas de mejora superiores al 50%,
40% y 15% respectivamente. Por el contrario, el tratamiento con inmunoglobulinas
intravenosas y plasmaféresis no genera beneficios clínicos. Actualmente se investi-
ga la aplicación de dosis altas de quimioterapia junto al trasplante de células madre
de sangre periférica, habiendo sido obtenidos resultados prometedores con tasas de
mejora superiores al 90%.
ERRNVPHGLFRVRUJ 143
4.- Bibliografía
Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. Plasma
cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein,
and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the
literature. Medicine. 1980;59:311-22.
Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Reviews 2007; 21, 285-99.
Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ. POEMS syndrome: definitions and long-term
outcome. Blood. 2003;101:2496-506.
Dun XY, Zhou F, Xi H, Yuan ZG, Hou J. Thyroid function and its clinical significance in
POEMS syndrome. Leuk Lymphoma. 2009;50(12):2013-6.
Imai N, Kitamura E, Tachibana T, et al. Efficacy of autologous peripheral blood
stem cell transplantation in POEMS syndrome with polyneuropathy. Intern Med
2007;46:135–8.
Kulkarni GB, Mahadevan A, Taly AB, Yasha TC, Sangeetha Seshagiri K, Nalini A,
Satishchandra P, Veerendrakumar M, Shankar SK. Clinicopathological profile
of polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes
(POEMS) syndrome. J Clin Neurosci. 2011 (20). [Epub ahead of print]
Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases
in Japan. Neurology. 1984;34:712-20.
Tokashiki T, Hashiguchi T, Arimura K, Eiraku N, Maruyama M, Osame M. Predictive
value of serial platelet count and VEGF determination for the management of
DIC in the Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Intern Med 2003;42:1240–3.
144 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 21 ENFERMEDAD DE CADENAS

PESADAS GAMMA, SUBCLASE
IGG3.
Daniel Pineda Tenor; Guadalupe Rivera Santos; Luisa de la Cuesta Ibáñez;
Raquel Ramos Corral.
Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
1. Introducción
Las enfermedades de las cadenas pesadas (HCDs, del inglés Heavy Chain Disea-
ses) constituyen un grupo de desordenes linfoproliferativos poco frecuentes de las
células B, caracterizados por la síntesis de un componente monoclonal anómalo
formado por cadenas pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Se han
descrito HCDs relacionadas con las clases principales de inmunoglobulinas. Así, la
HCD alfa es la más frecuente y la que presenta una clínica más uniforme. Las HCDs
gamma y mu son por su parte menos frecuentes y con una mayor variabilidad desde
un punto de vista clínico e histopatológico. No se han descrito HCDs que impliquen
a las cadenas delta ni épsilon. En el presente estudio se ha realizado el diagnóstico
y seguimiento de una paciente con HCD gamma, patología también conocida con el
nombre de enfermedad de Franklin. Desde su descripción inicial por Franklin en
1964 se han publicado alrededor de 130 casos en la literatura. La enfermedad es
predominante en ancianos, aunque también puede presentarse en adultos y niños.
Cursa como norma general con anemia, astenia, fiebre, adenopatías, esplenomega-
lia y hepatomegalia. El edema palatino y de la úvula, debido a infiltración del anillo
de Waldeyer, es en la actualidad menos frecuente que en los primeros casos descri-
tos. El 75% de los casos están asociados a un linfoma no hodgkiniano (LNH), el 50%
de los pacientes presentan proteinuria, y en dos tercios de las ocasiones se observa
infiltración linfocitaria polimorfa de la médula ósea y ganglios linfáticos. El cuadro
clínico se asemeja al del linfoma maligno, realizándose su diagnóstico definitivo
mediante la demostración del componente monoclonal en suero y orina mediante
inmunoelectroforesis o inmunofijación (IFE).

Mujer caucásica de 67 años de edad en estudio por la consulta de hematología debi-
do a síndrome linfoproliferativo crónico (leucemia de linfocitos grandes granulares
T) con importante síndrome constitucional (pérdida de 30 Kg de peso), que acude a
urgencias por fiebre de 38ºC de varios días de duración. Tras su ingreso, se solicita
al laboratorio una gasometría arterial, un perfil bioquímico general y un hemograma
completo. Como únicos rasgos destacables se observa un pH alcalino de 7,5 (IR 7,35
ERRNVPHGLFRVRUJ 145
- 7,45) y una baja pO2, de 72 mmHg (IR 85 - 105 mmHg), así como una concentración
de hemoglobina de 9.3 g/dL (IR 12-15 g/dL) y leucocitos de 3.4 x109/L (IR 4,5 - 11
x109/L). La realización de cultivos de orina y hemocultivos por parte de microbiolo-
gía arrojó resultados negativos en ambos casos. Una radiografía de tórax mostró la
presencia de osteopenia con acuñamiento anterior de vértebras dorsales medias y
mínimos infiltrados pulmonares bilaterales en ambos lóbulos, sin derrame pleural.
La realización de una ecografía abdominal reveló un hígado de tamaño aumentado,
con contornos regulares y ecoestructura homogénea, así como esplenomegalia ho-
mogénea que supera los 17 cm, con ausencia de líquido libre intraperitoneal.

plantearía?
Como diagnóstico principal se mantiene la leucemia de linfocitos grandes granu-
lares T previamente definida en el paciente, junto a anemia y leucopenia asociada,
neumonía bilateral, hepatoesplenomegalia, osteopenia e insuficiencia respiratoria
aguda. Sin embargo, al realizar un estudio más exhaustivo de los antecedentes pre-
sentes en la historia clínica, se observa la existencia de un proteinograma y de una
IFE en suero realizada en el año 2007, sugestiva de gammapatía monoclonal del tipo
HCD gamma (Figura 1A), la cual no fue tenida en consideración en el diagnóstico
inicial de la enfermedad.
Figura 1. A,B: Proteinogramas, IFE y cuantificación de inmunoglobulinas en suero en los
años 2007 y 2011 respectivamente. C: Proteinograma e IFE en orina. D: Cuantificación de
las subclases de IgG y de las cadenas ligeras libres en suero del paciente.
146 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.3. ¿Que exploraciones complementarias solicitaría?

Ante la sospecha de HCD gamma se solicita al laboratorio de Análisis Clínicos la
realización de proteinogramas e IFEs en suero y orina, así como la cuantificación de
los distintos tipos de inmunoglobulinas en suero. Además, tras la realización de una
biopsia de médula ósea, se solicita su estudio por parte del laboratorio de anatomía
patológica.

Se observa un pico monoclonal completamente diferenciado entre la región beta 2
y la gamma del proteinograma en el suero del paciente (Figura 1B), de mayor ta-
maño que el previamente descrito en el año 2007 (Figura 1A). Los resultados de la
IFE muestran una banda de aspecto monoclonal en la región de cadenas pesadas
(GAM), la cual es concordante con la cuantificación de inmunoglobulinas mediante
nefelometría, que presentó una IgG sérica muy elevada, de 4570 mg/dL (IR 751-1560
mg/dL), con niveles de IgA, IgM, kappa y lambda dentro del intervalo de referencia
o disminuidos (Figura 1B). El proteinograma de orina se caracterizó por una banda
importante (81,2%) que ocupaba las regiones de beta y gamma, que en la IFE se
identifica como cadenas pesadas (GAM), con cadenas kappa y lambda totales y libres
inapreciables (Figura 1C).
El análisis de la biopsia en médula ósea realizado por anatomía patológica revela
un infiltrado intersticial y en nódulos debido a una proliferación predominantemente
plasmocelular CD20 +, CD3 -, CD38 +, MUM1 +, PAX5 -, CICLINA D1 -, CD56 -, siendo
las células plasmáticas observadas IgG +, pero negativas para el resto de inmunog-
lobulinas y para cadenas ligeras kappa y lambda.
2.5. ¿Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para

Se solicita la cuantificación de las distintas subclases de IgG en suero (IgG1-4), ob-
teniéndose como resultado niveles de IgG1 dentro del intervalo de referencia, IgG3
anormalmente elevados, de 219 mg/dL (IR 36 - 139 mg/dL) y concentraciones de
IgG2 e IgG4 disminuidas. Así mismo, la cuantificación de cadenas ligeras libres en
suero y su cociente permanecieron en todo caso dentro de los límites de referencia
(Figura 1D).

Los hallazgos sugeridos por la biopsia de médula ósea y confirmados por el análisis
de proteinograma e IFE indican que el diagnóstico se corresponde con una enfer-
medad de cadenas pesadas tipo gamma. La cuantificación de las subclases de IgG
sugiere que la patología se relaciona con la subclase IgG3, siendo necesario para su
confirmación enfrentar el suero del paciente con anticuerpos frente a cada subclase
en las condiciones adecuadas para una IFE.
ERRNVPHGLFRVRUJ 147
3.1. Criterios diagnósticos
Las enfermedades de las cadenas pesadas presentan una proliferación de células
linfoplasmocíticas de carácter monoclonal caracterizadas por la síntesis de cadenas
pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Si bien poseen un cuadro clínico
típico de trastorno linfoproliferativo, con linfoadenopatía y síntomas constitucionales
como fiebre, debilidad y fatiga, el diagnóstico definitivo de estas enfermedades se
basa no en la sintomatología, sino en la detección bioquímica de las inmunoglobuli-
nas anómalas en el suero o la orina del paciente mediante el empleo de técnicas de
electroforesis e IFE.
Por otra parte, es también frecuente el uso del diagnóstico citológico, consistente
en la tinción inmunohistoquímica del tejido afectado (nódulo linfoide, medula ósea,
masa tisular, etc), el cual muestra la presencia de una población clonal de células
positivas para cadenas pesadas y negativa para cadenas ligeras kappa y lambda. Sin
embargo, la IFE propia del diagnóstico bioquímico relega a un segundo plano el valor
de la citología.
3.2. Epidemiología y manifestaciones clínicas

Existen tres tipos de HCD asociadas a la clase de cadena pesada secretada por
la célula maligna: alfa, mu y gamma. La HCD alfa es la más común, con más de
400 casos descritos. Constituye una forma de linfoma MALT (Mucosa Associated
Lymphoid Tissue). También conocida como linfoma mediterráneo, enfermedad
de Seligmann o IPSID (Inmunoproliferative Small Intestinal Disease), cursa con
dolor abdominal, malabsorción severa, diarrea crónica, esteatorrea, pérdida de
peso, retraso en el crecimiento y linfoadenopatía mesentérica. Por otra parte, la
HCD mu es extremadamente rara, con solo 33 casos descritos en la bibliografía.
La mayoría de los pacientes poseen desordenes linfoproliferativos asociados, in-
cluyendo leucemia linfocítica crónica. En algunos casos se ha descrito la presen-
cia de lesiones osteoscleróticas, fracturas, lupus eritematoso, cirrosis hepática,
ascitis, infección pulmonar y esplenomegalia.
En el presente estudio se ha expuesto un caso de HCD gamma, también cono-
cida como enfermedad de Franklin. Desde su descripción original por Franklin
y sus colaboradores en 1964 se han propuesto alrededor de 130 casos en la
literatura. Pese a que inicialmente se consideró de igual prevalencia en hom-
bres y en mujeres, los últimos estudios sugieren una clara predominancia en
estas últimas. Como norma general, la enfermedad es diagnosticada en una
media de edad de 60 a 70 años, aunque se ha descrito algún caso en adultos
y niños. Los pacientes con HCD gamma suelen mostrar síntomas sistémicos,
linfoadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia y en ocasiones ede-
ma palatino y de la úvula debido a infiltración del anillo de Waldeyer. En el 75%
de los casos están asociados a un linfoma no hodgkiniano (LNH). La mayor
serie de pacientes fue analizada en la clínica Mayo por Wahner-Roedler y sus
colaboradores, con un total de 23 casos. Los hallazgos clínicos obtenidos se
muestran en la tabla 1.
148 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 1. Hallazgos clínicos descritos por Wahner-Roedler y sus colaboradores en una

serie de 23 pacientes con HCD Gamma.
Hallazgo clínico % de pacientes
Pico monoclonal 83
Linfoadenopatía 35
Hemoglobina < 10 g/dL 35
Afectación médula ósea 32
Esplenomegalia 30
Hepatomegalia 17
Afectación de la piel 30
Plaquetas < 100000/uL 4
3.3. Hallazgos de Laboratorio

La presencia de anemia es frecuente, siendo ésta generalmente normocrómi-
ca, normocítica y moderada. La anemia hemolítica autoinmune ha sido repor-
tada en algunos casos, asociada a púrpura trombocitopénica. Por otra parte, el
recuento de leucocitos suele ser normal, aunque la linfocitosis puede tener lu-
gar. Ocasionalmente, algunos pacientes presentan leucemia linfocítica crónica.
Cabe destacar que los aspirados de médula ósea y biopsias pueden mostrar un
incremento en las células plasmáticas y los linfocitos, similar a los presentes
en la macroglobulinemia de Waldeström.
Si bien es frecuente, la electroforesis de proteínas en suero no siempre sugiere
la existencia de gammapatía monoclonal, habiendo sido descrita la presencia
de picos de aspecto monoclonal en el 60-86% de los pacientes. Cuando están
presentes, suelen situarse en la región entre beta y gamma del proteinograma.
Como se comentó previamente, el diagnóstico definitivo ha de realizarse en
cualquier caso mediante la visualización de banda monoclonal en inmunoelec-
troforesis o inmunofijación de suero u orina concentrada. Como norma general,
en la HCD gamma tiene lugar una secreción incontrolada de solo una de las 4
subclases de IgG. La subclase más común es la IgG1, presente en el 65% de
los casos. La IgG3 ha sido identificada en el 27% de los pacientes, la IgG4 en el
5% y la IgG2 en el 3%. Se ha observado que en raras ocasiones puede aparecer
un HCD gamma híbrido con características IgG3 e IgG1. Además, se ha descrito
que en un 16% de los pacientes tiene lugar una gammapatía biclonal, en la que
la secreción de cadenas pesadas de IgG coexiste con un componente monoclo-
nal intacto IgG, IgM o, en contadas ocasiones, IgA.
3.4. Fisiopatología
La causa que desencadena las HCD es desconocida. Sin embargo, la alteración
estructural que da lugar a la inmunoglobulina (Ig) anómala si ha sido determina-
da. Una molécula de Ig normal se compone de dos cadenas pesadas (Heavy, H) y
ERRNVPHGLFRVRUJ 149
dos cadenas ligeras (Light, L), unidas entre sí por puentes disulfuro (Figura 2). La región
constante de la cadena pesada tiene tres dominios, CH1 (unión a la cadena ligera), CH2
(unión al complemento) y CH3 (unión al receptor de Fc). En ausencia de su asociación
con la cadena ligera, el dominio CH1 se une a la proteína de shock térmico 78 (heavy
chain binding protein, BiP o hsp 78), propiciando su degradación en el proteosoma. De
esta forma, las cadenas pesadas no se secretan normalmente. En cambio, en presen-
cia de HCD, deleciones no contiguas en la región codificante de CH1 traen consigo la
síntesis de una cadena pesada anormal, carente de la capacidad de unión tanto con las
cadenas ligeras como con el BiP, evitando de esta forma la síntesis de Igs completas o
en su defecto la degradación proteosómica. Estas cadenas pesadas son secretadas al
plasma sanguíneo, desencadenando el cuadro clínico de la enfermedad.
Figura 2. Estructura de una molécula de inmunoglobulina.
3.5. Pronóstico
El curso clínico de la HCD gamma es extremadamente variable, con rangos que
abarcan desde un estado asintomático y benigno hasta una situación crítica, con pro-
cesos neoplásicos progresivos que desembocan en la muerte en pocas semanas. La
media de supervivencia se ha establecido en 7,4 años, con un rango que oscila entre
el mes y los 21 años. Se ha descrito que la concentración en suero del componente
monoclonal es proporcional a la gravedad del proceso maligno, habiéndose obser-
vado que su desaparición está asociada a la remisión completa de la neoplasia.
3.4. Tratamiento
El tratamiento de la HCD gamma solo está indicado en pacientes sintomáticos. Dada la
heterogeneidad de la enfermedad, la elección de la terapia depende de los hallazgos pa-
tológicos subyacentes. Como norma general, la quimioterapia constituye el tratamiento
más frecuente, y suele consistir en diferentes combinaciones de melfalan, clorambucil,
ciclofosfamida, vincristina y prednisona, en presencia o ausencia de doxorubicina.
El tratamiento basado en radioterapia o en extirpación quirúrgica ha demostrado su
utilidad en los casos de plasmacitomas extramedulares localizados.
150 ERRNVPHGLFRVRUJ
4. Bibliografía
Franklin EC. Structural Studies of Human 7s Gamma-Globulin (G Immunoglobulin).
Further Observations of a Naturally Occurring Protein Related to the Crystallizable
(Fast) Fragment. J Exp Med 1964; 120:691-709
Kyle RA, Greip RR, Banks PM. The Diverse Picture of Gamma Heavy-Chain Disease.
Mayo Clin Proc. 1981;56:439-51.
Munshi NC, Digumarthy S, Rahemtullah A. A 46-Year-Old Man with Rheumatoid
Arthritis and Lymphadenopathy. N Engl J Med. 2008;358:1838-48.
Noguera O. Enfermedad de las Cadenas Pesadas: Enfermedad de Seligmann. Rev
Diagn Biol. 2001;50:182-8
Rajkumar SV. The Heavy Chain Diseases. Up to Date. Version 18.3: Septiembre 2010.
Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Heavy Chain Diseases. Best Pract Res Clin Haematol
2005; 18(4):729-46.
Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL, Kyle RA. Gamma-Heavy Chain Disease:
Review of 23 Cases. Medicine (Baltimore) 2003;82:236-50.
ERRNVPHGLFRVRUJ 151
CASO 22 MIELOMA MÚLTIPLE IgD
EN PACIENTE MUJER DE 46
AÑOS.
Ana I. Álvarez Ríos; Ana L. Delgado García; María J. Huici Moreno; Julia Romero Aleta.
1. Introducción
El concepto “gammapatía monoclonal” se refiere al aumento de la concentración
en el suero de una clase, subclase y tipo de molécula de inmunoglobulina (o frag-
mento de ella); es el producto de una sola familia celular o clon de células plas-
máticas o linfocitos. Las gammapatías monoclonales se encuentran en el mieloma
múltiple, algunos linfomas (incluyendo la macroglobulinemia de Waldenström y la
enfermedad de las cadenas pesadas), algunos pacientes con amiloidosis primaria,
unos pocos pacientes con carcinoma y algunos sin enfermedad subyacente conocida
(gammapatía monoclonal benigna).
El mieloma múltiple, un tipo de discrasia de células plasmáticas, es la proliferación
neoplásica de células plasmáticas, que ocurre primariamente en la médula ósea.
El mieloma múltiple es raro por debajo de los 40 años, siendo la edad media en el
momento del diagnóstico de 62 años. La incidencia de esta enfermedad es un poco
superior en hombres. El síntoma más frecuente es el dolor óseo y son frecuentes las
fracturas espontáneas.
La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple tienen anemia en el momento
del diagnóstico. El clon maligno segrega proteínas monoclonales, que pueden
ser detectadas en la electroforesis de proteínas séricas en más de 80% de los
pacientes. La presencia de proteína monoclonal en la orina se conoce como pro-
teinuria de Bence-Jones. La afectación renal y la hipercalcemia son comunes y
deben ser estudiadas en todos los pacientes con mieloma múltiple. Los estudios
radiológicos revelan por lo general la presencia de lesiones líticas en varias zo-
nas del esqueleto.
La triada clásica del mieloma es plasmocitosis medular, lesiones osteolíticas y un
componente monoclonal en el suero, en orina o en ambos.

2.1. Anamnesis y exploración física.
Paciente mujer de 46 años que acude a su médico de Atención Primaria por presen-
tar dolor en costilla de lado izquierdo desde hace 2 meses, que posteriormente se ha
extendido también al derecho. Su médico la deriva a Urgencias de nuestro hospital
aportando el informe radiológico, radiografía de tórax normal y analítica realizada
152 ERRNVPHGLFRVRUJ
en nuestro laboratorio donde se resalta creatínquinasa de 695 UI/L, hemoglobina

de 10,1 g/dL, velocidad de sedimentación globular de 43 mm/h y la presencia de 2
picos monoclonales en el proteinograma. La sección de inmunoproteínas informa
la inmunofijación en el suero, donde sólo se observa una banda con el antisuero
frente a cadenas ligeras lambda, se solicita orina de 24 horas para realización de
inmunofijación en la misma ante un posible Bence-Jones lambda y se recomienda
derivar al Hematólogo.
La paciente es remitida a Medicina Interna de nuestro Hospital para su estudio.
No presenta antecedentes de enfermedades importantes en la familia. No aler-
gia a medicamentos conocidos, no diabetes mellitus ni hipertensión arterial. No
refiere hábitos tóxicos. Estudiada en Cardiología en el 2006 por crisis de taqui-
cardia, el electrocardiograma, hormonas tiroideas y ecocardiografía son nor-
males. Insuficiencia venosa periférica: safenectomía en MII y en MID en el año
2008. Mioma uterino en seguimiento por Ginecología. Nódulos en ambas mamas
en seguimiento cada 6 meses. Biopsia 2009: tejido mamario con predominio de
componente adiposo. Amigdalectomía, adenoidectomía. Fisura anal ya resuelta
con colonoscopia normal. Refiere pérdida de unos 3 kg de peso en este tiempo.
No refiere fiebre.
Anamnesis dirigida:
Cuadro de 2 meses de evolución de dolor costal inicialmente izquierdo y posterior-
mente bilateral que se incrementa con la respiración y los movimientos.
Exploración física:
Buen estado general. Bien hidratada y perfundida. No adenopatías. Tonos rítmicos
sin soplos. Auscultación pulmonar limpia. Abdomen blando y depresible con latido
aórtico palpable sin masa. Dolor a la palpación de ambas mamas sin que se palpen
nodulaciones. Dolor a la palpación de arcos costales anteriores.
Pruebas complementarias:
Aporta control analítico de su médico de Atención Primaria con hemoglobina de
10,1 g/dL, normocítica y normocrómica. Bioquímica con creatínquinasa de 695 UI/L,
creatinina de 1,3 mg/dL y proteinograma con 2 componentes monoclonales del 4%
y el 1,3%.
Gammagrafía ósea con depósitos patológicos en arcos costales.
2.2. Diagnostico diferencial según historia clínica.

Ante la presencia de dolor costal con banda monoclonal en el proteinograma, crea-
tinina elevada y anemia normocítica-normocrómica, el diagnóstico se orienta hacia
descartar mieloma múltiple como causa más probable.
La triada anemia refractaria, insuficiencia renal y presencia de banda monoclonal
nos hace pensar en un posible mieloma múltiple. Ante una insuficiencia renal de
larga evolución es obligatorio un examen de orina para descartar cualquier depósito
que está dañando el glomérulo.
Sería aconsejable estudio completo de las proteínas en suero y orina con electrofore-
sis e inmunofijación para poder descartar el mieloma múltiple u otras gammapatías.
ERRNVPHGLFRVRUJ 153
2.3.-Exploraciones complementarias.
Se realiza ingreso hospitalario en la Unidad Clínica de Atención Médica Integral
(UCAMI), se solicita analítica y se plantea la realización de biopsia de médula ósea.
Datos del Laboratorio.
HEMATOLOGÍA: hemograma: hematíes 3,3 x10e12/L [4-5,2]; hemoglobina 9,7 g/dL
[11,8-15,7]; hematocrito 29% [35-47]; velocidad de sedimentación globular 68 mm/h
[1-20]. Resto normal.
BIOQUÍMICA: glucosa 88 mg/dL [70-110]; urea 32 mg/dL [10-40]; acido úrico 6,9 mg/dL
[3,5-7]; creatinina 1,77 mg/dL [0.5-1,1]; proteínas totales 6,7 g/dL [6,5-8]; calcio 10,5 mg/
dl [8,5-10,5]; CPK 102 UI/L [24-195]; LDH 204 UI/L [135-225]; sodio 141 mEq/L [135-145];
potasio 3,9 mEq/L [3,5-4,5]; magnesio 2,1 mEq/L [1,6-2,5]; PCR ultrasensible 0,5 mg/L
[<1]; beta2-microglobulina 6,7 mg/L [1,5-2,5]; bioquímica hepática normal; perfil lipídico:
colesterol total 212 mg/dL [150-200]; HDL-c 82 mg/dL [39-60]; LDL-c 123 mg/dL [60-130];
triglicéridos: 36 mg/dL [70-170]; filtración glomerular (MDRD) 33 mL/min [60-110].
Estudio de autoinmunidad negativo y serologías virales: negativas.
INMUNOPROTEÍNAS. EEF: Albúmina 4,6 g/dL (60%); alfa 1-globulina 4,4% [2,1-3,5];
alfa 2-globulina 9,5%; beta-globulinas 15,3% [6,5-11,5]; gamma-globulina 10,8 [15-
22]; Albúmina /globulina 1,5; cadenas ligeras kappa 123,2 mg/dL; cadenas ligeras
lambda 294,6 mg/dL; IgG 736 mg/dL; IgA 29,7 mg/dL; IgM 27,6 mg/dL; Cadenas lige-
ras libres kappa 5,9 mg/dL y lambda >160 mg/dL
2.4.-Informe de Laboratorio.
Se realiza proteinograma donde se observa la presencia de dos picos en el trazado
electroforético con componentes monoclonales de 4% y 1,3%, se procede a la reali-
zación de una inmunofijación para cadenas pesadas G, A, M y cadenas ligeras kappa
y lambda. En él, sólo se observa banda frente a cadena ligera Lambda.
Con el diagnóstico de cadenas ligeras libres lambda en suero es obligatorio la rea-
lización de inmunofijación en orina para descartar Bence-Jones Lambda; se solicita
orina de 24 horas; en ella destacamos la presencia de proteinuria: 11460 mg/24 h; en
la inmunofijación en orina se observan bandas frente a lambda total y lambda libre
con un componente monoclonal del 49,8% (5708 mg/24 h). En nuestro laboratorio
se ha sustituido la cuantificación de cadenas ligeras kappa y lambda en orina por la
cuantificación del componente monoclonal). Estamos ante un caso de orina Bence-
Jones positiva. Como no se detectan las cadenas pesadas de esa paraproteína, pen-
samos en la presencia de cadena pesada D o E; aunque los mielomas productores
de dichas cadenas pesadas son muy raros (1% IgD y aún menos frecuente IgE) hay
que descartarlos para llegar al diagnóstico definitivo. Se solicita cuantificación de
inmunoglobulinas y de cadenas ligeras en suero: IgG 648,3 mg/dL [700-1600]; IgA
28,20 mg/dL [70-400]; IgM 27,20 mg/dL [70-400]; la cuantificación de IgD sobrepasó
el límite superior de lectura del nefelómetro, >25 mg/dL [0-14]; cadena ligera kappa
115,10 mg/dL [170-370]; cadena ligera lambda 303,20 mg/dL [90-210]; cadena lige-
ra kappa libre 5,9 mg/L [3,3-19,4]; cadena ligera lambda libre,160 mg/L [5,7-26,3]
La elevación de IgD orienta a mieloma múltiple IgD-Lambda.
Médula ósea (estudio de citofluorometría). Se detecta un 4,2% de células plasmáti-
cas todas ellas de fenotipo patológico CD138+débil CD38+débil CD56- CD20- CD45-
CD117- CD19-débil cadenas lambda+ cadenas kappa-.
154 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ecografía abdominal: los riñones conservan un tamaño dentro de los límites de la

normalidad, con mínima elevación de la ecogenicidad cortical como dato incipiente
de nefropatía médica, sin dilatación de sistemas excretores. En el Doppler, obtene-
mos curvas de flujo de baja resistencia, sin alteraciones. Resto de abdomen superior
sin otros hallazgos. En región pélvica útero aumentado, con varios nódulos hipoeco-
génicos, uno de ellos de mayor tamaño, unos 6 cm, de aspecto miomatoso.
Gammagrafía ósea: focos con aumento de la actividad osteoblástica en 2º y 6º arcos
costales anteriores derechos y 1º y 7º anteriores izquierdos.
Mapa Óseo: aparente lesión lítica en área trocantérea femoral derecha. Dudosas
lesiones en áreas diafisarias humerales centrales. Ausencia de otros hallazgos eva-
luables por esta técnica en el resto de las áreas estudiadas.
Se traslada a la paciente al Servicio de Nefrología ante sospecha de riñón de
mieloma asociado a mieloma múltiple IgD de cadenas ligeras lambda, se deci-
de realizar biopsia renal que confirma el diagnóstico de riñón de mieloma. IN-
FORME: Glomérulos: 21 glomérulos en total, ninguno esclerosado globalmente.
Capilares abiertos sin depósito de sustancias extrañas. Tinción de Rojo Congo
negativa. Túbulos/intersticio: atrofia tubular y fibrosis intersticial del 35 %. Infla-
mación linfoplasmocitaria focal en área de atrofia tubular. Se observa esporádica
proteína de Tamm-Horsfall en luces tubulares de aspecto fracturado con reac-
ción celular. Vasos: ausencia de vasculitis. Hiperplasia intimal leve con arterio-
lohialinosis moderada.
Estudio de inmunofluorescencia directa renal: 7 glomérulos ya contabilizados. Au-
sencia de depósitos glomerulares de los antisueros estudiados (IgA, IgG, IgM, C3,
fibrinógeno, kappa y lambda). Intenso depósito tubular de cadena lambda.
Se inicia tratamiento con Bortezomib así como plasmaféresis (recambios plasmá-
ticos) con el objetivo de reducir rápidamente las cadenas ligeras libres. En cuanto
a la función renal, hay un discreto deterioro coincidiendo con el empleo de diuré-
ticos y mejorando con sueroterapia. Por otro lado, se han transfundido 3 concen-
trados de hematíes.
2.5. Diagnóstico definitivo.
Mieloma múltiple IgD de cadenas ligeras lambda con anemia, afectación ósea y
enfermedad renal asociada. En aquel momento no se disponía del antisuero anti-
IgD con el que enfrentar tanto el suero como la orina de la paciente, por lo que se
optó por alicuotar y congelar la muestra a la espera de recibir dicho antisuero.

El dolor óseo es quizás una de las manifestaciones más comunes de esta enferme-
dad y se debe a la activación excesiva de los osteoclastos con la subsiguiente pérdida
de tejido óseo. Las fracturas patológicas y en ocasiones un dolor repentino y brusco,
expresivo de una fractura patológica, puede ser la primera manifestación clínica de
un mieloma previamente asintomático.
La paciente fue estudiada por nuestro Servicio y tras la realización de inmunofijación se
observó sólo banda frente a lambda total; estudios posteriores pusieron de manifiesto la
presencia de banda frente a lambda total y lambda libre en orina, así como aumento de la
concentración de IgD, cadenas ligeras lambda y cadenas ligeras lambda libres.
ERRNVPHGLFRVRUJ 155
La proteína de Bence-Jones se encuentra aproximadamente en el 50% de los enfermos
(>300 mg/24h); en nuestro caso fue de 5708 mg/24 h; además presentaba hipogamma-
globulinemia debido a la supresión de la síntesis de inmunoglobulinas normales.
En el frotis de sangre periférica y análisis de química sanguínea se evidenció anemia,
presente en el 80% de los pacientes. Ésta tiende a ser normocítica y normocrómica.
Los hematíes al hacer la extensión tienden a agruparse formando “pilas de mone-
das” (fenómeno de rouleaux). En el estudio de médula ósea, los pacientes afectos
de mieloma múltiple muestran un aumento del número de células plasmáticas. Se
considera uno de los tres criterios mayores para el diagnóstico de mieloma múltiple
una plasmocitosis superior al 30%; si la cifra oscila entre 10 y 30% se valora como
uno de los criterios menores; en nuestro caso fue del 4,2%, aún estando la muestra
contaminada, pero todas ellas de fenotipo patológico.
La hiperproteinemia aparece en la mayoría de los casos y es consecuencia de la
síntesis excesiva de la inmunoglobulina monoclonal, por lo que en la electroforesis
se reflejará en forma de una banda monoclonal en la región de las gammaglobulinas
o de las betaglobulinas. La hiperproteinemia suele oscilar entre 8 y 12 g/dL y condi-
ciona el aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG).
Aunque la incidencia del mieloma múltiple aumenta con la edad, aquí nos encon-
tramos con una paciente joven de 46 años, y además mujer, cuando la incidencia es
algo mayor en hombres.
Un alto porcentaje de glomerulonefritis se relacionan con depósitos de cadenas lige-
ras libres en el riñón, por lo que es recomendable hacer un estudio de Bence-Jones
en orina para descartar el depósito de dichas cadenas ligeras libres en el riñón.
Sólo en un 15% encontramos cadenas ligeras libres aisladas que al ser de pequeño
tamaño llegan a orina; por tanto es necesario solicitar orina de 24 horas para reali-
zar inmunofijación en busca de las posibles cadenas ligeras libres.
Con la intención de unificar criterios diagnósticos para el mieloma múltiple, las pro-
puestas generalmente aceptadas son las elaboradas por el grupo Chronic Leuke-
mia Myeloma Task Force.
4. Bibliografía
Bell A, Sallah S. Lymphoproliferative Disorders. The Morphology of Human Blood
Cells. 17th edition. Memphis: ABBOTT; 2007: 34.
Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. Principios de
Medicina Interna. 15ª edición. 862-6.
Harousseau JL, Shaughnessy J Jr, Richardson P. Multiple Myeloma. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2004:237-56
Hutchison RE, Davey FR. Alteraciones de los leucocitos. En Henry JB. El Laboratorio
en el Diagnóstico Clínico. 20ª edición. Madrid: ED. MARBAN; 2007:615.
Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. NEJM; 2004:351:1860-73
Singer, C. Multiple Myeloma and Related Disorders. NEJM; 2005:352:2460-246.
156 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 23 FRACASO RENAL AGUDO EN

MIELOMA MÚLTIPLE
BENCE JONES: NUEVOS
TRATAMIENTOS.
María Carola López Díaz; Luisa de la Cuesta Ibáñez; Guadalupe Rivera Santos;
Daniel Pineda Tenor.
Hospital Virgen de la Salud de Toledo.
1. Introducción
El mieloma múltiple de cadenas ligeras se caracteriza por la proliferación neoplásica de
una inmunoglobulina incompleta, en la que se producen en exceso las cadenas ligeras
de la misma. Supone el 15% de todos los mielomas. La alteración en la función renal se
presenta en la mitad de los pacientes con mieloma múltiple en el momento del diagnós-
tico, y, cuando es severa, se asocia a una alta mortalidad. La toxicidad que ejercen las
cadenas ligeras libres (FLC) sobre el riñón a través de la formación de cilindros (riñón de
mieloma) y su acción directa sobre las células tubulares es la principal responsable del
fallo renal, que a menudo supone la primera manifestación de la enfermedad. Se estima
que aproximadamente el 10% de los nuevos casos diagnosticados requieren diálisis, y de
ellos se calcula que el 80% no recuperarán la función renal.
A continuación presentamos el primer paciente en nuestro hospital con un cuadro de
fracaso renal agudo por mieloma múltiple de cadenas ligeras sometido a diálisis con
membranas de alto cut-off. Estas nuevas membranas se caracterizan por tener un
gran tamaño de poro, permitiendo una alta permeabilidad para las sustancias con
un rango de peso molecular entre 15 y 45 kDa, como las FLC. Se conseguiría así una
eliminación más eficaz y directa de las cadenas ligeras libres que con los métodos
convencionales. Estas membranas tienen una corta experiencia clínica pero los pri-
meros estudios realizados hasta ahora arrojan resultados esperanzadores.

Varón de 43 años que acude a Urgencias por disminución del ritmo de diuresis en los
últimos días. Refiere un cuadro de un mes de evolución de astenia, anorexia, pérdida
de peso, nauseas matutinas, nicturia, prurito generalizado y malestar general. An-
teriormente acudió a Urgencias por dolor costal izquierdo, y tras una radiografía de
tórax normal fue dado de alta. No se observa hematuria macroscópica ni signos de
sangrado a ningún nivel. Deposiciones diarias de características normales. Afebril.
Como antecedente de interés ha estado tomando AINEs (ibuprofeno y diclofenaco)
para el dolor costal.
ERRNVPHGLFRVRUJ 157
Antecedentes personales y familiares
Hasta hace diez años consumidor habitual de heroína esnifada, cocaína y alcohol.
Actualmente fumador de un paquete de cigarrillos diario y ocasional de cannabis.
Bebedor de menos de tres cervezas al día. En la infancia padeció hepatitis, aunque
no precisa de qué tipo. No requirió seguimiento. No reacciones alérgicas medica-
mentosas conocidas. No refiere alteraciones en las analíticas de control de salud
laboral. Madre diabética.
Exploración física
Presión arterial: 160/80 mmHg; frecuencia cardiaca: 88 latidos por minuto. Cons-
ciente y orientado. Palidez generalizada. Bien hidratado y nutrido, aunque delgado.
Exploración de cabeza y cuello normal. Exploración abdominal normal. No hay sig-
nos de irritación peritoneal ni edemas, y tampoco de trombosis venosa profunda. Se
solicita al ingreso una analítica completa y sistemático de orina con iones. Los resul-
tados en orina fueron normales a excepción de proteinuria de 75 mg/dL. El resto de
resultados figuran en la tabla 1. Asimismo se solicita radiografía de tórax y abdomen
que no revelaron hallazgos de interés. La ecografía abdominal también fue normal.
Tabla 1. Resultados de bioquímica y hematología más relevantes al ingreso.
Bioquímica suero Hematología
Glucosa 89 mg/dL 76,0-110,0 Leucocitos 16,5 x 10^3/μL
Urea 355,8 mg/dL 10,0-45,0 Hematites 1,7 x 10^6/μL
Creatinina 25,63 mg/dL 0,70-1,20 Hemoglobina 6,9 mg/dL
Ac.Úrico 13,1 mg/dL 2,4-7,0 Hematocrito 16,8%
Proteínas totales 10,1 g/dL 6,00-8,00 V.C.M. 98,6 fL
Albúmina 4,5 g/dL 3,5-5,2 H.C.M. 34,5 pg
Bilirrubina total 0,50 mg/dL 0,15-1 C.H.C.M. 35,0 g/dL
Sodio 141,4 mE q/L 136,0-145,0 R.D.W. 15,8%
Potasio 5,6 mE q/L 3,30-5,10 Plaquetas 110,0 x 10^3/μL
Cloro 100,6 mE q/L 95,0/110,0 Fórmula manual
Calcio 9,2 mg/dL 8,4-10,2 Cayados 1%
Fósforo 12,5 mg/dL 2,5-4,5 Segmentados 24%
Eosinófilos 3%
Basófilos 0%
Linfocitos 38%
Monocitos 10%
Linf. Atípicos 11%
Metamielocitos 0%
Mielocitos 1%
Promielocitos 1%
Blastos 2%
Eritroblastos 9%
El paciente ingresa en Nefrología para recibir hemodiálisis, con el diagnóstico inicial

de insuficiencia renal aguda severa.

plantearía?
Ante un cuadro de fracaso renal agudo cabe distinguir diferentes causas:
- Insuficiencia renal aguda de origen prerrenal (disminución en la perfusión renal).
- Insuficiencia renal aguda de origen parenquimatoso (lesiones en el parénquima o
en los vasos)
- Insuficiencia renal aguda de origen postrenal (obstáculos en las vías urinarias).
158 ERRNVPHGLFRVRUJ
- Los resultados de la analítica, la historia clínica y la exploración física des-

cartan el fracaso renal por factores prerrenales, mientras que la ecografía
abdominal sin hallazgos de obstrucción descarta el origen postrenal. Así
pues, como primera opción quedaría el fracaso renal agudo parenquimatoso.
La ausencia de esquistocitos en sangre periférica con valores de bilirrubina
sérica normal desechan la microangiopatia trombótica. La presencia en el
paciente de síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida de peso),
anemia severa y formas inmaduras en el hemograma junto con linfocitos atí-
picos, orienta hacia una posible paraproteinemia, pero también se descartan
las siguientes causas:
- Procesos infecciosos
- Vasculitis

- Proteinograma e inmunofijación en suero y orina.
- Proteínas en orina de 24 horas.
- Serología vírica: virus de las hepatitis B y C (VHB, VHC), virus de Epstein-Barr
(VEB), citomegalovirus (CMV) y VIH.
- Determinación de anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos anticitoplasma
de neutrófilo (ANCA).
2.4 Informe del laboratorio

- El proteinograma en suero revela un pico monoclonal. La cuantificación de las inmu-
noglobulinas dio los siguientes resultados: IgG 251 mg/dL (751-1560 mg/dL); IgA 19
mg/dL (82-453 mg/dL); IgM 6 mg/dL (46-304 mg/dL); Kappa 191 mg/dL (629-1350 mg/
dL); Lambda 2690 mg/dL (313-723 mg/dL). La inmunofijación (IFE) en suero muestra
tan solo una banda significativa en las cadenas lambda. Ante la ausencia de bandas
de cadenas pesadas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE se emplean antisueros contra cadenas li-
geras libres para poder detectar su posible existencia. El resultado de la IFE en nueva
muestra de suero confirma esta hipótesis: cadenas ligeras lambda libres. En la IFE
en orina se obtiene como resultado cadenas ligeras lambda libres.
- La determinación de proteínas en orina de 24 h da como resultado proteinuria de
5,3 g/día (42-225 mg/24h).
- Serología negativa para todos los agentes infecciosos solicitados.
- Determinación de ANA y ANCA negativas.
Se solicita biopsia de médula ósea y riñón, así como la cuantificación de cadenas
kappa y lambda libres. Los resultados fueron los siguientes:
- Biopsia de médula ósea (cresta iliaca) compatible con mieloma. Escasa células
con morfología clara plasmoide. Resultados del perfil fenotípico: 44% células
CD38+, 96% CD45- CD19-; CD56+/-.
- Biopsia de riñón: riñón de mieloma (presencia de moldes tubulares).
- Cuantificación de cadenas kappa y lambda libres: cadenas λ >242,00 mg/dL (0,81-
3,30 mg/dL); cadenas κ 1,54 mg/dL ;cociente κ/λ <0,01 (0,36-1,01)
ERRNVPHGLFRVRUJ 159
Los resultados obtenidos en el proteinograma y la IFE, junto con la biopsia de médula
ósea y riñón confirman el diagnóstico de mieloma múltiple Bence Jones lambda.
2.6 Evolución
Una vez diagnosticado el paciente pasa a ser ingresado a cargo del Servicio de He-
matología con un seguimiento estrecho por parte del Servicio de Nefrología debido al
cuadro renal grave. Se inicia tratamiento quimioterápico con bortezomib, dexameta-
sona y doxorrubicina, pautándose hemodiálisis diaria durante el periodo de ingreso,
y posteriormente tres veces por semana. Se decide emplear membranas dializado-
ras perdedoras de proteínas Gambro Theralite High Cut-off©. Para el seguimiento de
la enfermedad se toman muestras de suero del paciente antes y después de cada
sesión de hemodiálisis para la realización del proteinograma y de la IFE, y se recoge
periódicamente orina de 24 h para la medida de la proteinuria. Al no realizarse la
cuantificación de FLC lambda y kappa en nuestro hospital, se utiliza la cuantificación
de las cadenas ligeras lambda totales para la monitorización, solicitándose las pri-
meras al principio pre y postdiálisis y luego de forma más esporádica.
Tabla 2. Resultados pre y postdiálisis del proteinograma e IFE en suero a los 20 días.
160 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1.Evolución de parámetros bioquímicos durante el periodo a estudio.
El paciente tuvo una respuesta al tratamiento muy buena y rápida. Durante el perio-
do de seguimiento se observó una clara disminución del componente monoclonal,
lo que se refleja en los proteinogramas, aunque en las muestras de orina siempre
se objetivaron cadenas ligeras lambda libres. La proteinuria descendió significati-
vamente y el paciente en el momento del alta y posteriormente se encontró asinto-
mático. Sin embargo siguió persistiendo el fracaso renal, con valores de creatinina
al alta postdiálisis en torno a 4 mg/dL, y que posteriormente ascendieron hasta casi
6 mg/dL. El porcentaje de reducción en la cuantificación de las cadenas lambda to-
tales tras la diálisis estuvo entre el 50 y el 15%, disminuyendo progresivamente con
el número de sesiones hasta un punto en el que la medida postdiálisis fue mayor
que la prediálisis. En principio, esto sería debido a la redistribución que sufren las
cadenas ligeras libres lambda entre el compartimento intravascular y el extravas-
cular en el periodo que transcurre entre el final de la diálisis y el establecimiento
de una nueva concentración de equilibrio. El porcentaje de reducción en las FLC
lambda no fue valorable al principio ya que el laboratorio externo no proporcionaba
las concentraciones concretas; cuando se pudo cuantificar el porcentaje de reduc-
ción pre y postdiálisis este se situó entre el 80 y el 20%, pero al ser pocos los valores
disponibles esto carece de significado. Tras 20 días, las dos IFE en suero siguientes
ERRNVPHGLFRVRUJ 161
continuaron siendo negativas para cadenas ligeras libres; sin embargo, en el tercer
control prediálisis volvió a reaparecer, negativizándose posteriormente en la mues-
tra postdiálisis. La última IFE de este periodo fue negativa para cadenas ligeras
libres en suero.
Figura 2. Proteinograma e IFE al ingreso y en el último análisis del periodo a estudio.

El daño renal agudo es la complicación más devastadora del mieloma múltiple. La
implicación de las FLC en su desarrollo es muy estrecha. En el mieloma múltiple,
la excesiva síntesis de FLC sobrepasa la capacidad de absorción renal, y como con-
secuencia las FLC pasan al interior de la nefrona distal y precipitan con la proteína
de Tamm-Horsfall, produciendo obstrucción intratubular y daño citotóxico directo,
y dando lugar a lo que se conoce como riñón de mieloma. Existen otros factores
que contribuirían a su desarrollo, como la deshidratación y la hipercalcemia entre
otros. Por tanto, la extracción directa de la FLC de la sangre supone también una
herramienta valiosa en el tratamiento de estos pacientes, ya que un descenso en
los niveles de FLC en suero disminuye la exposición del riñón a la acción continuada
162 ERRNVPHGLFRVRUJ
de las cadenas ligeras y ralentiza el proceso de destrucción tubular, mejorando la

supervivencia. Sin embargo, los beneficios de la eliminación extracorpórea de FLC
solo pueden entenderse hoy por hoy en el seno de una quimioterapia efectiva. Hasta
ahora la plasmaféresis se ha mostrado poco eficaz en la extracción de FLC, ya que
solo consigue extraer cantidades significativas del espacio intravascular, lo que su-
pone tan solo el 20% de la carga total de FLC en el organismo. La hemodiálisis con
membranas tradicionales también es inefectiva, debido a su pequeño tamaño de
poro que no permite el paso de las FLC. Como alternativa, han surgido recientemen-
te las membranas de alto cut-off, concretamente Gambro Theralite High Cut-off ©
(sucesora de Gambro HCO 1100 ©), que posee un tamaño de poro tres veces superior
al de un filtro de alto flujo y una estructura y distribución uniforme de los mismos,
permitiendo el paso de FLC y limitando la pérdida de otras proteínas como la albú-
mina. Estudios realizados comparando esta membrana con otras de alta permeabi-
lidad demostraron que la Gambro HCO 1100 © fue la más eficaz en la extracción
de FLC, siendo capaz de eliminar grandes cantidades de éstas si se aplica durante
periodos prolongados, asegurando así la eliminación de las FLC tanto del espacio
intravascular como del extravascular. Incluso ha demostrado ser más eficaz que
la plasmaféresis en esta misión: una sesión de hemodiálisis de alto cut-off de 4h,
tres/cuatro veces por semana, es capaz de eliminar mas FLC que la plamaféresis
diaria durante diez días. Otro estudio piloto llevado a cabo con estos nuevos filtros
en 19 pacientes con riñón de mieloma probado con biopsia y dependencia de diálisis,
mostró recuperación de la función renal en 14 de los pacientes (70%) al cabo de
tres semanas, entendiendo por recuperación renal la independencia de la diálisis
dos semanas después de la última sesión, con un GFR > 10 ml/min/1,73m2. Los
pacientes que interrumpieron la quimioterapia de forma temprana no consiguieron
reducir tan rápidamente las FLC y solo un paciente de este grupo llegó a ser inde-
pendiente de diálisis. La supervivencia fue significativamente peor en los pacientes
que no recuperaron la función renal. Según los estudios, para que se produzca la
recuperación renal es necesaria una reducción de más del 50% en la concentración
de FLC en suero.
En nuestro paciente en concreto la eficacia de la membranas no es valorable, ya que
se encontraba en un estadio de la enfermedad y del daño renal muy avanzado, y los
estudios existentes hablan de pacientes con mieloma de riñón pero no aportan más
datos acerca de la severidad de su cuadro renal (hay que recordar que los modelos
animales muestran que tras un mes de obstrucción por cilindros el proceso es casi
irreversible). Por otra parte hubiera sido conveniente cuantificar las FLC en el ultra-
filtrado resultante de la diálisis, para valorar realmente la cantidad extraída por la
membrana. Según el panorama actual podemos concluir:
- Un diagnóstico precoz y un comienzo temprano con quimioterapia efectiva es de-
terminante para la recuperación renal. En este sentido la hemodiálisis prolonga-
da con membranas de alto cut-off contribuiría a un descenso más rápido de las
FLC en sangre, disminuyendo la exposición renal y mejorando el pronóstico.
- La plasmaféresis no se muestra efectiva en la eliminación de FLC en sangre.
- Los primeros ensayos con membranas de alto cut-off, aunque alentadores, no son
aun concluyentes, ya que son escasos y poco homogéneos en las condiciones de
estudio: las cantidad de FLC extraída depende mucho de la concentración inicial
ERRNVPHGLFRVRUJ 163
en el suero, del periodo de hemodiálisis, de los flujos que se empleen y del área de
superficie del dializador. Es necesario por tanto realizar más trabajos encamina-
dos a comprobar la validez clínica de las membranas en este tipo se pacientes. Con
este fin se puso en marcha en mayo del 2008 en Reino Unido y Alemania el primer
estudio europeo prospectivo, randomizado y estandarizado en este tema, cuyos
primeros resultados muestran independencia de la diálisis a los tres meses.
4. Bibliografía
Basnayake K, Hutchinson C A, Kamel D, Sheaff M, Ashman N, Cook M, Oakervee
H, Bradwell A R, Cockwell P. Resolution of cast nephropaty following free light
chain removal by hemodialysis in a patient with multiple myeloma: a case report.
Journal of Medical Case Reports 2008;2:380.
Cockwell P, Hutchison C A. Management options for cast nephropathy in multiple
myeloma. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:550-5.
Hutchinson C A, Basnayake K, Cockwell P. Serum free light chain assessment in
monoclonal gammopathy and kidney disease. Nat Rev Nepphrol 2009;5:621-7.
Hutchinson C A, Bradwell A R, Cook M, Basnayake K, Basu S, Harding S, Hattersley
J, Evans N D, Chappell M J, Sampson P, Foggensteiner L, Adu D, Cockwell
P. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with
chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol
2009;4:745-54.
Hutchinson C A, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead G P, Harrison J, Hattersley
J, Evans N D, Chappell M J, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell A R. Efficient
removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple
myeloma: in vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007;18(3):886-95.
Sánchez L. Insuficiencia renal aguda. Farreras-Rozman.Medicina Interna.
Decimocuarta edición en CD-ROM. Madrid: Harcourt; 2000.
Shum HP, Chan KC, Chow CC, Kho Bonnie CS, Yan WW. Cast nephropathy with acute
renal failure treated with high cut-off hemodialysis in a patient with multiple
myeloma. Hong Kong Med J 2010;16:489-92.
164 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 24 ALTERACIÓN DE LA
CONDUCTA, ANEMIA Y
TROMBOPENIA EN
SEGUNDO TRIMESTRE DE
GESTACIÓN
Marta Malo Yagüe; Carmen González González; María Santamaría González;
José Antonio Moreno Chulilla.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
1. Introducción
El embarazo es un periodo en el que se producen cambios fisiológicos que pueden
modificar los parámetros hematológicos. Una de estas alteraciones puede ser la
trombocitopenia, segunda alteración hematológica más frecuente durante la gesta-
ción (presente hasta en un 10% de los embarazos) después de la anemia. Se define
como el recuento plaquetar por debajo de 150x109/L. La etiología se produce como
consecuencia de diferentes procesos, tanto fisiológicos como patológicos, que im-
plican con frecuencia la destrucción de plaquetas (causa inmune o consumo) o la
disminución de la producción de las mismas.
Ante el hallazgo analítico de trombocitopenia y descartadas las causas más frecuen-
tes (autoinmunes, enfermedades sistémicas y consumo de fármacos), hemos de te-
ner en cuenta otras entidades menos frecuentes pero clínicamente relevantes por
su elevada morbimortalidad, como las asociadas a cuadros de microangiopatía [púr-
pura trombótica trombocitopénica (PTT), síndrome hemolítico urémico (SHU), y otras
microangiopatías asociadas la gestación como el síndrome de HELLP]. La falta de
especificidad de los signos y síntomas clínicos, la presentación atípica de estos cua-
dros, así como la presencia de datos bioquímicos propios de otras patologías, hacen
que actualmente, por consenso, sean considerados como síndromes superponibles
dentro del espectro de la enfermedad, aunque con mecanismos fisiopatológicos di-
ferentes. Esto conlleva una gran dificultad diagnóstica que puede demorar la instau-
ración de un tratamiento efectivo precoz y adecuado, lo cual puede ser devastador en
estos síndromes potencialmente mortales.

Mujer de 33 años, sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos conocidos. Profe-
sora, independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Intervenida qui-
ERRNVPHGLFRVRUJ 165
rúrgicamente de amigdalectomía en la infancia sin otros antecedentes médicos de
interés hasta la fecha. En su historia obstétrica se registra un primer embarazo con
parto a “término” por vía vaginal hace 4 años. Actualmente, embarazada de 15 se-
manas en tratamiento con ácido fólico.
Acude al de Servicio(S) de Urgencias por cefalea intensa y dolor abdominal difuso
acompañado de vómitos de 48 horas de evolución. Refiere sensación distérmica y ano-
rexia. Su pareja relata que desde las últimas horas presenta alteraciones de la conducta
y fluctuación del nivel de conciencia con un progresivo deterioro general y paresia de
extremidad superior izquierda. Además comenta que en la 5ª semana de gestación, ha-
bía ingresado en el Servicio de Neurología por clínica de cefalea intensa y persistente,
donde es diagnosticada de migraña con aura, por lo que fue trasladada al hospital.
A su llegada al Servicio de Urgencias presentaba tensión arterial: 100/50 mmHg,
frecuencia cardiaca: 100 latidos por minuto, temperatura: 36,5ºC y saturación de O2:
96%. Mal estado general, postración y debilidad, palidez mucocutánea y normohi-
dratación. Sin signos de sangrado externo. A la palpación abdominal refiere moles-
tias difusas sin signos de irritación peritoneal. En la exploración neurológica destaca
bradipsiquia con dificultad para la comprensión y la ejecución de órdenes sencillas.
Discurso incoherente. Limitación de la abducción de ambos ojos sugerente de pare-
sia del 6º par bilateral. Rigidez de nuca a la flexión de cuello con ligero meningismo,
paresia atáxica de extremidad superior izquierda que se autolimitó apareciendo pos-
teriormente focalidad neurológica contralateral con desviación de la comisura bucal
a la derecha, y disfasia. En la exploración obstétrica se observa un desarrollo normal
y ausencia de parámetros de sufrimiento fetal. Tras valoración de la paciente en el
Servicio de Neurología y ante el hallazgo en analítica de urgencia de anemia y trom-
bopenia severas, se solicita colaboración al Servicio de Hematología. (Tablas 1 y 2).
Tabla 1. Hemograma al ingreso.
INTERVALO DE
RESULTADO UNIDADES
REFERENCIA
HEMATÍES 1.42 mil/mm3 3.5-5.1
HEMOGLOBINA 5.2 g/dL 12-15.3
HEMATOCRITO 15.1 % 36-45
V.C.M 105.8 fl 82-98
H.C.M 36.7 pg 27-31
C.H.C.M 34.7 g/dL 30-34
A.D.E 20.1 % 12.0-15.0
LEUCOCITOS 11.4 mil/mm3 4-11
NEUTROFILOS 45.8 % 40-75
LINFOCITOS 16.3 % 20-45
MONOCITOS 7.4 % 2-10
EOSINÓFILOS 0.2 % 0.0-5.0
BASÓFILOS 0.3 % 0-2
PLAQUETAS 4 mil/mm3 150-400
V.C.M 6.7 fl 8-11
166 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 2. Bioquímica general al ingreso.
RESULTADO UNIDADES INTERVALO DE REF.

GLUCOSA 112 mg/dL 74 – 106
BILIRRUBINA TOTAL 1.4 mg/dL 0.2 – 1
BILIRRUBINA DIRECTA 0.3 mg/dL 0.1 – 0.3
UREA 0.33 g/L 0.16 – 0.5
CREATININA 0.8 mg/dL 0.5 – 0.9
PROTEÍNAS TOTALES 6.1 g/L 6.4 – 8.3
AST 82 U/L 1 – 32
ALT 21 U/L 1 – 33
LDH 1645 U/L 135 – 214
SODIO 131.5 mEq/L 138 – 145
POTASIO 4.03 mEq/L 3.1 – 5.1
CLORO 98.2 mEq/L 96 – 111
2.2.- Diagnóstico diferencial

Ante una gestante de 15 semanas (2º trimestre) con clínica neurológica acompañada
de cuadro abdominal debemos incluir en el diagnóstico diferencial gran variedad de
procesos como infecciones virales (VIH), enfermedades digestivas (gastroenteritis),
renales (pielonefritis), autoinmunes o secundarios a fármacos.
Durante la gestación, los cambios fisiológicos (hormonales), los síntomas persis-
tentes como cefalea, náuseas y vómitos (en más del 90% de las gestantes) y la apa-
rición de complicaciones como la preeclampsia, suponen factores de riesgo para la
aparición de patologías neurológicas. Es por esto que en caso de cefaleas intensas
de aparición brusca y en cuadros neurológicos con focalidad y oscilación del nivel de
conciencia deberemos tener en cuenta las siguientes entidades:
La encefalopatía de Wernicke secundaria a hiperemesis gravídica: aunque es una
entidad infrecuente y en nuestra paciente los vómitos eran moderados, no se puede
descartar ya que se produce habitualmente entre las semanas 14 y 20 de la gestación.
Trombosis venosa cerebral: supone el 0.5% de todos los ictus. Se presenta en jóvenes
con factores de riesgo congénitos y adquiridos (nuestra paciente, mujer joven embara-
zada). Más común en el último trimestre y puerperio (12/100000 partos).
Hemorragia cerebral, producida generalmente por rotura aneurismática o malfor-
maciones arteriovenosas, es una complicación rara en el embarazo (0.01 al 0.05%),
pero con alta mortalidad (5-12%). Más frecuente en multíparas y en el tercer trimes-
tre de la gestación (30% se producen en el 2º trimestre, por lo que se ha de tener en
cuenta en nuestra paciente que además es secundigesta).
No se puede descartar la presentación de “novo” de cuadros neurológicos impor-
tantes (crisis epilépticas, esclerosis múltiple…), ni un segundo episodio de migra-
ña con aura.
No obstante, en espera de las pruebas de neuroimagen y ante las alteraciones ana-
líticas debemos establecer el diagnóstico diferencial entre cuadros que cursan con
ERRNVPHGLFRVRUJ 167
trombopenia asociada a anemia. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el
síndrome urémico hemolítico (SHU) son microangiopatías trombóticas diseminadas
caracterizadas por la presencia de trombopenia grave (recuento de plaquetas infe-
rior a 20x109/L), anemia hemolítica con esquistocitos, alteraciones renales y neuro-
lógicas y fiebre. Cursan sin alteraciones de la hemostasia ni de la función hepática y
es infrecuente la hipertensión. La presencia de un fallo renal grave apunta a un SHU.
La PTT suele aparecer en el 2º trimestre del embarazo, mientras que el SHU es más
frecuente tras el parto. El hígado graso agudo del embarazo, suele aparecer al final
del tercer trimestre del embarazo. Inicialmente cursa con síntomas inespecíficos
similares a un cuadro viral pero progresa rápidamente a un fallo hepático fulminan-
te con alteraciones importantes de la coagulación si no se instaura un tratamiento
precoz. La hipertransaminasemia es mayor que en el síndrome de HELLP.
La preeclampsia aparece habitualmente en primíparas y en el tercer trimestre, pero
hay que sospecharla ante alteraciones visuales, cefalea, hiperreflexia, edema con
proteinuria e hiperuricemia y acompañarse de un descenso de la cifra de plaquetas.
Síndrome de HELLP (H: Hemolysis, EL: Elevated Liver enzymes, LP:Low Platelets)
Complicación de la preeclampsia que cursa con hipertensión arterial (ausente en el
15-20%), proteinuria, anemia hemolítica, elevación de las enzimas hepáticas y trom-
bopenia. Más frecuente en el tercer trimestre, aunque en un 10% aparece antes.
Síndrome de Evans; anemia hemolítica autoinmune asociada a púrpura trombocito-
pénica idiopática con esferocitos en sangre periférica. El test de Coombs directo
suele ser positivo en esta entidad. La coagulación intravascular diseminada es un
trastorno adquirido que cursa con alteración progresiva del estudio de coagulación y
trombopenia. Se produce en patologías obstétricas y cuadros sépticos.
2.3. Exploraciones complementarias que solicitaría

Llegado el momento de nuestra valoración en el S. Urgencias, dada la anemia severa
con un VCM elevado se solicita para su clasificación un nuevo hemograma de confir-
mación con determinación de reticulocitos y un frotis de sangre periférica (SP.) para
valorar la morfología celular. Se solicita además la determinación de enzimas hepá-
ticas, LDH y haptoglobina. Para completar el estudio se realiza Coombs directo.
Ante la sospecha de una enfermedad microangiopática, para su diferenciación clíni-
ca se solicita estudio de coagulación y determinación del Dímero D.
Dado el estado gestacional de la paciente y la importancia de la imagen en el diag-
nóstico de la patología neurológica se solicita una Resonancia Magnética Nuclear
(RMN) Cerebral.
2.4.- Informe de Laboratorio

Complementando los datos aportados en las Tablas 1 y 2 de la analítica de urgencias
adjuntamos los resultados patológicos obtenidos de los parámetros que se solicita-
ron posteriormente. Reticulocitos: 309.4 mil/mm3 (25.0-75.0); haptoglobina: <7.56
mg/dL (50.0-150.0). Estudio de coagulación: fibrinógeno 469 mg/dL (200-450). Dí-
mero D: 2084 microg/dL (0-250). El resultado del Coombs directo fue negativo. En la
RMN cerebral no se evidenciaron alteraciones significativas. En la extensión de SP
se observan esquistocitos (3-4%) y eritroblastos circulantes. (Figura 1)
168 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1. Extensión de sangre periférica. Visión de esquistocitos y eritoblastos.

(Ver en color pag: 480).

Púrpura trombótica trombocitopénica.
2.6. Evolución del caso

Valorada la paciente entre los Servicios de Neurología, Obstetricia y Hematología, se
decide su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos; donde, tras la transfusión de
3 concentrados de hematíes y 1 pool de plaquetas, se instaura tratamiento corticoi-
deo y anticomicial, consiguiendo mejoría de la focalidad neurológica.
Ante la sospecha de PTT, se decide comenzar con recambios plasmáticos diarios.
Inicialmente se observa una respuesta favorable al tratamiento, sin embargo, entre
el 4º y 5º recambio plasmático se produce un descenso importante de la cifra de
plaquetas por lo que ante la mala evolución analítica y la gravedad materno-fetal, se
revalúa el caso por los Servicios de Obstetricia y de Hematología y, de acuerdo con
la paciente, se decide la interrupción de la gestación. En la 7ª plasmaféresis des-
pués de la interrupción del embarazo, se observa una mejoría analítica progresiva
con resolución de la clínica con la que debutó el cuadro, por lo que se procede al alta
hospitalaria con corticoterapia oral y seguimiento continuado de forma ambulatoria.
(Figura 2)
Figura 2. Evolución analítica con las plasmaféresis.
ERRNVPHGLFRVRUJ 169
Ante la alta sospecha de PTT se solicita determinación plasmática de la actividad
de ADAMTS 13 mediante ELISA antes y después de la 1ª plasmaféresis. Al no
disponer de esta técnica en nuestro laboratorio, se remiten las muestras al cen-
tro de referencia (Laboratorio de Coagulación del Hospital Gregorio Marañón).
El rango de actividad normal de ADAMTS 13 es de 40-130%. En nuestro caso la
primera determinación fue indetectable, corrigiéndose a nivel de 40% tras el
primer recambio plasmático.

La PTT es un síndrome hematológico poco frecuente con una incidencia estimada
de 3,7 casos por millón de habitantes. Suele aparecer entre la 3ª y la 4ª década de
la vida, predominando en el sexo femenino. Descrito por primera vez en 1924 por
Moschcowitz, es un cuadro caracterizado por la péntada clínica: anemia hemolítica
microangiopática, trombocitopenia, sintomatología neurológica, fiebre y disfunción
renal, aunque la misma sólo está presente en el momento del diagnóstico en el 40%
de los casos.
Esta microangiopatía cursa con la formación de trombos de plaquetas y depósitos de
fibrina en la microcirculación que pueden dar lugar a manifestaciones isquémicas
en diversos órganos y tejidos, siendo las más típicas las del SNC. El diagnóstico de
esta entidad es clínico-hematológico y debe sospecharse ante la combinación de
trombocitopenia y anemia con presencia de esquistocitos en la extensión de SP que
no se expliquen por otras causas.
Desde el punto de vista fisiopatológico se ha observado el déficit grave de la meta-
loproteasa ADAMTS 13, encargada de la escisión de multímeros de muy alto peso
molecular de factor Von Willebrand (FvW) en multímeros de menor tamaño. En la
PTT, la ADAMTS 13 no fragmenta adecuadamente el FvW, lo que provoca la for-
mación de trombos intravasculares y con ello la obstrucción de la microcirculación
desencadenando el cuadro clínico típico. La gran mayoría de los casos se conside-
ran idiopáticos o de tipo adquirido donde como consecuencia del daño endotelial se
induce la formación de neoantígenos y anticuerpos inhibidores frente a la actividad
de ADAMTS 13. En la forma familiar o congénita, también denominada crónica recu-
rrente, aparecen valores reducidos de ADAMTS 13.
Se ha observado que el déficit grave de ADAMTS-13 no es condición necesaria ni su-
ficiente para la aparición de un cuadro de PTT. Los datos actuales sugieren que este
déficit constituiría un factor predisponente de PTT, aunque seguramente no el úni-
co, y por tanto, sería necesaria la concurrencia de otros factores. Así, procesos que
cursan con liberación de sustancias estimulantes del endotelio, como histamina o
factor de necrosis tisular (TNF-α), serían capaces de producir enfermedad cuando
existiera un déficit permanente o transitorio de ADAMTS-13. Es muy posible que la
presencia de factores trombóticos biológicos predisponentes (déficit de antitrombi-
na III, mutación Leiden del factor V, mutación G20210A del gen de la protrombina) y
factores desencadenantes (estasis, cirugía, embarazo, anticuerpos antifosfolípido,
infecciones o neoplasias) condicionen la aparición de la enfermedad clínica.
El tratamiento de elección de la PTT es el recambio plasmático y el mejor marcador
de respuesta es el recuento plaquetar. Debe continuarse con recambios plasmáticos
170 ERRNVPHGLFRVRUJ
hasta que las cifras de plaquetas se normalicen, lo cual suele acompañarse de un

aumento del nivel de hemoglobina, un descenso de la actividad LDH y la mejoría
clínica. Por ello, realizar un diagnóstico y tratamiento precoz y adecuado es funda-
mental para conseguir la resolución de esta patología de gran morbimortalidad.
4. Bibliografía
De la Rubia J, Contreras E, Del Rio-Garma J . Púrpura Trombótica Trombocitopénica.
Med Clin 2011;136:534-40
De la Rubia J. Síndrome HELLP. Med Clin 2001;117:64-68.
Han-Mou Tsai. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Int J
Hematol 2010;91:1-19
Marie Scully. Inhibitory anti-ADAMS 13 antibodies: Measurement and clinical
application. Blood Rev 2010;24(1):11-16
ERRNVPHGLFRVRUJ 171
CASO 25 ANEMIA HEMOLITICA COMO
LIMITACION EN LA
INTERPRETACION CLINICA
DE LA HEMOGLOBINA
GLICADA
Gema Pérez Moya; Julia Romero Aleta; Teresa Herrera del Rey; Carmen Garcia Saborido.
Hospital Universitario Virgen del Rocío.
1. Introducción
La hemoglobina glicosilada (HbA1c) es un parámetro que se utiliza para el control ruti-
nario de pacientes diabéticos, así como para la prevención de aparición de complicacio-
nes crónicas. Refleja los niveles de glucosa en sangre durante los últimos tres meses.
Desde enero del año 2010 la American Diabetes Association (ADA) incluye también como
criterio diagnóstico de diabetes mellitus (D.M.) un valor de HbA1c mayor o igual a 6,5%.
Estos valores pueden verse afectados por varias causas; entre otras podríamos des-
tacar las siguientes: uremia, toma de salicilatos, hemoglobinopatías, uso crónico de
alcohol, deficiencia de hierro o hiperbilirrubinemia. Otras causas de interferencia en
el resultado son todos aquellos procesos patológicos que acorten la vida media del
hematíe (Vida media = 120 días), como hemólisis o una pérdida aguda de sangre.

Se trata de un varón de 52 años de edad, con los siguientes antecedentes:
Antecedentes familiares:
Padre con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada, con lesiones en órgano diana y
fallecido por cardiopatía isquémica. Resto de antecedentes sin interés.
Glaucoma con amaurosis derecha.
Infección crónica activa por virus hepatitis C (genotipo 1b) de larga evolución.
Politransfundido en su infancia por quemaduras.
Diabetes mellitus tipo 2 con retinopatía diabética en tratamiento con insulina.
El paciente comienza a presentar un cuadro clínico de disnea progresiva a esfuerzos,
motivo por el que acude a consulta médica para estudio. Refiere además estar más
cansado de lo habitual. No otra sintomatología de interés.
172 ERRNVPHGLFRVRUJ
En la exploración física inicial del paciente observamos:

Palidez cutánea y mucosa. Buen estado general. Eupneico en reposo. Auscultación
cardiorrespiratoria con corazón rítmico, sin soplos ni extratonos. Buen murmullo
vesicular en ambos campos pulmonares. Abdomen blando y depresible sin masas,
con hepato-esplenomegalia de tres a cinco centímetros. No se aprecian circulación
colateral ni ascitis. No edemas maleolares. No adenopatías periféricas. No se en-
cuentran otras alteraciones de interés.
En analíticas repetidas de este paciente destacan los siguientes parámetros:
Glucosa, 113 mgr/dL (70-110). HbA1c 2,7% (4-6).
Hemoglobina (Hb), 64 g/L (136-180). Hematocrito (Htco), 0.22 L/L (0.42-0.52). Reticu-
locitos 31.4% (2.1 -13.8). Volumen corpuscular medio (VCM) 113 (81-99).
2.2. Diagnóstico diferencial

Nos encontramos con un paciente con un cuadro de disnea y astenia como sintoma-
tología y con una anemia macrocítica severa.
Asímismo observamos que sus cifras de glucemia se mantienen en 113 mg/dl (70-
110) y sin embargo su HbA1c está en 2,7%.
Como primer paso habría que realizar un estudio diagnóstico de la anemia severa
que presenta, la cual podría justificar la sintomatología.

Lactato deshidrogenasa, 1096 UI (230-460). Haptoglobina < 7.75 mg/dL. Bilirrubina
total, 4.36 mg/dL (0.10-1.20). Bilirrubina directa 1.37mg/dL (0-0.35) Test de Coombs
directo positivo.
Sideremia 128 microgramos/dL (65-175), ferritina 228 microgramos/L (30-300), Ca-
pacidad de fijación de hierro: 248 microgramos/dL (270-425), Índice de saturación
de transferrina: 52% (15-50).
Frotis de sangre periférica: basofilia difusa. Se observan abundantes esferocitos
Serología positiva para hepatitis C genotipo 1-b con 460957 copias/mL.

Se realiza el diagnóstico en el servicio de Hematología de anemia hemolítica
autoinmune.
2.5.- Diagnóstico definitivo

Anemia hemolítica autoinmune
2.6.- Evolución
El estudio y seguimiento de este paciente se realiza de manera multidisciplinar,
interviniendo el servicio de digestivo, hematología y endocrinología.
Se inicia tratamiento inmunosupresor con ciclos de ciclofosfamida oral y corticoides.
ERRNVPHGLFRVRUJ 173
Evoluciona de manera estable, teniendo que acudir a urgencias por anemización
aguda en varias ocasiones. Durante años posteriores se mantienen las cifras de
hemoglobina inferiores a 9 g/dL, siendo bien toleradas por el paciente.
La hepatitis por virus C se mantiene estabilizada.
Volvemos a destacar que las cifras de glucemia oscilan entre 90 y 115 mg/dL, aun-
que los valores de HbA1c determinados en nuestro laboratorio están permanente-
mente por debajo del 3%. El paciente continúa con una pauta de insulinoterapia en
régimen bolo-basal y se controla en función de los perfiles glucémicos obtenidos en
sangre capilar.
No presenta hipoglucemias durante su seguimiento.
En la tabla 1 podemos observar la evolución de los parámetros más destacados del
paciente desde su diagnóstico.
El estudio y el seguimiento de este paciente se realizan de manera multidisciplinar,
interviniendo los servicios de digestivo, hematología y endocrinología.
Tabla 1.

El interés de éste caso clínico radica en conocer las dificultades que se plantean en
un paciente con anemia hemolítica autoinmune para realizar el seguimiento de su
diabetes mellitus.
Como comentamos en la introducción, según establece la ADA, el seguimiento ruti-
nario de los pacientes diabéticos se realiza con el cálculo de la HbA1c. Este paráme-
tro se determina en una muestra de sangre total mediante cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC), técnica de referencia para la National Glicohemoglobin
Standarization Program (NGSP). En este caso se trabaja con Bio-Rad, VARIANT II
TURBO-Kit 2.0 (tiempo de elución de 1,5 minutos) y VARIANT II (tiempo de elución
de 3 minutos).
Las glucemias que presenta este paciente durante los años de evolución que hemos
analizado deberían reflejar unos valores de HbA1c de 5,5% aproximadamente, según
174 ERRNVPHGLFRVRUJ
las tablas de correlación aceptadas por la Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT). Sin embargo, las cifras se mantienen siempre por debajo del 3%. En pacien-
tes con hemólisis, se produce una disminución de la supervivencia de los glóbulos
rojos, originando una falsa disminución del valor del la HbA1c.
Es muy importante que los clínicos tengan en cuenta los trastornos hematológicos
para una correcta interpretación de los resultados. En estos pacientes no podemos
utilizar este parámetro para el seguimiento de la diabetes y sus complicaciones.
Es necesario encontrar una alternativa en estas situaciones; existen otros marca-
dores como la fructosamina o la albúmina glicada que podrían considerarse para el
seguimiento de éstos pacientes.
4. Bibliografía
Calisti L, Tognetti S. Measure of glycosylated hemoglobin. Acta Biomed. 2005; 76
Suppl 3:59-62.
Debard A, Charmion S, Ben Ameur S, Gaultier JB, Cathébras P. Inappropriate low
glycated hemoglobin and hemolysis. Rev. Med. Interne. 2009 Jun; 30(6):555-6.
Diop ME, Bastard JP, Meunier N, Thévenet S, Maachi M, Capeau J, Pialoux G,
Vigouroux C. Inappropriately low glycated hemoglobin values and hemolysis in
HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses. 2006 Dec; 22(12):1242-7.
Kutter D, Thoma J. Hereditary spherocytosis and other hemolytic anomalies distort
diabetic control by glycated hemoglobin. Clin Lab. 2006; 52(9-10):477-81.
Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, Volume 33, Suplement 1,
January 2010.
ERRNVPHGLFRVRUJ 175
CASO 26 LINFOHISTIOCITOSIS
HEMOFAGOCITICA
Olaia Rodríguez Fraga; Ana Gadea Soler; Mª José Alcaide Martín; Antonio Buño Soto.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
1.Introducción
La linfohistiocitosis hemofagocítica es también conocida como linfohistiocitosis he-
mofagocítica familiar autosómica recesiva, linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar,
y síndrome hemofagocítico asociado a infección viral. Afecta principalmente a niños
menores de 18 meses pero se han recogido casos en niños de otras edades y en
adultos. Se clasifica como linfohistocitiosis hemofagocítica primaria (condicionado
por alteraciones genéticas) y secundaria (desencadenado por otros procesos como
infecciones virales, enfermedades autoinmunes o linfomas). La hemofagocitosis se
refiere tanto a la fagocitosis de hematíes, leucocitos o plaquetas como de sus pre-
cursores, y la linfohistiocitosis hace referencia a la proliferación descontrolada de
linfocitos T citotóxicos y células NK (natural killer).
Este síndrome (LFH) se caracteriza por una proliferación y acúmulo tisular excesivo
de macrófagos y linfocitos T aparentemente normales. Hasta un 50% de los casos
son familiares (autosómicos recesivos) y frecuentemente asociados a consanguini-
dad de los progenitores. Los casos no familiares se asocian con enfermedades infec-
ciosas, y hasta en un 20% de los pacientes no es posible demostrar hemofagocitosis
en el primer espécimen de médula ósea, realizándose 2/3 de estos diagnósticos en
los estudios postmortem.

Paciente varón de 10 días de vida que nace por cesárea por sospecha de sufrimiento
fetal (test de Pose positivo), y que ingresa en Hospital de su comunidad al obser-
varse exantema petequial con sospecha de fallo hepático agudo con coagulopatía,
pancitopenia moderada (Hb 9 g/dL, leucocitos 4880/μL y plaquetas 11000/μL) y he-
patoesplenomegalia. Debido a la desfavorable evolución del paciente sin respuesta a
tratamiento antibiótico se traslada de forma urgente a un Hospital de la Comunidad
Autónoma de Madrid para valoración de trasplante hepático.

Antecedentes familiares
Hermano fallecido en periodo neonatal (16 días de vida) que ingresó por un cuadro
de enterocolitis necrotizante y fallo hepático de evolución tórpida con peritonitis fe-
caloidea. Además presentaba esplenomegalia de 4 cm, con marcada elevación de la
ferritina (3597 ng/mL), índice de saturación de transferrina de 105%, coagulopatía de
consumo, hipoglucemia y pancitopenia. La principal sospecha diagnóstica fue una
176 ERRNVPHGLFRVRUJ
hemocromatosis neonatal pero la necropsia no demostró la existencia de depósitos

de hierro. El estudio de medula ósea no fue relevante.
Exploración física
Peso: 2.885 kg, talla: 46 cm, frecuencia cardiaca: 132 latidos por minuto, temperatu-
ra: 37,5ºC, tensión arterial: 62/38 mmHg. Petequias y equimosis diseminadas más
llamativas en la espalda. Normohidratación. Taquipneico.
Ojos: fondo de ojo sin alteraciones destacables. Discreta palidez simétrica en retina.
2.2 Diagnostico diferencial
En base a la clínica del paciente y los antecedentes familiares se planteó el siguiente
diagnostico diferencial:
• Hemocromatosis
• Síndrome hemofagocítico primario
Bioquímica: glucosa 133 mg/dL; ASAT 329 UI/L; ALAT 116 UI/L; GGT 18 UI/L; bilirru-
bina total 24,8 mg/dL; albúmina 1,9 g/dL; ferritina 3.428 ng/mL; capacidad saturación
transferrina 199 μg/dL; índice saturación transferrina 111%; amonio 131 μl/dL.
Hemograma: leucocitos 2.800/μL; neutrófilos 750/μL; linfocitos 1.740/μL; monocitos
280/μL; eritrocitos 4.060.000/μL; Hb 13,7 g/dL; plaquetas 9.000/μL
Coagulación: tiempo protrombina 23,4 seg; actividad de protrombina 33%; INR 2,1
fibrinógeno 127 mg/dL; tiempo cefalina 136 seg.
Medula ósea: relación mielo/eritoide invertida. Serie eritoride representando el
78,4% con predominio de elementos maduros, con tendencia a la macrocitosis, ge-
maciones nucleares, aisladamente punteado basófilo y aumento de mitosis. En la
muestra no se han observado macrófagos con fenómenos de hemofagocitosis.
Ecografía abdominal: esplenomegalia homogénea (diámetro longitudinal 8,6 cm).
Moderada hepatomegalia de ecogenicidad homogénea (4cm).
Estudio inmunológico: expresión conservada de las moléculas de perforina y granzi-
mas B (proteínas citotóxicas). Los estudios funcionales de las células NK mostraron
disminución de la capacidad citotóxica y de la expresión de CD107 comparado con el
control sano. La degranulación de células NK esta disminuida (también en uno de
los controles sanos) y se recupera tras tratamiento de las células con IL-2 pero con
menor intensidad de expresión que en los padres y en los controles sanos.
Biopsia mucosa oral: con tinción de Perls no se han observado depósitos de hierro.
Serología de virus hepatitis A y C negativos y Anti-HBs (EIA) positivos por vacunación
Las claves del diagnostico se encuentran en las siguientes pruebas:
Bioquímica: ferritina 3.428 ng/mL (20- 400) con valores de hierro normales; glucosa
115 mg/dL (70-110)
Coagulación: actividad de protrombina 33%; INR 2,1; fibrinógeno 127 mg/dL; tiempo
de cefalina 136 seg
Hematología: leucocitos 2.800/μL; plaquetas 9.000/μL
ERRNVPHGLFRVRUJ 177
2.5 Diagnostico definitivo
Se realizó la secuenciación del exón 1 al 32 del gen Unc 13D (Munc 13-4, cromosoma
17q25) en el que se encontraron dos mutaciones heterocigotas compuestas en el
paciente:
Mutación 1: cambio heterocigoto c.766C>T ; p.Arg256X en el exón 10
Mutación 2: cambio heterocigoto c.2710(-2)A>G; splice site del exón 29
Estas mutaciones se confirman en los progenitores.
Estos datos confirman la sospecha de una forma primaria o familiar de la enferme-
dad, quedando diagnosticada y clasificada como linfohistiocitosis hemofagocitica
tipo 3 o FHL 3 (tabla 1).
Tabla 1. Clasificación de linfohistiocitosis hemofagocítica primaria.
Tipo FHL primaria Alteración genética
FHL2 Mutación en el gen perforina (PRF1, cromosoma10q22)

FHL3 Mutación en el gen Munc 13-4 (UNC13D, cromosoma17q25)
FHL4 Mutación en el gen syntaxin- 11(STX11)
FHL5 Mutación en el gen STXBP2
2.6 Evolución
Se inició el protocolo para linfohistiocitosis hemofagocítica 2004 (HLH 2004), que
incluye dexametasona, ciclosporina y etopóxido junto con plasma fresco congelado
y plasma rico en plaquetas, así como con transfusiones de concentrados de hema-
tíes, según necesidad. Una vez iniciada la terapia tuvo una buena evolución; el pa-
ciente estuvo en todo momento afebril con desaparición del cuadro de hepatoes-
plenomegalia, produciéndose una completa normalización de la función hepática
con disminución de los niveles de ferritina y bilirrubina, y fibrinógeno normal. El
paciente cumplió criterios de respuesta clínica según el protocolo HLH-2004, por
lo que se programó un trasplante alogénico de médula ósea el día 29 de marzo de
2011. Actualmente el paciente presenta indicios de reconstitución hematológica
con moderado ascenso de neutrófilos y mantenimiento del recuento plaquetario.

La linfohistiocitosis hemofagocítica es un raro trastorno que resulta de la acti-
vación de linfocitos e histiocitos con liberación de mediadores proinflamatorios.
Aunque se conocen dos formas, la forma familiar y la adquirida, en ambas la in-
filtración de los órganos viscerales por linfocitos e histiocitos es la regla. La he-
mofagocitosis se refiere tanto a la fagocitosis de hematíes, leucocitos o plaquetas
178 ERRNVPHGLFRVRUJ
como de sus precursores, y la linfohistiocitosis hace referencia a la proliferación

descontrolada de linfocitos T citotóxicos y células NK (natural killer). La hemofa-
gocitosis se ha observado tanto en médula ósea como en hígado, bazo o ganglios
linfáticos. En la mayoría de los casos la hemofagocitosis no se pone de manifiesto
en el aspirado inicial de la médula ósea, por lo que la negatividad de esta prueba
no descarta inicialmente el diagnóstico.
Las manifestaciones clínicas más comunes son fiebre, hemofagocitosis, hepatoes-
plenomegalia, pancitopenia, linfadenopatias, hipertrigliceridemia y coagulopatía. La
hipofibrinoginemia es causada por la acción directa de los macrófagos activados
sobre el factor X y la consecuente activación de la cascada de la coagulación, con la
recaptación de fibrina o fibrinógeno.
Los niveles de triglicéridos en sangre se encuentran notablemente elevados durante
la fase activa y disminuyen con el tratamiento, pero en ocasiones permanecen eleva-
dos durante varias semanas.
El diagnóstico se realiza a través de unos criterios que recogen hallazgos clínicos,
analíticos, histológicos y moleculares, definidos en 1991 por el Study Group of the
Histiocyte Society y modificados en 2004 (tabla 2)
Tabla 2. Criterios de diagnósticos de linfohistiocitosis hemofagocítica.
Criterios mayores
Fiebre >38.5º durante 7 o más días
Esplenomegalia palpable >3cm por debajo del reborde costal
Citopenia de dos o más líneas celulares:
- Hb <9g/dL
- Plaquetas <100.000/mm3
- Neutrófilos <1.000/mm3
Hipertrigliceridemia >175mg/dL o hipofibrinogenemia <1.5 g/L
Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglio linfático. No evidencia de enfermedad
maligna
Criterios alternativos
Actividad natural killer (NK) baja o ausente
Nivel de ferritina >500 μg/L
CD 25 soluble (receptor soluble IL-2) >2.400 U/mL
Hemophagocitic limphohistiocytosis study group- 2004.
Se ha diseñado un protocolo específico para el tratamiento de este síndrome, el

protocolo HLA-2004 realizado por la Histiocyte Society, cuyo objetivo es lograr una
resolución clínicamente estable de la enfermedad para poder aplicar un tratamiento
definitivo mediante el trasplante de médula ósea (tabla 3).
ERRNVPHGLFRVRUJ 179
Tabla 3.
Esquema general de tratamiento. Protocolos de 1994 y de 2004 para linfohistiocitosis
hemofagocítica tratamiento inicial citostático e inmunosupresor, durante 8 semanas.
• Forma familiar o genéticamente demostrada: seguir tratamiento citostático e
inmunosupresor, y realizar posterior TPH.
• Forma no familiar persistente, no demostrada genéticamente: continuar
tratamiento citostático e inmunosupresor, y realizar posterior TPH.
• Forma no familiar resuelta, no demostrada genéticamente: finalizar el
tratamiento transcurridas 8 semanas .En caso de reactivación, continuar
tratamiento citostático e inmunosupresor, y realizar posterior TPH.
TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos
4. Bibliografía
Arico M, Janka G, Fischer A et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of
122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte
Society. Leukemia 1996; 10:197.
Cote M, Ménager M, Burgess A, Mahlaoui N. Munc 18-2 Defiency causes familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs cytotoxic granule
exocytosis in patient NK cells. J Clin Invest. 2009 Dec; 119(12): 3765-73.
Dapena J, Díaz de Heredia C, Bastida P, Llort A, Elorza I, Olivé T, Sánchez de Toledo
J. Síndrome hemofagocítico: expresión de diversas entidades nosológicas. An
Pediatr (Barc).2009; 71(2):110–6.
Henter J, Samuelson-Horne A. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis
with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood
2002; 100:2367-73.
Henter J, Horne A, Arico M, Maarten R, Filipovich A, Imashuku S, et al.
HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48: 124-31.
Up to date. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponible en: http://www.
uptodate.com/. [Consulta: 6-01-2010]
180 ERRNVPHGLFRVRUJ
Infecciosas
27. Neumonía e insuficiencia renal aguda en adulto con varicela
28.Síndrome de Lemierre: a propósito de un caso
29.Otitis externa de evolución crónica
30.Infección urinaria en paciente con insuficiencia renal aguda
31. Meningococemia en un paciente coinfectado con virus de la hepatitis C y
virus de la inmunodeficiencia humana
32.Endocarditis protésica por Candida albicans

33.Hallazgo de Balantidium coli en el sedimento urinario de un paciente con
derivación urinaria de Bricker
34.Paciente con malaria y rasgo drepanocítico

35.Varón con dolor abdominal y fiebre
36.Histoplasmosis diseminada y pancitopenia en paciente con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida no documentado.
37. Microfilaria en líquido cefalorraquídeo.

38.Infección mixta de herida en pie diabético y osteomielitis con participación
de Arcanobacterium haemolitycum: un microorganismo emergente
39.Meningitis meningocócica
40.Monitorización del tratamiento de un proceso séptico mediante la
determinación de endotoxina en sangre
41. Rabdomiolisis por virus influenza B con necrosis tubular aguda asociada
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 27 NEUMONIA E INSUFICIENCIA
RENAL AGUDA EN ADULTO
CON VARICELA
Patricia Nieto-Sandoval Martín de la Sierra; Laura Rincón de Pablo; Elena Buces González;
Pilar Carrasco Salas.
Hospital General de Ciudad Real.
1. Introducción
La varicela es un enfermedad exantemática producida por el virus varicela-zóster
(VVZ). En general es de curso benigno y propia de la infancia, pero puede afectar
al 1-2% de los adultos, siendo entonces las complicaciones y mortalidad 25 veces
mayor que en la infancia. Tiene una mortalidad del 10-30% en el adulto sano, que
aumenta en el inmunodeprimido y en la embarazada hasta un 40-45%.
La neumonía varicelosa es la complicación más grave y frecuente en el adulto, apa-
reciendo en un 14-16% de los casos infectados.
La afectación renal está apenas descrita en la literatura. La presentación conjunta
de ambas complicaciones es inusual.

Motivo de consulta: varón de 28 años diagnosticado de varicela por su médico de
atención primaria la semana anterior, fue remitido por el 112 al Servicio de Urgen-
cias de nuestro hospital en estado confuso y con agitación.
Antecedentes personales: no refería alergia a medicamentos conocidos ni antece-
dentes de enfermedades importantes. No fumador.
Exploración física: afebril, consciente, orientado, colaborador, sin focalidad, Glasgow
15, no rigidez de nuca, asintomático. Tensión arterial 123/73. Frecuencia cardiaca 65
Iatidos por minuto. Erupción vesicular en cielo estrellado. Pequeñas adenopatías
submandibulares. Roncus finos en hemitórax izquierdo. Abdomen blando, no dolo-
roso. Sin edemas ni signos de tromboembolismo pulmonar.
Enfermedad actual: fue derivado al Servicio de Neurología por la presentación de
dos crisis tónico-clónicas en su estancia en el Servicio de Urgencias. Estas crisis
duraron 5 minutos cada una, y cedieron con la administración de diazepam iv. Estaba
en tratamiento con paracetamol, talquistina® y metamizol.
Ante la sospecha de meningoencefalitis por varicela se inició tratamiento con aciclo-
vir iv (5-10 mg/kg/8 horas) + ácido valproíco por las convulsiones.
En el primer informe del laboratorio se observó leucocitosis y una concentración de
creatinina en sangre de 5.2 mg/dL. Ante un fracaso renal agudo oligoanúrico y sos-
182 ERRNVPHGLFRVRUJ
pecha de neumonía varicelosa, (ya que con gafas nasales saturaba al 87%) se decidió
su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

plantearía?
Dada la presencia de insuficiencia renal en el paciente, se planteó el siguiente diag-
nóstico diferencial:
- Precipitación del aciclovir
- Obstrucción de túbulos renales
- Insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiolisis por las crisis tónico-clónicas.
El aciclovir es un agente antiviral altamente efectivo contra los virus herpes simple
tipo 1 y 2 y el virus de la varicela zoster. Aunque normalmente es bien tolerado, este
fármaco a altas dosis (>1500 mg/m²/día) puede ser nefrotóxico debido a su preci-
pitación en los túbulos renales si la solubilidad máxima del aciclovir libre en agua
se excede o si es administrado en inyección en bolo. El fallo renal inducido por el
aciclovir se caracteriza por anuria y por resolverse simplemente con la interrupción
del tratamiento. Dado que nuestro paciente no tomaba dosis tan elevadas ni fueron
administradas en inyección en bolo, se descartó como causa de la insuficiencia renal
el tratamiento con aciclovir.
Para descartar una posible obstrucción de los túbulos renales se solicitó una eco-
grafía renal, no encontrando anomalía alguna.
Dado que el paciente llegó a nuestro hospital en estado de agitación y presentando
después crisis tónico-clónicas, se solicitó al laboratorio la determinación de crea-
tinkinasa (CK) para la confirmación de una rabdomiolisis como causa de la insufi-
ciencia renal.

Ante la sospecha de una posible neumonía se realizó una radiografía de tórax en la
cual se evidenció un infiltrado intersticial predominantemente izquierdo.
Debido al síndrome confusional en el que llegó el paciente a urgencias, se le pidió un
TAC craneal urgente sin objetivarse ninguna lesión, y una punción lumbar con valo-
res dentro de la normalidad. Además se solicitó un electrocardiograma que presen-
tó un ritmo sinusal a 90 latidos por minuto, sin alteraciones en la repolarización.
El estudio analítico se completó con la solicitud de una serología (hepatitis B, he-
patitis C y VIH), proteinograma, inmunoglobulinas, anticuerpos ANAs y ANCAs
y una batería de cultivos de orina, lavado broncoalveolar (LAS), broncoaspirado
(BAS) y hemocultivos.

Detallamos a continuación los resultados del laboratorio que facilitaron el diagnós-
tico del paciente:
Hemograma: leucocitos: 12.200/μl (4-10), con un 70% de neutrófilos (35-75%).
Bioquímica: creatinina: 5.2 mg/dL (0.5-1.1), urea: 36 mg/dL (20-50), bilirrubina total:
ERRNVPHGLFRVRUJ 183
0.7 mg/dL (0.4-1.1), proteínas totales: 4.8 g/dL (6.5-8), GOT: 140 UI/L (5-40), GPT:
145 UI/L (10-40), LDH: 540 UI/L (98-192), CK: 1256 UI/L (30-200), CK-MB: 4.7 ng/mL
(<6), Na: 134 mmol/L (135-148), K: 3.38 mmol/L (3.5-5), Cl: 97 mmol/L (101-111), P:
3 mg/dL (2.7-4.7), Mg: 2.4 mg/dL (1.9-2.8).
Gasometría: pH: 7.41 (7.35-7.45), pCO2: 40 mmHg (35-45), pO2:56 mmHg (90-110),
HCO3-: 25 mmol/L (24-28), EB: 0.7 (-3 -3), Sat O2: 87% (90-110).
Microbiología: BAS, LAS y hemocultivos positivos a Staphylococcus aureus meticilin
sensible (SAMS).
Coagulación, proteinograma, serología, inmunoglobulinas, ANCAs y ANAs sin alte-
raciones.
La evolución de los resultados más importantes de la bioquímica desde el ingreso
del paciente en la UCI hasta el alta se muestra en la tabla 1.
Tabla 1. Evolución de la analítica desde el ingreso hasta el alta.
Ingreso Al
Parámetros Día 2 Día 3 Día 7 Día22 Día31
(día0) alta
Leucocitos
12.2 12.4 8.1 11.1 16.9 16.6 8
(4-10miles/μL)
Creatinina
5.2 6.5 6.9 5.9 4.5 1.1 0.8
(0.5-1.1mg/dL)
Urea
36 55 68 105 152 69 17
(20-50mg/dL)
GOT
140 180 108 46 24 21 19
(5-40UI/L)
GPT
145 94 73 42 40 61 28
(10-40UI/L)
CK
1256 17691 9648 562 35 25 26
(30-200UI/L)
LDH
553 1037 492 393 255 266 180
(98-192UI/L)

En vista de los resultados de las analíticas, de las pruebas complementarias y de la
historia clínica, se llegó a los siguientes diagnósticos:
- Neumonía por varicela con síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA).
- Crisis tónico-clónicas secundarias a infección por varicela.
- Insuficiencia renal aguda (IRA) secundaria a la rabdomiolisis, provocada ésta
por la infección y por las crisis tónico-clónicas.
2.6 Evolución
A su ingreso en UCI se continuó con el tratamiento con aciclovir, y ante el empeo-
ramiento respiratorio se decidió cubrir con antibióticos una posible sobreinfección
respiratoria, que posteriormente se confirmó con un BAS, LAS y hemocultivos posi-
tivos a SAMS. A las 48 horas del ingreso el paciente requirió intubación orotraqueal y
184 ERRNVPHGLFRVRUJ
conexión con ventilación mecánica. A los 20 días de su ingreso en UCI, se aisló en el

BAS Serratia marcenses, causante de la traqueobronquitis que padeció el paciente,
considerándose ésta una infección nosocomial tardía.
Completado el tratamiento con aciclovir y antibióticos, se inició tratamiento con cor-
ticoides para el SDRA.
Inicialmente en oligoanuria, por fracaso renal secundario a rabdomiolisis, que se
trató con aporte hídrico y alcalinización urinaria. Además requirió de diálisis diaria
durante 15 días, por descenso progresivo de las diuresis hasta anuria con compro-
miso respiratorio. Posteriormente, se mantuvo una diálisis intermitente hasta la re-
cuperación de su función renal, que tuvo lugar al mes de su ingreso en UCI.
Tras 40 días en la UCI y dada la evolución favorable del paciente, se decidió el alta
y el traslado al Servicio de Medicina Interna para continuar con su seguimiento y
tratamiento.
Durante su estancia en planta el paciente permaneció estable con buena evolución.
Presentó al ingreso en planta, cierta dificultad para la deambulación que fue des-
apareciendo a lo largo de los días. Estuvo afebril y no presentó disminución de la
conciencia ni focalidad neurológica. Por todo ello, se decidió dar el alta al paciente
con tratamiento para las crisis tónico-clónicas y con seguimiento en consulta de
neurología y rehabilitación.
3. Discusión
El VVZ produce dos formas clínicas diferentes, la varicela que es la infección prima-
ria y se caracteriza por una erupción exantemática generalizada, y el herpes zoster
que es debido a la reactivación de la infección latente y se trata de una enfermedad
con afectación cutánea localizada.
La transmisión del VVZ se produce por contacto directo y por gotitas de aerosol.
En el niño normal cursa como una dolencia benigna, que se manifiesta por un exan-
tema generalizado, fiebre y malestar, generalmente sin complicaciones y de fácil
diagnóstico clínico. Por el contrario, cuando la contrae un adolescente o un adulto, la
enfermedad es más larga y grave, y las complicaciones más frecuentes y graves.
La incidencia de complicaciones extracutáneas es baja y se localizan con mayor fre-
cuencia en el sistema nervioso central, manifestándose por una ataxia cerebelosa o
una encefalitis.
La neumonía por varicela es una de las complicaciones más grave de esta infección
con una frecuencia de 1 de cada 400 casos en adultos. La neumonía se suele presen-
tar al 3º-4º día del inicio de la erupción cutánea, con tos poco productiva y disnea.
Existe una disociación clínico-radiológica, siendo los hallazgos en la exploración fí-
sica escasos en comparación con el grado de afectación radiológica. La evolución va
desde casos asintomáticos y con curación espontánea hasta otros con síndrome de
distrés respiratorio del adulto y muerte.
Otras complicaciones más raras de la varicela son: meningitis aséptica, mielitis
transversal, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, artritis, neuritis óptica,
pancreatitis, apendicitis, púrpura de Schönlein-Henoch y trombocitopenia. La apa-
rición de manifestaciones renales es poco frecuente y suelen recogerse casos ais-
ERRNVPHGLFRVRUJ 185
lados en la literatura. Es inusual la presencia de neumonía varicelosa asociada con
insuficiencia renal aguda y encefalopatía.
La rabdomiolisis es un síndrome caracterizado por necrosis muscular y liberación
del contenido intracelular del músculo a la circulación. Está causado por multitud
de causas entre las que se encuentran los traumatismos, el ejercicio intenso, con-
vulsiones, infecciones, drogas, algunos fármacos…Su complicación más grave es
la IRA por la mioglobinuria secundaria a este trastorno. La mioglobina liberada de
la célula muscular causa IRA al concentrarse en los túbulos renales y precipitar en
medio ácido produciendo obstrucción de los mismos.
Inicialmente, las mialgias y la debilidad muscular pueden ser falsamente atribuidas a
los síntomas generales de una infección. Sin embargo, niveles aumentados de CK en
suero y la aparición de una insuficiencia renal confirman la presencia de rabdomiolisis.
La CK es liberada de la célula muscular y es una determinación que permite un
diagnóstico de rabdomiolisis de forma más rápida, sensible y menos costosa que la
determinación de la mioglobina.
La concentración de CK no es una determinación solicitada normalmente en infeccio-
nes por VVZ por lo que los casos de rabdomiolisis pueden estar infradiagnosticados.
Por tanto, los médicos deben estar alerta para prever complicaciones graves tales
como la rabdomiolisis y la insuficiencia renal aguda en el seno de una infección por
varicela, que pueden ser fácilmente reversibles si son reconocidas a tiempo, con un
tratamiento basado en la hidratación del paciente y la alcalinización urinaria, y sólo en
los casos más graves se recurriría al tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis.
4. Bibliografía.
Bernabeu Mora R, Rubio Gil E, Navarro Fuentes J, Cano Sánchez A, Sánchez Gascón
F. Neumonía e insuficiencia renal aguda como complicaciones de la varicela en
el adulto. An Med Interna 2002;19:136-8.
Chuang FR, Lee CH, Chuang CH, Lee WCH, Yang CC, Chen TCH et al. Varicella-zoster
infection with encephalopathy, pneumonia and renal failure: a case report. Ren
Fail 2007;29(3):359-62
Macías Robles MD, García Peliz M, González Franco A, Suárez González-Fierro ME,
García Bear I, Martínez Muñiz M. Neumonía varicelosa en adulto. Diagnóstico y
tratamiento en urgencias. Emergencias 2002;12:138-41.
Mihara AI, Mori T, Nakazato T, Ikeda Y, Okamoto S. Acute renal failure caused by
intravenous acyclovir for disseminated varicella zoster virus infection. Scand J
Infect Dis 2007;39(1):94-5
Pirounaki M, Liatsos G, Elefsiniotis I, Skounakis M, Moulakakis A. Unusual
onset of varicella zoster reactivation with meningoencephalitis, followed by
rhabdomyolysis and renal failure in a young, inmunocompetent patient. Scand J
Infect Dis 2007;39(1):90-3
186 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 28 SÍNDROME DE LEMIERRE: A

PROPÓSITO DE UN CASO
Irene M. Baena Ferrer; Vicente Aguadero Acera; Carmen Fernández Pozuelo;
Julián Sánchez Castañón.
Hospital de Mérida. Mérida.
1.- Introducción
El Síndrome de Lemierre (SL) es una septicemia poco frecuente que afecta a jóvenes
inmunocompetentes y surge como complicación de una infección orofaríngea re-
ciente. Consiste en una trombosis de la vena yugular interna y embolismos sépticos
producida por un patógeno anaerobio, principalmente Fusobacterium necrophorum.
Da lugar a un cuadro clínico grave, siendo potencialmente fatal. Presentamos un
caso de SL ocurrido en nuestro hospital.
2.-Exposición del caso

Mujer de 14 años de edad que acude al Servicio de Urgencias con historia de tres
días de evolución de odinofagia, otalgia izquierda y síndrome febril de hasta 40ºC,
y que ha sido tratada con claritromicina por vía oral sin obtener mejoría. Entre los
antecedentes personales de interés destacan una mononucleosis infecciosa y con-
vulsiones febriles en la infancia.
2.1 Exploración física y anamnesis

En la exploración física encontramos una adenopatía en región cervical izquierda
muy dolorosa y una hipertrofia amigdalar izquierda sin exudado. El resto de la explo-
ración es normal. En la analítica de sangre destaca una leucocitosis con neutrofilia
y trombocitosis, con parámetros bioquímicos normales. Se administra paracetamol
vía intravenosa con mejoría clínica y recibe el alta, recomendando la toma ambula-
toria de claritromicina.
A las 72 horas vuelve a Urgencias con empeoramiento de los síntomas, refiriendo
además vómitos sanguinolentos que impiden la medicación oral. La exploración físi-
ca muestra una paciente hipotensa (85/40), taquicárdica y mal prefundida, por lo que
ingresa en UCI de nuestro hospital.
En la ecografía cervical se observan adenopatías cervicales bilaterales en cade-
nas yugulares y submandibulares menores de 1 cm. En el hemograma destaca una
neutrofilia con linfopenia e importante plaquetopenia: 46.000 plaquetas/L (150.000-
450.000), y en la bioquímica: urea 74 mg/dL (10-50), creatinina 1.2 mg/dL (0.5-1.1) y
PCR 351 mg/L (0-6).
En UCI se realiza un aporte intenso de fluidos y antibioterapia empírica con Doripe-
nem, Metronidazol y Vancomicina, precisando intubación traqueal, ventilación me-
cánica y transfusión de concentrados de hematíes y plaquetas.
ERRNVPHGLFRVRUJ 187
plantearía?
- Endocarditis
- Absceso retrofaríngeo
- Síndrome de Lemierre

Se realiza tomografía axial computerizada (TAC) cervical con el hallazgo de
trombosis de la vena yugular interna izquierda y ramas superiores, y en TAC
torácico se observan infiltrados pulmonares difusos bilaterales. El ecocardio-
grama no evidencia signos de endocarditis. Se procede a la extracción de he-
mocultivos.
Figura 1. Trombosis en vena yugular Figura 2. Neumonía difusa bilateral
interna izquierda y ramas faríngeas. con discreto derrame pleural bilateral.
2.4 Informe de Laboratorio

Tras 48 horas de incubación crece en los hemocultivos un bacilo gram negati-
vo, fino, fusiforme observado mediante tinción de GRAM. Al realizar el cultivo
vemos un crecimiento exclusivo en medio agar Schaedler en condiciones de
anaerobiosis. Al tratarse de un anaerobio estricto, realizamos la identificación
mediante un sistema multiprueba API de Anaerobios, en la que obtenemos
resultado positivo para las pruebas bioquímicas Indol y Fosfatasa Alcalina y
negativo para la fermentación de azúcares según el cual informamos como
Fusobacterium spp.
Al realizar antibiograma manual en placas de Wilkins Chalgren y método de E-test
vemos que es sensible a Metronidazol, Amoxicilina/Clavulánico, Clindamicina, Ce-
foxitina, Imipenem, Penicilina G y Piperacilina/Tazobactam.
Para la identificación a nivel de especie la cepa es remitida al Centro Nacional
de Microbiología siendo identificada mediante detección de productos finales
del metabolismo por técnicas cromatográficas gas-líquido como Fusobacte-
rium necrophorum.
188 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 3. Tinción de Gram de Figura 4. Crecimiento en agar Schaedler

Fusobacterium necrophorum de Fusobacterium necrophorum
(ver en color pag: 180). (ver en color pag: 180).

Síndrome de Lemierre.
2.6.- Evolución
A las 48 horas se realiza nuevo TAC torácico que muestra lesiones compatibles con
síndrome de distress respiratorio del adulto, iniciando tratamiento corticoideo con
mejoría progresiva, permitiendo extubación cuatro días después. La evolución con
Doripenem es excelente hasta conseguir la recuperación completa, con 98% de sa-
turación de oxígeno y clara mejoría radiológica y clínica.
Al alta se pauta tratamiento con Amoxicilina/Clavulánico durante tres semanas por
vía oral, y anticoagulación durante tres meses.
En controles posteriores en consulta de ORL se sigue observando una hipertro-
fia importante de amígdala izquierda, por lo que se decide realizar amigdalec-
tomía. Seis meses después la paciente es dada de alta definitiva en el servicio
de Neumología.

El SL se define como una septicemia posamigdalina, descrita por primera vez en
1936 por André Lemierre, quien analiza una serie de 20 casos de jóvenes que desa-
rrollan, tras una infección orofaríngea, un grave cuadro de septicemia acompañada
de abscesos diseminados.
Se caracteriza por la triada clínica: tromboflebitis de la vena yugular interna,
bacteriemia y abscesos metastásicos. La gran parte de los casos afectan a pa-
cientes jóvenes de entre 16 y 25 años previamente sanos. El agente patógeno
más frecuentemente implicado (81,7%) es Fusobacterium necrophorum, un bacilo
anaerobio gram-negativo. Otros gérmenes también aislados son Fusobacterium
spp, Bacteroides spp. Peptostreptococcus y algunos Streptococcus y Staphylococ-
cus, entre otros.
ERRNVPHGLFRVRUJ 189
Clásicamente, la infección comienza en la mayoría de los casos con afectación de
la faringe y aparición de fiebre, odinofagia y complicaciones gastrointestinales,
principalmente.
Posteriormente, los gérmenes invaden el espacio faríngeo, progresando a esta
afectación al desarrollar las complicaciones trombóticas de la vena yugular. En este
punto se suceden las complicaciones metastásicas, siendo los pulmones uno de los
órganos más afectados (79,8%). De hecho, la aparición de embolismos pulmonares
está presente en la mayoría de casos descritos de SL.
Para su identificación se realizarán pruebas radiológicas como ecografía doppler o
TAC con contraste. Esta última es la técnica de elección, pues permite evidenciar la
extensión de la infección subyacente. Junto con estos hallazgos es fundamental el
informe de laboratorio, pues se considera que la primera clave para el diagnóstico
del SL es el aislamiento e identificación del patógeno responsable.
El tratamiento se basa en la utilización de antibióticos, la anticoagulación y posible
cirugía, según la evolución. La combinación de una terapia antimicrobiana intrave-
nosa a dosis altas tras un rápido diagnóstico es esencial para un tratamiento eficaz.
Tradicionalmente se han usado los betaláctamicos, pero hay que tener en cuenta la
existencia de cepas de F. necrophorum productoras de resistencia por betalactama-
sas. Se recomienda monoterapia de clindamicina o su asociación con metronidazol
como tratamiento empírico inicial. Con el uso de carbapenemes se observa buena
evolución clínica de los pacientes, como se pudo ver en el presente caso con la ad-
ministración de Doripemen.
Esta es una patología poco frecuente, con una incidencia que oscila entre 0,6 y 2,3
casos por cada millón de habitantes al año. Existe un aparente incremento en la
incidencia, probablemente debido a la resistencia a antibióticos o a cambios en los
patrones de prescripción de los mismos, por lo que no debe ser considerada tan rara
como se pensaba anteriormente. Una exitosa gestión se basará en el conocimiento
de la enfermedad, un alto índice de sospecha, y un equipo multidisciplinario con una
gran implicación del laboratorio clínico, para así lograr un diagnóstico precoz y el
correcto tratamiento antibiótico que mejore el pronóstico del SL.
4. Bibliografía
Chirinos JA, Lichtstein D.M, García J, Tamariz J.L. The Evolution of Lemierre
Syndrome. Medicine 2002;81(6):458-65.
Gargallo E, Nuevo JA, Cano JC, Castuera AI, Andueza JA, Fernández M. Síndrome de
Lemierre: distintas presentaciones clínicas de una enfermedad olvidada. Enferm
Infecc Microbiol Clin 2010;28(10):701–5
Karkos PD, Asrani S, Karkos CD, Leong SC, Theochari EG, Alexopoulou TD,
Assimakopoulos AD. Lemierre’s syndrome: A systematic review. Laryngoscope
2009;119(8):1552-9.
Lemierre A. On certain septicemias due to anaerobic organismos. Lancet 1936;40:701-3.
Ridgway JM, Parikh DA, Wright R, Holden P, Armstrong W, Camilon F, Wong BJ.
Lemierre syndrome: a pediatric case series and review of literature. Am J
Otolaryngol 2010;31(1):38-45.
190 ERRNVPHGLFRVRUJ
Screaton NJ, Ravenel JG, Lehner PJ, Heitzman ER, Flower CD. Lemierre syndrome:
forgotten but not extinct-report of four cases. Radiology 1999;213(2):369-74.
Syed MI, Baring D, Murray C. In reference to Lemierre’s Syndrome: A Systematic
Review. Laryngoscope 2010;120(1):215; author reply 216.
Weeks DF, Katz DS, Saxon P, Kubal WS. Lemierre syndrome: report of five new cases
and literature review. Emerg Radiol 2010;17(4):323-8.
ERRNVPHGLFRVRUJ 191
CASO 29 OTITIS EXTERNA DE
EVOLUCIÓN CRÓNICA
Pedro García Martos1; Lidia García Agudo2.
(1) Hospital Universitario Puerta del Mar.Cádiz.
(2) Hospital Virgen de Altagracia. Manzanares (Ciudad Real).
1. Introducción
Se presenta un caso de otitis externa de evolución crónica en el que la sintomatolo-
gía y las exploraciones complementarias (otoscopia y biomicroscopía) indicaron una
etiología infecciosa no bacteriana. En el desarrollo de la infección habían concurrido
ciertos factores favorecedores como baños en agua de mar, escasa higiene y trata-
miento con antimicrobianos y corticoides por otitis previa. Los resultados del estudio
microbiológico fueron concluyentes para confirmar la sospecha clínica.

Paciente de 71 años de edad, residente en el campo, diabético tipo 2 en tratamiento
con antidiabéticos orales, con antecedentes de cuatro episodios de otitis externa no
filiada tratados con esteroides y antibióticos tópicos (gentamicina y ciprofloxacina),
que acude en el mes de octubre a consulta de Otorrinolaringología por presentar un
intenso picor y exudado no purulento en el oído izquierdo, otalgia moderada y ligera
hipoacusia. El cuadro clínico persiste desde hace un mes y no mejora con el trata-
miento acostumbrado. El paciente refiere baños en agua de mar durante el verano y
contacto frecuente con un perro de su propiedad.
En el examen otoscópico se observa una masa algodonosa que al ser retirada revela
un epitelio enrojecido exudativo y eczematoso. La membrana timpánica no se visua-
liza por existir perforación de la misma.

plantearía?
Ante el cuadro clínico infeccioso rebelde al tratamiento antibacteriano, y una vez
descartado el diagnóstico de eczema, psoriasis y otras patologías del oído externo
como impétigo y erisipela asociadas a estreptococo beta-hemolítico, forúnculo por
Staphylococcus aureus, otitis externa bacteriana difusa por flora multibacteriana y
otitis externa granulomatosa debida a Pseudomonas aeruginosa, se sospecha una
otitis de etiología fúngica u otomicosis.
La otomicosis es una infección superficial del conducto auditivo externo causada por
hongos que proliferan en el estrato córneo de la piel dando lugar a inflamación con
prurito, hipoacusia, otalgia y descamación del epitelio.
192 ERRNVPHGLFRVRUJ

Dado que la otomicosis puede estar causada por hongos filamentosos no derma-
tofitos o por levaduras, habría que realizar un detallado estudio micológico para
establecer la etiología específica del proceso.
El diagnóstico de las otitis externas micóticas se realiza por la exploración física
(otoscopia y biomicroscopía), pero es imprescindible contar con el laboratorio
de Microbiología para afianzar el diagnóstico. El diagnóstico definitivo requiere
examen directo y cultivo positivos del material extraído por raspado del conduc-
to auditivo externo. El cultivo positivo exclusivamente no permite el diagnóstico
de otomicosis, ya que es posible el estado de portador. La colonización del oído
externo por un hongo saprofito o comensal se correlaciona con pocos elementos
fúngicos, siendo entonces el examen directo negativo y el cultivo positivo.

En el examen microscópico directo con KOH al 20% y azul de lactofenol del material
extraído del oído izquierdo del paciente se detecta la presencia de abundantes hifas
tabicadas, indicativas de infección fúngica.
El cultivo para bacterias es negativo.
En el cultivo en agar de Sabouraud con cloranfenicol se observa, a los tres días
de incubación a 25-30ºC, crecimiento de unas colonias blanquecinas, peque-
ñas, de borde irregular y superficie pulverulenta correspondientes a un hon-
go filamentoso. A los cinco días las colonias alcanzan un tamaño de 1-2 cm y
presentan una coloración parda-verdosa y un ligero olor aromático. El hongo
también crece a 45ºC.
Fotografía 1. Colonias de Paecilomyces variotii en agar glucosado de Sabouraud con
cloranfenicol a los 5 días de incubación a 25-30ºC. (Ver a color pag: 480).
Al microscopio se identifican hifas septadas, conidióforos erectos ramificados, fiá-

lides cilíndricas de pared fina agrupadas, algo hinchadas en la base y estrechadas
gradualmente en el ápice, y conidias ovoides, hialinas, producidas en sucesión basí-
peta desde la fiálide (fialoconidias), formando largas cadenas divergentes.
ERRNVPHGLFRVRUJ 193
Fotografía 2. Examen microscópico de Paecilomyces variotii con azul de lactofenol (x400)
en el que se aprecian los conidióforos digitiformes y las conidias características.
(ver a color pag: 480).
De acuerdo con estas características, el hongo se identifica como Paecilomyces va-

riotii. El estudio de sensibilidad mediante el método Sensititre Yeast One (Trek Diag-
nostics System, UK), muestra las siguientes CMIs: anfotericina B, 4 mg/L; fluconazol,
≥256 mg/L; itraconazol, 1 mg/L; ketoconazol, 1 mg/L; posaconazol, 1 mg/L; vorico-
nazol, 2 mg/L; caspofungina, 8 mg/L. Según estos datos, podemos considerar que el
hongo es resistente a anfotericina B, fluconazol e itraconazol.

El paciente es diagnosticado de otomicosis por Paecilomyces variotii, debida po-
siblemente a la utilización de antibióticos de amplio espectro y corticoides para el
tratamiento de una otitis bacteriana previa y a factores relacionados con el medio
ambiente de su lugar de residencia.
2.6 Evolución
Se instauró tratamiento con succión-aspiración bajo visión microscópica diaria y
mechas de gasa impregnadas en crema de miconazol renovadas diariamente. La
evolución fue satisfactoria de forma progresiva hasta la curación en 16 días. Los
cultivos de control tras tratamiento fueron negativos.
Aunque uno de los objetivos del tratamiento de la otomicosis es la reducción de la
inflamación y del picor, la conveniencia del uso de corticoides como tratamiento
adicional es discutible; el efecto antiinflamatorio del miconazol tópico, común a mu-
chos antifúngicos, consigue una respuesta favorable en este sentido.
Como es habitual en estos casos, se aconsejó al paciente seguir una serie de medi-
das higiénicas para reducir la exposición del conducto auditivo externo a la hume-
dad, y evitar los traumatismos.

La otomicosis es una infección superficial del conducto auditivo externo causada por
levaduras y hongos filamentosos, extendida por todo el mundo, especialmente en
194 ERRNVPHGLFRVRUJ
regiones tropicales y subtropicales. Se estima que constituye un 15-20% de las otitis

externas. Entre los factores favorecedores de otomicosis se encuentran: el fallo de
los mecanismos defensivos del oído externo (alteraciones del epitelio de revesti-
miento, cambios del pH, modificación cualitativa y cuantitativa del cerumen), ciertos
factores ambientales (calor, humedad excesiva), los microtraumatismos (rascado,
uso de protecciones mecánicas), la escasa higiene, la acumulación de cerumen,
los traumatismos del epitelio, los baños o inmersiones en agua dulce y de mar, la
existencia de antecedentes de otitis externas bacterianas y la presencia de enfer-
medades dermatológicas, tales como la dermatitis seborreica o de contacto, psoria-
sis y eczemas. Asimismo, las timpanoplastias abiertas y las cavidades mastoideas
postoperatorias favorecen la colonización fúngica y la aparición de infecciones. Más
infrecuente es la implicación de factores generales en el desarrollo de otitis fúngica,
tales como instilación de sustancias oleosas en el oído, antibioterapia de amplio
espectro, administración de corticoides y citostáticos, neoplasias, alteraciones in-
munitarias o enfermedades debilitantes.
La enfermedad es más habitual en los meses cálidos. Todos los grupos de edad
pueden ser afectados, pero se observa una mayor incidencia en mayores de 55 años.
La distribución por sexos no es significativa. En el medio rural se registra una ma-
yor proporción de casos, lo que se explica por la facilidad de los mohos para formar
conidios en cereales almacenados en graneros y en materia orgánica en descompo-
sición, que luego se diseminan por el aire.
La otomicosis tienen un curso agudo, subagudo o crónico. Los síntomas son inespe-
cíficos: prurito, hipoacusia, otalgia y descamación del epitelio; la otorrea purulenta
únicamente aparece cuando la infección fúngica se complica con infección secunda-
ria por bacterias.
Los hongos responsables de otomicosis son aquellos que habitualmente se en-
cuentran en la naturaleza como saprofitos; rara vez son especies reconocidas
como auténticos patógenos con capacidad invasiva primaria. La opinión más ex-
tendida es que los hongos son invasores secundarios de la piel alterada por in-
fección bacteriana previa, eczema, psoriasis, excesiva acumulación de cerumen
y traumatismos. La frecuencia y proporción de los agentes implicados varía se-
gún el área geográfica pero habitualmente son especies de los géneros Candida
y Aspergillus. Ocasionalmente se han descritos otros géneros: Absidia, Exophiala,
Fusarium, Gymnoascus, Mucor, Natrassia, Paecilomyces, Penicillium, Polypaecilum,
Pseudoallescheria, Scopulariopsis y Tritirachium. Entre las levaduras, las especies
predominantes son Candida parapsilosis y C. albicans, siendo raras otras, como C.
guilliermondii y C. glabrata; en algunas zonas predomina claramente C. parapsilo-
sis, quizá debido a una mayor preferencia de esta levadura por anidar en el oído
externo o a factores ambientales. Entre los mohos, el predominante es Aspergillus
niger, quizá por una mayor selectividad de este hongo por el conducto auditivo
externo y por su facilidad de producir gran cantidad de conidios, pero también se
describen con frecuencia otras especies de Aspergillus, como A. flavus, A. fumiga-
tus y A. terreus, que están presentes en el aire.
La otomicosis por Paecilomyces variotii es rara; en la literatura solamente hemos
encontrado un caso de otitis media supurativa producida por esta especie. Paeci-
lomyces es un hongo hialohifomiceto presente en el suelo, el aire y los alimentos,
ERRNVPHGLFRVRUJ 195
que puede causar ocasionalmente infecciones humanas tras procedimientos qui-
rúrgicos o implantación de cuerpos extraños, principalmente en el ojo. Se conocen
cinco especies patógenas en el hombre: P. variotii, P. lilacinus, P. marquandii, P. viridis
y P. javanicus, de las que las dos primeras son las más habituales. Paecilomyces va-
riotii es un patógeno emergente que ha sido descrito en diversas infecciones: alveo-
litis alérgica, neumonía, sinusitis, queratitis, endoftalmitis, otitis media, infecciones
cutáneas y de tejidos blandos, osteomielitis y fungemia relacionada con catéteres.
Se ha referido resistente in vitro a voriconazol, anidulafungina y micafungina, pero
sensible a anfotericina B y otros azoles. En nuestro caso, la cepa aislada mostró
sensibilidad disminuida a la mayoría de los antifúngicos ensayados, incluida anfo-
tericina B. El paciente fue tratado con miconazol de manera efectiva. Hay que tener
en cuenta que los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro para hongos
miceliales tienen un bajo valor predictivo a nivel de respuesta clínica.
El tratamiento de las otomicosis no invasivas comprende: la limpieza cuidado-
sa del conducto auditivo por microaspiración, la eliminación del agente causal
con antimicrobianos, la reducción de la inflamación, edema, dolor y prurito, y la
eliminación o control de los factores predisponentes. Para el tratamiento antimi-
crobiano se utiliza de manera empírica una amplia gama de agentes tópicos, que
incluye agentes queratolíticos como ácidos salicílico, bórico, benzoico y acético,
o compuestos con efectos desecantes, como propilenglicol y alcohol etílico. Con
fines antisépticos se utilizan compuestos que también poseen cierta actividad
antifúngica, tales como violeta de genciana, agua oxigenada, mertiolato, mer-
curocromo, alcohol yodado y acetato de cobre. El tratamiento con antisépticos
resuelve muchos procesos satisfactoriamente, sin necesidad de recurrir a la ins-
tilación de antifúngicos. La mayoría de los antifúngicos (polienos, imidazoles,
5-fluorocitosina y tolnaftato) han sido utilizados con resultados muy variables
y sin que haya sido establecida la duración del tratamiento. Es muy importante
el empleo de una mecha o tira de gasa impregnada con el antifúngico para ase-
gurar el contacto del fármaco con la piel. Se aconseja mantener el tratamien-
to hasta conseguir una respuesta clínica satisfactoria. Las recaídas se asocian
generalmente con los factores predisponentes, más que con el desarrollo de
resistencia a los antifúngicos por parte del hongo. Se recomienda, en este senti-
do, adoptar una serie de medidas profilácticas: evitar la exposición al agua y las
limpiezas intempestivas, utilizar antisépticos preventivos, eliminar, siempre que
sea posible, las enfermedades dermatológicas de base y evitar los traumatismos
del conducto auditivo externo.
4. Bibliografía
Castelli MV, Alastruey-Izquierdo A, Cuesta I, Monzon A, Mellado E, Rodriguez-Tudela
JL, Cuenca-Estrella M. Susceptibility testing and molecular classification of
Paecilomyces spp. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2926-8.
Dhindsa MK, Naidu J, Singh SM, Jain SK. Chronic suppurative otitis media caused by
Paecilomyces variotii. J Med Vet Mycol. 1995;33:59-61.
García-Martos P, García-Agudo R, Domínguez I, Noval JA. Otomicosis: aspectos
clínicos y microbiológicos. Rev Diagn Biol. 2001;50:17-22.
196 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ho T, Vrabec JT, Yoo D, Coker NJ. Otomycosis: clininal features and treatment
implications. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;135:787-91.
Houbraken J, Verweij PE, Rijs AJ, Borman AM, Samson RA. Identification of
Paecilomyces variotii in clinical samples and settings. J Clin Microbiol.
2010;48:2754-61.
Munguia R, Daniel SJ. Ototopical antifungals and otomycosis: a review. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol. 2008;72:453-9.
Pontes ZB, Silva AD, Lima Ede O, Guerra Mde H, Oliveira NM, Carvalho Mde F, Guerra
FS. Otomycosis: a retrospective study. Braz J Otorhinolaryngol. 2009;75:367-70.
Vennewald I, Klemm E. Otomycosis: Diagnosis and treatment. Clin Dermatol.
2010;28:202-11.
ERRNVPHGLFRVRUJ 197
CASO 30 INFECCIÓN URINARIA EN
PACIENTE CON INSUFICIENCIA
RENAL AGUDA
Lidia García Agudo.
Hospital Virgen de Altagracia. Manzanares, Ciudad Real
1. Introducción
La infección del tracto urinario complicada ocurre en pacientes con anomalías fun-
cionales y anatómicas del aparato urinario, metabolopatías, alteraciones de la inmu-
nidad, enfermedades crónicas u otras patologías graves. A menudo se relaciona con
la instrumentación diagnóstica y terapéutica y la antibioterapia. Suele estar causada
por microorganismos resistentes difíciles de tratar y puede complicarse con bac-
teriemia. Presentamos un caso de infección del tracto urinario complicada en un
paciente con insuficiencia renal aguda.

Paciente de 68 años remitido por el médico de cabecera al Servicio de Nefrología
de nuestro hospital para diagnóstico y tratamiento, por presentar niveles de creati-
nina en sangre de 14 mg/dL y oligoanuria sin globo vesical. Los antecedentes fami-
liares no presentan interés. Como antecedentes personales refiere: alergia medi-
camentosa a ácido acetil-salicílico, no diabetes mellitus, no hipertensión arterial,
fumador de más de dos paquetes diarios, intervención de próstata por hiperplasia
benigna hace 10 años. A la exploración se muestra consciente y orientado, normo-
hidratado y normocoloreado, tensión arterial 130/70 mmHg, temperatura 36,5ºC,
no edemas, abdomen blando y depresible, no doloroso a la palpación, sin globo
vesical. Se coloca sonda vesical, obteniéndose 2.000 mL de orina clara, y por en-
doscopia se aprecia estenosis de uretra que precisa dilatación. El paciente es hos-
pitalizado y tratado con sueroterapia y furosemida. Durante su hospitalización se
le diagnostica de insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva por glomeru-
lonefritis con anticuerpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) o tipo I. Se
le trata con ciclofosfamida y prednisona, se programan sesiones de plasmaféresis,
y se decide la colocación de un catéter central yugular para realizar hemodiálisis
diaria y corregir así los valores de creatinina. A los 20 días de su ingreso presenta
un cuadro febril de 38ºC de origen desconocido.
198 ERRNVPHGLFRVRUJ

plantearía?
Por la presentación del cuadro clínico y el tiempo de estancia hospitalaria (mayor
de 48 horas), el diagnóstico inicial se encamina hacia una infección de adquisición
nosocomial. Se debe investigar, como sospecha más fundada, una infección sisté-
mica, posiblemente de causa yatrogénica, con origen en el tracto urinario a causa
del sondaje o debida a la hemodiálisis repetida. Entre las causas hay que descartar
candidemia o candidosis diseminada.
Habría que contemplar la posibilidad de una fiebre de origen desconocido si su du-
ración fuera superior a 3 semanas, la temperatura mayor de 38,3ºC y no se hubiese
encontrado la causa tras una semana de investigación médica.

Exploración clínica general que nos oriente hacia un foco posible de infección y nos
permita estratificar la gravedad del paciente:
- Inspección del punto de inserción del catéter periférico, así como del punto de
inserción del catéter central yugular para hemodiálisis.
- Búsqueda de lesiones en piel o mucosas que sugieran infección candidiásica su-
perficial o colonización.
- Examen del fondo de ojo para descartar endoftalmitis.
Analítica general y sedimento urinario.
Radiografía de tórax.
Hemocultivo seriado, urocultivo, cultivos de control de catéteres y de exudado nasal.

Función renal: urea de 123 mg/mL, creatinina de 7,2 mg/mL, potasio de 5,4 mEq/L.
Resto de la analítica sin hallazgos patológicos.
Radiografía de tórax dentro de la normalidad.
Hemocultivos: negativos tras incubación adecuada.
Cultivo de catéteres: no se observa crecimiento microbiano en 72 horas.
Cultivo de orina: se aíslan incontables colonias/mL de Staphylococcus aureus resis-
tente a meticilina (SARM). La cepa es resistente también a penicilina, cefalosporinas,
penicilinas asociadas con inhibidores de betalactamasas, imipenem, eritromicina,
claritromicina, azitromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, fosfomicina, gentamicina,
tobramicina, clindamicina, mupirocina, y sensible a nitrofurantoína, trimetoprim-
sulfametoxazol, tetraciclina, rifampicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, qui-
nupristina/dalfopristina y ácido fusídico.
Cultivo de exudado nasal: se aísla Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
El análisis molecular mediante electroforesis en gel de campo pulsado establece un
mismo origen clonal de las cepas de SARM.
ERRNVPHGLFRVRUJ 199
Infección urinaria por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), se-
cundaria a la manipulación de las vías urinarias mediante dilatación endoscópica
para la colocación de sonda vesical, en un paciente con insuficiencia renal aguda
rápidamente progresiva por glomerulonefritis con anticuerpos anti-MBG o tipo I.
2.6 Evolución
Al comprobarse la infección del tracto urinario y la colonización nasal por SARM, se
inició tratamiento sistémico con vancomicina intravenosa de acuerdo con el aclara-
miento de creatinina (< 49 mL/min), administrando una dosis inicial de 15 mg/kg y
ajustando las dosis siguientes cada 48-72 horas en función de las concentraciones
plasmáticas. Paralelamente se administró ácido fusídico, 3 aplicaciones al día en
ambas fosas nasales durante 5 días, dada la resistencia a mupirocina, y se procedió
a instaurar protocolo de aislamiento respiratorio.
El resultado de la biopsia renal informó de la evolución no favorable y difícilmente
reversible de la función renal, a pesar de las sesiones de plasmaféresis. Se informó
al paciente del estado de la función renal y de la posibilidad de tratamiento sustituti-
vo con hemodiálisis permanente. Se le dio de alta, dado su buen estado general y la
buena tolerancia al tratamiento, para seguir en programa de hemodiálisis.

Staphylococcus aureus puede originar infección urinaria complicada en pacientes so-
metidos a instrumentación urológica y en portadores de sonda vesical. La colonización
urinaria persistente por este microorganismo incrementa el riesgo de infecciones even-
tuales y de bacteriemia. La colonización nasal por SARM en pacientes hospitalizados y
en personal sanitario frecuentemente es el origen de brotes de infección nosocomial.
Staphylococcus aureus es causa también de infecciones de la piel, de heridas quirúr-
gicas y úlceras, así como de infecciones más graves como bacteriemia, endocarditis,
pericarditis, neumonía, osteomielitis, piomiositis e infección del sistema nervioso
central; las toxinas que produce ocasionan síndrome de piel escaldada, síndrome de
shock tóxico y toxiinfección alimentaria.
Históricamente, las infecciones por S. aureus se trataban con penicilina hasta que, a
principios de los años 50, la adquisición y diseminación de plásmidos de resistencia
productores de betalactamasas originó la aparición de cepas resistentes. En 1959 se
introdujo una penicilina sintética resistente a la hidrólisis de estas betalactamasas,
la meticilina, pero a los pocos años comenzaron a identificarse cepas resistentes
a este antimicrobiano. La resistencia a meticilina se debe a la producción de una
proteína fijadora de penicilina alterada de tipo 2a (PBP2a) que es codificada por el
gen mecA. Este gen se transmite horizontalmente entre cepas de S. aureus dentro de
un islote genómico móvil conocido como cassette cromosómica estafilocócica (SCC-
mec). Hasta el momento se han descrito cinco tipos de cassette (I-V). Las cepas de S.
aureus resistentes a meticilina presentan, característicamente, resistencia cruzada
a todos los antibióticos betalactámicos y multirresistencia a otros antimicrobianos,
como aminoglucósidos, macrólidos, quinolonas o tetraciclinas, entre otros.
200 ERRNVPHGLFRVRUJ
En la década de los 80 se identificó a SARM como una causa importante de infec-

ción nosocomial. Actualmente este fenómeno está ampliamente extendido en todo
el mundo y constituye un problema clínico, epidemiológico y económico creciente,
con difícil manejo terapéutico y gran morbilidad y mortalidad asociadas.
La propagación del SARM en los hospitales se ha visto favorecida por la falta de
medidas higiénicas para evitar la transmisión y por la presión selectiva que supone
el consumo excesivo de antibióticos en estos centros. Las infecciones por SARM
han propiciado también el abuso de determinados antibióticos con actividad frente a
ellas, lo que ha desembocado en la aparición de cepas con sensibilidad disminuida a
glucopéptidos e incluso resistencia a vancomicina. Aunque se trata de un problema
alarmante, la relevancia clínica y epidemiológica de este hecho no está aún clara-
mente establecida.
Gracias a la epidemiología molecular se sabe hoy que existe un flujo continuo de
cepas SARM del hospital a la comunidad y viceversa. De hecho, recientemente se ha
comunicado la introducción y diseminación de cepas comunitarias en los hospitales,
que están provocando infecciones nosocomiales.
El principal reservorio de S. aureus es el ser humano, hallándose en los portadores
sanos, especialmente en las fosas nasales, así como en los pacientes infectados. La
colonización puede asentar sobre la mucosa nasal, orofaringe, epidermis íntegra,
úlceras crónicas cutáneas, heridas en fase de cicatrización o en la uretra de porta-
dores de sonda. El porcentaje de portadores de S. aureus, así como la densidad de la
colonización, aumenta en pacientes sometidos a punciones frecuentes, hospitaliza-
dos, diabéticos con dependencia de insulina, usuarios de drogas por vía parenteral y
hemodializados. La infección se produce, en general, donde se ha alterado la barrera
mucocutánea por heridas, úlceras, enfermedades dermatológicas, intervenciones
quirúrgicas, instrumentación, drogadicción parenteral, etc. A partir de esta fuente
endógena, S. aureus, que se comportaba hasta entonces como comensal, rompe el
delicado equilibrio que impedía su capacidad de proliferación y ocasiona una infec-
ción local o generalizada. Existen factores asociados que favorecen la adquisición
nosocomial de infección por SARM entre los que destacan: la manipulación diagnós-
tico-terapéutica (catéter intravascular, sondaje vesical, intubación orotraqueal), en-
fermedad grave de base, antibioterapia previa, hospitalización prolongada, estancia
en UCI, cirugía previa o herida quirúrgica, y úlceras isquémicas.
La aparición de SARM en una Unidad de Hemodiálisis no constituye una situación
excepcional. La colonización es frecuente en el personal sanitario. La edad media de
la población con tratamiento substitutivo aumenta cada vez más, así como su pato-
logía asociada, ocasionando ingresos repetidos, por lo que se incrementa el riesgo
de padecer infecciones nosocomiales intermitentes y persistentes en el tiempo. Es
aconsejable tratar a todo paciente portador de SARM como potencialmente infecta-
do, entendiendo por colonizado cualquier portador nasal, e infectado cuando pre-
senta proceso séptico o bacteriemia. El agrupamiento de estos pacientes permite
llevar a cabo las medidas preventivas correctamente.
Diagnóstico microbiológico de las infecciones producidas por SARM
La diferenciación de Staphylococcus aureus de otras especies se establece en el la-
boratorio por la tinción de Gram (cocos grampositivos en racimos), la producción de
oxidasa (negativa) y catalasa (positiva), y el crecimiento en medios de cultivo habi-
ERRNVPHGLFRVRUJ 201
tuales en aerobiosis y anaerobiosis. En agar sangre se observan colonias blanque-
cinas o amarillentas, redondas y convexas a las 24 horas. La identificación a nivel
de especie es posible por su capacidad de desarrollo a altas concentraciones de
NaCl (medio selectivo de Chapman), la producción de coagulasa y de proteína A, así
como la reducción de nitratos, la actividad ureasa, fosfatasa alcalina y arginina des-
carboxilasa, la producción de desoxirribonucleasa, la fermentación de trehalosa y
manitol, y la reacción de Voges-Proskauer positiva. La mayoría de sistemas de iden-
tificación bacteriana, semiautomáticos o automáticos, utilizados en los laboratorios
de Microbiología no presentan problemas para la identificación de SARM.
El empleo de sistemas automatizados de microdilución para determinar la sensibi-
lidad a antimicrobianos obliga, por su menor sensibilidad, a confirmar la resistencia
a meticilina. Ésta se determina mediante la técnica de difusión en agar Müeller-
Hinton hipersalino (NaCl al 4%) con un disco de 1 μg de oxacilina (halo de inhibición
≤ 10 mm) y un disco de 30 μg de cefoxitina (halo de inhibición ≤ 21 mm) , incubando a
35ºC durante 24 horas en aerobiosis. También se detecta mediante el método E-test
determinando la CMI con una tira de oxacilina (concentración crítica de 6 μg/mL de
oxacilina). Un método alternativo, rápido y eficaz, aunque no aplicable en la rutina,
es la detección del gen mecA por métodos de amplificación mediante PCR.
La epidemiología molecular, o tipado de las cepas, permite reconocer característi-
cas genéticas de las bacterias no reveladas por las técnicas de laboratorio conven-
cionales. Actualmente se utilizan las técnicas de detección de ADN: hibridación por
Southern blot, PCR y electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE). En los últimos
años se están empleando complementariamente métodos de análisis secuencial del
ADN, como el tipado secuencial multidiana (multilocus sequencing typing o MLST) y
el tipado secuencial de una sola diana (single-locus sequencing typing).
Tratamiento de las infecciones por SARM
Se debe tener presente que cuando se detecta una cepa resistente a meticilina, nin-
guna otra penicilina, cefalosporina, combinación de betalactámicos con inhibidores
de betalactamasa o, incluso, carbapenem, será eficaz para el tratamiento, con inde-
pendencia de que la cepa haya mostrado sensibilidad en el estudio in vitro.
Aunque en los últimos tiempos se ha documentado el hallazgo de cepas SARM con
sensibilidad reducida a glucopéptidos, la vancomicina y la teicoplanina son en la
actualidad los fármacos de primera elección en el tratamiento de las infecciones
causadas por SARM, ya que otros antimicrobianos, incluyendo fluoroquinolonas,
aminoglucósidos y cefalosporinas de tercera generación, no son efectivos. Algunas
fluoroquinolonas, como el trovafloxacino, estreptograminas como la quinupristina-
dalfopristina, u oxazolidinonas como el linezolid, son nuevos agentes antibacteria-
nos con buena actividad frente al SARM.
Medidas de control y erradicación de la colonización por SARM
Algunos autores defienden la puesta en marcha de sistemas de vigilancia epide-
miológica en los centros sanitarios como medio para reducir los costes derivados
de las infecciones por SARM. Asimismo, abogan por la adopción de los principios
generales de control de la infección, que incluyen el aislamiento y la limpieza ade-
cuada del paciente infectado, y la descontaminación de las zonas comunes. Aunque
se ha descrito que los portadores de SARM presentan un mayor riesgo de infección
202 ERRNVPHGLFRVRUJ
por este microorganismo, aún se desconocen los potenciales beneficios que tiene
para la salud la decolonización por SARM. Se han propuesto distintas estrategias de
erradicación, como la aplicación tópica de mupirocina o ácido fusídico, la quimiopro-
filaxis con vancomicina y rifampicina, o el lavado con clorhexidina, aunque también
hay autores que defienden la no decolonización.
La aplicación de las medidas de prevención estándar a todos los pacientes puede
prevenir y minimizar la dispersión del SARM, así como de otros microorganismos.
Estas medidas incluyen: uso de barreras, retirada de guantes y lavado de manos
después del contacto con cada paciente, y manipulación correcta de residuos hos-
pitalarios. El personal sanitario debe asumir la responsabilidad que tiene en la pre-
vención de la transmisión de patógenos como el SARM y otros microorganismos.
4. Bibliografía
Alvarez-Lerma F, Gasulla M, Abad V, Pueyo MJ, Tarragó E. Efectividad del aislamiento
de contacto en el control de bacterias multiresistentes en un servicio de medicina
intensiva. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:57-63.
Boucher HW, Corey GR. Epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Clin Infect Dis. 2008;46:344-9.
Brown DFJ, Edwards DI, Hawkey PM, Morrison D, Ridgway GL, Towner KJ, et al.
Guidelines for the laboratory diagnosis and susceptibility testing of methicillin-
resistant Staphylococcus aureus (MRSA). J Antimicrob Chemother. 2005;56:1000-18.
Cuevas O, Cercenado E, Goyanes MJ, Vindel A, Trincado P, Boquete T, et al.
Staphylococcus spp. en España: situación actual y evolución de la resistencia a
antimicrobianos (1986-2006). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:269-77.
Garazi M, Edwards B, Caccavale D, Auerbach C, Wolf-Klein G. Nursing homes as
reservoirs of MRSA: myth or reality? J Am Med Dir Assoc. 2009;10:414-8.
Manzur A, Domíguez AM, Pujol M, González MP, Limón E, Hornero A, et al.
Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: an
emerging threat in Spain. Clin Microbiol Infect. 2008;14:377-80.
Rodríguez-Baño J, Bischofberger C, Álvarez-Lerma F, Asensio A, Delgado T, García-
Arcal D, et al. Vigilancia y control de Staphylococcus aureus resistente a meticilina
en hospitales españoles. Documento de consenso GEIH-SEIMC y SEMPSPH.
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:285-98.
Weller TM. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus typing methods: which should
be the international standard? J Hosp Infect. 2000;44:160-72.
ERRNVPHGLFRVRUJ 203
CASO 31 MENINGOCOCEMIA EN UN
PACIENTE COINFECTADO
CON VIRUS DE LA HEPATITIS
C Y VIRUS DE LA INMUNODE-
FICIENCIA HUMANA.
Daniel Fatela Cantillo; Antonio Fernández Suárez; María Teresa Jaén Reyes.
Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén).
1. Introducción
La meningococemia es una enfermedad grave que se asocia a una alta tasa de mor-
talidad. La mitad de los pacientes con sepsis mueren dentro de las primeras 12
horas de su ingreso en el hospital, y un porcentaje significativo de los que sobreviven
requieren cirugía plástica o amputaciones. En consecuencia, el diagnóstico tempra-
no y la adecuada administración de antimicrobianos son esenciales.
La meningococemia sin meningitis es una presentación rara de esta enfermedad
infecciosa. El primer caso descrito de meningococemia en un paciente coinfectado
por el virus de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue
publicado en el año 2000.
Más de la mitad de los pacientes con VIH en España tienen también VHC, proporción
muy superior a la media europea. La coinfección VHC/VIH acelera la progresión de
la fibrosis hepática si se compara con la infección exclusiva por VHC. A su vez, la
coinfección con VIH puede acelerar la progresión de VHC, aunque se desconoce el
impacto de la infección dual en otras enfermedades infecciosas.

Se presenta un caso de meningococemia sin meningitis en paciente varón de
48 años con coinfección VHC/VIH con sospecha de infección respiratoria en su
ingreso hospitalario.

Motivo de ingreso: el paciente acude a Urgencias por fiebre de 38,8º C de 12 horas
de evolución acompañada de malestar general. Discreto dolor de garganta, sin tos ni
mucosidad. Sin molestias miccionales. Dos vómitos. Sin diarrea.
Antecedentes: sin alergias medicamentosas conocidas, tuberculosis bacteriana cró-
nica, coinfección VHC/VIH. Estadio B1 para VIH ,según clasificación CDC, diagnosti-
cado hace 12 años con coinfección por VHC, genotipo 4, en seguimiento por enfer-
204 ERRNVPHGLFRVRUJ
medades infecciosas de hospital de referencia con buena situación inmunológica.

Rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda tras sobredosis de opiáceos, episodio de
hepatotoxicidad previa por mirtazapina, ex usuario de drogas vía parenteral. Trata-
miento habitual: Atripla (emtricitabina-tenofovir-efavirenz) y sulfato ferroso.
Exploración física al ingreso: tensión arterial (TA) fue de 87/52 mmHg, su frecuencia
cardíaca fue 110 latidos por minuto con temperatura (Tª) de 38,8ºC y saturación de
oxígeno (O2) de 98%. Aceptable estado general. Consciencia y orientación normal.
Niveles de hidratación y nutrición adecuados. No aumento del trabajo respiratorio,
taquipnea ni tiraje. Auscultación cardiorrespiratoria normal, murmullo vesicular
conservado sin ruidos sobreañadidos. Faringe enrojecida. Amígdalas sin exudado
purulento.
Exploración física en Observación: se evidencia exantema en miembros inferiores y
artritis en tobillo izquierdo.
En principio, se decidió el ingreso del paciente con diagnóstico de sospecha de neu-
monía bibasal. La radiografía (Rx) de tórax evidenció cifosis dorsal, hiperinsuflación
pulmonar con engrosamiento de paredes bronquiales, y hallazgos compatibles con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sin signos de condensación ni de derra-
me pleural. Se administró como tratamiento paracetamol intravenoso; las constan-
tes al ingreso fueron: TA de 131/78 mmHg y Tª de 37,7ºC
El paciente quedó a cargo de Medicina Interna para completar el estudio. En esta
segunda exploración se evidenciaron lesiones cutáneas petequiales en tercio distal
de extremidades inferiores.

plantearía?
La orientación diagnóstica se ve en gran medida dificultada por la similitud clínica
que pueden tener distintas patologías y el gran polimorfismo con el que se puede
expresar una misma enfermedad.
En primer lugar, se plantea la necesidad de conocer el grado de inmunodepre-
sión en este paciente VIH +, fiebre +, tos + y disnea - , ya que es importante
intentar discernir si los síntomas sugieren una infección bacteriana o una in-
fección oportunista.
Se revisaron analíticas previas del paciente verificando linfocitos CD4+ > 200 /μL y
carga viral indetectable en mes previo. Dados los antecedentes clínicos del paciente
podríamos estar ante una infección respiratoria en paciente VIH.
En la Figura 1 se presenta algoritmo diagnóstico indicado para manejo del paciente
en este contexto clínico.
En segundo lugar, se valoró la alteración cutánea (exantema +), a añadir a los sínto-
mas previos (fiebre +, tos + y disnea -), junto con la artritis de tobillo izquierdo.
Aunque con frecuencia la alteración cutánea es la manifestación primaria en pa-
cientes VIH, en otras ocasiones se trata de la expresión en la piel de una infección
sistémica. Aquí surgen un amplio abanico de posibles diagnósticos diferenciales
de enfermedades cutáneas, pudiendo ir desde un exantema viral a procesos infec-
ciosos o neoplásicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 205
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de neumonía en paciente VIH.
En resumen y a la vista de la historia clínica, el diagnóstico diferencial que se

esbozó fue:
1. Infección bacteriana.
2. Enfermedad cutánea no infecciosa.

Se solicitó Rx de tórax, ecografía de partes blandas, hemocultivos (2 tomas), y anti-
genuria de Legionella y neumococo en orina, además de estudio de sífilis (RPR) en
suero. También se solicitaron bioquímica básica, hemograma, estudio de coagula-
ción y gasometría arterial.
(Rx) de tórax: es una prueba diagnóstica fundamental pero no existen imágenes pa-
tognomónicas en neumonías de pacientes con infección VIH.
Ecografía de partes blandas (Figura 2): se observó un aumento del grosor de la grasa
del tejido celular subcutáneo con imágenes hipoecoicas lineales en su interior, que
sugirieron la existencia de edema en el contexto de una celulitis. En el tobillo adya-
cente se observó área de las mismas características sin identificarse colección.
Figura 2. Ecografía de partes blandas.
206 ERRNVPHGLFRVRUJ
Las infecciones sistémicas por micobacterias pueden originar lesiones cutáneas

inespecíficas, por lo que es importante que los procedimientos diagnósticos para
erupciones cutáneas inexplicadas en pacientes VIH incluyan estudio de las mues-
tras de biopsia y cultivos específicos para micobacterias. Además, se recomienda el
cultivo de muestras respiratorias y baciloscopias seriadas.
La medición de la actividad del complemento (CH50, CH100), junto con los compo-
nentes 3 y 4 (C3, C4) puede ser de gran ayuda para seguimiento de septicemias por
gram negativos. También se ha sugerido el estudio de crioglobulinas para valorar la
evolución de la infección.

La evolución desde el ingreso al alta de los resultados de la bioquímica general,
hemograma y estudio de coagulación se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Evolución de parámetros bioquímicos, hemograma y estudio de
coagulación del paciente, desde el ingreso hasta el alta.
Ingreso Alta
Parámetros Unidades Día 1 Día 4
Día 0 Día 8
Glucosa mg/dL 130,0 112,0 95,0 89,0
Urea mg/dL 36,0 47,0 19,0 21,0
Creatinina mg/dL 1,1 1,0 0,7 0,7
Sodio meq/L 138,0 137,0 139,0 137,0
Potasio meq/L 3,7 3,7 3,8 3,7
Leucocitos x 109/L 24,2 23,2 9,7 6,0
Hematíes x 1012/L 4,7 4,3 4,2 4,2
Hemoglobina g/L 151,0 133,0 130,0 129,0
Hematocrito L/L 0,428 0,389 0,375 0,384
Plaquetas x 109/L 174 155 193 352
Protrombina
% 96,3 ----- 125,8 -----
(actividad)
TTPA seg 37,7 ----- 34,8 -----
El día 4 se realizó gasometría arterial con pH: 7,4; pO2: 60,3 mmHg; pCO2: 39,0
mmHg; cHCO3: 24,0 mmHg; saturación de O2: 94, 7%.
Estudios microbiológicos: se procesaron los hemocultivos, incubándose en estufa
según procedimiento normalizado, obteniendo un resultado positivo en las dos to-
mas en frasco aerobio después de 15 horas de incubación. En la tinción de Gram
se observaron diplococos gram negativos que se identificaron, tras crecimiento en
placa de cultivo, mediante galería APY NH (Biomerieux), como Neisseria meningitidis
realizándose antibiograma en placa con el método de disco-difusión, siendo sensi-
ble a ampicilina, amoxicilina-clavulánico, cloranfenicol, cefotaxima, ciprofloxacino,
cefuroxima, eritromicina, imipenem, rifampicina, cotrimoxazol y tetraciclina.
Las antigenurias de Legionella y neumococo en orina y el estudio de sífilis (RPR)
en suero fueron negativos. El cultivo de esputo no se cursó. El laboratorio informó
ERRNVPHGLFRVRUJ 207
telefónicamente los resultados de la tinción de gram en las primeras 15 horas de
evolución del episodio. Este hecho modificó el tratamiento inicial. Se especuló con la
posibilidad de que un foco otorrinolaringológico fuese el origen de la bacteriemia. El
nuevo régimen incluyó levofloxacino y ceftriaxona intravenosa en pauta de 500 mg y
dos gramos cada 12 horas, respectivamente, durante siete días.
Al mismo tiempo, se contactó con el Servicio de Medicina Preventiva que aconsejó
quimioprofilaxis en contactos estrechos con rifampicina para erradicación de la po-
tencial colonización por Neisseria meningitidis.

Meningococemia en paciente coinfectado por VIH y VHC. Celulitis en miembro in-
ferior izquierdo.
2.6. Evolución
La mejoría hemodinámica a continuación de los cuidados en urgencias e ingreso
en planta fue constante y progresiva. En ningún momento se detectaron signos de
afectación neurológica. Cabe destacar, la espectacular recuperación clínica al aña-
dir ceftriaxona intravenosa con objetivo de erradicación del posible foco otorrinola-
ringológico. Al alta se añade ciprofloxacino 500 mg cada 12 horas durante siete días
más con seguimiento por su médico de cabecera y enfermedades infecciosas en su
hospital de referencia.

Neisseria meningitidis es un diplococo gram negativo encapsulado, que coloniza la
nasofaringe del 5 al 15% de la población general. Se clasifica en distintos serogru-
pos en función de la reactividad inmunológica de los polisacáridos capsulares. Los
serogrupos más comunes son el A, B, C, Y, y W-135. Los serogrupos A y C predomi-
nan en todo el mundo, mientras que B y C son responsables de la mayoría de casos
en Europa y Estados Unidos. Los humanos son los únicos anfitriones naturales. La
enfermedad ocurre esporádicamente con una incidencia mundial de 0,5-5,0 casos
de este patógeno por 100000 habitantes/ año.
La enfermedad menigocócica engloba un conjunto de cuadros clínicos producidos
por Neisseria meningitidis, siendo los más graves la meningitis y la meningococemia.
La neumonía constituye la forma más leve, caracterizada como bronconeumonía en
sujetos con enfermedad pulmonar de base. La meningitis sucede en el 50% de los
casos por diseminación hematógena y la meningococemia se desarrolla sólo entre 5
y 20% de los casos con aislamientos en sangre.
Como se señaló previamente, la presentación clínica de la enfermedad puede variar
ampliamente. A menudo se observa un brusco inicio de síntomas tales como fiebre,
dolor de cabeza, rigidez de nuca, náuseas, vómitos y mialgias. El rash asociado a
petequias es característico de la enfermedad pudiendo pasar desapercibido inicial-
mente, como sucedió en este caso, pero presenta una progresión rápida.
La posibilidad de muerte es patente en casos de meningococemia severa, con gran
impacto sobre la familia del paciente y la comunidad debido a la rápida evolución.
208 ERRNVPHGLFRVRUJ
Este hecho ha motivado una fuerte demanda de estrategias de prevención que se

centran en la quimioprofilaxis con antimicrobianos y el uso de vacunas que obligan
a un abordaje integral del paciente infectado y sus contactos.
En este paciente con coinfección VHC/VIH y buen estado inmunológico (CD4+ > 350
cel/μL) se sospechó, después de la revisión de la radiografía de tórax, neumonía
bacteriana. El patrón radiológico en estos casos suele ser alveolar y lobar aun-
que presentan mayor frecuencia de formas atípicas con infiltrados intersticiales
difusos que la población general. Un patrón radiológico normal no excluye una
infección pulmonar.
Diversos autores apoyan este enfoque diagnóstico, al señalar que en las etapas
precoces de la infección VIH se registra una frecuencia de neumonía seis veces
superior a la de la población general. Asimismo, citar que en el cuadro clínico que
presentó el paciente se verificó lo dicho por otros investigadores, que mostraron
una mayor frecuencia de infecciones en pacientes VIH a medida que progresaba el
deterioro inmunológico.
Cohen C, et al concluyen que los individuos infectados por VIH pueden tener riesgo
aumentado de enfermedad meningocócica a medida que descienden sus niveles
de CD4+; también se constató aumento de tasa de mortalidad e incidencia de bac-
teriemia en pacientes infectados con VIH con respecto a pacientes no infectados.
Otros aspectos a tener en cuenta son las infecciones oportunistas previas por
Pneumocystis o si existen otros antecedentes epidemiológicos como contacto
con enfermos de tuberculosis, estancia en prisión, hábitos tóxicos, contacto
con animales, toxoplasmosis, criptococosis o infección por Rhodococcus equi,
aunque con frecuencia estos antecedentes no están presentes, como ocurrió
en este caso.
La aparición de alteraciones de la piel es extraordinariamente frecuente a lo
largo de la infección por el VIH, pudiendo observarse en más del 90 % de en-
fermos seropositivos. El abanico de enfermedades cutáneas es muy amplio,
pudiendo ir desde un exantema viral a procesos infecciosos o neoplásicos. La
complicación del diagnóstico en este caso estriba en que las manifestaciones
extra meníngeas de la enfermedad meningocócica como el exantema y la artri-
tis son raras, a pesar de estar bien descritas. En nuestro caso, no quedó clara
la relación causal entre las alteraciones cutáneas que presentaba el paciente
y la meningococemia, concluyéndose después del estudio ecográfico con el
diagnóstico de celulitis.
El tratamiento antibiótico empleado en el caso se ajustó al protocolo de neumonía en
VIH vigente en nuestro hospital. Las opciones de primera línea en Neisseria meningi-
tidis son penicilina G, ceftriaxona o cefotaxima en pauta de duración de cinco a siete
días. En este caso se empleó levofloxacino y ceftriaxona intravenosa con excelentes
resultados desde el primer momento de su administración.
Finalmente, Nelson y cols señalaron la hipocomplementemia como probable causa
del aumento de riesgo de infección en pacientes HIV que habría que sumar a la des-
trucción hepática asociada al VHC. En nuestro caso no se evaluó el complemento,
aunque se hipotetiza que gracias al buen estado inmunológico, estimado con niveles
de CD4+, la rápida comunicación de los resultados de los hemocultivos por el labo-
ERRNVPHGLFRVRUJ 209
ratorio y la correcta instauración del tratamiento adecuado, se consiguió disminuir
el grado de severidad de la meningococemia.
Futuros estudios de cohortes deberían ser llevados a cabo para valorar el impacto
de la infección meningocócica en pacientes coinfectados con VHC y VIH.
4. Bibliografía
Cohen C, Elvira S, Henry W, Stacey M, de Gouveia L, Klugman K, Meiring S, Govender
N, von Gottberg A. Increased incidence of meningococcal disease in HIV-infected
individuals associated with higher case-fatality ratios in South Africa. AIDS
2010;24:1351-60.
Curran A, Falco V, Crespo M, Martínez X, Ribera E, Villar del Saz S, Imaz A, Coma
E, Ferrer A, Pahissa A. Bacterial pneumonia in HIV-infected patients: use of the
pneumonia severity index and impact of current management on incidence,
aetiology and outcome. HIV Medicine 2008;9:609-15.
Gardner P. Prevention of meningococcal disease. N Engl J Med 2006;355: 1466-73.
Lin W, Wu G, Li S, Weinberg EM, Kumthip K, Peng LF, Méndez-Navarro J, Chen WC,
Jilg N, Zhao H, Goto K, Zhang L, Brockman MA, Schuppan D, Chung RT. HIV and
HCV cooperatively promote hepatic fibrogenesis via induction of reactive oxygen
spscies and NFkappaB. J Biol Chem 2011;286:2665-74.
Myskowski PL, Ahkami R. Dermatologic complications of HIV infection. Med Clin N
Am 1996; 80:1415-35.
Nelson CG, Iler MA, Woods CW, Bartlett JA, Vance GF. Meningococcemia in a patient
coinfected with hepatitis C virus and HIV. Emerg Infect Dis 2000;6:646-8.
Knapp JS, Koumans EH. Neisseria and Branhamella. En Murray PR, Rosenthal
KS, Pfaller MA. Manual of Clinical Microbiology. 7th Edition. Washington.
Elsevier.1999:586-603.
Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia,
and Neisseria meningitidis. Lancet 2007;369:2196-210.
210 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 32 ENDOCARDITIS PROTÉSICA

POR CANDIDA ALBICANS.
Caricia Pérez Ruescas; Julio. A Díaz Muñoz; Xavier Gabaldó Barrios; Fernando López Azorín.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introducción
La endocarditis candidiásica es muy infrecuente pero tiene una alta morbimortali-
dad. Suele afectar a portadores crónicos de catéteres endovasculares, portadores de
prótesis valvulares o valvulopatías, malformaciones congénitas y a adictos a drogas
por vía parenteral, especialmente heroína. Independientemente de su causa, todas
las endocarditis candidiásicas producen fungemia y son muy embolígenas. El trata-
miento es médico y quirúrgico, recomendándose mantener el tratamiento antifún-
gico al menos 6 semanas tras el recambio valvular, el cual debería ser obligado. Si
el recambio no fuera posible, es preciso instaurar un régimen antifúngico supresor a
largo plazo, probablemente indefinido. La enfermedad se adquiere por dos posibles
vías: o bien en relación directa con el implante valvular o bien como forma tardía
secundaria a un episodio de candidemia. Si bien cualquier especie puede causarla,
la más frecuente es C. albicans, seguida de C. parasilosis. La terapia óptima para la
endocarditis de válvula tanto nativa como protésica en adultos es una combinación
de sustitución de válvulas y una larga ronda de terapia antifúngica. El papel de los
nuevos antifúngicos no es bien conocido, pero dado su perfil de seguridad, su posible
sinergia en combinación con la existencia de formulación oral de algunas moléculas,
se están usando cada vez con más frecuencia.
El pronóstico de las candidiasis diseminadas y de los órganos profundos es siempre
muy grave, y en especial el de la endocarditis, que sin cirugía es mortal en el 90% de
los casos, a pesar del establecimiento de anfotericina B como tratamiento.
Se presenta un caso de endocarditis candidiásica recurrente en una paciente con
sustitución valvular aortica.

Mujer de 53 años que acude al servicio de urgencias de nuestro hospital aquejada de
artritis en el tobillo izquierdo. La paciente refiere que desde hace dos meses presen-
ta picos febriles intermitentes de hasta 38.2ºC, refiriendo también la aparición de
lesiones petequiales en tobillo, región plantar y cara externa del pie izquierdo. Niega
patología respiratoria, urinaria o de cualquier otra etiología infecciosa aparente. La
paciente presenta buen estado general. Buena coloración e hidratación mucocutá-
nea. La tensión arterial fue de 134/71mm Hg, la temperatura 37.6ºC, la frecuencia
cardiaca 84 latidos por minuto. la frecuencia respiratoria 14 respiraciones por minu-
ERRNVPHGLFRVRUJ 211
to. Saturación de oxígeno (Sat.O2): 98 %, auscultación cardiaca (AC): rítmico con click
metálico y soplo sistólico 3/6 en foco aórtico. (No conocido en estudios previos). Aus-
cultación pulmonar (AP): MVC en ambos campos. Abdomen blando y depresible, sin
masas, megalias ni puntos dolorosos. Sin peristaltismo. Miembros inferiores (MMII):
pulsos conservados y simétricos. Lesiones petequiales en región interna de tobillo
izquierdo, en planta y en cara externa, que no desaparecen a la vitropresión. Examen
neurológico (NRL): sin focalidad neurológica. Cabeza y cuello (CyC): no ingurgitación
yugular. No reflujo hepatoyugular. No adenopatías submandibulares ni laterocervi-
cales. Lesión petequial en conjuntiva de ojo derecho. No es hipertensa ni diabética.
La paciente está diagnosticada desde los 22 años de una cardiopatía reumática. En el
2000 se realizó valvuloplastia mitral por estenosis severa e hipertensión portal mode-
rada. En el 2003, sustitución valvular aórtica (prótesis mecánica) por estenosis aórtica
severa. Además presentaba como intervenciones quirúrgicas previas apendicetomía,
histerectomía más doble anexectomia por hiperplasia endometrial con atipias. En no-
viembre de 2006 ingresó en el servicio de cardiología por sospecha de miocarditis pos-
tvacunal y se le realizó un ecocardiograma transtorácico que muestra una masa móvil
adherida a la prótesis aórtica que genera una estenosis severa en la misma muy su-
gestiva de endocarditis. Se inició tratamiento antibiótico en planta, sin mejoría, por lo
que se realizó cirugía de recambio valvular. Además de los hemocultivos extraídos que
mostraron crecimiento de Candida albicans también se obtuvo crecimiento de Candida
albicans en la verruga de la prótesis extraída, por lo que se intensificó el tratamiento
con fluconazol con buena respuesta. En UCI la paciente permaneció hemodinami-
camente estable, con buena diuresis y función renal normal. La paciente presentó
fibrilación auricular mantenida con frecuencia ventricular controlada, sin arrítmias
ventriculares, por lo que fue dada de alta a cardiología para la implantación de un
marcapasos. Tratamiento crónico: Sintrom, seguril 40 mg/día, digoxina 1comp salvo
jueves y domingo, omeprazol, Celebrex. Además refiere haber mantenido tratamiento
con fluconazol durante los siguientes tres años tras su última operación.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnostico diferencial

plantaría?
A la vista de la historia clínica y exploración física se plantea el descartar endocardi-
tis infecciosa en paciente con prótesis valvular aórtica y antecedente de endocarditis
por Candida albicans.

- Bioquímica general.
- Hemocultivos de urgencia antes de iniciar el tratamiento.
- Se solicitan TAC craneal, ecografía abdominal, fondo de ojo y ETT.
2.4 Informe del laboratorio.

Hemocultivos: En la tinción de gram directa de los correspondientes hemocultivos
se observaron hongos levaduriformes (fig 1); tras su resiembra en placas de agar
Sabouraud se corroboró la existencia de Candida albicans sensible a todos los anti-
fúgicos analizados mediante fungigrama.
212 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1: Tinción de gram. (Ver a colo pag: 481).
Bioquímica general: glucosa 155 mg/dL (74-106), sodio 135 mEq/L, (136-145), potasio
3.7 mEq/L (3.4-4.5), cloro 94 mEq/L (98-107), proteína C reactiva 7.3 mg/dL (0-0.5),
isoenzima MB de la CK 56.59 ng/mL (0-3.77), troponina T 2.110 ng/mL (0-0.1). Resto
de resultados sin alteración significativa.
Hemograma: 5.35 x 106/μL, (4.2-5.4 x 106), hemoglobina 13.1 g/dL (12-16), hemato-
crito 39 % (37-47), volumen corpuscular medio 74fL (80-96), leucocitos 12.35 x 103/
μL (4-11 x 103) , neutrófilos 8.24 x 103/μL (1.8-7.5 x 103), eosinófilos 1.54 x 103/μL
(0-0.65 x 103), resto de resultados sin alteración significativa.
Coagulación: fibrinógeno derivado 487 mg/dL (150-450)
Gasometría de sangre venosa: saturación O2 15.5% (60-80 %)
2.5 ¿Cual sería el diagnostico definitivo?

Endocarditis infecciosa por Candida albicans.
2.6 Evolución.
La paciente en planta presenta varios episodios de arritmia completa por fibrilación
auricular, mal tolerados, dolor abdominal y fiebre. Se le realiza una ecografía abdo-
minal que muestra colelitiasis y coledocolitiasis sin signos de inflamación, no se ob-
servan abscesos hepatoesplénicos. Una vez obtenidos los resultados de laboratorio
se instauró el tratamiento antifúngico con anfoterinicina B.
Es ingresada en la unidad de cuidados intensivos; a los pocos días de su ingreso la
paciente sufre perdida del conocimiento, desviación de la mirada y palidez de piel
y mucosas. Se objetiva FV, que revierte tras la 2ª cardioversión eléctrica y la ad-
ministración de 1 ampolla de adrenalina. Es intervenida para sustituir su prótesis
mecánica. Tanto la válvula como el cable del catéter son enviados a laboratorio para
que sean analizados.
Días más tarde la paciente evoluciona desfavorablemente sufriendo un infiltrado
pulmonar con secreciones purulentas, se le realiza un aspirado bronquial en el que
se observa flora normal y no Candida albicans. Además sigue presentando la artritis
séptica por la que en un principio acudió al servicio de Urgencias.
Durante varias semanas la paciente sigue ingresada en la unidad de cuidados inten-
sivos y su estado es grave. Finalmente la paciente fallece.
ERRNVPHGLFRVRUJ 213
La candidiasis es una infección causada por hongos levaduriformes del género Candi-
da, que comprende varias especies; la más conocida es Candida albicans. Hasta hace
algunas décadas originaban sólo afecciones mucosas o cutáneas, en general triviales.
Sin embargo, desde la introducción de los antibióticos de amplio espectro, primero, de
los fármacos citostáticos e inmunodepresores, después, así como de toda la moderna
tecnología hospitalaria médica y quirúrgica, han aparecido candidiasis orgánicas y ge-
neralizadas graves, que condicionan problemas diagnósticos y terapéuticos.
Candida albicans es un saprofito normal de las mucosas oral, digestiva y genital del
hombre y de los animales. Desde ellas pasa fácilmente a los alimentos, el medio
hospitalario y el ambiente general, en donde se la aísla en ocasiones. La mayoría de
las infecciones por Candida son de origen endógeno, pero es posible su transmisión
desde el ambiente hospitalario y de persona a persona. Crece bien en los frascos de
hemocultivo habituales y en placas de agar, no requiriendo medios especiales.
Para que Candida pierda su condición de comensal normal mucocutáneo y prolifere o
invada el torrente circulatorio produciendo metástasis en multitud de órganos (can-
didiasis diseminada), es preciso que primero se altere el equilibrio ecológico y luego
que fracasen los mecanismos defensivos globales, incluidos los inmunológicos, del
organismo. La rotura de la barrera cutaneomucosa permite la aparición de candidia-
sis circunscrita. A partir del tubo digestivo, en particular en pacientes neoplásicos
sometidos a tratamientos citostático y antibiótico, Candida puede pasar al torrente
circulatorio. Los elementos esenciales de la lucha contra la candidemia (y potencial
candidiasis diseminada) son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, así como
los eosinófilos, monocitos y macrófagos tisulares que fagocitan los microorganis-
mos y los destruyen. La presencia de anticuerpos IgG y del complemento se limita
a opsonizarlos, con lo que se facilita la fagocitosis. Esto permite comprender que la
neutropenia predisponga a la candidiasis sistémica así como la enfermedad granu-
lomatosa crónica y la deficiencia de mieloperoxidasa.
Respecto a la invasión hemática, las causas más habituales son: a) las inyecciones de
heroína en los drogadictos; b) la alimentación parenteral; c) los catéteres de polietileno;
d) los dispositivos para medir la presión venosa central; e) las sondas urinarias perma-
nentes; f) los cuerpos extraños, como las prótesis valvulares cardíacas y articulares; g)
la diálisis peritoneal; h) las quemaduras; i) los trasplantes de órganos. La diseminación
hidatógena de Candida albicans es especialmente evidente en las retinas, riñones, bazo
e hígado. La endocarditis por Candida es la más frecuente de las debidas a hongos (67%
de los casos), seguida con bastante menor incidencia por Aspergillus e Histoplasma.
Se observa, especialmente en válvulas protésicas, a menudo en los 2 meses siguientes
a su implantación quirúrgica. En el 41% de los casos la producen especies distintas de
Candida albicans y, en particular, Candida, parapsilosis. El cuadro clínico es idéntico al de
las demás endocarditis fúngicas, cuya única diferencia con las bacterianas es la mayor
incidencia de embolias en arterias de calibre mediano o grande, como en las mismas
coronarias. El diagnóstico puede ser difícil porque en ocasiones el hemocultivo es nega-
tivo. La demostración ecocardiográfica de grandes vegetaciones debe suscitar la sospe-
cha. El pronóstico de la endocarditis por Candida es muy grave y antes de que se recu-
rriera a la cirugía la mortalidad llegaba al 90%. En la actualidad se ha reducido al 20%
en candidiasis diseminadas y localizaciones orgánicas. Debe sospecharse siempre ante
214 ERRNVPHGLFRVRUJ
todo paciente séptico, afecto de un proceso subyacente grave y sometido a cualquiera

de las maniobras diagnósticas o terapéuticas reconocidas como puerta de entrada de
Candida. La gravedad de la diseminación hemática es variable y oscila desde fiebre ex-
clusivamente hasta un shock séptico. Otros hallazgos son lesiones retinianas, múltiples
abscesos hepatoesplenicos de pequeño tamaño, infiltrados nodulares de pulmón, y me-
ningitis crónica o artritis y raras veces lesiones postulosas, miositis y acceso cerebral.
El tratamiento apropiado para el abordaje de una endocarditis fúngica es la cirugía y
el tratamiento con anfotericina B. Las equinicandinas y el voriconazol son eficaces en
diversas formas de candidiasis invasivas, pero su papel en la endocarditis por Candida
esta por definirse. La caspofungina es fungicida, mantiene una buena actividad en los
biofilms y ya se ha utilizado con éxito en el tratamiento conservador de la endocarditis
candidiásica. El voriconazol parece no penetrar de forma adecuada en los biofilms pero,
por otro lado, dispone de formulación oral que permite la administración a largo plazo
con una tolerancia generalmente buena.
Hay que destacar el papel del laboratorio ya que la forma optima de diagnosticar
la endocarditis por Candida albicans es mediante cultivos de sangre o incluso el de
la misma prótesis, de manera que dos o más hemocultivos positivos se consideran
clínicamente significativos. Su diagnostico comúnmente se retrasa por la dificultad
de asilar el organismo en los cultivos de sangre.
4. Bibliografia
Aguado J.M, Almirante B, Fortín J. Protocolos clínicos de Endocarditis e Infecciones
cardiovasculares. Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologia
Clinica. Disponible en: http://www.seimc.org/. (Consulta: 15-03-11).
Al-Fattani MJ, Douglas LJ. Penetration of Candida biofilms by antifungalagents.
Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3291–7.
Lawrence C. Enfermedades infecciosas. En Fauci A.S, Braunwald E, Issebalcher K.J.
Harrison Principios de Medicina Interna. 14ª Edición. Madrid: Mac Graw Hill-
Interamericana; 1998: 602-4
García San Miguel J, Aguirre Erraste C, Aguado García J.M. et al. Enfermedades
infecciosas. En A.von Domarus, P. Farreras Valentí, C.Rozman. Farreras-Rozman
Medicina Interna. 13 ª Edición. Barcelona: Elsevier; 1996: 2421-3.
Lye DCB, Hughes A, O’Brien D, Athan E. Candida glabrata prosthetic valve endocarditis
treated successfully with fluconazol plus caspofungin without surgery a case
report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 753-5.
Rajendram. R, Alp. NJ, Mitchel. lAR, Bowler. C JW, Forfar. JC. Candida prosthetic
valve endocarditis cured by caspofungin therapy without valve replacement. Clin
Infect Dis 2005; 40: 72-4.
Salmi. D, Bhat. A, Corman L, Raff.g, Satake.N. Diagnostic challenges in native valve
fungal endocarditis producing a massive septic pulmonary embolus. Nippon
Ishinkin.Gakkai Zasshi 2010; 51 (4): 207-10.
Ugur Filizcan, Sebnem Cetemen, Yavuz Enç, Mahmut Çakmak, Omur Göksel, Ergin
Eren. Candida Albicans endocarditis and Review of Fungal Endocarditis a case
Report. The Heart sugery Forum 2004;(7):4.
ERRNVPHGLFRVRUJ 215
CASO 33 HALLAZGO DE BALANTIDIUM
COLI EN EL SEDIMENTO
URINARIO DE UN PACIENTE
CON DERIVACIÓN URINARIA
DE BRICKER
Randa Derdabi; Eva Menéndez Alonso; Mª Elena Poveda Gálvez;
Loreto Bustillo Herrera-Sotolongo.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
1. Introducción
La orina es una disolución en medio acuoso de una gran variedad de solutos, células
resultantes del recambio de los epitelios del aparato urinario, células hematológi-
cas y cilindros, cuyo estudio es de gran utilidad tanto para el diagnóstico como en el
seguimiento de multitud de enfermedades.
El sedimento urinario consiste en la observación microscópica de la orina centrifu-
gada y concentrada. Es una de las pruebas rutinarias más solicitada a los laborato-
rios clínicos debido a su bajo coste y sencillez.
En el caso de las infecciones del tracto urinario (ITU), la detección del agente cau-
sal es fundamental para iniciar el tratamiento específico y evitar la multiplicidad de
pruebas complementarias.
Balantidium coli (Malmsten, 1857) Stein, 1862 es el único ciliado que parasita a los
humanos y es el agente causal de la Balantidiasis. Parasita también al cerdo y a los
primates, entre otros.

Varón de 68 años de edad que acude a la urgencia derivado del Hospital de Talavera
para ser tratado de una probable ITU complicada con deterioro de la función renal,
que mejoró con tratamiento antibiótico, y que ingresa por un nuevo episodio de insu-
ficiencia renal acompañada de fiebre.
Se trata de un paciente jubilado, exfumador desde hacia 6 años, bebedor ocasional
y con obesidad moderada. No presenta hipertensión arterial, ni diabetes mellitus, ni
dislipemia. Está diagnosticado de ulcus duodenal y EPOC leve.
216 ERRNVPHGLFRVRUJ
Como antecedentes urológicos destacar que es un paciente monorreno, tras cistec-

tomia radical y nefroureteroctomía derecha con derivación de Bricker en Abril 2009,
debido a un carcinoma urotelial de alto grado.
Situación actual:
En Octubre de 2009 el paciente ingresa por reagudización de la insuficiencia renal
(IR) y con un nuevo episodio de infección urinaria, se trata con antibiótico, se realiza
una corrección de los parámetros hidro-electrolíticos y se coloca un nuevo catéter
de nefrostomía. Se consigue mejoría clínica y analítica y se da el alta.
Exploración física y pruebas diagnosticas:
El paciente presenta un abdomen sin alteraciones significativas y un estoma en fosa
ilíaca derecha.
Ecografía: dilatación pielocalicial izquierda II-III/IV
Gammagrafía renal: deterioro parenquimatoso, con actividad de fondo circulante de
forma persistente por IR. Ectasia pielocalicial no muy llamativa, con retención del
trazador también parenquimatosa. El uréter se observa algo dilatado, no obstructi-
vo. Urocultivos: > 105 ufc/ml Enterococcus faecalis.
plantearía?
Desde el servicio de Urología se le diagnóstica de insuficiencia renal reagudizada e
infección urinaria. Se le trata y tras su mejoría se le da el alta, recomendándole la
realización de una revisión que incluye el análisis sistemático de orina elemental.
A nuestro laboratorio nos llega una orina elemental del paciente, que tras su proce-
samiento en un autoanalizador Aution-Max (Menarini diagnostics) y posterior visua-
lización del sedimento, se planteó un primer diagnóstico al encontrar trofozoitos en
el sedimento urinario, que fue el de infección por Trichomonas vaginalis al ser este
parásito el observado con mayor frecuencia en el sedimento urinario y que puede
aparecer tanto en hombres como en mujeres por transmisión sexual.
Desde el laboratorio de rutina se realizan las siguientes pruebas para identificar los
trofozoítos hallados en el sedimento urinario (figura 1).
1. Tinción con Lugol: se utiliza para identificar gránulos de almidón y algunas es-
tructuras celulares; en este caso permitió visualizar al microscopio óptico con
objetivo de 40x los cilios característicos del filo Ciliophora.
2. Tinción de Diff-Quick adaptada para orinas: permite visualizar estructuras celu-
lares cuando existen discrepancias con el resultado de la tira reactiva o cuando
hay dudas sobre lo que se está observando al microscopio. En este caso permitió
visualizar las estructuras internas de los trofozoitos (vacuolas, citostoma y el nú-
cleo grande arriñonado) característicos de Balantidium coli.
Desde el servicio de urología se le solicita un coprocultivo, cuyo resultado fue: flora
saprofita habitual.
ERRNVPHGLFRVRUJ 217
Figura 1. Foto de trofozoítos observados al microscopio óptico tras realización de
tinciones, con esquema ilustrativo. (Ver a color pag: 481).

Desde el punto de vista bioquímico, destaca una alteración de la función renal debida a
la IR que sufre el paciente: creatinina de 2,85 mg/dL [0.7-1.2] en suero y 38 mg/dL en
orina, proteinuria 0,19 g/L (diuresis: 2100 mL/24 horas), potasio de 5,45 mEq/L [3.5-5],
cloro 107 mEq/L [95-106], aclaramiento de creatinina 19,5 mL/min [40-150] y un filtrado
glomerular de 23,6 mL/m/1,73. Inmunofijación en suero y estudio tiroideo normales.
En el hemograma todos los parámetros resultaron dentro de la normalidad a
excepción de una hemoglobina de 10,9 g/L [13.5-17.5] y unos hematíes de 3,83
millones/μl [4.5-5.9] que se acompañan de un perfil férrico alterado con un hie-
rro de 49 μg/dL [50-150], una ferritina de 547 ng/mL [30-400] y una transferrina
de 192 mg/dL [200-360].
El sistemático de orina muestra una densidad de 1,006 y un pH de 6,5, con pro-
teínas, glucosa, cuerpos cetónicos, bilirrubina y nitritos negativos. Se observan
al sedimento más de 100 leucocitos por campo, entre 5 y 10 hematíes por cam-
po, bacteriuria y frecuentes levaduras. Destaca la presencia de frecuentes células
compatibles con trofozoitos de protozoo de elevada motilidad, por lo que se acon-
seja una valoración microbiológica.

A la vista de los resultados de la analítica y de los estudios de imagen, se diagnósti-
ca al paciente de una IR reagudizada, probable infección urinaria, dilatación renal
izquierda y probable obstrucción de la unión ureterointestinal.
2.6. Evolución
A los dos meses acude de nuevo al servicio de urgencias por un cuadro de aste-
nia, hiporexia y distermia, presenta de nuevo piuria, bacteriuria y hematuria junto a
una elevación de la creatinina sérica. Se procede a abrir el cabo externo del catéter
consiguiendo una mejoría de la función renal y se instaura una antibioterapia con
Levofloxacino 500 mg/24 h.
En marzo de 2010 fue ingresado nuevamente y diagnosticado de una recidiva del
cáncer urotelial a nivel hepático que le provoca ictericia obstructiva y colangitis. Se
procede a la colocación de un drenaje y prótesis biliar en conducto hepático izquier-
do, que conlleva la mejoría del paciente.
218 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ingresa posteriormente por fiebre persistente tras tratamiento antibiótico por infec-
ciones urológicas de repetición por Candida albicans.
En las analíticas realizadas durante todos los ingresos persiste una infección uri-
naria causada por diversos tipos de enterobacterias (Enterococcus faecalis, Pantoea
aglomerans (Enterobacter), Escherichia coli, Enterobacter cloacae) y se siguen obser-
vando frecuentes protozoos en el sedimento urinario
En octubre del 2011 consulta por deterioro progresivo de su estado general (empeo-
ramiento del ECOG) y fallece.

Balantidium coli es el único protozoo ciliado que parasita a los humanos; es un pará-
sito habitual del cerdo, de suidos silvestres, monos y otros animales.
La infección por Balantidium coli (balantidiosis) es un parasitismo muy frecuente en
el cerdo con una prevalencia de entre el 80 y 100 %, con lo que actúa de reservorio
habitual de esta zoonosis.
El hombre se infecta, en condiciones normales, por la ingesta de agua o comida con-
taminada con los quistes eliminados en heces de cerdos (vía fecal-oral) por lo que
la infección suele ser propia de las zonas rurales, principalmente entre criadores de
cerdos y matarifes.
El ciclo celular es monoxeno (Figura 2): Después de la ingestión, la desenquistación
se produce en el intestino delgado (principalmente en íleon y ciego) y los trofozoí-
tos colonizan el lumen del intestino grueso donde se reproducen por fisión binaria
transversa (fig2). Al pasar a la última porción del intestino se deshidratan y se en-
quistan para salir al exterior con las heces. El siguiente hospedador se infestará al
ingerir alimentos o bebidas contaminados con los quistes. La infección puede pasar
desapercibida y ser asintomática (entre un 5 y un 20% de portadores sanos en países
endémicos), sin embargo en algunos casos los trofozoítos pueden invadir la pared
del colon y dar lugar a lesiones ulcerosas profundas que pueden llegar a causar un
cuadro diarreico mucoso-sanguinolento grave, conocido como “disentería balanti-
diana” que se puede cronificar.
Figura 2. Ciclo celular de Balantidium coli y fase de multiplicación. (Ver a color pag: 481).
ERRNVPHGLFRVRUJ 219
El trofozoito (fig.1): presenta forma más o menos ovoide con el cuerpo cubierto de
cilios. En la parte superior del mismo posee un citostoma (boca) y en la parte poste-
rior un citopigio (ano) o abertura excretora.
Presenta un macronúcleo grande con forma de riñón, y en la escotadura de éste un
micronúcleo, que es mucho más pequeño y esférico. También presenta dos vacuo-
las contráctiles, una en la parte superior y otra a nivel del macronúcleo. Además,
tienen diversas vacuolas alimenticias con distintas partículas alimenticias en el
interior de las mismas.
Diagnóstico: se realiza por observación de los quistes en heces tras coprocultivo.
Tratamiento: Oxitetraciclina (elección), Doxiciclina, Metronidazol, Paramomicina
Ureteroileostomía tipo Bricker
Es la derivación urinaria más frecuente en Europa. Es una derivación no continente
heterotrópica con estoma mucocutáneo: ureteroileostomía cutánea (tabla1). Consis-
te en aislar una porción de ileon para crear un “conducto ileal” al que se abocarán
ambos uréteres. El extremo próximo de esta porción de ileon se cierra y el distal se
lleva a la piel para construir un estoma protruyente a modo de pezón.
El asa elegida ha de tener una longitud adecuada (15-20 cm) que permita anasto-
mosar los uréteres sin tensiones y acceder a la piel permitiendo realizar un es-
toma evertido.
En este tipo de derivación por el estoma, además de la orina, se expulsará el moco
segregado por la porción de intestino.
Tabla 1. Tipos de derivaciones urinarias no continentes (Castaño Gonzalez I et al).
(Ver a color pag: 482).
La derivación de Bricker se presenta como un excelente procedimiento permanente

que, salvando el inconveniente de ser externa, presenta unas tasas de complicacio-
nes muy aceptables, siendo un método que preserva correctamente tanto la morfo-
logía como la función renal.
220 ERRNVPHGLFRVRUJ
Complicaciones más frecuentes

• Del tracto urinario: infección urinaria, uretero-hidronefrosis, insuficiencia renal
• Del asa intestinal: estenosis de la anastomosis uretero-intestinal, fístula del
asa intestinal
• Del estoma: retracción, hernia, irritación cutánea
• Sistémica: acidosis metabólica.
En nuestro caso se trata de un paciente monorreno al que se ha realizado una de-
rivación urinaria para permitir la salida de la orina a una bolsa colectora exterior
mediante una ureteroileostomía cutánea: derivación de Bricker (tabla 1) utilizando
un segmento ilíaco de su propio intestino delgado.
En condiciones normales sólo sería posible aislar Balantidium. coli en heces pero
debido a la intervención quirúrgica a la que es sometido el paciente los trofozoítos
pasaron a orina por arrastre desde el segmento de íleon infectado (utilizado en de-
rivación) apareciendo así en la muestra.
El paciente no ha recibido en ningún momento el tratamiento adecuado para este
agente infeccioso. Tampoco se le realizaron más coprocultivos para llegar a aislar
los parásitos en heces.
4. Bibliografía
Cabello Benavente R, Castillo O., Pinto I., Vitagliano G., Díaz M., Hernández Fernández
C., Derivación urinaria: de Bricker a Studer. A propósito de dos casos. Actas Urol
Esp. 2006;30(9):939-42.
Castaño Gonzalez I, Tejido Sánchez A. Tipos de derivaciones urinarias. Manual sobre
derivaciones urinarias. Madrid: De los textos e ilustraciones: Coloplast Productos
Médicos, S.A; 2002:18-30.
Dibujo de Ciclo biológico: DPDx-CDC Parasitology Diagnostic Web site. Disponible
en: http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/Default.htm. (Consulta: 07-04-2011)
Gallego Berenguer J. Protozoos. Gallego Berenguer J. Manual de Parasitología,
Morfología y biología de los parásitos de interés sanitario. Barcelona: Estudi
General (Universidad de Barcelona); 1998:207-9.
García de Jalón Martínez A, Sancho Serrano Tívez Boned M.A., Valdivia Navarro P., Gonzalvo
Ibarra A., Roncalés Badal A., Liédana Torre J.M., Rioja Sanz L.A., Derivaciones urinarias
y ampliaciones vesicales. Actas Urol. Esp. 2002; 26(7):467-80.
García Rodriguez J.A., Protozoos: Sarcodina y Ciliophora. Pumarola Busquets A.,
Microbiología y parasitología médica. Barcelona: MASSON,S.A.; 1999:815-8.
Jiménez García J.A., Ruíz Martín G., Aspectos Técnicos del Análisis de Orina y
propuesta de estandarización. Jiménez García J.A., Ruíz Martín G. El Laboratorio
Clínico 2: Estudio de los elementos formes de la orina. Estandarización del
sedimento urinario. Castilla la mancha: LABCAM (Asociación Castellano-
Manchega de Análisis Clínicos); 2010:11-2.
ERRNVPHGLFRVRUJ 221
CASO 34 PACIENTE CON MALARIA Y
RASGO DREPANOCÍTICO
Vanesa Agulló Re; Carla E. Méndez Chacón Rodríguez; Sofía Belda Gas;
Alberto Romero Casanova.
Hospital General Universitario de Elche. Alicante.
1. Introducción
Se presenta el caso de un paciente con infección por Plasmodium falciparum y pre-
sencia de rasgo drepanocítico, cuya evolución clínica fue favorable.
Destacamos la peculiaridad de que las personas heterocigotas para la drepanocito-
sis presentan resistencia frente a la malaria, y por ello en algunas zonas de África
endémicas para dicho parasitismo, de un 20 a un 40% de la población presenta “ras-
go drepanocítico”.

Hombre de 31 años, natural de Mali, que acude a urgencias por presentar males-
tar general de dos días de evolución, con predominio de quebrantamiento general,
cefalea, astenia y dolor generalizado articular, refiriendo sensación distérmica, sin
datos de fiebre termometrada, acompañada de prurito. No refiere tos, disnea ni ex-
pectoración. No diarrea ni alteración del hábito intestinal. No alteraciones visuales
ni disuria. Además no refiere dolor faríngeo ni odinofagia.
2.2. Antecedentes personales

Hombre de 31 años natural de Mali, residente en España desde hace 10 años. No
refiere viajes intermedios, tratamientos de uso habitual ni enfermedades crónicas.
No manifiesta infecciones previas, ni refiere antecedentes de riesgo. No refiere in-
tervenciones quirúrgicas previas. No convive con animales domésticos.
Hace 45 días acudió a consulta de medicina preventiva para solicitud de información
sobre profilaxis para viajar a Mali, siendo pautado mefloquina a dosis de 250 mg
una vez por semana, comenzando una semana antes del viaje y terminando cuatro
semanas después. El día de su ingreso, el paciente manifiesta haber regresado de
Mali hace cuatro días, e informa de no haber cumplido con el tratamiento profiláctico
indicado previamente al viaje, por mala tolerancia.

En el examen físico no se observan adenopatías, ni alteraciones en sistema cardio-
pulmonar. No se palpa hepatoesplenomegalia y no se observan otras alteraciones
del sistema digestivo, destacando solamente la presencia de conjuntivas ictéricas.
222 ERRNVPHGLFRVRUJ
A pesar de manifestar dolor articular reagudizado desde hace dos días, no existen
signos inflamatorios en articulaciones. No se detectaron signos de sangrado ni le-
siones purpúricas.

plantearía?
A la vista de la historia clínica y la exploración física, se plantean los siguientes
diagnósticos diferenciales:
- Infección de vía respiratoria superior
- Infección por Plasmodium: debido al reciente regreso del paciente de un viaje a
Mali (zona donde la malaria es endémica) y el cuadro clínico en paciente joven.
- TBC: sería descartable por la ausencia de alteraciones en el sistema cardiopul-
monar.
- Leishmaniasis: la forma cutánea sería descartable por la ausencia de infección
en la piel, y la visceral por la ausencia de hepatoesplenomegalia y adenopatías.
Además el paciente refiere no convivir con animales domésticos.

• Hemograma: destacando hemoglobina 13 g/dL, plaquetas 79.000/μL, VPM 10.5 fL,
leucocitos 2.920/μL (39% de neutrófilos, 49% de linfocitos, 10% de monocitos, 2%
de eosinófilos).
• Morfología de sangre periférica:
- Serie blanca: sin hallazgos valorables.
- Serie plaquetar: recuento confirmado al microscopio óptico.
- Serie roja:
- Se observan ocasionales hematíes con características falciformes (hematíes
en forma de hoz).
- Se observan formas compatibles con Plasmodium (1/100 eritrocitos) fi-
gura 1. Sospechamos que se trata de P. falciparum por las características
morfológicas: trofozoitos en forma de anillo delgado y pequeño, con una
cromatina única o doble, que tienden a ser más pequeños que en las otras
especies, pero más numerosos. Los hematíes están infectados por uno o
por más de un trofozoito (característica de esta especie de multiplicación
rápida). La infección no provoca que los hematíes se agranden, a diferencia
de las otras especies.
• Bioquímica básica: no aparecen datos de interés, salvo LDH 850 UI/ y sodio de 146
mEq/L. Concentración de bilirrubina dentro de la normalidad.
• Sedimento urinario: al microscopio óptico se observan 4-6 leucocitos/campo y 4-6
hematíes/campo. Sin otras alteraciones.
• Tira reactiva automatizada de orina: pH: 6.0, densidad 1015, glucosa : negativa,
proteínas: indicios, cuerpos cetónicos: negativo, bilirrubina: negativo, urobilinó-
geno: negativo, nitritos: negativo, hematíes y leucocitos: indicios
• Radiografía de tórax: Radiografía torácica posteroanterior y lateral sin alteraciones.
ERRNVPHGLFRVRUJ 223
Figura 1. Examen por microscopía óptica (x100 aumentos por objetivo de inmersión en
aceite), de frotis de sangre periférica teñido con May-Grunwald-Giemsa. Se observan
eritrocitos infectados con parásitos en estadio asexual (formas en anillo). Se observa un
eritrocito con forma sugerente de drepanocito. (Ver a color pag: 482).
Figura 2. Se observa una Hemoglobina S alta (pico de retención de 3.44 min y área bajo la
curva de 38%) compatible con rasgo drepanocítico.
Hemoglobina A2 3.2%
Hemoglobina F 1.3%
Hemoglobina S 38.5%
• A la vista de los hallazgos encontrados, y tras la realización de la morfología de

sangre periférica, se realiza un estudio de hemoglobinas por HPLC, obteniendo
un valor elevado de hemoglobina S, como muestra la figura 2, siendo esta altera-
ción compatible con rasgo drepanocítico.
• Para confirmar la sospecha de infección por Plasmodium falciparum, se realizan
hemocultivos seriados
- Detección de antígeno: se detecta la presencia de antígeno de Plasmodium falciparum.
224 ERRNVPHGLFRVRUJ
- Tinción de Giemsa: se observan trofozoitos de Plasmodium falciparum. Pa-

rasitemia 0.6
- PCR para ADN de plasmodios: resultado positivo
• Urocultivo:
- Se observan huevos del parásito Schistosoma haematobium.
- Serología de parásitos: Schistosoma Ig G (ELISA): positivos (2.61) Strongyloides
IgG (ELISA): negativos (0.51)
- Mycobacterias: en tinción de BAAR no se observan bacilos.
• Serología infecciosa:
- Estudio de hepatitis: anti HBs: negativos (0.91), anti HBe : negativos (1.14), anti
HBc IgM : negativo (0.03)
- Estudio de hepatitis crónica: HBsAg negativo (0.24), antiHBc positivos (9.38),
anti HCV negativos (0.22)
- Anti-VIH: negativos
- Sífilis (RPR,VDRL): RPR negativa
- Quantiferon- Tuberculosis : negativo

Con los resultados obtenidos concluimos que el paciente presenta parasitismo por
Plasmodium falciparum, rasgo drepanocítico y esquistosomiasis urinaria.

La malaria es la enfermedad parasitaria más importante del mundo, ya que afecta
a 200 millones de personas, y causa más de un millón de muertes anuales. Actual-
mente está erradicada en Europa y América del Norte, pero es endémica en áreas
tropicales, fundamentalmente en África. En España, el 100% de los casos son im-
portados, detectándose aproximadamente unos 200 al año.
El paludismo siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial de síndro-
me febril y antecedente de viaje a zona endémica, como ocurre en el caso pre-
sentado. En el diagnóstico es importante diferenciar en el examen del frotis de
sangre periférica la especie de Plasmodium falciparum de las otras especies, de-
bido a su implicación en las formas clínicas más graves. Entre las otras especies
existentes destacan el P. vivax, P. malariae y el P. ovale. En nuestro caso, a la ob-
servación al microscopio óptico de sangre periférica sospechamos infección por
Plasmodium falciparum por la presencia de trofozoitos en forma de anillo delga-
do y pequeño, con una cromatina única o doble, que tienden a ser más pequeños,
presentándose uno o más trofozoitos por hematíe, diferenciándolo de la especie
vivax por ser en esta más grandes y presentar generalmente un anillo por eri-
trocito, a veces de ubicación marginal, y de la ovale por ser este más compacto
y raramente presentar dos anillos por eritrocito. Para confirmar el diagnóstico
existen dos métodos: detección de anticuerpos por inmunofluorescencia indirec-
ta y diagnóstico molecular mediante PCR, siendo útil especialmente cuando la
parasitemia es muy baja.
ERRNVPHGLFRVRUJ 225
La drepanocitosis es una enfermedad de origen genético y de herencia autosó-
mica recesiva. Es decir, para padecer la enfermedad en todas sus manifesta-
ciones, es necesario heredar dos genes alterados (uno por parte de la madre y
otro por parte del padre) que intervienen en la producción de una hemoglobina
anómala, la hemoglobina S.
En los homocigotos (2 genes alterados), todos los hematíes contienen hemoglobina
S lo que hace que éstos se deformen adquiriendo una típica forma de hoz o semilu-
na, debido a un proceso de polimerización hemoglobínica. Debido a esta alteración,
el transporte de oxígeno está bastante afectado, y los hematíes se destruyen con
facilidad, provocando anemia, vasoclusión y falta de irrigación de los tejidos, entre
otras muchas manifestaciones. En los homocigotos suele tratarse de una enfer-
medad grave, que por sus complicaciones puede llevar a la muerte. Es de destacar
también la frecuente asociación con otras hemoglobinopatías (p.ej. β talasemia).
Sin embargo, las personas heterocigotas (rasgo drepanocítico), en general son
asintomáticas, como ocurre con el paciente que nos ocupa. Sus hematíes poseen
más cantidad de hemoglobina normal (hemoglobina A), que de hemoglobina S. Sus
signos, de existir, son muy ligeros: anemia muy leve (que puede aparecer con ejer-
cicios intensos) y, en ocasiones, puede aparecer sangre en orina. En este caso se
descubrió tanto anemia leve como microhematuria. Este dato es importante para
resaltar que pacientes con drepanocitosis tienen una mayor susceptibilidad a la
aparición de carcinoma medular renal con una supervivencia entre 6 y 12 meses
tras el diagnóstico.
En algunas regiones de África con incidencia alta de malaria los heterocigotos
presentan una cierta resistencia frente a ésta, lo que no significa que no lleguen
a infectarse, sino que cuando la infección tiene lugar son mucho más resistentes
a la enfermedad y sobreviven más que los sanos o los homocigotos de drepano-
citosis, debido a la presencia de alguna cantidad de hemoglobina S, que provoca
un ambiente inhóspito en los glóbulos rojos para el parásito. En nuestro caso, tras
cumplir con el tratamiento pautado con mefloquina durante tres días, al paciente
se le realizó un nuevo frotis de sangre periférica, no observándose parásitos, y la
detección del antígeno de malaria fue negativa. Además se normalizó la cifra de
leucocitos y la de plaquetas. Vemos que la evolución del paciente ha sido muy fa-
vorable, poniéndose de manifiesto la resistencia que causa el rasgo drepanocítico
frente a la infección por Plasmodium.
4. Bibliografía
Aportaciones del estudio morfológico en el diagnostico de procesos
extrahematológicos. Soledad Woessner, Lourdes Florensa. La citología óptica
en el diagnóstico hematológico. Cuarta edición. Madrid: Acción Medica S.A. y
Fundación Española de Hematología y Hemoterapia; 2000: 613-40.
Nsiah K, Dzogbefia VP, Ansong D, Boateng H, Ocloo D, Osei- Frempong E,
Kena Frempong N, et al. The incidence of malaria and the comparison of
Hematological and biochemical índices of Plasmodium falciparum- parasitemic
and aparasitemic sickle cell disease (SCD) patients. I Int J Lab Hematol. 2010
Dec;32(6 Pt 1):e197-207.
226 ERRNVPHGLFRVRUJ
Crompton PD, Traore B, Kayentao K, Doumbo S, Ongoiba A, Diakite SA, et al. Sickle Cell
Trait Is Associated with a Delayed Onset of Malaria: Implications for Time- to Event
Analysis in Clinical Studies of Malaria. J Infect Dis. 2008 Nov 1;198(9):1265-75.
WHO Guidelines for the treatment of malaria, second edition. Disponible en:
http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html.
[Consulta: 03-04-2011]
ERRNVPHGLFRVRUJ 227
CASO 35 VARÓN CON DOLOR
ABDOMINAL Y FIEBRE
Germán Seseña del Olmo; Matilde Serrano Cazorla; María José Rodríguez Escudero;
Mari Carmen Martínez Medina .
Hospital Virgen de la Luz. Cuenca
1. Introducción
La fiebre acompañada de dolor abdominal es un cuadro común en la consulta de
urgencias de cualquier hospital. Los síntomas acompañantes, la exploración ade-
cuada y una anamnesis detallada junto con las pruebas complementarias nos pue-
den ayudar a discernir entre los distintos cuadros clínicos capaces de producir esta
sintomatología.

Presentamos el caso de un varón de 48 años que acude a urgencias con un cuadro de do-
lor abdominal en hipocondrio derecho de un mes de evolución. El dolor no está relacio-
nado con la ingesta de alimentos ni con los movimientos. El paciente relataba también
la presencia de sensación de fiebre en la última semana (no medida). Además refería
anorexia, náuseas y pérdida de peso que no sabía cuantificar durante el último mes.

Entre los antecedentes personales de interés el paciente, natural de Europa del Este,
refería llevar cinco años en nuestro país. Se dedicaba al cuidado de ganado. No era
fumador y reconocía una ingesta alcohólica de un par de vasos de vino al día. Refería
no haber realizado viajes a zonas tropicales.
La tensión arterial del paciente en urgencias era de 100/70 mm Hg, temperatura de
40º C y el pulso cardíaco presentaba una frecuencia de 90 latidos por minuto.
A la exploración el paciente presentaba malestar general e ictericia mucocutánea.
Tenía dolor a la palpación profunda en el hipocondrio derecho, donde podía palparse
una masa pétrea de unos diez centímetros de diámetro.
El resto de la exploración fue normal.

plantearía?
El dolor en hipocondrio derecho nos lleva a descartar una serie de cuadros entre los
que se encuentran la colecistitis, la pancreatitis (si bien este cuadro se caracteriza-
ría por presentar dolor en el piso abdominal superior izquierdo), ulcus péptico per-
forado, una obstrucción de intestino delgado o una gastroenteritis en su fase inicial.
228 ERRNVPHGLFRVRUJ
La masa pétrea en hipocondrio derecho acompañada de fiebre nos lleva a sospechar

un cuadro de afectación hepática complicado. Entre la patología más probable se
podrían incluir quistes, abscesos y tumoraciones

La exploración fundamental en este paciente sería una prueba de imagen para vi-
sualizar la masa abdominal, por lo que se solicitó una ecografía abdominal. En la
prueba realizada en urgencias se observaba una tumoración hepática de 10 cm de
diámetro en el lóbulo izquierdo, bien delimitada, con contenido ecogénico homogé-
neo, acompañada de dilatación de la vía biliar intrahepática izquierda y del conducto
biliar extahepático. La sospecha radiológica de esta imagen era según el informe del
ecografista la de un quiste parasitario infectado.
En la analítica de urgencias encontramos los siguientes valores; glucosa 124 mg/
dL (65-120), urea 30 mg/dL (15-50), creatinina 0,7 mg/dL (0,6-1,3), sodio 129 mEq/L
(133-145), potasio 4,3 mEq/L (3,3-5,1), amilasa 40 U/L, GPT 286 U/L (2-31) y PCR de
260,6 mg/L (0-5). En el hemograma destacaba una leucocitosis de 11.600 leucocitos/
mm3 (3.600-10.600) con 88,6 % de neutrófilos (37-73). Las cifras de bilirrubina dos
días después del ingreso eran de 6,8 mg/dL (0,1-1,3), bilirrubina directa 4,3 mg/dL
(0,1-0,3) e indirecta 2,5 mg/dL (0,1-1).
Además, desde la urgencia se solicitaron hemocultivos y serología frente a Echino-
coccus spp dada la sospecha de la ecografía así como el antecedente ocupacional
del paciente.
2.4. Informe de Laboratorio

Resultados de los hemocultivos: se aislaron en las dos extracciones realizadas Hae-
mophilus influenzae, sensible a penicilina (betalactamasa negativo), ampicilina, ce-
falosporinas y quinolonas.
Resultado de la serología (hemaglutinación) frente a Echinococcus: positiva a un tí-
tulo de 1/10240.

Quiste hidatídico complicado con sobreinfección por Haemophilus influenzae con
bacteriemia acompañante.
2.6. Evolución
Desde la urgencia se instauró tratamiento antibiótico con piperacilina tazobactam.
Debido a la mala evolución del paciente, dos días después del ingreso se realizó
una colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE) donde se evidenció una colan-
gitis supurada secundaria a una probable fístula biliar de quiste hidatídico. En la
misma CPRE se realizó un esfinterotomía, dejando drenaje biliar.
Al día siguiente el paciente fue intervenido quirúrgicamente, operación en la que se
le realizó una colecistectomía con extirpación del quiste hidatídico. Al tratamiento
antibiótico se le añadió albendazol.
Tras dos meses de ingreso el paciente fue dado de alta por mejoría.
ERRNVPHGLFRVRUJ 229
Haemophilus influenzae es un cocobacilo gram negativo, inmóvil, anaerobio faculta-
tivo. El único reservorio de este microorganismo es el hombre. Puede encontrarse
en el aparato respiratorio superior, boca, intestino y vagina. La transmisión de un
individuo a otro se realiza a través de gotas transmitidas por el aire o por el contacto
directo con secreciones.
Su nombre genérico; Haemophilus (que ama la sangre) se debe a su necesidad de
factores de crecimiento que aportan los eritrocitos. Para su crecimiento Haemo-
philus influenzae precisa la presencia de factor X (protoporfirina IX) y del factor V
(nicotinamida adenina dinucleótido).
Puede poseer una cápsula, cuya presencia se asocia a una mayor virulencia del mi-
croorganismo. Los distintos serotipos se obtienen de la aglutinación del polisacárido
capsular y van del a al f. El serotipo más frecuentemente aislado en sangre y líquido
cefalorraquídeo es el serotipo b (Hib). Las cepas de Haemophilus influenzae que
carecen de cápsula de polisacárido se denominan no tipables, ya que no reaccionan
con los antisueros de tipado producidos frente a cada una de las seis cápsulas.
Poseen fimbrias o Pili, que se relacionan con la adherencia celular.
Haemophilus influenzae se asocia a cuadros de meningitis, epiglotitis, celulitis, artri-
tis, osteomielitis y neumonía. Las cepas no capsuladas se han relacionado también
con cuadros de bronquitis crónica, sinusitis, conjuntivitis y otitis media, y además se
han aislado en crisis agudas en el contexto de fibrosis quística. Desde la introducción
de la vacunación generalizada frente a Hib la mayoría de las infecciones invasoras
son producidas por cepas no capsuladas (en torno al 75 %) y el resto a capsuladas,
de las cuales la mayoría son de los serotipos b,e y f.
Se han descrito resistencias de Haemophilus influenzae a ampicilina, cloranfenicol, te-
traciclina, aminoglucósidos, macrólidos, cotrimoxazol, rifampicina y fluorquinolonas.
La resistencia a ampicilina se debe generalmente a la presencia de una betalacta-
masa de tipo TEM-1, y en raras ocasiones se ha descrito resistencia a ampicilina por
modificación de la afinidad de las proteínas fijadoras de las penicilinas. El tratamiento
de elección de las infecciones graves por Haemophilus influenzae es la ceftriaxona.
La hidatidosis es una enfermedad parasitaria producida por Echinococcus spp. que se ca-
racteriza por la proliferación de quistes en distintos órganos. La enfermedad se desarrolla
cuando el hombre ingiere huevos del cestodo, actuando como huésped intermediario.
Las especies capaces de infectar al hombre son Echinococcus granulosus (la más
frecuente en nuestro país), Echinococcus vogeli (presente en Sudamérica fundamen-
talmente), Echinococcus multilocularis (Europa, Asia, Norteamérica y regiones árti-
cas) y Echinococcus oligarthus (Sudamérica).
Los huéspedes intermediarios son las ovejas, cabras, camellos y caballos. El hom-
bre se infecta al ingerir los huevos que expulsan los perros, que son los huéspedes
definitivos del cestodo.
Los huevos son parcialmente resistentes a la desecación y se pueden mantener viables
durante varias semanas. Los huevos eclosionan en el intestino y forman oncosferas que
son capaces de atravesar la mucosa y pasar a la circulación. Las oncosferas se enquistan
en las vísceras del huésped donde se formarán los quistes parasitarios.
230 ERRNVPHGLFRVRUJ
Los quistes hidatídicos se ubican con mayor frecuencia en hígado y pulmón, aunque pue-
den asentarse en cualquier órgano incluyendo el cerebro, el corazón y los huesos.
Los síntomas suelen relacionarse con el efecto masa que produce la presencia
del quiste.
La apertura de un quiste a vía biliar o al árbol bronquial puede llevar a la expulsión
de su contenido al exterior y la posterior infección del quiste, fundamentalmente por
bacterias piogénicas, como sucedió en nuestro caso. La rotura del quiste puede ir
asociada a reacciones anafilactoides graves.
El diagnóstico de esta patología se basa en las pruebas de imagen; ecografía, tomo-
grafía y resonancia magnética, acompañadas de técnicas serológicas: ELISA, wes-
tern blot, IFI o la hemaglutinación utilizada en nuestro caso. Estas pruebas no son
capaces de discernir entre las distintas especies de Echinococcus spp, para lo que
pueden emplearse técnicas de PCR aplicadas sobre la muestra del quiste.
El mejor tratamiento para los quistes sintomáticos es la extirpación quirúrgica ad-
ministrando de manera concomitante mebendazol o albendazol para evitar la dise-
minación hematógena durante la intervención, teniendo el albendazol una mayor
actividad antiparasitaria. En el caso de quistes inoperables se recomienda la ad-
ministración de albendazol. Recientemente se ha descrito que la combinación de
albendazol con praziquantel podría ser más beneficiosa en estos casos.
En este caso llama la atención el cuadro, con dos enfermedades clásicas asociadas
en una presentación poco descrita en la literatura.
4. Bibliografía
Anadol D, Ozçelik U, Kiper N, Göçmen A. Treatment of hydatid disease. Paediatr
Drugs. 2001;3(2):123-35.
Blenkharn JI, Benjamin IS, Blumgart LH. Bacterial infection of hepatic hydatid cysts
with Haemophilus influenzae. J Infect. 1987 Sep;15(2):169-71
Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Mandell, Douglas y Bennett.
Elsevier España. 6ª edición. 2006
Ferrán M, Buti M, González A, Boqué R, Esteban R, Guardia J. Pyogenic liver abscess
by haemophilus influenzae complicating hydatid cysts.Infection. 1986 Jul-
Aug;14(4):197.
Jamshidi M, Mohraz M, Zangeneh M, Jamshidi A The effect of combination therapy
with albendazole and praziquantel on hydatid cyst treatment. Parasitol Res. 2008
Jun;103(1):195-9.
Tratado SEIMC de enfermedades infecciosas y microbiología clínica. Vicente Ausina
y Santiago Moreno. Editorial Panamericana Madrid. 1ª edición. 2006
Wachira TM, Macpherson CN, Gathuma JM. Release and survival of Echinococcus
eggs in different environmets in Turkana, and their possible impact on the
incidence of hydatidosis in man and livestock. J Helminthol 1991; 65:55-61
Zhang W, Li J, McManus DP. Concepts in immunology and diagnosis of hydatid
disease. Clin Microbiol Rev. 2003 Jan;16(1):18-36.
ERRNVPHGLFRVRUJ 231
CASO 36 HISTOPLASMOSIS DISEMINA-
DA Y PANCITOPENIA EN
PACIENTE CON SÍNDROME
DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA NO
DOCUMENTADO
Olga Fernández Codejón; Juan D Rodríguez Gambarte; José M del Rey Sánchez;
Eduardo Ripoll Sevillano.
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
1. Introducción
La histoplasmosis es una enfermedad infecciosa causada por la inhalación de
esporas de un hongo dimórfico con hifas hialinas septadas llamado Histoplasma
capsulatum. Su reservorio es la tierra con materia orgánica, en especial con depo-
siciones de pájaros y murciélagos. La histoplasmosis no es trasmisible de persona
a persona y su periodo de incubación es de 5 a 25 días. Es considerada como una
enfermedad infecciosa emergente en el primer mundo por los fenómenos migra-
torios actuales. Su baja frecuencia epidemiológica provoca diagnósticos tardíos,
por lo que debe considerarse en el diagnóstico diferencial de un caso clínico como
el que se presenta a continuación.
2. Historia Clínica
2.1. Anamnesis
Paciente mujer, natural de Bolivia (Sudamérica), de 70 años, con antecedentes per-
sonales de úlcera gástrica y depresión. Acude al servicio de urgencias por cuadro
diarreico (3-4 deposiciones diarias con moco y sangre), vómitos incoercibles con la
ingesta, dolor abdominal difuso de una semana de evolución, fiebre con sensación
distérmica, astenia y pérdida de apetito de un mes de evolución, más acentuada en
la última semana, con pérdida de 3 Kg.

A su llegada al Servicio de Urgencias se lleva a cabo la exploración física de la pa-
ciente, que presenta: tensión arterial de 105/81, frecuencia cardiaca de 100 latidos
por minuto, saturación de oxígeno del 100%, temperatura corporal de 36.3ºC, gluce-
mia capilar de 110 mg/dL.
232 ERRNVPHGLFRVRUJ
La paciente se encuentra consciente y orientada. Presenta sequedad mucocutánea.

Auscultación cardiaca rítmica, sin soplos. En la auscultación pulmonar se evidencian
crepitantes en la base pulmonar izquierda. Abdomen blando, depresible, doloroso a
la palpación de forma difusa sin focalizar, con hepatomegalia de dos traveses. No
presenta masas ni esplenomegalia. Se detectan ruidos hidroaéreos. En cuanto a los
miembros inferiores, no hay evidencia de edemas, los pulsos pedios son débiles, y
se evidencia una mala perfusión distal.
2.3. ¿A la vista de la historia clínica, qué diagnóstico diferencial

plantearías?
Ante los síntomas clínicos gastrointestinales (vómitos, diarrea, pérdida ponderal,
deshidratación…) junto a la exploración física realizada (hepatomegalia, dolor abdo-
minal difuso, inestabilidad hemodinámica…) se debería plantear como diagnóstico
presuntivo alguna de las siguientes hipótesis:
- Proceso infeccioso abdominal con criterios clínicos incipientes de sepsis.
- Debut de enfermedad inflamatoria intestinal.
- Neoplasia de origen gastrointestinal (o hepático).
- Infección respiratoria asociada.
- Fracaso renal secundario a depleción de volumen.
2.4 ¿Qué exploraciones complementarias solicitarías?

En este caso se debería solicitar analítica de sangre con parámetros bioquímicos que
evalúen la función hepatopancreática como las transaminasas (GOT, GPT), fosfatasa
alcalina (FAL), lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina total (BT); productos nitro-
genados para evaluar la función renal (urea, nitrógeno ureico –BUN-); marcadores
de infección como la procalcitonina (PCT) y la proteína C reactiva (PCR), y gasometría
arterial para valorar el equilibrio ácido-base. Además se debe solicitar hemograma
y estudio de hemostasia.
En cuanto a la realización de otras pruebas diagnósticas, se deben solicitar prue-
bas de imagen abdominal, electrocardiograma y radiografía de tórax. En este caso,
se realiza una ecografía hepato-bilio-pancreática, que descarta colecistitis aguda, y
una tomografía axial computerizada (TAC) abdomino-pélvica, que evidencia proceso
inflamatorio o infeccioso en ciego y colon ascendente. Se observa hepato-espleno-
megalia que, si bien podría ser secundaria a su cuadro clínico de sepsis, no pue-
den descartarse otras posibilidades diagnósticas (enfermedad hematológica sub-
yacente) y abundante líquido libre intraabdominal. La radiografía de tórax mostró un
infiltrado basal izquierdo y derrame pleural simétrico y el electrocardiograma era
normal –taquicardia sinusal- para la edad de la paciente.

Bioquímico: creatinina: 1.21 mg/dL (0,6-1,3); urea: 56 mg/dL (15-45); BUNc: 26.1
mg/dL (7-20); calcio: 7.6 mg/dL (8,7-10,3); proteínas totales: 5.0 g/dL (6,4-8,3); bi-
lirrubina total: 1.71 g/dL (0,20-1,20); GOT: 97 U/L (4-50); GPT: 32 U/L (5-40); GGT:
41 U/L (7-30); FAL: 153 U/L (42-141); LDH: 378 U/L (120-240); Na: 119 mM/L (135-
ERRNVPHGLFRVRUJ 233
148); K: 4.6 mM/L (3,5-5,5); Cl: 92 mM/L (98-110); lactato: 3.36 mM/L (0,5-2,2); PCR:
68.10mg/L (<5); PCT: 12.04 ng/mL (<0,5 Procesos no infecciosos; >2 Sepsis)); BNP:
3253.3 pg/mL (<300).
Gasometría Venosa: pH 7.11 (7,35-7,45); pCO2 29 mmHg (32-45); pO2 26 mmHg (60-
65); HCO3: 9.2 mM/L (22-26)
Hemograma (Figura 1): hematies: 2.89 106/μL (4-5,5); hemoglobina: 8.6 g/dL (13-17);
hematocrito: 24.0% (36-47); plaquetas: 10 103/μL (140-450); leucocitos: 4.90 103/μL
(4-11); linfocitos: 0,1 103/μL (1-3,5)
Hemostasia: actividad de protrombina 23.6 % (41); tiempo de cefalina 30.1 seg (28-
38) INR: 2.70 (2-3); fibrinógeno: 231.7 mg/dL (200-400).
Analizando los datos bioquímicos cabe destacar la acidosis láctica que presenta la
paciente, junto con la elevación de los marcadores de infección PCR y PCT, sobre
todo destacando ésta última. También es importante la hipoproteinemia y la hipo-
calcemia, que se corrige y alcanza valores no patológicos si ajustamos la calcemia
en función de las proteínas con la fórmula Ca/((PT/18.5)+0.6). Además, la elevación
del BNP (péptido natriurético tipo B) refleja el mal estado hemodinámico que ya
se había objetivado previamente en la exploración física. En cuanto a los datos del
hemograma, hay que señalar la pancitopenia tan importante que sufre la pacien-
te, con importante disminución del número de hematíes, leucocitos (prácticamente
ausencia de linfocitos) y disminución del número de plaquetas. Los parámetros de
coagulación también se encuentran alterados de forma importante, alargándose los
tiempos de coagulación.
Figura 1. se representa uno de los hemogramas de la paciente durante su ingreso, en
el que se confirma pancitopenia: leucopenia de 2.000/μL (neutrofilia, monocitopenia y
linfopenia); anemia microcítica regenerativa (>2% reticulocitos); trombopenia severa con
volumen plaquetario medio elevado.
234 ERRNVPHGLFRVRUJ
En la gráfica lobularidad-tamaño (arriba izquierda) los neutrófilos (en amarillo)

presentan escasa lobularidad (déficit de segmentación por formas inmaduras en el
seno de proceso infeccioso) y se confirma linfopenia (población azul) y monocitope-
nia (población morada).
Ante estos resultados, se solicitó dosificación de factores de coagulación (déficit se-
vero de factores de síntesis hepática), frotis de sangre periférica urgente (neutrofilia
confirmada con formas inmaduras, refuerzo de la granulación e inclusiones vacuo-
lares con presencia de cuerpos extraños en citoplasma; linfopenia y trombopenia
graves) y una biopsia diferida de médula ósea. Las serologías de virus hepatotropos
fueron negativas, siendo positiva para el VIH.
En la punción de medula ósea destaca una parasitación masiva tanto intra como
extramedular por Histoplasma capsulatum.

Parasitación masiva por Histoplasma capsulatum en paciente con probable sín-
drome de inmunodeficiencia adquirida no conocido, pancitopenia por infiltración y
consumo, insuficiencia hepática secundaria a infiltración masiva por parasitosis,
gastroenteritis aguda, insuficiencia renal de probable origen prerrenal con acido-
sis metabólica secundaria a cuadro infeccioso.
2.7. Evolución
Ante la inestabilidad hemodinámica inicial la paciente ingresa en la Unidad de Cui-
dados Intensivos para soporte con drogas vasoactivas, transfusión de hemoderiva-
dos e inicio precoz de antibioterapia empírica. Presenta mejoría inicial del cuadro
desde el punto de vista hemodinámico tras el tratamiento previo, por lo que pasa a
planta para continuar con estudio etiológico. Se procede a realización de aspirado/
biopsia de médula ósea (resultado en apartado previo) que confirma histológica-
mente el diagnóstico de presunción clínico preliminar, ajustándose tratamiento con
Anfotericina B lipídica. La paciente presenta hemoptisis grave y fracaso hepático
progresivo, precisando nuevamente soporte con ventilación mecánica, reinicio de
drogas vasoactivas, valoración urgente por Servicio de Enfermedades Infecciosas y
nuevo reingreso en Unidad de Cuidados Intensivos, siendo la evolución desfavorable
y falleciendo a los tres días del ingreso inicial.

La histoplasmosis tiene una amplia distribución geográfica, predominando en Amé-
rica Central, cuenca de los ríos Paraná y Paraguay, Argentina, Bolivia y Brasil (la
variedad duboisii es endémica de Africa Central). En Europa se han descrito pocos
casos autóctonos.
La infección por Histoplasma capsulatum habitualmente se produce por vía respira-
toria. Cuando los gérmenes llegan al alvéolo pulmonar son fagocitados por los ma-
crófagos. Se reproducen localmente, luego siguen la vía linfática hacia los ganglios
hiliares y mediastinales y a través del conducto torácico invaden el torrente sanguí-
neo diseminándose en los distintos tejidos y órganos. Parasitan especialmente los
ERRNVPHGLFRVRUJ 235
órganos del sistema mono-histiocitario (pulmón, hígado, bazo, ganglios linfáticos,
estructuras linfáticas del aparato digestivo).
Si el paciente está inmunodeprimido, la infección primaria no puede ser controlada
y evoluciona directamente a enfermedad, que puede adoptar diferentes grados de
gravedad. En pacientes con deterioro inmune moderado (edad avanzada, desnutri-
ción, diabetes, alcoholismo, tratamientos corticoideos, enfermedades malignas) se
observan formas diseminadas crónicas que se manifiestan por síntomas generales,
lesiones cutáneas ulceradas, o úlcero-vegetantes en mucosas, hepatoesplenome-
galia, infiltrados pulmonares e insuficiencia suprarrenal.
El diagnóstico se fundamenta en el hallazgo del hongo en muestras clínicas, estu-
dios micológicos y pruebas inmunológicas. El diagnóstico micológico se hace por
observación del germen en el estudio directo y se confirma por identificación del
hongo en cultivo a partir de muestras obtenidas de esputo, fluido del lavado bron-
coalveolar, raspado de las lesiones cutáneas, aspirado de médula ósea, biopsia de
hígado o ganglios, o sangre (según la forma clínica y la accesibilidad de las lesio-
nes). Los anticuerpos detectados por estudios serológicos se hacen evidentes en
las formas progresivas y 3 o 4 semanas después de la infección. Pueden observarse
falsos negativos en enfermos inmunodeprimidos y tienen muy escasa sensibilidad
en pacientes con SIDA. Aunque en este caso el diagnóstico mediante serología pro-
bablemente no habría resultado positivo debido a la grave inmunodepresión de la
paciente, el diagnóstico mediante observación directa del parásito sí se llevó a cabo
en el examen directo del frotis de sangre periférica (Figura 2).
Figura 2. frotis de sangre periférica (aumento 100x – técnica MGG): hematíes de
tendencia microcítica en el fondo, junto a neutrófilo con núcleo mal segmentado y con
acúmulos cromatínicos; en su citoplasma se observa alteración de la granulación,
vacuolización tóxica e inclusiones corpusculares fagocitadas (Histoplasma capsulatum).
En el caso de pacientes con VIH la histoplasmosis se caracteriza por ser multisisté-

mica, con elevada frecuencia de lesiones cutáneomucosas y pulmonares, baja ren-
tabilidad de los métodos inmunológicos de diagnóstico, frecuente aislamiento del
236 ERRNVPHGLFRVRUJ
hongo de médula ósea y sangre y mala respuesta al tratamiento. El mecanismo

patogénico puede ser tanto la reactivación de una infección latente crónica como la
progresión a enfermedad de una infección recientemente adquirida. La grave inmu-
nodepresión de la paciente debida al VIH, su edad avanzada y la sintomatología en su
primera consulta clínica explica la infección masiva que la condujo a la muerte.
En cuanto al tratamiento, es variable según la forma clínica y las condiciones del
huésped. En las formas diseminadas agudas está indicada anfotericina B hasta lo-
grar una dosis acumulativa de 40 mg/Kg, o itraconazol 400 mg/dia durante 12 meses
si la forma es menos grave.
4. Bibliografía
Addidle M, Pynn J, Skellern P, Kasuga T, Grimwade K. Chronic disseminated
histoplasmosis with prolonged latency. J Infect 2010;61(3):272-4.
Alva E, Vásquez J, Frisancho O, Yoza M, Yábar A. Colonic histoplasmosis as a
diagnostic manifestation of aids. Rev Gastroenterol Peru 2010;30(2):163-6
Anderson AM, Mehta AK, Wang YF, Jing Qian, Easley K, Nguyen ML. HIV-associated
histoplasmosis in a nonendemic area of the United States during the HAART era:
role of migration from endemic areas and lack of antiretroviral therapy. J Int
Assoc Physicians AIDS Care (Chic) 2010;9(5):296-300.
Campoamor Serrano MT, Galiana Martín D, de la Fuente García B, Arias
Miranda I. Diseminated histoplasmosis in a HIV-infected patient. Med Clin (Barc)
200812;131(6):240.
Caro-Murillo AM. Gutiérrez F. Manuel Ramos J. Sobrino P. Miró JM. López-Cortés
LF. Tural C. Moreno A. de Los Santos I. Murillas J. Camino X. Salavert M. Rubio
R. Moreno S. del Amo J. HIV infection in immigrants in Spain: Epidemiological
characteristics and clinical presentation in the CoRIS Cohort (2004-2006). Enferm
Infecc Microbiol Clin 2009; 27(7):375-6.
Knox KS, Hage CA. Histoplasmosis. Proc Am Thorac Soc. 2010;7(3):169-72.
Toranzo AI, Tiraboschi IN, Fernández N, Ibarra-Camou B, Rivas MC, Lee W, Davel
G. Canteros CE. Molecular diagnosis of human histoplasmosis in whole blood
simples. Rev Argent Microbiol. 2009; 41(1):20-6.
ERRNVPHGLFRVRUJ 237
CASO 37 MICROFILARIA EN LÍQUIDO
CEFALORRAQUÍDEO
Belén Colino Galián; Carmen Moyano Ayuso.
Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara.
1. Introducción
La filariasis constituye un grupo de enfermedades parasitarias tropicales causadas
por la infección por “filarias” (nematodos de las familias Filariidae y Dracunculidae),
que son transmitidos en forma de larva o microfilaria a través de un artrópodo.
La filariasis es endémica en regiones tropicales de Asia, África y América del Sur y
Central.
En el mundo hay más de 1300 millones de personas de 81 países en riesgo de sufrir
filariasis. En la actualidad hay más de 120 millones de personas infectadas, de los
cuales aproximadamente un 65% vive en Asia Suroriental, el 30% en África, y los
demás en otras zonas tropicales. Esto hace que las filariasis sean reconocidas como
una de las causas principales de discapacidad permanente en los países endémicos.

Mujer de raza negra, de 57 años de edad, que es trasladada a Guadalajara desde
su lugar de origen, un pueblo al sur de Guinea, por su hija, debido a su mal estado
general. Acude al hospital por presentar un cuadro confusional agudo, mutismo,
negativismo, desconexión con el medio, inmovilismo, sin respuesta a estímulos, bal-
buceando sonidos incongruentes. Posteriormente refiere que ha tenido episodios
similares desde hace varios años, que duraban horas o días, acompañados de in-
movilidad. La enferma reconoce llevar varios años sin caminar, se queja de tener
muy mala visión y prurito cutáneo generalizado. No sabe si ha podido presentar
síndrome febril.
No refiere otros antecedentes personales.
En la exploración física se observa que no responde a estímulos verbales aunque
está consciente, agudeza visual del ojo izquierdo prácticamente nula con sinequias
intraoculares, atrofia muscular importante, reflejos de estiramiento muscular hipo-
activos y simétricos. Se mantiene en bipedestación sólo con ayuda.
2.2. ¿Qué pruebas complementarias solicitaría?

Las pruebas complementarias necesarias en este caso son las encaminadas a los
estudios neurológico y oftalmológico. Es necesario un electroencefalograma, así
como técnicas de imagen (TAC craneal, resonancia magnética cerebral) que descar-
ten alteraciones anatómicas. En este caso tanto el TAC craneal como la resonancia
238 ERRNVPHGLFRVRUJ
magnética cerebral pusieron de manifiesto una atrofia cerebral córtico-subcortical.

El electroencefalograma mostró enlentecimiento de la actividad cerebral para la
edad de la paciente.
Las pruebas de laboratorio necesarias en un primer paso son hemograma, pruebas
bioquímicas de equilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico, pruebas bioquímicas de
función renal y hepática, proteína C reactiva, serología luética y de virus de hepatitis
B, C y HIV, estudio de líquido cefalorraquídeo (presión, celularidad, proteínas totales,
albúmina, glucosa, cultivo) para descartar patología infecciosa crónica, carcinoma-
tosis meníngea, síndromes paraneoplásicos y patología neurodegenerativa. Esta
paciente presentó los siguientes hallazgos de interés: leucocitos 8,6 x 109 /L con un
11,3% de eosinófilos (rango de referencia: 1-4 %); hemoglobina: 10,5 g/ dL; LDH 243
U/ L (100-190 U/L). Al día siguiente del ingreso el porcentaje de eosinófilos es del
16,2 %, por lo que se le realiza un frotis sanguíneo en donde se observan microfila-
rias que son identificadas posteriormente por el Centro Nacional de Microbiología
como Loa Loa.
Se le realiza un estudio parasitológico de las heces, en las que elimina un verme
compatible con Ascaris lumbricoides.
Se le realiza una punción lumbar y el estudio de LCR muestra un líquido claro, con 1
leucocito/mm3, glucosa 75 mg/100 mL, proteínas 29 mg/100 mL, en el que se obser-
van microfilarias móviles con vaina de unas 250 micras de longitud y en número de
3-4 por mm3 compatibles con las observadas en el frotis sanguíneo.
En este caso es necesaria la valoración oftalmológica y su posible relación con el
cuadro general.
La paciente se remitió al servicio de oftalmología donde fue diagnosticada de onco-
cercosis a nivel del ojo izquierdo.

plantearía?
Se trata de un cuadro neurológico crónico en el que habría que descartar patología
degenerativa, infecciones crónicas, procesos tumorales, patología vascular, pseudo-
tumor cerebral, síndromes paraneoplásicos.
La detección de eosinofilia en una persona que proceda o haya viajado a una región
tropical hace pensar, en primer lugar, en causas infecciosas mientras que en una
persona que no lo haya hecho deben descartarse otro tipo de causas:
- Farmacológicas.
- Alérgicas (principalmente reacciones de hipersensibilidad tipo I).
- Enfermedades inmunológicas no alérgicas.
- Neoplasias.
- Alteraciones endocrinas y metabólicas.
- Parásitos autóctonos.
- Procesos de causa desconocido. Síndrome hipereosinofílico.
Dado el origen de la paciente, la presencia de eosinofilia nos hace pensar en una
helmintiasis. De forma excepcional, puede deberse a algunas infecciones bacteria-
ERRNVPHGLFRVRUJ 239
nas (p. ej. resolución de una escarlatina o en formas crónicas de tuberculosis o le-
pra), enfermedades víricas (resolución de una infección vírica o infección VIH), mico-
sis (especialmente la coccidiomicosis) o en algunas protozoosis concretas (Isospora
belli, Dientamoeba fragilis, Sarcocystis sp y Blastocystis hominis).
A la hora de realizar el diagnóstico parasitológico hay que tener en cuenta que:
- No todos los helmintos inducen el mismo grado de eosinofilia. Existen varios
grados de afectación: ausencia de eosinofilia (p. ej. hidatidosis no compli-
cada); formas fluctuantes (asociadas a los movimientos del parásito en los
tejidos: Loa Loa, Dracunculus medinensis, Gnathostoma spinigerum); elevada
durante toda la infección (p. ej. Toxocara canis, Trichinella spiralis); limita-
da a un espacio parasitario (p. ej. fase larvaria de Ascaris Lumbricoides); de
intensidad variable atendiendo a las diferentes fases de parasitosis (p. ej.
esquistosomosis, estrongiloidosis o uncinariosis) o presente tras un proceso
intercurrente o durante el tratamiento (rotura de un quiste hidatídico, trata-
miento de una filariasis).
- Un mismo paciente puede presentar simultáneamente varias parasitosis.
- Es importante considerar los aspectos geográficos ya que determinadas parasi-
tosis tienen una distribución localizada.
2.4. Informe del laboratorio.

Eosinifilia de 16%. Microfilaremia por Loa Loa. En LCR se observan microfilarias
móviles con vaina, de unas 250 micras de longitud y en número de 3-4 por mm3
compatibles con Loa Loa. Ausencia de pleocitosis, parasitación intestinal por Ascaris
lumbricoides

Loasis con afectación del sistema nervioso central.

La filariasis es una enfermedad infecciosa de los tejidos linfáticos y subcutáneos
causada por nematodos o filarias.
Aunque la loiasis suele cursar con muy poca sintomatología clínica, puede producir
complicaciones graves renales, cardiacas o del sistema nervioso central, como en
este caso. La procedencia de la paciente (sur de Guinea Ecuatorial), obliga a inves-
tigar posibles parasitosis. La eosinofilia, la presencia de microfilarias en sangre pe-
riférica y en líquido cefalorraquídeo, y el predominio del cuadro neurológico crónico
dan el diagnóstico en este caso. Es especialmente interesante por su infrecuencia la
observación de microfilarias en líquido cefalorraquídeo. Es importante determinar e
informar el número, la morfología y tamaño de los parásitos así como la presencia o
no de vaina, ya que puede orientar el diagnóstico definitivo que se suele realizar por
métodos moleculares.
Existen especies de filarias que hospedan al hombre: Onchocerca volvulus, Wuche-
reria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, Loa loa, Mansonella perstans, Mansonella
streptocerca y Mansonella ozzardi.
240 ERRNVPHGLFRVRUJ
Para la diseminación de las filarias es necesaria la intermediación de un vector (di-

ferentes especies de mosquitos) que pica al sujeto parasitado y absorbe la microfi-
laria presente en sangre periférica o en el tejido subcutáneo.
El ciclo biológico de todas las filarias es muy similar, empezando cuando la larva
infectiva es transmitida a través de la piel durante la picadura del vector. La larva
entonces migra hacia las áreas específicas (según la especie) del cuerpo del hospe-
dador, donde se desarrolla como adulto y vive durante años. Si tanto hembras como
machos están presentes, se aparean y producen embriones que dan lugar a micro-
filarias las cuales alcanzan la sangre y los tejidos subcutáneos donde pueden ser
aspiradas por la succión de sangre en la picadura del vector repitiéndose el ciclo.
Algunos autores han clasificado las filarias en tres grupos en función del lugar don-
de se localizan las larvas adultas en el huésped:
- Grupo cutáneo: incluye L. loa, O. volvulus, M. perstans y M. streptocerca.
- Grupo linfático: W. bancrofti, B. malayi, B. timori.
- Grupo visceral: M. ozzardi
Las características diferenciales de la microfilarias se recogen en la tabla 1.
Tabla 1. Características diferenciales de las microfilarias.
Distribución Tamaño Localización parásito Núcleos del Extremo de
Vaina Periodicidad Vectores Clínica
geográfica Microfil. Adulto Microfil. cuerpo la cola
Mosquito:
África Sin núcleos.
Wuchereria 200-300 Vasos y ganglios Gruesos y bien Culex
Asia Si Sangre Nocturna Extremo Fiebre
bancrofti μm linfáticos separados Anópheles
América puntiagudo Adenitis
Aedes
Linfadenitis
Mosquito: Linfoedema
Gruesos y Dos núcleos muy
Asia 220 -250 Vasos y ganglios Anópheles Elefantiasis
Brugia malayi Si Sangre Nocturna tienden a espaciados
μm linfáticos Mansonia
superponerse Punta roma
Coquilletidia
Gruesos y Núcleos
250-300 Tabánidos:
Loa loa África Si Tejido subcutáneo Sangre Diurna tienden a presentes. Punta Edema de Calabar
μm Chrysops
superponerse redondeada
Dermatitis.
África Sin núcleos.
Onchocerca 250-300 Nódulos Gruesos y Simulidos: Prurito. Nódulo
Asia No Piel Aperiódica Extremo
volvulus μm subcutáneos separados Simulium subcutáneo.
América puntiagudo.
Ceguera
Mansonella África 150-200 Medianos Núcleos. Punta Moscas: Síntomas
No Tejido subcutáneo Sangre Aperiódica
perstans América μm superpuestos redondeada. Culiocoides inespecíficos
Finos en Hipopigmenta-
Mansonella África 180-240 Núcleos. Moscas:
No Tejido subcutáneo Piel Aperiódica su mayoría ción de la piel.
streptocerca μm Punta curva. Culiocoides
separados Prurito
Finos en Sin núcleos. Moscas:
Mansonella 150-200 Cavidades Síntomas
América No Sangre Aperiódica su mayoría Extremos Culicoides.
ozzardi μm serosas inespecíficos
separados. puntiagudos. Simulidos:
Para visualizar la morfología lo más habitual es teñir preparaciones de la muestra,

tanto si es sangre periférica como biopsia de piel.
Algunas personas no presentan microfilaremia, por lo que el diagnóstico puede ser
difícil. En el caso de W. bancrofti se puede medir la cantidad de antígenos circulantes
así como detectar en sangre el DNA por PCR (reacción en cadena de polimerasa).
El tratamiento de la filariasis no es una cuestión fácil. El daño orgánico comienza
desde los primeros estadios de la infección y para aquellos individuos que viven en
áreas endémicas la re-infección es un gran problema.
ERRNVPHGLFRVRUJ 241
El método más efectivo para reducir la filariasis es prevenir la transmisión del parásito
controlando el vector y reduciendo los niveles de microfilarias en la población humana.
Los fármacos disponibles para el control o tratamiento de la filariasis son: dietilcar-
bamazina, ivermectina y albendazol.
La dietilcarbamazina se utiliza tanto para el tratamiento de las filariasis linfáticas
como de la eosinofilia pulmonar tropical y de la loasis. Es efectivo contra las micro-
filarias y las formas adultas en una dosis única de 6 mg/kg peso.
La ivermectina se usa para el tratamiento de la oncocercosis, loiasis y filariasis lin-
fática. Disminuye rápidamente los niveles de microfilarias en sangre con una sola
dosis de 150-400 μg/kg de peso. Para el tratamiento de las filariasis linfáticas se
utiliza en combinación con albendazol.
El albendazol es un antihelmíntico de amplio espectro que mata las filarias adultas.
Aunque puede tener cierto efecto sobre las microfilarias cuándo se utiliza junto con
la ivermectina, últimos estudios han visto que no hay suficiente evidencia para con-
cluir que el albendazol en combinación con la dietilcarbamazina o con la ivermectina
sea más efectivo que cada uno de ellos por separado para el control de la filariasis.
4. Bibliografía
Boquet Jiménez E, Boquet Figueras M. Filariasis; Etiología y Diagnóstico de
Laboratorio. Barcelona: Publicaciones SEQC; 2000.
Filariosis e infecciones relacionadas. Harrison. Principios de medicina interna. XVI
edición. Versión online. 7044-75.
Mendoza N, Li A, Gill A, Tyring S. Filariasis: diagnosis and treatment. Dermatologic
Therapy 2009; 22:475-90.
Taylor M, Hoerauf A, Bockarie M. Lymphatic filariasis and onchocerciasis. Lancet
2010; 376:1175-85.
Pérez-Arellano JL, Pardo J, Hernández-Cabrera M, Carranza C, Angel-Moreno A,
Muro A. Manejo práctico de una eosinofilia. An Med Interna 2004; 21:244-52.
242 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 38 INFECCIÓN MIXTA DE

HERIDA EN PIE DIABÉTICO Y
OSTEOMIELITIS CON
PARTICIPACIÓN DE
ARCANOBACTERIUM HAE-
MOLITYCUM: UN MICROOR-
GANISMO EMERGENTE
Antonio Fernández Suárez (1); Daniel Fatela Cantillo (1; José Miguel Aguilar Benítez (2).
(1) Hospital Alto Guadalquivir. Andújar (Jaén). (2) Hospital Alta Resolución Alcalá la Real.
Alcalá la Real (Jaén).
1.- Introducción.
El término “pie diabético” es utilizado para referirse a una gran variedad de pato-
logías que pueden afectar a los pies de pacientes con diabetes. Los problemas en
los pies diabéticos se han incrementado de forma considerable en los últimos años,
siendo la causa más común del ingreso hospitalario de pacientes diabéticos en los
países occidentales.
La ulceración en los pies es bastante frecuente, afectando hasta al 25% de los pa-
cientes diabéticos a lo largo de su vida (15 veces más riesgo que la población no
diabética); además, la presencia previa de diabetes y úlceras es la causa más común
de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores en los países desarro-
llados (en más del 85% de los casos).
El mayor factor predisponente a la creación de úlceras en los pies es la neuropatía
diabética periférica, que afecta al 50% de los pacientes con diabetes. La pérdida
de sensibilidad en los pies, junto con la utilización de unos zapatos demasiado
pequeños puede provocar la aparición de una herida (además de la presencia de
enfermedad vascular periférica, enfermedad renal o deformidades en los pies). En
los últimos años, la neuroisquemia y las úlceras isquémicas se han incrementado
como agente causal, debido a que las úlceras en el pie por neuropatías son más
fáciles de prevenir.
Entre las bacterias que colonizan e infectan úlceras y heridas destacan por su impor-
tancia clínica Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp.,
Corynebacterium spp. y diversos bacilos gram negativos. Entre ellos, Pseudomonas
aeruginosa ocupa un lugar bien definido en las infecciones en los pies de enfermos
diabéticos. Entre las bacterias anaerobias destacan Peptococcus spp. y Bacteroides
ERRNVPHGLFRVRUJ 243
spp. Normalmente estas infecciones suelen ser mixtas; así, el 30-60% de las osteo-
mielitis son infecciones polimicrobianas, en las que a menudo participan microor-
ganismos anaerobios.
El pronóstico de las osteomielitis crónicas es peor que el de las agudas, siendo la po-
sibilidad de recidiva de un 20-40%. En las infecciones en el pie diabético isquémico,
el grado de microangiopatía determina el pronóstico. En estos casos, un diagnóstico
y un tratamiento adecuado, aunque no consigan salvar la extremidad, pueden redu-
cir considerablemente la extensión del territorio que se ha de amputar.

2.1 Anamnesis.
Mujer de 50 años de edad. Antecedentes personales: linfoma intestinal de Burkitt (no Hodg-
king) en remisión (en tratamiento hasta 2002). Diabetes mellitus. Operada de apendicitis y
trompa de Falopio. Hipercolesterolemia. No hipertensión arterial. Alergias medicamento-
sas no conocidas. Nueve meses antes fue remitida a cirugía por un cuadro de úlceras en el
talón producidas por el calzado. Seis meses antes del episodio todavía presentaba úlceras
indoloras por neuropatía en talón y cara dorsal del segundo dedo del pie derecho, pro-
ducidas a raíz de roce con el calzado. Se trató con amoxicilina/ácido clavulánico 875/125
mg. Cuatro meses antes, presentaba una única úlcera con una gran cavidad que expone
la tuberosidad de calcáneo con posible osteomielitis. En la radiografía (Rx) no se aprecia-
ron imágenes claras. Secreción seropurulenta maloliente. Cultivos positivos en exudado
de herida (Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli). Curas diarias (retiro de secuestro
óseo). Tratamiento: trimetoprima-sulfametoxazol 800 mg cada 12 horas, imipenem 500
mg intramuscular cada 8 horas. Un mes antes del episodio se le retiraron varios secues-
tros mediante curas. El cultivo presentaba flora mixta con anaerobios. En la Rx se observó
secuestro de tuberosidad posterior del calcáneo que prácticamente había desaparecido.
Tratamiento: curas/48h, siguiendo con trimetoprima-sulfametoxazol y metronidazol 500
mg vía oral cada 8 horas. Dos semanas antes, la paciente ingresó en hospital de referencia
(cultivo positivo en exudado de herida con aislamientos de Pseudomonas aeruginosa y En-
terococcus faecalis) para tratamiento antibiótico intravenoso; la paciente mejoró, pero a los
pocos días la herida volvía a presentar supuración, aumento de la temperatura y cambios
en la coloración. Se prescribió un plan de curas cada 48h.
Enfermedad actual:
La paciente acudió al Servicio de Urgencias del Hospital de Andújar para valoración
de una úlcera de origen neuropático en calcáneo derecho. Sin fiebre. En los días
previos, había estado ingresada en el Servicio de Cirugía Plástica del hospital de re-
ferencia, por sobreinfección de úlcera en calcáneo y abscesos maleolares en tobillo
derecho (dada de alta hacía 9 días).
2.2 Exploración física.

Presentaba una úlcera de gran tamaño en calcáneo derecho no maloliente sin exu-
dado, con fondo discretamente esfacelado. Sin edema ni eritema, ni aumento de
temperatura local. Tras ser valorada por el cirujano de guardia se propuso ingreso
en cirugía para drenaje quirúrgico.
244 ERRNVPHGLFRVRUJ

plantearía?
Por los datos aportados se puede suponer que la paciente podría estar sufriendo
una infección ósea con recidivas. La osteomielitis hematógena predomina en niños
y suele ser monomicrobiana, por lo que se puede descartar. La osteomielitis crónica
suele producirse por contigüidad desde un foco infeccioso adyacente. La localización
en el pie permite excluir osteomielitis esternoclavicular, esternal, sacra o vertebral.
Entre los procesos no infecciosos (muy improbable en este caso), con los cuales se
podría establecer un diagnóstico diferencial de osteomielitis, se encuentran las me-
tástasis a hueso de diferentes tumores.
2.4 ¿Qué exploraciones complementarias plantearía?

Rx del pie. El diagnóstico radiológico de una osteomielitis aguda plantea dificultades al
principio de la infección ya que no suelen aparecen signos radiológicos concluyentes.
Los datos clínicos son muy importantes: dolor o inflamación localizada en el hueso,
asociado a fiebre, y presencia de una úlcera.
Algunos reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR) o la velocidad de
sedimentación globular (VSG) pueden aparecer elevados; también puede aparecer
leucocitosis en sangre periférica.
Debe drenarse adecuadamente la infección y proceder a la toma de muestras para
cultivo mediante la aspiración de exudados o biopsias.
2.5 Informe del laboratorio.

En el exudado de herida se aisló un bacilo gram negativo, identificado como Pseudo-
monas aeruginosa mediante panel Combo/CIM MicroScan® para gram negativos (Sie-
mens, Alemania), leído en el sistema autoSCAN (Siemens, Alemania). El antibiogra-
ma demostró sensibilidad a amicacina, ceftazidima, gentamicina, imipenem,
meropenem, piperacilina, piperacilina/tazobactam y tobramicina, siendo re-
sistente a aztreonam, cefotaxima, ciprofloxacino, cefepima y ticarcilina.
También se encontró, en igual cantidad, un bacilo gram positivo, anaerobio facultativo, ca-
talasa negativo, oxidasa negativo, que presentaba beta hemólisis en placa de agar sangre.
El microorganismo fue identificado como Arcanobacterium haemolyticum utilizando un API
Coryne (bioMérieux, Francia). Este microorganismo presenta un test de CAMP invertido
positivo (la hemólisis se observa fuera de la punta de flecha) debido a que la fosfolipasa D
de A. haemolyticum inhibe la β lisina producida por Staphylococcus aureus. El antibiograma
demostró sensibilidad a amoxicilina/ácido clavulánico, cefalotina, penicilina, tetraciclina,
eritromicina, gentamicina, rifampicina, y vancomicina, siendo resistente a ciprofloxacino.
La Rx del pie mostró imágenes sugerentes de osteomielitis: cavidades intra-óseas
(abscesos) y segmentos óseos aislados (secuestros).

Úlcera en calcáneo derecho con osteomielitis y secuestros, infectada por P.
aeruginosa y A. haemolyticum.
ERRNVPHGLFRVRUJ 245
2.7 Evolución.
Se informó a la paciente de la complejidad de la lesión y la posibilidad de amputación
si la infección no mejorase. La osteomielitis evolucionó mal. Cada vez que la pa-
ciente finalizaba el tratamiento antibiótico se presentaba un nuevo cuadro febril con
drenado de la úlcera de aspecto purulento, que remitía con un nuevo tratamiento an-
tibiótico. Los cultivos también fueron negativos tras el tratamiento. Tras recomendar
nuevamente la amputación, la paciente prefirió recabar una segunda opinión. La
paciente acudió al hospital de referencia, en donde se le realizó dos semanas más
tarde una amputación parcial del pie.
Tabla 1. Diferentes microorganismos aislados y resistencias encontradas
durante la historia clínica del pie diabético de la paciente.
Muestra microbiológica
Fecha Resistencias a antimicrobianos
Aislamientos
Exudado herida
Cultivo positivo
30/06/2009
Pseudomonas aeruginosa ATM, CTX, CIP, FEP, TIC
Arcanobacterium haemolitycum CIP
Exudado herida
Cultivo positivo
09/06/2009 Pseudomonas aeruginosa ATM, AMC, CEF, CTX, CXM, FEP, FOX, CIP, FOF
Enterococcus faecalis AMK, GEN, TOB, ERY,CLI, FOF, LVX, RIF, SXT
Exudado herida
Cultivo positivo
Flora mixta aerobia
08/05/2009
(Enterobacterias, Streptococcus spp.)
Flora mixta anaerobia
(Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.)
Exudado herida
07/02/2009 Cultivo positivo
AMP, AMC, CEF, FOX, CFZ, CXM, CIP, GEN,
Escherichia coli
TOB, PIP, TIC
Hemocultivos (2 tomas)
30/01/2009
Cultivo negativo
Exudado herida
Cultivo positivo
27/01/2009 Pseudomonas aeruginosa CTX, CIP
AMP, AMC, CEF, FOX, CFZ, CXM, CIP, GEN,
Escherichia coli
TOB
Exudado herida
Cultivo positivo
Flora mixta aerobia
21/01/2009 (Enterobacterias, Staphylococcus aureus no meticilin resistente.)
Flora mixta anaerobia
(Peptostreptococcus spp.)
Abreviaturas de antibióticos: Amicacina, AMK; amoxicilina/ácido clavulánico, AMC; ampicilina, AMP; az-
treonam, ATM; cefazolina, CFZ; cefepima, FEP; cefotaxima, CTX; cefoxitina, FOX; cefuroxima, CXM; cefalo-
tina, CEF; ciprofloxacino, CIP; clindamicina, CLI; eritromicina, ERY; fosfomicina, FOF; gentamicina, GEN;
levofloxacino, LVX; piperacilina, PIP; rifampicina, RIF; ticarcilina, TIC; trimetoprima-sulfametoxazol, SXT;
tobramicina, TOB.
246 ERRNVPHGLFRVRUJ
Las infecciones óseas crónicas pueden persistir durante semanas o meses antes
de que se establezca el diagnóstico. Uno de los principales inconvenientes en las
infecciones del hueso es que en su interior se generan secuestros de tejido necróti-
co. La osteomielitis tanto aguda como crónica es un grave problema por la elevada
dificultad para eliminar las bacterias en la zona de secuestro; en las infecciones
agudas tratadas, las bacterias pueden sobrevivir en “estado de latencia” y causar
infecciones recurrentes mucho tiempo después, como probablemente ha sido en el
caso de la P. aeruginosa encontrada (Tabla 1).
3.- Discusión: revisión del estado actual del tema.

Arcanobacterium haemolyticum (antiguamente llamado Corynebacterium haemolyti-
cum) puede encontrarse en la piel y faringe de personas sanas. La mayor reserva de
este microorganismo se encuentra en el hombre. Su presencia en la clínica aparece
principalmente asociada a faringitis aguda (habiéndose observado una mayor inci-
dencia en individuos de entre 15 y 18 años), así como en infecciones de heridas y te-
jidos blandos. También se ha descrito (con mucha menor frecuencia) como causa de
una enfermedad invasiva sistémica, a menudo en combinación con otros patógenos,
con una especial predilección por el sexo masculino, presentando dos tipos prefe-
renciales de patrón: hombres jóvenes sin factores de riesgo y hombres mayores con
una enfermedad subyacente.
Pacientes jóvenes, inmunocompetentes y sin ninguna enfermedad de base pueden
sufrir septicemia por Arcanobacterium haemolyticum. Fernández-Suárez y cols. des-
cribieron el primer caso de síndrome de Lemierre y progresión a septicemia grave
causada únicamente por A. haemolyticum en un paciente joven sin ninguna enfer-
medad previa. También se han descrito otros casos de bacteriemia en pacientes
inmunocompetentes, y en pacientes diabéticos, que muestran un mayor riesgo de
infección por este bacilo. Estos resultados están de acuerdo con los recogidos por
otros autores. Los pacientes diabéticos con un pobre control de la glucemia o que
presentan episodios de cetoacidosis, presentan un número mayor y más severo de
infecciones si se comparan con la población no diabética. El principal defecto en las
defensas de estos pacientes es su reducido número de neutrófilos, especialmente
en presencia de acidosis.
P. aeruginosa ha sido el microorganismo más recalcitrante encontrado en las mues-
tras microbiológicas de este caso, y probablemente el causante de gran parte de
la patología. No obstante, A. haemolyticum predomina en aislamientos de tejidos
blandos en pacientes diabéticos. Diversos autores han descrito con frecuencia la
presencia de coinfecciones por P. aeruginosa y A. haemolyticum en úlceras diabé-
ticas. También es frecuente encontrar en pacientes diabéticos coinfección de A.
haemolyticum con estreptococos del grupo B y G, S. aureus y algunos microorga-
nismos anaerobios.
Se han descrito dos diferentes biotipos que permiten la clasificación de Arcanobac-
terium haemolyticum: el biotipo liso y el rugoso. El microorganismo aislado en nues-
tro caso fue un biotipo liso, debido a la apariencia morfológica de las colonias, la
presencia de β-hemólisis, y presentar un resultado positivo para la fermentación de
sacarosa y trehalosa. El tipo liso predomina en infecciones de herida, mientras que
ERRNVPHGLFRVRUJ 247
el tipo rugoso es aislado casi de forma exclusiva en muestras del tracto respiratorio.
Además, y de acuerdo con otros estudios más recientes, este biotipo es el más fre-
cuentemente asociado con aislamientos en úlceras de pie diabético.
La experiencia clínica en el tratamiento de infecciones por Arcanobacterium haemo-
lyticum es limitada. Aunque se trata de un microorganismo que con frecuencia se
muestra sensible a la mayoría de antibióticos, se han descrito cepas resistentes a
penicilina, vancomicina, tetraciclina, macrólidos y fluoroquinolonas. Estos resulta-
dos concuerdan con lo descrito en este caso clínico, en el que presenta una resis-
tencia al ciprofloxacino. Por otra parte, también es probable que el acceso de los
diferentes antibióticos al secuestro óseo no fuese lo suficientemente intenso, y no se
pudiese alcanzar una óptima concentración de los mismos para lograr la erradica-
ción de los patógenos existentes. En este sentido es importante destacar que en los
casos de infección severa, el desbridamiento quirúrgico de los tejidos necróticos y de
huesos o fragmentos de huesos comprometidos es fundamental para la adecuada
cicatrización. Muchos pacientes que presentan grados de pié diabético sin criterios
de amputación, suelen evolucionar a grados más severos de la enfermedad; un des-
bridamiento agresivo y precoz evitaría la amputación en más del 70% de los casos.
En general, una conducta pasiva con empleo de antibacterianos sistémicos y aseos
superficiales tiene una mayor tasa de fracasos. Esto, por supuesto, incrementa el
gasto sanitario, y lo que es más importante la morbilidad y la mortalidad. Además,
una amputación es un episodio crítico en la vida de cualquier paciente. Por este mo-
tivo, pueden producirse lógicas resistencias por parte del mismo que retrasan este
procedimiento. Una correcta información por parte de los facultativos es esencial
para reconducir este proceso de una forma adecuada.
Como se ha puesto de manifiesto por los diferentes datos y referencias anteriores,
debemos considerar que las infecciones por Arcanobacterium haemolyticum no tra-
tadas adecuadamente pueden progresar y dar lugar a complicaciones graves. Los
aislamientos de este microorganismo en tejidos blandos predominan en pacien-
tes con diabetes, pudiendo derivar en bacteriemias con origen en este tipo de foco
(mucho menos frecuentes). Este microorganismo debe ser considerado como un
potencial patógeno tanto en pacientes con enfermedad de base (como la diabetes)
como en pacientes inmunocompetentes. No obstante, es difícil determinar el papel
que A. haemolyticum juega en el desarrollo de la patología en infecciones de tejidos
blandos, teniendo en cuenta que suele aislarse frecuentemente junto con otros pa-
tógenos acompañantes.
4. Bibliografía.
Carlson P, Korpela J, Walder M, Nyman M. Antimicrobial susceptibilities and biotypes
of Arcanobacterium haemolyticum blood isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
1999;18:915-7.
Carlson P, Lounatmaa K, Kontiainen S. Biotypes of Arcanobacterium haemolyticum.
J Clin Microbiol 1994;32:1654-7.
Fernández-Suárez A, Benítez JM, Vidal AM, Iglesias JM. Lemierre’s syndrome
and septicaemia caused solely by Arcanobacterium haemolyticum in a young
immunocompetent patient. J Med Microbiol 2009;58:1645-8.
248 ERRNVPHGLFRVRUJ
Lee S, Roh KH, Kim CK, Yong D, Choi JY, Lee JW, Lee K, Chong Y. A case of necrotizing
fasciitis due to Streptococcus agalactiae, Arcanobacterium haemolyticum, and
Finegoldia magna in a dog-bitten patient with diabetes. Korean J Lab Med.
2008;28:191-5.
Malini A, Deepa EK, Manohar PV, Borappa K, Prasad SR. Soft tissue infections with
Arcanobacterium haemolyticum: report of three cases. Indian J Med Microbiol.
2008;26:192-5.
Skov RL, Sanden AK, Danchell VH, Robertsen K, Ejlertsen T. Systemic and deep-
seated infections caused by Arcanobacterium haemolyticum. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 1998;17:578-82.
Tan TY, Ng SY, Thomas H, Chan BK. Arcanobacterium haemolyticum bacteraemia
and soft-tissue infections: Case report and review of the literature. J Infect
2006;53:69-74.
Therriault BL, Daniels LM, Carter YL, Raasch RH. Severe sepsis caused by
Arcanobacterium haemolyticum: a case report and review of the literature. Ann
Pharmacother. 2008;42:1697-702.
ERRNVPHGLFRVRUJ 249
CASO 39 MENINGITIS
MENINGOCOCICA
Myrna Hilda Condori Arenas; Laura Molina Esteban.
Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid.
1. Introducción
La sospecha de meningitis bacteriana es una emergencia médica, el retraso en el
inicio de tratamiento adecuado tiene efectos deletéreos en el paciente, cuyo estado
se deteriora rápidamente.
El miedo que genera la meningitis meningocócica se explica porque la Neisseria me-
ningitidis tiende a afectar a población joven, con previo buen estado de salud, y puede
progresar en horas hacia un desenlace fatal.
El diagnóstico inicial de la meningitis meningocócica puede establecerse a partir
de la exploración física, seguida de una punción lumbar que muestra un líquido ce-
falorraquídeo (LCR) purulento. A veces se puede observar la bacteria en el examen
microscópico del LCR. La tinción Gram presenta una sensibilidad del 60% al 90%
(relacionado con una concentración bateriana >105 UFC / mL).
La terapia antibiótica no debe ser postergada, por lo que el diagnóstico debe ser rá-
pido y oportuno para establecer la causa específica. Incluso con el diagnóstico tem-
prano y tratamiento adecuado, un 5 a 10% de los pacientes fallece en las primeras
24 a 48 horas tras la aparición de los síntomas; por otro lado, puede dejar secuelas
neurológicas a largo plazo.
El diagnóstico es respaldado o confirmado por el cultivo positivo de la sangre o del
LCR, las pruebas de aglutinación o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La
identificación de los serogrupos es importante para definir las medidas de control.
2. Exposicion del caso

Lactante de 11 meses, con fiebre de 38.5 ºC de 24 horas de evolución, asociada a
cuadro respiratorio de vías altas (tos y vómitos con flema). No presenta antecedentes
patológicos de interés, desarrollo psicomotor normal, vacunaciones completas.
Exploración física: temperatura 38.5º C; TA= 98 / 39; frecuencia cardiaca=119 latidos
por minuto; SatO2 95%. Peso: 10.470 kg
Mal estado general, hidratada, perfundida, muy irritable, responde a estímulos tácti-
les, no tiraje ni retracción supraesternal. Murmullo vesicular normal, abdomen nor-
mal, no exantemas ni petequias, amígdalas hiperémicas, otoscopia normal. Neuro-
lógico: reactiva, no alteraciones motoras ni de pares craneales, no rigidez de nuca.
250 ERRNVPHGLFRVRUJ
Pruebas complementarias iniciales:

Gasometría capilar: pH 7.4, pCO2: 29.2, HCO3: 17.4, EB -6, Na 140.6, K 3.93.
PCR: 24.7, glucosa 146 mg/dL, urea 34 mg/dL, creatinina 0.20 mg/dL, sodio 138
mEq/L, potasio 4.0 mEq/L, cloro 107 mEq/L.
Hemograma: leucocitos 29.6 103/μL, (N 82.1 %, L 12.0 %, M 5.9 %, neutrofilia con
moderada desviación izquierda, 10% de cayados), hematíes 4.37 106/μL, hemoglo-
bina 11.1 g/dL, hematocrito 33.3 %, VCM 76.3 fL, recuento de plaquetas 403 103/μL,
dímero D 690 ng/mL. RX tórax: normal. Sistemático orina: pH 7, 5 a 7 leucocitos/
campo, proteinuria +/+++, bacteriuria, glucosa+/+++, resto sin alteraciones.
Urocultivo: Más de 100.000 UFC/mL de Escherichia coli sensible a cefalosporinas,
gentamicina, amoxi-clavulánico. Resistente a amoxicilina y a Cotrimoxazol.
Diagnóstico en Urgencias: sospecha de pielonefritis, hiperglucemia en el contexto de
proceso infeccioso. Inicia tratamiento con sueroterapia y gentamicina intravenosa.
Llama la atención la importante irritabilidad y el sedimento urinario poco alterado.
Ante una posible bacteriemia se decide hospitalizarla, repetir analítica y revalorar.
Tras su ingreso presenta rápido y progresivo deterioro neurológico; de irritable se
torna somnolienta y poco reactiva, motivo por el que se le realiza punción lumbar.
2.2. A la vista de la historia clinica, ¿qué diagnostico diferencial
plantearia?
Debido a los signos de deterioro mental, cabe sospechar un síndrome meníngeo
agudo. El diagnóstico diferencial debería descartar encefalopatías prevalentes para
su edad como meningoencefalitis bacteriana, viral, con menor probabilidad micóti-
ca, septicemia, toxoplasmosis, intoxicaciones, fármacos o vacunación y septicemia.
2.3. ¿Que exploraciones complementarias solicitaria?
Punción lumbar para estudio de líquido cefaloraquídeo (LCR). En el caso que pre-
sentamos fue realizada después de iniciar antibioticoterapía para gram negativos.
Resultados del LCR: aspecto macroscópico turbio; recuento celular: 5.000 leuco-
citos/mm3 con acúmulos leucocitarios; polimorfonucleares 90 %, mononucelares
10%, 750 hematíes/mm3.
Análisis bioquímico del LCR: glucosa 18 mg/dL, proteínas totales 75 mg/dL, lactato
3.8 mmol/L
Tinción GRAM de LCR: se observan abundantes leucocitos polimorfonucleares y co-
cobacilos gram negativos en parejas intra y extracelulares. (Figuras: 1,2).
Además solicitaría hemocultivos, tomografia cerebral, resonancia magnética.
el diagnóstico?
PCR, seroprupo para seguimiento por el laboratorio de la eficacia del tratamiento
y evolución.
ERRNVPHGLFRVRUJ 251
Figura 1: Gram de LCR en la que se Figura 2: LCR: Gran cantidad de
observa al microorganismo intracelular diplococos Gram negativos intracelulares.
(Ver a color pag: 483). (Ver a color pag: 483).

Neisseria Meningitidis Serogrupo B en cultivo de LCR. Hemocultivos positivos.
2.6. Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Los resultados y la evolución confirman: meningitis meningocócica con bacteriemia.
2.7. Evolución
Mejoría significativa a las 48 horas de instaurado nuevo tratamiento antibiótico en
base a los resultados de laboratorio: Cefotaxima 300mg/día. La paciente se torna
activa, desaparece la irritabilidad, hemodinámicamente estable.
3. Discusion del tema

La enfermedad meningocócica fue por primera vez descrita en 1805 después de
una epidemia en Ginebra (Suiza). En 1882 fue descubierta la Neisseria meningitidis
(NM) como patógeno responsable; en 1909 se identificaron distintos serogrupos. Ac-
tualmente se conocen 12 serogrupos de NM, cinco de los cuales (A, B, C, W135 y X)
presentan potencial epidémico.
La bacteria se transmite de persona a persona a través de gotas de las secreciones
respiratorias y su periodo de incubación oscila entre 2 y 10 días. Los síntomas más
frecuentes son rigidez de nuca y, como en el caso clínico que presentamos, fiebre,
confusión, cefalea y vómitos.
Las complicaciones neurológicas incluyen: deterioro en el estado mental, edema
cerebral e incremento de la presión intracraneal, convulsiones, déficits focales (per-
dida de audición, hemiparesia, cuadriparesia ), alteración en el comportamiento,
empiema, hidrocefalia. Otras complicaciones: shock , miocarditis, retardo mental.
Diagnóstico:
LA OMS establece como criterios de diagnóstico de laboratorio la detección de antígeno
polisacárido en el LCR (sensibilidad 30-70%), o cultivo de LCR positivo (sensibilidad 80%).
252 ERRNVPHGLFRVRUJ
La realización de una punción lumbar para estudio por tinción de Gram del LCR,
permite observar la NM en el examen microscópico (sensibilidad 60-90%), como en
el caso que presentamos, en el que identificado el germen se cambió el antibiótico
resultando en una buena evolución del caso.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con una sensibilidad y especificidad
cercana al 90%, la caracterización del serogrupo de NM es útil para el control y
seguimiento. También se debe intentar aislar NM en hemocultivos (sensibilidad 50-
60%) y otros líquidos estériles (sensibilidad 30-40%),
El tratamiento es antibioterapia apropiada contra NM: Cefalosporinas de tercera ge-
neración (Ceftriaxona, Cefotaxima), si no existe resistencia (22.2%), o, en los pacien-
tes alérgicos a betalactámicos, Cloranfenicol.
En España aproximadamente el 50% de meningococos tienen resistencia a penicili-
nas, por lo cual no se utiliza en tratamiento empírico.
Los contactos también deben recibir profilaxis antibiótica en los primeros días del
contagio, durante no más de 15 días (Tabla 1).
Tabla 1: Profilaxis antibiótica.
Medicamento Edad Dosis Duración

Rifampicina niños < 1 mes 5 mg/Kg cada 12h. 2 días
Rifampicina niños > 1 mes 10 mg/Kg cada 12h 2 días
Rifampicina Adultos 600 mg cada 12h. 2 días
Ciprofloxacino Adultos 500 mg 1 dosis
Ceftriaxona Niños < 15 años 125 mg 1 dosis I/M
Ceftriaxona Adultos 250 mg 1 dosis I/M
Epidemiología:
La incidencia mundial es de 2-5 casos x 100.000 habitantes/año; se distribuye en la
población según grupo etario: es máxima en lactantes (>3 meses) y adolescentes,
como presentamos en nuestro caso.
En Estados Unidos la incidencia es de aproximadamente 1 caso por 100.000 habitan-
tes. El índice de mortalidad es del 12% y es la segunda causa más común de menin-
gitis bacteriana adquirida en la comunidad. Un brote se caracteriza por la ocurrencia
de 3 o más casos en un periodo de 3 meses o un episodio en al menos 10 casos por
100,000 habitantes.
La mayor frecuencia de la enfermedad se registra en el África subsahariana, en el
llamado «cinturón de la meningitis», que va desde Senegal al oeste hasta Etiopía
al este. En el año 2002 una cepa rara causante de un brote en Burkina Faso infectó
a más de 14000 personas y mató a 1743. En la temporada epidémica de 2009, 14
países africanos que reforzaron la vigilancia notificaron 78416 casos sospechosos,
4053 de ellos mortales, que es la cifra más elevada desde la epidemia de 1996. Del
ERRNVPHGLFRVRUJ 253
1 de enero al 6 de marzo de 2011, el Ministerio de Salud del Chad ha notificado 923
casos sospechosos de enfermedad meningocócica, 57 de ellos mortales (tasa de
letalidad del 6.2%).
En España, los datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica muestran que
la incidencia de enfermedad meningocócica por serogrupo C, en la última tempora-
da, sigue la tendencia decreciente tras la introducción de la vacuna y se mantiene el
predominio del serogrupo B (Figura 3).
Los casos debidos a serogrupo C han descendido un 71% y suponen la inciden-
cia más baja registrada, con una tasa de 0,28 por 100.000 habitantes. Por lo que
respecta a la letalidad, es del 23%. En los menores de 20 años la letalidad es del
14% pero aumenta en los grupos de 25 a 44 y 45 a 64 años, que es de 31% y 40%
respectivamente.
Figura 3: Datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica: La incidencia de NM
serogrupo C, presenta tendencia decreciente tras la introducción de la vacuna.
Prevención:
Las vacunas a base de polisacáridos pueden ser bivalentes (grupos A y C), trivalentes
(grupos A, C y W) o tetravalentes (grupos A, C, Y y W135). No se pueden desarrollar
vacunas contra el grupo B a base de polisacáridos por el mimetismo antigénico con
el tejido nervioso humano. Por consiguiente, las vacunas contra el meningococo del
grupo B desarrolladas en Cuba, Noruega y los Países Bajos son a base de proteínas
de la membrana externa. Respecto a su efectividad clínica, aunque es moderada
en los menores de 4 años (28-47%), en las edades mayores es buena (el 74% en los
mayores de 4 años, el 83-94% en los de 10-14 años).
En los Estados Unidos de América y Canadá la vacuna conjugada tetravalente (gru-
pos A, C, Y y W135) se administra a niños y adultos. Las vacunas conjugadas son
más inmunógenas que las vacunas a base de polisacáridos y proporcionan una in-
munidad más prolongada. La reciente autorización de la vacuna antimeningocócica
254 ERRNVPHGLFRVRUJ
conjugada para el grupo A MenAfriVac ha permitido emprender con éxito campañas

piloto en Burkina Faso, Malí y Níger; la cobertura superó el 90%.
Se ha demostrado que todas estas vacunas son seguras y eficaces, y producen efec-
tos colaterales leves e infrecuentes. Las vacunas pueden no proporcionar protección
hasta 10 a 14 días después de su administración (niveles protectores de anticuerpos
bactericidas en 97% de los vacunados).
Vacunas meningocócicas en España: Vacuna conjugada de polisacárido capsular C
(anteriormente usada) y Vacuna de polisacárido capsular A + C (de uso actual en el
calendario vacunal); su eficacia es buena (no total) en niños mayores de 2 años. En
niños de 3 meses a 2 años es de dudosa eficacia y no está indicada en menores de
2 meses, como recordamos en el caso que presentamos: el paciente tiene 11 meses
de edad y puede que no haya alcanzado niveles de anticuerpos adecuados, ya que
el serotipo A en niños de 3 meses produce anticuerpos pero no comparables con el
nivel que se alcanza a los 5 años. El serotipo C es poco efectivo antes de los 2 años.
Inmunización primaria en niños: dosis de 0,5 mL cada una, administradas a los 3 y 4
meses. Dosis de refuerzo a los 15 meses.
En conclusión, ante la sospecha de un síndrome meníngeo agudo el tratamiento es
iniciar antibiótico precozmente por vía intravenosa; es apropiado realizar una punción
lumbar para el análisis del LCR, pero en ningún caso su realización puede postergar
la antibioticoterapia. Esta práctica modifica la evolución y el pronóstico de la enferme-
dad, así como la vacunación antimeningocócica, que ha demostrado la disminuición de
la incidencia de casos, lo cual hace relevante enfatizar también su importancia.
4. Bibliografía
Angyo A, Okpeh I. Changing patterns of antibiotic sensitivity and resistance during an
outbreak of meningococcal infection in Nigeria. J Trop Ped 1998; 44(5):263.
Up to Date 19.1. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/clinical-
manifestations-of-meningococcal-infection. Consulta: 11/1/2011.
Flexner A. The Results of the serum treatment in thirteen hundred cases of epidemia
meningitis. J Exp Med 1913;17(5):553.
Weekly Epidemiological Record. Relevé épidémiologique hebdomadaire. Disponible
en: http://www.who.int/wer/en/. Consulta 7.01.2011.
Enfermedades Emergentes. Disponible en: htpp://www.fesemi.org. Consulta:
08.06.2011
Boletín Epidemiológico de la Organización Mundial de la Salud. Disponible en:
htpp://www.who.int/mediacentre/. Consulta: 22 .02.2011
Meningitis meningocócica. Disponible en: htpp://www.who.int/mediacentre. Disponible
en: Meningitis meningocócica Nota descriptiva N°141 Febrero de 2010
Riedo FX, Plikaytis BD, Broome CV. Epidemiology and prevention of Meningococcal
disease. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(8): 643-57
ERRNVPHGLFRVRUJ 255
CASO 40 MONITORIZACIÓN DEL
TRATAMIENTO DE UN
PROCESO SÉPTICO MEDIAN-
TE LA DETERMINACIÓN DE
ENDOTOXINA EN SANGRE
Carlos Castillo Pérez; Enrique Gómez Gaviro; Francisco J. Illana Cámara;
Maria D. Ortega de Heredia.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
1. Introducción
El SIRS (del Inglés Systemic Inflammatory Response Sindrome) es una situación clínica
de respuesta inflamatoria general del organismo a una agresión, ya sea por infección,
traumatismo, acto quirúrgico u otra etiología. La sepsis ó SIRS secundario a una in-
fección es una causa relevante de morbimortalidad en urgencias hospitalarias y más
concretamente en la unidad de medicina intensiva. Por ello, se han desarrollado múl-
tiples estudios de investigación, encaminados a identificar y monitorizar precozmente
la aparición de este cuadro y a tratarlo con la máxima eficacia posible.
El laboratorio contribuye al control de la evolución del proceso séptico mediante la rea-
lización de diversos marcadores entre los que se incluyen la proteína C reactiva (PCR) y
la procalcitonina (PCT). La determinación de endotoxinemia se ha postulado como otro
buen marcador de sepsis y de evolución clínica, ya que más del 50% de sepsis bacteria-
nas están desencadenadas por gérmenes Gram negativos productores de endotoxina.
La reciente introducción del cartucho Toraymyxin® (Toray Industries Inc.), un dispo-
sitivo que permite depurar la endotoxina de la sangre en pacientes con sepsis grave
aparece como una posible terapia coadyuvante en estos procesos, que facilitaría el
tratamiento de los mismos.
A continuación se expone el caso de un paciente con diagnóstico de shock sépti-
co severo causado por diverticulitis aguda y perforación, la monitorización de sus
marcadores de infección a lo largo del curso clínico del paciente, y la orientación
terapéutica proporcionada por dichos datos.

2.- Anamnesis y exploración física
Antecedentes personales: no reacciones alérgicas medicamentosas conocidas. No
diabetes mellitus. No dislipemias. Hipertensión arterial en tratamiento con Enala-
pril® (10 mg/12h). Tabaquismo (20 cigarrillos/día). Tos habitual con criterios de
256 ERRNVPHGLFRVRUJ
bronquitis crónica. Ingesta etílica moderada. Obesidad (peso: 100 kg, talla: 170 cm).
Roncador muy importante con síndrome de apnea obstructiva del sueño. Estreñi-
miento habitual.
Antecedentes familiares: sin interés.
Enfermedad actual: varón de 48 años de edad que acude a urgencias Refiere dolor
abdominal difuso de horas de evolución y ausencia de deposición.
Exploración física: abdomen presenta defensa abdominal difusa a la palpación.
Auscultación cardiopulmonar: destaca taquicardia sinusal de hasta 140 latidos por
minuto. Tensión arterial: 80/35. Temperatura: 35º C.

plantearía?
En este paciente con sospecha de SIRS y posible localización abdominal, el diagnósti-
co diferencial habría que realizarlo entre patologías productoras de cuadros de abdo-
men agudo: ulcus gastroduodenal, apendicitis aguda, colecistitis, diverticulitis aguda,
obstrucción intestinal, isquemia intestinal, hernia estrangulada, tumores, etc.,

Ante un abdomen agudo, si el estado del enfermo lo permite, se podrán realizar prue-
bas de imagen y de laboratorio para aclarar el diagnóstico, pero si el cuadro persiste o
existen signos de gravedad, estaría indicada laparotomía diagnóstico-terapéutica.
En el caso expuesto y dada la sintomatología y la exploración física, sugerentes de
un cuadro de abdomen agudo, se solicita analítica de sangre (hematología, coagu-
lación, bioquímica), radiografía simple (Rx) de abdomen, tomografía computeriza-
da (TAC) abdominal para confirmar dudas diagnósticas, gasometría arterial basal
(GAB) y electrocardiograma (EKG).
Rx simple de abdomen: se observa patrón radiolúcido generalizado.
TAC de abdomen con contraste: hallazgos sugerentes de perforación contenida de
sigma con plastrón inflamatorio adyacente que compromete múltiples asas de in-
testino delgado. Neumoperitoneo. Líquido libre intraabdominal.
EKG sin hallazgos de significación patológica.

Hematología: leucocitos: 8,1 x 103/mm3 (4-10,5), con fórmula: neutrófilos: 77,8% (40-
74), linfocitos: 18% (15-50), monocitos: 4% (2-12), basófilos: 0,2% (0-2), eosinófilos:
0% (1-7), hematíes: 5,34 mL/mm3 (4,5-5.7), hemoglobina: 18 g/dL (13,5-18), hemato-
crito: 53,7% (42-55), plaquetas: 268 x103/mm3 (150-450).
Coagulación: tiempo de protrombina (TP): 98% (70-130). TP: 11,4 seg (10-14). TP
(INR): 1,0 (0,8-1.2). Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): 30 seg (25-40)
TTPA (ratio): 1,0 (0,75-1,25). Fibrinógeno calculado: 517 mg/dL (150-450).
PCR: 10,2 mg/dL (0.1-0.5).
Bioquímica (suero): glucosa: 157 mg/dL (60-100), creatinina: 1,42 mg/dL (0,5-1,35),
GGT: 158 U/L (1-55), resto normal.
ERRNVPHGLFRVRUJ 257
Gasometría arterial basal (GAB): pH: 7,22 (7,35-7,45), PCO2: 55 mmHg (35-45), HCO3:
23,1 mmol/L (22-26), Lactato: 3,5 mg/dL (1-11), PAO2/FIO2 (PAFI): 331 (350-400).

Dada la alta sospecha de perforación intestinal con sepsis grave, se decide cirugía
urgente por medio de laparotomía media, con los siguientes hallazgos: perforación
de colon izquierdo con engrosamiento mural a dicho nivel. Fístula mucosa. Perito-
nitis fecaloidea Se practica Hemicolectomía izquierda preservando parte del sigma
(Técnica de Hartman). Se observa también laceración del polo esplénico inferior que
se trata con Surgicel® y Flored®. Se realiza Profilaxis con piperacilina-tazobactam
por sepsis.
El paciente ingresa en la unidad de medicina intensiva intubado, con ventilación
mecánica y con perfusión de noradrenalina (NA) + dopamina (DA) + dobutamina.
Durante las primeras 24 h mantiene el shock refractario a aminas vasoactivas (NA
a > 0,5 μg/kg/min y DA a dosis α-adrenérgica), manteniendo presiones arteriales
sistólicas entre 80 y 100 y presiones diastólicas entre 45 y 55.
La evolución analítica se resume en tabla 1 y tabla 2. Se observan niveles elevados
de los marcadores de inflamación/sepsis (PCR: 17 mg/dL, PCT: 24,9 ng/dL) y de en-
dotoxina (0,63 EAA). En la GAB, el paciente presentaba una acidosis respiratoria (pH
de 7,19), con una PAFI de 178. Ante la considerable endotoxinemia, se decide usar un
cartucho Toraymyxin® para depurar la sangre de endotoxina. Este primer cartucho
solo pudo ser mantenido durante 1 hora ya que el sistema se saturó rápidamente,
teniendo que ser retirado antes de finalizar el periodo de tiempo aconsejado.
Tabla 1. Evolución analítica.
ENDOTOXINA PCR PCT LEUCOCITOS NEUTROFILOS LINFOCITOS PLAQUETAS
(EAA) (mg/dL) (ng/dL) (*1000/mm3) (%) (%) (*1000/mm3)
INGRESO 10,2 8,1 77,8 18 268
14 h 0,63 17 24,9 3,4 65,6 27,1 196
Cartucho 1
30 h 0,71 42,8 36,1 7,1 80 14,1 102
Cartucho 2
3 días 0,17 26,8 18,8 5,3 76,8 15 51
4 días 11,4 6,6 76,1 16,8 72
7 días 0,13 12 1,25 11,8 77,1 12,7 244
ALTA 13 77,8 13,3 314
Tabla 2. Evolución analítica.

PCO2 E. BASE HCO3 LACTATO PAO2/FIO2
PH
(mmHg) (mmol/L) (mmol/L) (mg/dL)
INGRESO 7,22 55 -5,7 23,1 3,5 331
14 h 7,19 50 -8,9 18,8 2,2 178
Cartucho 1
15 h 7,22 44 -9,6 18 2,3 130
35 h 7,36 41 -2 23,1 2,8 188 Figura 1.
Cartucho 2 Cartucho
75 h 7,46 38 3 27 1,5 198 Toraymyxin®
258 ERRNVPHGLFRVRUJ
No se apreció mejoría en el paciente. El progresivo aumento de los marcadores de

sepsis, sumados a la elevación de la endotoxina (0,73 EAA) y la persistencia de la
acidosis respiratoria (pH: 7,22; lactato: 2,3 mg/dL PAFI: 130) eran datos sugerentes
de una complicación en el área de resección quirúrgica, por lo que se realizó rein-
tervención quirúrgica a las 24 horas de la anterior. Se halló un área de necrosis que
fue eliminada y se realizó una limpieza peritoneal con drenaje de abundante líquido
de aspecto turbio que se remitió para cultivo. Como consecuencia de la persistencia
de niveles altos de endotoxina (0,71 EAA) junto a niveles altos de PCR (42,8 mg/dL) y
de PCT (36,1 ng/dL), se decide la colocación de un segundo Toraymyxin® separado 24
horas del primero y mantenido durante 2 horas. Tras el uso del cartucho, el paciente
inicia una mejoría clínica progresiva, con disminución del soporte vital con aminas
vasoactivas. Los marcadores de sepsis muestran un marcado descenso, la endotoxi-
na bajó a 0,17 EAA, disminuyendo también la PCR a 26,8 mg/dL y la PCT a 18,8 ng/dL.
La GAB mejora: pH: 7,46, lactato: 1,5 mg/dL y PAFI: 198. Se observa normalización
de las constantes vitales. A los 7 días del ingreso se volvió a determinar la endotoxi-
na (0,13 EAA), la PCR (12 mg/dL) y PCT (1,25 ng/dL). El paciente se encuentra en
buena situación clínica, afebril y hemodinamicamente estable. Se traslada a planta
con Piperacilina-Tazobactam.
Microbiologia primer día: el cultivo de líquido peritoneal drenado en cirugía es po-
sitivo para E.coli, Enterococcus gallinarum, Enterococcus faecium y Bacteroides the-
taiotaomicron. El hemocultivo del primer día fue positivo para estafilococo coagulasa
negativo, que se negativizó al tercer día.
Anatomía patológica: diagnóstico histopatológico de colon izquierdo (colectomía):
diverticulosis con diverticulitis aguda complicada.
Diagnóstico: diverticulosis colónica con diverticulitis aguda complicada con perfo-
ración y peritonitis fecaloidea secundaria. Shock séptico severo.
3.Discusión: revisión actual del tema

Las altas cifras de mortalidad en sepsis grave (28-30 %) y en shock séptico (40-50 %)
hacen necesario realizar un diagnostico precoz y certero del SIRS de causa infeccio-
sa para diferenciarlo de los de otro origen y seleccionar así con prontitud la terapia
más eficaz. Por ello, se hace necesaria la utilización de marcadores, entre los que
se encuentra la endotoxina. Se ha descrito que la endotoxinemia es uno de los prin-
cipales agentes etiopatogénicos en el desarrollo de sepsis, al activar macrófagos,
neutrófilos, células endoteliales y la cascada de la coagulación, lo cual desencadena
el proceso séptico.
La determinación de endotoxina es inmediata, lo que permite identificar los proce-
sos inflamatorios de origen séptico, y dentro de éstos discriminar aquéllos causados
por gérmenes Gram (-), sin necesidad de esperar a obtener el dato de los hemocul-
tivos, para iniciar precozmente la terapia.
El método utilizado por nuestro laboratorio es un inmunoensayo quimioluminiscen-
te, denominado EAA (Endotoxin Activity Assay®. Spectral Diagnostic Inc.) Es una
técnica rápida que permite la detección de la endotoxina en sangre total (anticoagu-
lada con EDTA) utilizando un anticuerpo específico antiendotoxina. La actividad de la
endotoxina se expresa en unidades relativas. La actividad se puede clasificar en baja
ERRNVPHGLFRVRUJ 259
cuando es inferior a 0,4, intermedia cuando la actividad es de 0,4-0,6 y alta cuando
la actividad es mayor de 0,6. Existe evidencia científica en varios estudios de la aso-
ciación de la concentración de endotoxina en sangre a niveles iguales o superiores
a 0,4 EAA con el desarrollo de sepsis grave en las siguientes 24 horas y su relación
directa con la mortalidad, independientemente de la etiología, en pacientes ingresa-
dos en la unidad de medicina intensiva.
En Europa, recientemente se aprobó el uso de un dispositivo para hemoperfusión
extracorpórea (Toraymyxin®), cuyo fin es depurar, por adsorción, la endotoxina cir-
culante en sangre. En Japón se usa desde 1994, con más de 80.000 pacientes trata-
dos. El cartucho está formado por fibras de poliestireno y polipropileno, a las que se
ha unido polimixina B (5 mg de polimixina por gramo de poliestireno) con alta capa-
cidad de adsorción de endotoxina. El tratamiento recomendado es de 1 o 2 sesiones
de unas 2 horas de duración, separadas 24 horas, con flujo de sangre extracorpóreo
de 80-120 mL/min. Puede aplicarse incluso una 3ª vez si se precisa. Es un sistema
similar a los de diálisis renal. Este sistema de eliminación de endotoxina en sangre
en pacientes afectos de un cuadro de sepsis grave o de shock séptico es una opción
innovadora para el manejo de la sepsis, pudiendo en un futuro cercano incluirse
como terapia coadyuvante en los protocolos de tratamiento.
Como última consideración, cabe decir que no está indicada la utilización gene-
ralizada de este dispositivo, dado su elevado coste y su falta de eficacia en sepsis
causadas por bacterias que no produzcan endotoxina, puesto que no mejoraría el
estado del paciente. Por ello, para decidir si se usa el cartucho, es necesaria la de-
terminación de la endotoxina por parte de laboratorio
4. Bibliografía
Cruz DN, Perazella MA, Bellomo R, de Cal M, Polanco N, Corradi V, et al. Effectiveness
of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review. Critical
care 2007; 11:R47.
Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, Foltran F, Brienza N, Donati A, et al. Early use
of Polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock. JAMA, 2009 Jun
17;301(23):2445-52.
Candel FJ, Martínez Sagasti F, Borges M, Maseda E, Herrera Gutiérrez M, Garnacho
Montero J, et al. La depuración de endotoxina como tratamiento coadyuvante en
la sepsis grave por microorganismos gramnegativos. Rev Esp Quimioter 2010;
23(3): 115-21.
Novelli G, Ferretti G, Poli L, Pretagostini R, Ruberto F, Perrella SM, et al. Clinical
results of treatment of postsurgical endotoxin-mediated sepsis with polymyxin-B
direct hemoperfusion. Transplantation Proceedings 2010; 42: 1021-4
Sato T, Shoji H, Koga N. Endotoxin adsorption by polymyxin B immobilized fiber
column in patients with systemic inflammatory response syndrome: the Japanese
experience. Ther Apher Dial 2003; 7:252-8.
260 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 41 RABDOMIOLISIS POR VIRUS

INFLUENZA B CON NECROSIS
TUBULAR AGUDA ASOCIADO
Ester Picó Plana; Mª del Mar Olga Pérez Moreno; Neus Rodríguez Zaragoza;
Jesús Grande Armas.
Hospital Verge de la Cinta. Tortosa.
1. Introducción
Ante un cuadro de rabdomiolisis se produce la liberación de sustancias conteni-
das en los miocitos de la musculatura esquelética, responsables en algunos ca-
sos de graves complicaciones como es la insuficiencia renal aguda. Una correcta
orientación diagnóstica inicial y la determinación de ciertos parámetros bioquímicos
relevantes en esta entidad, la creatinina-fosfokinasa (CPK) o la mioglobina, son in-
dispensables para evitar una evolución desfavorable del proceso. Existen múltiples
causas, bien de origen traumático o no traumático, responsables de la rabdiomioli-
sis. Su evolución es favorable y casi siempre autolimitada si se instaura un correcto
tratamiento basado fundamentalmente en la reposición del volumen hídrico. A con-
tinuación presentamos un caso poco frecuente de rabdomiolisis por ser secundario
a infección por virus Influenza B y resultar en necrosis tubular aguda. La mioglobi-
nuria y necrosis tubular secundarias a rabdomiolisis infecciosa han sido descritas
mayoritariamente en adultos infectados por virus influenza A. Según la bibliografía
consultada, en niños este cuadro sólo ha sido documentado previamente en dos ca-
sos y en ambos el agente etiológico era virus influenza A.

Niña de 8 años que consulta a urgencias derivada de Atención Primaria por cuadro
de fiebre (hasta 38.5ºC) de 24 horas de evolución, acompañado de vómitos, cuadro
catarral, disminución de la ingesta, debilidad y mialgias generalizadas. La pacien-
te no tiene alergias medicamentosas conocidas. Entre los antecedentes persona-
les destacan adrenarquia precoz (2007) estudiada y controlada por endocrinología
pediátrica: hiperplasia suprarrenal congénita (mutación heterocigoto 21-OH-V281l),
apneas, roncadora habitual. Adenoidectomía en 2007. Trastorno por déficit de aten-
ción con hiperactividad (TDAH) sin medicación.
En el servicio de urgencias presenta:
- Frecuencia cardiaca: 100 latidos/minuto
- Frecuencia respiratoria: 35 / minuto
ERRNVPHGLFRVRUJ 261
- Tensión arterial sistólica: 129 mmHg
- Tensión arterial diastólica: 70 mmHg
- Tª axilar: 36.0 ºC
- Saturación de oxígeno: 97%
- Peso 30.000 Kg
A la exploración física la paciente está consciente y orientada. Tendencia a la som-
nolencia. Ojerosa, pálida y apática. Palidez cutánea, mucosas secas, no lesiones
cutáneas ni signos meníngeos. Leve hipofonesis en base derecha a la auscultación
respiratoria, respiraciones superficiales sin distrés. Ruidos cardíacos rítmicos sin
soplos. Abdomen: blando, depresible, indoloro a la palpación superficial y profun-
da, no visceromegalias, no defensa ni reacción peritoneal. Amígdalas hipertróficas,
hiperémicas, no exudados. Otoscopia normal. Rinorrea y moco en cavum. Pulsos
periféricos presentes y simétricos. No edemas periféricos. Neurológico: Glasgow
15. Pupilas isocóricas normorectivas, pares craneales conservados. Fuerza 4/5,
sensibilidad normal. No dismetrías. No focalidad neurológica. Reflejos osteoten-
dinosos conservados.
En la analítica de urgencias se obtienen los resultados: bioquímica: glucosa 151mg/
dL (65-110), urea 41mg/dL (10-45), creatinina 0.80 mg/dL (0.40-1.20), sodio 138
mmol/L (135-145), potasio 3.9 mmol/L (3.5-5.1), aspartato-amino-transferasa (AST)
558 UI/L (5-37), alanina-amino-transferasa (ALT) 82 UI/L (5-40), bilirrubina total
0.5 mg/dL (0.2-1.2), proteína C reactiva 41 mg/L (<10), hemograma: hemoglobina
14.7x1012/ L (4.0-5.20), hematocrito 43.2% (31-40), volumen corpuscular medio 87
fL (78-92), Leucocitos 8.3x109/L (3.5-8.5) -neutrófilos 92.4% (41-73), plaquetas 226
x109/ L (100-440); gasometría venosa: pH 7.37 (7.32-7.42), PCO2 38 mmHg (41-51),
PO2 61 mmHg (25-40), saturación O2 90% (40-70), HCO3 22 mmol/L (24.0-28.0), CO2
total 23.2 mmol/L (25.0-29.0); sedimento urinario: orina colúrica, leucocitos 10-20
por campo, hematíes 5-10 por campo, células uroteliales moderadas, células de
epitelio escamoso moderadas, cilindros granulosos moderados, uratos amorfos
abundantes; tira reactiva: pH 5, Leucos +++, sangre +++, nitritos negativos, proteínas
+++, glucosa negativo, cuerpos cetónicos negativos.

plantearía?
La paciente ingresa en planta de pediatría bajo monitorización de constantes, tensión
arterial y diuresis con inicio de antibioterapia empírica (amoxicilina-ácido clavuláni-
co). Ante la presencia de fiebre, hipertensión arterial, oligoanúria, hemoglobinuria,
proteinuria y título de anticuerpos anti-Estreptococo betahemolítico del tipo A (ASLO)
elevado se sospecha de glomerulonefritis aguda probablemente postinfecciosa.
Además presenta oligoanúria (diuresis <1mL/kg/h) e hipertensión arterial, por lo
que recibe furosemida con buena respuesta. Se solicitan serologías de hepatitis
por el aumento de transaminasas. Ante la ausencia de elevación de bilirrubina y
coagulación normal, se amplía estudio para explorar causas extrahepáticas de la
elevación de las transaminasas, encontrando CPK y lactato deshidrogenasa (LDH)
aumentadas, atribuibles a un cuadro de rabdomiolisis no filiada con necrosis tubu-
lar aguda secundaria.
262 ERRNVPHGLFRVRUJ

Ante la clínica inicial de hematuria, fiebre, hipertensión arterial y transaminasas
elevadas se cursan:
Hemocultivo y urinocultivo: negativos al alta.
Radiografía de tórax: no se observan condensaciones.
Estudio de morfología de eritrocitos en orina: 60 % de hematíes dismórficos y 40
% de hematíes isomórficos. En las siguientes analíticas, persiste sangre en la tira
reactiva pero no se observan prácticamente hematíes.
Serología infecciosa para hepatitis (virus hepatitis A , B, Citomegalovirus y Epstein-
Barr): negativas
Estudio de complementos C3 y C4: normales.
Determinación de ASLO : 792 UI/mL (<250).
Respecto al estudio de la función renal se mantienen conservadas la urea y la crea-
tinina séricas, aunque se observa proteinuria de 0.86 g/24 horas (0.04-0.23) y dismi-
nución del aclaramiento de creatinina (ClCr): 64.7 mL/min (80.0-130.0).
A la vista de la evolución clínica de la paciente, con aumento de transaminasas (es-
pecialmente AST(x10)) y mialgias generalizadas, sin alteración de la bilirrubina ni
ictericia y ecografía de abdomen normal, se procedió al estudio de enzimas mus-
culares, CPK y LDH, cuyos resultados fueron 141.900 UI/L (38-234) y 13.803 UI/L
(266-500), respectivamente. Ante estos resultados se orienta el diagnóstico a rabdo-
miolisis, aunque los niveles de potasio sérico permanezcan normales, lo que sería
atribuible al tratamiento diurético con furosemida. Se solicita el estudio de pruebas
serológicas para posibles agentes infecciosos causantes de rabdomiolisis: Herpes
simple, Chlamidiophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Virus parainfluenza,
Epstein-Barr, Salmonella typhimurium, Chlamydia psitacii, Clostridium tetani, siendo
todos estos negativos. PCR gripe virus Influenza A H1N1 negativo, PCR gripe virus
Influenza B positivo.
Se solicita el estudio de coagulación y hemostasia destacando el resultado de dí-
mero-D 717 ng/mL (50.0-232.0), así como mioglobina en suero 31800 μg/L(<70) y
mioglobina en orina 33900 μg/L (<1000 μg/L ).

Frente a una clínica que inicialmente era sugestiva de síndrome nefrítico, y con unos
enzimas hepáticos que podían ser compatibles también con una hepatitis aguda,
los resultados analíticos del laboratorio previamente citados y que fueron solici-
tándose y monitorizándose a lo largo de los días en los que la paciente permaneció
hospitalizada, orientaron finalmente hacía un síndrome muscular como es la rabdo-
miolisis, con sospecha de causa infecciosa. En nuestro caso, en el que las pruebas
serológicas tuvieron que ser remitidas a un laboratorio de referencia con la espera
correspondiente de sus resultados, resultó de gran ayuda un estrecho seguimiento
de la evolución de los distintos marcadores reflejados en el figura 1 y que ayudaron a
establecer un correcto diagnóstico y tratamiento tempranos, con posterior filiación
de esta enfermedad. Fue indispensable la comunicación entre los servicios de aná-
lisis clínicos y pediatría.
ERRNVPHGLFRVRUJ 263
Figura 1. Evolución de la actividad de los isoenzimas musculares en el curso de la
enfermedad. (Ver a color pag: 483).

Los resultados obtenidos mediante amplificación por PCR a tiempo real del genoma
del virus de la gripe B y los estudios de función renal y de isoenzimas musculares
permitieron establecer como diagnóstico definitivo rabdomiolisis de causa infeccio-
sa por virus de la gripe Influenza B y necrosis tubular aguda asociada.
2.6 Evolución
La niña recibe repleción intensa de líquidos endovenosos y presenta mejoría clínica
progresiva, desaparición de la fiebre y normalización de la diuresis y de los paráme-
tros de tensión arterial, por lo que recibe el alta a los 10 días de ingreso. Se cita a
la paciente a las 2 semanas de inicio del cuadro en consultas externas presentando
AST 29 UI/L, ALT 35 UI/L, CPK 185 UI/L, mioglobina 35 μg/L y ClCr 80 mL/min, con-
siderándose la enfermedad resuelta.

La rabdomiolisis es un síndrome caracterizado por la liberación de enzimas intramus-
culares a la circulación sanguínea y orina como resultado de una lesión del músculo
esquelético. Entre las numerosas y principales causas de rabdomiolisis se encuentran
las postraumáticas (compresión directa muscular por aplastamiento o inmovilización
prolongada, quemaduras de tercer grado extensas…) las isquémicas, las tóxicas (por
ingesta de drogas: alcohol, cocaína, heroína, o de medicamentos: estatinas, anestési-
cos, neurolépticos…), la hipertermia e incluso la práctica de ejercicio intenso.
264 ERRNVPHGLFRVRUJ
Entre las causas no traumáticas se encuentran los desórdenes metabólicos (dia-

betes mellitus, hipocalemia, hipofosfatemia…), las enfermedades genéticas (déficit
de enzimas como carnitina palmitoil transferasa, distrofia de Duchenne…) y las in-
fecciones bacterianas y víricas. Sólo un bajo porcentaje de casos, un 5% [Gabon et
al. 1982], se asocian a estas últimas, y en menor proporción a las víricas. Entre los
agentes etiológicos bacterianos destaca Legionella spp., seguida de Streptococcus
spp., Francisella tularensis y Salmonella spp.., mientras que entre los de origen vírico
el más común es el virus Influenza tipo A, seguido por el virus de la inmunodeficien-
cia humana y los enterovirus. En la literatura se describen muchas otras especies
causantes de casos esporádicos de rabdomiolisis. Parece ser que en el mecanismo
causal intervendrían la producción de toxinas y la invasión directa de estos agentes
sobre la musculatura.
Recientes estudios epidemiológicos del virus influenza han puesto de manifiesto la
presencia de tasas superiores de infección en niños que en adultos. Los niños pre-
sentan una sintomatología clínica más inespecífica y una duración de la excreción
viral de hasta diez días. Los principales síntomas son fiebre alta, rinitis, cefalea ano-
rexia y cuadros gastrointestinales, siendo los vómitos más frecuentes en influenza
B. La infección por virus influenza puede presentar múltiples complicaciones, tanto
respiratorias como no respiratorias; entre las no respiratorias se encuentran las
que comprometen al sistema nervioso central y al muscular, en concreto miocardi-
tis, miositis aguda benigna o rabdomiolisis severa.
El daño tisular y la liberación de los enzimas intramusculares que se producen en
el curso de la rabdomiolisis puede traducirse en complicaciones tempranas como la
hipercalemia o la hipocalcemia, y en tardías como la insuficiencia renal aguda en un
15 % de los casos documentados o la coagulación intravascular diseminada.
La liberación de mioglobina es la principal causante de esta insuficiencia renal por
distintos mecanismos: toxicidad tubular directa, formación de cilindros que obstru-
yen los túbulos renales, y generación de compuestos derivados que disminuyen el
filtrado glomerular con la consiguiente oliguria. La concentración en exceso de mio-
globina da lugar a una orina colúrica que presenta un resultado positivo para sangre
en las tiras reactivas de orina y que debe diferenciarse de la verdadera hemoglobi-
nuria mediante la observación del sedimento urinario. (En la mioglobinuria no se
visualizan eritrocitos).
Resulta también de gran valor diagnóstico la medición de la CPK liberada, que
se encuentra en valores elevados, así como de las actividades de AST y ALT, que
ante su elevación sin alteración en la función hepática debe hacernos sospechar
de rabdomiolisis.
Se considera fundamental para evitar el fracaso renal agudo, especialmente en
aquellos pacientes con concentraciones de CPK superior a 15.000UI/L, la reposición
de volumen para conseguir una diuresis de 2 mL/Kg/ hora y la alcalinización de la
orina con monitorización de calcio y potasio, garantizando la estabilidad hemodi-
námica. Algunos autores recomiendan la administración de manitol ya que parece
reducir la presencia de edemas en los tejidos lesionados.
ERRNVPHGLFRVRUJ 265
4. Bibliografía
Abe M, Higuchi T, Okada K, Kaizu K, Matsumoto K. Clinical study of influenza-
associated rhabdomyolysis with acute renal failure. Clin Nephrol. 2006
Sep;66(3):166-70.
Duarte J, Díaz S, Lee Eng VE. Rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda. Med Int
Mex 2007;23:47-58
Hernández Y, Bernis C, Pérez A, Sánchez JA. Fracaso renal agudo secundario
a rabdomiólisis por déficit de carnitin palmitoil transferasa. Nefrología
2008;28(1):112-3.
Pérez JL, Ibarra I, López A, Pérez C, García IV, Barcones F, Espino M. Rabdomiólisis
fulminante secundaria a sepsis por Streptococcus viridians. An Esp Pediatr
1996;44:282-4.
Rodríguez L, Vernet A, Poo P, Fernández E, García J . Rabdomiólisis por varicela. An
Pediatr 2001;55:374-7.
Santaella O. Carta al director. Aten Primaria. 1998;21:117-8.
Singh U, ScheId WM. Infectious Etiologies of Rhabdomyolysis: Three Case Reports
and Review. Clinical Infectious Diseases 1996;22:642-9
Zamorano J, Budnik I. Manifestaciones clínicas de la infección por virus influenza en
niños inmunocompetentes. Neumología pediátrica 2011; 6(12):1-53.
266 ERRNVPHGLFRVRUJ
Inmunología
42 Enfermedad celiaca y patologías autoinmunes asociadas

43 Dermatomiositis posible con anticuerpos anti Mi-2
44 Manifestaciones hematológicas del lupus eritematoso sistémico
45 Raynaud y debilidad muscular.
46 Angioedema adquirido. A propósito de un caso clínico
47 Síndrome de Churg-Strauss
48 Glomerulonefritis secundaria a poliangeítis microscópica en un paciente
pediátrico
49 Diferentes presentaciones clínicas de la inmunodeficiencia común variable
50 Rechazo agudo por anticuerpos anti-HLA-DQ en trasplante renal
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 42 ENFERMEDAD CELIACA Y
PATOLOGÍAS AUTOINMUNES
ASOCIADAS
Mar del Plata. Argentina; Maria P Gentili (1); María E. Lasta (2).
(1) Fares Taie Instituto de Análisis, (2) Laboratório de Análisis Clínicos Dra Lasta
1. Introducción
La enfermedad celiaca (EC) también llamada sprue o enteropatia sensible al glu-
ten se reconoció hace muchos años. Hace algunos años se demostró que es una
patología autoinmune de la cual se conoce su desencadenante (gluten). Ocasiona
un proceso inflamatorio con un componente autoinmune que afecta a la mucosa
del intestino delgado, y es una enfermedad bien caracterizada del enterocito. Se
sabe que es la intolerancia alimentaría mas frecuente. Tiene una etiología multi-
factorial, en la que intervienen factores genéticos y ambientales. La enfermedad se
manifiesta por una respuesta inmunológica anormal del intestino delgado proxi-
mal al gluten o prolaminas tóxicas (de trigo, cebada, centeno, avena) similares, que
está mediada por linfocitos T responsables de la inflamación crónica del intestino
y que afecta a personas genéticamente predispuestas. La forma de presentación
de la enfermedad celíaca varía de modo notable de un paciente a otro, pudiendo
ser clínicamente evidente (incluyendo formas mono u oligosintomáticas), subclí-
nica o latente. Existe una fuerte asociación genética entre ciertas enfermedades
autoinmunes (artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad celíaca y otras)
y algunos alelos o haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).
La explicación para este tipo de asociaciones propone que las moléculas del HLA
asociadas a la enfermedad se unen de manera eficiente y actúan como autoantí-
genos involucrados en la fisiopatología de la enfermedad, lo cual resulta en una
respuesta inmune periférica, mediada por células T contra autoantígenos, con las
secuelas autoinmunes.
Presentamos un caso de una paciente con patología autoinmune que desarrolla una
enfermedad celiaca.

Motivo de consulta: perdida de peso, artralgias, anemia persistente, distensión ab-
dominal desde hace 4 meses, calambres en piernas, reflujo gastroesofágico, diarrea
y esteatorrea.
Antecedentes personales: paciente de sexo femenino atendida en una Unidad de
Reumatología en Marzo del 2003 por enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC).
A los 18 años inicia clínica de poliartritis crónica en manos y pies y fenómeno de
268 ERRNVPHGLFRVRUJ
Raynaud con positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide

(FR). Recién diagnosticada de EMTC, realizó tratamiento sintomático con AINE y
antipalúdicos. A los 28 años es diagnosticada de Síndrome de Sjögren secundario,
por clínica de xeroftalmia y xerostomía. Realiza tratamiento con lágrimas artificia-
les. Ha tenido varios episodios de úlceras cornéales, asociadas al síndrome seco
ocular. Sin antecedentes de trombosis ni clínica de disfagia.
Antecedentes familiares: antecedentes de enfermedades articulares en familia ma-
terna no estudiadas,
Historia actual: paciente de 35 años que refiere diarrea de 4-5 deposiciones diarias
con aspecto esteatorréico, artralgias, pérdida de peso, anemia persistente y calam-
bres en piernas. Se queja también de distensión abdominal después de las comidas
desde hace 4 meses. Estos síntomas se acompañan de astenia que le impide realizar
actividades cotidianas. Pérdida de peso de 4 Kg en los últimos meses.
Exploración física: múltiples deformidades en manos. [articulaciones metacarpo-
falángica (MCF), interfalángica proximal (IFP), interfalángica distal (IFD)] , con an-
quilosis del 2º dedo y deformidad en ojal del 4º y 5º dedo de ambas manos. Tenosi-
novitis crónica en muñecas con limitación de movilidad. Deformidad en ambos pies,
con luxaciones de varios metatarsianos (pié reumático) y dedos en martillo. Escle-
rodactilia en varios dedos de las manos. Microstomia y pérdida de pliegues en zona
perilabial. Dermatitis en todo el cuerpo. Figura 1.
Peso: 39 kg. Talla: 1.56 m
Balance muscular normal. No se aprecian nódulos subcutáneos. No hay presencia
de livedo reticularis.
Figura 1. exploración física.

Hemograma: destaca hematocrito 32%
Detección de anticuerpos antinucleares (ANA) mediante inmunofluorescencia indirec-
ta con Hep-2, con resultado POSITIVO A TITULO 1/160, PATRÓN MOTEADO GRUESO,
Detección de ANTI U1-RNP por InmunoLIA: positivo
Factor reumatoide por nefelometría: 60 UI/mL (menor de 20)
Por la distensión abdominal se solicita una video endoscopia alta (VEDA), con toma
de biopsia. El resultado de la VEDA evidencia un esófago de Barret, signo del peina-
do y patrón en mosaico.
ERRNVPHGLFRVRUJ 269
plantearía?
Debido a la asociación frecuente entre enfermedades autoinmunes y enfermedad
celiaca se debe sospechar en esta paciente, además de tener en cuenta que hace
años se identificaba a la enfermedad celiaca con síntomas gastrointestinales única-
mente, en la actualidad el 80% de los pacientes con EC presentan sintomatología
atípica. Dentro de los síntomas atípicos más frecuentes se encuentra una anemia
refractaria al tratamiento. También habría que tener en cuenta que en esta paciente
la disfunción esofágica puede deberse a su EMTC.

Exploración neurológica incluyendo pares craneales, fuerza muscular segmentaria,
reflejos, sensibilidad, pupilas y sensorio: no presentó alteraciones.
Estudio electrofisiológico muscular: arroja un resultado normal.
Biopsia de intestino delgado: MARSH IV (atrofia total de vellosidades intestinales).

Con estos resultados, integrados en la historia clínica de la paciente, el medico
solicitó anticuerpos antitransglutaminasa IgA, con resultado mayor de 100 UI/ml
(menor de 8) y anticuerpos antiendomisio IgA por inmunofluorescencia indirecta
con sustrato esófago de mono: positivos. Los niveles de IgA sérica se encuentran
dentro de los límites normales, y los anticuerpos antigliadina IgG e IgA ofrecen
resultado positivo.
Grasas en heces: Van de Kamer positivo.

Enfermedad celiaca.
2.7 Tratamiento y evolución

Se inicia dieta libre de gluten (DLG), tras la cual mejora su dermatitis, cesa la caída
del cabello, disminuyen los dolores articulares en manos y en pies, aumenta 4 kilos
de peso, desaparecen la diarrea y la distensión abdominal, y mejora su anemia (au-
mento del hematocrito).

La enfermedad celíaca representa un convincente modelo de autoinmunidad, dado
que las respuestas pro-inflamatorias desfavorables frente a la gliadina y la altera-
ción de los mecanismos de tolerancia oral, actúan como gatillo para la aparición
de los autoanticuerpos marcadores de la enfermedad y de una serie importante de
desórdenes autoinmunes en individuos predispuestos. Se demostró que los pacien-
tes que no seguían la dieta libre de gluten presentaban una incidencia superior de
cualquier tipo de autoinmunidad asociada a la enfermedad celíaca. .
270 ERRNVPHGLFRVRUJ
La prevalencia de desordenes autoinmunes en pacientes con EC es directamente

proporcional a la duración de la exposición al gluten: la mayor exposición se asocia
a alta incidencia de desordenes autoinmunes como hepatitis autoinmunes, tiroiditis,
enfermedades del tejido conectivo, y diabetes tipo I. Existe una evidencia que indica
que el aumento de la permeabilidad intestinal, por una desregulación del sistema de
zonulina, juega un rol en la patogenia de varias enfermedades autoinmunes.
Algunos grupos de riesgo muestran una alta prevalencia de EC asociada. Estos son:
los familiares de primer y segundo grado de pacientes celíacos, pacientes con DM1
(diabetes mellitus insulino dependiente), personas con trastornos inmunes tiroideos
(tiroiditis autoinmune crónica, tiroiditis de Hashimoto, y enfermedad de Graves) o
gastrointestinales (hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria), individuos con en-
fermedades del tejido conectivo (artritis reumatoide, síndrome de Sjöegren), perso-
nas con síndrome de Down, sujetos con deficiencia de IgA, individuos con trastornos
neurológicos (epilepsia, calcificaciones cerebrales occipitales, ataxia, neuropatías
periféricas, demencia, esclerosis múltiple y leucoencefalopatia).
La EC puede debutar a cualquier edad por lo que en todos aquellos individuos
que poseen algunos de los factores de riesgo se deben incluir, dentro de sus
chequeos de rutina, los análisis para la determinación de presencia de EC.
Existe una fuerte evidencia de que la influencia genética juega un papel impor-
tante en el desarrollo de esta enfermedad y en el desarrollo de patologías auto-
inmunes asociadas.
La EC muestra una de las asociaciones más fuertes que se conocen entre una en-
fermedad y el sistema HLA, en especial, con la región de clase II. Recientemente se
ha asociado a la enfermedad celiaca con mutaciones en genes relacionados con la
inmunidad innata y adquirida; algunos de estos loci se comparten con otras patolo-
gías autoinmunes que desarrollamos en este capitulo.
La presencia de HLA DQ2 o DQ8 es una condición necesaria pero no suficiente para
padecer EC. El alelo HLA-DQ2 predispone o confiere más riesgo de padecer esta
enfermedad. Se ha encontrado una fuerte asociación entre los genes que codifican
para las moléculas HLA de clase II y la EC, en particular con HLA-DQ2, codificado
por los alelos HLA-DQA1*0501, HLA-DQB1*0201. Dichos alelos están presentes en
el 95% de los enfermos celíacos, comparado con el 20% de los sanos. La mayor par-
te de los pacientes celíacos negativos para HLADQ2 portan el alelo HLA-DQ8 (HLA-
DQA1*0301, HLA-DQB1*0302).
La presencia de autoanticuerpos (antigliadina ,antitransglutaminasa ,antiendomisio),
junto con la fuerte asociación con los productos de HLA clase II y las características
de una inflamación local de la porción del yeyuno, sugieren que la EC tiene una base
autoinmune. Sin embargo, no es una enfermedad autoinmune clásica, ya que los anti-
cuerpos desaparecen y el daño tisular revierte al eliminar el gluten de la dieta.
Existen estudios que apoyan que la transglutaminasa tisular (TGt) actúa de forma
específica sobre los péptidos de las gliadinas y produce residuos cargados negati-
vamente por desaminación de una glutamina a glutámico. Esta actividad produce
complejos entre el autoantígeno (TGt) y la gliadína que actúa como transportadora,
genera epítopos nuevos capaces de unirse muy eficazmente a las moléculas DQ2 o
DQ8 (ambas con carga negativas) expresadas en la superficie de las células presen-
ERRNVPHGLFRVRUJ 271
tadoras de antígeno intestinales. Son reconocidas por células T derivadas del intes-
tino de pacientes celíacos. Este modelo explica por qué la mayoría de los pacientes
celíacos son portadores del alelo HLA-DQ2 (95%) o en su defecto HLA-DQ8. También
explica la existencia de autoanticuerpos frente a antígenos tisulares, cuyos niveles
fluctúan en función de la dieta (gliadina).
Se ha estimado que la contribución de la región HLA al riesgo genético total es del
40%, aunque la implicación de otros genes por separado seria mínima. Se ha encon-
trado asociación entre la EMTC y los anticuerpos anti-U1snRNP con los HLA DR4,
DR2 y DRw53. Como vemos el DR2 se asocia también con la enfermedad celíaca.
Hace años se identificaba a la enfermedad celiaca con síntomas gastrointestina-
les únicamente; en la actualidad el 80% de los pacientes con EC presentan sinto-
matología atípica. Dentro de los síntomas más frecuentes se encuentran: anemia
refractaria al tratamiento, esterilidad o abortos de repetición, osteoporosis, hi-
pomenorrea o amenorrea. hipogonadismo, oligospermia con alteración en can-
tidad y calidad de espermatozoides, neuropatías periféricas, artritis, dermatitis
herpetiforme, hepatitis crónica, epilepsia refractaria a tratamiento, calcificaciones
occipitales, retardo en talla, anomalías endocrinológicas (hipopituarismo secun-
dario), aftas bucales, alteraciones en esmalte dentario o hipertransaminasemia.
Es importante destacar que muchas veces se confunde a la EC con un síndrome
de colon irritable
Debido a que la EMTC posee síntomas gastrointestinales, como afectación del apa-
rato digestivo, disfagia, evidencia radiológica de dismotilidad esofágica (35-40%),
dilataciones gastroduodenales, malabsorción y diverticulosis de colon, se debería
sospechar en todo paciente adulto con EC, descartando así la asociación con esta
patología autoinmnune. Nos preguntamos si esta paciente no desarrolló la EMTC
por su exposición al gluten en años, y si la EC sería su patología de base y luego con
los años habría ido sumando patologías autoinmunes como lo indica la bibliografía.
Cuando el diagnóstico se realiza precozmente, la dieta se instaura en la infancia y se
cumple estrictamente, la incidencia de enfermedades autoinmunes es idéntica a la
de la población general.
Ventura A, et al estudiaron la relación entre la prevalencia de enfermedades auto-
inmunes y la duración de exposición al gluten. Ellos concluyeron que la prevalencia
de enfermedades autoinmunes era mayor en el grupo que estuvo expuesto al gluten
(entre 2-10 años de exposición al mismo) con respecto al grupo control (14% vs.
2.8%).La prevalencia de desordenes autoinmunes en pacientes celiacos se incre-
menta con la demora en diagnosticar la misma, de 5.1% en los diagnosticados con
menos de 2 años a 17% en los diagnosticados entre 2-10 años, y a 23.6% en el grupo
de mas de 10 años.
Ante la sospecha clínica de EC se deben estudiar los anticuerpos anti-transglu-
taminasa IgA y cuantificar la IgA sérica. Si ésta da positiva se deben cuantificar
los anticuerpos antiendomisio IgA; si su resultado es positivo (100% de especi-
ficidad) se debe realizar la biopsia intestinal. Si existe déficit de IgA, se realiza
la serología de clase IgG. Los marcadores serológicos son de gran utilidad como
indicadores de EC, pero no deben tenerse como único criterio diagnóstico. La
sensibilidad y especificidad de los marcadores serológicos varían según la edad,
los factores genéticos, la prevalencia de la enfermedad, los métodos empleados,
272 ERRNVPHGLFRVRUJ
la asociación con otras enfermedades autoinmunes y el antígeno utilizado. De-

ben tenerse en cuenta los falsos negativos en pacientes con déficit de IgA y los
posibles falsos positivos en enfermedades gastrointestinales, sobrecrecimiento
bacteriano, pénfigo, eczema atópico, artritis reumatoidea o síndrome de Sjöe-
gren. La biopsia intestinal es el método definitivo para diagnosticar la EC. Esto
es independiente de cualquier otro resultado obtenido en los marcadores sero-
lógicos. Debemos mantener un alto índice de sospecha ante diversas situaciones
clínicas dadas las formas monosintomaticas u oligosintomaticas, silentes, ocul-
tas, latentes y potenciales que obligan a investigar la EC en cualquier momento
de la vida y en pacientes con patologías autoinmunes.
4. Bibliografía
Davison S. Coeliac disease and liver dysfunction. Arch Dis Child. 2002;87:293-6.
Duggan JM, Duggan AE. Systematic review: the liver in celiac disease. Aliment Pharmacol
Ther 2005;21:515-8.
Gutierrez-Achury J, de Almeida RC, Wijmenga C. Shared genetics in celiac disease and
other immune-mediated diseases. J Intern Med. 2011 Mar 14. doi: 10.1111/j.1365-
2796.2011.02375.x.
SquintaniG, Ferrari S, Caramaschi P, Cavallaro T, Refatti N, Rizzuto N, et al.
Multineuropathy in a patient with HBV infection, polyarteritis nodosa and celiac
disease. Rheumatol Int 2009;29:579–81.
Soto Iglesias S, Vázquez Rodríguez S, Ulla Rocha JL, Baltar Arias R, Díaz Saá W, Barrio
Antoranz J et al. Inicio de la enfermedad celıaca tras curación de hepatitis aguda por
el virus de la hepatitis B. Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;33(1):17-20
Ventura A, Magazzù G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune
disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group for Autoimmune
Disorders in Celiac Disease. Gastroenterology. 1999 Aug;117(2):297-303.
Visser J, Rozing J, Sapone A, Lammers K, Fasano A. Tight Junctions, Intestinal
Permeability, and Autoimmunity Celiac Disease and Type 1 Diabetes Paradigms Ann
N Y Acad Sci. 2009 May;1165:195-205.
Volta U, Granito A, De Franceschi L, Petrolini N, Bianchi FB. Anti tissue
transglutaminase antibodies as predictors of silent coeliac disease in patients with
hypertransaminasaemia of unknown origin. Dig Liver Dis 2001;33:420-5.
ERRNVPHGLFRVRUJ 273
CASO 43 DERMATOMIOSITIS POSIBLE
CON ANTICUERPOS
ANTI MI-2
Laura Contreras Navarro; Julián F. Carretero Gómez; Raquel Ramos Corral.
1. Introducción
La dermatomiositis (DM) es una enfermedad inflamatoria que afecta principalmente
al músculo y a la piel y que se encuentra dentro del grupo de las miopatías infla-
matorias idiopáticas, grupo heterogéneo de enfermedades sistémicas de etiología
desconocida, aunque probablemente autoinmune, caracterizada por la existencia de
una lesión inflamatoria muscular asociada a necrosis de células musculares, lo que
se traduce, en la mayoría de los casos, en debilidad muscular.
Debido a su baja frecuencia la DM está considerada como una enfermedad rara. En
España la tasa de incidencia es de 4,9 casos por millón de habitantes por año, sien-
do mayor en el sexo femenino (proporción 2:1). Además presenta una distribución
bimodal, con un pico en la juventud (entre 10 y 14 años) y otro en la madurez (entre
45 y 65 años).
El diagnóstico clínico de la DM se confirma mediante la realización de tres tipos
de estudios complementarios: pruebas de laboratorio, electromiograma y biopsia
muscular. Las determinaciones de laboratorio para el estudio de la DM incluyen la
cuantificación de enzimas o moléculas que detecten el daño muscular y el proceso
inflamatorio y, por otro lado, la valoración del proceso autoinmune implicado en la
enfermedad mediante el estudio de los autoanticuerpos asociados.
La dermatomiositis puede clasificarse en enfermedad definida, probable o posible
según cumpla, respectivamente 4, 3 o 2 de los siguientes criterios: a) debilidad si-
métrica de los músculos de las cinturas escapular y pelviana, flexores del cuello,
progresiva en semanas o meses, con o sin disfagia y afección respiratoria; b) biopsia
muscular característica de miopatía inflamatoria; c) Elevación de enzimas muscu-
lares; d) hallazgos electrofisisológicos musculares característicos. Independien-
temente del tipo de dermatomiositis, la aparición de lesiones cutáneas patogno-
mónicas como el signo de Gottron, eritema violáceo o en heliotropo, siempre debe
cumplirse para su correcto diagnóstico.

Paciente varón de 86 años que acude a urgencias por presentar debilidad genera-
lizada desde hace unos días y, desde esa misma mañana sensación de mareo que
describe como inestabilidad.
274 ERRNVPHGLFRVRUJ

Cuatro meses antes comenzó a presentar un cuadro de prurito en cuero cabelludo
y cara, con lesiones cutáneas ezcematosas en región frontal, periorbitaria y región
malar que se trató con hidroxicina sin mejoría. Se añadieron al cuadro lesiones simi-
lares en escote y región metacarpofalángica bilateral. Además, presentó debilidad
de raíz en miembros superiores, comenzando tratamiento con Deflazacort 30 mg/
día con mejoría significativa de las lesiones cutáneas, y parcial de la debilidad. Hace
aproximadamente mes y medio comenzó con el descenso progresivo de corticoides
hasta suspender el tratamiento aproximadamente 15 días antes de acudir a urgen-
cias, lo que coincidió con un empeoramiento clínico.
No presenta hipertensión, ni diabetes ni dislipemia. Tampoco artritis, ni artralgias,
ni fiebre, ni clínica sistémica. Diagnosticado por el servicio de Neurología de enfer-
medad de Parkinson y de infarto lacunar.
En la exploración física se observan lesiones eritematodescamativas en la región
frontal, periorbitaria y malar, así como en tórax anterior.
2.2 A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Inicialmente es diagnosticado de dermatitis eczematosa y se procede a descartar
otros procesos cutáneos. Sin embargo, al empeorar con el mareo y la debilidad,
se descarta este diagnóstico planteándose la posibilidad de que se trate de una
miopatía inflamatoria, más concretamente de una dermatomiositis debido a la
afectación cutánea.

En primer lugar se solicitó una bioquímica general, un hemograma y un estudio de
coagulación. De este primer estudio destacan los altos valores de CK, de 598 mU/
mL (40-150 mU/Ml) y la elevación de las transaminasas: GOT 62 mU/mL (5-37 mU/
Ml) y GPT 58 mU/mL (5-40 mU/mL).
Se le realizó una exploración neurológica sin hallazgos importantes, salvo el temblor
en reposo relacionado con su enfermedad de Parkinson.
Se decide ingresar al paciente y se solicita un estudio más completo que incluye la
determinación de anticuerpos antinucleares (ANA). Además se realiza una biopsia
de piel y un electromiograma.

En la determinación de ANA mediante Inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre cé-
lulas Hep-2 se obtiene un patrón moteado con un título 1/2560 (punto de corte 1/160)
(figura 1). Se procede entonces a la cuantificación por enzimoinmunoanálisis (ELISA)
de distintos anticuerpos, obteniéndose un resultado negativo para anti DNA, anti
SSA/Ro, anti SSB/La, anti Sm, anti U1-snRNP, anti Jo, y anti Scl-70. A la vista de
estos resultados negativos se decide realizar, por Inmunoblot, la determinación de
otros anticuerpos específicos de polimiositis/dermatomiositis (figura 2) obteniéndo-
se un claro positivo para anticuerpos anti Mi-2.
ERRNVPHGLFRVRUJ 275
Figura 1. IFI en células HEP-2: Inmunofluorescencencia con núcleos moteados con
nucléolos y mitosis negativos. Células en mitosis con una especie de vacuolas en el
citoplasma, típico de Ku y Mi-2. Zona cromosómica con una especie de retícula apreciable
también en algunas fases cercanas a la interfase, típica de Mi-2.
Figura 2. Blot de polimiositis.
Positivo claro (+++) para Mi-2. Negativo para Ku.
En la biopsia de piel se observó hiperqueratosis, disqueratosis, acantosis y fibrosis

en dermis. Leve infiltrado en dermis.
En el electromiograma a pesar de observarse escasas anomalías, éstas indican sig-
nos de miopatía inflamatoria.

Con los resultados obtenidos en la biopsia, el electromiograma y la positividad para
anticuerpos anti Mi-2, el paciente fue diagnosticado de dermatomiositis posible.
2.6 Evolución
Tras el diagnóstico de dermatomiositis, el paciente es remitido al servicio de reuma-
tología para su seguimiento.
3. Discusión del tema

3.1 Etiología
La etiología de la DM sigue siendo un enigma. Distintas teorías apuntan a una
base autoinmune, aunque se desconoce exactamente cuál es el error inmuno-
lógico responsable. Además, se han relacionado distintos factores externos que
276 ERRNVPHGLFRVRUJ
podrían actuar como desencadenantes (virus ARN, fármacos, antígenos tumo-

rales, etc). En el caso de la DM, el mecanismo inmunogénico implicado es fun-
damentalmente de tipo humoral mediado por linfocitos B y T CD4+. La lesión
primaria se asienta en los vasos sanguíneos, dando lugar a un infiltrado infla-
matorio de distribución perivascular y perimisial. En las paredes de capilares
y arteriolas se detectan depósitos del complejo de ataque a la membrana del
complemento C5C9 que provoca trombosis.
3.2 Manifestaciones clínicas

La forma más común de presentación es la debilidad muscular, que normalmente
se desarrolla de forma lenta y progresiva y que característicamente afecta a la mus-
culatura esquelética proximal (cintura escapular y pélvica). Además del músculo, la
piel también tiene un papel importante en esta patología. Así, las lesiones cutáneas
son muy características y preceden o son simultáneas al desarrollo de la dermato-
miositis en un gran porcentaje de pacientes. La mayoría de estas lesiones presentan
un cierto componente de fotosensibilidad apareciendo en zonas de fotoexposición
como nudillos, codos, escote y cara. Son patognómicos el edema palberal de color
lila o heliotropo y las pápulas de Gottron. También se ven afectados otros órganos
distintos del músculo y la piel, como pulmón, corazón y aparato digestivo, de ahí que
se la considere una enfermedad sistémica.
3.3 Criterios diagnósticos

El diagnóstico de la DM se lleva a cabo a partir de los criterios recogidos en la tabla
1. Dentro de estos criterios, nos encontramos con las pruebas que conciernen al la-
boratorio y que se pueden dividir en dos categorías: 1) la cuantificación de enzimas y
otras moléculas que detectan el daño muscular y el proceso inflamatorio, y 2) aque-
llas pruebas que detectan el proceso autoinmune de esta patología, como la detección
de autoanticuerpos. Para el correcto diagnóstico y manejo de la DM hay que combinar
estos dos tipos de pruebas.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de dermatomiositis.
Rasgos característicos
Manifestaciones clínicas:
Inicio subagudo en la infancia y en la edad adulta
Lesiones cutáneas características: signo de Gottron/ exantema heliotropo
Calcinosis subcutánea (especialmente en formas juveniles)
Debilidad muscular: difusa, de predominio proximal
Afección sistémica
Alteraciones de laboratorio:
Elevación de enzimas musculares
Alteración miopática electrofisiológica con descargas espontáneas
Biopsia muscular
Necrosis y regeneración de fibras musculares
ERRNVPHGLFRVRUJ 277
Trastornos asociados:
Entrecruzamiento con esclerodermia u otras enfermedades del tejido conjuntivo
Cáncer asociado (especialmente en mayores de 50 años)
Raros: sarcoidosis, VIH, toxoplaamosis
Categorías diagnósticas
Dermatomiositis definida:
• Cambios cutáneos característicos junto con un patrón de debilidad muscular y
confirmación histológica. Si la biopsia es concluyente no son necesarios más datos.
Dermatomiositis probable:
• Lesiones cutáneas atípicas junto con evidencia clínica y de laboratorio de miositis
y confirmación histológica.
Dermatomiositis posible:
• Lesiones cutáneas indicativas de dermatomiositis junto con evidencia clínica y
electromiografica de miositis, pero biopsia normal o inespecífica.
Dermatomiositis amiopática:
• Lesiones cutáneas características, pero sin evidencia clínica o de laboratorio.
La enzima más importante en el diagnóstico y manejo de estas patologías es la crea-

tina quinasa (CK) ya que es la más sensible para medir el daño muscular. El 80-90%
de los pacientes con miositis activa presentan elevación de la CK. Otras enzimas
útiles para medir la actividad de la enfermedad son la lactatodeshidrogenasa (LDH),
la aspartato aminotransferasa (GOT), la alanino aminotransferasa (GPT), y la aldo-
lasa. Al menos una de estas enzimas estará elevada durante algún momento de la
enfermedad en la mayoría de los pacientes.
Con respecto a los autoanticuerpos, los ANA se detectan mediante inmunofluores-
cencia indirecta sobre células Hep-2 y el resto de anticuerpos mediante ELISA o
inmunoblot. Los pacientes con DM presentan anticuerpos antinucleares o anticito-
plasmáticos. Se dividen en dos grandes grupos: anticuerpos específicos de miositis
(MSA) y anticuerpos asociados a miositis (MAA).
a) Anticuerpos específicos de miositis: los más importantes dentro de este grupo son
los denominados anticuerpos antisintetasa. Están dirigidos contra las sintetasas,
unas enzimas citoplasmáticas encargadas de catalizar la unión de los aminoácidos
a su correspondiente ARN de transferencia de una manera dependiente de energía.
Dentro de este grupo destacan seis: anti-Jo-1 (histidil), anti-PL-7 (treonil), anti-PL-
12 (alanil), anti-EJ (glicil), anti-OJ (isoleucil) y anti-KS (asparaginil)[6]. La presencia
de estos anticuerpos se asocia en la mayoría de los casos con el llamado síndrome
antisintetasa que se caracteriza por miosistis, poliartritis, fiebre, fenómeno de Ra-
ynaud, manos de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial. Excepto algunos
casos particulares, estos pacientes sólo presentan uno de estos anticuerpos.
Otro grupo perteneciente a los MSA son los anticuerpos contra partículas de reco-
nocimiento de señales (SRP: signal recognition particle) que reconocen a una ri-
278 ERRNVPHGLFRVRUJ
bonucleoproteína formada por 6 proteínas unidas al ácido ribonucleico 7SL, cuya

función es asistir a la traslocación del citoplasma al retículo endoplasmático de
ciertos polipéptidos.
El anticuerpo anti-Mi-2 es otro anticuerpo específico de miositis. Reconoce a una
molécula compuesta por 8 proteínas. De ellas, la más grande tiene un peso de
240 kDa y es la que más frecuentemente actúa como antígeno. Existe una gran
asociación de este anticuerpo con los pacientes diagnosticados de miosistis con
manifestaciones clínicas clásicas tales como eritema en heliotropo, pápulas de
Gottron, signo V en cuello y el signo de chal. Por el contrario estos pacientes pre-
sentan con poca frecuencia enfermedad pulmonar intersticial.
Otros anticuerpos identificados recientemente son el anti-C-ADM, dirigido contra
una proteína de 140 Kd, y el anti-p155 que reconoce a una proteína de 155 kD.
b) Anticuerpos asociados a miositis: en este grupo destacan los anticuerpos dirigidos
contra ribonucleoproteínas nucleares pequeñas unidas al U1 ARN, los anti-U1-
RNPn. Otros anticuerpos de este grupo son el anti-Ku que reconoce como antíge-
no a la subunidad reguladora ácido desoxirribonucleico (ADN)-PK, y el anti-PM-
Scl dirigido contra un complejo de 11-16 proteínas nucleolares.
4. Bibliografía
Bielsa Marsol, I. Dermatomiositis. Reumatol Clin. 2009:5:216-22.
Cervera Segura R, Campo A, Aguiló Mir, S. Dermatomiositis y polimiositis. Medicine
2005;9:1965-73.
Dalakas MC. Polymiosits, dermatomyositis and inclusión-body myositis. N Engl J
Med 1991;325:1487-98.
García de la Torre I, García Valladares. Alteraciones de laboratorio y autoanticuerpos.
Reumatol Clin 2009;5:16-9.
Hirakata M, Suwa A, Nagai S, Kron MA, Trieu EP, Mimori T et al. Anti-KS: Identification
of autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase associateed with
interstitial lung disease. J Inmunol 1999; 162: 2315-20.
Nilasema DS, Trieu EP, Targoff IN. Analysis of the Mi-2 autoantigen of dermatomyositis.
Arthritis Rheum 1995;38:123-8.
Selva- O`Callaghan A, Grau-Junyent J.M, Trallero- Araguás E, Labrador Horrillo M.
Miopatías inflamatorias idiopáticas. Medicine 2009;10:2073-82.
Vargas-Legúas H, Selva-O`Callaghan A, Campins-Martí M, Hermosilla Pérez E, Grau-
Junyent J.M, Martinez Gómez X, Vaqué Rafart J. Polimiositis y dermatomiositis:
incidencia en España (1997-2004). Med Clin (Barc) 2007;129:721-4.
ERRNVPHGLFRVRUJ 279
CASO 44 MANIFESTACIONES HEMATO-
LÓGICAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO
Victoria Villalta Robles; Rafael Martos Martínez; Alberto Pérez Hernandez;
Jose A. Queizán Hernández.
Hospital General de Segovia. Segovia.
1. Introdución
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria
crónica, multisistémica y de etiología desconocida, que se caracteriza por presentar
manifestaciones clínicas muy diversas, con episodios clínicos de actividad y remi-
sión, en la mayoría de los casos asociados a presencia de autoanticuerpos.
Debido a esta gran variedad en los patrones de expresión y a su carácter multisisté-
mico, el LES presenta una compleja caracterización clínica, por su afectación de cual-
quier órgano o sistema, por lo que se requieren cuidadosos estudios diagnósticos, así
como la utilización de una terapéutica diferenciada según la gravedad de este cuadro.
Las alteraciones hematológicas constituyen en su conjunto uno de los 11 criterios
necesarios para el diagnóstico de LES y son: anemia hemolítica con reticulocitosis,
con hematocrito < 35%, leucopenia (<4x109/mm3 en dos o más ocasiones), linfopenia
<1,5x109/mm3 (en dos o más ocasiones) y trombopenia <100x109/mm3 (en ausencia
de tratamientos que la puedan causar).

Mujer de 31 años de edad, con antecedentes personales de mononucleosis infeccio-
sa en el 2006 y estudiada en el servicio de dermatología por presencia de ANA posi-
tivos. Acude a urgencias por episodio de malestar general con febrícula vespertina
que en 48 horas pasó a ser fiebre (38,5º C), asociado a cuadro pseudogripal, cefalea
(con sensación de destellos oculares) y orinas colúricas.
En la exploración física nos encontramos con una paciente consciente y orientada
en las tres esferas, escala ECOG: 3 (la paciente necesita estar encamada más de
la mitad del día por la presencia de síntomas), intensa palidez cutáneo-mucosa y
sequedad en las mucosas. Asimismo, se palpan adenopatías submandibulares bila-
terales sin llegar a palparse otras adenopatías en el resto de territorios accesibles
explorados. En la auscultación cardiopulmonar destaca la taquicardia rítmica a 150
latidos por minuto, con soplo sistólico panfocal no conocido previamente.
El hemograma refleja una anemia severa macrocítica e hipercrómica: Hb 4 g/dL (12-
16), hematocrito 10,8% (35-44%), VCM 133,3 fl (80-100), HCM 49,9 pg (27-33), CHCM
280 ERRNVPHGLFRVRUJ
37 g/dL (28-41); series leucocitaria y plaquetar normales. En el frotis sanguíneo se

observa una serie roja con intensa anisocitosis de predominio macrocítico, una serie
blanca con intensos rasgos reactivos, y serie plaquetar con frecuentes megalopla-
quetas; también se observa un 16% de eritroblastos. Ante este dato se amplía: LDH
1657 UI/L (240-480), bilirrubina total 3,1 mg/dL (0,3-1,1), bilirrubina indirecta 2,5
mg/dL. test de Coombs directo positivo a 22ºC.
Se aprecia un tiempo de cefalina alargado: 61,5 s (25-37) y fibrinógeno 413 mg/dL
(170-410). En el sistemático de orina destaca la leucocituria (+++) con nitritos nega-
tivos, urobilinógeno 8 mg/dL y bilirrubina +. El test de gestación es positivo.
2.2 A la vista de la historia clínica: ¿qué diagnóstico diferencial ini-

cial plantearía?
1) Anemia hemolítica autoinmune (AHAI):
a) Por anticuerpos calientes: por procesos hemato-oncológicos (síndromes mielodis-
plásicos, leucemia linfática crónica, linfomas no Hodgkin y enfermedad de Hodkin);
tumores de origen ginecológico, fundamentalmente de ovario (teratomas o terato-
sarcomas). Otra posibilidad serían causas secundarias a enfermedades de origen
inmunitario, perteneciendo a este tipo de etiologías: LES, colagenosis, sarcoidosis o
por alteraciones tiroideas. Los fármacos también podrían incluirse en el diagnóstico
de exclusión, si bien en nuestro caso la paciente no seguía tratamiento alguno.
2) Por anticuerpos fríos: secundaria a infección por Mycoplasma pneumoniae, Vi-
rus de Epstein Barr, Lysteria monocytogenes, citomegalovirus, o bien por procesos
hemato-oncológicos.
3) Hemoglobinuria paroxística nocturna. (HPN).
2.3 Pruebas complementarias

• Reticulocitos: 25 ‰ (1-3 ‰)
• TSH 12,46 (0.55-4.78), T3L y T4L inferiores al rango normal. Anticuerpos anti- pe-
roxidasa tiroidea (TPO) positivos.
• Estudio inmunohematológico: se detectan autoanticuerpos calientes IgG y C3d
de rango térmico muy amplio sin especificidad de grupo. Se descarta HPN. Se
procedió a la autoadsorción del suero con PEG y se negativizó el Coombs indirecto
en la 2ª autoadsorción. Se pudieron cruzar 5 bolsas compatibles con la paciente
para iniciar la transfusión. El fenotipo Rh Kell es: C negativo, c positivo, E positivo,
e positivo, K negativo, Cw negativo, siendo su grupo A positivo.
• Cultivos: urocultivo y hemocultivos negativos.
• Serología neumonías atípicas: negativo.
• Serología vírica: positiva para Influenza H1 N1.
• Autoinmunidad: anticuerpos anti-nDNA negativos, ANA positivos, Hep 2: patrón
homogéneo a título 1/640 (1/40). ENAs: Anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-RNP y
anti-Sm negativos.
• PCR: 0, 5 mg/dL, complemento C3 40,8 mg/dL (79-152), complemento C4 <1,67 mg/dL
(16-38).
ERRNVPHGLFRVRUJ 281
Presencia de autoanticuerpos calientes IgG y C3d de rango térmico muy amplio sin
especificidad de grupo. En el estudio autoinmune destacan ANA positivos; en la in-
munofluorescencia indirecta (IFI) en células Hep-2 se observa un patrón homogéneo
a la dilución 1/640. Los factores del complemento C3 y C4 están por debajo del rango
normal. Presentó anticuerpos anticardiolipinas y anti beta-2 glicoproteina-I positivos a
valores medios, repetidos en dos ocasiones con 12 semanas de diferencia. Estos datos
son sugerentes de anemia hemolítica autoinmune (AHAI) asociada a lupus.

Dado que la anemia hemolítica autoinmune secundaria a infecciones víricas se aso-
cian principalmente con anticuerpos fríos y que el resto de datos tanto clínicos como
de laboratorio orientan a la presencia de LES, el diagnóstico sería anemia hemolíti-
ca autoinmune por anticuerpos calientes posiblemente asociada a LES.
2.6 Evolución del caso

La paciente queda ingresada en el Servicio de Hematología. Se comienza tratamien-
to corticoideo y durante la evolución clínica se transfunden 5 unidades de concentra-
dos de hematíes desleucocitados, sin objetivarse síntomas de reacción hemolítica
ni urticaria.
Tras los primeros días, la paciente comienza con dolor abdominal intenso, localizado
en meso-hipogastrio, sin fiebre ni otra clínica digestiva asociada. En la ecografía
realizada se aprecia líquido intraabdominal libre, que se cataloga en probable rela-
ción con proceso autoinmune (lupus). Se constata la inviabilidad fetal y, tras la rea-
lización de una interconsulta con el servicio de ginecología, se programa realización
de un legrado en los días posteriores.
Coincidiendo con la mejoría de los síntomas clínicos y tras la realización del legrado
uterino programado, los datos analíticos en relación con su anemia (aumento de
hemoglobina y hematocrito y disminución progresiva de reticulocitos), comienzan a
mejorar progresivamente, por lo que de acuerdo con el Servicio de Reumatología y
ante la sospecha de anemia hemolítica secundaria a proceso inmunológico (LES), se
decide instaurar en ese momento tratamiento inmunosupresor. La paciente es dada
de alta a los pocos días, con cifras estables de hemoglobina y hematocrito.
2.7 Discusión
Los criterios de clasificación del LES se establecieron en 1982 y se revisaron en 1997
de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatología. Cualquier combinación de 4
o más de los 11 criterios constituye el diagnósticos de LES con una especificidad del
95% y sensibilidad del 75%.
El curso clínico de la enfermedad es variable y puede estar caracterizado por perio-
dos de remisión y recaídas agudas o crónicas. Las mujeres, especialmente entre 20
y 40 años, son las más afectadas.
La linfopenia, la trombocitopenia, el síndrome antifosfolipídico y la anemia constitu-
yen las manifestaciones hematológicas principales, y en ocasiones pueden preceder
282 ERRNVPHGLFRVRUJ
en varios años al resto de manifestaciones del LES. La anemia se presenta en el 50%

de los pacientes, situándose la anemia de enfermedades crónicas entre las causas
principales, seguida de la anemia por déficit de hierro y la AHAI.
La AHAI se presenta en el 5-10% de los pacientes con lupus y anemia, se caracteriza
por reticulocitos elevados, niveles bajos de hemoglobina, aumento de la concentra-
ción de bilirrubina indirecta, Coombs directo a 22ºC positivo y presencia de autoan-
ticuerpos calientes IgG generalmente no específicos.
Las alteraciones inmunológicas, especialmente la producción de anticuerpos
antinucleares (ANA), es otro rasgo característico del LES. En la mayoría de los
enfermos encontramos ANA a título elevado (≥ 1/160). Hay que tener en cuenta
que estos anticuerpos son positivos en otras enfermedades autoinmunes como
puede ser el síndrome de Sjögren, la esclerodermia o la artritis reumatoide, pero
en estas se suelen presentar a títulos bajos; así, la tasa de falsos positivos con
título ≥ 1/320 es del 3%.
Hay dos autoanticuerpos que son altamente específicos de LES pero que presentan
baja sensibilidad: anti-dsDNA y anti-Sm. Los anti-dsDNA presentan una especifici-
dad de un 97 % con una sensibilidad (alrededor del 5%), correlacionan con la activi-
dad de la enfermedad y con la presencia de nefritis. Entre los anticuerpos frente a
antígenos extraíbles del núcleo (ENA), el anti-Sm es el más específico de lupus. La
reacción inmune anti-Sm consiste en la unión de múltiples anticuerpos a múltiples
antígenos proteicos; por tanto, aunque hablamos de anticuerpo anti-Sm sería más
correcto definirlo como un sistema de anticuerpos. La hipocomplementemia y la
elevación de la VSG con PCR normal o ligeramente elevada son otros rasgos carac-
terísticos de esta enfermedad.
Los anticuerpos anticardiolipina y/o anti-β2 glicoproteina-I pueden aparecer en el
seno de un síndrome antifosfolipídico primario (SAP) o bien ser secundarios a una
enfermedad sistémica autoinmune, especialmente LES. La presencia de este sín-
drome se asocia con alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPA), aumento del riesgo de trombosis arterial o venosa, trombocitopenia y pér-
didas fetales.
El análisis de orina es muy importante para vigilar la aparición de nefritis, una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad, evidenciándose
la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros granulosos o hialinos y grados
variables de proteinuria.
Los desórdenes tiroideos también son frecuentes; son multifactoriales con mayor
prevalencia de hipotiroidismo, especialmente el hipotiroidismo autoinmune.
Entre los factores precipitantes cabe destacar la exposición solar u otras fuentes
UV que provoca exacerbación o inducción de los primeros signos cutáneos del lupus
(eritema malar); infecciones que pueden iniciar el LES o causar recaídas; el estrés
causante de brotes en enfermedades de intensidad media; Cirugía que puede au-
mentar la actividad del LES o el embarazo posible causante de la exacerbación o
inducción de los primeros síntomas del lupus (existen diferencias según la literatura
consultada en este último punto).
Las múltiples formas de presentación clínica del LES en ocasiones dificultan el diag-
nóstico, pudiendo además simular otras enfermedades. Aunque el LES es una en-
ERRNVPHGLFRVRUJ 283
fermedad que se diagnostica basándose en una serie de criterios clínicos y analíti-
cos, su diagnóstico no debe reducirse a una mera suma de éstos sin tener en cuenta
el estado global del paciente.
3. Bibliografía
Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical
and immunologic patterns of disease expresión in a cohort of 1000 patient. The
European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore)
1993, 72(2):113-24.
Giannouli S, Voulgarelis M et al. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from
pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006;65:144-8
Jeffries M, Hamadeh F et al. Haemolytic anaemia in a multi-ethnic cohort os lupus
patients: a clinical an serological perspective. Lupus 2008;17:739-3.
Kavanaugh AF, Solomon DH, American College of Rheumatology Ad Hoc Committee
on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic laboratory
testing in the rheumatic diseases: anti-DNA antibody test. Arthritis Rheum 2002;
47:546-5.
Kumar K, Kole AK, et al. The spectrum of thyroid disorders in systemic lupus
erythematosus. Rheumatol Int 2010 Jul 25:1-6.
Somers E, Magder LS, Petri M. Antiphospholipid antibodies and incidence of venous
thrombosis in a cohort of pacients with systemic lupus erythematosus. J
Rheumatol 2002; 29:2531-6.
Tan EM, Feltkamp TE et al. Range of antinuclear antibodies in “healthy” individuals.
Arthritis Rheum 1997;40:1601-11.
Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification
of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
284 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 45 RAYNAUD Y DEBILIDAD

MUSCULAR
Fernando Moreno Obregón; Belén Aparicio Hernández; Mª Dolores Sánchez González;
Cristian Giadach Vargas.
Complejo Asistencial Salamanca. Salamanca.
1.- Introducción
La esclerosis generalizada es un trastorno multiorgánico crónico de causa desco-
nocida. Se caracteriza por engrosamiento de la piel (esclerodermia) y afección dis-
tintiva de múltiples órganos internos: pulmones, sistema gastrointestinal, corazón
y riñones. Las primeras etapas de la enfermedad, que se acompañan de manifes-
taciones inflamatorias prominentes, van sucedidas por la aparición de alteraciones
funcionales y estructurales difusas en múltiples lechos vasculares y disfunción gra-
dual de órganos viscerales a consecuencia de la fibrosis. El engrosamiento de la piel
(esclerodermia) distingue a la esclerosis generalizada de otras enfermedades del
tejido conjuntivo.
La enfermedad es muy heterogénea. Los pacientes con esclerosis generalizada se
clasifican en dos subgrupos distintos que se definen por el tipo de distribución y la
magnitud de la afección cutánea, lo mismo que por otras manifestaciones clínicas
y de laboratorio. La esclerosis generalizada cutánea difusa se presenta con indura-
ción cutánea progresiva, que comienza en los dedos y asciende desde la parte distal
hasta la proximal de las extremidades, el rostro y el tronco. Estos pacientes corren
riesgo de sufrir fibrosis pulmonar en las primeras etapas y de afección renal aguda.
En la esclerosis generalizada cutánea limitada, los pacientes por lo general presen-
tan un fenómeno de Raynaud crónico antes de que aparezcan otras manifestaciones
de esclerosis generalizada. La induración cutánea se circunscribe a los dedos (es-
clerodactilia), la parte distal de las extremidades y la cara, en tanto que el tronco no
resulta afectado. Un subgrupo de pacientes presenta calcinosis cutánea prominente,
fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia, una
serie de manifestaciones que se denominan síndrome CREST.

Antecedentes personales y familiares: paciente que padece migraña. Hábito tóxico:
fumadora 1 paquete cigarrillos/día. No diabetes mellitus (DM), no hipertensión arte-
rial (HTA). No dislipemias. Madre de 2 hijas adolescentes. No abortos.
Enfermedad actual: mujer de 43 años que refiere episodios de inflamación y cam-
bio de coloración en ambas manos en relación a situaciones de estrés o cambios
de temperatura. Acude a su Médico de Atención Primaria (MAP) en primavera, el
ERRNVPHGLFRVRUJ 285
cual inicialmente le dice que puede ser algo pasajero, pero ante la persistencia
de molestias decide acudir al Servicio de Urgencias, donde se le deriva al Servi-
cio de Reumatología.
Presentó un episodio de debilidad proximal en cinturas escapular y pelviana,
ocasionándole limitación funcional. Refiere astenia marcada y dolor centrotorá-
cico postprandial.
Ante la sospecha de miopatía inflamatoria inespecífica se pauta Prednisona 30mg y
AAS 300mg, sin mejoría de la sintomatología, por lo que se decide su ingreso hospi-
talario para ampliar estudio.
Exploración física: temperatura: 36.5ºC, presión arterial: 125/60 mmHg. Consciente
y orientada, normohidratada y normoperfundida. Eupnéica en reposo.
Tórax: murmullo vesicular conservado, no ruidos añadidos.
Cardiovascular: rítmica, no soplos.
Abdomen: blando, depresible, no doloroso, no masas ni megalias y ruidos conservados.
MMII: no presenta edemas y pulsos periféricos conservados.
Examen neurológico: pupilas isocóricas y normorreactivas. Pares craneales conser-
vados. No presenta signos de focalidad. Fuerza 5/5 en MMSS y 4/5 en MMII. Sensi-
bilidad conservada.
Piel: en 2º dedo ambas manos presenta úlceras en “mordedura de rata” en pulpejos,
con coloración violácea (Figura 1).
Figura 1. Mordedura de rata en pulpejos. (Ver a color pag: 484).
286 ERRNVPHGLFRVRUJ

plantearía?
Se representa en la tabla 1.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de las miopatías.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS MIOPATÍAS
Dermatomiositis, polimiositis, miositis con cuerpos de
INFLAMATORIAS
inclusión, conectivopatías, vasculitis
TRASTORNOS
Hipo o hipertiroidismo, hiperfunción adrenocortical, diabetes
ENDOCRINOLÓGICOS Y
mellitus con infarto muscular, hipopotasemia
METABÓLICOS
Estatinas, zidovudina, alcohol, colchicina, corticoides, cocaína,
FÁRMACOS heroína, penicilamina, ciclosporina, antimaláricos, tamoxifeno,
diclofenaco
VIH, influenza, cosackie, adenovirus, virus hepatitis C, Epstein-
INFECCIONES
Barr, toxoplasmosis, triquinosis
ENFERMEDADES Distrofias muscular, miastenia gravis, amiotrofia (esclerosis
NEUROMUSCULARES lateral amiotrófica, diabetes)
Enfermedades por depósito de glucógeno, miopatías
MIOPATÍAS METABOLICAS
mitocondriales
Inyecciones intramusculares, actividad física extenuante,
MISCELÁNEA polimialgia reumática, fibromialgia, sarcoidosis, miopatía del
enfermo crítico, hipertermia, convulsiones prolongadas

Hemograma, estudio de coagulación, bioquímica, pruebas serológicas, estudio de
proteínas, estudio de autoinmunidad, orina, ECG, pruebas radiológicas, espirome-
tría, EMG y biopsia muscular.
Hemograma: normal. No signos de eosinofilia ni de anemia de proceso crónico
o ferropénica.
Bioquímica: urea: 42 mg/dL (10-45), creatinina: 0.50 mg/dL (0.6-1.2), AST: 43 U/L
(1-37), ALT: 59U/L (1-41), FA: 26 U/L (40-129), GGT: 116 U/L (9-61), LDH: 582 U/L
(230-460), proteínas totales: 5.4 g/Dl (6.6-8.7). Metabolismo lipídico, metabolismo
del hierro, marcadores cardíacos y resto de determinaciones de bioquímica: dentro
de los valores de referencia. Factor reumatoideo: negativo (aunque se han descrito
casos en los que es débilmente positivo incluso varios años previos al debut). Enzi-
mas musculares: normales.
Inmunoquímica: marcadores tumorales: negativos (CEA, CA 125, CYFRA 21.1,
beta-2 microglobulina, CA 15.3, 19.9, 72.4, ALP) pedidos ante la sospecha de
una posible neoplasia en el hipotético caso de encontrarnos ante una polimio-
sitis/dermatomiositis.
Coagulación: anticoagulante lúpico: negativo. TP: 98% (70-120), TTPA: 29.2 seg (27-
40), fibrinógeno: 201mg/dL (130-400).
ERRNVPHGLFRVRUJ 287
Serología VHB, VHC, VIH: negativas.
Estudio de proteínas: proteinograma: normal. Proteinuria Bence-Jones: negativa.
Inmunoglobulinas (por nefelometría): IgA: 99.1 mg/dL (82-453), IgM: 101 mg/dL (46-
304), IgG: 1070 mg/dL (751-1560). Crioglobulinas: negativas.
Estudio orina: sistemático y sedimento: normales.
Pruebas autoinmunidad: ANA – ENA: negativos. ANCA: negativos. Anticuerpos anti-
fosfolípidos (Ac Anticardiolipina IgG, ac Anticardiolipina IgM, ac. Anti-B2 Glicoproteí-
na IgG, ac. Anti-B2 Glicoproteína IgM): negativos.
Pruebas radiológicas: radiografía tórax y abdomen: sin alteraciones significati-
vas. TAC craneal: normal. Angio RM tórax: sin hallazgos valorables. Ecografía
músculo-esquelética: rodilla derecha con mínimo derrame en receso lateral con
hipertrofia sinovial. Ecografía abdominal: normal. Eco Doppler MMII: normal. Eco-
cardiograma: normal.
ECG: ritmo sinusal, eje 60º, no alteraciones de la repolarización.
Endoscopia digestiva: erosiones inespecíficas en antro. Resto normal.
Biopsia muscular: ligeras modificaciones histológicas sin criterios de especificidad causal.
EMG: compatible con miopatía inespecífica de leve intensidad, no datos de polineu-
ropatía ni enfermedad de placa.
Espirometría y pruebas de esfuerzo: normales
Capilaroscopia: cambios inespecíficos. Presencia de capilar “arborescente” (Figura 2).
Figura 2. Capilaroscopia: Presencia de capilar arborescente.

En casos de esclerosis se han descrito marcadores de inflamación elevados, pero en
nuestro caso sólo ha sido la VSG la que se encuentra elevada y ha sido de forma progresiva
(6 mm/h, 14 mm/h, 23 mm/h, 30 mm/h y 49 mm/h) mientras que la PCR y el fibrinógeno
se encontraban dentro de los valores normales. Se han descritos casos que cursan con
hipergammaglobulinemia policlonal (no en el inicio, pero sí a lo largo de la evolución).
A lo largo de la evolución se realizaron peticiones de laboratorio a la sección de
autoinmunidad obteniendo resultados negativos para ANA, ENA, ac. frente a hepato-
patía autoinmune (ac anti-músculo liso, ac, anti-mitocondriales y ac anti-LKM), ac
anti-fosfolípidos, ac. anti-péptido citrulinado, ac. en tiroiditis autoinmune (ac. anti-
peroxidasa tiroidea y ac anti-tiroglobulina).
288 ERRNVPHGLFRVRUJ

Esclerosis sistémica difusa.
2.6. Evolución
Durante la primavera de ese año la paciente presenta debilidad proximal en cintura
escapular y pelviana con limitación funcional. Edemas con fóvea en ambos MMII y
sensación de distensión abdominal. Durante ese período de tiempo sigue en trata-
miento con corticoides. También se le administran inmunoglobulinas IV en Hospital
de Día de Reumatología presentando una buena tolerancia y una evidente mejoría
de la sintomatología que presentaba: remisión completa de las úlceras digitales sin
volver a presentar cambios de coloración y no vuelve a referir disfagia.
Tras ese período continuó siendo vista en Consultas Externas de Reumatología don-
de se le pautan ciclos de inmunoglobulinas y permaneciendo estable durante un
tiempo hasta que en otoño de ese mismo año empieza a referir dolor, edema y sen-
sación de “tirantez” en manos, además de un empeoramiento del fenómeno de Ra-
ynaud y una mayor astenia. También refiere dificultad para abrir y cerrar las manos
lo que le limita sus actividades diarias.
Se evidencia edema de manos, telangiectasias en cara, esclerodactilia, piel indurada
en extremidades superiores e inferiores, con lo que se sospecha esclerodermia.

Inicialmente, esta paciente fue diagnosticada en el Servicio de Reumatología de
esclerosis rápidamente progresiva ante la evolución de las manifestaciones clí-
nicas que presentó, pero se llegó al mismo juicio clínico a raíz de la introducción
de un nuevo kit de esclerodermia (por inmunotransferencia) en el laboratorio de
autoinmunidad, ya que a pesar de la negatividad de estos resultados se realiza-
ron anticuerpos frente a los siguientes antígenos específicos de la esclerodermia
por inmunotransferencia: ac anti-Scl70, ac. anti-CENP A, ac anti-CENP B, ac.
anti-RP11 (RNAP-III), ac anti-RP155 (RNAP-III), ac. anti-fibrilarina, ac. anti-NOR
90, ac. anti-Th/To, ac. anti-Pm/Scl100, ac. anti-Pm/Scl75, ac. anti-Ku, ac. anti
Ro-52 y ac. anti-PDGFR obteniendo resultados positivos para RP11 (RNAP-III) Y
RP155 (RNAP-III), que justifican la clínica de la paciente. Estos ac. se han visto
que están implicados hasta en un 20% de los casos de esclerosis sistémica difu-
sa: edad de inicio tardío de la enfermedad (44 años), el 85% de los pacientes cur-
sa con fenómeno de Raynaud, existe una afectación cutánea y articular severa,
presentan importantes contracturas articulares. Tienen una menor afectación
visceral, un elevado riesgo de crisis renal y una menor gangrena digital, acro-
osteólisis y calcinosis. También se han visto implicados en patología pulmonar:
enfermedad pulmonar intersticial e hipertensión arterial pulmonar. Si existe
anemia, la presencia de estos ac. implicaría un mayor riesgo para la ectasia
vascular gástrica antral.
Finalmente, destacar que los ANA se informaban como negativos porque el antígeno
RP11 (RNAP-III) y el antígeno RP155 (RNAP-III) están ausentes en los tests de diag-
nósticos de rutina si el cribado se realiza por ELISA, como es en nuestro caso.
ERRNVPHGLFRVRUJ 289
4.- Bibliografía
Bielsa Masdeu, A. M. Autoanticuerpos. Guía Rápida. 2010. 2ª edición.
Esclerosis sistémica. Jiménez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Sánchez J, Jáimez
Gámiz L. Manual de enfermedades sistémicas. Madrid:ERGON; 2007: 61-78.
Hamaguchi, Y. Autoaintibody profiles in systemic sclerosis: Predictive value for
clinical evaluation and prognosis. Journal of Dermatology 2010; 37: 42-5.
Harrison Medicina Interna. Disponible en: www.harrisononline.com. [Consulta
30-03-2011]
290 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 46 ANGIEDEMA ADQUIRIDO.

A PROPÓSITO DE UN CASO
Andrea Agarrado Roldán; Sonia Bocharán Ocaña; Luis Sáenz Mateos; Rosa Melero Valencia.
Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
1. Introducción
La deficiencia congénita del C1-inhibidor es una de las deficiencias más frecuentes
del sistema del complemento. Esta deficiencia puede ser hereditaria o adquirida,
traduciéndose en ataques repetidos de angioedema.
• Angioedema hereditario (AEH): Su herencia es autosómica dominante. Existen
dos variantes.
Tipo I (85% casos): hay una disminución o ausencia de C1-inhibidor; se caracteriza
porque el nivel de C1-inhibidor medido inmunoquímicamente y funcionalmente
es sólo un 15-30% del valor normal. Los individuos presentan una mutación que
impide la expresión de la proteína en plasma.
Tipo II (15% casos): el nivel de C1-inhibidor detectado por métodos inmunoquími-
cos es normal o elevado pero la actividad funcional está reducida a un 15-30% de
la normal debido a que estos individuos presentan una mutación que produce la
expresión de una proteína no funcional.
• Angioedema adquirido (AEA): se caracteriza por un incremento en el consumo
de C1-inhibidor así como por bajas concentraciones tanto en suero como en
actividad de C1q,r, s, C2 y C4, que incluso podrían ser niveles indetectables.
Existen 2 tipos:
Tipo I: se asocia a enfermedades linfoproliferativas de linfocitos B
Tipo II o autoinmune: se asocia a la existencia de autoanticuerpos frente a C1-
inhibidor que interfieren en su actividad funcional, siendo la producción de C1-
inhibidor normal o incluso levemente aumentada.

Motivo de la consulta:
Mujer de 69 años que desde hace 3 años presenta episodios de angioedema facial
asociado a dificultad respiratoria.
En otras ocasiones refiere clínica exclusivamente gastrointestinal, en forma de có-
licos intestinales acompañados de nauseas, vómitos y diarreas. Estos episodios son
ERRNVPHGLFRVRUJ 291
de 4-5 días de duración, inicialmente con frecuencia trimestral y durante el último
año las crisis se han repetido mensualmente.
Antecedentes familiares: no existen antecedentes familiares de angioedema.
Antecedentes personales: litiasis biliar. No refiere otras intervenciones quirúrgicas
ni bucodentales. No refiere antecedentes de tratamiento hormonal previo y refie-
re nula respuesta al tratamiento con adrenalina, corticoides y antihistamínicos
durante las crisis.
El resto de la exploración física es normal.
• Angioedema hereditario
• Angioedema adquirido
• Otros tipos de angioedema a tener en cuenta son:
- Mediados por IgE (alimentos , fármacos)
- Inducidos por factores físicos (frío, compresión, vibratorio)
- IECAS
- Angioedema inducido por estrógenos, antiestrógenos.
- Idiosincrásico
- Otros.
2.3 ¿Qué exploraciones complementarias solicitarias?
• Hemograma y estudio de coagulación
• Bioquímica general: glucosa, urato, creatinina, proteína total, iones, perfil lipídico
y pruebas de función hepática.
• Hormonas: hormonas tiroideas y anticuerpos antitiroideos.
• Marcadores tumorales: CEA, CA 19.9, CA 125, CA 15.3 y alfa1-fetoproteína.
• Estudio inmunológico:
- Proteinograma e inmunofijación en suero
- Cuantificación de inmunoglobulinas séricas: IgG, IgA, IgM, IgE.
- Cuantificación de IgE específica a parásitos: áscaris, Echinococcus y anisakis.
- Cuantificación de triptasa sérica.
- Cuantificación de proteínas C3, C4, C1q, C1-inhibidor.
- Determinación de la actividad del C1-inhibidor.
- Cuantificación de anticuerpos antinucleares (ANA).
- Investigación de crioglobulinas
• Serología microbiana: hepatitis A, B y C
2.4 ¿Estaría indicada alguna otra prueba para alcanzar el diagnóstico?
Estudio de autoanticuerpos IgM frente a C1 inhibidor.
292 ERRNVPHGLFRVRUJ

Angioedema adquirido tipo II o autoinmune debido a la producción de autoanti-
cuerpos IgM frente a C1 inhibidor.
• Hemograma, estudio de coagulación, bioquímica general, hormonas y marcado-
res tumorales: normales
• Cuantificación de inmunoglobulinas ( IgG, A, M, E): normal
• IgE específica frente a parásitos: negativa
• Cuantificación de triptasa sérica: normal
• Proteinograma sin alteraciones destacables. (Figura 1)
• Inmunofijación: se observa una banda muy tenue en IgM sin que se observen ban-
das homogéneas en cadenas ligeras (Figura 2). Posteriormente se confirmó la
presencia de Anticuerpos frente a C1 inhibidor de clase IgM.
• ANA: 1/320 patrón moteado, cromátida negativa.
• Crioglobulinas: negativas
• Estudio del complemento:
- Complemento C3: 50.1mg/dL (83-175)
- Complemento C4: < 1.67 mg/dL (15-45)
- C1q: 6 mg/dL (15-25)
- C1 Inhibidor (proteína): < 3 mg/dL (22-45)
- C1 Inhibidor (actividad): < 10% (70-130)
Figura 1. Proteinograma sin alteraciones destacables, tan sólo las fracciones
alfa1 y alfa2 ligeramente aumentadas.
ERRNVPHGLFRVRUJ 293
Figura 2. Inmunofijación en la que se observa una banda tenue en IgM sin que se
observen bandas homogéneas en cadenas ligeras. (Ver a color pag: 484).
3. Discusión y revision actual del tema

El AEA es menos frecuente que el AEH: hay descritos menos de 200 casos en la li-
teratura, los rasgos que distinguen al AEH del AEA son que en este último no existe
historia familiar de angioedema y que su edad de presentación es a edades avanza-
das, a partir de la cuarta década de la vida. En el AEA es frecuente encontrar asocia-
ción con una patología autoinmune o linfoproliferativa de base.
El hallazgo analítico más importante para diferenciar este angioedema del heredita-
rio es una marcada reducción del nivel de C1, medida funcionalmente en la subuni-
dad C1q, mientras que en el AEH el nivel de esta proteína es normal.
Por lo demás, la clínica es la misma para ambos tipos de angioedema. Las mani-
festaciones clínicas que se describen son: brotes de hinchazón o angioedema no
pruriginoso autolimitados que duran entre 12 y 72 horas, con afectación a múltiples
niveles (cara, tronco, extremidades, aparato gastrointestinal, genitourinario y/o vías
respiratorias superiores). Las crisis que afectan a las extremidades son las más fre-
cuentes. El dolor abdominal agudo puede simular un cólico o una apendicitis aguda,
y puede ser la única manifestación.
Los episodios pueden ser espontáneos o desencadenados por pequeños traumatis-
mos, estrés, menstruación, embarazo, fármacos que contengan estrógenos e IECA.
La gravedad clínica viene determinada por la frecuencia, la intensidad de los brotes
y la afectación de la vía aérea que es potencialmente mortal.
El C1 inhibidor forma parte de una familia de inhibidores de proteasas séricas, las
serpinas, que incluye también la antitrombina III y el inhibidor de alfa-1proteasa. Su
función principal es actuar como inhibidor de la C1- esterasa y es también la princi-
pal proteína reguladora del sistema de contacto, inhibiendo el factor XII activado, la
calicreína y el factor XI activado. El angioedema se cree que es debido a una disre-
gulación de los sistemas del complemento y de contacto.
Los pacientes con la forma adquirida sintetizan C1 inhibidor normal. En la
forma I catabolizan el C1 inhibidor de forma acelerada. Este aumento del ca-
tabolismo parece ser debido a una activación exagerada de C1 con proteínas
anormales (globulinas o inmunocomplejos), que producen un aumento de la
unión C1- C1 inhibidor y depleción de ambos. Se han demostrado también
anticuerpos antiidiotipo que reaccionarían con el componente M. Estos in-
munocomplejos idiotipo-antiidiotipo activan C1 y llevan a un consumo de C1
inhibidor y a la activación de los componentes del complemento.
294 ERRNVPHGLFRVRUJ
En la forma II los autoanticuerpos anti-C1 inhibidor están dirigidos frente al centro

de unión a C1s, bloqueando su actividad. Se han demostrado autoanticuerpos de
las clases IgG, IgA e IgM. En estos pacientes el C1-inhibidor purificado tiene un
peso molecular más bajo, 96 KD (normal 104 KD), porque el C1 inhibidor cuya zona
de unión está ocupada por el autoanticuerpo es más vulnerable al C1s activado.
Una característica de este tipo de AEA es la discrepancia entre la baja actividad
funcional del C1 inhibidor y los niveles séricos de C1 inhibidor, que pueden ser
prácticamente normales, aunque en nuestro caso no fue así (tanto niveles séricos
como actividad fueron bajos).
Por otro lado, comentar que se han descrito algunas enfermedades asociadas al
AEA como son algunas enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico,
vasculitis leucocitoclástica, crioglobulinemias, anemias autoinmunes) y algunas in-
fecciones (VHC, VHB, VIH, Echinococcus granulosus, Parvovirus, Helicobacter pylori).
Teniendo en cuenta la edad de presentación, la historia, la exploración y los datos
de laboratorio de nuestra paciente se trata de un caso de AEA. A juzgar por los ha-
llazgos en la inmunofijación y posterior confirmación de la presencia de anticuerpos
frente a C1-Inhibidor de clase IgM se trata de un AEA tipo II o autoinmune.
Parámetros a destacar para caracterizar el AEA:
• Niveles de C1q, C1 Inhibidor (suero y actividad),C3, C4
• Presencia o no de paraproteína en suero o existencia de otro proceso linfo-
proliferativo
• Presencia de anticuerpos anti-C1-inhibidor.
4. Bibliografía
Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and Acquired C1-Inhibitor Deficiency: Biological
and Clinical Characteristics in 235 Patients. Medicine 1992; 71(4):206-15.
Asociación Aragonesa de Alergia. Disponible en: http://www.alergoaragon.org/2004/
tercera4.html. [Consulta 02-03-2011]
Caballero Molina T, López Serrano, Mª C. Seminario. Angioedema por déficit de C1-
Inhibidor. Alergol Immunol Clin 2000;15 (Extraordinario Núm. 2):148-59.
He S, Tsang S, North J, Chohan N, Sim RB, Whaley K. Epitope Mapping of C1 Inhibitor
Autoantibodies from Patients with Acquired C1 Inhibitor Deficiency. The Journal
of Immunology 1996; 156:2009-13.
Mandle R, Baron C, Roux E, Sundel R, Geefand J, Aulak K, Davis AE, Rosen FS, Bing
DH. Acquired CI inhibitor deficiency as a result of an autoantibody to the reactive
center region of C1 inhibitor. J Immunol 1994; 152: 4680-5.
Orfan NA, Kolski GB. Angioedema and C1 inhibitor deficiency. Ann Allergy 1992;
69: 902-10.
Schreiber AD, Zweiman B, Atkins P. Acquired angioedema with lymphoproliferative
disorder: Association of C1 inhibitor deficiency with cellular abnormality. Blood
1976; 48:567.
ERRNVPHGLFRVRUJ 295
CASO 47 SÍNDROME DE
CHURG-STRAUSS
Daniel Pineda Tenor; Julián Carretero Gómez; Concha Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti;
Raquel Ramos Corral.
1.- Introducción
El síndrome de Churg-Strauss constituye un tipo de vasculitis sistémica necroti-
zante poco frecuente descrito originariamente en 1951 por los patólogos Churg y
Strauss. También conocida como angeítis alérgica y granulomatosa, su frecuencia
en la población se estima entre los 2,4 y 6,8 casos por millón de habitantes y año.
Los pacientes aquejados de esta patología presentan como rasgos principales un
asma severo, una marcada eosinofilia en sangre periférica y sintomatología típica
de vasculitis, siendo frecuente la afectación de múltiples órganos y sistemas tales
como el sistema nervioso, la piel, el corazón, el tracto gastrointestinal y el sistema
musculoesquelético. Es posible además que tenga lugar una elevación en los niveles
de inmunoglobulina E (IgE) y de reactantes de fase aguda durante las crisis, así como
fiebre, pérdida de peso y malestar general. La presencia de anticuerpos anticitoplas-
ma de neutrófilo (ANCAs) asociados al antígeno mieloperoxidasa (MPO), presente
en alrededor del 70% de los casos, orienta al diagnóstico frente a otros tipos de
vasculitis. El tratamiento se basa en la aplicación de corticoesteroides, pudiendo ser
administrada ciclofosfamida como adyuvante.

Mujer de 65 años que refiere desde principios de año catarros de repetición que no
mejoran con los tratamientos habituales, de forma que en ningún momento perma-
nece asintomática. Actualmente se halla en seguimiento en consultas de neumolo-
gía por sospecha de asma. La paciente acude a urgencias debido a un episodio agu-
do de 4 días de duración de parestesias en manos y pies, acompañado de un eritema
malar en frente y perioral, que se asocia a cuadro de bronquitis y fiebre. Tras su
valoración por el servicio de neurología, se determina la presencia de polineuropatía
y mononeuritis múltiple, destacando en su exploración pie izquierdo caído, mano de-
recha caída, claudicación de miembro superior en maniobra de Barré e hipoestesia
en manos y pies.
La realización de un TAC toraco-abdomino-pélvico reveló la presencia de hipertro-
fia del lóbulo hepático izquierdo, múltiples adenopatías mediastínicas calcificadas a
nivel paratraqueal derecho y subcarinales. Como rasgo principal se observaron al-
teraciones en el parénquima pulmonar con infiltrados de características alveolares
296 ERRNVPHGLFRVRUJ
en ambos lóbulos (Figura 1A), las cuales son también apreciables en radiografía de
tórax (Figura 1B). En este contexto, tras practicar una fibrobroncoscopia, se obtuvo
un aspirado homogéneamente hemático compatible con hemorragia alveolar difusa,
mientras que un estudio de resonancia magnética nuclear determinó la existencia
de una extensa leucoencefalopatía de probable origen vascular.
Figura 1. Infiltrados alveolares en ambos lóbulos pulmonares detectables mediante
pruebas de imagen. A: TAC en el que se observan opacidades bilaterales difusas.
B: Radiografía anteroposterior de tórax con áreas bilaterales multifocales de
distribución irregular.
Se solicitó al laboratorio de análisis clínicos una bioquímica general, así como sis-
temático de orina, estudio de líquido cefalorraquídeo, perfil tiroideo, marcadores
tumorales, proteinograma, cuantificación de inmunoglobulinas y reactantes de fase
aguda. Los únicos hallazgos con significación clínica fueron una elevación en los
niveles de PCR (92,8 mg/L. IR: 0,0-8,0 mg/L), factor reumatoide 42,8 UI/mL (0,0-20,0
UI/mL), IgE total 847 KU/L (<130) y homocisteina (15 umol/L (4,5-13,5. Deseable <
10), así como una ligera disminución en la concentración de proteínas totales (6,14
g/dL (6,4-8,3) y albúmina 3,3 g/dL (3,4-4,8). El laboratorio de hematología realizó por
su parte un hemograma completo, así como estudios de coagulación (incluyendo
trombofilia y anticoagulante lúpico). La principales alteraciones clínicas observadas
fueron una importante leucocitosis 19,1 x109/L. (4,5-11) con elevación en los niveles
de eosinófilos 10,1 x 109/L (0,02-0,6) / 52,8% (0,5-6,0), concentraciones de fibrinóge-
no derivado altas (701 mg/dL (150,0-600,0) y aumento del factor VIII (211,6% (70,0-
150,0) y IX 213,9% (70,0-150,0) de la vía intrínseca de la coagulación.
2.2.- A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Los rasgos clínicos previamente expuestos sugieren como patología principal
una vasculitis sistémica con afectación pulmonar y del sistema nervioso perifé-
rico. Se sospecha que puede tratarse de síndrome de Churg-Strauss o de granu-
lomatosis de Wegener.
2.3.- ¿Que exploraciones complementarias solicitaría?

Se solicita al laboratorio de autoinmunidad la detección de anticuerpos antinucleares
(ANAs), así como la cuantificación en caso necesario de los anticuerpos frente a
ERRNVPHGLFRVRUJ 297
antígenos extraíbles del núcleo (ENAs) asociados al patrón de inmunofluorescencia
indirecta (IFI) obtenido. Se requiere además la detección de anticuerpos anticito-
plasma de neutrófilos (ANCAs), junto a la cuantificación de anti-PR3 (proteinasa 3)
y anti-MPO (mieloperoxidasa). Finalmente, se solicita la determinación de anticuer-
pos anti-neuronales paraneoplásicos IgG anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-CV2, anti-
Ma2 y anti-amfifisina.
Los resultados obtenidos en el cribado para la detección de ANAs (técnicas de ELI-
SA) fueron negativos, por lo que la realización de IFI y determinación de ENAs aso-
ciados no se consideró procedente.
El análisis de los ANCAs fue positivo, observándose un patrón de IFI caracterís-
tico de c-ANCA (Figura 2), con un título 1/320 (se consideran significativos títulos
mayores o iguales a 1/20). La cuantificación de anticuerpos IgG frente a antígenos
citoplasmáticos reveló niveles ligeramente elevados de anti-MPO (7,8 U/mL (0-7)
con concentraciones dentro del intervalo de referencia para anti-PR3 (<0,6 U/mL
(0-2,6). Dado que la combinación c-ANCA/anti-MPO es muy poco habitual, los re-
sultados fueron contrastados mediante su envío a un laboratorio externo, que con-
firmó nuestros resultados.
Figura 2. Detección de anticuerpos contra citoplasma de granulocito mediante técnicas de
inmunofluorescencia indirecta. Patrón observado c-ANCA. A: Granulocitos fijados sobre
etanol. B: Granulocitos fijados sobre formalina. (400 aumentos). (Ver en color pag: 484).
La determinación de anticuerpos anti-neuronales paraneoplásicos fue negativa en

todos los casos.
2.5.- ¿Estaría indicada alguna otra prueba complementaria para
Se solicitó una biopsia de nervio, músculo y bronquio. El análisis determinó la
presencia de vasculitis necrotizante y degeneración walleriana en el nervio, así
como atrofia por denervación en el músculo. La biopsia transbronquial reveló un
infiltrado linfocitario intenso en tabiques alveolares y alrededor de los vasos, com-
patible con vasculitis.
298 ERRNVPHGLFRVRUJ

El cuadro clínico observado señala como diagnóstico definitivo con un alto grado de
evidencia al síndrome de Churg-Strauss (Ver apartado 3.2.- Criterios diagnósticos).

3.1.- Epidemiología y manifestaciones clínicas
El síndrome de Churg-Strauss se considera una vasculitis sistémica necrotizante
poco frecuente, con una frecuencia en la población que se estima entre los 2,4 y los
6,8 casos por millón de habitantes y año. Suele aparecer en edades comprendidas
entre los 14 y los 75 años, sin que se aprecien diferencias significativas entre hom-
bres y mujeres. Pese a que la media de edad se ha establecido en la quinta década
de la vida, recientes estudios han descrito su aparición en niños de hasta 4 años.
El cuadro clínico del síndrome es muy variado, y puede ser estructurado en 3 fases
parcialmente superpuestas:
• Fase alérgica: se caracteriza por la presencia de asma con sintomatología ini-
cialmente leve que se agrava de forma progresiva, de tal forma que aproxima-
damente el 77% de los pacientes requieren tratamiento con esteroides para su
control. Se ha descrito que el asma precede a la vasculitis una media de 3 a 8
años, pudiendo esta aparecer hasta 30 años después. También son frecuentes en
esta fase la rinitis alérgica (47-93%), los pólipos nasales, las obstrucciones y la
sinusitis paranasal (62-77%).
• Fase eosinofílica: tiene lugar una marcada eosinofilia, con un recuento diferen-
cial usualmente superior al 10%, o con una concentración de eosinófilos mayor
de 1,5 x 109/L. Es posible que se produzcan infiltrados eosinofílicos en pulmones
y tracto gastrointestinal.
• Fase de vasculitis: las manifestaciones clínicas de la vasculitis sistémica se ori-
ginan en esta fase, implicando a gran parte del organismo. Las manifestaciones
neurológicas son frecuentes, con afectación de los nervios periféricos en un 50-
70% de los casos, derivando en ocasiones hacia mononeuritis múltiple. Las enfer-
medades del sistema nervioso central son menos abundantes (25% de los casos),
e incluyen infartos cerebrales y hemorragias.
Los síntomas gastrointestinales son también frecuentes en el síndrome, siendo el
dolor abdominal el más habitual. La gastroenteritis eosinofílica con diarrea sangui-
nolenta puede preceder a la perforación intestinal, habiendo sido descrita además
la presencia de peritonitis, ascitis, pancreatitis y colecistitis.
El daño cardiaco es la principal causa de mortalidad (50% de los casos), incluyendo
la endomiocarditis eosinofílica, vasculitis coronaria, enfermedad valvular, fallo car-
diaco congestivo, hipertensión y pericarditis.
Las lesiones en la piel son comunes y variables (40% de los casos), incluyendo le-
siones eritematosas, maculopapulares y pustulares. La aparición de nódulos ha sido
advertida en cabeza, tronco y extremidades.
Los infiltrados pulmonares se han descrito en muchos de los pacientes diagnosti-
cados (77% de los casos), siendo las lesiones observables en TAC y radiografía de
ERRNVPHGLFRVRUJ 299
tórax. Como norma general estos infiltrados son simétricos, con la distribución pe-
riférica característica de neumonía eosinofílica. Las efusiones pleurales están pre-
sentes en el 29% de los casos.
A diferencia de lo que sucede con otros tipos de vasculitis necrotizantes, tales como
la granulomatosis de Wegener, el daño renal es poco frecuente (26% de los casos), y
puede incluir hematuria microscópica, proteinuria, hipertensión, glomerulonefritis,
insuficiencia renal e infarto renal.
3.2.- Criterios diagnósticos

Las diferentes manifestaciones del síndrome de Churg-Strauss se encuentran
presentes en mayor o menor medida en otras muchas patologías, dependiendo
su diagnóstico diferencial de la fase en la que se encuentre el síndrome (tabla
1). Este hecho, en conjunción con su escasa frecuencia, tiene como consecuen-
cia una elevada dificultad por parte del clínico para establecer un diagnóstico
definitivo. Desde su descripción original por Churg y Strauss en 1951 han sido
propuestos diferentes criterios para definir al síndrome, siendo los más emplea-
dos los del colegio americano de reumatología (1990) y los de la conferencia de
consenso de Chapel Hill (1994). Las características de cada uno de ellos se re-
sumen en la tabla 2.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial dependiente de fase del síndrome de Churg-Strauss.
Fase Alérgica
• Alergia broncopulmonar
• Sarcoidosis
Fase Eosinofílica
• Eosinofilia pulmonar secundaria a drogas o parásitos
• Eosinofilia crónica por pulmonía
• Síndrome hipereosinofílico
• Hipersensibilidad por neumonitis
• gastroenteritis eosinofílica
• artritis reumatoide
Fase de Vasculitis
• Granulomatosis de Wegener
• Poliangilitis microscopica
• Poliartritis nodosa
La presencia de ANCAs positivos es de gran de utilidad en el diagnóstico, habiendo

sido propuesta su inclusión en los criterios expuestos en la tabla 2. Se han descrito
pacientes con ANCAs en el 67-70% de los casos, asociados como norma general a
un patrón perinuclear. Sin embargo, pese a ser muy poco frecuente, el patrón cito-
plasmático también ha sido observado. Los anticuerpos MPO son comunes en el
síndrome, aunque el papel jugado en su patogenia es aún desconocido. No se ha
determinado la utilidad del análisis seriado de los ANCAs para la monitorización del
desarrollo de la patología.
300 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 2. Diferentes criterios diagnósticos propuestos para

el diagnóstico del Síndrome de Churg-Strauss.
Churg y Strauss (1951)
• Historia de Asma
• Eosinofilia tisular
• Vasculitis sistémica
• Granulomas extravasculares
• Necrosis fibrinoide del tejido conectivo
Lanham y colaboradores (1984)
• Asma
• Eosinofília > 1,5 x x 109/L
• Evidencia de vasculitis que implique al menos a dos órganos
Colegio Americano de Reumatología (1990) Diagnóstico probable en presencia de al
menos 4 de los 6 criterios
• Asma
• Eosinofilia > 10%
• Neuropatía, ya sea mononeuropatía o polimononeuropatía
• Infiltrados pulmonares
• Anormalidad en senos paranasales
• Inflitrados eosinofílicos extravasculares o hallazgos en biopsia
Conferencia de Consenso de Chapel Hill (1994)
• Asma
• Inflamación granulomatosa con abundante eosinofilia en tracto respiratorio
• Vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de pequeño y medio calibre
La biopsia de los órganos implicados puede confirmar la presencia de procesos in-

flamatorios eosinofílicos o de vasculitis en el paciente, considerándose sin embargo
estas prácticas como no esenciales para alcanzar el diagnóstico.
3.3.- Hallazgos de laboratorio

Junto a la previamente descrita eosinofilia mayor del 10% y al patrón de ANCAs con
positividad MPO apreciable en gran parte de los pacientes, existen otras característi-
cas de laboratorio frecuentemente alteradas en presencia del síndrome, siendo éstas
sin embargo altamente inespecíficas. Así, se ha descrito la presencia de anemia nor-
mocrómica normocítica, elevados ratios de sedimentación eritrocitaria e incrementos
en los niveles de proteína C reactiva, especialmente durante la fase de vasculitis. Ade-
más, se han observado elevaciones en la IgE sérica en más del 75% de los casos, así
como concentraciones elevadas de factor reumatoide en el 60% de los pacientes.
3.4.- Fisiopatología
El origen del síndrome de Churg-Strauss es desconocido. Se ha postulado que la in-
halación de algún tipo de agente infeccioso o de sustancia antigénica puede dar lugar
ERRNVPHGLFRVRUJ 301
en individuos predispuestos genéticamente a procesos de inflamación alérgica que
derivan en rinosinusitis y asma. Posteriormente, y tras una importante elevación en
los niveles de eosinófilos, tiene lugar la aparición de neumonia o de gastroenteritis
eosinofílica. La inflamación vascular resulta de la adhesión célulo-endotelial y de la
activación de los leucocitos, con la subsecuente vasculitis necrotizante en numero-
sos órganos y sistemas, como el pulmón, corazón, sistema nervioso periférico, piel y
tracto gastrointestinal. Se han descrito elevaciones en la concentración de proteínas
catiónicas eosinofílicas (que sugieren la activación de eosinófilos), receptor de inter-
leukina 2 soluble (que sugiere activación de células T) y trombomodulina soluble (que
indica daño endotelial) en los pacientes de Churg-Strauss.
3.5.- Tratamiento
El tratamiento del síndrome es similar al de otras vasculitis sistémicas. La terapia
inicial debe incluir prednisona (1 mg/Kg/día) o algún esteroide equivalente. Las al-
tas dosis de corticoesteroides deben ser aplicadas durante al menos 1 o 2 meses,
aunque los signos clínicos de vasculitis remitan con anterioridad. Si transcurrido
este periodo la enfermedad continúa incontrolada, puede emplearse ciclofosfamida
como adyuvante, mediante administración intravenosa de 750 a 1000 mg/m2 en infu-
sión lenta 3 a 4 veces por semana durante 6 meses. El objetivo de la terapia es el de
prevenir daños orgánicos irreversibles y minimizar la sintomatología.
3.6.- Pronóstico
En ausencia de tratamiento, el ratio de mortalidad alcanza una media del 50% tras el
diagnóstico de la enfermedad. Por el contrario, la introducción de los esteroides mejora
en gran medida el pronóstico de la enfermedad, de tal forma que la supervivencia media
es del 90% un año tras el diagnóstico, del 62% al 75% tras 5 años y del 50% tras 7 años.
4.- Bibliografía
Baldini C, Talarico R, Della Rossa A, Bombardieri S. Clinical manifestations and treatment
of Churg-Strauss syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2010; 36(3): 527-43.
Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis
nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277–301.
Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal
of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187–92
King TE. Clinical Features and Diagnosis of Churg-Strauss Syndrome (Allergic
Granulomatosis and angiitis). Up to Date. Last literature review version 18.3:
september 2010
Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, et al. Systemic vasculitis with asthma and
eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine
(Baltimore) 1984; 63: 65–81.
Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and
angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33:1094–100.
Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet. 2003; 361(9357): 587-94.
Sinico, RA, Bottero, P. Churg-Strauss angiitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009; 23:355
302 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 48 GLOMERULONEFRITIS
SECUNDARIA A POLIANGEÍTIS
MICROSCÓPICA EN UN
PACIENTE PEDIÁTRICO
Ana Martínez Ruiz; Juan F. De la Torre Bulnes; Natalia Sancho Rodríguez;
Juan Gabriel Calle Luna.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
1. Introducción
Las vasculitis son una serie de enfermedades que tienen en común la presencia de
inflamación, necrosis e infiltración de la pared vascular. Los vasos afectados pueden
ser de cualquier tamaño y localizarse en diferentes órganos o sistemas.
Las vasculitis representan un ejemplo de enfermedad autoinmune clásica en las
cuales pueden operar mecanismos humorales y celulares. La demostración, me-
diante técnicas de inmunofluorescencia indirecta, de que el suero de estos pacientes
contiene autoanticuerpos reactivos contra antígenos del citoplasma de los neutró-
filos (ANCA) proporciona evidencias de la implicación de mecanismos autoinmunes
en el desarrollo de las vasculitis primarias.
Las lesiones vasculares consisten en necrosis fibrinoide de la pared vascular con
infiltración de polimorfonucleares, eosinófilos y monocitos. Las lesiones vasculares
son más frecuentes en riñón y piel, aunque pueden observarse en cualquier otro
órgano, fundamentalmente en pulmón y bazo.
La afectación glomerular consiste en una glomerulonefritis necrotizante seg-
mentaria con formación de semilunas. Los glomérulos no suelen mostrar un
aumento de la celularidad. Las membranas basales glomerulares y la cápsula de
Bowman están rotas en las áreas de necrosis, las cuales presentan numerosos
polimorfonucleares.
Independientemente de la edad, hasta un 25% de los pacientes presentan factores
desencadenantes como: infecciones bacterianas o víricas, tratamientos de hiper-
sensibilización, ingesta de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos,
diuréticos, D-penicilamina, hidralazina, antitiroideos, etc.) o manifestaciones alérgi-
cas previas. Alguna de estas vasculitis puede presentar una recurrencia coincidien-
do con una infección intercurrente.
Un 20% de los pacientes con vasculitis renal presentan enfermedades asociadas.
A continuación se muestra en la tabla 1 las enfermedades asociadas a las vasculitis
con afectación renal predominante.
ERRNVPHGLFRVRUJ 303
Tabla I. Enfermedades asociadas a las vasculitis con afectación renal predominante.
Con afectación Pulmonar:

Silicosis, asbestosis, asma-neumonía eosinófila, síndrome de Goodpasture.
Con afectación renal:
Litiasis renal, nefropatía diabética, glomerulonefritis membranosa, nefropatía
lúpica, enfermedad renal glomeruloquística.
Enfermedades linfoproliferativas:
*Neoplasias: digestivas, respiratorias, urinarias, mama.
*Trombosis venosa: asociada o no a anticuerpos antifofolípidos
*Misceláneas: lupus eritomatoso diseminado, polimialgia reumática-arteritis de
la temporal, poliartritis seronegativas, polimiositis, diabetes mellitus, gastropa-
tía hipertófica.

2.1 Anamnesis y exploración física.
Paciente de 7 años que acude a la puerta de Urgencias el día 23/02/2011 por epis-
taxis abundante desde hace una semana. Importante decaimiento con pérdida de
peso y diuresis conservada.
• Cribado metabólico normal, desarrollo pondoestatural y psicomotor normal.
• Diagnosticado desde hace un año de uveítis crónica bilateral.
• Exploración física por Reumatología (diciembre 2010) por dolor y limitación cer-
vical y en muñecas. Sin signos inflamatorios locales. Resto de exploración arti-
cular normal.
• Se inició tratamiento (diciembre 2010) con metotrexato semanal (sábado) 15 mg
y Acfol.
Exploración física:
• TA: 95/62, frecuencia cardiaca: 168 latidos por minuto.
• Coloración pálida de piel y mucosas.
• Sin presencia de petequias.
• SNC: consciente y orientado.
• Taquicardia, sin soplos significativos.
• Buena ventilación bilateral sin ruidos patológicos.
• Abdomen excavado, blando y depresible, sin masas ni visceromegalias.
Datos del laboratorio:
• Hemograma: hemoglobina 6,3 g/dL (14-18), plaquetas 46000/μL (125-400 x106),
leucocitos 470/μL (4-11 x103).
• Frotis de sangre: hematíes microcíticos, algunos hipocromos, con presencia de
2% de esquistocitos y 2% de dacriocítos. Reticulocitos bajos. Trombopenia com-
304 ERRNVPHGLFRVRUJ
probada. Leucopenia comprobada con neutropenia severa. Linfocitos normales,

no activados y no predominio de células atípicas ni blastos.
• Bioquímica: urea 243 mg/dL (10-50); creatinina 5,23 mg/dL (0,32-0,59); ácido úri-
co 14,4mg/dL (3,4-7); calcio 8,3 mg/dL (8,8-10,8); fósforo 7 mg/dL (2,7-4,5); LDH
338 U/L (135-225); ferritina 771ng/mL (20-200); PCT 1,11 ng/mL (0-0,5). Resto de
parámetros bioquímicos dentro de la normalidad.
• Coagulación normal.
• Gasometría: pCO2 22 mmHg (35-48); HCO3- 12,7 mmol/L (21-28); SBC 15 mmol/L
(22,5-26,9); tO2 3,1 mmol/L (8,4-9,9). Resto de parámetros normales.
• Sedimento urinario: leucocitos 128/μL (0-20); hematíes 80/μL (0-20); elevada con-
centración de proteínas en orina, con presencia aislada de cilindros granulosos.
El paciente fue ingresado por presentar: epistaxis, fiebre, pancitopenia e insuficien-
cia renal a estudio.

plantearía?
Se plantea la posibilidad (en espera de niveles) de mucositis, mielosupresión e insu-
ficiencia renal secundaria a toxicidad por metotrexato.
Podría plantearse también una explicación global de los síntomas por enfermedad
autoinmune-reumática de base.

Estudio inmunológico (anticuerpos organoespecíficos y no organoespecíficos)

Glomerulonefritis secundaria a vasculitis (poliangeítis microscópica) presentado
Anticuerpos Anti-mieloperoxidasa (p-ANCA) de 89 U/mL (valores normales <6) y An-
ticuerpos Anti-proteinasa 3 (c-ANCA) dentro de los valores normales.
2.5 Evolución
El paciente es dado de alta asintomático en tratamiento con prednisona, omeprazol,
mastical D. En el análisis de orina se observa: hemoglobina: ++++, proteínas 213 mg/
dL, creatinina 44 mg/dL, iones en orina normales.

Las vasculitis renales más frecuentes son: la poliangeítis microscópica (PAM), la
granulomatosis de Wegener (GW) y el síndrome de Churg Straus (SCHS).
Nuestro paciente presenta PAM, siendo poco frecuente esta enfermedad en pacien-
tes pediátricos, ya que la media de presentación oscila entre los 50 y 60 años.
La forma de inicio de la PAM es en la mayoría de los casos extrarrenal (60%), afec-
tando fundamentalmente piel y pulmón, o bien renal y extrarenal combinada (38%).
La GW se presenta en un 82% de los casos con afectación exclusivamente extrarre-
ERRNVPHGLFRVRUJ 305
nal (de vías aéreas superiores y pulmón, principalmente) y en un 15% con afectación
extrarrenal y renal combinada; la presentación de la GW de forma exclusivamente
renal es excepcional.
3.1 Manifestaciones clínicas

En los diferentes tipos de vasculitis son frecuentes las manifestaciones renales en
el momento de la aparición de la enfermedad, y dichas manifestaciones incluyen he-
maturia y proteinuria (ocasionalmente nefrótica) en prácticamente todos los casos.
Las manifestaciones clínicas de la PAM son: afectaciones musculoesqueléticas y
cutáneas (púrpura); afectación del tracto respiratorio superior (poco común); afec-
tación cardíaca (también es infrecuente); también puede observarse afectación del
tracto intestinal. Los síntomas constitucionales (fiebre, malestar general y pérdida
de peso) son muy frecuentes.
3.2 El laboratorio en el diagnóstico de la vasculitis predominante-

mente renal
Frecuentemente se detecta anemia, leucocitosis con neutrofilia e hipoalbuminemia. El
factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares (ANA) suelen ser negativos o ligera-
mente elevados. Se detectan inmunocomplejos circulantes en la mayoría de los pacien-
tes. Los ANCA (generalmente con patrón citoplasmático [c-ANCA]) son positivos en un
90% de los pacientes con GW y afectación renal; en una pequeña proporción de pacien-
tes con GW se pueden detectar ANCA con patrón periférico (p-ANCA). Los anticuerpos
antiproteinasa 3 (anti- PR3) identifican la GW clínicamente activa con una sensibilidad
y especificidad del 65 y 88%, respectivamente. En un 90% de pacientes con PAM y con
vasculitis limitadas al riñón (VLR) se detectan ANCA, generalmente del tipo p-ANCA. Se
detectan anticuerpos antimieloperoxidasa (anti-MPO) en la PAM con afectación renal y
pulmonar con una sensibilidad y especificidad del 75 y 98%, respectivamente.
Los títulos de ANCA son útiles en la GW y, en menor medida, en la PAM, para el segui-
miento de la actividad de la enfermedad y en el diagnóstico de las posibles recaídas.
3.3 Tratamiento
Los corticoides y los inmunosupresores constituyen los pilares fundamentales del
tratamiento de las vasculitis. En general se administran a dosis altas en la fase agu-
da de la enfermedad y a dosis menores en la fase de remisión.
La duración del tratamiento no está estandarizada, aunque se aconseja continuarlo
al menos durante 18 meses.
Para monitorizar el tratamiento la mayoría de los centros determinan los títulos de
ANCA, aunque en algunos pacientes los niveles de ANCA pueden ser elevados sin
que exista evidencia alguna de actividad de la enfermedad; por el contrario, una pe-
queña proporción de pacientes tienen una vasculitis activa con ANCA negativos.
3.4 Pronóstico de la enfermedad

El pronóstico actual (con tratamiento) de los pacientes de edad avanzada con PAM es
malo si se compara con el de los pacientes más jóvenes.
306 ERRNVPHGLFRVRUJ
El pronóstico renal depende de la gravedad clínica de la afectación renal y de la se-

veridad de las lesiones histológicas (porcentaje de glomérulos con semilunas, por-
centaje de glomérulos esclerosados, fibrosis intersticial extensa, atrofia tubular).
Algunos pacientes que superan la fase aguda de la vasculitis llegan a la insuficiencia
renal terminal y requieren diálisis. Los más jóvenes son trasplantados.
4. Bibliografía
Barsoum RS. Glomerulonephritis in disadvantaged populations. Clin Nephrol. 2010
Nov; 74 Suppl 1.
Fernandes P, Lopes JA, Correia L, Gonçalves S, Jorge S. Coexistence of anti-GBM
antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis and crescentic
glomerulonephritis. Nefrologia. 2010;30(6):709-10.
Lockwood CM. New treatment strategies for systemic vasculitis: the role of intravenous
immune globulin therapy. Clin Exp Immunol. 1996: 104 (Suppl.1): 77-82.
Parry R, Sherwin S, Fletcher V, Medcalf P. ANCA-associated vasculitis: diagnosis and
treatment in the elderly. Postgrad Med J.1996: 72: 423-6.
Takato H, Yasui M, Waseda Y, Sakai N, Wada T, Fujimura M. A Case of Microscopic
Polyangiitis Following Mycoplasma Infection in a Patient with MPO-ANCA Positive
Pulmonary Fibrosis. Allergol Int. 2011 Mar;60(1):93-6. Epub 2010 Nov 24.
Vallés M. Tratamiento de la afectación glomerular en las vasculitis sistémicas.
Nefrologia. 1990: 10 (Suplem 5): 46-51.
Wiik A. Clinical and pathophysiological significance of anti-neutrophil cytoplasmic
autoantibodies in vasculitis syndromes. Mod Rheumatol. 2009;19(6):590-9. Review.
ERRNVPHGLFRVRUJ 307
CASO 49 DIFERENTES PRESENTACIO-
NES CLÍNICAS DE LA
INMUNODEFICIENCIA
COMÚN VARIABLE
Aurora Menéndez-González; Esther Escanlar-Monteserín; Ricardo Gómez de la Torre;
Lourdes Tricas-Aizpún
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
1. Introducción
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es una inmunodeficiencia primaria
que se caracteriza por anormalidades cuantitativas y cualitativas en la función
humoral, por expresión inmunofenotípica heterogénea y por etiología descono-
cida. Se ha definido clínica e inmunológicamente por una concentración baja de
inmunoglobulinas (Ig) en suero, un defecto en la producción de anticuerpos (Ac)
y una susceptibilidad incrementada a infecciones bacterianas. En algunos pa-
cientes existe una reducción tanto en IgG como en IgA; en otros, las 3 principales
clases (IgG, IgA e IgM) de Ig se pueden encontrar reducidas. La IDCV tiene una
prevalencia de aproximadamente uno en 30000, siendo similar entre mujeres y
hombres. Los síntomas clínicos varían desde moderados hasta severos. Infec-
ciones respiratorias frecuentes e inusuales pueden ocurrir durante la primera
infancia, adolescencia o la vida adulta, muchas veces acompañadas de otras ma-
nifestaciones clínicas por lo que su presentación es heterogénea. En la mayoría
de los pacientes, sin embargo, el diagnóstico no se realiza sino hasta la tercera o
la cuarta década de la vida. Entre el 10 y el 20% de los casos de IDCV presentan
una herencia familiar, habiéndose demostrado un patrón de herencia autosómica
dominante en muchos de ellos. Hasta el momento se han identificado 4 defectos
monogénicos: ICOS, CD19, TACI y BAFF-R que únicamente explicarían entre el 15
y el 20% de los casos de IDCV.

Se presentan 3 pacientes con IDCV.
Caso 1. Mujer de 17 años, con antecedentes personales de múltiples infecciones
urinarias de repetición y neumonía en base derecha, que acude a urgencias por in-
fección respiratoria.
Caso 2. Varón de 35 años, con madre fallecida de leucemia y antecedentes per-
sonales de infecciones respiratorias, sinusitis crónica, candidiasis y aftas orales,
308 ERRNVPHGLFRVRUJ
seguido por su médico de atención primaria (AP) por episodios regulares de des-
peños diarreicos sin hematemesis, ni melenas, ni rectorragias; derivado para
estudio en el Servicio de Medicina Interna.
Caso 3. Mujer de 46 años con antecedentes familiares de hermana fallecida por en-
fermedad genética probable inmunodeficiencia común variable y consanguinidad en
segundo grado. Acude a urgencias por dolor abdominal y deposiciones líquidas.
2. 1. Anamnesis y exploración física
Caso 1. Desde hace 2-3 meses reconoce tos, expectoración amarillenta y disnea.
Buen estado general. No adenopatías en territorio de otorrinolaringología. Auscul-
tación cardiaca y pulmonar normal.
Caso 2. Perdida de peso. Sin perdida de apetito, ni fiebre, ni prurito, ni lesiones cutáneas.
Caso 3. Buen estado general y astenia. Discreta palidez de piel. Abdomen: blando,
doloroso a la palpación en mesogastrio, no se delimitaron masas, borde hepático
fino e indoloro.
2. 2. Exploraciones complementarias
Caso 1. Se solicitó una radiografía de tórax donde se observó un patrón intersti-
cial que posteriormente se confirmó mediante Tomografía Axial Computarizada
de Alta Resolución (TACAR) de tórax. No se observaron adenopatías patológicas
a ningún nivel. Espirometría normal y test de sudor negativo. Se complemento el
estudio con hemograma, bioquímica general, proteinograma y cuantificación de Ig
séricas. Presentaba un déficit de IgG e IgA por lo que se solicitó un estudio inmu-
nológico completo.
Caso 2. Se solicitó ecografía abdominal donde se observaron adenopatías re-
troperitoneales por lo que se ingresó para realizar un estudio más completo,
que incluyó un TAC que confirmó la presencia de adenopatías abdominales pa-
tológicas en raíz de mesenterio y en el marco cólico. Se realizó una colonosco-
pia y una biopsia que mostró una hiperplasia nodular linfoide y una inflamación
crónica inespecífica. Mediante laparoscopia se extirparon las adenopatías y se
observó en biopsia una adenitis reactiva inespecífica. El paciente presentó ade-
más una parasitación intestinal por Giardia lamblia. El proteinograma reveló
una notable hipogammaglobulinemia por lo que se solicitó un estudio inmuno-
lógico completo.
Caso 3. Se realizó una ecografía donde se observó esplenomegalia. En el protei-
nograma se detectó una hipogammaglobulinemia por lo que se solicitó un estudio
inmunológico completo.
El estudio inmunológico en los 3 casos incluyó la cuantificación de Ig séricas, la cuan-
tificación de las proteínas C3 y C4, la actividad funcional del complemento, la cuanti-
ficación y distribución de linfocitos T, B y NK y el ratio CD4/CD8 en sangre periférica.
Como pruebas complementarias se cuantificó mediante ELISA la respuesta inmune a
ERRNVPHGLFRVRUJ 309
la vacunación frente al toxoide tetánico y el neumococo, y se analizó mediante citome-
tría de flujo la subpoblación de linfocitos B de memoria (CD19+ IgD-CD27+).
2. 3. A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
En los 3 casos es necesario realizar un diagnóstico diferencial con otras posibles
causas de hipogammaglobulinemia tales como: enteropatías con pérdida primaría
de proteínas, síndrome nefrótico, síndromes linfoproliferativos o hipogammaglobu-
linemia inducidas por drogas.
2. 4. Informe del Laboratorio de Inmunología

Caso 1. En la cuantificación de las Ig séricas se observa un déficit de IgG e IgA: IgG
4.5 g/L (6.6-16.2), IgA <0.07 g/L (0.62-3.43), IgM 0.73 g/L (0.50-3.09). Los valores de
C3 y C4 son normales así como la actividad funcional del complemento. El porcenta-
je y la distribución de los linfocitos T, B y NK son normales. El porcentaje de células
B de memoria está disminuido. La paciente presenta anticuerpos IgG anti-toxoide
tetánico pero no anti-polisacárido de neumococo.
Caso 2. La cuantificación de Ig séricas revela una notable hipogammaglobulinemia a
expensas fundamentalmente de IgG e IgM: IgG 6.2 g/L (6.6-16.2), IgA 0.65 g/L (0.62-
3.43), IgM 0.09 g/L (0.50-3.09). Los valores de C3 y C4 son normales, así como la
actividad funcional del complemento. El porcentaje y la distribución de los linfocitos
T y NK son normales, y el porcentaje de células B está discretamente incrementado,
con una población de linfocitos B de memoria disminuida. El paciente presenta tanto
anticuerpos IgG anti-toxoide tetánico como anti-neumococo.
Caso 3. En la cuantificación de las Ig séricas se observa un déficit de IgG e IgA: IgG
3.6 g/L (6.6-16.2), IgA <0.07 g/L (0.62-3.43), IgM 0.63 g/L (0.50-3.09). Los valores
de C3 y C4 son normales así como la actividad funcional del complemento. El por-
centaje y la distribución de los linfocitos T, B y NK son normales. La población de
células B está muy disminuida. La respuesta a la vacunación con toxoide tetánico
es positiva. Sin embargo, no hay producción de anticuerpos IgG anti-polisacárido
capsular de neumococo.
2. 5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Uno de los aspectos más importantes para el diagnóstico de la IDCV es la sospecha
clínica de la misma y la realización de los estudios inmunológicos pertinentes que
incluyen la cuantificación de Igs séricas, el estudio de la respuesta inmune a la va-
cunación y el análisis de las subpoblaciones de linfocitos T, B, NK y la subpoblación
de linfocitos B de memoria mediante citometría de flujo.
En los tres casos el diagnóstico de IDCV se confirmó en base a la clínica, a la exclu-
sión de otras causas de hipogammaglobulinemia y a los resultados del laboratorio:
hipogammaglobulinemia, ausencia de respuesta a la vacunación frente al neumo-
coco, en dos de los casos, y disminución en la población de células B de memoria
(CD19+ IgD-CD27+) (Figura 1).
310 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1. Análisis mediante citometría de flujo de la subpoblación de células B de

memoria (CD19+IgD-CD27+) en a) control sano y b) paciente con IDCV.
2. 6. Evolución
Todos los casos recibieron un tratamiento sustitutivo con Ig intravenosa (Fleboga-
mma) con muy buena respuesta clínica y con normalidad en los valores de IgG. El
diagnóstico temprano es crítico en la prevención de daño tisular y secuelas a largo
plazo originadas por procesos inflamatorios concomitantes a infecciones. El retraso
en el diagnóstico así como la disminución de linfocitos B de memoria se asocia con
complicaciones irreversibles y aumento en la mortalidad.

La IDCV es la más común de las inmunodeficiencias primarias en adultos. El sín-
toma clínico más habitual son las infecciones bacterianas recurrentes del tracto
respiratorio. También se pueden encontrar casos con afectación gastrointestinal,
desordenes linfoproliferativos, esplenomegalia, fenómenos autoinmunes, parti-
cularmente citopenias, infiltrados granulomatosos tipo sarcoidosis y patología os-
teoarticular. Los tres casos presentados en este trabajo son un buen ejemplo de que
la manifestación clínica inicial de la IDCV puede ser muy variada.
Se han descrito alteraciones cualitativas y cuantitativas en las células presentadoras
de antígenos, principalmente en células dendríticas y macrófagos, en la producción
de citocinas por parte de la célula T que fueron estimuladas vía receptor de célula T
(TCR), en el desarrollo de células T memoria, así como también en la expresión de
ciertas moléculas de adhesión leucocitaria.
La célula B madura migra desde la médula ósea a sangre periférica donde se co-
noce como célula B naive, su fenotipo es CD19+CD27-IgD+IgM+ y representa el 40%
de las células B periféricas en un individuo normal, cuya función es identificar por
primera vez a su antígeno específico en órganos linfáticos secundarios. Cuando
ERRNVPHGLFRVRUJ 311
esto ocurre interacciona con linfocitos T cooperadores y células dendríticas para
transformarse en células plasmáticas o en células B de memoria. Así los linfocitos
B de memoria pueden ser B no switch CD19+CD27+IgD+IgM+ representando el 30%
de las células B periféricas en un individuo normal. En el caso de que la célula
B realice un cambio en el isotipo de Ig se denomina célula B de memoria switch
CD19+CD27+IgD-IgM-, IgG+ o IgA+ representando el 30% restante de las células B
periféricas en un individuo normal (Figura 2). La molécula CD27 es un importante
marcador que adquiere el linfocito B durante la maduración en órganos linfoi-
des secundarios al ser estimulado por antígenos. La expresión de este marcador
junto con la de CD21, CD19, IgM e IgD mediante citometría de flujo, fue utilizada
por Warnatz K y col. (2002) para proponer otra clasificación de la IDCV. En este
esquema se encontraba una asociación del número de células B de memoria con
esplenomegalia o autoinmunidad. Este hallazgo fue confirmado por Piqueras y col.
(2003) que también demostraron que la disminución de linfocitos B de memoria
tiene valor predictivo en la evolución clínica de los pacientes con IDCV. Con el fin
de lograr un consenso y establecer un único sistema de clasificación, se desarrolló
un ensayo europeo multicéntrico en el que se usaron marcadores inmunológicos
como factor pronóstico. Esta clasificación distingue entre pacientes con ausencia
casi total de células B (menos del 1% de los linfocitos totales), reducida población
de células B de memoria “switch” (menos del 2% de los linfocitos B), y expansión
de los linfocitos B CD21low (más del 10% de los linfocitos B). El primer grupo con-
tendría aquellos pacientes con defectos severos en la diferenciación temprana de
las células B, mientras que el número reducido de linfocitos B de memoria “switch”
indicaría una alteración a nivel de los centros germinales. Esta clasificación junto
con las anteriores confirman que la homeostasis de la población de células B y la
capacidad para producir anticuerpos son parámetros que han de ser estudiados,
ya que tienen significación diagnóstica y clínica, por lo que el papel del laboratorio
en esta patología es esencial.
Figura 2. Desarrollo y diferenciación de las células B. Imagen tomada y
modificada de Cunningham-Rundles & Ponda, 2005. (Ver en color pag: 485).
312 ERRNVPHGLFRVRUJ
4. Bibliografía
Agarwal S, Cunninghham- Rundles C. Autoimmunity in common variable
immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep. 2009; 9: 347-52.
Baccheli C, Buckridge S, Thrasher AJ, Gaspar HB. Translational mini-review series
on immunodeficiency : molecular defects in common variable immunodeficiency.
Clin Exp Immunol 2007;149:401-9.
Cuningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and
immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92: 34-48.
Daniels JA, Lederman HM, Maitra A, Montgomery EA. Gastrointestinal tract pathology
in patients with common variable immunodeficiency (CVID). Am J Surg Pathol
2007;31:1800-12.
Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB, Wood RA, Jones SM, Johns CJ, Lederman
HM, Bykowsky MJ, Green JM, Winkelstein JA. Sarcoidosis and common variable
immunodeficiency. Report of 8 cases and review of the literature. Medicine
1996;75: 251-61.
Piqueras B, Lavenu-Bombled, C, Galicier L, Bergeron-Van Der Cruyssen F, Mouthon L,
Chevret S, Debre P, Schmitt C, Oksenhendler E. Common variable immunodeficiency
patient classification based on impaired B cell memory differentiation correlates
with clinical aspects. J Clin Immunol 2003 ; 23 : 385-400.
Warnatz K, Denz A, Drager R, Braun M, Groth C, Wolff-Vorbeck G, Eibel H, Schlesier
M, Peter HH. Severe deficiency of switched memory B cells (CD27(+)IgM(-)
IgD(-)) in subgroups of patients with common variable immunodeficiency: a new
approach to classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99:1544-51.
Wehr C, et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable
immunodeficieny. Blood 2008;111:77-85.
ERRNVPHGLFRVRUJ 313
CASO 50 RECHAZO AGUDO POR
ANTICUERPOS ANTI-HLA-DQ
EN TRASPLANTE RENAL
Alberto Torío Ruiz; Ernesto J. Fernández Tagarro; Olga Montes Ares; Rita Guerra Rodríguez.
Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introducción
El trasplante renal es la alternativa terapéutica de elección para los pacientes con
insuficiencia renal crónica terminal (IRC), ofreciendo mayores tasas de supervivencia
y una mejor calidad de vida que la diálisis. La supervivencia de los injertos renales
se ve limitada por el desarrollo de una entidad clínico-patológica de origen multifac-
torial denominada nefropatía crónica del injerto (NCI). Los factores inmunológicos
implicados en el desarrollo de la NCI incluyen el rechazo agudo (celular o humoral),
la presencia de anticuerpos (Acs) anti-HLA en el pretrasplante, el desarrollo post-
trasplante de Acs específicos contra el donante, el grado de compatibilidad HLA, el
retrasplante y el mal cumplimiento del tratamiento inmunosupresor. Sin embargo,
aunque parece bien establecido el papel que desarrollan los Acs anti-HLA de clase I
en el rechazo humoral, no existe consenso sobre el papel que desempeñan los Acs
anti-HLA de clase II. Presentamos el caso de un paciente trasplantado renal con dos
identidades en HLA de clase II (HLA-DR), que sufrió rechazo agudo humoral tardío
por Acs anti-HLA-DQ.

Varón de 73 años con IRC en estadio V con enfermedad de base diabetes me-
llitus tipo II de larga evolución en tratamiento con insulina, y complicaciones
metadiabéticas severas: retinopatía proliferativa e hipertensión arterial con
repercusión orgánica. Receptor de primer trasplante renal de donante cadá-
ver compartiendo los dos alelos HLA-DR (tipaje HLA del receptor: A*01, A*24
/ B*40, B*57 / DRB1*07, DRB1*13; tipaje HLA del donante: A*23, A*30 / B*13,
B*38 / DRB1*07, DRB1*13), con función renal inmediata, creatinina: 1,7 mg/dL
(0,6-1,5). Trasplantado con prueba cruzada negativa por citotoxicidad depen-
diente de complemento (CDC), sin Acs anti-HLA pretrasplante tanto por CDC
como por tecnología luminex (Lifecodes HLA Class I/II Deluxe Antibody Screen
Test). Tratamiento inmunosupresor con triple terapia (esteroides, micofenola-
to mofetil y tacrolimus), procediéndose a la suspensión precoz de esteroides
dadas la diabetes y la patología vascular asociada a los seis meses post-tras-
plante. Dentro del protocolo de monitorización inmunológica post-trasplante
se realiza determinación de Acs anti-HLA a los 4 meses post-trasplante, siendo
314 ERRNVPHGLFRVRUJ
negativos tanto para clase I como para clase II (por CDC y luminex), y determi-
nación de la función de la inmunidad celular, Cylex Immukow test: 481 ng ATP/
mL (225-525), con creatinina de 1,6 mg/dL.
A los 8 meses post-trasplante el paciente ingresa por deterioro severo de la función
renal, creatinina: 3,2 mg/dL, asociado a hipertensión arterial severa no controlada
y edemas maleolares. Además se objetiva en ecografía doppler una hidronefrosis
ligera y empeoramiento de los índices de resistencia vasculares con respecto a los
controles previos.

plantearía?
A la vista de la historia clínica y la exploración física se plantean los siguientes diag-
nósticos diferenciales: rechazo agudo, estenosis de arteria renal del injerto.

Se solicita angioresonancia de arteria renal del injerto, con resultado de es-
tenosis no significativa de arteria renal que no justifica el deterioro funcional.
Se comprueba que los niveles de tacrolimus están ajustados dentro del ran-
go terapéutico: 6,1 ng/mL (5-15), y se realiza determinación de Acs donante
específicos por luminex (Lifecodes Donor Specific Antibody test), con resulta-
do de Acs anti-HLA clase I negativos y anti-HLA clase II positivos. Empleando
los Lifecodes Single Antigen kits se detectan Acs con especificidad anti-HLA-
DQB1*02:02 con intensidad media de fluorescencia (IMF) superior a 10.000
(menor de 1.500), siendo negativos tanto los Acs anti-HLA clase I como los Acs
anti-MICA. Ante el inesperado hallazgo de los Acs anti-HLA de clase II tenien-
do en cuenta que el paciente se había trasplantado con dos identidades HLA-
DR, se amplía el tipaje HLA realizándose la determinación por alta resolución
de los alelos HLA de clase II tanto en la muestra del donante (DRB1*07:01,
DRB1*13:01 / DQB1*02:02, DQB1*06:03) como en la del receptor (DRB1*07:01,
DRB1*13:01 / DQB1*03:03, DQB1*06:03). Los resultados descartan un error en
la asignación del tipaje HLA confirmándose la especificidad anti-donante de los
Acs anti-HLA clase II de novo detectados.
Dado el deterioro progresivo de la función renal se realiza biopsia renal del injerto,
donde se confirma el diagnóstico de rechazo agudo mediado por células T grado II A
(endarteritis leve), asociado a rechazo mediado por Acs grado 1-2 de la clasificación
de Banff con C4d positivo policlonal en capilares peritubulares.

Con estos resultados se emite el siguiente informe por parte del laboratorio de In-
munología: Por metodología luminex se detectan Acs anti-HLA de clase II donante
específicos de novo, con especificidad DQB1*02:02 y alta IMF (superior a 10.000).

Rechazo agudo tardío celular tipo II-A de Banff y humoral con Acs anti-HLA-DQ
donante específicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 315
2.6.- Evolución
Una vez confirmado el diagnóstico de rechazo agudo, se inicia tratamiento con bolos
de esteroides (500 mg/día de metilprednisolona endovenosa durante 3 días, y poste-
riormente 0,5 mg/kg/día de prednisona vía oral en pauta descendente hasta 20 mg/
día) para tratar el componente celular del rechazo. Posteriormente se realizan 7
recambios plasmáticos con infusión de rituximab a dosis de 375 mg/m2 de superficie
corporal administrada tras primera y última plasmaféresis para el tratamiento del
componente humoral del rechazo.
Se monitoriza la determinación de Acs anti-HLA por luminex durante el tratamiento
con rituximab y recambios plasmáticos. Tras la primera infusión de rituximab se
correlaciona la recuperación de la función renal con disminución de creatinina a 2,3
mg/dL, junto con el descenso de la intensidad de los Acs anti-HLA-DQ que pasan
a IMF de 3.200. Al alta del paciente, tras dos semanas del inicio de tratamiento, la
intensidad de los Acs anti-HLA-DQ ha disminuido hasta negativizarse (IMF inferior a
1.000), recuperándose la función renal con creatinina de 1,8 mg/dL.
En las determinaciones de Acs anti-HLA realizadas en el seguimiento del paciente en
la consulta de trasplante esta situación se ha mantenido (Acs anti-HLA-DQB1*02:02
negativos con IMF menor de 500), y continúa 24 meses post-trasplante junto a una
buena función renal, creatinina: 1,7 mg/dL.

La incidencia del rechazo humoral mediado por Acs se estima que oscila entre el 2
y el 10%. Mientras que el rechazo agudo celular suele controlarse con esteroides, el
humoral agudo puede ser más grave y precisa un tratamiento específico, pudiendo
ser el origen a largo plazo del rechazo crónico humoral y la pérdida del injerto.
El desarrollo de técnicas altamente sensibles de detección de Acs anti-HLA, como la
citometría de flujo en fase sólida (luminex), ha posibilitado caracterizar la presencia
y especificidad de los Acs anti-HLA a niveles que anteriormente no era posible de-
tectar. Además es un método rápido de diagnóstico, que ha eliminado los problemas
existentes en los métodos celulares de detección de Acs como la necesidad de dis-
poner de células viables del donante.
Actualmente se recomienda realizar monitorización post-trasplante de los Acs
anti-HLA, especialmente durante el primer año, permitiendo así llevar un con-
trol estrecho de la evolución del los Acs que puedan anticipar los síntomas clí-
nicos, y en consecuencia posibilitar la adopción de medidas terapéuticas para
inhibir su producción o neutralizar su acción. Tal como se demuestra en el caso
aquí descrito, los Acs anti-HLA clase II también están directamente implicados
en el desarrollo del rechazo humoral. Además, algunos estudios señalan que
la presencia de los Acs anti-HLA clase II sería un factor independiente en la re-
ducción de la supervivencia del injerto. Por ello, es necesario conservar mues-
tras de donantes y receptores para que en caso de que se detecten Acs contra
especificidades que no se tipan en el momento de trasplante (p. ej. HLA-C, -DQ,
-DP, MICA) poder ampliar el tipaje y confirmar la especificidad anti-donante de
los mismos.
316 ERRNVPHGLFRVRUJ
El tratamiento del rechazo humoral incluye tres aspectos: disminuir la producción

de Acs, eliminar los mediadores de la lesión (Acs y complemento), y controlar la res-
puesta humoral y celular. Dentro de la batería terapéutica disponible actualmente
para reducir la producción de Acs y eliminar sus efectos, se emplean combinaciones
de los siguientes tratamientos:
- Plasmaféresis / inmunoadsorción. Son el método más rápido y efectivo para dis-
minuir el nivel de Acs. Con la ventaja de que la plasmaféresis también reduce
rápidamente los niveles del complemento.
- Inmunoglobulinas intravenosas. Aunque el mecanismo de acción no está completa-
mente definido, tienen propiedades inmunomoduladoras que regulan la respuesta
inmune e inflamatoria inhibiendo el sistema del complemento y la síntesis de Acs.
- Rituximab. Ac monoclonal quimérico anti-CD20 empleado inicialmente en el trata-
miento de linfomas, produce una depleción de linfocitos B sostenida en el tiempo y que
al reducir los niveles de Acs es utilizado en múltiples enfermedades inmunológicas.
- Bortezomib. Inhibidor del proteosoma que induce apoptosis en las células plasmáticas,
empleado en el tratamiento del mieloma múltiple, también se ha demostrado su activi-
dad anti-humoral al reducir los niveles de Acs donante específicos en el rechazo.
- Eculizumab. Ac monoclonal humanizado que se une al componente del sistema
de complemento C5, empleado en el tratamiento de los pacientes con hemoglo-
binuria paroxística nocturna, y que ha sido recientemente utilizado en el rechazo
humoral al inactivar el sistema del complemento.
4.- Bibliografía
Crespo M, Solé M, Aróstegui JI, et al. Rechazo agudo humoral o rechazo agudo mediado
por anticuerpos anti-HLA post-trasplante renal. Nefrología 2006;26(S7):15-31.
Gloor J, Cosío F, Lager DJ, Stegall MD. The spectrum of antibody-mediated renal
allograft injury: implications for treatment. Am J Transplant 2008;8:1367-73.
Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, et al. Advances in diagnosing and managing
antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol 2010;25:2035-45.
Langan LL, Park LP, Hughes TL, et al. Post-transplant HLA class II antibodies and
high soluble CD30 levels are independently associated with poor kidney graft
survival. Am J Transplant 2007;7:847-56.
Lee PC, Zhu L, Terasaki PI, Everly MJ. HLA-specific antibodies developed in the
first year posttransplant are predictive of chronic rejection and renal graft loss.
Transplantation 2009;88:568-74.
Mark D. Stegall MD, Gloor JM. Deciphering antibody-mediated rejection: new insights
into mechanisms and treatment. Cur Opin Organ Transplant 2010;15:8–10.
Singh N, Pirsch J, Samaniego M. Antibody-mediated rejection: treatment alternatives
and outcomes. Transplant Rev 2009;23:34-46.
Taylor CJ, Kosmoliaptsis V, Summers DM, Bradley JA. Back to the future: application of
contemporary technology to long-standing questions about the clinical relevance
of human leukocyte antigen-specific alloantibodies in renal transplantation.
Hum Immunol 2009;70:563-8.
ERRNVPHGLFRVRUJ 317
ERRNVPHGLFRVRUJ
Miscelánea
51 Falsa pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (LCR) en paciente a tratamiento

intratecal con Citarabina liposomal
52 Síndrome de Boerhaave: empiema pleural protozoario
53 Mordedura de serpiente cascabel
54 Hiponatremia severa en paciente esquizofrénico
55 Quilotórax secundario a intervención quirúrgica
56 Déficit de alfa-1 antitripsina con presentación de clínica atípica
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 51 FALSA PLEOCITOSIS EN
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
(LCR) EN PACIENTE CON
TRATAMIENTO INTRATECAL
CON CITARABINA LIPOSOMAL
Victoria López Gómez; María Isabel González García; Teresa Aparicio Casans;
Antonio Moreno Martínez.
Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra.
1. Introducción
La meningitis linfomatosa es una infiltración meníngea de células del tumor prima-
rio. Ocurre más frecuentemente en la enfermedad no Hodking, como es el caso de
esta paciente con linfoma de Burkitt.
Uno de los tratamientos quimioterápicos utilizados actualmente en este proceso es
la Citarabina liposomal (Depocyte®) por vía intratecal.

Mujer de 77 años referida desde hospital de segundo nivel por anemización, trom-
bopenia con cuadro leucoeritroblástico y clínica neurológica. En este centro se le
había realizado una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral, presentando una
lesión intracraneal compatible con meningioma.
Antecedentes personales: hipertensión arterial. Colecistectomía. Resección colóni-
ca por diverticulitis. Osteoartropatía degenerativa.
Tratamiento actual. Micardis 80 (1-0-0), Artilog 200 (0-1-0), Sutril Neo 5mg (2-0-0),
Ibuprofeno 600 (1-0-0), Orfidal (0-0-1), Dacortin 30 (1-0-0) en descenso, Nolotil 1
ampolla oral si dolor.
Enfermedad actual. Desde hace una semana aparición de hematomas en extremi-
dades superiores e inferiores, así como edemas en ambas extremidades inferiores
(EEII). Dolor en rodilla derecha que atribuye a su artrosis y hormigueo y parestesias
de rodilla hacia abajo en la pierna derecha en las últimas semanas.
Exploración física. Peso: 86.4 Kg. Talla: 1.50 m. Buen estado general. Consciente, orien-
tada y colaboradora. Palidez mucocutánea. Hábito cushingoide. Exploración cabeza y cue-
llo: No ingurgitación venosa yugular. Dilatación vena a nivel cervical anterior. Carótidas y
temporales con latido rítmico y simétrico. Exploración neurológica: funciones superiores
conservadas. Ptosis izquierda. No diplopía. Midriasis fija izquierda. Por el ojo izquierdo
320 ERRNVPHGLFRVRUJ
la paciente sólo ve una mancha central. Sin defectos groseros en el campo visual del ojo
derecho. No desviación de la comisura bucal. No trastorno auditivo grosero. Sensibilidad
conservada. Fuerza conservada en las cuatro extremidades. No signos meníngeos. Re-
flejo plantar flexor derecho, izquierdo indiferente. Exploración cardíaca: soplo sistólico
panfocal. Exploración abdominal: globuloso blando y depresible, con cicatriz de lapa-
rotomía media. No se palpan masas ni megalias. No dolor a la palpación. Edemas en
pies hasta región maleolar en ambas EEII. Otras: no adenopatías periféricas salvo una
pequeña adenopatía inguinal derecha profunda de 1-2 cm ovoidea.
2.2. ¿Qué diagnóstico diferencial plantearía?
- Meningioma
- Leucemia aguda
- Síndrome linfoproliferativo crónico leucemizado
- Metástasis
A. Pruebas de laboratorio
• Bioquímica de sangre (tabla 1)
• Bioquímica de orina: normal.
• Hemograma (tabla 1)
• Frotis de sangre periférica (tabla 1)
• Proteinograma (tabla 1)
• Proteínas específicas en suero (tabla 1)
• Autoanticuerpos antinucleares y anticardiolipinas: negativos
• Marcadores tumorales: negativos
• Serología: nada destacable
B. RMN: masa en seno cavernoso izquierdo de características no agresivas.
C. TC cuello: adenopatías redondeadas milimétricas en espacios cervicales poste-
riores, submandibulares bilaterales, supraclavicular izquierda y en espacio yugu-
locarotídeo. Masa paraselar izquierda.
D. TC abdominopélvico: aislados ganglios mesentéricos milimétricos y algunas for-
maciones nodulares de densidad en partes blandas sugestivas de adenopatías.
E. Rx tórax: no patología pleuropulmonar aguda.
F. Colonoscopia: Pólipos colónicos. No malignidad.
G. EKG: hipertrofia ventricular izquierda.
H. Ecocardiografía transtorácica: Insuficiencia mitral moderada. Insuficiencia aórti-
ca ligera. Insuficiencia tricúspide ligera. No derrame pericárdico.
I. Biopsia de médula ósea (tabla 1)
J. Punción lumbar (tablas 1 y 2). Resultados del LCR - Hematíes: 54/mm3, Células
nucleadas: 575/mm3 de predominio mononuclear (99%), proteínas: 0,29 g/dL, glu-
cosa 54 mg/dL.
ERRNVPHGLFRVRUJ 321
2.4. Informe del Laboratorio.
Ver tabla 1.
Tabla 1. Resultado de las pruebas de laboratorio.
BIOQUÍMICA BÁSICA
Glucosa 7.05 mmol/L [4.16-6.38]
Urea 17.20 mmol/L [2.84-7.51]
Creatinina 105.2 μmol/L [44.2-88.4]
Sodio 141 mmol/L [135-145]
Potasio 4 mmol/L [3.5-5]
Ácido úrico 726 μmol/L [143-339]
LDH 9090 U/L [240-480]
Hierro 26.1 μmol/L [6.6-25.9]
I.B.C 41.5 μmol/L [44.7-80.5]
Saturación de transferrina 63 % [15-40]
Ferritina 10.91 μg/L [0.3-4]
Äcido fólico 2.4 ng/dL [2.2-17.5]
Vitamina B12 4.13 pmol/L [1.48-6.16]
HEMATOLOGÍA
HEMATÍES 3 1012/L [4-5.2]
Hemoglobina 92 g/L [120-160]
Hematocrito 27 % [36-46]
Volumen Corpuscular Medio 89.9 fL [80-98]
Hemoglobina Corpuscular Media 30.6 pg [26-32]
Concentración Hemoglobina Corpuscular
340 g/L [310-370]
Media
Ancho distribución de hematíes 13.8 % [11.5-15.5]
9
LEUCOCITOS 12.2 10 /L [4.5-11]
- Neutrófilos 7.1 109/L [1.8-8]
9
- Linfocitos 4 10 /L [1.1-4.8]
9
- Monocitos 0.8 10 /L [0.1-0.9]
- Eosinófilos 0.21 109/L [0.05-0.5]
- Basófilos 0.02 109/L [0.01-0.2]
- Neutrófilos 58.4 % [40-72]
- Linfocitos 32.8 % [24-44]
- Monocitos 6.9 % [2-8]
- Eosinófilos 1.7 % [0-5]
- Basófilos 0.2 % [0-2]
9
PLAQUETAS 30 10 /L [130-400]
Volumen Plaquetar Medio 7.8 fL [7.4-10.4]
Ancho Distribución Plaquetas 16.6 % [12-17]
322 ERRNVPHGLFRVRUJ
PROTEINOGRAMA
PROTEÍNAS TOTALES 50 g/L [65-85]
Albúmina 32 g/L [37-52]
α-1- globulinas 2.3 g/L [2-5]
α-2- globulinas 6.3 g/L [4-8]
β- globulinas 6.6 g/L [5-10]
γ- globulinas 2.90 g/L [3.1-3.7]
Albúmina 64.10 % [55-70]
α-1- globulinas 4.50 % [1.50-4]
α-2- globulinas 12.50 % [6-12.50]
β- globulinas 13.10 % [7.5-14]
γ- globulinas 5.80 % [8-20]
Cociente Albúmina/Globulinas 1.79 - [1.4-2.6]
PROTEÍNAS ESPECÍFICAS EN SUERO
Inmunoglobulina G 3.36 g/L [6.8-15.3]
Inmunoglobulina A 0.78 g/L [0.71-4]
Inmunoglobulina M 0.22 g/L [0.60-2.63]
Cadenas kappa 3.0 g/L [5.7-12.8]
Cadenas lamda 0.99 g/L [2.69-6.38]
Cociente kappa/lambda 0.03 g/L [0.01-0.03]
Ceruloplasmina 0.35 g/L [0.25-0.63]
β-2- microglobulina 0.004 g/L [0-0.002]
BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA
Infiltración por neoplasia linfoide morfo e inmunohistoquímicamente concordante con Linfoma
de Burkitt.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA
Cariotipo normal
Hibridación In Situ (FISH) t (8;14) en el 50% de las células
1º EXAMEN DE LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO: al ingreso
Células nucleadas – predominio
575 /μL [0-5]
mononuclear (99%)
Proteínas 0.29 g/L [0-0.45]
Glucosa 3 mmol/L -

A la vista de los resultados del Laboratorio de Análisis Clínicos y de Anatomía Pa-
tológica junto con el resto de las pruebas solicitadas, se emite el diagnóstico de
Leucemia aguda linfoblástica L-3 de la FAB/Leucemia tipo Burkitt con infiltración en
sistema nervioso central (LCR positivo).
ERRNVPHGLFRVRUJ 323
2.6. Evolución
Se decide iniciar tratamiento quimioterápico según protocolo Pethema Burkimab
para mayores de 55 años. Al finalizar el primer ciclo de quimioterapia, la paciente no
presenta complicaciones y es dada de alta.
Pasado un tiempo, la paciente acude al hospital para recibir el 2º ciclo y se le somete
a una nueva punción lumbar. Se observa mejoría de la infiltración meníngea. Resul-
tados del 2º LCR - Hematíes: 50/mm3, células nucleadas: 0/mm3, proteínas: 0,24 g/
dL, glucosa 89 mg/dL (tabla 2).
Una quincena más tarde nueva punción lumbar, esta vez previa a la administración
de un nuevo fármaco antineoplásico para el tratamiento de la afectación meníngea,
Citarabina liposomal (Depocyte®). Resultados del 3º LCR: - Hematíes: 80/mm3, célu-
las nucleadas: 3/mm3, proteínas: 0,30 g/dL, glucosa 72 mg/dL (tabla 2).
Dos semanas más tarde, nueva administración de Depocyte® y nuevo examen de líquido
cefalorraquídeo. Resultados del 4º LCR: - Hematíes: 6/mm3, células nucleadas: 540/
mm3, proteínas: 0,24 g/dL, glucosa 92 mg/dL (tabla 2). Los resultados obtenidos tras el
examen de LCR llaman la atención. Se emite un comentario a la prueba de LCR (tabla 2).
También se observa una marcada disminución de la LDH sérica, situándose en valores
normales. La paciente se encuentra clínicamente estable, asintomática y sin inciden-
cias. No obstante, se informa a la familia del mal pronóstico que supone la infiltración
linfomatosa del Sistema Nervioso Central. Se administra nueva dosis de Depocyte®.
Quince días más tarde, nueva punción lumbar tras la 2ª administración de Citarabina
liposomal. Resultados del 5º LCR - Hematíes: 0/mm3, células nucleadas: 3500/mm3,
proteínas: 0,98 g/dL, glucosa 65 mg/dL. Nuevo comentario a la prueba (tabla 2).
Los sucesivos estudios de Líquido Cefalorraquídeo realizados en el seguimiento de
la paciente resultaron no patológicos, advirtiéndose de la presencia de liposomas en
los mismos.
Tabla 2- Resultados de los exámenes de Líquido Cefalorraquídeo.
1º LCR: al ingreso
Hematíes 54 μL
Células nucleadas 575 μL [0-5]
Glucosa 3.0 mmol/L -
2º LCR: tras 1º ciclo de quimioterapia
Hematíes 50 μL
3º LCR: con la 1ª administración de Citarabina liposomal (Depocyte®)
Hematíes 80 μL
324 ERRNVPHGLFRVRUJ
4º LCR: 15 días después de la 1ª administración de Citarabina liposomal (Depocyte®)

Hematíes 6 μL
Observación realizada por el analista:
El examen de LCR, en fresco, muestra células de gran tamaño y morfología atípica compatibles,
probablemente con su
proceso hematológico. No pudo valorarse la extensión teñida del LCR por algún tipo de interferencia
en la muestra.
5º LCR: 15 días después de la 2ª administración de Citarabina liposomal (Depocyte®)
Hematíes 0 μL
Observación realizada por el analista:
La cifra de recuento no corresponde a células sino a partículas liposomales de Citarabina con la que
la paciente está siendo tratada por vía intratecal.
3. Discusión
Presentamos un hallazgo inusual en el examen del LCR que tiene importancia en el
seguimiento por el laboratorio de la infiltración meníngea.
El antineoplásico Citarabina puede formularse suspendido en el interior de liposo-
mas (Depocyte®) para su administración intratecal. De esta manera, el fármaco se
distribuye uniformemente por el LCR y se va liberando lentamente.
En el LCR de pacientes tratados con Citarabina liposomal se puede observar, en
el examen microscópico en fresco, la presencia de unas esférulas (figura 1) que
semejan células nucleadas (células de morfología atípica, lipofagos o principalmen-
te como leucocitos) y que son contabilizadas como tales en los contadores auto-
máticos. Estas partículas son de tamaño variable (3-30 micras) con un interior de
aspecto granuloso y una inclusión refringente característica (figura 2). No se tiñen
usando el protocolo de Wright- Giemsa modificado y no se detectan por citometría
de flujo. En nuestro caso, se han visualizado después de 15 días de la administración
del fármaco. A día de hoy se ha detectado el mismo problema en otros pacientes en
tratamiento con Depocyte®.
ERRNVPHGLFRVRUJ 325
Figura 1. Liposoma en cámara Fuchs- Rosenthal Figura 2. Liposomas con inclusión
(Ver a color pag: 485). (Ver a color pag: 485).
Esto pone de manifiesto la importancia de aportar información clínica y terapéutica del

paciente cuando se solicita al laboratorio el estudio citológico del LCR, especialmente
ante la sospecha de una infiltración meníngea. En este caso, el recuento de células en el
LCR debe llevarse a cabo en cámara de Fuchs- Rosenthal para observar la posible pre-
sencia de partículas liposomales, y evitar así interpretar erróneamente como infiltración
meníngea un recuento celular anómalo realizado por un contador automático.
Creemos que los facultativos del laboratorio clínico deben tener conocimiento de
este posible hallazgo y estar alerta ante cualquier discrepancia entre la observación
de “células nucleadas” o recuentos celulares alterados que no se confirmen tras
centrifugación y posterior tinción de la muestra.
4. BIBLIOGRAFÍA
Boyd K, Jenner M, Treleaven J, Kenny J, Rhoades E. Liposomal cytarabine in
cerebrospinal fluid. Br J Haematol. 2009;145:679
European medicines agency. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/. [Consulta:
29-03-2011].
Jabbour E, O´Brien S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Ravandi F et al.
Neurologic complications associated with intrathecal liposomal cytarabine given
prophylactically in combination with high-dose methotrexate and cytarabine to
patients with acute lymphocytic leukemia. Blood 2007;109:3214-8.
Mangraciti D, Genzen JR. Clinical laboratory identification of liposomal cytarabine in
cerebrospinal fluid. Am J Hematol. 2010; 85(6):459-60.
Mathai S, Jones GL. Spurious pleocytosis. Blood 2010;116(5):678.
Sancho JM, Morgades M, Alonso N et al. Prospective study on the practice of central
nervous system prophylaxis and treatment in non- Hodgkin´s lumphoma in
Spain. Med Clin. 2008;131:441-6.
Swords R, O´Rafferty C, Giles F, P Browne. Spurious elevation of the cerebrospinous
fluid white cell counts in three patients receiving liposomal cytarabine as part of
post- remission therapy. Leukemia 2008; 22:2277-8.
326 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 52 SINDROME DE BOERHAAVE:

EMPIEMA PLEURAL
PROTOZOARIO
José L. Bancalero Flores; Silvia Izquierdo Álvarez, Pilar Bocos Terraz; Antonio L. Ruiz Aguilar.
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
1.- Introducción
El Síndrome de Boerhaave es una entidad poco frecuente. Se define como la rotu-
ra de esófago no relacionada con traumatismos, exploraciones invasivas, patología
esofágica previa o cuerpos extraños. De la precocidad depende primordialmente el
pronóstico, siempre muy grave, de estos enfermos.
La colección purulenta en la cavidad pleural o empiema, es la causa de una alta mor-
talidad. Habitualmente su etiología es bacteriana; sin embargo, en un pequeño gru-
po de pacientes, generalmente inmunocomprometidos, puede originarse por otros
microorganismos. Muy raramente en individuos predispuestos puede ser causado
por parásitos.
En la búsqueda del factor causal el laboratorio representa un gran papel y la in-
formación remitida desde este con orientación diagnostica es fundamental en los
algoritmos de decisión terapéutica para el clínico.

Se presenta el caso clínico de un varón de 86 años, con antecedentes personales de
enfermedad de Paget, demencia de inicio e intervenido de hernias inguinales bilate-
rales, sin antecedentes de ulcus gástrico.
Es trasladado a Urgencias en UVI móvil por dolor torácico intenso en hemitorax iz-
quierdo, con el que presentó sudoración, mareos y disnea. Previamente había tenido
un vómito alimenticio. Se constatan saturaciones de oxigeno bajas, instaurando flui-
doterapia con oxigenoterapia, y se le administra Petidina y Ketorolaco. Previamente
en su Centro de Salud se le administró Nitroglicerina-cafeína y acido acetil salicílico.
Exploracion física: aceptable estado general, consciente y orientado, normohidrata-
do, normocoloreado. Dolor a la palpación de la pared torácica.
Auscultación cardíaca: tonos cardiacos rítmicos. Ruido de chasquido en región pre-
cordial sin poder filiar su procedencia. Auscultación pulmonar: hipoventilación en
hemitorax izquierdo. Abdomen: blando y depresible, no doloroso. Peristaltismo con-
servado. No se palpan masas ni visceromegalias. Circulatorio. No edemas ni signos
ERRNVPHGLFRVRUJ 327
de trombosis venosa profunda. Pulsos distales palpables amplios y simétricos en las
cuatro extremidades. Exploración neurológica: sin focalidades.
TA: 120/70 mmHg, FC: 76 lpm, Tª: 34,9 ºC, SatO2: 97% (con oxigenoterapia)
2.2.- ¿Que diagnóstico diferencial plantearía?

El dolor torácico se produce por la transmisión al cerebro de los estímulos dolorosos
originados por la lesión de cualquiera de los órganos localizados en la cavidad torá-
cica. Sus causas, por tanto, son múltiples e incluyen:
1 Causas músculo-esqueléticas o de origen en la pared torácica: contusiones o
fracturas costales, costocondritis, roturas o desgarros musculares
2 Causas cardiológicas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho, pericarditis
3 Causas vasculares: embolismo pulmonar, disección de aorta
4 Causas pulmonares y pleurales: neumonías, pleuritis, tumores pulmonares,
neumotórax
5 Causas digestivas: esofagitis, hernia de hiato, espasmos esofágicos, rotura o per-
foración esofágica
6 Causas mediastínicas: la inflamación de esta zona o la lesión de las estructuras
que por ella discurren puede originar dolor
7 Causas neurológicas: herpes zoster intercostal
8 Causas psicógenas: dolor subjetivo sin que exista lesión significativa de ninguno
de los órganos internos y que se produce asociado a cuadros de ansiedad.

Hemograma: Hto: 45% (39-51), Hb: 15,2 g/dL (13,2-18), Leucocitos: 10,5.103/μL (3,7.103–
9,5.103). Bioquímica: glucemia: 219 mg/dL (74-106), urea: 57 mg/dL (17-43), GOT: 22
U/L (0-50), ionograma: normal, CPK: 114 U/L (0-171), mioglobina: 49 ng/mL (14,3-
65,8), troponina: < 0,01 ng/mL (0,00-0,06). Estudio Coagulación: actividad protrombina:
90% (80-120), dímero D: 488 μg/L (0-192). G.A.B.: pH: 7,36(7,35-7,45), pCO2: 42 mmHg
(35-45), pO2: 94 mmHg, bicarbonato: 23 mEq/L (21-28), E.B.: -2 mEq/L (-2,0-3,0), Sa-
tO2: 97% (con O2 a 12 litros/min). RX tórax: aumento de la trama intersticial y alveolar
en hemitórax izquierdo que no se modifica con la inspiración y la espiración. ECG: rit-
mo sinusal 70 latidos por minuto, eje normal, sin alteraciones de la repolarización.
2.4.- Evolución
Descartándose origen cardiológico se ingresa en planta con la impresión diagnos-
tica de “dolor torácico– broncoaspiración”. Evolucionó con fiebre y aumento de la
disnea por lo que se le practicó TAC torácico que informó de derrame pleural masivo
izquierdo y neumotórax, por lo que se le instauró tubo de drenaje torácico, remi-
tiendo muestra de liquido pleural (LP) según protocolo al laboratorio, que informó
al día siguiente como exudado según criterios de Light (tabla 1), con presencia de
abundantes bacterias. En el informe de microbiología se aísló Morganella morganii,
comentándose “posible contaminación si la muestra se ha obtenido a través del tubo de
drenaje”. En estudios sucesivos se observan abundantes leucocitos con abundante
flora aerobia-anaerobia mixta y escasas levaduras.
328 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 1. Criterios de Light.
1- Relación proteínas del líquido pleural y proteínas séricas >0,5
2- Relación LDH del líquido pleural y LDH sérica >0,6
3- LDH del líquido pleural > 2/3 por encima del límite normal del nivel sérico de
LDH
* Criterios de Light (uno o más de los anteriores)
Ante la persistencia del drenaje y la evolución tórpida del paciente se derivó a nues-
tro hospital, donde ingresó en la UCI, que remitió nueva muestra de LP en el que se
observaron abundantes acúmulos leucocitarios y parásitos flagelados de estructura
compatible con Trichomonas, decidiéndose en el laboratorio ampliar el estudio con
determinación de amilasa: 22218 U/L (25-125).
Desde el laboratorio se informó la posibilidad del origen digestivo del foco séptico,
por lo que se solicitó TAC apreciándose perforación en pared posterolateral izquier-
da de esófago distal hacia cavidad pleural izquierda, instaurándose tratamiento an-
tibiótico con metronidazol y alimentación parenteral.
La Unidad de Cirugía Esofagogastrica indicó colocación de prótesis esofágica. Se
realizó esofagograma, sin objetivar fugas, por lo que se decidió su paso a planta.
En la nueva valoración del paciente se observó higiene bucal muy deficitaria, reco-
giéndose muestras de la cavidad oral en la que tras cultivo se informó de Candida
albicans. No se observaron trichomonas.
En la evolución clínica siguió presentando un exudado purulento del drenaje to-
rácico de unos 120 cc/día. Se realizaron TAC y esofagograma evidenciándose la
emigración de la prótesis, por lo que se colocó una nueva. El exudado disminuyó
y la tolerancia digestiva fue buena por lo que se retiró el drenaje, realizándose
radiografía de tórax dos días después comprobándose normalidad, por lo que fue
dado de alta hospitalaria.

LP (drenaje torácico): volumen de muestra 11 cc. Aspecto purulento. Color amarillo
vainilla. Turbio 4+. No se aprecian coágulos. Se observan abundantes grumos.
Al microscopio se observan abundantes acúmulos leucocitarios, por lo que el resul-
tado obtenido del recuento será orientativo. Se observa flora bacteriana. Se obser-
van parásitos flagelados: Estructura compatible con Trichomona.
Recuento y formula del LP: hematíes 6400/mm3, leucocitos: 160000/mm3 (polimor-
fonucleares 96% Linfocitos 4%)
Bioquímica del LP: glucosa 0.63 g/L (0,70-1,10), amilasa 22218 U/L (25-125), pH:
6.45 (7,3-7,7), proteínas 19 g/L (20-40), LDH 13679 UI/L (0-128).
Se informó de exudado (tabla 2) y se realizó estudio morfológico microscópico por el
que se clasificó de Trichomonas tenax.
ERRNVPHGLFRVRUJ 329
Tabla 2. Criterios para el diagnóstico diferencial entre Exudado y Trasudado.
CRITERIOS DIAGNÓSTICO
EXUDADOS TRASUDADOS
DIFERENCIAL
Proteínas (g/dL) 3 <3
Cociente proteínas
>0,5 0,5
pleurales/proteínas séricas
LDH (UI/L) >200 ≤200
Cociente LDH pleural/ LDH
0,6 <0,6
sérica
pH <7,3 7,3
Glucosa (mg/dL) <60 ≥60
Colesterol (mg/dL) >60 ≤60
Leucocitos (/mm3) >1000 ≤1000
2.6.- ¿Cuál seria el diagnóstico definitivo?

Perforación espontánea esofágica complicada con empiema pulmonar con parasi-
tosis protozoaria por trichomonas.

La perforación esofágica espontánea (PEE) o síndrome de Boerhaave es una entidad
poco frecuente. Se define como la rotura de esófago no relacionada con trauma-
tismos, exploraciones invasivas, patología esofágica previa o cuerpos extraños. La
mayoría de los casos es posterior a nauseas y vómitos. El síndrome se caracteriza
por una rotura de todo el espesor de la pared esofágica debido a un barotrauma
dado por un aumento rápido de la presión intraabdominal. Las elevaciones agudas
de la presión intraluminal producen una rotura completa sobre el lado izquierdo del
esófago inferior en el 90% de los pacientes. La predilección por esta zona se debe a
la existencia de un debilitamiento de la pared, condicionado por la disminución del
grosor de la capa muscular, la entrada de vasos y nervios, la angulación anterior
del esófago a su paso por el diafragma y la falta de estructuras de soporte. Las
manifestaciones clínicas de la PEE son muy variables. La historia típica es la de un
varón de edad media, a menudo con antecedentes de consumo de alcohol, que tras
una ingesta copiosa presenta vómitos seguidos de dolor torácico intenso, disnea,
neumomediastino, enfisema subcutáneo y finalmente sepsis y shock. La relación
temporal entre los vómitos y la aparición del dolor torácico tiene un gran valor se-
miológico; con frecuencia se recoge en la historia que el episodio de vómito fue el
evento inicial que, posteriormente, se acompañó de dolor torácico intenso; sin em-
bargo, la ausencia de vómitos se ha descrito en un 25 % de los casos. Un complejo
sintomático muy característico, y poco frecuente, es la triada de Mackler (vómitos,
330 ERRNVPHGLFRVRUJ
dolor torácico, enfisema subcutáneo). El dolor torácico es muy intenso, se localiza

en región subesternal o hemitórax izquierdo y puede irradiar a cuello, hombros o
espalda; generalmente se precisan dosis elevadas de analgésicos para su control.
En algunos casos puede estar ausente. En ocasiones, si la perforación es muy distal,
puede presentarse como un abdomen agudo. Puede aparecer disnea, por participa-
ción pulmonar o pleural, fiebre, relacionada con la aparición de infección mediastí-
nica, y hematemesis, generalmente de escasa cuantía.
Su frecuencia ha aumentado en los últimos años por la realización de manipula-
ciones endoscópicas diagnósticas o terapéuticas sobre el esófago; sin embargo, su
rareza hace que constituyan un desafío desde el punto de vista diagnóstico y tera-
péutico. Independientemente de su mecanismo de producción, la perforación eso-
fágica se considera como la más grave del tracto digestivo. El depósito de conteni-
do gástrico y flora microbiana en los tejidos del mediastino conduce a infecciones
graves y potencialmente letales. El hallazgo de valores elevados de amilasa en un
derrame pleural se relaciona al igual que la presencia de determinados organismos
con esta patología digestiva. La PEE es responsable de aproximadamente el 20 %
de las perforaciones esofágicas y su mortalidad es mayor que la de otras etiologías,
ya que la naturaleza violenta de la rotura conduce a una contaminación e infección
mediastínicas más rápidas e intensas. Su rareza y la inespecificidad de sus mani-
festaciones clínicas hacen que en muchas ocasiones el diagnóstico no se considere
en la valoración del dolor torácico o abdominal. La mortalidad está en relación con
la localización de la perforación (aumenta cuanto más distal es) y con la situación
previa del enfermo.
El diagnóstico diferencial de la perforación esofágica es muy amplio; el primer paso
para realizarlo es considerar la posibilidad de su existencia, como causa de dolor
torácico potencialmente mortal, sobre todo si se descartan otros procesos más fre-
cuentes. Debe diferenciarse en las primeras horas de otras entidades como úlcera
perforada, infarto agudo de miocardio, disección aórtica, pancreatitis aguda y embo-
lismo pulmonar, entre otros. La radiografía de tórax presenta alteraciones en más
de un 90 % de los casos, aunque los hallazgos son inespecíficos y se interpretan, en
un primer momento, como compatibles con PEE en menos del 30 % de las ocasio-
nes. Pueden observarse neumomediastino, enfisema subcutáneo, ensanchamiento
o niveles hidroaéreos mediastínicos, infiltrados pulmonares, derrame pleural, neu-
motórax o hidroneumotórax. En un 20 % de los casos se detecta el signo de la “V de
Naclerio”, que consiste en la presencia de aire en los planos faciales del mediastino
y pleura diafragmática. La aparición de los signos radiológicos puede retrasarse
varias horas desde el comienzo de la sintomatología y, en ocasiones, los hallazgos
iniciales son muy sutiles y pasan desapercibidos en la primera valoración, por lo que
puede ser de utilidad reevaluar o repetir la exploración, incluso con intervalos de
tiempo muy breves, por la posibilidad de aparición de nuevos signos.
La tricomoniasis es una infección humana producida por unos protozoos flagelados
pertenecientes al género Trichomonas, que se localizan en la cavidad bucal (Tricho-
monas tenax, Dobel 1939), en el intestino (Trichomonas hominis, Leuckart 1879) y en
el aparato urogenital (Trichomonas vaginalis, Donné 1837). De estas tres especies
sólo la última es considerada patógena en su ámbito de localización general, y pro-
duce una enfermedad concreta.
ERRNVPHGLFRVRUJ 331
Trichomonas tenax es generalmente considerado como un comensal inocuo de la
boca humana, y la infección se propaga a través de la saliva, los besos o fómites
contaminados. Además, T. tenax se encuentra típicamente en la cavidad oral en per-
sonas con mala higiene bucal y es oportunista en procesos patológicos cercanos a la
cavidad oral, incluyendo sinusitis, amigdalitis, esofagitis, abscesos de la mandíbula,
neumonía, empiema, linfadenitis, e incluso el cáncer de lengua. La tricomoniasis
pulmonar generalmente es causada por la aspiración de T. tenax, y la mayoría de los
pacientes presentan enfermedades subyacentes, tales como SIDA, diabetes melli-
tus, asma, lupus eritematoso sistémico, cáncer, deterioro senil o el abuso crónico de
alcohol. La infección por tricomonas de la cavidad pleural es muy rara, con sólo 14
casos reportados en la literatura: 6 casos en los Estados Unidos, 3 en Francia, 2 en
Japón, y 1 en Tailandia, Rusia y Yugoslavia respectivamente. No hemos encontrado
ningún caso en la bibliografía registrado en España. La importancia de tricomonas
en el tracto respiratorio de los seres humanos aún no está clara, y a pesar de la
rareza de la infección pulmonar por Trichomona, debe incluirse en el diagnóstico
diferencial de las infecciones del tracto respiratorio. La presencia de tricomonas en
un huésped enfermo no implica que el organismo sea un factor causal; sin embargo,
estos flagelados pueden agravar un mal estado general y prolongar la duración de la
enfermedad. La mayoría de los casos de tricomoniasis pulmonar han sido tratados
con metronidazol con buena respuesta.
El tamaño de un organismo identificado en un portaobjetos teñido es de valor en la iden-
tificación de especies de tricomonas: T. tenax tiene una longitud de 5.12 μm y un ancho
de 4.10 μm, y T. vaginalis es 9.19 μm de longitud y 5.13 μm de ancho. El organismo en
nuestro paciente fue identificado como T. tenax en función de su tamaño y morfología.
En los diferentes tratados en los que se hacen recomendaciones sobre el estudio de
líquidos biológicos serosos en el laboratorio de urgencias se postula que el estudio
del líquido debe realizarse lo antes posible, siendo recomendable analizarlo dentro
de las primeras horas después de su obtención ya que pasado este tiempo tienen
lugar procesos de lisis celular que pueden influir en los resultados de las magnitu-
des estudiadas. También que en circunstancias excepcionales es posible demorar el
recuento celular hasta 24 horas, conservando la muestra a 4 ºC.
Sin embargo, nosotros siempre hemos estado en desacuerdo con la excepcionalidad
en la demora y consideramos que en la totalidad de los casos es prioritario el estu-
dio de la muestra de forma rápida, especialmente en los líquidos purulentos, para
evitar la alteración de los parámetros bioquímicos y el que determinados microorga-
nismos involucrados en la producción del mismo, como en nuestro caso el protozoo
trichomona, pierdan su actividad y puedan ser confundidos con otras células.
4.- Bibliografia
Chiche L, Donati S, Corno G, Benoit S, Granier I, Chouraki M, Arnal JM, Durand-
Gasselin J. Trichomonas tenax in pulmonary and pleural diseases. Presse Med.
2005 Nov 5;34(19 Pt 1):1371-2
Hingston CD, Saayman AG, Frost PJ, Wise MP. Boerhaave’s syndrome - rapidly evolving
pleural effusion; a radiographic clue. Minerva Anestesiol. 2010 Oct;76(10):865-7.
Epub 2010 Jul 16
332 ERRNVPHGLFRVRUJ
Lewis KL, Doherty DE, Ribes J, Seabolt JP, Bensadoun ES. Empyema caused by
trichomonas. Chest. 2003 Jan;123(1):291-2. Review.
Martínez-Girón R, Esteban JG, Ribas A, Doganci L. Protozoa in respiratory pathology:
a review. Eur Respir J. 2008 Nov;32(5):1354-70. Review.
Martínez-Ordaz JL, Cornejo-López GB, Blanco-Benavides R. Boerhaave’s
Syndrome. Case report and literature review. Rev Gastroenterol Mex. 2002 Jul-
Sep;67(3):190-4. Review
Noguera Bennaser, A. Galán Ortega, E. Guillén Campuzano, M.L. Hortas Nieto, J.L. Marín
Soria, G. Padrós Soler. Recomendaciones para el estudio de líquidos biológicos
serosos en el laboratorio de urgencias. Química Clínica 2004; 23(3):141-5
Porcel Pérez, José Manuel. ABC del líquido pleural. Semin Fund Esp Reumatol.
2010;11:77-82.
Wang HK, Jerng JS, Su KE, Chang SC, Yang PC. Trichomonas empyema with
respiratory failure. Am J Trop Med Hyg. 2006 Dec;75(6):1234-6.
ERRNVPHGLFRVRUJ 333
CASO 53 MORDEDURA DE SERPIENTE
CASCABEL
Miriam Menacho Román; Marta Rosillo Coronado; Ana María García Cano;
José Manuel Del Rey Sánchez.
1. Introducción
De las más de las 3.000 especies de serpientes que existen en el mundo, únicamente
375 son venenosas; éstas pertenecen a cinco familias diferentes, que son las si-
guientes: Crotalidae, Elapidae, Viperidae, Hydrophidae, Colubridae. La mayoría de las
mordeduras se producen cuando se manipula, se molesta o se juega con serpientes.
El veneno se produce en las glándulas salivales y se inyecta a través de los colmillos
huecos de la serpiente. La mayor parte de las mordeduras ocurren en las manos o
en las piernas.
La mordedura de una serpiente venenosa no siempre provoca síntomas de intoxica-
ción. Alrededor del 25% de todas las serpientes de la familia de los crótalos, y del
50% de las mordeduras de cobras y de serpientes de coral, no inyecta veneno. El
veneno de las serpientes es una compleja mezcla que contiene proteínas que desen-
cadenan reacciones perjudiciales. Puede afectar a casi todos los órganos del cuerpo
de una forma directa, o indirecta.
El veneno de las serpientes de cascabel y otras víboras lesiona el tejido que rodea
la mordedura, produce cambios en las células sanguíneas, evita que la sangre coa-
gule y lesiona los vasos sanguíneos, ocasionando pérdidas a través de los mismos.
Estos cambios pueden provocar hemorragias internas e insuficiencia cardíaca,
respiratoria y renal.

Paciente varón de 41 años que acude al Servicio de Urgencias por mordedura de
serpiente cascabel (Crotalus durissus) en la eminencia tenar de su mano izquierda.
El paciente tenía en su casa como mascota a una serpiente cascabel. Estaba cam-
biando el agua a la serpiente, sonó el teléfono y se despistó, fue entonces cuando el
animal le mordió.
Antecedentes personales: portador de prótesis valvular mecánica aortica desde
1985 por valvulopatía reumática, tratado con Sintrom. Diabetes Mellitus tipo 2 en
tratamiento con antidiabéticos orales.
En la exploración inicial, el paciente está consciente y colaborador, sólo destaca un
edema limitado en la mano izquierda, sin síntomas neurológicos. Tensión arterial:
124/79; frecuencia cardiaca 108 latidos por minuto.
334 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos hemodinamicamente estable, afebril.

Está bien perfundido e hidratado, no presenta icteria subconjuntival.
Auscultación cardiaca: rítmico, soplo sistólico eyectivo en foco aórtico con clic de
apertura valvular. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado. Abdo-
men blando y depresible, no doloroso, ruidos positivos. Extremidades: miembro
superior izquierdo con edema delimitado a la mano, doloroso, se visualizan dos he-
ridas incisas, puntiformes en eminencia tenar. Neurológico: fuerza y sensibilidad
conservadas, pares craneales bien, no diplopía.

planearía?
Mordedura de serpiente/accidente crotálico
¿Coagulopatía de consumo asociada a la mordedura?.

Electrocardiograma: RS a 130 latidos por minutos, eje 10º, no alteraciones de la
repolarización.
Se debe solicitar un hemograma, una bioquímica y una coagulación:
Al ingreso: glucosa 331 mg/dL [70–110]; creatinina 0,81 mg/dL [0,60–1,30]; bilirru-
bina total (BT) 2,16 mg/dL [0,20–1,20]; GOT 236 UI/L [4–50], GPT 137 UI/L [5–40]. En
el hemograma destaca el bajo recuento de plaquetas: 39.500/μL [140.000–450.000].
En la coagulación: I.N.R. 2,20 [0,79 – 1,20].

Una vez reestablecido del envenenamiento por la mordedura se observan resul-
tados hepáticos y hematológicos anómalos persistentes. Por ello, se solicitan las
siguientes pruebas:
Analítica (24 horas después de la analítica al ingreso en Urgencias): glucosa 334
mg/dL [70–10]; creatinina 0,77 mg/dL [0,60–1,30]; BT 2,15 mg/dL [0,20–1,20]; bili-
rrubina directa 1,36 mg/dL [0,10–0.50] y bilirrubina Indirecta 0,8 mg/dL [0,10–0,50];
GOT 212 UI/L [4–50], GPT 114 UI/L [5–40]. En el hemograma: hemoglobina 12,4 g/dL
[13,0–17,5]; hematocrito 35% [40–54]; VCM 105 [82–98]; HCM 37 [27–31]; leucocitos
4.000/μL [4.000–11.000]; fórmula: neutrófilos 65% [42–74], linfocitos 26% [16–45]. El
número de plaquetas es bajo 24.000/μL [140.000–450.000]. En la coagulación: activi-
dad de protrombina 45 % [80–130]; I.N.R. 1.5 [0,79-1,20]; tiempo de tromboplastina
parcial activado 39 segundos [28–38] y fibrinógeno 126 mg/dL [150–450].
En el Proteinograma (7 días después de la analítica al ingreso en Urgencias): Pro-
teínas Totales 6,10 g/dL [6 – 8]; Albúmina 49,30 % [59 – 69]; alfa-1-globulina 1,9%
[2 – 4]; alfa-2-globulina 1,5 % [6 – 11]; beta-globulina 31,9% [8 – 14] gammaglobulina
31,90 % [9 – 17].
Alfa-1-Antitripsina 91,4 mg/dL [90–200]; Ferritina 553,85 ng/mL [14 – 179].
Estudio de Inmunoglobulinas: IgG 1940 mg/dL [700–1600]; IgA 380 mg/dL [70 –
400]; IgM 268 mg/dL [40 – 230]. No se detectan ningún componente monoclonal
por inmunofijación.
ERRNVPHGLFRVRUJ 335
Estudio de la coagulación (9 días después de la analítica al ingreso en urgencias):
actividad de protrombina 45% [80–130], tiempo de tromboplastina parcial activado
43 segundos [28–38]; fibrinógeno 85 mg/dL [150–450]; prueba de mezcla corrige;
factor II 35 u/dL [55–110]; factor V 46 u/dL [55–110]; factor VII 37 u/dL [55–110]; fac-
tor VIII 200 u/dL [55–110]; factor IX 54 u/dL [55–110]; factor X 51 u/dL [55–110]; factor
XI 46 u/dL [55–110]; factor XII 90 u/dL [55–110]; tiempo de trombina de 31 segundos
sobre un control de 20 segundos, y tiempo de reptilase de 22 segundos, sobre un
control de 16; estudio de coagulación compatible con disfunción hepática.
Haptoglobina 0,80 mg/dL [30–200]; test de coombs directo positivo; crioglobulina
positiva; complemento C3 56,80 mg/dL [90–180] y C4 8,18 mg/dL [10–45].
Autoinmunidad: anticuerpos antimitocondriales (ama), anticuerpos antinucleares
(ana), anticuerpos antimusculo liso (asma), anticuerpos microsomales contra higa-
do y riñon (lkm) y anticuerpos anti-celulas parietales: negativos
Serología vírica: vhc positivos; vhb: anticuerpo antisuperficie positivos, antígeno de
superficie negativo y anticore positivos.

Mordedura de serpiente/accidente crotálico. Coagulopatía de consumo, en el con-
texto de envenenamiento por veneno de serpiente, autolimitado.
Hepatopatia crónica por vhc, con signos de hipertensión portal e hiperesplenismo.
Crioglobulinemia mixta esencial con hipocomplementemia marcada en el contexto
de infección crónica por vhc. Anemia hemolítica. Coombs directo positivo, en el con-
texto de infección por infección por virus de hepatitis c y crioglobulinemia.
2.5 Evolución
Ingresa en la unidad de cuidados intensivos y se inicia el tratamiento con suero an-
tiofídico, presentando una buena respuesta y sin reacción anafiláctica. Se mantuvo
hemodinámicamente estable y a las 12 horas la coagulopatía evoluciona a severa.
Estuvo ingresado 5 días en esta unidad; en la zona de la mordedura se produjo un
aumento inicial del edema, coincidiendo con la elevación de creatinquinasa hasta un
pico de 2000 UI/L [38–174], y en dos días disminuyó, presentando al alta un edema
leve y hematoma perilesional.
Al alta presentaba hiperbilirrubinemia y las transaminasas altas, por lo que se de-
cidió su hospitalización en medicina interna para reexploración profunda. Se le ob-
jetivo icteria escleral y abdomen blando y depresible, con hepatomegalia palpable
de 2 cm bajo reborde costal derecho y esplenomegalia palpable hasta la fosa iliaca
izquierda. Históricamente se le objetiva un bajo recuento de plaquetas.
Permaneció estable durante su ingreso en planta sin focalidad neurológica alguna.
No precisó de la administración de nuevas dosis de antídoto, ni tampoco soporte
hematológico. No presentó sangrado a ningún nivel a pesar de las cifras extremada-
mente bajas de plaquetas, y de los niveles persistentes de fibrinógeno. Se ha puesto
en relación lo anterior más con su hepatopatía crónica y su hiperesplenismo en el
contexto de la infección por VHC que con el propio envenenamiento, dado que no
remontaron ni las cifras de fibrinógeno ni la de plaquetas al cabo de las 3 semanas
de ingreso, una vez restablecido del envenenamiento.
336 ERRNVPHGLFRVRUJ

La mordedura de serpiente cascabel constituye un problema médico grave, con una
mortalidad anual mundial superior a cuarenta mil casos. El veneno de la serpiente pre-
senta sustancias muy complejas. Tienen una acción proteolítica, coagulante y hemolíti-
ca, y en algunas especies como es en este caso presenta una acción neurotóxica.
En los casos por mordedura por crótalos existe de forma inmediata destrucción del
tejido lesionado produciendo dolor intenso que se irradia a toda la extremidad e in-
flamación de aparición inmediata que aumenta en 36–72 horas.
El mecanismo de acción sobre la coagulación es debido a la agregación plaquetaria
seguida a la lesión vascular, y a la activación del paso de protrombina a trombina y
de fibrinógeno a fibrina, produciendo la coagulopatia de consumo.
Este paciente manifiesta inicialmente unas alteraciones bioquímicas que podrían
ser debidas al efecto del veneno de la serpiente. Pero después del tratamiento con
suero antiofídico y su posterior alta de la unidad de cuidados intensivos se decide
su ingreso en planta para valorar estos resultados hepáticos y hematológicos anó-
malos persistentes, no explicados por la mordedura de ofidio. Este paciente, como
hemos visto en las pruebas complementarias, tiene una hepatopatía de base, debida
a infección por el VHC.
Es de destacar que la enfermedad de base de este paciente nos condujo al error de
pensar que el envenenamiento era más grave de lo que al final fue.
4. Bibliografia:
Nancy J. Denke. Urgencias medioambientales. Sheehy. Manual de urgencia de
enfermería (6ª edición), 2007;492-511
Martin Sierra MC, Bernal Pérez M. Serpientes Exóticas: nueva moda, nueva urgencia.
Med Intensiva 2001, 25: 66 -75
Manual Merck de Información Médica para el Hogar. Disponible en http://www.msd.
es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_24/seccion_24_287.html. Consulta
[ 21–01– 2011]
ERRNVPHGLFRVRUJ 337
CASO 54 HIPONATREMIA SEVERA EN
PACIENTE ESQUIZOFRÉNICO
María Santamaría-González; Cecilia Asinari; Sebastián Menao Guillen.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
1. Introducción
La hiponatremia se define como una concentración plasmática de sodio inferior a
136 mEq/L. Los síntomas clínicos pueden aparecer con cifras inferiores a 130 mEq/L
y se considera un cuadro grave cuando las cifras son inferiores a 125 mEq/L. El cua-
dro clínico de presentación va a depender de la magnitud de la hiponatremia y de su
velocidad de instauración.
La hiponatremia aguda debuta con síntomas gastrointestinales. A medida que des-
cienden las cifras de sodio, aumenta la gravedad de la sintomatología, hasta que se
produce un edema cerebral que puede concluir en convulsiones y coma.
Existen dos mecanismos principales que explican el descenso de las cifras de so-
dio en sangre: la ganancia neta de agua y la pérdida de sodio corporal. En base al
desequilibrio de agua y sales se establece una clasificación de la hiponatremia en
hipervolémica o hipovolémica respectivamente.

Paciente varón, de 49 años, que acude a urgencias por un cuadro de confusión y
desorientación acompañado de vómitos líquidos. Además, refiere mareos desde esta
tarde. Está consciente, orientado en tiempo y espacio, normocoloreado, normohi-
dratado y bradipsiquico. El resto de la exploración física es anodina.
Como antecedentes personales se destacan hipertensión arterial, esquizofrenia,
enolismo y tabaquismo (40-60 cigarrillos/día). No presenta alergias medicamento-
sas conocidas hasta la fecha. Como antecedentes quirúrgicos refiere un transplante
de cornea por queratocono. Toma actualmente Paliperidona 9 mg (2 comprimidos al
día) y Enalapril 20 mg (1 comprimido al día, por las mañanas).

El papel del Laboratorio Clínico fue fundamental en este caso, ya que a la vista de
los resultados obtenidos en sangre para sodio (112.9 mEq/L) y cloro (79.4 mEq/L)
se diagnosticó al paciente una hiponatremia severa. (Tabla 1) En la gasometría
venosa se observó una ligera alcalosis (Tabla 2) y en el hemograma un leve des-
censo de la hemoglobina y el hematocrito, sin más alteraciones acompañantes.
(Tabla 3)
338 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 1. Bioquímica general al ingreso.

GLUCOSA BASAL 115 mg/L 74 – 106
UREA 0.03 g/L 0.16 – 0.5
CREATININA 0.4 mg/dL 0.7 – 1.2
SODIO 112.9 mEq/L 132 – 145
POTASIO 3.7 mEq/L 3.1 – 5.1
CLORO 79.4 mEq/L 96 – 111
Tabla 2. Hemograma al ingreso.
HEMATIES 4.01 mill/mm3 4.5-5.9
HEMOGL
12.9 g/dL 13-17.4
HEMATOCRITO 38.8 % 41.5-50.4

VCM 96.8 Fl 82-98
HCM 32.3 pg 27-32
CHCM 33.4 g/dL 30-34
ADE 11.2 % 12.0-15.0
LEUCOCITOS 13.5 mil/mm3 4-11
NEUTRÓFILOS 86.5 % 40-75
LINFOCITOS 5.6 % 20-45
MONOCITOS 7 % 2-10
EOSINÓFILOS 0.6 % 0.0-5.0
BASÓFILOS 0.3 % 0-2
PLAQUETAS 241 mil/mm3 150-400
VPM 7.3 fl 8-11
Tabla 3. Gasometría venosa al ingreso.

pH 7.45 7.33 – 7.43
pO2 59 mmHg 30 – 50
pCO2 36 mmHg 38 - 50
Sat. O2 93.3 %
CO3H 25 mmol/L
TCO2 26.1 mmol/L
Ex. Base 1.3 mmol/L
Lactato basal 0.9 mmol/L 0.5 – 2.2
MetaHb 0.7 % 0.4 – 1.5
CarboxiHb 4.5 % Fumadores: 4.0 – 5.0
ERRNVPHGLFRVRUJ 339
plantearía?
Ante la cínica y el examen de laboratorio de este paciente se plantea el diagnóstico
de hiponatremia. Entre las causas mas frecuentes de esta patología encontramos
tres situaciones:
a) Hiponatremia hipovolémica en la que la perdida de sodio se acompaña de perdida de
agua. El uso de diuréticos tiacídicos es la causa mas frecuente de las hiponatremias
de este tipo; además, puede deberse a una insuficiencia suprarrenal o a una acidosis
metabólica. También existen causas extrarrenales como la diarrea y los vómitos.
b) Hiponatremia hipervolémica, en la que la retención de agua es mayor que la re-
tención de sodio. Se produce una dilución de sodio aunque hay un incremento del
contenido total de este ion en el organismo. El caso mas frecuente es el síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y se desarrolla mas
comúnmente en personas que han sufrido importantes traumatismos o cirugía.
Otra causa de hiponatremia por dilución es la excesiva extravasación de líquido
desde el compartimiento plasmático como ocurre en individuos con cirrosis, sín-
drome nefrótico o enfermedad cardíaca congestiva. Por último, la polidipsia pri-
maria también puede producir hiponatremia. Este cuadro consiste en la ingesta
excesiva de líquidos que, en ausencia de trastornos orgánicos, farmacológicos o
tóxicos primarios, se denomina polidipsia psicógena.
c) Hiponatremia hiperosmótica; en estos casos hay una elevada concentración de
compuestos osmóticamente activos que producen hiperosmolalidad y provoca des-
plazamiento de agua intracelular. La causa más frecuente es la hiperglucemia.

Se le realizó una radiografía de tórax que resultó sin alteraciones y un electrocar-
diograma con ritmo sinusal a 90 latidos por minuto y onda Q en cara posterior. Se le
solicitó al Laboratorio de Urgencias un sedimento de orina y al Servicio de Hemato-
logía un estudio de coagulación, resultando ambas pruebas normales. Finalmente,
se le realizó un análisis toxicológico de sangre y orina (para etanol y drogas de abu-
so) obteniendo un resultado negativo.
Una prueba de restricción hídrica estaría indicada para realizar un correcto diagnósti-
co diferencial, para ello es necesario determinar la osmolaridad en orina y la concen-
tración plasmática de sodio. Sin embargo, la prueba no ha sido considerada ya que los
antecedentes personales tan claros del paciente evidenciaron el diagnóstico.

Síndrome confusional agudo con hiponatremia secundaria a la polidipsia psicóge-
na producida por su esquizofrenia.
2.5 Evolución
Al paciente se le administró solución salina hipertónica al 3% y al día siguiente, dada
la mejoría clínica y la normalización de los parámetros bioquímicos (sodio 133.1
mEq/L y cloro 99.2 mEq/L), se decide el alta de urgencias. (Tabla 4)
340 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 4. Bioquímica general al alta.

UREA 0.06 g/L 0.16 – 0.5
CREATININA 0.6 mg/Dl 0.7 – 1.2
SODIO 133.1 mEq/L 132 – 145
POTASIO 3.79 mEq/L 3.1 – 5.1
CLORO 99.2 mEq/L 96 – 111

El conocimiento de estos trastornos hidroelectrolíticos se remonta a 1933; Hos-
kins y Sleeper fueron los primeros en detallar diuresis elevadas en pacientes con
esquizofrenia, y posteriormente Jenilleck y Sleeper en 1936 demostraron que
esta poliuria era secundaria a una ingesta excesiva de agua. No fue hasta 1938
cuando Barahal reportó el primer caso de intoxicación hídrica grave. En 1956
Barlow y DeWardener excluyen la diabetes insípida como causa de esta polidip-
sia. En 1963 Hobson y English describieron un caso de SIADH en un esquizofré-
nico con ingesta compulsiva de agua. A partir de aquí se suceden los trabajos que
abordan este tema.
La polidipsia psicógena suele presentarse de 5 a 15 años tras los primeros
episodios de esquizofrenia, aunque por lo general no se detecta el trastorno
hasta que el paciente presenta una hiponatremia severa con su sintomatología
característica. Se postula que, en estos pacientes, deberían coexistir con la in-
toxicación hídrica y la consecuente hiponatremia una serie de factores desen-
cadenantes como podrían ser: ciertos fármacos (neurolépticos y antidepresivos
tricíclicos, que provocan sequedad de la mucosas), secreción inadecuada de
ADH (acarreada por la misma psicosis, tabaquismo o fármacos) o la disfunción
de los núcleos hipotalámicos reguladores de la sed, excreción de agua y osmo-
laridad que predisponen a una intoxicación hídrica en pacientes con polidipsia
psicógena. A nivel molecular se ha descrito la dopamina como el nexo entre
polidipsia y psicosis, ya que este neurotransmisor está anormalmente elevado
en patologías psicóticas.
El tratamiento de la hiponatremia aguda grave constituye una urgencia vital inde-
pendientemente de la causa, pues su mortalidad alcanza cifras del 15%. Cuando
alcanza sintomatología neurológica con convulsiones y cifras de sodio inferiores a
115 mmol/L debe tratarse con perfusión salina hipertónica al 3%, teniendo en cuen-
ta que la concentración de sodio en plasma debe estabilizarse progresivamente para
evitar daño cerebral secundario.
4. Bibliografía
Barahal HS. Water Intoxication in a Mental Case. Mental Q. 1938; 12:767-71.
Barlow ED, De Wardener HE. Compulsive Water Drinking. J.Med.1959; 28:235-58.
Fraser CL, Ari eff AI. Epidemiology, pathophysiology and management of hyponatremic
encephalothy. Am. J. Med. 1997; 102: 67-77.
ERRNVPHGLFRVRUJ 341
González Hernández A. Principios de bioquímica y patología molecular. 1ra ed. Madrid.
Elsevier. 2010.
Hobson JA, English JT: “Self-Induced Water Intoxication”. Ann. Intern. Med.1963; 58:
324-32.
Hoskins RG, Sleeper FH. Organic Functions of Schizophrenia. Arch. Neurol.
Psychiatry. 1933; 30:123-40.
Jenilleck EM, Sleeper FH. A Comparative Physiologic, Psychologic and Psychiatric
Study of Poly uric and Non-Polyuric Schizophrenic Patients. J. Nerv. Ment. Dis.
1936; 83:557-63.
Jiménez-Murillo L, Montero Pérez J. Compendio de Medicina de Urgencias: guía
terapéutica. 2ª ed. Madrid. Elsevier. 2006
342 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 55 QUILOTÓRAX SECUNDARIO

A INTERVENCIÓN
QUIRÚRGICA
Natalia Sancho Rodríguez; Ana Martínez Ruiz, Francisco Avilés Plaza; Soledad Parra Pallarés.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
1. Introducción
El quilotórax es la presencia de linfa en la cavidad pleural. Existen dos tipos de qui-
lotórax: el congénito, con frecuencia asociado a cromosomopatías (síndromes de
Down, Turner o Noonan), y el secundario, que es mucho más frecuente y está produ-
cido por rotura del conducto torácico.
El mecanismo más frecuente de producción es el traumatismo directo del conducto
torácico durante la cirugía (atresia de esófago, hernia diafragmática y, sobre todo, en
cirugía cardiovascular) y su incidencia oscila entre el 0,56% y el 1,9%.
La morbilidad del quilotórax es debida a sus posibles complicaciones (linfopenia,
hipoalbuminemia, malnutrición, infecciones y hospitalización prolongada) o por su
tratamiento (canalización de vías centrales, nutrición parenteral, toracocentesis y
procedimientos quirúrgicos adicionales).
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica reforzada por la alteración de la aus-
cultación cardiopulmonar. La radiografía de tórax es obligada y la punción y aspira-
ción del derrame pleural es diagnóstica. Con estos datos y para identificar el origen
del quilotórax se debe realizar un scanner mediastínico.
El tratamiento inicialmente es médico (conservador), recuperando una adecuada
función respiratoria. Es necesario vaciar el quilotórax por drenaje continuo o por
punciones repetidas. Cuando fracasa el tratamiento conservador se recurre al tra-
tamiento quirúrgico que consistirá en la ligadura del conducto torácico (principal
vaso que transporta la linfa), establecer una derivación pleuroperitoneal (desde el
espacio pleural a la cavidad abdominal), o favorecer la adherencia y fibrosis de las
hojas pleurales entre las que se encuentra el drenaje (pleurodesis).

Antecedentes: lactante de cuatro meses de vida con síndrome de Down (confirmado
con cariotipo), portadora de una cardiopatía congénita.
Presentó insuficiencia cardíaca de difícil manejo e hipertensión pulmonar secundaria
con defecto septal aurículo-ventricular completo. Es sometida a cirugía cardíaca a los
ERRNVPHGLFRVRUJ 343
tres meses de vida, con corrección quirúrgica del defecto septal, y en una segunda
intervención se corrige la comunicación interventricular mediante cierre con parche.
Motivo de reingreso en la Unidad de Cuidados Intesivos Pediátrica: evoluciona es-
table desde el punto de vista cardiovascular, aunque a los 5 días de la intervención
presenta un cuadro de bronquiolitis aguda.
Exploración física: Tª 36,9 ºC, frecuencia cardiaca 115 latidos por minuto, frecuen-
cia respiratoria 40 respiraciones por minuto, saturación O2 97%, soplo sistólico en
mesocardio, hipoventilación generalizada con subcrepitantes en ambos campos
pulmonares. En las últimas 48 horas presenta tos, dificultad respiratoria, vómito
alimentario y rechazo parcial del alimento.

El diagnóstico diferencial podría ser con bronquiolitis causada por VRS (virus respi-
ratorio sincitial), por lo que se le realiza una analítica completa y un estudio micro-
biológico, cuyos resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Resultados bioquímicos (suero) y microbiológicos (secreción nasal).
Parámetro Resultado Valores de referencia

Glucosa 105 mg/dL 50-80 mg/dL
Urea 23 mg/dL 10-50 mg/dL
Creatinina 0,49 mg/dL 0,17-0,42 mg/dL
Ácido úrico 6,0 mg/dL 2,4-5,7 mg/dL
Proteínas totales 4,4 g/dL 5,1-7,3 g/dL
Calcio 9,0 mg/dL 9-11 mg/dL
Alanina aminotransferasa 15 U/L 5-31 U/L
Aspartato aminotransferasa 3 U/L 5-31 U/L
Proteína C reactiva 3,4 mg/dL 0-0,5 mg/dL
Colesterol 45 mg/dL 50-230 mg/dL
Triglicéridos 473 mg/dL 50-200 mg/dL
Virus respiratorio sincitial (VRS) Negativo
Virus Influenza A y B Negativo

Ante el hallazgo de altas concentraciones de triglicéridos en el suero de la paciente, se
decide realizar toracocentesis diagnóstico-terapéutica y analizar líquido pleural para su
estudio bioquímico y microbiológico y poder descartar la presencia de quilotórax (tabla 2).
Tabla 2. Resultados del análisis del líquido pleural (LP).
Parámetro Resultado Valores de referencia
Colesterol LP 45 mg/dL 0-60 mg/dL
Triglicéridos LP 97 mg/dL 0-50 mg/dL
Cultivo microbiológico Negativo
344 ERRNVPHGLFRVRUJ
En la imagen tomada en la radiografía de tórax se puede observar el derrame pleu-

ral bilateral (Figura 1).
Figura 1. Radiografía de tórax que muestra el derrame pleural bilateral de la paciente.
Se realiza además un electrocardiograma (ECG) y un ecocardiograma como revisión

cardiológica después de la intervención quirúrgica:
- ECG: se observa ritmo sinusal, potenciales y repolarizaciones normales, y blo-
queo de la rama derecha.
- Ecocardiograma: se informa de que no se registra cortocircuito interauricular
residual ni interventricular. No hay insuficiencia tricúspide. Insuficiencia mitral
leve-moderada. Buena contractilidad del ventrículo izquierdo. Insuficiencia aórti-
ca excéntrica leve, con chorro fino de insuficiencia aórtica.
Para la determinación de la presencia de quilomicrones en líquido pleural, y ante
concentraciones séricas de triglicéridos superiores al rango superior de normali-
dad, se realizó una electroforesis de lipoproteínas en gel de agarosa, donde se pudo
observar una banda ancha al final del lipidograma, obteniéndose así una fracción de
quilomicrones del 68,2% (equivalentes a 70,31 mg/dL de triglicéridos). El lipidogra-
ma obtenido se muestra en la Figura 2.
Figura 2. Lipidograma del líquido pleural realizado mediante electroforesis de lipoproteí-
nas en gel de agarosa.
ERRNVPHGLFRVRUJ 345
Ante la presencia de la fracción de quilomicrones en el líquido pleural, el diagnóstico
definitivo es el de Quilotórax secundario a intervención quirúrgica.
2.6 Evolución
La paciente evolucionó favorablemente con remisión del quilotórax en las posterio-
res revisiones. El tratamiento médico que recibió fue conservador, requiriendo un
drenaje pleural inicial, pero posteriormente remitió a los dos días.
Se le citó en la consulta de Cardiología Pediátrica para realizar un nuevo ecocardio-
grama, y se le administró tratamiento para la insuficiencia mitral y aórtica residual
hasta próxima revisión.

El quilo es un fluido linfático rico en quilomicrones provinente del tubo digestivo,
que asciende por el ducto torácico y entra a la circulación sistémica. Se caracteriza
por presentar una concentración de triglicéridos mayor de 1,1 mmol/L y un recuento
celular superior a 1000 /μL, con más de 80% de linfocitos.
Existen condiciones en las que el quilo se acumula de forma patológica en cavidades
como la pleural o la peritoneal.
La etiología del quilotórax como complicación postoperatoria se reduce a dos posi-
bilidades: lesión inadvertida del conducto torácico provocada por una herida torácica
penetrante que requiere toracotomía, o lesión iatrogénica de éste o de una de sus
ramas principales durante una intervención quirúrgica.
Se sospechará de quilotórax frente a un derrame de instalación progresiva sin sig-
nos de shock, y con gran depleción nutricional del paciente.
El diagnóstico de sospecha de quilotórax es en principio visual, al identificarse un
líquido pleural blanco lechoso en la toracocentesis o en el drenaje pleural, en la
mayoría de los casos mezclado con sangre.
El análisis del líquido pleural es esencial para establecer el diagnóstico, demostrán-
dose en el mismo un predominio de linfocitos y un alto contenido en triglicéridos. Un
contenido de triglicéridos en el líquido superior a 110 mg/dL es diagnóstico de qui-
lotórax; niveles menores de 50 mg/dL excluyen el diagnóstico, y entre 50 y 110 mg/
dL se debe realizar un análisis de lipoproteínas en líquido pleural; en estos casos la
detección de quilomicrones confirma el quilotórax.
Específicamente, el quilotórax postoperatorio es una complicación poco común
de la cirugía torácica, con una prevalencia menor al 1%, pero muy significativa,
con una mortalidad que ha disminuido de hasta un 50% a menos del 10% y mor-
bilidad caracterizada principalmente por deficiencias nutricionales por pérdida
de electrolitos, vitaminas liposolubles y proteínas, deshidratación y trastornos
de la inmunidad.
Sus complicaciones obligan a realizar un diagnóstico precoz y certero de la causa y el
sitio de la obstrucción o ruptura, que permita escoger la mejor estrategia terapéutica,
considerando que la anatomía linfática es altamente variable de un individuo a otro.
346 ERRNVPHGLFRVRUJ
El quilotórax puede resolverse de forma espontánea, lo que suele justificar un ensa-

yo de tratamiento no quirúrgico durante 7-10 días: disminuir la producción de qui-
lo, suprimiendo la ingestión oral, apoyando al paciente con alimentación parenteral
oral, y conservar expandido el pulmón contra el mediastino.
Es posible eliminar el líquido de manera intermitente mediante toracocentesis repe-
tida o drenaje por pleurotomía mínima. Cuando estas medidas no son satisfactorias
debe recurrirse a la ligadura del conducto torácico en el diafragma. La derivación
pleuroperitoneal es otra opción cuando la ligadura no es posible.
Como conclusión, se debe tener en cuenta esta complicación en las intervenciones
quirúrgicas, poniendo especial interés en los pacientes pediátricos como en este caso.
4. Bibliografía
Buchan KG, Hosseinpour AR, Ritchie AJ. Thoracoscopic thoracic duct ligation for
traumatic chylothorax. Ann Thorac Surg 2001 Oct;72(4):1366-7.
Buttiker V, Fanconi S, Burger R. Chylothorax in children: guidelines for diagnosis and
management. Chest 1999 Sep;116(3):682-7.
Caserio S, Gallego C, Martin P, Moral MT, Pallas CR, Galindo A. Congenital chylotho-
rax: from foetal life to adolescence. Acta Paediatr 2010 Oct;99(10):1571-7
Fahimi H, Casselman FP, Mariani MA, van Boven WJ, Knaepen PJ, van Swieten
HA. Current management of postoperative chylothorax. Ann Thorac Surg 2001
Feb;71(2):448-50.
Kettner BI, Aurisch R, Ruckert JC, Sandrock D, Munz DL. Scintigraphic localization
of lymphatic leakage site after oral administration of iodine-123-IPPA. J Nucl
Med 1998 Dec;39(12):2141-4.
Medici MC, Arcangeletti MC, Rossi GA, Lanari M, Merolla R, Paparatti UD, et al. Four
year incidence of respiratory syncytial virus infection in infants and young children
referred to emergency departments for lower respiratory tract diseases in Italy:
the “Osservatorio VRS” Study (2000-2004). New Microbiol 2006 Jan;29(1):35-43.
Qureshy A, Kubota K, Ono S, Sato T, Fukuda H. Thoracic duct scintigraphy by orally
administered I-123 BMIPP: normal findings and a case report. Clin Nucl Med
2001 Oct;26(10):847-55.
ERRNVPHGLFRVRUJ 347
CASO 56 DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIP-
SINA CON PRESENTACIÓN DE
CLÍNICA ATÍPICA
Isabel Fort Gallifa; María I. Llovet Lombarte; María M.O. Pérez-Moreno; Anna M. Jardí-Baiges.
Hospital Verge de la Cinta. Tortosa.
1. Introducción
La α1-antitripsina (AAT) es una glucoproteína de 52 KDa formada por una cadena
polipeptídica de 394 aminoácidos que se sintetiza principalmente en los hepatoci-
tos y en menor medida en los monocitos y células epiteliales del tejido pulmonar.
Esta proteína de fase aguda es el principal componente de la región de las alfa-
1-globulinas del proteinograma. Su función principal consiste en la inhibición de
las proteasas, mayoritariamente de las elastasas de los neutrófilos, y protege así
a los tejidos alveolares pulmonares de la destrucción. La α1-antitripsina ejerce el
90% de esta protección bloqueando la acción de las proteasas liberadas por los
neutrófilos, en su misión reparadora y de limpieza de agentes externos en el lugar
donde se necesita.
El gen que codifica la α1-antitripsina se denomina gen de la SERPINA I (serina pro-
teasa inhibitoria) y se encuentra en el cromosoma 14 locus q31-32.3. Este gen con-
tiene 4 exones codificantes, 3 exones adicionales y unos elementos conocidos como
“enhancers” que modulan la expresión durante la inflamación.

Se presenta a continuación el caso clínico de un varón de 23 años de edad de etnia
marroquí que acude a urgencias en marzo de 2009 por un cuadro de dos semanas
de evolución. El paciente presenta en la extremidad inferior derecha un edema y
eritema pretibial no doloroso acompañado de artritis, compatible con una paniculitis
o celulitis. El paciente refirió fiebre de hasta 38ºC durante el periodo que duró este
episodio, que en su inicio se describió como un cuadro doloroso en el tobillo sin fie-
bre ni inflamación. El paciente no presentó espasticidad del gemelo de la extremidad
ni signos de trombosis venosa profunda en la misma.
Antecedentes personales: no presenta enolismo, hábito tabáquico ni alergias medi-
camentosas. No existen otros antecedentes de interés.
Antecedentes familiares: carecen de interés. Familia compuesta por 6 hermanos,
dos de los cuales residen en España y el resto en Marruecos con los padres.
Exploración física: el paciente se encuentra hemodinámicamente estable. La auscul-
tación pulmonar muestra ruidos sibilantes aislados en ambos campos pulmonares.
348 ERRNVPHGLFRVRUJ
Frecuencia cardíaca: 140 latidos por minuto. Presión arterial: 77/49 mmHg. Tem-
peratura axilar en el momento del ingreso: 35ºC. En el abdomen no se observan
megalias ni masas.
El tratamiento al que se le somete consiste en antinflamatorios no esteroideos
(AINE) y amoxicilina-clavulánico.
Primer informe analítico: bioquímica: glucosa: 96 mg/dL (65-110), urea: 18 mg/
dL (10-45), creatinina 0,5 mg/dL (0,4-1,20), sodio: 139 mmol/L (135-145), potasio:
3,9 mmol/L (3,5-5,1), aspartato aminotransferasa: 32 UI/L (5-27), alanina amino-
transferasa: 30 UI/L (5-40), creatina cinasa: 74 UI/L (38-234), proteína C reactiva
(PCR): 83 mg/L (menor de 10). Estudio básico de orina: pH=7, leucocitos:+, me-
tilcetona:+, hematíes:+, nitritos, proteínas, glucosa, urobilinógeno y bilirrubina:
negativos. Sedimento automatizado: leucocitos: 49/ μL (menor de 10), hematíes:
49/μL (menor de 10), y bacterias: 8462/μL (menor de 1500). Hemograma: he-
matíes: 5,34 x 1012/L (4,50-5,70), hemoglobina: 15,2 g/dL (13-17,5), hematocrito:
45,2% (36-51), volumen corpuscular medio: 84,9 fL (78-92), leucocitos 8 x 109/L
(3,5-10,5), plaquetas: 429 x109/L (100-440). Hemostasia: tiempo de protrombina:
13,4 s (9-13,5), INR: 1.23 (0,80-1,20); TTPA: 29,89 s (25,20-37,80), Ratio TTPA: 1
(0,80-1,20).
plantearía?
En un principio, ante una lesión eritematosa inflamatoria acompañada de fiebre se
realiza un diagnóstico diferencial para buscar una etiología que comparta estas ma-
nifestaciones clínicas:
• Viral: mononucleosis, infección por VIH, citomegalovirus.
• Bacteriana: estreptococo beta-hemolítico, tuberculosis, borreliosis, Yersinia ente-
rocolitica, difteria, meningococia, estafilococia, salmonelosis, leptospirosis, lepra,
Bartonella henselae (enfermedad del arañazo de gato), linfogranuloma venéreo,
Clamidiophila psitacci.
• Fúngica: Trichophyton, blastomicosis, coccidiomicosis.
• Factores mecánicos: tatuajes, picadura de artrópodo.
• Déficit de factores: déficit de C4, déficit de alfa-1-antitripsina.
• Hormonal: ingesta de anovulatorios, embarazo.
• Maligna: pseudolinfoma, linfoma cutáneo de células T (micosis cutánea).
• Autoinmune: LES, esclerodermia, vasculitis por LES, dermatomiositis, colitis ul-
cerosa y enfermedad de Crohn.
• Inducida por fármacos: salicilatos, barbitúricos, codeína y otros.
A continuación se añade una clasificación de las paniculitis, pues el paciente pre-
senta una clínica compatible con este trastorno inflamatorio:
A. Paniculitis septal racional: eritema nodoso típico, migratorio y crónico; paniculitis
subaguda migratoria.
B. Paniculitis septal asociada: esclerodermia, fascitis eosinofílica.
ERRNVPHGLFRVRUJ 349
C. Paniculitis lobulillar reaccional: eritema Indurado de Bazin, vasculitis nodular.
D. Paniculitis mixta asociada a lupus.
E. Otras paniculitis: asociada a enfermedad pancreática, traumática, del recién na-
cido, facticia y a déficit de alfa-1-antitripsina.

Las exploraciones complementarias que permitan realizar un diagnóstico dife-
rencial de las patologías anteriormente nombradas, teniendo en cuenta que en
el primer informe analítico sólo destaca el incremento de la PCR (proteína infla-
matoria inespecífica):
• Examen físico detallado para descartar factores mecánicos, afectación de la piel
y malignidad (presencia de ganglios). En el caso de existir ganglios se deberá
realizar una punción de la lesión para estudio analítico.
• Interrogatorio al paciente acerca de la medicación tomada y los viajes realizados
para descartar causa farmacológica e infecciones propias del lugar donde ha via-
jado, además de dirigir las preguntas hacia otra posible sintomatología que nos
lleve a conocer la causa de la lesión.
• Solicitud de una analítica con las pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagu-
lación básicas y otras dirigidas a descartar las siguientes etiologías:
- Causa infecciosa: hemocultivos, cultivo de la lesión, serología infecciosa y Mantoux.
- Patología autoinmune: determinación de anticuerpos antinucleares (ANA),
anticuerpos contra antígenos extraíbles del núcleo (ENA), anticuerpos fren-
te al citoplasma de los neutrófilos (ANCA), anticuerpos relacionados con
las enfermedades musculares autoinmunes, anticuerpos anticitrulina, anti-
cuerpos anti-Saccharomyces cerevesiae (ASCA), factor reumatoide y estudio
de trombofilia.
- Déficit de proteínas: proteinograma, determinación de concentración de alfa-1
antitripsina y factores del complemento,
- Causas de malignidad: determinación de concentraciones de marcadores tu-
morales como β2-microglobulina y lactato deshidrogenasa.
Al tratarse de una persona de sexo masculino descartamos el embarazo y la ingesta
de anovulatorios (confirmado mediante el interrogatorio sobre medicación).
2.4 Informe de pruebas diagnósticas

Hemocultivos negativos; serología Borrelia burgdorferi: negativa (IgG e IgM); anti-
cuerpos anti-VIH negativos; PCR: 94 mg/dL (menos de 3); FR: menor de 20 UI/ml
(menor de 20); Ac. anticitrulina, ANA, ENA, ANCA, y autoanticuerpos de enferme-
dades musculares autoinmunes: negativos; perfil hepático y hemograma normal;
dímero-D: 3126 ng/mL (50-232).
Estudio trombofilia: proteína C, proteína S y resistencia a la proteína C activa-
da: normales
Proteinograma: región alfa-1: 0,9% (2-4), alfa-2 14,5% (7-11), resto de fracciones
normales (figura 1).
350 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1. Proteinograma.
A la vista de los resultados obtenidos en la electroforesis de proteínas, se estudia la

proteína de la fracción alfa-1 del proteinograma: α1-antitripsina: 23 mg/dL (88-174):
fenotipo no concluyente y genotipo homocigoto Pi Mmalton.
Resultados de otras pruebas diagnósticas: ECO-DOPPLER extremidad inferior dere-
cha: no se observa trombosis venosa profunda.
2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?:

Déficit de alfa-1-antitripsina con manifestación atípica (paniculitis).
2.6 Evolución:
El paciente fue ingresado en medicina interna y tratado con amoxicilina-clavulánico y
AINE durante un periodo de 7 días. Tras este periodo, la lesión y la fiebre desaparecieron.
El paciente fue dado de alta para seguimiento en consultas externas de neumología.

El estudio de casos descritos hasta el momento y el análisis genómico de esta pro-
teína enzimática demuestran que la mayoría de individuos con variantes alélicas
que causan déficit de AAT tienen un origen caucásico. La incidencia de déficit de α1-
antitripsina es excepcional en personas de color e incluso en asiáticos.
Esta glicoproteína es altamente polimórfica y existen más de 120 variantes conoci-
das hasta el momento. Las deficiencias más comunes y clínicamente más importan-
tes están relacionadas con los alelos Z, S y Null.
1) Alelo Z: mutación en el exón 5, posición 342, que provoca un cambio en la tra-
ducción de Glutámico por Lisina lo que da lugar a una molécula no funcional por
plegamiento incorrecto. Este cambio en la estructura provoca que en la zona del
centro activo se forme una hoja plegada beta extra que disminuye la flexibilidad de
ERRNVPHGLFRVRUJ 351
la molécula a la vez que permite la unión de otra molécula de α1-antitripsina en
esta zona. La consecuencia es la formación de polímeros que se almacenan en el
retículo endoplasmático del hepatocito y una escasa liberación de esta proteína.
2) Alelo S: mutación en posición 264, en lugar de codificarse un Glutámico se codifica
una Valina y se obtiene una proteína inestable con menor vida media ya que se
degrada fácilmente fuera del hepatocito.
La concentración de α1-antitripsina en suero de enfermos que tienen el alelo S es
mayor que en los que poseen el alelo Z pero menor que en los que presentan el
alelo M (variante normal).
3) Variante Null: no se codifica la síntesis de α1-antitripsina con lo que no se detecta
esta proteína en suero.
Los estudios realizados sobre la frecuencia de presentación de este déficit en
diferentes zonas geográficas proporcionan los siguientes datos:
Estados Unidos: alelo Pi*S: raza blanca USA: nivel polimórfico; raza negra USA:
esporádico; raza negra africana: ausente. Alelo Pi*Z: No detectado en población
negra estudiada.
Europa: alelo Pi*S: fenotipo más frecuente en la península ibérica, parece haber
surgido en esta zona. Alelo Pi*Z: fenotipo más frecuente en la costa noroeste,
parece haber surgido en el sur de Escandinavia.
África: los estudios más recientes sugieren que la frecuencia de presentación de
este déficit en la población del norte de África podría ser similar a la encontrada en
la población caucásica; ahora bien, los fenotipos más prevalentes corresponderían
a aquellos que consideramos variantes del alelo M y, por tanto, de más baja fre-
cuencia en nuestra población, tales como Pi*Mmalton o Pi*Mprocida, entre otros.
El alelo Pi*Mmalton, que es el que presenta nuestro paciente, está relacionado con en-
fisema y enfermedad hepática y está asociado con inclusiones en los hepatocitos, como
el alelo Z. Los estudios genéticos han revelado que deriva del alelo normal Pi*M2.
Las manifestaciones clínicas del déficit de α1-antitripsina son:
1) Enfermedad hepática: respuesta aguda a la polimerización de la proteína dentro
de los hepatocitos que lleva a la fibrosis y cirrosis hepática y menos frecuente-
mente a carcinoma hepatocelular o colangiomedular.
La frecuencia de estas manifestaciones en la niñez es baja pero se incrementa
considerablemente hacia los 50 años de edad.
(El paciente no presenta, por el momento, afectación hepática).
2) Enfermedad pulmonar: se manifiesta cómo enfisema pulmonar o EPOC y su de-
sarrollo está condicionado por los hábitos tabáquicos. Si la persona es fumadora
se manifiesta más temprano (30 - 40 años) que si no lo es (50 - 60 años). El me-
canismo por el cual el tabaco contribuye al desarrollo de la enfermedad es el
siguiente: el humo del cigarrillo oxida el residuo de metionina 358, fundamental
en el lugar activo de la proteína AAT, lo que reduce 2000 veces su capacidad para
inhabilitar la elastasa de los neutrófilos.
(El paciente que nos ocupa no refiere hábitos tabáquicos y no ha desarrollado pa-
tología pulmonar importante derivada del déficit de la proteína, aunque presenta
sibilancias que requieren seguimiento).
352 ERRNVPHGLFRVRUJ
Los individuos homocigotos Pi*S o los heterocigotos Pi*SZ tienen más altos niveles
de α1-antitripsina en suero que los homocigotos Pi*Z o los Pi*Null, y por tanto son
menos propensos a desarrollar enfisema. Cabe apuntar que estos últimos desarro-
llan la enfermedad más temprano que los homocigotos Pi*Z.
3) Desórdenes de la piel: la manifestación cutánea es la paniculitis, durante muchos
años llamada paniculitis de Weber-Christian por la similitud con la sintomatología
de esta enfermedad. La paniculitis se relaciona con el fenotipo Z, es una enfermedad
inflamatoria de la piel caracterizada por la formación de nódulos dolorosos solitarios
o múltiples en la grasa del tejido subcutáneo, que pueden ulcerarse y drenar un flui-
do claro estéril. Las principales zonas afectadas son glúteos, brazos y extremidades.
Secundariamente, se puede producir una vasculitis que puede acabar en necrosis.
La duración de las lesiones oscila entre una y ocho semanas y ocasiona a veces
un área pigmentada y deprimida en el sitio afectado, como consecuencia de la
necrosis del tejido adiposo acompañante. Pueden estar acompañadas de fiebre,
alteraciones en la función hepática, diátesis hemorrágica, lesiones pulmonares
nodulares y disfunción pancreática.
Por último, queremos destacar la contribución del laboratorio, concretamente del
estudio electroforético de las proteínas séricas, en el diagnóstico precoz de la en-
fermedad, en un paciente con clínica atípica y de una etnia poco relacionada con el
déficit de A1AT, ya que unas recomendaciones sobre hábitos tabáquico y enólico
pueden retrasar la aparición de la patología respiratoria y hepática.
4. Bibliografía
Bascuñana Morejón de Girón J, Lana Soto R, Álvarez-Sala Walther JL, Martínez Cruz
R, Espinós Pérez D. Tratamiento sustitutivo con alfa-1 antitripsina. Medicine
1997;7 (45):1985-94.
Crespo Pérez L, Albilllos Martínez A. Alfa-1-antitrypsin defieciency. J.L. Calleja Panero.
Metabolic and storage liver diseases. Barcelona: P. Permanyer;2008:81-95.
Denden S, Zorzetto M, Amri F, Knani J, Ottaviani S, Scabini R, et al. Screening for
Alfa 1 antitrypsin deficiency in Tunisian subjects with obstructive lung disease: a
feasibility report. Orphanet J Rare Dis 2009, 4:12.1-5.
Fregonese L, Stolk J. Hereditary alfa-1-antitrypsin deficiency and its clinical conse-
quences. Orphanet J Rare Dis. 2008;19;3:16.
Fundación Alfa-1 de Puerto Rico; Disponible en: http://www.alfa1.org/info_alfa1_ba-
sica.htm [Consulta: 25-03-2011]
Muñoz Avila JA, García Criado EI, Berlango Jiménez A, Calderón de la Barca Gázquez
JM, Montero Pérez FJ, Jiménez Murillo LM. Manejo del eritema nodoso en Ur-
gencias. Semergen. 1998; 24 (5): 395-8.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Balti-
more, MD. MIM Number: {107400}. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/omim/ [Consulta: 25-03-2011]
Requena L, Yu ES. Erythema nodosum. Dermatol Clin. 2008 Oct; 26 (4):425-3.
ERRNVPHGLFRVRUJ 353
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nefrología
57 Acidosis tubular distal tipo 1
58 Paciente con peritonitis eosinofílica
59 Cristales de cistina en orina como primer hallazgo diagnóstico en un caso

de cistinuria
60 Mujer de 85 años con fracaso renal agudo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 57 ACIDOSIS TUBULAR DISTAL
TIPO 1
Arantza Arza Ruesga; Izaskun Rubio Ollo; Amaia Garcia de Vicuña Melendez;
Maria Unceta Suarez.
Hospital de Cruces. Barakaldo. (Vizcaya).
1. Introducción
La acidosis tubular renal (ATR) es un síndrome clínico de acidosis metabólica hiper-
clorémica debido a una incapacidad de acidificar normalmente la orina.
En las formas más graves los síntomas se manifiestan desde las primeras semanas
de vida, a través de vómitos e interrupción del desarrollo ponderoestatural.
La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carácter familiar y se transmite
por herencia autosómica recesiva.
Estudios recientes han demostrado que esta tubulopatía depende de mutaciones
en el gen ATP6V1B1 que codifica una H-ATPasa vacuolar presente en la membrana
luminal de las células de la nefrona distal.

Niña de 26 días de vida que ingresa desde la unidad de lactantes por dificultad respi-
ratoria progresiva en contexto de bronquiolitis de cuatro días de evolución.
Motivo de la consulta: tos y dificultad respiratoria de doce horas de evolución.
RNT 40 semanas
PN= 3.510 Kg
Soplo sistólico (foramen oval permeable)
Bronquiolitis VRS +
Antecedentes familiares: refieren hermano fallecido a los dos años (no conocen la
causa) y otro hermano con retraso mental y nefropatía.
Exploración física: peso 3.480. afebril, TA 112/50. Aceptable estado general, bien nu-
trida e hidratada, buena perfusión periférica, pulsos presentes simétricos. No exan-
temas. Soplo sistólico. Abdomen: blando, depresible, ligera distensión. No se palpan
masas ni megalias.
Pruebas complementarias al ingreso:
Analítica: ver tabla 1
Gasometría: acidosis metabólica severa
356 ERRNVPHGLFRVRUJ
Hemograma: sin alteraciones importantes

Bioquímica: hiperglucemia (124 mg/dL), resto normal.
Tabla 1. Analítica.
Parámetro Valor Valores referencia Unidades
Gasometría pH 7.13 7,34- 7,45
venosa HCO3 15 22-26 mM/L
pCO2 39 40-50 mmHg
Lactato 43 5-18 mg/dL
Amonio 383 20-80 μg/dL
Suero Glucosa 124 67-110 mg/dL

Creatinina 0,32 0,1-0,5 mg/dL
Urea 21 5-36 mg/dL
GPT 9 5-47 U/L
Sodio 136 135-148 mM/L
Potasio 3,7 3,7-5,6 mM/L
Cloro 108 95-113 mM/L
Procalcitonina 0.5 0-0.1 ng/mL
Anión Gap (suero) 13 8-16 mEq/L
Anión Gap (orina) 28 -20-0 mEq/L

plantearía?
La orientación diagnóstica debe enfocarse a esclarecer la causa de la acidosis me-
tabólica (AM), que se define como un pH sanguíneo inferior a 7.35.
Dado que la paciente presenta una acidosis metabólica hiperclorémica y ante la
sospecha diagnóstica de una tubulopatía hay que descartar un origen glomerular y
realizar estudios de imagen para demostrar que los riñones y el tracto urinario son
normales y no hay signos de obstrucción.
La ATR define una clase de alteración en la que la excreción de iones hidrógeno o la
reabsorción del bicarbonato filtrado son defectuosas, instaurándose así una acido-
sis metabólica crónica (bajos niveles de bicarbonato y un pH disminuido en plasma)
con un anión gap (AG) normal. La hipercloremia suele estar presente, y secundaria-
mente al proceso también pueden estar alterados otros electrolitos, como el potasio
y el calcio. El siguiente paso es el cálculo del AG en orina, que es útil para diferenciar
pacientes con una excreción de amonio disminuida por alteración de la acidificación
distal de aquellos otros con acidosis metabólica hiperclorémica de otras causas,
fundamentalmente por pérdidas gastrointestinales de bicarbonato. Cuando el AG en
orina es elevado, como es nuestro caso, se puede determinar el potasio en plasma
para poder diferenciar entre una ATR distal o de tipo I (nivel de potasio normal o bajo
y orina alcalina) de un hipoaldosteronismo (ATR tipo 4) que se caracteriza por la pre-
sencia de hiperkaliemia que no está asociada a suplementos de potasio, diuréticos
ahorradores de potasio o en el contexto de una enfermedad renal crónica.
ERRNVPHGLFRVRUJ 357
La ATR tipo 1 es confirmada con la determinación del pH urinario que no disminu-
ye por debajo de 5,5 aunque estemos ante una situación de acidosis sistémica. La
acidosis puede ocurrir espontáneamente o puede ser inducida mediante un test de
acidificación urinaria mediante la administración de cloruro amónico (100 mg/Kg
po) o furosemida. Un riñón normal es capaz de reducir el pH por debajo de 5,2 tras
6 horas de acidosis.
El diagnóstico diferencial con la ATR tipo 2 se realiza determinando el pH urinario y
la excreción fraccional de bicarbonato tras una infusión de bicarbonato sódico (Na-
HCO3, 0.5-1 mEq/Kg/h IV). En este caso el pH aumenta hasta 7,5 y la excreción de
bicarbonato es mayor del 15%.
Figura 1. Diagnóstico diferencial de la acidosis tubular renal.

• Evolución acidosis metabólica (pH y bicarbonato) y de los niveles de amonio
• Evaluación de la función renal:
- Orina: inspección, tiras reactivas y sedimento
358 ERRNVPHGLFRVRUJ
- Volumen y concentración urinaria

- Cálculo del filtrado glomerular
- Hiato aniónico
- Plasmático [Na+ – (Cl- + bicarbonato)]; normal (ATR) o elevado (academias
orgánicas)
- Urinario (Na+ + K+ – Cl-); (positivo o negativo) diferencia los tipos de ATR.
- Función tubular: Cálculo de índices (determinación simultánea en plasma y
orina):
- Índice osmolar (valora la hidratación y la concentración renal)
- Excreciones fraccionales de Na+, K+ y Cl- (estima la pérdida salina urinaria)
- Reabsorción fraccional de fosfato
- Excreción de Ca2+, Mg2+, glucosa y ácido úrico en orina
• PTH y vitamina D
• Estudio metabólico
- Láctico y pirúvico en suero
- Cuerpos cetónicos en orina
- Aminoácidos en plasma y orina
- Ácidos orgánicos en orina
- Carnitinas y perfil de acilcarnitinas
- Acido orótico
• Otros estudios:
- Ecografía renal
- Audiometría
- Examen oftalmológico
• Estudio molecular de ATRD con sordera

En la gasometría de control al ingreso se constata acidosis metabólica mantenida
con anión gap normal que se asocia a hiperamoniemia moderada y acidosis láctica
leve, sin presentar cetosis, glucosuria ni hipoglucemia. Con cuerpos reductores en
orina negativos.
Se inicia estudio metabólico. Con restricción proteica y aporte de suplementos de
bicarbonato se consiguen controlar los niveles de amonio y lactato.
En el estudio de aminoácidos presenta aminoaciduria a expensas de excreción mayori-
taria de aminoácidos dibásicos, y disminución generalizada de aminoácidos en plasma.
Con todo esto no se puede hablar de un trastorno clásico del ciclo de la urea, pero si su-
giere una intolerancia a proteínas. En el resto del estudio presenta ácidos orgánicos en
orina y perfil de acilcarnitinas normales, descartándose un trastorno de la β-oxidación.
Con aportes proteicos de 0.8-1 g/Kg/día se observa una normalización de los ami-
noácidos en plasma, manteniéndose la excreción de algunos aminoácidos en orina
(cistinosis descartada, lisinuria leve). La excreción de ácido orótico es normal.
ERRNVPHGLFRVRUJ 359
A la vista del diagnóstico diferencial anteriormente expuesto, nos encontramos ante
un cuadro de acidosis metabólica hiperclorémica con un gap normal en plasma y
elevado en orina, que nos da el diagnóstico de ATR distal. Al tratase de una niña con
una presentación precoz que se manifiesta desde las primeras semanas de vida, un
pH urinario de 8,03 y valores de potasio en el límite bajo de la normalidad, el diag-
nóstico orienta hacia una acidosis tubular distal tipo I.
El estudio auditivo reveló una sordera bilateral y ante estos resultados se solicitó el
diagnóstico molecular de la ATR distal de herencia autosómica recesiva asociada a
sordera neurosensional. Se estudiaron por secuenciación los 14 exones codificantes
de la isoforma 1 de la subunidad B-V1 de la bomba de transporte de H+ lisosomal
(gen ATP6V1B1). Esta paciente presenta una mutación en el exón 12 que conlleva un
cambio en la pauta de lectura de la proteína y la aparición de un codón de parada
prematuro. Esta mutación ya ha sido descrita asociada a la clínica. Por lo tanto que-
da confirmado el diagnóstico.
2.6 Evolución
Tras la confirmación de la infección respiratoria por VRS mediante PCR y respuesta
al tratamiento, se le retira la mascarilla de adrenalina y se normaliza la auscultación
pulmonar. Posteriormente no presenta nuevos problemas respiratorios.
En cuanto al panorama metabólico-renal la paciente se mantiene bioquímicamen-
te compensada con suplementos de bicarbonato (5 mEq/Kg) y potasio en forma de
citrato (2,5 mEq/Kg). Se le retira el tratamiento con carbaglú que se le había instau-
rado debido a la hiperamoniemia, manteniendo alimentación con 1,5 g/Kg de proteí-
nas. El control de amonio posterior es normal (60 mcg/dL).
Progresivamente se va elevando el aporte oral de proteínas hasta 1,9 g/kg comprobán-
dose una ligera elevación de las cifras de amonio que oscilan entre 77 y 114 μg/dL. La
niña permanece asintomática con exploración normal.
Las ecografías renales no demuestran anomalías.
Los hallazgos bioquímicos, junto con la parcial intolerancia a proteínas con aumento
del amonio han hecho plantear nuevos estudios si fuera preciso, a medida que se
realicen controles y se obtengan resultados de forma ambulatoria.

La ATR es un síndrome clínico de acidosis metabólica hiperclorémica sin pérdida
aniónica y con una tasa de filtración glomerular normal debido a una incapacidad del
túbulo para acidificar normalmente la orina. Las tubulopatías se pueden clasificar
en genéticas y adquiridas, siendo estas últimas las más frecuentes. Las de base
genética, a su vez, pueden dividirse en primarias, cuando no hay evidencia de enfer-
medad sistémica o compromiso de otros sistemas, y secundarias a otros procesos,
generalmente enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjogren o el lupus
eritematoso sistémico, fármacos (anfotericina B, litio) o uropatías obstructivas.
360 ERRNVPHGLFRVRUJ
La clasificación clásica en base a la clínica y datos funcionales distingue cuatro tipos

de acidosis tubulares: el tipo 1 o distal, el tipo 2 o proximal, el tipo 3 o mixta y el tipo
4 distal con hiperpotasemia. La biología molecular ha permitido caracterizar mejor la
fisiología tubular y la patogénesis de las tubulopatías, abriendo nuevas perspectivas.
Figura 2. Tipos de acidosis tubular renal.
ATR tipo I ATR tipo II ATR tipo IV

Reabsorción
Disminución en la
Acidificación distal proximal del
Defecto primario secreción o efecto
disminuida bicarbonato
de aldosterona
disminuida
Bicarbonato
Variable (<10mEq/L) 14-20 mEq/L >15 mEq/L
plasmático
pH en orina > 5.5 Variable Normalmente < 5.3
Normal o reducido,
Potasio
existen formas Normal o reducido Elevado
plasmático
hiperkalémicas
La ATR distal primaria o de tipo 1 es la más comúnmente observada en niños. Bio-

químicamente está caracterizada por la imposibilidad de los túbulos colectores de
producir una orina ácida en una situación de acidosis metabólica sistémica con una
función renal normal. Esto es debido a una alteración de los intercambiadores de
iones hidrógeno en el túbulo distal lo que provoca secundariamente un déficit de
excreción de amonio. El pH urinario elevado reduce la eficiencia tanto del tampona-
miento de hidrógeno mediante ácidos titulables, como del atrapamiento de amonio
en el lumen tubular. Esta enfermedad puede ser esporádica o hereditaria, con un
patrón autosómico dominante o recesivo.
En la ATR distal hereditaria pueden estar implicados dos transportadores: la ATPasa
vacuolar de la membrana luminal, implicada en la excreción de los iones hidrógeno,
y el intercambiador aniónico AE1 en la membrana basolateral, implicado en la reab-
sorción de los bicarbonatos. La forma asociada a sordera nerviosa presenta un ca-
rácter familiar y se transmite por herencia autosómica recesiva. Esta tubulopatía se
debe a mutaciones en el gen ATP6V1B1 que codifica la subunidad B1 de la H-ATPasa
vacuolar, de las células intercaladas tipo α de la nefrona distal. Este gen está situa-
do en el cromosoma 2p13.1. Se han descrito hasta 15 mutaciones diferentes, casi
todas ellas asociadas con sordera neurosensorial. Este gen también se expresa en
la cóclea y saco endolinfático, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH
del líquido endolinfático es importante para alcanzar una audición normal y que la
subunidad B1 de la H-ATPasa debe contribuir a este efecto.
En las formas más graves los síntomas se manifiestan desde las primeras semanas
o meses de vida, muchas veces asociado a un proceso agudo que puede facilitar el
diagnóstico por encontrarse el riñón en una situación de sobrecarga. Hay que pensar
en una ATR ante la conjunción de acidosis metabólica y orina insuficientemente ácida
ERRNVPHGLFRVRUJ 361
con un pH que permanece superior a 6,5-7. Existe, por otra parte, hipercalciuria, hipo-
citraturia y, muy a menudo, hipopotasemia, así como un trastorno de concentración de
la orina. El citrato urinario es bajo porque se reabsorbe en el túbulo proximal para pro-
ducir más bicarbonato (1 citrato = 2 bicarbonato). La hipercalciuria puede ser atribuida
en parte debido a esta hipocitraturia y, por otra parte, a la alcalosis urinaria. La acido-
sis persistente y las bajas concentraciones de bicarbonato suponen frecuentemente
un retraso del desarrollo ponderoestatural y un raquitismo osteomalácico grave en
ausencia de tratamiento. Una nefrocalcinosis asociada con el aumento de excreción
de calcio, muy visible en la ecografía, constituye un síntoma frecuente incluso en las
formas tratadas precozmente. La enfermedad puede manifestarse más tardíamente
en el adolescente o en el adulto con una presentación más leve.
La aplicación de un tratamiento precoz, regular y bien controlado permite un crecimien-
to prácticamente normal. La nefrocalcinosis, sin embargo, persiste sin cambios a pesar
de un tratamiento adecuado. El objetivo terapéutico consiste en restaurar los niveles de
bicarbonato mediante la administración de dosis equivalentes a 1-3 mmol/Kg/día (ya que
una dosis excesiva podría favorecer la nefrocalcinosis y la litiasis) que normalmente corre-
girá la acidosis, la hipokalemia y la hipocitraturia. Es preciso también reducir la calciuria
por debajo de 4,5 mg/kg/d y, eventualmente, mantener la potasemia igual o superior a 3,5
mmol/L. El citrato es generalmente mejor tolerado que el bicarbonato sódico y puede ser
administrado como sal sódica o potásica dependiendo de la severidad de la hipokaliemia.
El diagnóstico de la ATR requiere una evaluación de la función auditiva. Una vez con-
firmada la sordera el tratamiento debe instaurarse lo más precozmente posible.
4. Bibliografía
Bouzidi H, Daudon M, Najjar M.F. Primary distal renal tubular acidosis. Ann Biol Clin
2009; 67(2):135-40.
Gonzalez-Lamuño D, García Fuentes M. Tubulopatías congénitas. Pediatr Integral
2009; XIII(6):557-78.
Joshua B, Kaplan DM, Raveh E, et al. Audiometric and imaging characteristics of
distal renal tubular acidosis and deafness. J Laryngol Otol 2008; 122:193
Karet F. Inherited Distal Renal Tubular Acidosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2178-84.
Karet FE, Fry AC. Inherited renal acidoses. Physiol 2007; 22:202-11.
Qiongqiong Y, Guangmu L, Satish K, et al. Vacuolar H+ -ATPase B1 Subunit Mutations
that cause inherited distal renal tubular acidosis affect proton pump assembly
and trafficking in hinner medullary collenting duct cells. J Am Soc Nephrol 2006;
17:1858-66.
Ruf R, Rensing C, Topaloglu R, et al. Confirmation of the ATP6B1 gene as responsible
for distal renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol 2003; 18:105-9.
Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, et al. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutatios in
autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing
loss. J Med Genet 2002; 39:796-803.
362 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 58 PACIENTE CON PERITONITIS

EOSINOFÍLICA
Patricia Nogueira Salgueiro; Lidia Ruiz Garcia; Lucia Loreto Quintana Hidalgo;
Eduardo Wood García .
Hospital Universitario Doctor Negrin. Las Palmas de Gran Canaria.
1.Introducción
Presentamos el caso de un paciente que sufrió una serie de episodios de peritonitis
eosinofílica. La peritonitis eosinofílica es una complicación que ocurre durante la
diálisis peritoneal y que posiblemente sea inducida por estímulos químicos que pa-
san a través del catéter de diálisis.
El diagnóstico se realizó mediante el análisis del líquido peritoneal en cada epi-
sodio clínico, siempre con el mismo resultado: recuento celular mayor de 100
leucocitos/mm3 con más del 30 % de eosinófilos, cultivo del efluente peritoneal
negativo y hemograma con predominio de eosinófilos. Es importante que en el
laboratorio se conozca esta posible complicación de la diálisis peritoneal, para
su correcto diagnóstico.
Debido a esta peritonitis eosinofílica, el paciente tuvo que ser tratado con antihis-
tamínicos por vía oral, suspender la diálisis peritoneal, debido a la alergia que le
producían algunos componentes de las bolsas, y pasar a hemodiálisis.

Varón de 73 años, raza blanca, no fumador y diabético tipo II. No refiere alergias cono-
cidas. Desde hace 25 años acude a consulta de nefrología por presentar hipertensión
arterial (HTA) con escasa repercusión visceral, sin afectación de órganos diana.
En los últimos 3 años el paciente presenta deterioro de la función renal secundaria
a enfermedad de las arterias renales o nefroangioesclerosis, e hiperparatiroidismo
secundario debido al fracaso renal. Se decide por parte del servicio de nefrología de
nuestro hospital incluirlo en el programa de depuración extrarrenal, debido a que
el paciente ya se encuentra en un estadio IV de Insuficiencia renal K-DQKI (Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative) y comienza a presentar signos de neuropatía
periférica. Se opta por la diálisis peritoneal.
Cuatro meses después de empezar el tratamiento dialítico el paciente acude
al servicio de nefrología por presentar dolor abdominal, nauseas y febrícula.
A la exploración física presenta abdomen ligeramente doloroso a la palpación,
ERRNVPHGLFRVRUJ 363
sin masas ni megalias. No se auscultan soplos abdominales, ni femorales. Los
pulsos periféricos están conservados y simétricos.
plantearía?
Se sospecha que el paciente está ante una peritonitis debido a la presencia de fe-
brícula, dolor abdominal y el aspecto ligeramente turbio que presentan los líquidos
de diálisis.
2.3 ¿Que exploraciones complementarias solicitaría?
Hemograma: para valorar la leucocitosis y el porcentaje de eosinófilos.
Recuento celular del líquido peritoneal.
Estudio microbiológico para descartar peritonitis de origen bacteriano o fúngico; en
este caso el paciente siempre presentaba cultivos negativos.
El paciente sufre desde la inserción del catéter peritoneal que tuvo lugar en febrero
del 2010 tres episodios de peritonitis eosinofílica.
- El primero ocurre a comienzos de Julio de 2010. Se observaron líquidos peritonea-
les de aspecto turbio con aumento del recuento de leucocitos (Figura 1), predominio
de polimorfonucleares y presencia de más de 30% de eosinófilos.
En el hemograma se observó un aumento de eosinófilos en sangre de más del 15%
(0-5%) mayor de 1600 UI (0-500UI) durante la peritonitis, para regresar a la norma-
lidad después de resuelta ésta.
Tras el tratamiento con antihistamínicos y corticoides se observó mejoría clínica
con normalización del hemograma y presencia de líquidos peritoneales claros y
transparentes.
- El segundo episodio ocurrió en noviembre de ese mismo año, siendo este menos
agresivo (Figura 2) y cumpliendo los criterios de peritonitis eosinofílica: recuento
celular mayor de 100 leucocitos/mm3 en el líquido peritoneal, más del 30 % de
eosinófilos y cultivo del efluente peritoneal negativo, aunque no se detectó eosin-
ofilia en sangre.
- El tercer episodio ocurrió en diciembre de 2010, encontrándose en el líquido
peritoneal un recuento de 1000 leucocitos por μL con un 90% de polimorfos,
el 80% de ellos eosinófilos. En el hemograma de este paciente encontramos
una leucocitosis de 13.300/μl (3000-12000/μl), con un eosinofilia del 36% (0-5%).
Es entonces cuando se decide tratar al paciente con hemodiálisis, debido a los
continuos episodios de peritonitis eosinofílica que sufre durante su periodo en
diálisis peritoneal.
Los controles hematológicos que se realizaron después de retirar la diálisis perito-
neal evidenciaron la normalización del porcentaje de eosinófilos en sangre.
364 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1. Primer episodio de PE.
Figura 2. Segundo episodio de PE.

18/11/2010
19/11/2010
20/11/2010
21/11/2010
22/11/2010
23/11/2010
24/11/2010
25/11/2010
26/11/2010
Fecha

Con los datos existentes, y en vista de los resultados de los análisis de los líquidos
peritoneales, estaríamos ante una peritonitis eosinofílica en un paciente en trata-
miento conservador mediante diálisis peritoneal.

La peritonitis es una de las complicaciones de los pacientes que están sometidos a
diálisis peritoneal ambulatoria (CAPD). Una de sus causas, que pasa muchas veces
desapercibida y cuyo origen no está claro, es la que conocemos como peritonitis
eosinofílica. Puede aparecer desde los primeros días hasta incluso 6 meses después
de la inserción del catéter.
La peritonitis eosinofílica se define y diagnostica por:
- En el líquido peritoneal:
- Recuento celular mayor de 100 leucocitos/ mm3.
- Más del 30 % de eosinófilos.
- Cultivo del efluente peritoneal negativo.
- En sangre periférica, un recuento de eosinófilos mayor del 10% del total de
leucocitos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 365
Los primeras referencias de peritonitis eosinofílica se describieron en 1968 por Lee
y Schoen.
En un estudio retrospectivo realizado a 112 pacientes que se encontraban en diálisis
peritoneal ambulatoria, un 4.4% de ellos desarrollaron peritonitis eosinofílica y el
80% de estos presentaban eosinofília en sangre.
Las causas de la peritonitis eosinofílica no están claras; parece que se asocian con
una reacción de hipersensibilidad causada por algunos componentes de los siste-
mas de diálisis peritoneal, como pueden ser: plásticos que forman parte del catéter,
sustancias que forman parte de las bolsas de diálisis peritoneal, componentes que
forman parte de ciertas medicaciones, o incluso los propios medicamentos como
los antibióticos o la heparina que se usan en estos pacientes.
Existe descrito algún caso de peritonitis eosinofílica asociada a infección micro-
biana, siendo la infección fúngica la que se ha visto que tiene una asociación más
importante con este cuadro.
La sintomatología que presentan estos pacientes consiste en dolor abdominal, fie-
bre, prurito maculopapular, artritis o problemas respiratorios asociados a esta eosi-
nofilia. El líquido peritoneal es turbio.
En principio estos pacientes no necesitarían tratamiento. Tan sólo se tratan los pacientes
que presentan dolor abdominal o los que tienen que continuar con el catéter peritoneal
y mantienen el líquido peritoneal turbio. En estos últimos, el tratamiento consiste en
esteroides (hidrocortisona o prednisolona) o Ketotifeno por vía oral o antihistamínicos.
El papel del laboratorio es muy importante a la hora del diagnóstico de la peritonitis
eosinofílica, como queda claro en este caso. El conocimiento e intercambio de infor-
mación de los facultativos del laboratorio con el nefrólogo responsable, ayuda a que
el diagnóstico del paciente sea lo más precoz posible.
4. Bibliografía
Chan MK,Chown L. Peritoneal eosinophilia in patients on continuos ambulatory
peritoneal dialysis: a prospective study. Am J Kidney Dis.1988;11:180-3.
Colucci P, Scalamogra A, De Veccia A. Peritonitis following surgical procedures in
peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2001;21(2):198-9
Ejaz AA , Fitzpatrick PM. Pathophysiology of peritoneal fluid eosinophilia in peritoneal
dialysis patients. Nephron 1999;81:125-30
Lee S , Schoen I. Eosinophilia of peritoneal fluid and peripheral blood associated
with chronic peritoneal dialysis. Am J Clin Pathol.1967;47:638-40.
Pérez Fontán M, Rodríguez-Carmona A. Incidence and significance of peritoneal
eosinophilia during peritoneal dialysis-related peritonitis. Peritoneal Dialysis
International 2003;23:460-4.
Se Young Oh, Hyang Kim, MD. Eosinophilic peritonitis in a patients with continuos
ambulatory peritoneal diálisis (CAPD). The Korean journal of internal medicine
2004;19:121-3.
Tintiller M, Pochet JM.Transient sterile chemical peritonitis with icodextrin: clinical
presentation, prevalence and literature review. Perit Dial Int 2002;22:534-7.
366 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 59 CRISTALES DE CISTINA EN

ORINA COMO PRIMER
HALLAZGO DIAGNÓSTICO
EN UN CASO DE CISTINURIA
Julia Romero Aleta; Gema Pérez Moya; Ana Álvarez Ríos; Tomás Gallego Gragera.
1. Introducción
La cistinuria fue descrita a principios del siglo XIX e incluida entre los primeros erro-
res congénitos del metabolismo conocidos. Es una enfermedad hereditaria, que se
trasmite con un patrón autosómico recesivo, producida por un defecto en el trans-
porte tubular renal e intestinal de la cistina y los aminoácidos dibásicos (lisina, or-
nitina y arginina).
Hasta la fecha, según hallazgos moleculares recientes, se han identificado 2 genes
como responsables de esta enfermedad, que son SLC 3A1 y SLC 7A9.
Una correcta identificación fenotípica o genotípica de los pacientes cistinúricos per-
mitirá una mejor profilaxis y terapia para esta patología.
2. Caso clínico
Presentamos el caso de un varón de 1 año de edad que ingresa para estudio de sín-
drome febril con retención urinaria, sin otra sintomatología asociada.
No refiere antecedentes familiares de litiasis renal. Abuelo paterno diagnosticado de
cáncer vesical.
No presenta antecedentes personales de interés. Embarazo y parto normales. Peso
al nacer normal (3000 g). Vacunación según calendario. No alergias medicamento-
sas conocidas.
Exploración física: presenta buen estado general, reactivo, sonriente. Bien hidratado
y perfundido, con buena coloración de piel y mucosas. No presenta exantemas ni
petequias. Fontanela a punta de dedo. Eupneico. A la auscultación cardiopulmonar
presenta buen murmullo vesicular sin ruidos patológicos sobreañadidos. Abdomen
blando depresible, no doloroso a la palpación, no se palpan masas ni visceromega-
lias, no presenta signos de peritonismo. Exploración otorrinolaringológica sin ha-
llazgos patológicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 367
Hemograma normal.
Perfil bioquímico: calcio 10.8 mg/dL (8.5-10.5), fósforo 5.9 mg/dL (2.7-4.5), ácido
úrico 4.3 mg/dL (3.5-7), creatinina 0.32 (0.5-1.1), urea 32 mg/dL (10-40) y resto de
parámetros dentro de la normalidad.
Orina elemental: pH 8.5 (4.6-7.5), leucocitos 68 U/μL (0-30), resto de paráme-
tros normales.
Sedimento urinario realizado con el analizador Aution Max- Sedimax (Menarini):
se observan cristales hexagonales y planos, compatibles con cristales de cistina.
(Figura 1).
Posteriormente se realiza el test de Brand, determinación cualitativa de la concen-
tración de cistina en orina, con resultado positivo.
Se realiza el análisis del cálculo renal obtenido, por espectrometría de infrarrojos
(Nicolet IR 200), y se confirma que está compuesto por cistina (95%) y carboxiapatita
(5%) (Figura 2).
El resto de estudios analíticos resultaron sin alteraciones.
En la radiografía simple de abdomen se objetivan imágenes sugestivas de litiasis
renal izquierda.
Se realiza una ecografía renal en la que se observa ectasia piélica e imágenes de
litiasis renal bilateral, con hidronefrosis izquierda secundaria a la obstrucción.
La pielografía intravenosa muestra un retraso en la concentración y eliminación del
contraste en el riñón izquierdo.
Figura 1. Cristales de cistina observados mediante microscopía
óptica en el sedimento urinario.
Figura 2. Análisis del cálculo de cistina por espectrometría de infrarrojos.
368 ERRNVPHGLFRVRUJ

Litiasis renal bilateral secundaria a cistinuria.
2.4 Evolución clínica

A los seis meses del diagnóstico se interviene quirúrgicamente al paciente mediante
pielolitotomía izquierda y se le coloca un catéter doble J.
El paciente evoluciona favorablemente tras la intervención quirúrgica y en el último
control ecográfico realizado se observa el catéter correctamente posicionado y am-
bos riñones de tamaño normal, sin ectasia pielocalicial. Pequeña litiasis en riñón
izquierdo no obstructiva.
Desde su diagnóstico se aconsejan medidas dietéticas con restricción de sal y abun-
dante ingesta hídrica y mantiene tratamiento médico con citrato potásico para alca-
linizar la orina y con captopril como agente quelante de la cistina.

La cistinuria es responsable de aproximadamente el 6-10% de los cálculos en edad
pediátrica. La prevalencia global de la enfermedad es de 1/7000 nacidos vivos, exis-
tiendo una gran variabilidad geográfica y de razas, afectando la enfermedad a 1/2500
judíos libios y a 1/100000 suecos.
Más de un 50% de los pacientes cistinúricos desarrollan litiasis a lo largo de su vida
y en un 75% de ellos es bilateral.
El aumento de la excreción de cistina en orina asociado a un pH ácido favorece la forma-
ción de cristales y da lugar a cálculos renales y vesicales, habitualmente bilaterales.
La cistinuria se manifiesta clínicamente por urolitiasis que habitualmente es recu-
rrente. El cólico nefrítico suele ser la forma más frecuente de presentación clínica.
La hematuria, el dolor lumbar crónico y las infecciones urinarias son formas menos
frecuentes de manifestación clínica. En el caso que nos ocupa se presentó con in-
fección urinaria.
En nuestro caso el primer hallazgo diagnóstico fue la observación de cristales hexa-
gonales planos en el sedimento urinario, que son prácticamente patognomónicos de
esta patología y que según la bibliografía disponible, sólo logramos encontrarlos en
el 25 % de los pacientes pediátricos.
La cistinuria se considera como una enfermedad litiásica compleja y nos gustaría re-
saltar la importancia del diagnóstico precoz y del estrecho seguimiento de la evolu-
ción y del tratamiento de las complicaciones en estos pacientes, dado el alto riesgo
de recurrencias y de desarrollar una insuficiencia renal crónica con la necesidad de
hemodiálisis y trasplante renal en la edad adulta.
El tratamiento médico tiene una eficacia limitada y en muchas ocasiones es necesa-
rio recurrir a los procedimientos quirúrgicos y urológicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 369
4. Bibliografía
Jungers P, Joly D, Barbey F, Choukroun G, Daudon M. ESRD caused by nephrolithiasis:
prevalence, mechanisms, and prevention. Am J Kidney Dis. 2004;44:799-805.
Knoll T, Zöllner A, Wendt-Nordahl G, Michel MS, Alken P. Cystinuria in childhood and
adolescence: recommendations for diagnosis, treatment, and follow-up. Pediatr
Nephrol. 2005;20:19-24.
Orts Costa, J.A.; Zuniga Cabrera, A. y Martinez de la Camara y Salmeron, J.
Actualización de la cistinuria: aspectos clínicos, bioquímicos y genéticos. An.
Med. Interna (Madrid) 2003;20(6):47-56.
Palacín M, Goodyer P, Nunes V, Gasparini P. Cystinuria. In: Scriver CR, Beaudet
AL, Sly SW, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Molecular and
Metabolic Bases of Inherited Disease, 8th edition. New York: McGraw-Hill; 2001,
p. 4909-32.
Purohit RS, Stoller ML. Laterality of symptomatic cystine calculi. Urology
2003;62:421-4.
Rogers A, Kalakish S, Desai RA, Assimos DG. Management of cystinuria. Urol Clin N
Am 2007;34:347-62.
370 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 60 MUJER DE 85 AÑOS CON

FRACASO RENAL AGUDO
Miguel Rodríguez Manotas; Diego Benítez Benítez; Ismael L Llorca Escuín;
Obdulia V Noguera Moya.
Hospital Vega Baja de Orihuela. Alicante.
1.- Introducción
La osteomalacia (OM) oncogénica es un síndrome clínico-patológico raro que se
caracteriza por hipofosfatemia, hiperfosfaturia y osteomalacia secundaria a neo-
plasia. La mayoría de los casos están causados por tumores óseos y tumores benig-
nos de partes blandas (hemangiopericitomas y otras neoplasias de origen mesen-
quimal con vascularización prominente y células del estroma gigantes). También
se ha descrito la OM oncogénica asociada a tumores hematológicos productores
de inmunoglobulinas (mieloma múltiple, gammapatía monoclonal de significado
incierto, linfoma linfoplasmocítico, plasmocitoma y leucemia linfocítica crónica).
Es un síndrome de difícil diagnóstico y manejo debido a que es difícil localizarlo
dado su pequeño tamaño.

Se trata de una paciente de 85 años que es remitida por su médico de familia por
presentar mal estado general, síndrome constitucional (pérdida de 15 kilos en un
año) y deterioro en la función renal.
2.1- Anamnesis y exploración física
Paciente de 85 años con mal estado general que en el último año ha perdido 15 kilos
y presenta: urea 123 mg/dL [10-45 mg/dL), aumento de la creatinina desde 1,40 mg/
dL a 2,40 mg/dL (0,4-1,3 mg/dL), sodio 127 mmol/L (136-145 mmol/L).
Presenta reacciones alérgicas medicamentosas a las pirazolonas y oxicams. No
presenta diabetes mellitus (DM), hipertensión o dislipemias. Ha sido intervenida de
colecistectomía, hernioplastia umbilical, apendicectomía y hallux valgus. Su trata-
miento habitual consiste en Venoruton, Flatoril, Codiovan forte, Almax, Pariet 20,
Bonviva, Orfidal, Norvas y Arcoxia.
A la exploración presenta: temperatura de 36,2ºC, 88 pulsaciones por minuto, pre-
sión arterial de 90/45 mm de Hg. Paciente consciente y orientada, no hay evidencia
de focalidad neurológica, auscultación cardio-pulmonar sin hallazgos valorables.
Abdomen blando, depresible, sin evidencia de masas ni visceromegalias. Extremida-
des inferiores sin hallazgos valorables.
ERRNVPHGLFRVRUJ 371
plantearía?
• Insuficiencia renal crónica reagudizada.
• Fracaso renal agudo de origen prerrenal dados los signos de deshidratación.
• Hiponatremia.
• Artrosis en la columna.
• Aplastamiento en D7 y estenosis del canal medular.
2.3.- Exploraciones complementarias. Informe de laboratorio.

Hematología:
• Hemograma: leucocitos 7,43*109/L (3,8-11*109/L), 82,7% neutrófilos, 10,7% linfo-
citos, 4,5% monocitos, 0,4% eosinófilos, 0,2% basófilos y 1,4% células grandes no
identificadas. Hematíes 3,87*1012/L (3,8-5,2*1012), hemoglobina 110 g/L (130-177),
34% hematocrito (39-52), VCM 86,8 fL (80-99), HCM 28,4 pg (26,6-33,8), plaquetas
353*109/L (130-350*109).
• Hemostasia: índice de Quick 109% (80-150%), TP 10,9 segundos (11-15), fibrinó-
geno 555 mg/dL (150-450), APTT 24,9 segundos (25-35).
Bioquímica:
• Bioquímica sanguínea: glucosa 132 mg/dL (70-110), urea 126 mg/dL (10-45),
creatinina 2,80 mg/dL (0,4-1,3), bilirrubina total, transaminasas, fosfatasa alca-
lina, LDH y amilasa normales. Sodio 127 mmol/L (136-145), potasio 4,6 mmol/L
(3,6-5,2), fósforo 3,6 mg/dL (2,4-4,9), proteína C reactiva 1,02 mg/dL (<1,0 mg/dL),
osmolalidad 283 mosm/kg (275-295). Colesterol 109 mg/dL (150-220), albúmina
1,6 g/dl (3,4-5,0). Filtrado glomerular estimado (Cockrotf) 17 mL/min, fracción de
excreción de sodio 0,18%.
• Urinanálisis: indicios de proteínas en la tira de anormales. En el sedimento se
observan 4-6 leucocitos /campo y abundantes fosfatos amorfos. Fósforo en orina
27,8 mg/dL (20,0-60,0)
Pruebas de imagen:
• Radiografía de tórax: ligera cardiomegalia.
• Radiografía abdominal: sin hallazgos valorables.
• Serie ósea: osteoporosis generalizada con fractura y aplastamiento antiguo en D7.
• Ecografía abdominal: riñones de tamaño y morfología normal. No se observa
dilatación de las vías urinarias. Conservada la relación de grosor córtico-
medular.
• TAC abdominal: aumento del tamaño de la cabeza de páncreas y litiasis renal
izquierda.
• RMN: ectasia de la vía biliar extrahepática sin claro valor patológico dado los an-
tecedentes de colecistectomía.
Electrocardiograma:
• Ritmo sinusal con múltiples extrasístoles.
372 ERRNVPHGLFRVRUJ

Fracaso renal por tratamiento con un antagonista de los receptores de la angio-
tensina II (ARA II) reagudizado dados los signos de deshidratación y la fracción de
excrección de sodio del 0,18%. La fracción de excreción de sodio (FENa) se define
como el porcentaje de sodio filtrado que se excreta por orina, y se calcula mediante
la fórmula: FENa= (sodio en orina*creatinina plasmática/ creatinina en orina*sodio
plasmático)*100. Su valor normal es de 0,7%. La FENa puede verse alterada por la
deplección en la volemia debido a diuréticos, diuresis osmótica y enfermedad renal.
2.5.- Evolución
La paciente es ingresada en medicina interna y refiere anorexia, náuseas, vómitos
y disminución en la ingesta de líquidos. Refiere dolor generalizado por artrosis en
tratamiento con mórficos por vía cutánea y dolor a la movilización de los miembros
inferiores con limitación en el movimiento.
Dado el deterioro físico y renal, se descarta por parte de anestesia la intervención
quirúrgica por estenosis de canal medular sintomática.
Ante la presencia de osteoporosis generalizada y la presencia de dolores ante mí-
nimos movimientos se solicita estudio de 25-OH-vitamina D 5,8 ng/mL (se consi-
dera déficit si es <7 ng/mL), 1-25 OH2 vitamina D 19,1 pg/mL (16,4-42,4 pg/mL),
hormona paratiroidea (PTH) 41,0 pg/mL (20,0-70,0). Se instaura tratamiento con
1-25 OH vitamina D.
Ante la presencia de hipocolesterolemia, anemia, hipoalbuminemia y síndrome
constitucional asociado y teniendo en cuenta la normalidad de la PTH, se solicita
factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF-23) 136,0 kRU/L (26-110) para descar-
tar osteomalacia oncogénica. Se realiza gammagrafía de extensión tumoral con 111
In-octeótrido. La exploración es negativa para la presencia de lesiones tumorales
que sobreexpresen receptores de somatostatina.
Tras normalización de la función renal y los iones, se atribuye el fracaso renal agudo
a Codiovan forte (principios activos: valsartán que es un ARA II e hidroclorotiazida
-diurético tiazídico-). Entre los posibles efectos adversos del Codiovan se encuen-
tran deshidratación, disminución de la diuresis, hiponatremia e hipokaliemia.

El nivel de fósforo en el organismo viene determinado por el equilibrio entre la absorción
intestinal, la resorción renal de fósforo y las pérdidas a nivel renal e intestinal. La regula-
ción de la homeostasis del fósforo es un proceso complejo que implica a la PTH y a la vi-
tamina D. También se han implicado en este proceso otros factores como: fosfatoninas,
ingesta de fósforo con la dieta, dopamina, actividad adrenérgica y pH sanguíneo.
El término fosfatonina se acuñó en 1994 para denominar un factor fosfatúrico circulante
presente en el suero de pacientes con osteomalacia oncogénica u osteomalacia induci-
da por el tumor (TIO). El fenotipo bioquímico de estos pacientes (hipofosfatemia, hiper-
fosfaturia, disminución de 1-25 OH2 vitamina D) y la OM se resolvían tras la exéresis del
tumor. La resolución de estos trastornos bioquímicos y óseos tras la exéresis del tumor
sugiere la presencia de un factor secretado por el propio tumor (fosfatonina).
ERRNVPHGLFRVRUJ 373
Las fosfatoninas son un grupo de péptidos identificados como consecuencia del
estudio de varias enfermedades asociadas con hipofosfatemia. Se han identificado
como potenciales fosfatoninas: el FGF-23, factor de crecimiento de los fibroblastos
7 (FGF-7), fosfoglicoproteína de la matriz extracelular (MEPE), y la proteína sFRP-4
(secreted frizzled-related protein-4). Probablemente desempeñen un papel im-
portante en la patogénesis de los trastornos relacionados con el metabolismo del
fósforo como TIO, raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH), raqui-
tismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR), hipofosfatemia autosómica
recesiva (ARHP) y calcinosis tumoral. En la tabla 1 podemos ver un esquema de la
fisiopatología de algunos de estos trastornos hipo e hiperfosfatémicos. El raquitis-
mo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico
dominante y la hipofosfatemia autosómica recesiva, son trastornos fenotípicamente
semejantes a la TIO.
Tabla 1. Fisiopatología de los trastornos en la homeostasis del fosfato asociados con
alteraciones en la producción y niveles circulantes de las fosfatoninas.
Trastorno clínico Fenotipo Fisiopatología
Trastornos hipofosfatémicos
Hipofosfatemia, hiperfosfaturia,
disminución de 1α,25(OH)2D Exceso de producción de
Osteomalacia inducida por o niveles inadecuadamente fosfatoninas (FGF-23,sFRP-4,
tumor (TIO) normales para el fosfato sérico, MEPE, FGF-7
osteomalacia
O defectos en la mineralización
Mutaciones en el gen de la
Raquitismo
Como en osteomalacia inducida endopeptidasa PHEX que
hipofosfatémico ligado al
por tumor (TIO) resultan en concentraciones
cromosoma X (XLH)
Raquitismo aumentadas de FGF-23, sFRP-
4 y MEPE
Raquitismo
Mutaciones en el gen de
hipofosfatémico
Como en osteomalacia inducida FGF-23 que resultan en una
autosómico dominante
por tumor (TIO) Raquitismo forma de FGF-23 reistente a la
(ADHR)
proteolisis
Mutaciones en el gen
Hipofosfatemia autosómica
Como en osteomalacia inducida de DMP-1; asociado con
recesiva (ARHP)
por tumor (TIO) concentraciones elevadas de
FGF-23
Trastornos hiperfosfatémicos
Mutaciones en los genes de
Ga1NAc transferasa 3
Hiperfosfatemia, hipofosfaturia, (GALNT3), FGF-23 y Klotho.
aumento o cifras normales de Algunos pacientes con
Calcinosis tumoral 1α,25(OH)2D, calcificaciones mutaciones en GALNT3 y
ectópicas FGF-23 tienen concentraciones
bajas de FGF-23 intacta pero
concentraciones elevadas de
sus fragmentos.
Hiperfosfatemia, hipofosfaturia,
Fracaso renal Aumento de FGF-23 y FGF-7
disminución de 1α,25(OH)2D
374 ERRNVPHGLFRVRUJ
El FGF-23 es una proteína circulante de 32 Kda que se expresa fundamentalmente

en los osteocitos y en las células endoteliales de los sinusoides venosos de la mé-
dula ósea y el timo. La presencia de este factor circulante en los humanos sanos
sugiere su posible implicación en el mantenimiento de la homeostasis del fósforo
inorgánico. Cambios a corto o largo plazo en la ingesta de fósforo inorgánico tienen
escaso efecto en las concentraciones de FGF-23. Es posible que el incremento sé-
rico de fósforo inorgánico que ocurre tras la administración de 1-25 OH2 vitamina D
estimule el aumento de FGF-23, lo cual a su vez disminuye el fósforo inorgánico sérico
promoviendo la fosfaturia.
La TIO es un síndrome debido a la presencia de tumores mesenquimales y que está
asociado a hipofosfatemia, hiperfosfaturia, concentración sérica inapropiadamente
baja de 1-25 OH2 vitamina D y OM. La resolución de estos trastornos bioquímicos y
óseos tras la exéresis del tumor suqiere la presencia de un factor secretado por el
propio tumor (fosfatonina).
sFRP-4, MEPE y FGF-7 también se han demostrado en pacientes con tumores aso-
ciados con TIO. La presencia de diferentes fosfatoninas en TIO señala la compleja
patogénesis de esta condición clínica.
4. Bibliografía
Berndt T, Kumar R. Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis.
Annu Rev Physiol 2007;69:341–59.
Chua SC, O’Connor SR, Wong WL, Ganatra RH. Solitary plasmocytoma of bone with
oncogenic osteomalacia: recurrence of tumour confirmed by PET/CT. A case report
with a review of the radiological literature. Br J Radiol 2008;81:e110-e114.
Clunie GPR, Fox PE, Stamp TCB. Four cases of acquired hypophosphataemic
(‘‘oncogenic’’) osteomalacia. Problems of diagnosis, treatment and long term
management. Rheumatol 2000;39:1415–21.
Econs MJ, Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia-unveiling a new hormone. N
Engl J Med 1994;330:1679–81.
Ferrari SL, Bonjour JP, Rizzoli R. Fibroblast growth factor-23 relationship to dietary
phosphate and renal phosphate handling in healthy young men. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 90:1519–24.
Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, Bisceglia M, Bertoni F, Cho JY, et al. Most
osteomalacia-associated mesenchymal tumours are a single histopathologic
entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature. Am
J Surg Pathol 2004;28:1–30.
Narvaez J, Domingo-Domenech E, Narvaez JA, Nolla JM, Valverde J. Acquired
hypophosphatemic osteomalacia associated with multiple myeloma. Joint Bone
Spine 2005;72:424–6.
Shaikh A, Berndt T, Kumar R. Regulation of phosphate homeostasis by the
phosphatonins and other novel mediators. Pediatr Nephrol 2008;23:1203–10.
ERRNVPHGLFRVRUJ 375
ERRNVPHGLFRVRUJ
Neurología
61 Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo v)
62 Síndrome de Horner secundario a neuroblastoma
63 Encefalitis límbica secundaria a cirrosis biliar primaria
64 Estudio de marcadores de demencia tras descartar accidente isquémico

transitorio (AIT)
65 Meningitis química
66 Síndrome de Guillain-Barré
67 Carcinomatosis leptomeníngea derivada de cáncer gástrico: estudio del

LCR.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 61 ENFERMEDAD DE MCARDLE
(GLUCOGENOSIS TIPO V)
Aitor Delmiro Magdalena (1); Nagore Garín Fernández (2); Inés García-Consuegra Galiana (1);
Miguel Ángel Martín Casanueva (1).
(1) Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid (2) Hospital Universitario de Fuenlabrada.
Fuenlabrada (Madrid).
1. Introducción
La enfermedad de McArdle, también conocida como glucogenosis tipo V, es una
enfermedad de origen genético (OMIM 232600). Su nombre proviene del Dr. Brian
McArdle quien la describió por primera vez en 1951. Se trata de una miopatía me-
tabólica causada por el déficit de la enzima miofosforilasa (isoforma en el músculo
esquelético de la enzima glucógeno fosforilasa). El caso original descrito por el Dr.
McArdle era un hombre de 30 años de edad que presentaba intolerancia al ejercicio
con mialgias, debilidad, edema muscular con dolor y contracturas que se aliviaban
con el reposo. La contracción repetida de los músculos del antebrazo en situación
de isquemia (manguito de presión en el brazo a una presión mayor que la sistólica),
provocaba la aparición de contracturas musculares en el antebrazo desprovistas de
actividad electromiográfica. Durante todo este ejercicio no se produjo la elevación
esperada en el lactato venoso. En los pacientes afectos se observa una acumulación
de glucógeno subsarcolemal y con frecuencia también en posición intermiofibrilar.
En general, la enfermedad presenta una gran heterogeneidad clínica aunque resulta
típica la intolerancia al ejercicio que suele hacer aparición en crisis agudas (con fati-
ga de aparición temprana, mialgias, rigidez, contracturas que generan en ocasiones
rabdomiolisis y mioglobinuria) desencadenadas por ejercicios estáticos o dinámi-
cos. La enfermedad de McArdle es la alteración más frecuente del metabolismo de
carbohidratos en el músculo esquelético y se considera una de las miopatías más
frecuentes (prevalencia estimada ≈1:100.000).
Los pacientes con enfermedad de McArdle presentan mutaciones en ambos alelos
del gen que codifica la miofosforilasa (PYGM, localizado en el cromosoma 11q13) y
en consecuencia presentan un déficit en la actividad de dicha enzima. La herencia es
autosómica recesiva y aparece por igual en ambos sexos (aunque se ha indicado en
algunos estudios que el sexo podría ser un factor modificador del fenotipo clínico).

Varón de 45 años (altura 174 cm, peso 89,7 Kg) que padece diabetes mellitus tipo 2
y dislipemia mixta (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Tabaquismo inactivo
en la actualidad. Sufrió un infarto agudo de miocardio (IAM) “no Q” hace 2 años. Sin
378 ERRNVPHGLFRVRUJ
alergias conocidas. Úlcera duodenal diagnosticada hace 4 años. En tratamiento con

Dianben, Euglucon, Acovil, Tenormin, Adiro 100 y de forma recurrente con Dacortin/
Zamene y Vasonase retard.
Antecedentes familiares sin interés excepto padre fallecido por IAM a los 72 años.
Tiene 2 hijos sanos.
Presenta desde la infancia un cuadro de calambres y debilidad muscular desenca-
denados por el esfuerzo. En ocasiones, tras ejercicio intenso, refiere la emisión de
orinas “oscuras”. También indica dolor rizomélico suave esporádico. No presenta
diplopia, ni alteraciones en la fonación o deglución.
En la historia clínica destaca la presencia de elevaciones de la actividad de CK en
plasma (EC 2.7.3.2, creatina quinasa) de hasta 40.000 U/L que fueron relacionadas
inicialmente con la toma de estatinas, aunque tras suprimirlas siguieron encontrán-
dose valores basales de CK en plasma elevados.
En la actualidad refiere calambres esporádicos y dolores musculares cuya frecuen-
cia ha ido incrementándose a lo largo del tiempo, cervicobraquialgia derecha, pares-
tesias matutinas en la mano derecha no metamérica. Tos habitual, sin expectora-
ción, hemoptisis ocasional (esputos manchados).
En la exploración, el paciente se encuentra consciente, orientado, con buen estado
general. La facies no es miopática, ni tampoco la voz. No se observan cataratas, ni
bocio, ni adenopatías, ni ingurgitación yugular. Presenta tonos cardíacos rítmicos
sin soplos. El abdomen es normal a la palpación, así como las extremidades. No se
aprecian tampoco lesiones cutáneas. A nivel neurológico el nivel de consciencia, ha-
bla, pares craneales, vías motoras largas, fuerza y tono muscular, sensibilidad táctil
epicrítica, nociceptiva y artrocinética se encuentran dentro de la normalidad.

plantearía?
Las elevaciones de CK (hiperCKemias) abren un amplio abanico de posibilidades
diagnósticas, entre las que se hallarían:
a. Alteración endocrinometabólica: cetoacidosis diabética, patología tiroidea, alte-
raciones electrolíticas.
b. Miopatías diversas (metabólicas, por cuerpo de inclusión, distales, de origen au-
toinmune: polimiositis, dermatomiositis.…).
c. Distrofias musculares.
d. Déficit de carnitina palmitoiltransferasa II muscular (CPT II).
e. Déficit de mioadenilato desaminasa muscular.

Se solicita un nuevo análisis de CK, así como aldolasa, enzimas hepáticas, eje supra-
rrenal, eje tiroideo, pruebas de autoinmunidad, sistemático y sedimento de orina.
También se realiza una prueba anaeróbica de ejercicio en isquemia (PAEI, curva de
lactato-amonio), biopsia muscular, electromiograma (EMG) y una prueba de esfuer-
zo para valoración funcional.
ERRNVPHGLFRVRUJ 379
Se encuentran niveles elevados de CK (13.000 U/L) y de aldolasa (8,9 U/L). Las en-
zimas hepáticas (AST, ALT), IGF (factor de crecimiento insulínico), ACTH (hormona
adrenocorticotropa), hormonas tiroideas (TSH y T4 libre), cortisol en sangre y en
orina se encuentran dentro de los rangos de normalidad.
Orina: tira reactiva positiva para hemoglobina sin observarse hematíes en la revisión
del sedimento urinario al microscopio óptico, sugestivo de presencia de mioglobina.
Marcadores de autoinmunidad: ANA, ENAs (jo-1, anti-DNA, Sm RNP) negativos.
Velocidad de sedimentación globular (VSG) normal.
Patrón EMG de miopatía incipiente.
En la prueba de ejercicio bajo isquemia en el antebrazo se obtiene una curva de
lactato plana (patognomónica de ciertas miopatías metabólicas) con curva de
amonio normal.
Resultados de Anatomía Patológica en tejido muscular: se observan abundantes
depósitos de glucógeno y ausencia de actividad miofosforilasa en la histoquímica
específica.
Determinación bioquímica de la glucógeno fosforilasa en homogenado muscular: no
se detecta actividad.
En la prueba de esfuerzo destacan los siguientes resultados:
- Desacondicionamiento muscular: la fuerza de trabajo alcanzada fue de 1 W/Kg,
que es baja para su edad.
- Consumo pico de oxígeno bajo (VO2pico 18 mL/Kg/min): clase B Weber y Janicki.
- Cociente respiratorio (RER, VCO2/VO2) menor de 1, lo que indica que el metabolis-
mo oxidativo de las grasas se encuentra operativo.
- No se produjo una ruptura muscular importante durante la prueba (CK 42 U/L).
Pruebas complementarias
Ante estos resultados se realiza un genotipado de las mutaciones más frecuentes
en la población española en el gen PYGM mediante PCR-RFLP (reacción en cadena
de la polimerasa-análisis de polimorfismos en la longitud de los fragmentos de res-
tricción) y secuenciación directa mediante el que se detectó, en forma heterocigo-
ta, la mutación p.R50X (c.148C T), la más común en pacientes de origen caucásico
(aproximadamente un 50% de los afectos). No presenta ninguna de las otras dos
mutaciones más prevalentes p.W798R y p.G205S.
Con el fin de identificar el otro alelo mutante, se secuencian los 20 exones del
gen PYGM, y no se llega a identificar ninguna otra mutación en el ADN genó-
mico (gDNA).
Se procede a la extracción de ARN de músculo y se realizan estudios en el cDNA,
mediante los cuales se encuentra en heterocigosis la deleción completa del exón 17
del gen PYGM.
380 ERRNVPHGLFRVRUJ
Para determinar la causa molecular de esta deleción y determinar si el origen es

genómico o un fallo en el correcto corte y empalme de exones (splicing), se procede
a realizar una estrategia de paseo cromosómico (primer walking) a través de los in-
trones adyacentes al exón 17 identificándose los puntos de ruptura (breakpoints) de
la deleción en zonas intrónicas. Se concluye que se trata de una deleción de 1094 pb
en el gDNA que incluye el exón 17: c.(1969+214)_(2177+369)del.

Enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V). El paciente presenta las siguientes
mutaciones en el gen PYGM: p.R50X + p.V657_G726del
2.6.- Evolución
No existe tratamiento definitivo para esta patología y los tratamientos farmacoló-
gicos ensayados hasta la fecha han mostrado un efecto limitado. En este caso se
decide tratar al paciente con dosis bajas de creatina monohidrato (20g/día de crea-
tina durante 7 días en tres tomas; posteriormente se pasará a 5g/día) y la adop-
ción de una dieta rica en carbohidratos complejos. Asimismo se le recomienda un
tratamiento basado en ejercicio físico controlado que permita mantener su masa
muscular activa y sin atrofia. Una vez controlada adecuadamente la glucemia (ya
que el paciente es diabético) se propone un entrenamiento progresivo guiado por
sensaciones con una intensidad máxima de 90-95 latidos por minuto (lpm) consis-
tente en caminar con paso rápido al menos 30 minutos al día (subiendo y bajando
cuestas si es posible). Es importante un calentamiento previo durante 15 minutos
(a menos de 90 lpm). A medio/largo plazo debería aumentarse hasta una hora de
camino. En todo momento debe mantenerse una buena hidratación (con bebida
energética con contenido en hidratos de carbono del 6-8%). Por otro lado, se reco-
mienda no permanecer en ayunas durante mucho tiempo (periodos interdigestivos
menores de 2 horas).

Las miopatías metabólicas constituyen un grupo heterogéneo de trastornos ge-
néticos que afectan a las vías de utilización del glucógeno, lípidos, purinas o me-
tabolismo mitocondrial y dan lugar a un tejido muscular incapaz de producir la
energía necesaria. Son enfermedades poco comunes que generan un músculo es-
quelético disfuncionante. Aunque no se ha establecido el mecanismo preciso de
necrosis muscular, es probable que la insuficiente producción de energía durante
el ejercicio lleve a una depleción de ATP que comprometa el mantenimiento de la
integridad de la fibra muscular. Las manifestaciones clínicas varían en función del
defecto subyacente y suelen cursar con intolerancia al ejercicio, mialgias y rabdo-
miolisis de esfuerzo.
ERRNVPHGLFRVRUJ 381
Tabla 1. Miopatías metabólicas (Toledo, R., 2009).
Defecto
Grupo Tipo Características Clínicas
enzimático
Infancia: hipotonía, cardiomegalia,
hepatomegalia
Glucogenosis tipo II
Maltasa ácida Adultos: debilidad muscular progresiva
(enfermedad de Pompe)
persistente,
atrofia muscular, macroglosia
Glucogenosis tipo III Infancia: hipotonía
(enfermedad de Cori- Fosforilasa Adultos: debilidad muscular progresiva
Forbes) persistente
Infancia: debilidad muscular generalizada,

Glucogenosis tipo IV cardiomiopatía, hepatomegalia
Glucógeno sintetasa
(enfermedad de Andersen) Adultos: debilidad muscular proximal o distal
de reposo, ataxia, demencia, vejiga neurógena
Trastornos del
metabolismo Glucogenosis tipo V Intolerancia al ejercicio, mialgias,
Del glucógeno Miofosforilasa
(enfermedad de McArdle) mioglobinuria
Intolerancia al ejercicio, mialgias,
Glucogenosis tipo VII
Fosfofructocinasa mioglobinuria,
(enfermedad de Tauri)
anemia hemolítica
Intolerancia al ejercicio, calambres,
Glucogenosis tipo VIII Fosforilasa β cinasa
mioglobinuria
Intolerancia al ejercicio, calambres, anemia
Glucogenosis tipo IX Fosfogliceratocinasa
hemolítica
Intolerancia al ejercicio, calambres,
Glucogenosis tipo X Fosfoglicerato mutasa
mioglobinuria
Intolerancia a ejercicio, calambres,
Glucogenosis tipo XI Lactato deshidrogenasa
mioglobinuria
Trastornos del
Déficit de mioadenilato Intolerancia al ejercicio, mialgias,
metabolismo Mioadenilato deaminasa
deaminasa mioglobinuria
De las purinas
Debilidad muscular proximal, atrofia,
Déficit de carnitina Carnitina
insuficiencia cardiaca
Infantil: encefalopatía, hepatomegalia,
Alteraciones Déficit de carnitín- Carnitín-palmitoil- arritmias
del palmitoil-transferasa transferasa II Adultos: intolerancia a ejercicio prolongado,
metabolismo mioglobinuria
lipídico
Infantil: miocardiopatía
Déficit acilcoenzima A
Adultos: intolerancia a ejercicio prolongado,
deshidrogenada
mioglobinuria
Epilepsia mioclónica y fibras Varias proteínas de la Convulsiones, mioclonías, ataxia, atrofia
rojas rasgadas (MERRF) fosforilación oxidativa óptica, debilidad muscular
Miopatías Encefalomiopatía
mitocondriales Complejo enzimático
mitocondrial, acidosis
I de la cadena Encefalopatía, miopatía, fiebre
láctica y episodio tipo ictus
respiratoria
(MELAS)
En estas afecciones musculares metabólicas la debilidad puede tener su origen en

un menor suministro de energía o en un defecto de acoplamiento entre excitación y
contracción muscular. Ambas condiciones son reversibles dado que no comprenden
una alteración estructural del músculo. La fuente inmediata de energía para la con-
tracción muscular se encuentra en el ATP el cual se obtiene de la glucolisis anaeró-
bica o a través de la cadena transportadora de electrones (ya sea de ácidos grasos
o de hidratos de carbono como fuente de energía). Sólo en condiciones de excepción
en que las vías mencionadas sean deficitarias se puede generar ATP a partir de ADP
mediante la vía de la adenilato quinasa.
La enfermedad de McArdle es el trastorno de almacenamiento del glucógeno más
frecuente y la segunda miopatía metabólica causante de rabdomiolisis. Se presen-
382 ERRNVPHGLFRVRUJ
ta como una miopatía pura debido a que ni la síntesis de la isoforma hepática ni

la cerebral están afectadas: únicamente se afecta la síntesis de la miofosforilasa.
Esta enzima inicia el catabolismo muscular mediante la movilización del glucógeno
escindiendo los enlaces alfa-1,4-glicosídicos de las ramas externas de la molécula
de glucógeno y liberando unidades de glucosa 1-fosfato que en última instancia ge-
nerarán lactato tras el ejercicio mantenido. Su déficit dificulta la metabolización del
glucógeno (glucogenolisis) que constituye la principal fuente de energía muscular,
sobre todo cuando se realizan ejercicios breves e intensos. Los pacientes afectos
presentarán intolerancia al ejercicio de corta duración, con aparición de calambres o
debilidad muscular. No suele debutar antes de los 20 años y, en función del grado de
afectación, la calidad de vida se verá perjudicada en mayor o menor medida. Hasta
la mitad de los casos cursa con episodios de rabdomiolisis, y la mitad de éstos se
complica con fracaso renal agudo.
Tabla 2. Escala de severidad clínica de la enfemedad de McArdle (Martinuzzi, A., 2003).
Grado 0 Pacientes asintomáticos que presentan fatiga como único síntoma relevante.
Grado 1 Pacientes sintomáticos, con dolor, contracturas y/o calambres.
Grado 2 Pacientes que han presentado mioglobinuria.
Grado 3 Pacientes con debilidad fija o atrofia proximal en cinturas escapular y/o
pelviana.
Por otro lado, la enfermedad de McArdle es también causa de dislipemia secun-
daria (aumento de triglicéridos) debido a la imposibilidad de obtención de energía
a partir del glucógeno. La oxidación de los ácidos grasos es un mecanismo clave
para la obtención de energía metabólica (ATP) por parte de los organismos aeróbi-
cos. Dado que los ácidos grasos son moléculas muy reducidas, su oxidación libera
mucha energía. El almacenamiento en forma de triacilglicéridos es más eficiente y
cuantitativamente más importante que el almacenamiento de glúcidos en forma de
glucógeno.
Por estos motivos los pacientes con deficiencia de fosforilasa muscular no toleran el
ejercicio intenso y de corta duración, pero si toleran relativamente bien los ejercicios
prolongados y de moderada intensidad. También presentan una mejoría objetiva en
su eficiencia muscular tras algunos minutos de ejercicio inicial (fenómeno denomi-
nado Second Wind que es patognomónico de esta enfermedad).
Durante el ejercicio de moderada intensidad el músculo usa durante los primeros
minutos sus depósitos de glucógeno; pasados de 5 a 10 minutos utiliza fundamen-
talmente la glucosa sanguínea y después de una hora comienza a catabolizar prefe-
rentemente lípidos como sustrato energético.
Nuestro paciente, debido a su miopatía y a su imposibilidad de emplear la ener-
gía almacenada como glucógeno presentaba unos niveles elevados de triglicéridos
que eran empleados como modo alternativo para obtener energía. Los problemas
musculares del paciente y la elevación persistente de CK y aldolasa tras retirar el
tratamiento con estatinas generó la sospecha de miopatía. Las estatinas se emplean
como fármacos hipolipemiantes debido a su capacidad de inhibir la enzima HMG-
CoA reductasa. Reducen los niveles de triglicéridos, elevan la fracción HDL y en ma-
yor medida se produce una reducción de la fracción del colesterol LDL. En general,
ERRNVPHGLFRVRUJ 383
las estatinas son bien toleradas, el efecto adverso más grave está relacionado con
la afección muscular, que puede ir desde las mialgias (dolor muscular proximal y/o
debilidad muscular con un valor CK normal o ligeramente aumentado) hasta formas
más graves, como la miopatía (dolor o debilidad más la presencia de CK muy eleva-
da, generalmente superior a 10 veces el valor normal) o la rabdomiolisis (con debili-
dad y dolor muscular, presencia de CK muy elevada, mioglobinuria y fallo renal).
Figura 1. Principales vías metabólicas en la síntesis, degradación del glucógeno y
gluconeogénesis (tomado de Pagliara AS., 1973).
(1) Glucosa-6-fosfatasa. (2) Glucocinasa. (3) Amilo-1,6-glucosidasa. (4) Fosforilasa. (5) Fosfoglucomutasa.
(6) Glucógeno sintetasa. (7) Galactocinasa. (8) Galactosa-1-fosfato uridil transferasa. (9) Uridin
difosfogalactosa-4-epimerasa. (10) Fosfofrutocinasa. (11) Fructosa 1,6-difosfatasa. (12) Fructosa 1,6-
difosfato aldolasa. (13) Fructocinasa. (14) Fructosa 1-fosfato aldolasa. (15) Fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
(16) Piruvato carboxilasa.
384 ERRNVPHGLFRVRUJ
La demostración de la falta de aumento del ácido láctico sanguíneo durante el ejer-

cicio en isquemia indica el defecto enzimático y permite sospechar la enfermedad.
Durante los calambres el electrocardiograma es silencioso, después de ellos puede
haber mioglobinuria. El diagnóstico definitivo depende de la falta de actividad fosfo-
rilasa en la muestra del músculo biopsiado y del estudio molecular. Hasta la fecha
se han identificado más de 100 mutaciones diferentes en el gen PYGM que incluyen
mutaciones con cambio de aminoácido, deleciones, inserciones y corte y empalme
de exones. En la población española, como se ha indicado anteriormente, las muta-
ciones más frecuentes son: p.R50X, p.W798R, p.G205S y suponen aproximadamente
un 75% del total de casos. Este dato de epidemiología molecular, junto a una buena
historia clínica, permite realizar el primer abordaje de diagnóstico de laboratorio de
la enfermedad utilizando ADN extraído de sangre y evitando la biopsia muscular en
un gran número de pacientes.
Actualmente no existe un tratamiento curativo. Tan sólo pueden adoptarse medidas
higiénico-dietéticas orientadas a prevenir las crisis de mioglobinuria. Es necesario
controlar la actividad física y se recomienda aumentar el contenido proteico de la dieta,
ya que mejora la resistencia y la funcionalidad muscular en la mayoría de los casos.
En la actualidad se ensayan en modelos animales estrategias de reemplazo génico
que pudiesen restaurar, al menos en parte, la función del gen PYGM.
4. Bibliografía
García-Consuegra I, Rubio JC, Nogales-Gadea G, et al. Novel mutations in patients
with McArdle disease by analysis of skeletal muscle mRNA. J Med Genet. 2009
Mar;46(3):198-202.
Lehninger, Albert L. Bioquímica. Las Bases Moleculares de la Estructura y Función
Celular. 2ª edición. Barcelona: Ediciones Omega S.A.;1991.
Lucía A, Nogales-Gadea G, Pérez M, et al. McArdle disease: what do neurologist need
to know? Nature Clinical Practice Neurology. 2008. Vol 4. No 10. pp 568-77.
Martín MA, Rubio JC, Buchbinder J, et al. Molecular heterogeneity of myophosphorylase
deficiency (McArdle’s disease): a genotype-phenotype correlation study. Ann
Neurol. 2001 Nov;50(5):574-81.
Martinuzzi A, Sartori E, Fanin M, et al. Phenotype modulators in myophosphorylase
deficiency. Ann Neurol. 2003 Apr;53(4):497-502.
Rubio JC, García-Consuegra I, Nogales-Gadea G, et al. A proposed molecular
diagnostic flowchart for myophosphorylase deficiency (McArdle disease) in blood
samples from Spanish patients. Human Mutation. 2007 Feb;28(2):203-4.
Rubio JC, García-Consuegra, I, Martín, MA, Arenas, J. Enfermedad de McArdle o
Glucogenosis tipo V. En Molares Vila A, Fernández Salido J, et al. Las glucogenosis
en el contexto de las enfermedades raras. Asociación Española Enfermos
Glucogenosis; 2010: 83-106
Toledo R, López V, Martín G, et al. Rabdomiolisis por déficits enzimáticos musculares.
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga.
Nefrología 2009;29(1):77-80.
ERRNVPHGLFRVRUJ 385
CASO 62 SÍNDROME DE HORNER
SECUNDARIO A
NEUROBLASTOMA
Carmen M Puche Morenilla; Zineb Boundi; Francisco Cañizares Hernández;
Fernando López Azorín.
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
1. Introducción
El neuroblastoma es uno de los tumores sólidos malignos más frecuentes en los ni-
ños. El 95% de los casos se diagnostica antes de los 10 años de edad y el 90% ocurre
en menores de 5 años. Se origina en la cresta neural, durante la embriogénesis, y
puede aparecer en cualquiera de los sitios anatómicos a lo largo de la cadena gan-
glionar simpática desde el cuello a la pelvis, así como en la glándula suprarrenal. La
afectación de los ganglios simpáticos cervicales en el cuello puede producir oculo-
simpaticoparesia (síndrome de Horner).
La clasificación más utilizada es la INSS (International Neuroblastoma Staging System),
que considera cinco estadios de la enfermedad: estadio I, cuando el tumor esta restrin-
gido al lugar de origen; estadio II, cuando se extiende fuera del órgano de origen pero
no cruza la línea media del cuerpo; estadio III, cuando cruza la línea media; estadio IV,
cuando el tumor se extiende y se disemina a distancia (especialmente, a huesos y médula
ósea); estadio IVS, cuando se trata de un paciente de menos de un año de edad, con tu-
mor de pequeño tamaño que se extiende únicamente al hígado, la médula ósea o la piel.

Paciente de 8 meses (abril/2002) que ingresa por ptosis palpebral izquierda de unas
tres semanas de evolución, sin otros síntomas. Peso: 8.5 kg, talla 71 cm.
Buen estado general. Bien nutrido e hidratado. Coloración cutáneo-mucosa normal
salvo lesión acrónica en muslo derecho. Ptosis izquierda leve. No se aprecia aniso-
coria. No presenta otros signos de focalidad neurológica, ni adenopatías periféricas.
En fosa supraclavicular izquierda se palpa masa en profundidad, de consistencia pé-
trea. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen blando y depresible, sin masas
ni visceromegalias. Resto compatible con la normalidad.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial

plantearía?
El síndrome de Horner es un síndrome neurológico caracterizado por miosis, ptosis
palpebral incompleta y anhidrosis. La causa congénita más frecuente es secundaria
386 ERRNVPHGLFRVRUJ
a trauma del parto, otras menos frecuentes son neuroblastoma, varicela congénita,
lesiones de las arterias carótida interna o subclavia, malformaciones de tronco ce-
rebral y tumores cervicales.

Radiografía simple de tórax y columna cervical: la columna cervical es normal y en
el tórax se aprecia imagen de masa paravertebral torácica.
Ante el hallazgo en la historia clínica de ptosis palpebral y de una masa mediastínica
en la radiografía de tórax y columna cervical, deberíamos plantearnos estar ante un
caso de neuroblastoma u otro tumor, como podría ser un ganglioneuroma.
Resonancia magnética cervical y torácica: tumoración mediastínica posterior exten-
diéndose entre D2 y D5-D6, de unos 3.5 x 5 x 3 cm. Existe invasión del espacio extra-
dural del canal medular a nivel de D3.
Ante los hallazgos obtenidos en la RMN se le realiza aspirado de médula ósea
observándose celularidad normal con representación de las tres series hematopo-
yéticas y ausencia de blastos.
Gammagrafía con MIBG: el estudio gammagrafico realizado muestra un depósito
patológico del trazador a nivel laterocervical izquierdo (paravertebral). En el resto
de territorios anatómicos estudiados no se observan alteraciones significativas en la
captación del trazador que sugieran la existencia de metástasis a distancia.

Bioquímica plasmática: se obtienen valores normales de las pruebas bioquímicas
incluyendo la ferritina de 28 ng/mL (15-150), salvo enolasa: 63.4 ng/mL (0-15) y LDH
1710 U/L (230-460).
Series roja, blanca y plaquetas normales. Coagulación: normal
Se solicita estudio de factores pronósticos biológicos: amplificación del N-myc y de-
leción 1p36, siendo el resultado negativo.
Catecolaminas y metabolitos en orina: los resultados se expresan en la tabla 1, sien-
do significativo el aumento en los valores de ácido vanilmandélico (VMA) y ácido ho-
movanílico (HVA).
Tabla 1. Resultados de catecolaminas en orina.
Concentración Concentración Intervalo de
Determinación
(4/2002) (2/2010) referencia
Noradrenalina 42.1 μg/gr creat 23.4 μg/gr creat 4-310
Adrenalina 11.8 μg/gr creat 2.68 μg/gr creat 2-380
Dopamina 1375 μg/gr creat 393 μg/gr creat 0-1300
Metanefrinas 1396 μg/gr creat 635 μg/gr creat 23-4600
Ácido vanilmandélico 28.9 mg/gr creat 3.9 mg/gr creat 4-25
Ácido homovanílico 48.2 mg/gr creat 10.3 mg/gr creat 5.5-33
ERRNVPHGLFRVRUJ 387
Neuroblastoma cervicotorácico estadio III y síndrome de Bernard Horner secundario.
2.6 Evolución
Ante la sospecha de neuroblastoma se somete al paciente a exéresis parcial de tu-
moración mediastínica. Se inicia tratamiento quimioterápico parenteral según pro-
tocolo para neuroblastoma estadio III en niños menores de 1 año con Vincristina y
Ciclofosfamida. A las 24 horas de inicio de dicha quimioterapia se evidencia debilidad
en miembro superior izquierdo, y en RMN urgente presenta aumento de componen-
te intraraquídeo del tumor con desplazamiento de médula espinal. Se intensifica
entonces tratamiento quimioterápico con Etopósido y Carboplatino con buena res-
puesta, mejorando sintomatología.
Tras la remisión total del tumor, la paciente ha permanecido libre de la enfermedad
tras 8 años de seguimiento.

El neuroblastoma es una neoplasia maligna, intrigante y frustrante. Es compleja
desde el punto de vista biológico y con un pronóstico que va desde la curación casi
segura hasta la muerte casi segura, dependiendo de las características biológicas
del tumor.
El neuroblastoma proviene de los neuroblastos adrenérgicos primitivos de tejido de
la cresta neural en la médula adrenal, los ganglios simpáticos paravertebrales y los
paraganglios simpáticos. Estos tumores aparecen presumiblemente durante la vida
fetal o en épocas postnatales precoces. Así pues, está claro que la mayoría de estas
lesiones involucionan o regresan de forma espontánea; sin embargo, el resto ex-
perimentan maduración/diferenciación o proliferación agresiva. La transformación
maligna puede deberse a una respuesta inapropiada de estas células a las señales
normales de diferenciación morfológica.
En la actualidad el diagnóstico de neuroblastoma incluye la determinación de HVA
y VMA en orina de 24 horas y enolasa neuronal específica en suero como marca-
dores bioquímicos.
La enolasa neuronal específica se emplea como marcador tumoral en tumores neu-
roendocrinos: neuroblastoma, tumor carcinoide, gastrinoma o tumor de Wilms, así
como en algunos sarcomas y en carcinomas indiferenciados de células pequeñas
de pulmón, con una sensibilidad del 30-40 % en los estadios intratorácicos y del 70-
80 % en los estadios extratorácicos. Pueden detectarse incrementos moderados en
otros tipos histológicos de carcinoma broncopulmonar. Sin embargo, los estudios
de la enolasa neuronal específica como un marcador tumoral se han concentrado
principalmente en los pacientes con neuroblastoma.
Se correlaciona proporcionalmente con el estadio de la enfermedad e inversamente
con la supervivencia de los pacientes. Esta elevado en el 96% de los sujetos con me-
tástasis al diagnóstico.
388 ERRNVPHGLFRVRUJ
El ácido homovanílico es el principal metabolito de la DOPA y la dopamina, mientras

que el ácido vanilmandélico es el principal metabolito de la noradrenalina y la adre-
nalina. Concentraciones elevadas de ellos en la orina son marcadores importantes
en la progresión en neuroblastomas sin amplificación de N-myc, y sus valores sirven
como indicadores pronósticos. La sensibilidad para detectar un neuroblastoma utili-
zando VMA y HVA es de 96% usando cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC).
Los pacientes excretan niveles altos de catecolaminas y sus metabolitos en orina
(HVA, VMA) debido a que en las células tumorales es muy baja la actividad de me-
tiltransferasa, una de las enzimas que metabolizan la dopamina. Si las catecolami-
nas no están aumentadas, debe determinarse la dopamina sérica o urinaria para
identificar tumores indiferenciados. En el 10% de los neuroblastomas no se produce
aumento de las catecolaminas.
Se han observado niveles elevados de ferritina aproximadamente en la mitad de los
pacientes con neuroblastoma en estadio avanzado, y ello se ha asociado con mal
pronóstico. Su incremento puede ser signo de crecimiento tumoral, de producción
de ferritina por las células tumorales, o incremento de ferritina-hierro que puede
potenciar el crecimiento tumoral.
Evans encontró que los lactantes menores de 1 año de vida con estadios I, II y IV S te-
nían significativamente mejor pronóstico. Los pacientes mayores de 1 año y aquellos
con estadios más avanzados, o sea, III y IV eran de peor pronóstico.
La localización del tumor primario también ha sido considerada predictiva de su-
pervivencia. En cuello, pelvis y mediastino tienen mejor pronóstico frente a aquellos
que presentan tumores en el retroperitoneo (paraespinal o suprarrenal).
Desde el punto de vista genético-molecular existen 2 tipos de neuroblastoma con
pronósticos muy distintos, pudiéndose determinar factores de riesgo desfavorables:
N-myc amplificado, deleción de 1p, DNA euploide, falta de expresión de CD44 y N-ras.
Estos factores de riesgo rara vez se presentan en menores de 1 año, pero sí están
presentes en 1/3 de los neuroblastomas etapa III y IV de niños mayores de 1 año.
Cambios cromosómicos. En los pacientes con neuroblastoma es frecuente encon-
trar una deleción del brazo corto del cromosoma 1 (del. 1p 36.3), pudiendo represen-
tar la deleción de un gen supresor tumoral. Más recientemente se han observado
ganancias en el cromosoma 17 en el 54% de los tumores. Estas aberraciones son
características de enfermedad avanzada, y se asocian con deleción 1p y amplifica-
ción de N-myc.
Amplificación del protooncogén. En neuroblastoma la región amplificada del brazo
corto distal del cromosoma 2 contiene al protooncogen N-myc. La amplificación del
N-myc (más de 10 copias por genoma diploide) sucede en aproximadamente 25 %
de los neuroblastomas primarios y está asociada principalmente con estadios avan-
zados de la enfermedad en aproximadamente del 30 al 40%, con rápida progresión
del tumor y mal pronóstico.
El grado de amplificación parece ser una propiedad biológica intrínseca de cada
neuroblastoma, que se mantiene desde el momento del diagnóstico hasta esta-
dios de enfermedad progresiva. Es interesante subrayar que la sobreexpresión
del gen para la proteína asociada con resistencia a múltiples fármacos (PRF),
que se ha relacionado con la resistencia a la quimioterapia, se correlaciona con
ERRNVPHGLFRVRUJ 389
la amplificación del oncogén N-myc. Así pues, los niveles elevados de PRF son
una explicación posible de la asociación entre la amplificación de N-myc y la
disminución de la supervivencia (4).
La caracterización biológica de las células malignas ha permitido diferenciar tres
subtipos de Neuroblastoma:
a) Neuroblastoma de bajo riesgo (30%):
Corresponde a tumores localizados en abdomen o mediastino y aparece típicamente
en el primer año de vida como una masa asintomática resecable. La histología es
más diferenciada y no hay amplificación del oncogén N-myc. Casi todos los pacien-
tes se curan con resección tumoral. La subvariedad de neuroblastoma metastásico
IV-S se incluye en esta categoría por la tendencia a regresar espontáneamente.
b) Neuroblastoma de riesgo intermedio (10%):
Son tumores localmente avanzados, irresecables (estadio III), en niños de cualquier
edad y no presentan amplificación de N-myc. La mayoría remite con tratamiento
quirúrgico y quimioterapia en dosis moderada.
c) Neuroblastoma de alto riesgo (60%):
Más frecuente en niños mayores de 1 año, con metástasis en hueso y médula ósea,
que presenta amplificación de N-myc. Tienen el peor pronóstico y reciben el trata-
miento más intenso, con quimioterapia de inducción, cirugía, radioterapia y conso-
lidación con ciclos de quimioterapia de alta dosis y rescate con células precursoras
hematopoyéticas autólogas. Aun así, no más de un 45% de estos niños consigue
remisión a largo plazo.
Los lactantes con neuroblastoma localizado suelen parecer sanos, siendo una masa
la principal característica de presentación. A la inversa, los niños mayores de un año
suelen tener enfermedad diseminada, pudiendo presentar manifestaciones sisté-
micas, como fiebre, pérdida de peso, malestar general y fatiga. Las formas de pre-
sentación dependen de la localización del tumor. Las masas torácicas son visibles
en la radiografía de tórax. Las masas pélvicas pueden afectar a la función intestinal
y vesical por compresión. Las masas cervicales suelen diagnosticarse como ade-
nopatías. En los pacientes con síndrome de Horner o heterocromía del iris hay que
sospechar neuroblastoma.
El síndrome de Horner u oculosimpaticoparesia es causado por la interrupción de
la vía simpática que va desde el cerebro hasta el ojo. Se manifiesta por la tríada de
ptosis, miosis y enoftalmía, pudiendo ir asociado a heterocromía, elevación del pár-
pado inferior y anhidrosis.
El diagnóstico de neuroblastoma incluye, según recomendación de la segunda Con-
ferencia Internacional sobre el Sistema de Estadificación del Neuroblastoma:
• Diagnóstico anatomopatológico inequívoco del tejido tumoral.
• Aspirado de médula ósea con presencia de células tumorales.
• Aumento de catecolaminas urinarias.
A diferencia de otros tumores embrionarios de niños, como leucemia, rabdiomiosar-
coma, tumor de Wilms, linfoma y hepatoblastoma, en los que gracias a la terapéuti-
ca combinada antineoplásica la supervivencia ha aumentado considerablemente, en
tumores neuroblásticos el pronóstico sigue siendo incierto. Esto se debe a que estos
390 ERRNVPHGLFRVRUJ
tumores muestran una marcada heterogeneidad biológica que se manifiesta en un

comportamiento y evolución muy variables. Como factores pronósticos se incluyen
la edad y la etapa de enfermedad. Actualmente el N-myc es considerado el mejor
parámetro genético-molecular para definir grupos de riesgo.
4. Bibliografía
Burak Tatli, Ebru Tugrul Saribeyoglu, Nur Aydinli, Mine Caliskan, Sema Anak.
Neuroblastoma: An inusual Presentation With Bilateral Ptosis. Pediatr Neurol
2004;30:284-6.
Evans AR, Brand W, de Lorimier A, et al.: Results in children with local and regional
neuroblastoma managed with and without vincristine, cyclophosphamide, and
imidazolecarboxamide. A report from the Children’s Cancer Study Group. Am J
Clin Oncol 1984;7:3-7.
Ki Woong Sung, Keon Hee Yoo, Hong Hoe Koo. Ju Youn Kim, Eun Joo Cho, Yeon
LIm Seo, Jhingook Kim, Suk Koo Lee. Neuroblastoma Originating from Extra-
abdominal Sites: Association With Favorable Clinical and Biological Features. J
Korean Med Sci. 2009;24:461-7
Park JR, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment.
Pediatr Clin North Am 2008;55:97-120.
Rostión C, Jáuregui L, Broussain V, Gac K, Paulos A. Neuroblastoma: Forma de
presentación y probabilidad de resección quirúrgica. Rev Ped Elec 2005;2:16-20.
Zafeiriou DI, Economou M, Koliouskas D, Triantafyllou P, Kardaras P, Gombakis N.
Congenital Horner’s syndrome associated with cervical neuroblastoma. Eur J
Paediatr Neurol 2006;10:90-2.
ERRNVPHGLFRVRUJ 391
CASO 63 ENCEFALITIS LÍMBICA
SECUNDARIA A CIRROSIS
BILIAR PRIMARIA
David Lamuño Sánchez; Daniel Pineda Tenor; Julián Carretero Gómez;
Concha Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti.
1. Introducción
La encefalitis límbica (EL) es un trastorno neurológico identificado por Corsellis
en 1968, caracterizado clínicamente por alteraciones de comportamiento, tras-
tornos de memoria reciente y crisis epilépticas. El término encefalitis significa
inflamación del encéfalo y fue asociado en un principio a causas víricas, siendo la
encefalitis herpética la causa más común en el mundo occidental. Sin embargo, se
sabe que la encefalitis puede ir asociada a otro tipo de causas, como son una re-
acción alérgica a vacunas, enfermedad autoinmune, presencia de bacterias (como
en el caso de la enfermedad de Lyme, de la sífilis o de la tuberculosis), presencia
de parásitos en pacientes con el sistema inmune debilitado, relacionada con de-
terminados tipos de cáncer.

Paciente mujer de 44 años que acude a urgencias refiriendo un cuadro de fiebre en
torno a 38-39 ºC junto con tos, ruido de secreciones, malestar general y mialgias de
cinco días de evolución. Es ingresada en neurología por este cuadro y por sufrir tres
crisis tónico-clónicas en las últimas 24 horas, una mientras dormía con mordedura
de lengua, otra en el traslado en ambulancia y la última en el servicio de urgencias.
Dentro de los antecedentes personales cabe señalar hipotiroidismo secundario a
tratamiento de I-131 por enfermedad de Graves. La paciente es fumadora de 20 ci-
garrillos/día y dice no consumir alcohol. En el momento de la exploración la tempe-
ratura corporal es de 38,5ºC con una tensión arterial de 160/80 mm de Hg y frecuen-
cia cardiaca de 100 latidos por minuto. Pupilas isocóricas y normorreactivas. No se
detecta bocio ni adenopatías. El abdomen es blando y depresible y no es doloroso a
la palpación. No se detectan signos de irritación peritoneal. No tiene rigidez de nuca
ni signos meníngeos.
Se pide de manera urgente una bioquímica y un hemograma, en los que se observa
una hiponatremia leve donde aparecen unos niveles de sodio en suero de 132,5 mmol/L
(135 – 145), GOT de 62 U/L (5 – 32), GPT de 81 U/L (7 – 30), PCR de 53 mg/L (0 – 8) y pro-
calcitonina normal; se realiza también la determinación de drogas de abuso en orina
392 ERRNVPHGLFRVRUJ
siendo resultado negativo para todas ellas. En el hemograma se observan recuen-

tos de leucocitos normales, plaquetopenia con un recuento de 78000 plaquetas/mm3
(150000 y 400000 plaquetas/mm3) y sin signos de anemia. Se realiza examen básico
del líquido cefalorraquídeo (LCR) siendo normal, además de investigar la presencia
de virus herpes y de enterovirus en el LCR por medio de la reacción en cadena de la
polimerasa, siendo negativos. Se realiza un TAC craneal que también es normal.
La paciente es derivada a UCI debido a un empeoramiento generalizado. Se inicia
tratamiento empírico con aciclovir, ceftriaxona, ampicilina y keppra. Por otra parte,
la paciente presenta infecciones nosocomiales con disfunción multiorgánica requi-
riendo soporte vasoactivo con noradrenalina. La infección urinaria por E. faecalis y
la neumonía asociada a ventilación mecánica por S. aureus meticilin sensible fueron
resueltas según los cultivos de control realizados posteriormente.

plantearía?
En principio, desde el servicio de Neurología se tiene sospecha de encefalitis debido
a la presencia de fiebre elevada junto con los ataques epilépticos y la desorientación
de la paciente. Las causas por las que puede aparecer la encefalitis son:
• enfermedad vírica o bacteriana
• patología autoinmune
• presencia de parásitos
• síndrome paraneoplásico.
Se realiza también un estudio desde el servicio de Digestivo debido a la elevación de la
actividad de GOT y GPT. Las causas hepáticas que pueden elevar las transaminasas son:
• hepatitis
• cirrosis biliar primaria
• lesión tóxica o isquémica
• metástasis hepática

Se realiza una nueva punción lumbar en la que se solicita el estudio bioquímico y
microbiológico del LCR. Se solicita bioquímica general, determinación de anticuer-
pos antinucleares (ANA), anticuerpos onconeuronales, anticuerpos contra canales
de potasio (anti-VGKC), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), hemogra-
ma, serologías de toxoplasma y leishmania y presencia de antígenos capsulares. Los
resultados más significativos vienen recogidos en la tabla 1.
Se solicita un electroencefalograma (EEG) en el que se objetiva actividad bioeléctrica
cerebral que muestra un predominio de ritmos theta-delta difusos con un ritmo delta
en hemisferio izquierdo, mientras en hemisferio derecho aparecen superpuestas des-
de el inicio anomalías epileptiformes de tipo ondas agudas de localización fronto-tem-
poral que se repiten de forma aislada a lo largo de todo el registro sin modificarse por la
apertura y cierre ocular pasivos. En algunos momentos del registro tienden a repetirse
en breves series pseudoperiódicas sin mantenerse más de escasos segundos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 393
Tabla 1. Resultados de las pruebas complementarias.
Determinación Resultado Valor de normalidad

FA 200 U/L 40 – 140 U/L
GGT 293 U/L 11 – 34 U/L
FR 23 U/mL 0 – 39 U/mL
ANA Positivo Negativo
Ac anti-DNA Negativo Negativo
ANCA Positivo p-ANCA Negativo
Ca-125 111 UI/mL <34 UI/mL
Ac anti-TPO 0,5 UI/mL 0,0 – 2,0 UI/mL
Ac anti TTG Negativo Negativo
Ac anti-Hu Negativo Negativo
Ac anti-Yo Negativo Negativo
Ac anti-Tr Negativo Negativo
Ac anti-Ri Negativo Negativo
Ac anti-VGKC Negativo Negativo
Se solicita una resonancia magnética craneal (RM) en la que se visualiza edema

citotóxico cortical – córtico subcortical en lóbulo temporal derecho con restricción a
la difusión y sin realce al contraste, además de dudosa afectación del lóbulo frontal
derecho. Los hallazgos radiológicos con clínica compatible podrían corresponder
a una encefalitis viral sin componente necrohemorrágico. Se realiza una ecografía
abdominal en la que se objetivan litiasis múltiples en la vesícula. Posteriormente se
solicita un TAC toraco-abdominal en el que se observa colelitiasis. Se realiza una
biopsia hepática transyugular en la que se observan alteraciones mínimas histoló-
gicas, más concretamente focos aislados de necrosis hepatocelulares con pigmento
biliar en los citoplasmas.
2.4. Informe de Laboratorio
El estudio microbiológico fue negativo para gérmenes multirresistentes en exudado
y hemocultivos aerobio y anaerobio; el estudio del LCR fue negativo en la PCR de
enterovirus, herpes simple y varicela zoster. El estudio de micobacterias también fue
negativo, al igual que el estudio de hongos.
En la bioquímica aparecen alterados la fosfatasa alcalina (FA) y la gamma – glutamil
transpeptidasa (GGT) (tabla 1). El screening de ANA basado en técnicas de ELISA
fue positivo y por tanto se realizó la determinación de inmunofluorescencia indirecta
(IFI) sobre células Hep-2, obteniéndose un patrón citoplasmático compatible con an-
ticuerpos anti-mitocondriales. El título obtenido fue 1/320. A la vista de este resultado
se realizó un estudio de estos anticuerpos sobre triple tejido, obteniéndose un patrón
de anticuerpos anti-M2. Se realizó estudio de anticuerpos anticitoplasma de neutró-
filo en el que se obtuvo un título 1/160 de anticuerpos p-ANCA. La determinación de
anticuerpos onconeuronales fue negativa, al igual que la determinación de anticuer-
pos anti-VGKC. Dentro de la determinación de marcadores tumorales se obtuvo un
resultado para Ca-125 alterado mientras que el resto de marcadores tumorales fue-
394 ERRNVPHGLFRVRUJ
ron negativos. En el estudio de LCR no se objetivó ningún tipo de células, además de

obtener resultados negativos para las serologías de Borrelia, Brucella y Mycoplasma.
Con los resultados microbiológicos se descarta que el origen de la encefalitis sea por una
infección vírica o bacteriana. El valor elevado de Ca-125 hace sospechar que el origen de
la encefalitis pueda ser debido a un tumor ovárico, pero se descarta con las pruebas eco-
gráficas realizadas por el servicio de Ginecología. La negatividad de los anticuerpos onco-
neuronales hace que se descarte síndrome paraneoplásico. Con todo esto se cree que la
encefalitis puede tener un origen autoinmune. Con los datos obtenidos de la bioquímica se
aprecian valores de GOT, GPT, FA y GGT elevados, además de la presencia de ANA positivo
compatible con AMA. En el análisis del triple tejido se obtienen patrón compatible con an-
ticuerpos anti mitocondriales M2. Con todo esto se diagnostica cirrosis biliar primaria.
En definitiva, a la vista de los resultados obtenidos en la RM y en el EEG, combinados
con la clínica que presentaba la paciente, se diagnostica una encefalitis límbica de
origen autoinmune secundaria a cirrosis biliar primaria diagnosticada de acuerdo
a los hallazgos de laboratorio.
2.6.- Evolución
La paciente se estabiliza mediante el uso de cuatro fármacos anticonvulsionantes
(Keppra, ácido valproico, fenobarbital y fenitoína) durante su estancia en UCI. Poste-
riormente es ingresada durante 3 meses en planta de Neurología donde se monito-
riza la evolución mediante EEG objetivándose una mejoría lenta. Las crisis parciales
complejas y los trastornos de memoria empiezan a tener un mejor control después
de quitar el tratamiento con ácido valpróico y ajustar el resto de dosis. Finalmente
se medica sólo con Keppra como fármaco anticonvulsionante.
Se produce buena respuesta al tratamiento de la cirrosis biliar primaria, de modo
que las transaminasas recuperan valores de normalidad.

La encefalitis es un trastorno neurológico que se caracteriza clínicamente por crisis
epilépticas, alteraciones del comportamiento y trastornos de la memoria reciente. La
tres causas más frecuentes de encefalitis son el la infección viral, siendo el herpes
simplex el agente causal más frecuente, el síndrome paraneoplásico y la asociación
de anticuerpos anti-VGKC. Se han descrito en la literatura unos pocos casos en los que
aparece encefalitis asociada a enfermedad autoinmune en la que se excluye el síndrome
paraneoplásico, siendo la tiroiditis de Hashimoto la enfermedad autoinmune asociada
más frecuente. El diagnóstico de EL se basa fundamentalmente en la clínica y en los
hallazgos de EEG. En la actualidad, debido a las causas que producen encefalitis, se
están asociando marcadores de laboratorio a las causas de encefalitis. Es por tanto la
determinación de anticuerpos onconeuronales, relacionándolos con el síndrome para-
neoplásico desencadenante, la detección de herpes simplex en LCR y la determinación
de Ac anti-VGKC, las pruebas de laboratorio más usadas con fines diagnósticos.
Por otro lado, la cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica del híga-
do de etiología desconocida, caracterizada por la inflamación y destrucción de los
ERRNVPHGLFRVRUJ 395
conductos biliares intrahepáticos, que da lugar a un cuadro de colestasis crónica y
finalmente a una cirrosis hepática. Ocurre principalmente en mujeres con una ratio
de 9:1 frente a los hombres. Por encima del 95 % de los pacientes tienen presencia
de anticuerpos antimitocondriales.
En nuestro caso se presenta una EL de origen autoinmune secundaria a CBP, diagnós-
tico obtenido por exclusión del resto de posibles causas de encefalitis. Según Alonso-
Navarro et al. la coincidencia de EL de origen autoinmune y CBP sugiere que existe una
relación entre ambas patologías. Además en la bibliografía no se encontraron informes
de casos clínicos similares. De hecho, los casos de EL autoinmune con anticuerpos
anti-VGKC negativos presentaban tiroiditis de Hashimoto como patología asociada. La
nota distintiva al caso clínico reportado por Alonso et al. es que en la historia clínica de
nuestra paciente aparece la enfermedad de Graves-Basedow, por lo que coexisten tres
enfermedades autoinmunes. Este efecto de enfermedades autoinmunes múltiples se
puede observar en el síndrome de Schmidt o síndrome autoinmune poliglandular de
tipo II donde se produce enfermedad autoinmune en distintos órganos, como es enfer-
medad de Addison y diabetes mellitus tipo I, además de afectación tiroidea que aparece
siempre en este síndrome. Por último, decir que el tratamiento de elección para estos
pacientes, en ausencia de evidencia de enfermedad neoplásica o infecciosa, consiste
en una combinación de plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas, aunque otros
autores recomiendan el uso de metilprednisolona por vía intravenosa y, en casos refrac-
tarios, el uso de plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas.
4. Bibliografía
Alonso Navarro H, Martín R, Arenas JA, Jiménez Jiménez FJ. Limbic encephalitis
associated with primary biliary cirrhosis. Euro Neurol 2006 May; 55:174-6.
Borgaonka MR, Morgan DG. Primary biliary cirrhosis and type II autoimmune
polyglandular syndrome. Can J Gastroenterol 1999;13(9): 767-70.
Dalmau J, Bataller L. Encefalitis Límbica: los nuevos antígenos de membrana
y propuesta de una clasificación clinicoinmunológica con implicaciones
terapeuticas. Neurología 2007; 22(8): 526-37
Fica A, Pérez C, Reyes P, Gallardo S, Calvo X, Salinas AM. Encefalitis herpética. Serie
clínica de 15 casos confirmado por reacción de cadena de la polimerasa. Rev Chil
Infect 2005; 22(1): 38-46.
Parés A. Cirrosis Biliar Primaria. Documento C-23. Asociación Española para el
Estudio del Hígado. [Online]. [cited 2011 Abril 5.] disponible: “www.aeeh.org”.
Pérez Fernández T, López Serrano P, Tomás E, Gutiérrez ML, Lledó JL, Cacho G,
et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev Esp
Enferm Dig 2004; 96(1):60-73.
Sobas MA, Galiano Leis MA, de la Fuente Cid R, Pereiro Zabalda I. Encefalitis límbica
paraneoplásica y carcinoma epidermoide del seno piriforme. Anales de Medicina
Interna 2006; 23(7): 331-4.
Tüzün E, Dalmau J. Limbic Encephalitis and Variants: Classification, Diagnosis and
Treatment. The Neurologist 2007; 13( 5):261-71
396 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 64 ESTUDIO DE MARCADORES

DE DEMENCIA TRAS DESCAR-
TAR ACCIDENTE ISQUÉMICO
TRANSITORIO (AIT)
Ana Cosmen Sánchez; Maria Carmen Lorenzo Lozano; Cristina Frau Socias.
Hospital Santa Bárbara. Puertollano (Ciudad Real).
1. Introducción
La demencia se define como un deterioro de las funciones mentales superiores
(memoria con o sin afectación del lenguaje, pensamiento abstracto y razonamiento)
sin alteración del nivel de consciencia.
Existen unas serie de factores predisponentes como son: edad, hipertensión arterial,
diabetes, obesidad… y otros factores causales como enfermedades neurológicas, tu-
mores cerebrales, enfermedad de Parkinson, trastornos inmunológicos, déficit de
vitamina B12, etc…
Las demencias se clasifican en:
• Demencias degenerativas primarias
• Demencias vasculares
• Demencias secundarias

Motivo de consulta: Varón de 67 años que acude al servicio de urgencias por afecta-
ción del estado general, presentar disminución de la fuerza en miembros inferiores
e incontinencia urinaria de 2 meses de evolución.
En la exploración física, el paciente se encuentra despierto, eupneico, afebril y
normocoloreado. Abdomen: blando, depresible, no doloroso a la palpación, rui-
dos hidroaereos positivos. No masas ni megalias. No edemas, no signos de trom-
bosis venosa profunda. Frecuencia cardiaca: 114 latidos por minuto. Sin signos
de isquemia aguda.
TA: 148/78. Saturación de O2: 92%
Se le realiza una evaluación neurológica y se objetiva una fuerza de tres quintos en
el hemicuerpo izquierdo y dos quintos en el hemicuerpo derecho
Accidente cerebrovascular agudo hace 7 años con hemiparesia residual derecha
ERRNVPHGLFRVRUJ 397
• Hemorragia digestiva alta secundaria a antiinflamatorios
• Diabetes mellitus tipo II de 20 años de evolución en tratamiento insulínico con
complicaciones micro y macro vasculares ( retinopatía diabética)
• Infartos lacunares crónicos
• Atrofia cerebelosa cortical
• Accidente isquémico transitorio hace 4 años
• No alergias medicamentosas
• No antecedentes quirúrgicos de interés.
Con la sintomatología presentada por el paciente junto con los antecedentes perso-
nales, se decide desde el servicio de urgencias solicitar las siguientes pruebas:
• Al servicio de Análisis Clínicos: bioquímica, hemograma, coagulación y serología
• Al servicio de Radiología: TAC craneal.
Resultados:
Resultados de laboratorio: al paciente se le realizó una analítica de ingreso que in-
cluía bioquímica, hemograma, coagulación y sistemático de orina. Datos destaca-
bles: Glucosa 150 mg/dL (70-110). Troponina y resto de parámetros: normal.
Resultados TAC: se observa en fosa posterior la existencia de infarto lacunar an-
tiguo. No se evidencia ACVA agudo de distribución vascular o hemorragia. Dilata-
ción generalizada del sistema ventricular, probable hidrocefalia normotensiva sin
poder descartar origen atrófico. No se evidencian cambios significativos respecto
a TAC previos.
Con estos resultados se decide el ingreso del paciente en el servicio de Medicina
Interna para proseguir su estudio.
2.2 A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial

plantearía?
Al evaluar al paciente en el servicio de urgencias y debido a sus antecedentes per-
sonales, se sospecha un accidente isquémico transitorio (por afectación del estado
general, disminución de fuerza, etc…). Se le solicita una TAC craneal para su diag-
nóstico pero no se objetiva que exista un accidente cerebrovascular agudo ya que los
datos aportados por éste no evidencian que existan grandes cambios respecto a los
realizados anteriormente
Además, en el informe aportado por el servicio de Radiologia, se menciona la exis-
tencia de hidrocefalia normotensiva ya conocida.
El deterioro progresivo del paciente puede ser secundario a esa hidrocefalia normo-
tensiva referida en los resultados del TAC, por lo que se decide solicitar una Reso-
nancia Magnética (RM).
En los resultados de la RM no existen imágenes que evidencien signos de hiperten-
sión endocraneana, masas ocupantes u obstrucción intra o extra ventricular, por lo
que se descarta que la sintomatología del paciente sea debido a esta patología.
Una vez descartadas estas dos patologías, se decide guiar el estudio hacia una po-
sible demencia.
398 ERRNVPHGLFRVRUJ
Como ya hemos mencionado anteriormente, las demencias se clasifican en:

• Demencias degenerativas primarias: son aquellas en las que existe una afecta-
ción precoz de la memoria. Cabe destacar: enfermedad de Alzheimer, enferme-
dad de Parkinson, corea de Huntington…
• Demencias vasculares: son aquellas en las que existe una disminución en el
aporte de sangre u oxígeno al cerebro
• Demencias secundarias: pueden estar provocadas por:
- Tóxicos: alcohol, medicamentos, monóxido de carbono, etc…
- Infecciones: meningitis, etc…
- Traumatismos
- Déficits: B12, acido fólico..
- Hidrocefalia
- Metabólicas: hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipo o hipercalcemia, etc…
- Neoplasias, síndrome paraneoplásico.
Podemos descartar las demencias vasculares, ya que las pruebas radiológicas lo
corroboran, por lo que el diagnóstico diferencial se puede plantear mediante el es-
tudio de demencias degenerativas primarias y demencias secundarias.
2.3 ¿Que exploraciones complementarias solicitaría?

Desde el servicio de MI tras interconsulta con Neurología, se decide solicitar la si-
guiente batería de pruebas al servicio de laboratorio: bioquímica, hemograma, coa-
gulación, serología, marcadores tumorales, estudio de anticuerpos, hemocultivos.
Diversas pruebas radiológicas y estudio de líquido cefalorraquídeo.

Autoinmunidad:
ANA: positivos al 1/80. Patrón moteado fino.
DNA y ENA: Negativos
Perfil tiroideo: normal
Calcio: normal
Vitamina B12: 290 pg/mL (132-857)
Acido fólico: 13.50 ng/mL (4.82-18.99)
Perfil lipídico: normal
Proteinograma: normal
VSG: 55 mm (0-15)
Hemocultivos: negativos
Serología:
Anticuerpos anti-VIH: negativos. RPR: Negativo.
PCR para enterovirus, Brucella, Treponema pallidum y Borrelia burgdoferi: negativas
Marcadores tumorales:
ERRNVPHGLFRVRUJ 399
AFP: 1.55 mcg/L (0-11); CEA: 2.1 ng/mL (0-5); CA 15.3: 17.9 UI/mL (0-31.3); CA 19-9: < 2
UI/mL (0-37); PSA: 1.98 ng/mL (0-4); enolasa neuronal especifica (NSE): 4.3 ng/mL (<16.3)
Estudio de Anticuerpos antineuronales: (2)(3)(7)
• Anticuerpos anti tirocinasa musculo específica (MUSK): negativos
• Anticuerpos IgG anti monosialogangliosidos GM1: negativos
• Anticuerpos anti CV2(anti neuronales): negativos
• Anticuerpos anti MAG ( glucoproteina asociada a mielina): negativos
• Anticuerpos anti anfifisina( anti neuronales): negativos
• Anticuerpos anti Hu (anti neuronales): negativos
• Anticuerpos anti Ri ( anti neuronales): negativos
• Anticuerpos anti Yo ( anti neuronales): negativos
Otras pruebas complementarias:
Ácidos grasos de cadena muy larga: normal
EEG: se solicita el electroencefalograma para descartar crisis comiciales. No se
evidencia actividad epileptiforme. Se evidencian algunas ondas lentas hemisféricas
izquierdas (referidas a ictus anterior)
ECO-DOPPLER: sin evidencia de imágenes que sugieran placas de riesgo. Ateroma-
tosis leve carotidea.
Estudio neurofisiologico: resultados compatibles con una polineuropatía sensitivo-
motora crónica de tipo mixto que a nivel de miembros inferiores es de grado mode-
rado y en miembros superiores es de grado leve, con afectación preferentemente de
tipo sensitivo.
Punción lumbar:
Estudio bioquímico y citoquímico del liquido cefalorraquídeo: líquido de aspecto cla-
ro, sin celularidad presente.
Glucosa: 154 mg/dL (50-80); proteínas: 148 mg/dL (15-45); LDH: 14 UI/L (20-50).
(Las proteínas elevadas en el líquido cefalorraquídeo pueden estar relacionadas con
síndromes paraneoplasicos).
Índice de Tibbling: 0.36 ( 0.34-0.58)
Estudio de bandas oligoclonales: no se observan.
Proteína 14.3.3: negativa
Proteína S100: 0.683 mcg/L (<3.3 mcg/L)
Proteína TAU: 129 pg/mL (116-360 pg/mL)
Proteína beta amiloide: 728 pg/mL (576-1012 pg/mL)
Rm columna: no se objetivan tumoraciones intra ni extra-medulares. Alteraciones
compatibles con discopatía degenerativa que afectan fundamentalmente a la colum-
na cérvico-lumbar, sin signos de estenosis del canal.

A la vista de los resultados de las pruebas se fueron descartando las siguientes
patologías.
400 ERRNVPHGLFRVRUJ
1. En cuanto a las demencias degenerativas primarias quedan descartadas: enfer-

medad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, encefalitis
espongiforme, etc, gracias a los resultados de las pruebas bioquímicas realizadas
en el liquido cefalorraquídeo (proteína beta amilode, proteína Tau, proteína 14.3.3,
etc.) además de las pruebas radiológicas y el estudio neurofisiológico realizado.
2. En cuanto a las demencias de causa vascular, ya fueron descartadas debido a los
resultados de las pruebas radiológicas.
3. De las posibles causas de demencia secundaria, se descartaron:
- Infecciones: los resultados de hemocultivos fueron negativos y el líquido cefa-
lorraquídeo fue normal.
- Déficits: la vitamina B12 y el ácido fólico estaban dentro de la normalidad
- Presencia de hidrocefalia: se realizó la resonancia magnética y no se pudo con-
firmar.
- Causas metabólicas: no se evidencia ninguna causa metabólica con los datos
de laboratorio.
- Neoplasias: no se objetivaron tumoraciones ni elevación de marcadores tumo-
rales.
- Estudio de bandas oligoclonales: normal. Se descarta posible deterioro por escle-
rosis múltiple, panencefalitis esclerosante subaguda, adrenoleucodistrofia, etc.
- Bateria completa de anticuerpos antineuronales: negativos. No se evidencia
síndrome paraneoplasico.
Diagnóstico definitivo: demencia subaguda de causa no filiada. Se deriva al paciente
a neurocirugía para completar estudio.

Ante una sospecha de demencia, es obligado realizar un estudio exhaustivo, secuen-
cial y completo hasta alcanzar, si es posible, un diagnóstico final. Son múltiples las
posibles causas de demencia y ante todo deben ser orientadas según edad y situa-
ción del paciente a valorar.
En el caso clínico presentado, nuestro objetivo es hacer una revisión de las pruebas
más específicas de laboratorio que ayudan al diagnóstico de esta patología.
Una vez realizadas las pruebas de rutina más generales, empezamos a valorar:
Estudio en liquido cefalorraquídeo:
• Proteína beta amiloide y proteína tau: el aumento de proteína beta amiloide
es lo que da lugar a todas las características patológicas de la enfermedad de
Alzheimer, incluyendo la hiperfosforilación de la proteína tau, la formación de
ovillos neurofibrilares, la disfunción sináptica y la muerte neuronal. La proteí-
na tau regula el equilibrio de las interacciones entre células nerviosas. En la
enfermedad de Alzheimer, esta proteína se acumula de forma anormal en las
neuronas. La valoración conjunta de estas dos proteínas permite discriminar
la enfermedad de Alzheimer de otras patologías neurológicas. En la enferme-
dad de Alzheimer la concentración de proteína beta amiloide está disminuida
y la de proteína Tau aumentada.
ERRNVPHGLFRVRUJ 401
• Proteína S-100: descarta daño cerebral, hipoxia, accidente cerebrovascular, trau-
matismo craneoencefálico, etc.
Estudio de ácidos grasos de cadena muy larga: un resultado dentro de los rangos
de normalidad descarta un defecto de la beta oxidación peroxisomal, alterada en los
trastornos generalizados de la biogenésis del peroxisoma (Zellweger, adrenoleuco-
distrofia neonatal, enfermedad de Refsum, etc.)
Estudio de anticuerpos:
• Anticuerpos IgG anti monosialogangliosidos GM1: son anticuerpos que se relacio-
nan con neuropatías periféricas (síndrome de Guillen Barré).
• Anticuerpos anti CV2: relacionados con neuropatías sensitivas, degeneración
cerebelosa paraneoplásica. Los tumores más frecuentemente relacionados con
estos anticuerpos son el carcinoma pulmonar de células pequeñas y el timoma.
La sintomatología de este tipo de pacientes exhibe desorganización del movi-
miento y ataxia.
• Anticuerpos anti tirocinasa musculo específica (MUSK): su positividad se relaciona
con miastenias autoinmunes. Este marcador es útil en aquel grupo de pacientes con
clínica de miastenia gravis y anticuerpos anti receptor de acetilcolina negativos.
• Anticuerpos anti anfifisina: los síndromes neurológicos asociados a estos an-
ticuerpos son: síndrome de persona rígida, Eaton-Lambert y polineuropatias
motosensoriales. Se asocia a cáncer de mama y cáncer de pulmón de células
pequeñas. En pacientes con ausencia de cáncer parece relacionarse con la glu-
tamato descarboxilasa que en muchos casos se relaciona a su vez con Diabetes
mellitus tipo I.
• Anticuerpos anti-Yo, anti-Hu y anti-Ri: también asociados a síndromes paraneo-
plasicos siendo las asociaciones más frecuentes con el cáncer de mama en an-
ticuerpos anti-Ri y anti-Yo y con cáncer de pulmón de células pequeñas para los
anticuerpos anti-Hu.
Hay que resaltar que en estos síndromes paraneoplasicos podemos encontrar dife-
rentes patrones de positividad para varios anticuerpos antineuronales.
4. Bibliografía
Alonso Cerezo C, Barreiro González FJ, Carrillo Redondo A, et al. Guías clínicas de
ayuda a la petición de exploraciones de laboratorio clínico en Algoritmos. Ed.
Roche Diagnostics S.L. 2008. Capítulo II, pág. 33-152 ISBN: 978-84-691-5401-4.
Disponible en: http://www.aebm.org/Algoritmos. [Consulta: 04-03-2011].
Avila J, Lucas JJ, Perez M, Hernández F. Role of Tau protein in both physiological and
phatological conditions. Physiol Rev 2004 Apr;84:361-84
Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treat-
ment. Current Opinion in Neurology 2007,20:732-7
Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt
PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R. Recommended diagnostic
criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry 2004;75:1135-40
402 ERRNVPHGLFRVRUJ
Lidia Ruiz Garcia, Lucia Quintana Hidalgo, Inmaculada Alarcón Torres. Anticuer-
pos antineuronales en síndromes neurológicos. Taller del laboratorio clínico.
Curso de formación continuada a distancia 2010-2011. Asociación Española de
Biopatología Médica.
Rinaldi S, Willison HJ. Ganglioside antibodies and neuropathies. Current Opinion in
Neurology 2008,21:540-546.
Simon AM, Frechilla D, del Rio J. Perspectivas sobre la hipótesis de la cascada del
amiloide en la enfermedad de Alzheimer. REV NEUROL 2010;50:667-75
ERRNVPHGLFRVRUJ 403
CASO 65 MENINGITIS QUÍMICA
Alberto Pérez Hernández; Marta García de Burgos; Victoria Villalta Robles;
Rosa María Fisac Herrero.
Complejo Hospitalario de Segovia. Segovia.
1. Introducción
La meningitis consiste esencialmente en la inflamación de la piamadre y aracnoides, que
se refleja en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que las rodea a lo largo de todo el neuroeje,
incluyendo los ventrículos cerebrales. La meningitis se identifica por las alteraciones de
las características físico-químicas y del recuento de leucocitos en el LCR, junto a manifes-
taciones clínicas de un síndrome meníngeo. Existen diferentes formas de clasificación de
las meningitis. Según la etiología se puede clasificar como infecciosas (virales, bacteria-
nas, parasitarias, micóticas y tuberculosas) o no infecciosas. Las meningitis no infecciosas
y las virales suelen cursar con pleocitosis leves, pero en ocasiones la pleocitosis es tal
que es difícil diferenciarlas de otras causas de meningitis infecciosas. Es común que en el
inicio de estas meningitis predomine la proporción de linfocitos polimorfonucleares, y en la
enfermedad más avanzada los mononucleares sean mayoritarios. Los niveles de glucosa
y de proteínas del LCR son muy variables y poco específicos, si bien la glucosa suele ser
normal y las proteínas habitualmente están ligeramente aumentadas.
Algunas causas de meningitis no infecciosa son:
- Circulatorias: hemorragia subaracnoidea o intraventricular, trombosis de senos
cavernosos, hematoma subdural.
- Neoplásicas: leucemia, linfoma, tumor del sistema nervioso central (SNC).
- Inmunitarias: sarcoidosis, lupus, síndrome de Behçet, enfermedad de Kawasaki
- Químicas: inyecciones intratecales, sulfamidas, AINES, carbamacepina, tratamien-
to con inmunoglobulina intravenosas a altas dosis, yodo, plomo, arsénico, etc.

Motivo de consulta: paciente varón de 37 años de edad que acude al servicio de ur-
gencias por cefalea de predominio frontal que evoluciona hasta la aparición de una
cefalea más intensa asociada a nauseas, vómitos, escalofríos y sudoración.
- Leucemia aguda Linfoblástica (LAL). Transplante alogénico de médula ósea. Recaí-
da extramedular de la LAL en el SNC. Ha recibido tratamiento intratecal, radiotera-
pia holocraneal y tratamiento quimioterápico. Intratecalmente ha recibido Citarabi-
na liposomal más Metotrexate.
- Pancitopenia por toxicidad farmacológica.
- Episodio de shock séptico.
404 ERRNVPHGLFRVRUJ
Exploración física: tensión arterial 118/71 mmHg, Temperatura de 38.1ºC, no man-

chas ni petequias. Fondo de ojo: pálido, papila normal. Resto de exploración normal.
Exploración neurológica: consciente, colaborador, coordinación normal. Lengua-
je sin afasia, sin disartria. Nomina, obedece y repite sin dificultad. No alteraciones
campimétricas por confrontación. Sin rigidez de nuca. Reflejo fotomotor normal.
Sensibilidad tacto-algésica normal.
Pruebas radiológicas: tomografía axial computarizada sin hallazgos de interés.

plantearía?
Hay que descartar: meningitis aguda infecciosa o no infecciosa incluyendo una nue-
va recaída de su LAL en el SNC.

Ante una sospecha de un síndrome meníngeo está indicada la punción lumbar para
la obtención de LCR. Además se solicitaría bioquímica (glucosa, sodio, potasio, crea-
tinina en suero) y hematimetría (recuento leucocitario y fórmula).

Los resultados de la bioquímica de urgencia fueron: glucosa 114 mg/dL (75-
110), sodio 133,4 mmol/L (135-145), potasio 4,5 mmol/L (3.5-5.1), creatinina
0,9 mg/dL (0.5-1.0).
Hematimetría: leucocitos 15950/μL (4500-11500/μL): 85% de segmentados, 6% de
linfocitos, 7% de monocitos, 2% de cayados.
Estudio del LCR:
Aspecto macroscópico: líquido claro y transparente.
Recuento celular:
- Automático (citometría flujo/fluorescencia, Sysmex XE 5000): leucocitos 18/μL (0-
5): polimorfonucleares 28%, mononucleares 72%.
- Manual (microscopía óptica, cámara Fuchs-Rosenthal): leucocitos 22/μL (0-5), y
además se observan estructuras 4-6 veces mayores que un leucocito, con aspecto
celular pero sin morfología clara. (FIGURA 1).
Análisis bioquímico del LCR: glucosa 64,9 mg/dL (60-70% del valor plasmático). Pro-
teínas totales 49,5 mg/dL (15-45).
Tinción de Gram: se observan leucocitos aislados pero no se observan las estructu-
ras anteriormente descritas. No se observan gérmenes.
Cultivo LCR: negativo.
2.5 ¿Cúal sería el diagnóstico definitivo?

Gracias a la comunicación entre el staff médico y el laboratorio se averiguó que al
paciente se le había administrado una dosis intratecal de citaribina liposomal en
otro hospital cinco días antes del comienzo de los síntomas meníngeos, y que éstos
habían coincidido con la suspensión del tratamiento con corticoides.
ERRNVPHGLFRVRUJ 405
A la vista de los datos disponibles, el diagnóstico definitivo sería meningitis (arac-
noiditis) química y las estructuras resultaron ser liposomas de Citarabina. figura 1.
Figura 1. Parte superior izquierda se aprecia un leucocito. Parte intermedia morfología no
filiada. (Liposoma de Citarabina). (Ver a colo pag: 486).
3. Discusión: revisión del estado actual del tema

La aracnoiditis es un síndrome manifestado fundamentalmente por cefalea,
náuseas, vómitos, fiebre, rigidez del cuello, dolor en el cuello o la espalda,
meningismo, convulsiones, hidrocefalia y pleocitosis del LCR, con o sin alte-
ración del estado de consciencia. Es la reacción adversa más frecuente que
sufren los pacientes que reciben citarabina liposomal y todos ellos deben ser
tratados simultáneamente con dexametasona para atenuar los síntomas. Los
efectos tóxicos pueden estar relacionados con una dosis aislada o con las dosis
acumulativas. Dado que los efectos tóxicos pueden aparecer en cualquier mo-
mento durante el tratamiento (aunque son más probables dentro de los cinco
días siguientes a la administración), los pacientes que reciban el tratamiento
deben ser monitorizados de forma continuada para descartar la aparición de
neurotoxicidad. Si no se trata, la aracnoiditis puede ser fatal. En algunas oca-
siones la meningitis infecciosa de estos pacientes puede estar asociada con la
administración intratecal.
El liposoma es una formulación que pretende mejorar las propiedades farmacoci-
néticas del medicamento en cuestión aumentando la semivida de eliminación, man-
teniendo los niveles constantes en el tiempo, disminuyendo los efectos sistémicos y
reduciendo la frecuencia de administración. Parte de sus características son debidas
a que los liposomas son vesículas huecas que encapsulan parte del disolvente en el
que se han preparado y cuya membrana está formada por una o varias capas lipídi-
cas, generalmente fosfolípidos. Dado que las partículas de liposoma son de tamaño
y apariencia similar a los leucocitos, se debe tener especial precaución cuando se
interprete un examen de LCR tras su administración intratecal.
La utilización de un sistema automatizado de citometría de flujo/fluorescencia obvia
la presencia de estas estructuras, y gracias a esto se reducen los posibles falsos po-
sitivos que ofrece la microscopía óptica, pero a su vez tendríamos una herramienta
menos para llegar a un diagnóstico rápido y certero.
Conclusión: en los casos de meningitis no infecciosa de etiología no clara es espe-
cialmente importante la comunicación entre el laboratorio y el médico peticionario,
ya que en muchos de estos casos de meningitis los datos del laboratorio no son
406 ERRNVPHGLFRVRUJ
concluyentes. Igual de importante es la revisión de la historia clínica porque puede

arrojar datos de mucho valor para el diagnóstico definitivo. En nuestro caso ha sido
un plus la revisión óptica del LCR en combinación con el contaje automatizado.
4. Bibliografía
Díaz S, López M, Asensio J, Castillo A, Del Castillo L, Valdemoro, M. Liposomas de
citarabina en LCR. Lab Clin 2008; 1 Supl 1: S1-S514
García A, Arza A, Martínez C, Gorostiza-Guerrica C, López-Urrutia A. Incorporación
del equipo Sysmex XT 4000i en la automatización del análisis de líquidos
biológicos en el laboratorio y modificación del protocolo de trabajo. Servicio de
Bioquímica Clínica, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya. Roche Diagnostic
informa 2010.
Ficha técnica DepoCyte®. Agencia española del medicamento y productos sanitarios.
Disponible en https://sinaem4.agemed.es/consaem. (Consulta 02-02-2011).
Jabbour E, O’Brien S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Ravandi F,
Cabanillas M, Thomas D. Neurologic complications associated with intrathecal
liposomal cytarabine given prophylactically in combination with high-dose
methotrexate and cytarabine to patients with acute lymphocytic leukemia. Blood
2007 109; 3214-8.
New, R.R.C. Liposomes: A practical Approach. New York: Oxford University Press. 1997.
Palomeque, A. Meningitis asépticas y encefalitis. Síndrome de Reye. Tratado de
Pediatría en Cruz M. 7ª Edición. Barcelona: Espaxs, S.A. 1993: 1841-1842.
Phuphanich S, Maria B, Braeckman R, Chamberlain M. A pharmacokinetic study of
intra-CSF administered encapsulated cytarabine (DepoCyte) for the treatment of
neoplastic meningitis in patients with leukemia, lymphoma, or solid tumors as
part of a phase III study. J Neurooncol 2007;81:201–8
ERRNVPHGLFRVRUJ 407
CASO 66 SINDROME DE GUILLAIN-
BARRÉ
María Palacios Gasós; Mercedes Inda Landaluce; José Manuel del Rey Sánchez;
Eduardo Ripoll Sevillano.
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.
1. Introducción
En el síndrome de la parálisis flácida aguda, el Síndrome de Guillain-Barré (SGB)
es la causa más frecuente e importante. Esta urgencia médica tiene una evolución
natural aceptable; sin embargo, en los que desarrollan parálisis respiratoria, la de-
tección oportuna (ventana terapéutica ideal menor de tres semanas) permite esta-
blecer un diagnóstico que influye considerablemente en la toma de decisiones, tales
como asistencia ventilatoria, IgG IV y la plasmaféresis. Cada uno de los subtipos de
SGB permite establecer otros diagnósticos diferenciales. La fisiopatología inmuno-
lógica, así como la medición de anticuerpos y el estudio del líquido cefalorraquídeo
(LCR) genera una mayor especificidad de diagnóstico.

Paciente mujer de 51 años que acude a urgencias. Refiere desde hace una semana
parestesias distales en extremidades y debilidad progresiva que le impide caminar.
Posteriormente progresa a afectación de miembros superiores de forma homogé-
nea, proximal y distal, de predominio izquierdo. No presenta disartria ni disnea. Dis-
fagia leve.
La paciente se encuentra consciente y orientada en las tres esferas. Se observa li-
gera debilidad de orbiculares y masticadores y ligera rigidez de nuca (Brudzynski
+). Debilidad 3/5 de cintura escapular y flexoextensora. Imposibilidad para caminar.
Arreflexia tendinosa generalizada.
Resto de exploración general normal.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial nos

plantearía?
Existe una gama de enfermedades que pueden presentarse como una parálisis
flácida aguda:
• Neuropatías agudas: porfirias, neuropatía del paciente crítico, difteria, toxinas,
vasculitis, enfermedad de Lyme.
• Enfermedades de la placa neuromuscular: botulismo, miastenia gravis.
• Enfermedades musculares: hipokalemia e hipofosfatemia, polimiositis, rabdomiolisis.
408 ERRNVPHGLFRVRUJ
• Enfermedades del sistema nervioso central: poliomielitis, rabia, mielitis trans-

versa, trombosis de la arteria basilar
En la figura 1 se presenta el diagnóstico diferencial de las parálisis flácidas.
Figura 1. Diagnóstico diferencial de la parálisis flácida.

Se solicita estudio neurofisiológico: explorados ambos nervios medianos, cubitales,
radial izquierdo, peroneos superficiales y tibiales posteriores se reveló bloqueo de la
conducción periférica sensitiva y motora.
Se solicita bioquímica completa, estudio de LCR con análisis de bandas oligoclona-
les (BOC) en paralelo en LCR y suero, detección de anticuerpos anti-gangliósido en
suero, serología vírica y análisis bacteriológico.
Se realiza una bioquímica completa con resultados dentro de la normalidad ex-
cepto ligera elevación de colesterol (202mg/dL), calcio (10.95 mg/dL) y homocis-
teína (17 μM/L).
Se realiza estudio serológico (brucelosis, salmonelosis, Borrelia, H. pylori, Listeria,
Clamidias, toxoplasmosis, lúes, rubeola, hepatitis B y C, VIH, VEB, citomegalovirus,
sarampión, parotiditis, enterovirus), resultando todos los anticuerpos negativos ex-
cepto los de rubéola (inmunización vacunal) y H. pylori.
El estudio del LCR presenta los resultados siguientes (tabla 1):
ERRNVPHGLFRVRUJ 409
Tabla 1. Resultados del estudio del LCR. Los índices se calculan según las ecuaciones:
Parámetro Resultado Unidades Val. Ref.
Albúmina 4.29 g/dL 3.5-5.5
Albúmina LCR 14.6 mg/dL 11-35
Cociente Alb LCR/suero 3.45 <9
IgG 909 mg/dL 900-1500
IgG LCR 1.63 mg/dL 1-4
Indice IgG (LINK) 0.52 0.3-0.7
IgA 202 mg/dL 140-290
IgM 171 mg/dL 70-250
Cadena ligera Kappa 932 mg/dL 570-1280
Cadena ligera Lambda 441 mg/dL 270-640
Aspecto del LCR Cristalino
Leucocitos 0 cél/mm3 0-3
Hematíes 220 cél/mm3 0-5
Proteínas 0.25 g/L 0,15-0,30
Los cocientes se calculan con las siguientes ecuaciones:
Cociente Albúmina LCR/suero: Alb LCR (mg/dL)
Alb suero (g/dL) x 1000
Índice de LINK para IgG: IgG LCR X Alb suero
IgG suero X Alb LCR
Se determina la presencia de bandas oligoclonales en paralelo en LCR y suero (iso-
electroenfoque, transferencia a membrana e inmunofijación) con el siguiente resul-
tado: presencia de BOC tanto en LCR como en suero con patrón tipo 4 o en espejo.
Se analiza la presencia de anticuerpos antigangliósidos (inmunoblot) con los si-
guientes resultados: GM1, GM2, GM3, GM4, GDA1, GDB1, GD2, GD3, GT1b negativos;
GT1a, GQB1 positivos.
Tras los resultados del estudio neurofisiológico (compatible con acusada polineuropa-
tía sensitivo-motora, axonal y desmielinizante) y del LCR (BOC presentes tanto en LCR
como en suero, positividad para anticuerpos anti-gangliósidos GT1a y GQB1): síndro-
me de Guillain-Barré con la variante denominada síndrome de Millar-Fisher.
2.6 Evolución
La paciente recibe como tratamiento inmunoglobulina intravenosa. Además recibe
cinco sesiones de plasmaféresis en días alternos y tratamiento con corticoides. No
precisó intubación gracias al rápido diagnóstico e instauración del tratamiento. Los
síntomas se estabilizan en el séptimo día de evolución. Es dada de alta el día 20 tras
el inicio del proceso, con buen estado general. Se le recomienda valoración por re-
habilitación y sesiones de fisioterapia si fueran necesarias.
410 ERRNVPHGLFRVRUJ

El SGB es consecuencia de un proceso inflamatorio agudo de los nervios periféri-
cos mediado por mecanismos autoinmunológicos. Se produce la degradación de las
vainas de mielina de los nervios periféricos, lo que conlleva a parálisis motoras de
distinta gravedad.
Se caracteriza por:
• Histología: inflamación y desmielinización de los nervios periféricos y de las raí-
ces espinales (radículo-neuropatía).
• Estudio del LCR: elevación de proteínas con recuento celular normal (disociación
albúmino-citológica), presencia de BOC.
• La electromiografía muestra anormalidad de la conducción nerviosa aproximada-
mente en un 90% de los casos, reflejo de la desmielinización multifocal asociada
con degeneración axonal secundaria. Las características mayores incluyen latencia
de onda F, ausencia de onda F, reducción en el componente de potencial de acción
muscular evocado, y enlentecimiento de las velocidades de conducción nerviosa.
Su incidencia mundial es de alrededor de 1-2 casos en 100.000 habitantes/año.
Generalmente los pacientes presentan como antecedente previo un proceso agudo
febril de duración e intensidad variables, entre 1 y 3 semanas antes del cuadro neu-
rológico. Principalmente se ha encontrado relación con Campilobacter jejuni pero
también con otras bacterias como Salmonella, E. coli, Mycoplasma pneumoniae; con
virus como Herpes zóster, Herpes simple, Hepatitis A y B, Epstein-Barr, VIH, Citome-
galovirus, Influenza, Sarampión o tras inmunización frente a Haemophilus influenzae,
Viruela, Influenza, Toxoide tetánico, Rabia o difteria.
La clínica se presenta inicialmente como debilidad de comienzo en partes distales
de los miembros con avance rápido (parálisis ascendente).
Este síndrome tiene un trasfondo autoinmune, celular y humoral, contra antíge-
nos del nervio periférico. Estos antígenos son glicolípidos con similitud molecu-
lar con ciertos lipopolisacaridos o proteínas capsídicas de los agentes infeccio-
sos. Los linfocitos T activados por células presentadoras de antígenos atraviesan
la BHE y una vez dentro del nervio reclutan macrófagos con capacidad fagocítica
y producen citoquinas inflamatorias como óxido nitroso o TNF alfa. Este fenó-
meno aumenta la permeabilidad de la barrera, permitiendo así el paso de los
anticuerpos antimielina.
Papel del laboratorio:
El laboratorio tiene un papel muy importante en cuanto al diagnóstico se refiere.
Como se ha comentado más arriba, es una característica principal el estudio del
LCR, principalmente la disociación albúmino-citológica (aumento de las proteínas
en el LCR con recuento celular normal) y el estudio de las BOC.
El estudio de las proteínas en LCR nos permite:
• Evaluar el grado de afectación de la barrera hematoencefálica (BHE).
• Detectar procesos que impliquen una respuesta inmune en el SNC.
• Observar la liberación de proteínas específicas desde SNC hacia el LCR existente
en procesos degenerativos–destructivos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 411
El cociente albumina LCR/albúmina suero va a ser muy útil, como en este caso, para
estudiar la integridad de la BHE. El índice de Link permitirá investigar la síntesis
local de IgG.
El estudio de las BOC es importante porque nos va a ayudar a diferenciar:
• Aumento policlonal o monoclonal de IGs en suero con paso al LCR aún con barre-
ra hematoencefálica (BHE) intacta.
• Alteración de BHE con paso de IGs desde el plasma.
• Aumento por síntesis local (infecciones o inflamaciones agudas o crónicas, enfer-
medades desmielinizantes y autoinmunes).
Los gangliósidos se encuentran en las células ganglionares del SNC, principalmen-
te en las terminaciones nerviosas. Representan el 6% de los lípidos de membrana
de la materia gris del cerebro. Se localizan en la zona externa de la membrana,
donde realizan funciones de receptores de membrana.
Un número reciente de estudios indican que hay anticuerpos antigangliósido parti-
culares, relacionados específicamente con subtipos de SGB. El mejor ejemplo es la
asociación entre Millar-Fisher e IgG anti-GQB1, que se encuentran en el 90% de los
pacientes con este síndrome. Todavía no se sabe si los anticuerpos antigangliósidos
están directamente involucrados en la patogénesis. Algunos estudios postulan que
pueden causar disfunción de los canales iónicos. Otro de los mecanismos postula-
dos es la fijación y activación del complemento.
Estudios recientes realizados en torno a los anticuerpos antigangliósidos revelan
el papel cada vez más importante de su determinación tanto en el diagnóstico
como en la clasificación de los diferentes subtipos del SGB. Se demuestra en este
caso la asociación entre la presencia del IgG anti-GQB1 y la sintomatología clínica
de la paciente.
Este caso presenta inicialmente cierta dificultad porque tanto las proteínas en el
LCR como los índices protéicos están dentro de los valores de normalidad cuando,
como hemos comentado, deberíamos encontrar disociación albúmino citológica (lo
que implica índice de albúmina elevado) e índice de Link elevado. Como observamos
en la Figura 2, si nos basamos en los índices obtendríamos un LCR normal, que no
sería compatible con SGB. Pero si seguimos el algoritmo de las BOC (+ en LCR y
suero con patrones idénticos) llegaríamos directamente al diagnóstico al haberse
descartado las otras patologías relacionadas.
412 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 2. Diagnóstico diferencial de enfermedades desmielinizantes basándose por un

lado, en el índice de albúmina y en el de LINK, y por otro lado en la presencia o ausencia
de Bandas Oligoclonales en LCR y suero.
LCR: líquido cefalorraquídeo; BHE: barrera hematoencefálica; SNC: sistema nervioso central; PEES: Pa-
nencefalitis esclerosante subaguda. (Tomado de A. Pérez Guirado, Potocolos de Neurología).
4. Bibliografía
Arthur K. Asbury. “Nuevos conceptos sobre el Síndrome de Guillain-Barré”. Journal
of child neurology. 2000;15:183-91
Govoni V, Granieri E. “Epidemiology of the Guillain-Barre syndrome”. Current Opinion
in Neurology 2001, 14:605-13.
GS García Ramos y B. Cacho Díaz. “Síndrome de Guillain–Barré. Diagnóstico
Diferencial”. Rev Mex Neuroci 2005; 6(5) 448-54.
Pérez Guirado y J de Juan Frigola. “Síndrome de Guillain-Barré”. Departamento
de Pediatría. Hospital Universitario Central de Asturias. BOL PEDIATR 2006;
46(SUPL. 1): 49-55.
ERRNVPHGLFRVRUJ 413
CASO 67 CARCINOMATOSIS
LEPTOMENÍNGEA DERIVADA
DE CÁNCER GÁSTRICO:
ESTUDIO DEL LCR
María Hernández Álvarez; Laura Martínez Conde; Ricard Sánchez Pérez;
Carlos Álvarez Vázquez.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
1. Introducción
La infiltración de las leptomeninges o del espacio subaracnoideo por el cáncer se
denomina carcinomatosis leptomeníngea (CLM) o “meningitis carcinomatosa”. La
invasión neoplásica del espacio subaracnoideo suele producirse por vía hemató-
gena. La CLM es una de las complicaciones más serias que puede tener lugar en
pacientes con cáncer, apareciendo en el 5-8% de los pacientes. Las neoplasias que
con más frecuencia desarrollan CLM son el cáncer de pulmón (adenocarcinoma y el
de células pequeñas), el cáncer de mama, melanoma, leucemia linfoblástica aguda
y linfoma no Hodgkin de grado intermedio o alto. La metástasis leptomeníngea está
asociada a una baja esperanza de vida y su tratamiento es frecuentemente paliativo.
El desarrollo de una CLM a partir de un cáncer gástrico es muy poco frecuente, sólo
se produce en el 0.06% de los casos.
Para el diagnóstico de la CLM es necesario el examen del líquido cefalorraquídeo
(LCR) y el estudio de la resonancia magnética (RM). Únicamente el 3% de los pa-
cientes con carcinomatosis leptomeníngea tienen un LCR normal. Existen eviden-
cias inespecíficas que podrían diagnosticar incorrectamente una CLM, como la leve
hipoglucorraquia, la pleocitosis o la hiperproteinorraquia, pero la demostración de-
finitiva de una CLM está basada en la observación de células neoplásicas en el LCR.
Se observa una citología neoplásica positiva en el 50% de los casos en la primera
punción lumbar; que aumenta hasta el 90% a partir de la tercera punción lumbar. La
determinación de marcadores tumorales en el LCR podría ayudar al diagnóstico en
caso de que fueran positivos o elevados, pero nunca pueden sustituir a la citología.
2. EXPOSICIÓN DEL CASO

Motivo de consulta: mujer de 40 años, natural de Perú, que presenta cefalea de 2
semanas de evolución y disminución de agudeza visual.
Antecedentes personales: alergia a azitromicina, asma estacional, anemia microcítica
en tratamiento con hierro oral. Cirugía reciente de quiste sebáceo palpebral.
414 ERRNVPHGLFRVRUJ
Antecedentes familiares: sin interés neurológico.

Enfermedad actual: la paciente acude al servicio de Urgencias hasta cuatro veces
durante el mes de diciembre de 2010 por presentar dolor cervical. En las cuatro oca-
siones es diagnosticada de cervicalgia. Progresivamente aparecen nuevos síntomas:
dolor en miembro superior derecho, pérdida de conciencia, sudoración, náuseas,
episodios de alucinaciones, por lo que finalmente pasa a ser examinada por el ser-
vicio de neurología.
Exploración física. General: normal. Neurológica: consciente, atenta, orientada y
con evidentes gestos de dolor durante la exploración. En el fondo de ojo se observa
atrofia óptica de ojo izquierdo y papiledema derecho (tumefacción o hinchazón en la
papila óptica que se produce por aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo)

plantearías?
Síndrome de hipertensión craneal con afectación de la agudeza visual. Opciones
más probables:
• Afectación neoplásica. Tumor cerebral.
• Proceso inflamatorio o infeccioso: absceso cerebral, encefalitis, cerebritis,
meningitis
• Cuadro tóxico
• Hemorragia subaracnoidea antigua
• Traumatismo craneoencefálico

Ante este cuadro clínico, de etiología desconocida, se solicita análisis del líquido
cefalorraquídeo (células, bioquímica, cultivo y citología), analítica completa (bioquí-
mica, hematología, gases), marcadores tumorales: antígeno carcinoembrionario
(CEA), CA 125, CA 15.3, enolasa neuroespecífica, tóxicos en orina y pruebas radioló-
gicas: tomografía axial computarizada (TAC) craneal, resonancia magnética craneal
y radiografía de tórax.

• Punción lumbar. Presión de apertura >50 cm de agua [<18 cm agua], 3 hema-
tíes/mm3, 10 leucocitos/mm3 [0-10], glucosa 46 mg/dL [50-80], proteínas 0.44 g/L
[0.15-0.45]. En la observación en fresco del LCR se aprecian células de estirpe no
hematológica de lo que, desde el Laboratorio de Urgencias, se informa a Neuro-
logía. Cultivo: negativo. Citología en LCR: carcinoma, positiva para células malig-
nas. Se observa la morfología anormal de las células epiteliales, marcadas con
MOC-31, así como la cromatina condensada (figura 1A).
• Analítica completa. Bioquímica: lactato deshidrogenasa (LDH) 610 U/L [240-480], glu-
cosa 117 mg/dL [70-110]. Resto sin alteraciones. Hemograma y gases normales.
• Marcadores tumorales: CEA 6.3 ng/mL [<5]; CA125, CA15.3 y enolasa neuroespe-
cífica normales.
ERRNVPHGLFRVRUJ 415
• Tóxicos en orina: positivo para benzodiacepinas.
• Pruebas radiológicas:
- TAC craneal: normal.
- Resonancia magnética craneal: meningitis mediante afectación inflamatoria
crónica meníngea y pial de la convexidad cerebral bilateralmente, con dilata-
ción de cisternas de la base y captación positiva de contraste. Cerebritis focal a
nivel occipital medial y derecho, en la corteza calcarina.
- Radiografía de tórax: sin alteraciones.
Meningitis carcinomatosa sin filiar origen
2.6 Evolución
La paciente es derivada al servicio de Oncología Médica. Dada la afectación fun-
cional importante y las escasas posibilidades terapéuticas, la paciente no es
subsidiaria de tratamiento quimioterápico sistémico o intratecal. Tras perma-
necer estable de su focalidad neurológica durante las dos semanas iniciales del
ingreso, finalmente la paciente fallece en relación con hipertensión intracraneal
no controlada.
En la autopsia se confirma el diagnóstico de carcinoma gástrico con adenopatías
metastásicas y carcinomatosis meníngea (figura 1B). Posteriormente, se observa la
localización del tumor primario en la parte externa del estómago, tal y como puede
apreciarse en la figura 1C, tras un corte histológico observado al microscopio.
Figura 1. (Ver a color pag: 486).

Algunos tumores sólidos pueden metastatizar en las estructuras intracraneales,
entre ellas las meninges, invadiendo el espacio subaracnoideo. La meningitis car-
cinomatosa o metástasis leptomeníngea, se define como la invasión del espacio
subaracnoideo por células neoplásicas. Afecta al 5% de los pacientes con metás-
416 ERRNVPHGLFRVRUJ
tasis, llegando al 20% tras confirmación por autopsia. De ellos, los que con mayor
frecuencia invaden el SNC son los adenocarcinomas de mama y pulmón, melanoma
y neoplasias gastrointestinales.
El espacio subaracnoideo, situado entre la aracnoides y la duramadre, contiene el
LCR. Éste es formado por los plexos coroideos del SNC y, en situaciones fisiológi-
cas, su volumen es de 150 mL. Las células neoplásicas pueden acceder al LCR por
múltiples vías: extensión directa desde el tumor primario o metástasis, disemina-
ción hematógena, metástasis del plexo coroideo o por diseminación perineural,
por difusión retrógrada nerviosa desde un nervio periférico o el nervio craneal, a
través del espacio subaracnoideo. Una vez en el LCR, las células pueden invadir
las meninges y otras localizaciones cerebrales. Las zonas más comunes de desa-
rrollo del tumor son las cisternas basales, la fosa posterior o folias cerebelosas, la
cisura de Silvio y la cauda equina. Esto es debido probablemente al menor flujo del
LCR en estas áreas y al efecto de la gravedad. En la figura 1D se observa un corte
histológico de la corteza frontal de la paciente, donde se observa la infiltración de
células carcinomatosas.
La meningitis carcinomatosa se presenta con síntomas poco específicos como
cefalea, cambios en la conducta y alteraciones motoras y sensitivas. Las mani-
festaciones clínicas pueden ser producidas por múltiples mecanismos fisiopato-
lógicos: las células neoplásicas producen oclusión del flujo del LCR, que origina
hidrocefalia e hipertensión intracraneal; la alteración de la barrera hematoen-
cefálica (BHE) produce edema cerebral; y las propias células del tumor compiten
con las células del cerebro en la obtención de metabolitos esenciales (incluyen-
do glucosa y oxigeno).
Los signos y síntomas específicos dependen de la localización del tumor y están
recogidos en la Tabla 1.
Tabla 1. Síntomas y signos en la meningitis carcinomatosa.
SÍNTOMAS SIGNOS
Cerebrales
Dolor de cabeza Déficits cognitivos
Alteraciones mentales Convulsiones
Nauseas/vómitos Alteraciones sensitivas
Nervios Craneales
Diplopia
Alteraciones de diversos pares craneales (II,
Pérdida auditiva y visual
III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII)
Disfagia
Espinales
Parestesias Asimetría refleja
Debilidad Pérdida sensitiva
Cervicalgia Rigidez de nuca
ERRNVPHGLFRVRUJ 417
Para el diagnóstico se utiliza, además de la clínica del paciente, el análisis del LCR,
radiología del SNC (RM con contraste de Gadolinio o tomografía por emisión de po-
sitrones, PET) y biopsia.
En el estudio del LCR se observa un aumento de la presión de apertura (supe-
rior a 18 cm de agua), elevada concentración de proteínas (como consecuencia
del daño en la BHE), disminución de los niveles de glucosa (probablemente por
el incremento del metabolismo por parte del tumor), elevación leve del núme-
ro de leucocitos, con predominio linfocitario, y citología positiva para células
malignas. Se puede observar xantocromía en el caso de que el tumor primario
sea un melanoma.
La alta sensibilidad en la captación de contraste por las leptomeninges en RM
puede ayudar al diagnóstico de metástasis parenquimatosas y nódulos por acu-
mulación de células neoplásicas en el espacio subaracnoideo (en general en la
región lumbosacra). Los hallazgos típicos son refuerzo meníngeo difuso, múlti-
ples depósitos nodulares en el espacio subaracnoideo, folia del cerebro o de la
superficie cortical y masas tumorales, especialmente en la base del cerebro, con
o sin hidrocefalia. La captación de contraste por las leptomeninges no es, sin
embargo, patognomónica de una CLM, ya que en procesos inflamatorios y tras
hipotensión intracraneal se puede causar la captación de contraste en las me-
ninges. Puede ser muy útil en los casos en que no se observan células neoplási-
cas en un LCR obtenido a la tercera punción. En pacientes con encefalopatía y sin
hallazgos significativos en la RM está indicado realizar un PET, que demuestra
una utilización disminuida de glucosa en comparación con un cerebro normal.
El diagnóstico definitivo se realiza con la identificación de células neoplásicas
en el LCR (son detectadas en el 70-89% de los casos, Figura 1A). La inmuno-
histoquímica puede ayudar a descubrir el lugar del tumor primario cuando éste
es desconocido.
Figura 1: A) Células del líquido cefalorraquídeo marcadas con MOC-31; B) Parte
superior del estómago con detalle de adenoma carcinomatoso; C) Corte histo-
lógico del cuerpo del estómago a 4x aumentos teñido con hematoxilina-eosina;
D) Corte histológico de la corteza del lóbulo frontal del cerebro a 10x aumentos
teñido con hematoxilina-eosina. Detalle de la infiltración a 20x aumentos.
El tratamiento de CLM ayuda a aumentar la supervivencia y a estabilizar la pro-
gresión de los síntomas neurológicos. Pese al mal pronóstico de la enfermedad,
aproximadamente un 20% de los pacientes tratados de manera intensiva pue-
de esperar una respuesta sostenida de 6 meses o más. La administración de
quimioterapia intratecal (metotrexato, citarabina o tiotepa) expone al tumor a
grandes concentraciones de fármaco sin toxicosis generalizada, por lo que se re-
comienda en aquellos pacientes con buenos factores pronósticos (Tabla 2). Para
ciertos tumores en los que la quimioterapia intratecal es ineficaz, o en pacientes
con peores factores pronósticos, se utiliza radioterapia local dirigida a las zonas
afectadas. También es importante la terapia sintomática dirigida a disminuir el
dolor de cabeza, convulsiones o edema en caso de hidrocefalia, recurriendo in-
cluso a cirugía. Por ello, y aunque el pronóstico de la enfermedad es malo, es
importante estratificar a los pacientes para administrarles el tratamiento ade-
cuado en cada caso.
418 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 2. Factores pronósticos en la meningitis carcinomatosa.

FACTORES PRONÓSTICOS BUENOS
Sexo femenino
Tumor intraparenquimatoso
Breve duración de los síntomas
Enfermedad sistémica controlada
Histología del tumor primario
Buena respuesta al tratamiento
FACTORES PRONÓSTICOS NEGATIVOS
Edad >55 años
Aumento proteínas del LCR
Hipoglucorraquia
Parálisis de los nervios craneales
Encefalopatía carcinomatosa
Baja puntuación en la escala de Karnofsky
Enfermedad sistémica progresiva
Bloqueo del flujo del LCR persistente
En el caso clínico que se presenta lo que llamó la atención fue que la pa-
ciente debutara con una clínica neurológica de CLM que dificultó el diagnós-
tico del tumor primario. El origen de la CLM no pudo ser confirmado has-
ta que se realizó la necropsia, donde se comprobó que se trataba de un cáncer
gástrico; causante tan solo de un 0,06% de las CLM. En este caso, se des-
conoce el mecanismo de diseminación del tumor hasta la leptomeninge.
Queremos manifestar nuestro agradecimiento a Jaime Herreros, del Servicio de Neu-
rología, a Oscar Toldos, del Servicio de Anatomía Patológica y a Juan Sepúlveda, del
Servicio de Oncología, del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.
4. Bibliografía
Fishman RA. Cerebrospinal Fluid in Diseases of the Nervous System. Philadelphia:
WB Saunders Company; 1992.
Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Lancet Neurol 2006; 5(5):443-52.
Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999;
25(2):103-19.
Kesari S, Batchelor TT. Leptomeningeal metastases. Neurol Clin 2003; 21(1):25-66.
Kim M. Intracranial involvement by metastatic advanced gastric carcinoma. J
Neurooncol 1999; 43(1):59-62.
Pentheroudakis G, Pavlidis N. Management of leptomeningeal malignancy. Expert
Opin Pharmacother 2005; 6(7):1115-25.
Straathof CS, de Bruin HG, Dippel DW, Vecht CJ. The diagnostic accuracy of
magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology in leptomeningeal
metastasis. J Neurol 1999; 246(9):810-4.
ERRNVPHGLFRVRUJ 419
ERRNVPHGLFRVRUJ
Oncología
68 Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apéndice
69 Germinoma intracraneal en región pineal en un niño de 6 años
70 Paraganglioma carotídeo
71 Fallo hepático fulminante por metástasis hepática inducido por paracetamol
72 Polineuropatía periferica en paciente con carcinoma de pulmón de células

pequeñas asociado a anticuerpo antineuronal anti-HU
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 68 PSEUDOMIXOMA PERITO-
NEAL SECUNDARIO A
NEOPLASIA MUCINOSA DE
APÉNDICE
Carlos Martínez Laborde; María Ángeles Asensio; Ángeles Cabezas Martínez;
Manuel Gómez Serranillos.
1. Introducción
El pseudomixoma peritoneal (PMP) es una entidad clínica de muy baja preva-
lencia, uno a dos casos por cada millón de habitantes al año. Clásicamente se
caracteriza por una acumulación difusa e intraabdominal de material gelatinoso
con localización de implantes mucinosos en superficies peritoneales. En la ma-
yoría de los casos son descubiertos accidentalmente durante las pruebas rea-
lizadas para diagnosticar otra patología. En el trascurso de un PMP se produce
una diseminación silente de células productoras de material mucinoso por todo
el peritoneo hasta que comienzan a aparecer los primeros síntomas, tales como
dolor abdominal, desnutrición, disnea y obstrucción intestinal. La gravedad de
estos síntomas puede llegar a producir la muerte del paciente si no se lleva a
cabo una cirugía correctora.

Motivo de consulta: varón de 81 años que acude desde el Hospital Virgen del Valle al
Servicio de Digestivo de nuestro hospital por un cuadro de astenia, pérdida de peso
no cuantificada y aumento progresivo del perímetro abdominal.
Antecedentes personales y familiares: no existen alergias medicamentosas co-
nocidas, diabético, dislipémico, no hipertenso. Ex-fumador de 40 cigarrillos/día
y ex-bebedor importante. Presenta alteración de la bioquímica hepática proba-
blemente secundaria a etilismo crónico. En la actualidad está en seguimiento
por urología por hiperplasia benigna de próstata (HBP). Antecedente familiar de
tuberculosis peritoneal.
Exploración física: no presenta adenopatías cervicales ni supraclaviculares. Auscul-
tación cardíaca y pulmonar sin hallazgos patológicos. Abdomen distendido, blando y
depresible, no doloroso. Ruidos audibles. No presenta edemas en las extremidades.
No refiere haber tenido fiebre, escalofríos, sudoración, alteración del ritmo intesti-
nal, disnea, dolor torácico, tos, hemoptisis ni expectoración.
422 ERRNVPHGLFRVRUJ

plantearía?
Las características observadas en la palpación abdominal junto con el aumento del
diámetro del abdomen referido por el paciente sugieren la presencia de abundante
líquido intraperitoneal, siendo necesario establecer su naturaleza y su origen. Como
diagnósticos posibles se valoran: tuberculosis peritoneal, ascitis, pseudomixoma
peritoneal y, en menor medida debido a su escasa prevalencia, carcinomatosis.

Será necesario descartar en primer lugar la tuberculosis peritoneal mediante prue-
bas microbiológicas, realizar técnicas de imagen (endoscopia, ecografía abdominal,
TAC toraco-abdominal, laparoscopia, etc.) así como llevar a cabo un estudio bioquí-
mico y anatomopatológico del líquido intraperitoneal.
Ecografía abdominal: hígado de bordes ligeramente festoneados, si bien en parte
de la superficie hepática el borde no se identifica nítidamente por la presencia de
contenido ecogénico peritoneal. El parénquima hepático es homogéneo sin lesiones
ocupantes de espacio. Porta común de 10,5 mm permeable con flujo hepatópeto. A
nivel de porta izquierda imagen ecogénica en su interior sin flujo aparente con el
doppler pulsado y color que corresponde a trombosis portal. Bazo de 12 cm. Vesícula
con litiasis. Vía biliar extrahepática no identificable, intrahepática normal. Páncreas
normal. Riñón derecho de pequeño tamaño. Vejiga con pared engrosada. Abundan-
te ascitis en todo el peritoneo, incluida pelvis, de aspecto ecogénico, trabeculado,
formando imágenes en panal, que engloba las asas intestinales que se movilizan
con lentitud. En la mayor parte del abdomen no se consigue identificar la línea del
peritoneo ni se ven con nitidez los bordes de las vísceras.
TAC Toraco-abdominal con PAAF: se realiza estudio con contraste intravenoso
(fases arterial, portal y eliminación). Signos de enfisema centroacinar de predo-
minio en lóbulos superiores. Engrosamiento peribroncovascular con bronquiec-
tasias y bronquioloectasias en lóbulo inferior derecho con contenido mucoso en
su interior. No se visualiza derrame pleural. No se observan adenopatías me-
diastínicas, hiliares ni axilares de tamaño patológico. Hígado y bazo de tamaño
y morfología normal sin visualizarse lesiones focales. Vesícula, vía biliar, pán-
creas, glándulas suprarrenales y riñones sin alteraciones de interés. Quistes
corticales renales derechos. Aumento del tamaño prostático. Gran cantidad de
líquido libre intraperitoneal observándose discreto aumento de la densidad a ni-
vel del omento mayor. No se observa engrosamiento del peritoneo, ni masas
abdominales, ni pélvicas. No se observan adenopatías mesentéricas, retroperi-
toneales ni pélvicas de tamaño patológico. Diverticulosis colónica sin signos de
complicación. Apéndice dilatado con pared engrosada parcialmente calcificada
y ocupado por masa hipodensa. Se realiza PAAF de ascitis y microbiopsia del
omento. (Figura 1).
Endoscopia alta: esófago normal. Estómago con gran cantidad de alimentos reteni-
dos. Las zonas de mucosa limpia son normales. Bulbo y duodeno normales
Laparotomía: no se realiza debido a la edad y el estado nutricional del paciente.
ERRNVPHGLFRVRUJ 423
Figura 1. Imágenes de TAC toraco-abdomial donde se aprecia la gran cantidad de
líquido contenido en el peritoneo (A-D). Obsérvese como la presencia del líquido
produce presión sobre los distintos órganos de la cavidad abdominal, como el hígado
(B) o los intestinos (C).

Bioquímica
Suero: glucosa 89.0 mg/dL (80-110), urea 117.8 mg/dL (15-45), creatinina 1.30 mg/
dL (0.7-1.3), sodio 135.5 mEq/L (135-145), potasio 5.48 mEq/L (3.5-5.0), cloro 98.3
mEq/L (98-107), proteína total 8.08 g/dL (6.3-8.0), albúmina 3.4 g/dL (3.4-5.5), bili-
rrubina 0.37 mg/dL (0.2-1.0), bilirrubina directa 0.06 mg/dL (0-0.3), ácido úrico 5.4
mg/dL (3.4-7.0), calcio 9.2 mg/dL (8.5-10.5), fósforo 3.7 mg/dL (2.4-4.1), AST 46 U/L
(5-37), ALT 38 U/L (5-40), GGT 11 U/L (6-50), fosfatasa alcalina 70 U/L (40-129), LDH
337 U/L (230-480), amilasa 51 U/L (30-110), lipasa 121 U/L (23-300), PCR 142.0 mg/L
(0-8), TSH 1.51 μU/mL (0.5-4), T4L 1.2 ng/dL (0.8-2.0), T3L 2.04 ng/mL (1.7-4.0), al-
fa-1 antitripsina 279 mg/dL (88-174), ceruloplasmina 57 mg/dL (22-58), CA-125 68.5
U/mL (0-35), CA 19-9 0.6 U/mL (0-37), CEA 256.2 U/mL (0.0-5.0), PSA 2.570 ng/mL
(0.0-4.0).
Proteinograma: albúmina 36.6%, Alfa-1 globulina 6%, alfa-2 globulina 12.8%, beta
globulina 16.3%, gamma globulina 28.3%, albúmina 2.96 g/dL (3.5-5.0), alfa-1 globu-
lina 0.48 g/dL (0.1-0.3), alfa-2 globulina 1.03 g/dL (0.6-1.0), beta globulina 1.32 g/dL
(0.7-1.2), gamma globulina 2.29 g/dL (0.7-1.6), cociente albúmina/globulina 0.58.
Líquido intraperitoneal: la muestra de líquido intraperitoneal enviada al laborato-
rio de bioquímica presenta un aspecto gelatinoso altamente viscoso, compatible
con la secreción mucosa característica del PMP. Dada su elevada viscosidad, por
tanto, no se pueden realizar las determinaciones bioquímicas solicitadas ni el re-
cuento celular.
Hemograma
Hemoglobina 9,8 g/dL (13-17), hematíes 4.1x106//μL (4.5-5.5x106), plaquetas 282
x103/μL (130-400x103) y leucocitos 6.9x103/μL (4-10x103). Fórmula leucocitaria: neu-
424 ERRNVPHGLFRVRUJ
trófilos 70.8% (50-70), linfocitos 17.1% (25-40), monocitos 9.8% (2.5-13), eosinófilos
2.1% (0.5-6) y basófilos 0.2% (0-1).
Citología
Punción-aspiración de la región apendicular del peritoneo y microbiopsia. La
citología es negativa para células malignas. Se observa material mucinoso y gru-
pos de células hepáticas. Resultado compatible con tumor mucinoso de la región
apendicular.
Microbiología
Tinción Ziehl-Nelseen: no se observan bacilos a-a-r, cultivo de micobacterias: nega-
tivo, Quantiferón: positivo.

Pseudomixoma peritoneal secundario a neoplasia mucinosa de apéndice.
2.6.- Evolución
Tras realizarse una consulta con el Servicio de Cirugía se descarta cualquier tra-
tamiento quirúrgico por el alto riesgo que conllevaría. Tampoco es candidato a qui-
mioterapia intraabdominal debido a la edad y al estado de desnutrición severa que
presenta el paciente. Actualmente se encuentra sin dolor abdominal, con ascitis
media no tensa, molestias abdominales difusas y mantiene el apetito con adecua-
da tolerancia oral a la comida y a los suplementos nutricionales. Se tramita con el
Servicio de Geriatría del Hospital Virgen del Valle el seguimiento del paciente por la
Unidad de Cuidados Paliativos.

El pseudomixoma peritoneal (PMP) es una entidad clínica de muy baja prevalencia
caracterizada por una acumulación difusa e intraabdominal de material gelatinoso
con localización de implantes mucinosos en superficies peritoneales. El inicio de un
PMP se encuentra en el crecimiento de un adenoma de apéndice formado por célu-
las mucinosas productoras de un material gelatinoso cuyo progreso acaba por ocluir
el lumen y producir distensión del apéndice. Posteriormente tiene lugar una ruptura
o perforación del apéndice, normalmente carente de sintomatología, que produce la
subsecuente liberación de las células mucinosas por todo el peritoneo dando lugar
a los llamados apéndices peritoneales que continuarán su proliferación produciendo
grandes cantidades de moco. A medida que la enfermedad progresa, la masa de ma-
terial gelatinoso comienza a producir presión sobre diversos órganos de la cavidad
peritoneal como el estómago, el bazo y los intestinos produciendo una creciente
compresión en el tracto gastrointestinal que culminará con una obstrucción intes-
tinal. Actualmente existe una creciente controversia respecto a qué entidad clínica
constituye realmente un PMP. Está claramente establecido que el término PMP se
refiere a una acumulación peritoneal de material mucinoso originado por un tumor
primario de apéndice, aunque existen otras entidades clínicas de más difícil caracte-
rización, que van desde una perforación local del apéndice con células productoras
de moco confinadas en una determinada región del peritoneo hasta mucoceles no
ERRNVPHGLFRVRUJ 425
perforados que presentan una sintomatología similar. En cualquier caso, todos los
autores coinciden en señalar que un paciente que presenta perforación de apén-
dice con existencia de células productoras de moco, tiene riesgo de desarrollar
en algún momento de su vida un PMP, lo cual ocurrirá en la mayoría de los casos
entre 2 y 5 años después de ocurrir la perforación. Dado que el PMP evoluciona
de manera asintomática durante años, se ha sugerido la determinación anual de
marcadores tumorales (CEA, CA-125, CA19-9) y la realización de un TAC toraco-
abdominal como el protocolo de seguimiento durante los cinco años posteriores
al descubrimiento de una perforación de apéndice, así como la realización de una
laparoscopia cuando alguna de las dos pruebas anteriores den indicios del desa-
rrollo de la enfermedad.
El tratamiento tradicional del PMP consiste en una citorreducción periódica con el
objetivo de aliviar la sintomatología; sin embargo, este procedimiento no tiene pro-
pósito curativo y proporciona expectativas limitadas de supervivencia a largo pla-
zo. La baja prevalencia del PMP ha hecho además que existan muy pocos estudios
referentes a cuál es el protocolo de tratamiento más adecuado. Se han publicado
algunos estudios en los que se muestra la supervivencia a 10 años de grupos de
pacientes sometidos a distintas combinaciones de tratamientos, tales como citorre-
ducción junto con quimioterapia sistémica o citorreducción junto con radioterapia o
quimioterapia intraperitoneal, reportando resultados sin diferencias significativas.
Una opción de tratamiento más agresivo consiste en la combinación de una citorre-
ducción total seguida de un tratamiento de quimioterapia hipertérmica intraperito-
neal. En este caso el propósito es curativo y es apto para pacientes con depósitos
mucinosos residuales tras cirugía con un tamaño inferior a 2,5 mm. Finalmente, el
seguimiento de los pacientes irá destinado a detectar posibles recidivas y a evaluar
la opción de tratamiento más adecuada en cada caso. La recomendación de la ma-
yoría de los autores consiste en la determinación anual de marcadores tumorales
y la realización de un TAC toraco-abdominal un año después de la cirugía, teniendo
siempre en cuenta que una vez que aparecen nuevas recidivas la probabilidad de
curación es muy escasa.
4. Bibliografía
Bevan KE, Mohamed F, Moran BJ. Pseudomyxoma peritonei. World J Gastrointest
Oncol 2010;15;2(1):44-50.
Miner TJ, Shia J, Jaques DP, Klimstra DS, Brennan MF, Coit DG. Long-term survival
following treatment of pseudomyxoma peritonei: an analysis of surgical therapy.
Ann Surg 2005;241:300-8.
Misdraji J. Appendiceal Mucinous Neoplasms. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:864–70.
Misdraji J, Yantiss RK, Graeme-Cook FM, Balis UJ, Young RH. Appendiceal mucinous
neoplasms: a clinicopathologic analysis of 107 cases. Am J Surg Pathol
2003;27:1089-103.
Moran BJ, Cecil TD. The etiology, clinical presentation, and management of
pseudomyxoma peritonei. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:585-603.
426 ERRNVPHGLFRVRUJ
Murphy EM, Farquharson SM, Moran BJ. Management of an unexpected appendiceal

neoplasm. Br J Surg 2006;93:783-92.
Smeenk RM, Bruin SC, van Velthuysen ML, Verwaal VJ. Pseudomyxoma peritonei.
Curr Probl Surg 2008;45:527-75.
Smeenk RM, van Velthuysen ML, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Appendiceal neoplasms
and pseudomyxoma peritonei: a population based study. Eur J Surg Oncol
2008;34:196-201.
ERRNVPHGLFRVRUJ 427
CASO 69 GERMINOMA INTRACRANEAL
EN REGIÓN PINEAL EN UN
NIÑO DE 6 AÑOS
Juan Antonio Vílchez Aguilera; Francisco Avilés Plaza; Juan F. Martínez-Lage Sánchez;
Soledad Parra Pallarés.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introducción
Los tumores de la glándula pineal constituyen uno de los tumores germinales más
frecuentes, suponiendo el 0,4-1 % de todos los tumores intracraneales y siendo más
frecuentes en la edad pediátrica (aproximadamente el 5% de los tumores en esta edad)
que en el adulto. Además son más frecuente en varones en una proporción 8:1.
Dada la localización de los mismos, su crecimiento puede dar lugar a diferentes
síntomas tales como:
1. Síndrome de hipertensión intracraneal, por hidrocefalia (80%) causada por obs-
trucción del acueducto de Silvio.
2. Trastornos oculomotores: son característicos y aparecen muy precozmente. Se
deben a la afectación de los núcleos oculomotores mesencefálicos.
3. Trastornos endocrinos como una pubertad precoz o diabetes insípida, que haría
sospechar la extensión del tumor hacia el hipotálamo.
4. Trastornos cerebelosos como ataxia (2-50%).
5. Afectación medular.
Muy rara vez se ha descrito una disminución de la audición cuyo mecanismo se deba
al aumento de la presión intracraneal o compresión indirecta de los núcleos auditi-
vos mesencefálicos.

Motivo de consulta: paciente de 6 años de edad que debido a cefalea de predominio
matutino e intensidad progresiva, alteración del sueño, vómitos, visión doble, así
como estrabismo con tendencia a la endotropía del ojo izquierdo, acude al oftalmó-
logo el cual detecta un edema de papila por lo que se deriva a Neuropediatría.
Antecedentes familiares: el paciente presenta numerosos casos de familiares direc-
tos diagnosticados de diferentes tipos de cáncer, pero en edades avanzadas.
Examen físico: buen estado general, buena hidratación y nutrición, coloración cutánea
y de mucosas normal, respiración espontánea. Buena ventilación bilateral. Arritmia
con algunas extrasístoles ventriculares, no soplos. Abdomen blando y depresible, no
428 ERRNVPHGLFRVRUJ
megalias. SNC: consciente y orientado. Pares craneales: centrados, salvo anisocoria,

con midriasis arreactiva izquierda. Fondo de ojo: edema de papila bilateral.
Analítica al ingreso:
Hemograma: Leucocitos 7.8 x 10Ð/L (Neutrófilos 45%, Linfocitos 42%, Monocitos
7%, Eosinófilos 5%, Basófilos 1%), Hematíes 5.1 x 106/mcL, Hb 15.0 g/dL, VCM 85.8
fL, HCM 29.3 pg, CHCM 34.1 g/dL, Plt 251 x 109/L.
Coagulación: TTPA 26.8 s.; Actividad protrombina 100 %; Fibrinógeno 322 mg/dL.
Bioquímica plasmática: Glucosa 75 mg/dL, Urea 33 mg/dL, Creatinina 0.7 mg/
dL, Proteínas 7.5 g/dL, Albúmina 4.5 g/dL, Calcio 10.8 mg/dL, Fósforo 5.2 mg/
dL, Bilirrubina total 0.6 mg/dL, Colesterol 170 mg/dL, Triglicéridos 60 mg/dL,
GOT-GPT 24-15 U/L, Hierro 119 μg/dL. βHCG 0 U/L; α-fetoproteína(AFP): 0.9 ng/
ml (Valores normales < 11); CEA: 1.4 ng/ml (VN: 0 - 5). Fosfatasa alcalina (ALP):
628 U/L (VN: 35-390).

plantearía?
Un diagnóstico diferencial inicial que se podría plantear tras valorar la presencia de
los diferentes síntomas neurológicos descritos anteriormente, edema de papila e
hidrocefalia obstructiva, sería una tumoración craneal confirmada con las pruebas
de imagen y a espera de apoyar el diagnóstico y el tipo de tumor con la evaluación de
marcadores tumorales elevados.

TC craneal: se le detecta masa hiperdensa con calcificaciones en región pineal que
provoca hidrocefalia secundaria a obstrucción del acueducto de Silvio.
Radiografía: simple de tórax normal.
Resonancia magnética craneal (RMN): el paciente presenta proceso expansivo en
región pineal de 3x2 cm, de bordes bien definidos. La lesión comprime el tectum
mesencefálico y provoca importante hidrocefalia obstructiva. Se repite RMN amplia-
da a columna vertebral para ver el estado de la médula espinal, que presenta una
morfología e intensidad de señal normales en todo su recorrido. Figura 1.
Figura 1. Imagen de RMN del paciente, donde tras el contraste se
observa el tumor (zona blanca central).
ERRNVPHGLFRVRUJ 429
Audiometría: normal.
Análisis de isoenzimas de fosfatasa alcalina y citología de LCR.

Isoenzimas de fosfatasa alcalina: se determina la actividad sérica de ALP total antes
y después de someter a desnaturalización térmica a 56ºC, 30 minutos el suero del
paciente. Dado que la isoenzima de ALP placentaria y PLAP-like son las únicas que
resisten la termodesnaturalización, la actividad remanente de ALP tras este tiempo
corresponde al porcentaje de ALP tumoral conocida también como fracción de Rea-
gan o Nagao que es la forma oncofetal o carcinoembrionaria.
El resto de fracciones de isoenzimas se identifican por electroforesis en gel de aga-
rosa en combinación con métodos químicos, y se calculan las diferentes actividades
porcentuales emitiéndose el siguiente informe en el paciente:
ALP ósea: 17 %, ALP hepática 8 %; PLAP-like: 75 % (normal: 0 %).
Líquido cefalorraquídeo: citología de LCR negativa para células neoplásicas.
Fosfatasa alcalina en LCR: 2 U/L confirmando así, junto a la RMN, la no afecta-
ción de la médula.

Tras el análisis de todas la pruebas realizadas al paciente se concluye como diag-
nostico definitivo: germinoma intracraneal en región pineal que provoca a su vez
hidrocefalia triventricular obstructiva.
2.6. Evolución
El paciente es sometido a una intervención neuroquirúrgica con ventriculostomía del
tercer ventrículo y comunicación del mismo a cisterna basilar para disminuir así la
hidrocefalia que presentaba. Postoperatorio sin complicaciones.
El paciente comienza a continuación con quimioterapia: protocolo “SIOP CNS GCT
96” con Carboplatino, etopósido e ifosfamida. Como complicaciones presenta pare-
sia del tercer par craneal izquierdo.
3. Discusión: revisión del tema

Los tumores de la glándula pineal son un tipo de tumor de células germinales
(TCG), derivados de las células germinales primordiales, que en la vida embrio-
naria migran desde el sistema nervioso central primitivo hasta localizarse en las
gónadas. Se cree que un bloqueo en la maduración de las células germinales,
iniciado desde la vida fetal e inducido posiblemente por alteraciones en el micro-
ambiente celular, pueda originarlos, con una presentación masculina en el 90% de
los casos, pudiendo causar también neoplasias ováricas. Su incidencia se ha dupli-
cado en los últimos 40 años con un incremento anual del 3% al 6%, posiblemente
por edad materna avanzada y por la teoría que postula un posible efecto carcino-
génico de sustancias similares a estrógenos y antiandrógenos tanto en la vida fetal
como durante la primera infancia. Generalmente predominan los germinomas y
teratomas, mientras que del 2% que corresponden a neoplasias intracraneales,
430 ERRNVPHGLFRVRUJ
predominan los tumores de la región pineal (51%) y supraselar (30%), habiendo

localizaciones menos frecuentes como el sacro, la tiroides, los senos paranasales
y los tejidos blandos de cabeza y cuello.
Debido a la localización craneal profunda y a la vascularización intrínseca tumoral,
la biopsia de este tipo de tumores puede ser de mayor riesgo que las biopsias este-
reotáxicas de otros tipos de tumores en otras regiones. Por ello el valor de la prueba
de imagen (TC o RMN) y de una buena interpretación de marcadores tumorales aso-
ciados, es crucial para el comienzo del tratamiento de estos pacientes, ya que son
tumores radio y quimiosensibles con buena respuesta.
Los marcadores han de ser utilizados con precaución, en el sentido de que no puede
basarse el diagnóstico diferencial en su presencia o ausencia, puesto que muchos
tumores pueden no producirlos o, por el contrario, tener un componente celular mix-
to (coriocarcinoma + tumor del seno endodérmico), por ejemplo. Pero, en el caso de
los tumores de origen pineal, podemos encontrar ciertos marcadores, βHCG, CEA y
AFP normales, como ocurre en este caso, mientras que desde el ingreso se observa-
ba una ALP total elevada y su isoenzima tumoral (PALP-like) elevada, con un 75% de
actividad. Es por tanto crucial el dato de este marcador a la hora de clasificar tumo-
res de localización craneal, ya que pueden darse casos de ser el único que marque,
con alta especificidad, en este tipo de tumores germinales de localización pineal.
Además, en el seguimiento, la disminución de estos marcadores indica la buena
respuesta al tratamiento establecido en estos pacientes, ya sea radioterapia o qui-
mioterapia como es en nuestro caso, que presentó una buena respuesta y en pocos
meses remitió el tumor como podemos observar en la figura 2 con el seguimiento
de marcadores, y en la figura 3 en la imagen de RMN tras el tratamiento.
Figura 2. Seguimiento de ALP total y PALP-like desde el ingreso y comienzo del tra-
tamiento del caso en 2001. A partir de 2002, se le hacen controles del marcador, que
aunque presentaron picos de la isoenzima PLAP-like no tuvieron repercusión clínica.
ERRNVPHGLFRVRUJ 431
Figura 3. RMN tras tratamiento quimioterápico.
4. Bibliografía
Kristensena DM SSOAPRNJAKeal. Origin of pluripotent germ cell tumours: The
role of microenvironment during embryonic development. Mol Cel Endoc
2008;288:111-8
Lutterbach J, Fauchon F, Schild SE, Chang SM, Pagenstecher A, Volk B, et al.
Malignant pineal parenchymal tumors in adult patients: patterns of care and
prognostic factors. Neurosurgery 2002 Jul;51(1):44-55.
Nouri AM, Torabi-Pour N, Dabare AA. A new highly specific monoclonal antibody
against placental alkaline phosphatase: a potential marker for the early detection
of testis tumour. BJU Int 2000 Nov;86(7):894-900.
Satoh H, Uozumi T, Kiya K, Kurisu K, Arita K, Sumida M, et al. MRI of pineal region
tumours: relationship between tumours and adjacent structures. Neuroradiology
1995 Nov;37(8):624-30.
Scheithauer BW. Neuropathology of pineal region tumors. Clin Neurosurg
1985;32:351-83.
Sharp DS, Carver BS, Eggener SE, Kondagunta GV, Motzer RJ, Bosl GJ, et al. Clinical
outcome and predictors of survival in late relapse of germ cell tumor. J Clin
Oncol 2008 Dec 1;26(34):5524-9.
Ulbright TM. Germ cell tumors of the gonads: a selective review emphasizing
problems in differential diagnosis, newly appreciated, and controversial issues.
Mod Pathol 2005 Feb;18 Suppl 2:S61-S79.
Walsh TJ, Davies BJ, Croughan MS, Carroll PR, Turek PJ. Racial differences
among boys with testicular germ cell tumors in the United States. J Urol 2008
May;179(5):1961-5.
432 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 70 PARAGANGLIOMA
CAROTÍDEO
Miguel A. Ruiz Ginés; Juan A. Ruiz Ginés; Isabel Sicilia Bravo.
1. Introducción
Los tumores del cuerpo carotídeo también denominados glomus carotídeo, quemo-
dectomas o paragangliomas, son raras neoplasias originadas a partir de los órga-
nos quimiorreceptores localizados en la adventicia de la bifurcación carotídea.
Las células cromafines de la médula suprarrenal y las ganglionares del sistema nervio-
so simpático derivan embriológicamente de las células de la cresta neural. La médula
suprarrenal se encuentra adecuadamente desarrollada a partir de la 12ª semana de
gestación, si bien la mayor parte de las células cromafines fetales se localizan disper-
sas fuera de la médula, conformando estructuras paraganglionares, de predominio pa-
raaórtico, denominadas en su conjunto órgano de Zuckerkandl. Tras el nacimiento se
produce la atrofia progresiva, a lo largo de los tres primeros años, de estas estructuras
extraadrenales. Sin embargo, puede ocurrir que acúmulos de células de la cresta neural
queden acantonadas en puntos de los trayectos de migración de las mismas. Así, aque-
llas células de la cresta localizadas a nivel del plexo simpático paravertebral preaórtico,
que derivarán en células cromafines, pueden producir al proliferar el denominado pa-
raganglioma. Las células de la cresta que migran a nivel de la médula suprarrenal se
especializarán, bien en neuroblastos, que darán lugar a las células ganglionares simpá-
ticas y cuyo defecto migratorio puede degenerar en los neuroblastomas, bien en feocro-
moblastos, que acabarán madurando en las células cromafines medulares productoras
de adrenalina y cuyo defecto en la migración producirá los feocromocitomas. Las células
cromafines situadas a nivel paraganglionar son productoras predominantemente de no-
radrenalina, mientras que las situadas en la médula suprarrenal suelen segregar una
mayor cantidad de adrenalina que de noradrenalina.
Constituyen el 1,6 % de los tumores de partes blandas, representando el 0,12 % de
los tumores de cabeza y cuello. Pueden ser esporádicos o familiares. Son de cre-
cimiento lento y curso indoloro. La inmensa mayoría son benignos, encontrándose
malignidad en el 3-10% de los casos.
Los paragangliomas pueden ser encontrados en cuatro grandes localizaciones:
• Branquimérica (o de localización yúgulo-timpánica, carotídea, laríngea, subclavia
o territorio aorto-pulmonar).
• A nivel del glomus yugular.
• Localización simpática paraaórtica.
• A nivel del sistema nervioso autónomo visceral.
En el presente trabajo nos centraremos en un caso de paraganglioma del cuer-
po carotídeo.
ERRNVPHGLFRVRUJ 433
Paciente de 48 años de edad, sin alergias medicamentosas conocidas. Factores de
riesgo cardiovascular: hipertensión arterial de reciente diagnóstico, en tratamiento
a base de ARAII, y fumadora de 15 cigarrillos/día. Dentro de los antecedentes médi-
co-quirúrgicos de interés cabe destacar apendicectomía y ligadura de trompas.
Respecto al cuadro clínico motivo de consulta, la paciente refiere la aparición de
una tumoración a nivel laterocervical derecha, bajo el ángulo mandibular, de cre-
cimiento lento pero progresivo, junto con dolor asociado, de irradiación mastoidea.
No refiere tinnitus, trastornos de visión, parálisis facial ni afectación de ningún
otro par craneal.
Exploración física: consciente, orientada globalmente, normohidratada y normo-
coloreada. Eupneíca. Cabeza y cuello: tumoración laterocervical derecha visible, de
unos 4 cm de diámetro, discretamente dolorosa a la palpación. Carótidas rítmicas y
simétricas. Soplo carotídeo ipsilateral. No incremento de la presión venosa yugular.
No adenopatías ni bocio palpables. Tórax: auscultación cardíaca rítmica, sin soplos
ni extratonos audibles. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado, sin
ruidos patológicos sobreañadidos. Abdomen: ruidos hidroaéreos presentes. A la ins-
pección, sin anomalías. A la palpación, blando, depresible, sin masas, organomega-
lias ni signos de irritación peritoneal. Extremidades: pulsos pedios y radiales conser-
vados, sin signos de insuficiencia venosa crónica ni de trombosis venosa profunda.

plantearía?
El diagnóstico diferencial de las tumoraciones cervicales es muy amplio, incluyendo
entidades congénitas, inflamatorias y neoplásicas. Así, cabe destacar los siguientes,
como los más frecuentes (Tabla 1).
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de las tumoraciones cervicales.
434 ERRNVPHGLFRVRUJ

1. Holter de cifras tensionales: se pudo objetivar la presencia de una hipertensión ar-
terial grado 1, motivo por el que se instauró terapia hipotensora a base de ARAII.
2. Estudios analíticos: estudio bioquímico (con perfiles lipídico, iónico, renal y tiroi-
deo) sin alteraciones. Hemograma y coagulación dentro de la normalidad.
Respecto al estudio de catecolaminas, metanefrinas y ácido vanilmandélico, tanto
en sangre como en orina de 24 horas, mostró resultados normales. Sin embargo,
la determinación de cromogranina A mostró cifras muy elevadas, siendo normal el
valor de la enolasa neuronal específica. Cromogranina A plasmática (CgA): 445,2 ng/
mL (19,4-98,1). Ácido vanilmandélico: Normal (<6,8mg/24h). 5-HIAA: 3,1 mg/24 h.
(2-8). Catecolaminas en orina: noradrenalina: 37,7 ug/L. Excreción de noradrenalina
24 h: 64.1 ug/24h (12,1-85,5). Adrenalina: 4,9 ug/L. Excreción de adrenalina 24 h: 8.3
ug/24h (1,7-22,4). Dopamina: 181,0 ug/L. Excreción de dopamina 24 h: 307,7 ug/24h
(0,0-498,0). 5-HIAA: 4,7 mg/24h (2,0-8,0). Metanefrinas plasmáticas: metanefrina en
plasma: 91 pg/mL (hasta 90). Normetanefrina en plasma: 116 pg/mL (hasta 180).
3. Estudio radiológico (Figura 1):
Figura 1A. TAC de cuello con contraste. B y C: Angio-RMN de TSA con contraste
(signo de “lira”).
a. TAC y RMN cervicales: Lesión ovoidea de 19 x 43 x 60 mm, de ejes AP, TR y L,

respectivamente, localizada en espacio carotídeo derecho, suprahioidea y un cen-
tímetro bajo el foramen yugular, produciendo desplazamiento anteromedial del
paquete vascular, con ampliación de la bifurcación carotídea y colapso de la vena
yugular interna. Importante realce tras la administración de contraste endove-
noso. No adenopatías significativas. Todos estos hallazgos serían sugerentes de
paraganglioma carotídeo.
ERRNVPHGLFRVRUJ 435
b. Angio-RMN de troncos supraórticos (TSA): lesión ovoidea en espacio carotídeo de-
recho de 19 x 43 x 60 mm de diámetros TR, AP y LG. La lesión se localiza en región
posterior del espacio carotídeo derecho, a nivel de carótida interna cervical alta,
a 8 cm de la bifurcación carotídea, anterior al espacio perivertebral y medial al
lóbulo profundo parotídeo. La lesión presenta importante realce con contraste.
c. Estudio de extensión tóraco-abdomino-pélvico: sin alteraciones, excepto angioma
hepático.
4. Estudio isotópico: se empleó Meta-Yodo-Benzilguanidina como trazador, mos-
trando una importante captación laterocervical derecha, compatible con el diag-
nóstico de paraganglioma carotídeo.
5. Octreoscan: positivo para localización de tumor con receptores de somatostatina
a nivel mastoideo derecho.
6. Estudio anatomopatológico preoperatorio (punción-aspiración con aguja fina eco-
guiada): no concluyente (presencia de acinos serosos sin otras alteraciones).
7. Estudio anatomopatológico postquirúrgico y estudio genético: tumoración de na-
turaleza epitelioide, fibrosa, con ausencia de actividad mitótica y atipias, pero con
marcadores neuroendocrinos positivos (CD56, Cromogranina, Sinaptofisina, Pro-
teína S-100 y Enolasa neuroespecífica). Se detecta mutación en el gen SDHAF2.
Los estudio de catecolaminas en orina y metanefrinas plasmáticas estaban den-
tro de la normalidad, asociados a niveles de CgA patológicos (importante marcador
sérico y tisular de tumores neuroendocrinos). La muestra anatómica resultó posi-
tiva para CD56, Cromogranina A, Sinaptofisina, S100 y Enolasa neuroespecífica. El
screening genético reveló ausencia de mutaciones germinales en los genes VHL,
RET, SDHB, SDHC, SDHD, KIF1BBeta, SDHA y TMEM127 y la presencia de una mu-
tación infrecuente en el gen SDHAF2.
Partiendo de los resultados obtenidos en las oportunas pruebas complementarias
practicadas se puede concluir el diagnóstico de paraganglioma carotídeo o quemo-
dectoma no funcionante.
2.6. Evolución
La evolución del paciente va a depender de un correcto tratamiento. Así, a la hora de
establecer las opciones terapéuticas, es necesario considerar la velocidad de cre-
cimiento (se considera del orden de 1 mm al año, con un tiempo de duplicación de
cuatro años), el tamaño de la lesión (a mayor tamaño al diagnóstico, mayor velocidad
de crecimiento) y las manifestaciones clínicas asociadas.
Considerando todos estos aspectos, se decidió proceder a la intervención quirúrgica,
dado que actualmente es el tratamiento de elección. La planificación quirúrgica debe
incluir la secreción o no de catecolaminas (negativa en este caso), a fin de proceder
a la adecuada preparación prequirúrgica, la posibilidad de embolización terapéutica
preoperatoria con objeto de minimizar el sangrado quirúrgico y la recomendación de
extirpar todas las adenopatías posibles en las cadenas ganglionares implicadas, a
pesar del bajo riesgo de metástasis que presenta este tumor.
436 ERRNVPHGLFRVRUJ
La paciente fue intervenida bajo anestesia general mediante un abordaje petro-

cervical, consiguiéndose una resección macroscópicamente completa de la lesión.
Como complicaciones derivadas de la cirugía se produjo una afectación de los pares
craneales IX, X, XI y XII, así como el desarrollo de un síndrome de Horner, al afectar-
se la cadena simpático-cervical.
El estudio anatomopatológico definitivo se recogió anteriormente, en el apartado
correspondiente.
La lesión recidivó, por lo que se decidió tratamiento con análogos de la Somatosta-
tina, muy útiles en el seguimiento post-operatorio (4). Las concentraciones de CgA
se normalizaron: 1) 445 ng/mL, 2) 184,7 ng/mL, 3) 130,1 ng/mL y 4) 75.0 ng/mL, por
lo que se objetivó el control del crecimiento tumoral. La determinación de la CgA es
fundamental en el seguimiento de los tejidos cromafines.

El paraganglioma es un raro tumor derivado de las células de la cresta neu-
ral, con capacidad para sintetizar y liberar catecolaminas y neuropéptidos. Se
presentan entre la quinta y sexta décadas de la vida. Su incidencia es baja, con
preferencia por el sexo femenino. Con frecuencia son observados en pacientes
que viven en zonas elevadas o sometidos a hipoxia crónica. Hasta 1990 menos de
1.000 casos habían sido informados en la literatura y su incidencia se estima en
1 de cada 30.000 personas. La localización carotídea es la más frecuente. Las
manifestaciones clínicas de nuestra paciente son enmarcables dentro del cuadro
clínico típico. Cabe destacar la presencia de hipertensión arterial, a pesar de ser
una lesión sin actividad secretora catecolamínica, que atribuimos a un aumento
del tono simpático, como han descrito otros autores. Un aspecto esencial en
el estudio y diagnóstico de este tumor, aparte de la amplia batería de pruebas
analíticas, radiológicas y anatomopatológicas, es descartar una base heredita-
ria, ya que existen diferencias con respecto a las formas esporádicas en varios
aspectos; así, en pacientes con formas hereditarias se desarrolla la enfermedad
de forma más temprana, se incrementa el porcentaje de mujeres afectas y de
localización múltiple y hay mayor riesgo de malignización. Hasta la fecha se han
descrito mutaciones germinales asociadas al desarrollo de paragangliomas en
los genes VHL, RET, SDHB, SDHC, SDHD y más recientemente KIF1BBeta, SD-
HAF2, SDHA y TMEM127. El cribado genético es un aspecto que tiende a practi-
carse de forma habitual, siendo particularmente relevante en los casos en que
existan antecedentes personales y familiares, donde la probabilidad de encon-
trar una mutación patogénica se eleva al 78-85%. La paciente estudiada mostró
una mutación infrecuente y poco conocida en el gen SDHAF2, propia de lesiones
esporádicas sin potencial diseminador.
La determinación de la CgA tiene un papel fundamental en el diagnóstico y seguimien-
to de los paragangliomas no funcionantes. Se trata de una familia de proteínas secre-
toras acídicas (incluyen la CgA, CgB, y la secretogranina II) extensamente distribuidas
por todo el sistema neuroendocrino en gránulos secretores, donde son almacenadas
y secretadas junto con hormonas peptídicas, aminas y neurotransmisores peptídicos.
La CgA es una proteína de 439 aminoácidos codificada por el cromosoma 14, cuya
ERRNVPHGLFRVRUJ 437
función no es del todo conocida, participando en actividades de inhibición enzimática,
precursora de péptidos funcionales y reguladora de su almacenamiento.
Respecto al tratamiento en esta paciente, la opción quirúrgica, a pesar de la com-
plejidad anatómica de la zona a intervenir y, por tanto, la posibilidad de secue-
las, era la opción electiva. Aunque la extirpación tumoral sea macroscópicamente
completa, se requiere un seguimiento estricto a largo plazo, debido al alto riesgo
de recidiva tumoral.
El presente caso ilustra la importancia del laboratorio clínico, tanto en su vertiente
analítica como genética, en el estudio diagnóstico y pronóstico de numerosas pato-
logías de índole tumoral embrionaria, como es el caso del paraganglioma carotídeo,
donde la evaluación de la actividad hormonal tumoral es fundamental para orientar
acerca de la etiología y naturaleza de la lesión, las opciones terapéuticas, los estu-
dios de extensión y las posibilidades de recidiva.
4. Bibliografía
Barnes L, Tse LLY, Hunt JL. Carotid Body Paragangliomas. In: Pathology and Genetics
of Head and Neck Tumors. IARC. 2005:364-5.
Montanya Mias E, Mena Ribas E. Tumores de la médula suprarrenal. Feocromocitoma.
Medicine. 2004;09:937-45.
Papaspyrou K, Mann WJ, Amedee RG. Management of head and neck paragangliomas:
review of 120 patients. Head Neck 2009; 31:381.
Sánchez Marcos AI., Santos Gorjón P., Sánchez González F., Muñoz Herrera
A. Diagnóstico y control evolutivo de los paragangliomas cervicocefálicos.
Manifestaciones clínicas y biológicas. Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60
Supl.1:34-44.
Soffer, D, Scheithauer, BW. Paraganglioma. In: World Health Organization
Classification of Tumours of the Nervous System, Kleihues, P, Cavenee, WK, eds,
IARC Press, Lyon, France 2000. p112.
Stridsberg M, Husebye ES. Chromogranin A and Chromogranin B are sensitive
circulating markers for pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 1997;136:67-73.
438 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 71 FALLO HEPÁTICO FULMINAN-

TE POR METÁSTASIS
HEPÁTICA INDUCIDO POR
PARACETAMOL
Eva M. Casado Valentinetti; Lucía M. Guerri Cebollada; Fidel Velasco Peña;
Carmen García del Castillo Pérez de Madrid.
Hospital Virgen de Altagracia de Manzanares (Ciudad Real).
1. Introducción
El fallo hepático fulminante (FHF) es un síndrome clínico caracterizado por un de-
terioro severo y agudo de la función hepática asociado a encefalopatía, en pacientes
sin evidencia de existencia previa de enfermedad hepática.
Se produce como resultado de una destrucción masiva del parénquima hepático, que
puede tener lugar por mecanismos diversos (mediados inmunológicamente o por
daño directo del hepatocito).
La importancia clínica de este síndrome deriva de su elevada mortalidad a corto
plazo debido a que dos tercios de los pacientes pueden llegar a fallecer en el curso
natural del mismo. Sin embargo, a diferencia de lo que acontece en los pacientes
con hepatopatías crónicas, si en el FHF cesa la necrosis hepatocitaria se inicia la
regeneración de los hepatocitos y el paciente es capaz de superar la fase de máximo
deterioro de función hepática. El cuadro es potencialmente reversible, evolucionan-
do hacia la recuperación completa.

Mujer de 50 años de edad con antecedentes de fracturas de húmero y pelvis secun-
darias a accidente de tráfico hace cuatro años. Posibles alergias a AAS y a marisco.
Probables problemas de alcoholismo por depresión.
Ingresa en Urgencias, trasladada por el Servicio de Emergencias. Es encontrada por
un familiar, tumbada en el suelo de su casa, inconsciente y fría al tacto.
Ingresa con sospecha de crisis convulsiva y síncope.
Tensión arterial 120/90; glucosa: 45 mg/dL; auscultación cardiorrespiratoria: mur-
mullo vesicular conservado; escasa respuesta a estímulos; eupneica; abdomen de-
presible. Tumoración de consistencia pétrea en FID; no aparente focalidad neuroló-
gica; pupilas isocóricas y normorreactivas.
ERRNVPHGLFRVRUJ 439
Resultados al ingreso (laboratorio de urgencias):
Hematimetría: hematíes: 3.55 x106/μL; hemoglobina:13.0 g/dL; VCM:108.8 fL; Plaque-
tas: 343x106/μL; VPM: 9.9 fL; Leucocitos: 47.1x103/μL; neutrófilos %: 91,5%; linfocitos
%: 5.3%; monocitos %: 0.3%; eosinófilos %: 2.3%; neutrófilos: 43.1x103/μL; linfocitos:
2.5x103/μL; monocitos: 0.1x103/μ/L; eosinófilos: 1.1x103/μL; basófilos: 0.3 X 103 / μL.
Coagulación: Actividad TP: 11%; INR: 7.87; APTT: 84.1 seg; fibrinógeno calculado:
311 mg/dL.
Bioquímica suero: creatinina: 1.74 mg/ dL (0.5-0.9); glucosa: 82 mg/dL (70-110); GOT:
>7000 UI/mL (10-40); GPT: > 7000 UI/mL (10-40) PCR: 1.5 mg/dL (0-0.5); sodio: 136
mEq / L ( 136-146 ); potasio: 5.3 mEq/L (3.5-5.1); cloro: 92 mEq/L (98-107); tropo Ic: 0.03
(0.01-0.05); mioglobina: 344.6 mg/mL (5-70); CKMB (masa): 9.2 (0.3- 4.0); procalcitoni-
na: > 10 ng/mL.
Gasometría venosa: pH: 6.835; pCO2: 20.0 mmHg; pO2: 36.7 mmHg ; HCO3: 3.2 mmoL/
L; Beb: -30.4 mmoL / L; Ca ionico: 4.32 mg/ dL (4.5-5.3); lactato: 23 mmol / L (0.5-2.2).
Sistemático orina: proteínas: 150 mg/dL; cuerpos cetónicos: 5 mg/dL; hematíes: 25/μL.
Análisis cualitativo de drogas en orina: positivo para paracetamol y benzodiacepina.

plantearía?
A la vista de la historia clínica y los primeros datos de laboratorio se plantean los
siguientes diagnósticos diferenciales: sepsis, coagulación intravascular diseminada,
fallo hepático inducido por una intoxicación por paracetamol, lisis tumoral.

Como exploraciones complementarias se solicitarían: hemograma, coagulación
bioquímica en sangre, urianálisis, gasometría, marcadores tumorales, ecogra-
fía, cultivo microbiológico, tóxicos en orina, niveles de paracetamol en sangre,
niveles de amonio.
2.4. Informe del Laboratorio.

Resultados en el trascurso de los días posteriores:
Marcadores tumorales: CEA: 5.1 ng/mL; CA19.9: 63.4 UI/mL; CA125: 174.4 UI/mL;
CA15.3: 18.2 UI/mL.
Nivel de paracetamol en sangre: 31.93 μg/dL (10-25)
Examen microbiológico: hemocultivo negativo; serología de hepatitis (A, B y C) y de
Citomegalovirus negativa.

Fallo hepático fulminante inducido por dosis altas de paracetamol en paciente con
metástasis hepática de tumor ovárico.
2.6. Evolución
Desgraciadamente la evolución concluyó con su éxitus al día siguiente de su ingreso.
440 ERRNVPHGLFRVRUJ

Aunque, por definición, el FHF aparece siempre en pacientes sin evidencia de en-
fermedad hepática previa, en ocasiones este síndrome puede ser la forma de debut
clínico de enfermedades de curso evolutivo crónico que hasta entonces han perma-
necido asintomáticas, como en el caso descrito.
En el fallo hepático, sea cual sea la etiología, se produce una destrucción masiva
del tejido hepático, y a su vez la puesta en marcha de mecanismos reparadores del
parénquima hepático, que muchas veces no serán capaces de compensar la pérdida
de función hepática, apareciendo la insuficiencia hepatocelular.
El resultado de esta insuficiencia hepatocelular se manifiesta como alteraciones de di-
versos órganos entre las cuales destacamos: encefalopatía hepática (debido a que el
hígado no depura los elementos tóxicos de origen intestinal tales como el amonio), tras-
tornos hemorrágicos dependientes del déficit de factores de la coagulación, hipogluce-
mia debido a la disminución de las reservas de glucógeno hepático y acidosis láctica.
La etiología del FHF es diversa. En su conjunto, las hepatitis víricas son responsa-
bles de la mayor parte de los casos de hepatitis fulminantes, seguidas por las hepa-
titis tóxicas y las relacionadas con las tomas de fármacos.
En cuanto a los agentes etiológicos que pueden causar un FHF hablamos de:
a/ Hepatitis víricas:
- Hepatitis A: el riesgo de evolución clínica fulminante en el caso de la hepatitis A
es muy bajo, ya que es la hepatitis vírica con mejor pronóstico.
- Hepatitis B: hasta un 1 % de las hepatitis agudas B sintomáticas pueden evo-
lucionar como una hepatitis fulminante. El pronóstico es peor que en los casos
de hepatitis A. La mayoría de los casos incide en personas jóvenes, con facto-
res de riesgo de exposición al virus: adictos a drogas o en parejas sexuales de
portadores crónicos del virus. También se ha observado la reactivación del virus,
con evolución clínica fulminante, en pacientes portadores crónicos sin datos de
replicación vírica, sometidos a tratamiento inmunosupresor o con quimioterapia
antineoplásica, y, menos frecuentemente, de forma espontánea.
- Virus delta: es un virus RNA defectivo que requiere la presencia del virus de la
hepatitis B para su replicación. La coexistencia de ambos virus puede darse de
dos formas: como COINFECCIÓN, en la que ambos son adquiridos de forma si-
multánea en un paciente previamente sano, o como SOBREINFECCIÓN, en la que
el virus de la hepatitis delta infecta a un paciente que previamente era portador
crónico del virus de la hepatitis B.
- Hepatitis E: tiene un elevado riesgo de evolución como hepatitis fulminante cuan-
do afecta a mujeres embarazadas, especialmente en el tercer trimestre. Con ex-
cepción de su agresividad durante el embarazo, su comportamiento clínico es
muy parecido al de la hepatitis A.
- Hepatitis C: es responsable de la mayor parte de los casos de hepatitis relacio-
nados con transfusiones o de pacientes con factores de riesgo por exposición a
sangre. Evoluciona frecuentemente a la cronicidad, de la que deriva su morbilidad
por el riesgo de transformación en cirrosis. Por el contrario, parece que su evolu-
ción a la hepatitis fulminante es muy infrecuente.
ERRNVPHGLFRVRUJ 441
b/ Otros agentes víricos:
- Virus Herpes simple tipos 1 y 2: la lesión hepática es poco frecuente y suele ocu-
rrir en infecciones generalizadas que afectan a pacientes inmunodeprimidos.
- Virus Varicela-Zoster: también en pacientes inmunodeprimidos.
- Virus de Epstein-Barr y Citomegalovirus: son responsables de cuadros mononucleó-
sicos, generalmente con afectación hepática leve, ligeramente más frecuente en el
caso del citomegalovirus, y excepcionalmente son causa de hepatitis fulminante.
- Otros virus: parvovirus B19, cosackie B, arbovirus y paramixovirus.
c/ Hepatitis fulminante por fármacos:
- Sobredosis de paracetamol: dentro de las hepatitis inducidas por fármacos mere-
ce especial atención la provocada por sobredosis de paracetamol, habitualmente
como intento de suicidio. En determinadas zonas geográficas constituye la princi-
pal causa de insuficiencia hepática fulminante. Basta con la ingesta de dosis única
superior a 12 gramos para provocar una toxicidad hepática letal, aunque también
está descrito el cuadro con consumos de hasta 5 gramos diarios en pacientes con
antecedentes de etilismo crónico (pudiera ser el caso que presentamos).
La toxicidad del producto depende de la formación de un metabolito tóxico e ines-
table del mismo, que se forma por efecto de la actuación sobre el paracetamol
del sistema enzimático del citocromo P450. Este metabolito tóxico es desactivado
por conjugación con glutatión. El exceso de formación del metabolito tóxico (por
sobredosis del fármaco o por inducción previa del sistema enzimático del cito-
cromo P450 con fármacos como el fenobarbital), o la disminución de las reservas
corporales de glutatión, como ocurre en los pacientes desnutridos y alcohólicos
crónicos, incrementa el riesgo de toxicidad. El uso precoz de N-acetil-cisteína a
dosis altas resulta eficaz en el tratamiento de la intoxicación por paracetamol,
pues aumenta las reservas hepáticas de glutatión.
d/ Hepatitis fulminantes por otros fármacos: la lista de fármacos implicados en el
desarrollo de hepatitis fulminante es muy amplia e incluye a casi todos los grupos
farmacológicos: antidepresivos, antiinflamatorios, tuberculostáticos, etc. En su con-
junto, y si exceptuamos el paracetamol, los fármacos son responsables de aproxi-
madamente el 10-15 % de las hepatitis fulminantes.
e/ Insuficiencia hepática fulminante secundaria a tóxicos: setas del género Amanita,
exposición a disolventes industriales (tetracloruro de carbono, tricloroetileno), afla-
toxina, fósforo amarillo.
f/ Otras causas:
- Necrosis isquémica hepática
- Obstrucción al drenaje de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari)
- Infiltración neoplásica masiva del hígado (por metástasis)
- Esteatosis microvesicular: dentro de esta entidad anatomopatológica se distin-
guen tres cuadros clínicos diferentes (síndrome de Reye, esteatosis aguda del
embarazo, y por uso de tetraciclinas intravenosas y empleo de ácido valproico)
- Enfermedad de Wilson
- Hepatitis autoinmune
442 ERRNVPHGLFRVRUJ
En cuanto a las alteraciones bioquímicas que debemos destacar son que las tran-
saminasas invariablemente están altas en pacientes con FHF, siendo frecuente que
alcancen picos superiores a 50-60 veces el límite superior de la normalidad, aunque
este dato no tiene valor pronóstico. Se exceptúa el fallo hepático inducido por enfer-
medad de Wilson o por esteatosis hepática, en las que las cifras de transaminasas
están bajas en relación a la disfunción hepática. Inicialmente la concentración de
albúmina puede ser normal, para descender poco después por disminución de la
síntesis hepática.
El FHF puede estar asociado a complicaciones que si no se resuelven a tiempo darán
lugar a un desenlace fatal, como o son:
1. Edema cerebral
2. Coagulopatía y sangrados masivos
3. Sepsis
4. Insuficiencia renal
5. Alteraciones metabólicas, electrolíticas y del equilibrio ácido-base: hipoglucemia,
hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia.
6. Complicaciones pulmonares: síndrome del distrés respiratorio.
7. Alteraciones cardiocirculatorias: vasodilatación.
8. Pancreatitis.
En cuanto al pronóstico que cabe esperar hay un 20-25% de los casos que remi-
ten totalmente. Las cifras de transaminasas descienden como signo del cese de
destrucción hepática y se observa mejoría en otros indicadores como el tiempo de
protrombina, que son un reflejo de la capacidad de síntesis hepática. Otras proteínas
séricas como la alfa-fetoproteína es marcador de regeneración hepática.
En el caso de un mal pronóstico la única solución es el transplante hepático.
Destacar que la hepatitis ocasionada por sobredosis de paracetamol presenta una
supervivencia global del 52 %, mientras que el pronóstico global de supervivencia de
las restantes hepatitis fulminantes por fármacos está alrededor de 12-15%.
4. Bibliografía
Bernuanu J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver faliure:
definitions and causes. Semin Liver Dis 1986;6:97-106.
Bustios C, Roman R, Davalos M, Zumaeta E. Factores pronósticos en insuficiencia
hepática aguda. Rev Gastroenterol Peru. 2007;27:25-30.
Escorsell M , Mas O. Acute on chronic liver failure. Gastroenterol Hepatol 2010;33:34-126.
Mas A, Rodés J. Fulminant Hepatic Failure. Lancet 1997; 349:1081-5.
O´Grady J, Williams R. Acute liver failure. Baillière´s Clinical Gastroenterology
1989;3:75-89.
Tardio A , Hernandez V , Martinez A , Dominguez F , Clofent J .Insuficiencia hepática
fulminante secundaria a infiltración hepática difusa por melanoma coroideo.
Rev Esp Enferm Dig. 2007;99:49-50.
ERRNVPHGLFRVRUJ 443
CASO 72 POLINEUROPATÍA PERIFERICA
EN PACIENTE CON
CARCINOMA DE PULMON DE
CELULAS PEQUEÑAS
ASOCIADO A ANTICUERPO
ANTINEURONAL ANTI-HU
Quintana Hidalgo Lucía L.; Naranjo Santana Yurena; Ruiz García Lidia;
Alarcón Torres Inmaculada.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
1. Introducción
Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son un grupo de disfunciones
del sistema nervioso causadas por una neoplasia maligna, pero no producidas por
la invasión tisular directa o metastásica del tumor.
Su patogenia se explica por mecanismos inmunológicos y se piensa que la expresión
por parte del tumor de proteínas normalmente restringidas a las neuronas conduce
a una respuesta inmune que se caracteriza por la presencia de títulos altos de anti-
cuerpos antineuronales en suero y/o líquido cefalorraquídeo (LCR).
La afectación neurológica paraneoplásica ocurre en menos del 1% de los pacientes con
cáncer y es más frecuente cuando se asocian a determinadas neoplasias, como en el cán-
cer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que afecta al 3-5 % de los pacientes, mama
y ovario. La identificación de un SNPN en un paciente sin cáncer conocido nos permitirá
diagnosticar un cáncer en una etapa temprana, haciéndolo potencialmente curable.
En un 70% de los pacientes con SNPN, los síntomas neurológicos preceden el diag-
nóstico del cáncer. Además, en algunos casos, el tratamiento eficaz del cáncer pue-
de influir favorablemente en la evolución del síndrome neurológico.
Los SNPN en pacientes con una neoplasia conocida son raros, por ello debemos
descartar otras complicaciones que son más frecuentes en estos pacientes y que se
manifiestan con síntomas neurológicos.
Presentamos el caso de una polineuropatía sensitiva subaguda asociada a anticuer-
pos antineuronales anti-Hu en una paciente diagnosticada de CPCP.

2.1 Anamnesis y Exploración Física
Paciente mujer de 58 años de edad diagnosticada en marzo de 2009 de CPCP.
444 ERRNVPHGLFRVRUJ
Consulta en octubre del mismo año por dolor pleurítico derecho de 10 días de evo-
lución, con tos seca al inicio, que posteriormente se vuelve productiva. No síndrome
constitucional, ni otros síntomas asociados.
Antecedentes personales: aneurisma cerebral sacular de la unión de la arteria
cerebral posterior con la arteria cerebelosa superior izquierda de unos 10 mm de
diámetro, diagnosticado en 2006, que se resolvió mediante tratamiento quirúrgico.
Hipertensión arterial en tratamiento médico. Fumadora de un paquete de cigarrillos
al día. No alergias conocidas.
Exploración física: paciente consciente, orientada, con buena coloración de piel y
mucosas. Se auscultan ruidos cardíacos rítmicos, no soplos y murmullo vesicular
conservado. Abdomen blando depresible y sin megalias. Pulsos periféricos presen-
tes y simétricos, sin signos de trombosis venosa profunda, ni signos tróficos de in-
suficiencia venosa. A la exploración neurológica no se aprecian signos de focalidad,
no nistagmo ni dismetría. La paciente refiere pérdida de sensibilidad en ambas ex-
tremidades inferiores.
Se realiza el estudio de extensión, resultando negativo para la detección de metás-
tasis incluida la TAC y se plantea iniciar tratamiento quimioterápico.
En el momento actual la paciente presenta buen estado general y se diagnostica
polineuropatía sensitiva asociada a CPCP.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plan-

tearía?
En un paciente con cáncer conocido y clínica neurológica debemos descartar la exis-
tencia de un SNPN, además de otras complicaciones más frecuentes como metásta-
sis, infecciones o efectos del tratamiento antineoplásico.

Estudio analítico completo: pruebas de función renal y hepática, glucosa, iones, es-
tudio tiroideo, proteinograma e inmunoglobulinas en suero, hemograma, velocidad
de sedimentación globular y estudio de coagulación. Se realizan determinaciones de
hierro, ferritina, acido fólico y vitaminas B12, B1 y B6. Todos los parámetros resulta-
ron dentro de la normalidad, salvo una anemia normocítica normocrómica al inicio
del proceso y alteraciones de la función renal postquimioterapia ( urea: 52-179 mg/dL
y creatinina: 1.1-2.24 mg/dL).
El estudio autoinmune, ante la sospecha de un posible SNPN, reveló la presencia de
anticuerpos anti-Hu positivos.
Radiografía de tórax: se visualizó derrame pleural derecho con prevolumen de he-
mitórax sugestivo de atelectasia de lóbulo inferior derecho.
Espirometría: restricción moderada y leve obstrucción.
Tomografía axial computerizada (TAC) toraco-abdominal: se apreció una masa en
lóbulo inferior derecho (LID) de 64 mm de diámetro que engloba bronquio principal
derecho y colapsa el lóbulo inferior derecho con derrame pleural derecho y ade-
nopatías paratraqueales. Múltiples lesiones quísticas hepáticas simples. Resto del
estudio dentro de la normalidad.
ERRNVPHGLFRVRUJ 445
Fibrobroncoscopia: se observaron pliegues engrosados en la pared posterior del
bronquio principal y a 2 cm de la carina la mucosa estaba muy engrosada de aspecto
blanquecino y fácilmente sangrante, obstruyendo el bronquio casi en su totalidad.
Se tomaron múltiples biopsias y se realizó un aspirado bronquial.
Estudio anatomopatológico: confirmó el diagnóstico de CPCP diferenciado.
Estudio del líquido pleural: La muestra obtenida por toracocentesis presentó una
aspecto muy turbio y serohemático con un contaje celular de 190 leucocitos/μL y
16400 hematíes/μL. En la diferenciación celular se observó un 65 % de polinuclea-
res. La bioquímica del líquido pleural lo definió como un exudado y la determinación
de adenosín deaminasa dio como resultado 20.5 U/L (menor de 45 U/L). La citología
fue negativa para células malignas. El estudio de hibridación in situ con fluorescen-
cia (FISH), realizado en un multidiana para los centrómeros de los cromosomas 3, 7
y 17 y para la banda específica 9p21, resultó positivo.
Punción lumbar para estudio citológico: citología negativa para células malignas.
TAC cerebral: normal. Se apreció un aneurisma trombosado ya conocido.
Resonancia magnética (RM) dorsal: fracturas osteoporóticas a nivel de D6-D7-D8.
RM cerebral: aneurisma trombosado, leucoencefalopatía de pequeño vaso y discreta
hidrocefalia.
Electromiograma: se realizó al inicio del cuadro neurológico, cuando la paciente comen-
zó con pérdida de sensibilidad en las extremidades inferiores. Informado como normal.

La aportación más relevante del laboratorio, en este caso, fue la que nos ofreció el
estudio autoinmune de la paciente. Se realiza inmunofluorescencia indirecta (IFI),
en portas Hep II y Crithidia luciliae observándose la presencia de anticuerpos (ac.)
antinucleares (ANA) a título 1/320 con patrón moteado y ac. anti-DNA negativos.
El estudio autoinmune de neuropatías ofreció los siguientes resultados: ac. anti-
músculo estriado negativo, ac. anti-receptor de acetilcolina < 0.1 mmol/L (0-0.20),
ac. anti-canales de calcio < 5 pmol/L (0-25) y los ac. anti-células de Purkinje (an-
ti-Yo) negativos, mientras que los ac. anti-neuronales (anti-ANNA-1/Hu) y los ac.
anti-neuronales (anti-ANNA-2/Ri) no pudieron ser observados correctamente por
IFI debido a la presencia de ANA positivos en suero que interfieren la observación de
ac. anti-Hu, por lo que se realiza el estudio de ac. anti-neuronales por inmunotrans-
ferencia (WESTERN BLOT Yo.Hu.Ri) y se constata la presencia de una banda proteica
que se corresponde con ac. anti-Hu.

Polineuropatía sensitiva subaguda asociada a anticuerpos antineuronales anti-Hu
en una paciente diagnosticada de CPCP.
2.6 Evolución
La paciente fue remitida al Servicio de Oncología de nuestro hospital dónde se deci-
dió establecer tratamiento quimioterápico con cisplatino etopósido, administrándo-
sele 6 ciclos entre abril y agosto de 2009 con tolerancia aceptable. En julio de 2009
446 ERRNVPHGLFRVRUJ
se realizó una TAC y se observó disminución de la masa hiliar derecha (5x2.3 cm)
y adenopatías menores de 1 cm, siendo la respuesta favorable al tratamiento con
disminución de la masa tumoral y del colapso obstructivo.
En octubre de 2009 se apreció un buen estado general de la paciente salvo la
existencia de polineuropatía sensitiva que se presentó clínicamente como per-
dida de sensibilidad en las extremidades inferiores, apreciándose en la explora-
ción física como sensación de entumecimiento difuso de ambos miembros y que
se consideró asociada a la quimioterapia. Se inició tratamiento radioterápico
con intención paliativa. La tolerancia al tratamiento fue buena, presentando eri-
tema seco en cuero cabelludo con prurito asociado y esofagitis a los 22 Gy que
precisó tratamiento sintomático.
En enero de 2011 es ingresada para valoración por presentar clínica neurológica su-
gestiva de afectación metastásica, que se manifestó como pérdida de fuerza en las
extremidades, disminución de la visión y cierto grado de desorientación. Se realizó
punción lumbar, TAC cerebral, RM dorsal y cerebral y se solicitó al laboratorio el
estudio de ac. antineuronales.
A la vista de los resultados de la pruebas de imagen se concluyó que se trataba
de un cuadro neurológico en una paciente con carcinoma microcítico de pulmón
en progresión pulmonar, considerándose su posible relación con los cambios
post-radioterapia.
Los resultados del laboratorio aportaron la positividad de los ac. anti-Hu, lo que ex-
plicó en el contexto clínico de la paciente, la existencia de un SNPN.
La paciente ingresó nuevamente en febrero de 2011 por disminución de conciencia
y somnolencia. Durante su ingreso permanece estable con mínimo trastorno cogni-
tivo, pérdida de la visión parcial del ojo izquierdo y fasciculaciones en la extremidad
superior derecha. Se consideró no candidata a tratamiento oncológico y se decidió el
alta para control en domicilio por la Unidad de Cuidados Paliativos.
3 Discusión: revisión actual del tema

En 2004, un grupo de expertos propuso los criterios diagnósticos y la clasifica-
ción de los SNPN teniendo en cuenta el síndrome clínico, la respuesta clínica del
síndrome neurológico al tratamiento del cáncer asociado, la relación cronológica
entre el síndrome neurológico y el diagnóstico de la neoplasia y la presencia de
anticuerpos onconeuronales.
Los SNPN son un grupo heterogéneo de enfermedades neurológicas raras, de
probable etiología autoinmunitaria, que comparten la asociación a una neoplasia
conocida o, más frecuentemente, oculta en el momento en que se presentan los
síntomas neurológicos. No están producidos por la invasión del sistema nervioso
central (SNC) por células neoplásicas, por trastornos metabólico-carenciales, ni por
complicaciones vasculares o infecciosas del cáncer.
Los ac. anti-Hu identifican a un grupo de proteínas ligadoras de RNA que se encuen-
tran restringidas a las neuronas. El término ac. nuclear anti-neuronal tipo I (ANNA-
1) los distingue de los ac. anti-Ri (ANNA-2), ac. asociado con el SNPN ataxia axial-
opsoclonus. Los ac. anti-Hu son anticuerpos contra una núcleoproteína neuronal de
ERRNVPHGLFRVRUJ 447
35-40 kDa, proteínas unidas al ARN neuronal. El ac. anti-Hu puede detectarse por
análisis Western blot o inmunohistoquímica, siendo la primera una técnica de mayor
sensibilidad. El mecanismo patogénico de estos ac. sería por acumulación intraneu-
ronal en el sistema nervioso. Se han descrito ac. frente a HuD, HuC y el Hel-N1/N2.
Los ac. anti-Hu positivo con encefalomielitis y neuropatía sensitiva paraneoplásica
(NSP) reaccionan frente a HuD, HuC y Hel-N1 aunque el HuD es el único presente
en los CPCP. La patogenia de los ac. anti-Hu en la NSP se basa en la mayor facilidad
de acceder a las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales, lo que explica la
evidente ataxia con pseudoatetosis.
La detección en suero y/o LCR de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos loca-
lizados en las células tumorales y en neuronas de determinadas áreas del sistema
nervioso (anticuerpos onconeuronales) apoyan la hipótesis autoinmunitaria. Esto
en la práctica clínica, proporciona marcadores diagnósticos que identifican como
paraneoplásico un síndrome neurológico. En algunos casos, estos anticuerpos se
asocian a un síndrome clínico y a un tumor específico, lo que nos orientan sobre
dónde se localiza el tumor y qué pruebas pueden ser más eficientes. En otros
casos, un mismo anticuerpo se puede asociar a varios síndromes clínicos y a dis-
tintos tumores.
Ante la sospecha de un SNPN, debemos buscar anticuerpos onconeuronales en el
suero y/o el LCR, pero los procedimientos diagnósticos y terapéuticos para la neo-
plasia se deben iniciar sin esperar los resultados de estas determinaciones, ya que
la ausencia de anticuerpos específicos no descarta que el síndrome sea paraneoplá-
sico, porque estos mismos síndromes pueden presentarse con y sin anticuerpos.
La afectación simultánea o sucesiva de distintas regiones del sistema nervioso en un
paciente nos debe hacer pensar en un SNPN. En la mayoría de los SNPN se produce
un empeoramiento en días o semanas y posteriormente una estabilización, en la que
con frecuencia el paciente queda incapacitado, como en el caso de nuestra paciente.
Esta evolución clínica corresponde a una fase inicial inflamatoria, seguida de una
fase crónica donde el daño neuronal es irreversible. Esta es la evolución típica de los
SNPN asociados a ac. anti-Hu.
La neuropatía sensitiva subaguda (NSS) es la manifestación clínica más frecuente
de la encefalomielitis paraneoplásica (EMP) asociada a anti-Hu y en un 24 % de los
pacientes se manifiesta de forma aislada. En la EMP se producen pérdida neuronal e
infiltrados inflamatorios en múltiples áreas del sistema nervioso. Los pacientes con
EMP presentan durante el curso clínico síntomas y signos que se corresponden con
la afectación de varias áreas del sistema nervioso. La mayoría presentan en suero
y/o LCR ac. anti-Hu y se asocian a CPCP. El sustrato anatomopatológico de la NSS
es la lesión de las neuronas del ganglio raquídeo posterior. Los síntomas iniciales
son dolor y parestesias, de distribución asimétrica, que afectan inicialmente más
a brazos que a piernas. Posteriormente, hay sensación de entumecimiento, ataxia
de extremidades y movimientos pseudoatetósicos en manos por desaferentación.
En la exploración, destaca la arreflexia y la afectación de todas las modalidades
sensitivas, especialmente la sensibilidad vibratoria y artrocinética. La evolución es
subaguda, en semanas o meses, y afecta a las 4 extremidades hasta dejar al pacien-
te gravemente incapacitado. Puede producirse una afectación motora concomitante
por afectación del nervio periférico o del asta anterior.
448 ERRNVPHGLFRVRUJ
La aparición de síntomas neurológicos en pacientes con una neoplasia conocida se

deberá con más probabilidad a una complicación no paraneoplásica del cáncer. Los
SNPN son raros en estos pacientes y debemos descartar otras complicaciones más
frecuentes, como metástasis, infecciones o efectos del tratamiento antineoplásico,
siendo fundamental el estudio del LCR y la RM de cráneo o espinal.
El SNPN asociado a ac. anti-Hu es un síndrome raro, que se asocia principalmente c
con el CPCP. La evolución del cáncer es, en general, menos agresiva de lo habitual y
su pronóstico está vinculado a la gravedad de la afectación neurológica.
4. Bibliografía:
Bataller L, Dalmau J. Anticuerpos antineuronales y síndromes neurológicos
paraneoplásicos. Neurología 2002;17:85-96.
Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic síndromes of the CNS. Lancet Neurol.
2008;7:327-40.
Graus F, Bonaventura I, Uchuya M, Valls-Solé J, Reñé R, Leger JM, et al. Indolent anti-
Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994;44:2258-61.
Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, et al.
Recommended Diagnostic criteria for paraneoplastic neurological síndromes. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-40.
Graus F, Keime-Guibert F, Reñé R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al. Anti-Hu-
associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain
2001;124:1138-48.
Posner JB. Neurologic complications of cancer. Philadelphia, PA:FA Davis Company;
1995. p. 353-85.
Posner JB. Paraneoplastic síndromes. Rev Neurol 2002;158:899-906.
Prim N, Mennecier B, Behr C, Fraisse P, Echaniz-Laguna A, Tranchant C, Quoix E.
Small cell lung cancer and anti-Hu syndrome. Rev Mal Respir. 2010;27(3):261-5.
ERRNVPHGLFRVRUJ 449
ERRNVPHGLFRVRUJ
Pediatría
73 Raquitismo vitamina D dependiente o tipo I
74 Ferritina muy elevada en una niña de 5 meses
75 Déficit de metilacetoacetato tiolasa
76 Complicación en el diagnóstico de una porfiria eritropoyética congénita
77 Hipocalcemia infantil severa por pseudohipoparatiroidismo
ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 73 RAQUITISMO VITAMINA D
DEPENDIENTE O TIPO I
Zineb Boundi; Carmen M. Puche Morenilla; Francisco Cañizares Hernández;
Isabel Tovar Zapata.
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
1. Introducción.
El raquitismo florido era una enfermedad erradicada en España, pero la llegada de
inmigrantes ha dado lugar a casos esporádicos. Obedece a un fallo para mineralizar
el tejido osteoide (tejido óseo no mineralizado), y sólo ocurre antes de la fusión de
las epífisis. Se expresa clínicamente como retardo en el crecimiento y deformidad
de huesos largos. Su etiología se asocia a problemas carenciales, síndrome de ma-
labsorción, enfermedad renal, enfermedad metabólica del fosfato y dependiente de
vitamina D, ya sea por resistencia (tipo II) o por deficiencia (tipo I)

2.1. Anamnesis y examen físico.
Varón de 23 meses que consulta por tos y dificultad respiratoria de 24 horas de
evolución, con fiebre de corta duración. Madre 35 años sana, padre 36 años sano,
de origen marroquí, no consanguíneos. Hermana de 4 años sana. Hermano falle-
cido a los 30 meses de vida por patología respiratoria no filiada. No antecedentes
familiares de retraso mental ni de crecimiento. Alimentación: lactancia materna,
leche, patatas, arroz y pescado, y de modo ocasional huevo, fruta y verdura. Parto
eutócico, peso de 4,2 Kg, Apgar 9/10. Periodo neonatal sin incidencias. Desarro-
llo psicomotor: no ha iniciado deambulación. Estancamiento pondero estatural
desde los 12 meses de vida.
Peso actual 9,3 Kg (percentil <1), talla 76 cm (percentil <1), temperatura ótica
38,5 ºC, saturación de O2 95%. Coloración pálida de piel y mucosas. Escaso pa-
nículo adiposo con signos claros de malnutrición. Bien hidratado. Estable he-
modinámicamente. Pulsos normales. Tórax campaniforme. Pectus carinatum. Se
palpan uniones condrocostales. Hipoventilación generalizada, con sibilantes di-
seminados. Tonos rítmicos sin soplos. Abdomen distendido, blando y depresible,
sin masas ni visceromegalias. Orofaringe hiperémica, con moco claro. Otoscopia
normal. No adenopatías. Fontanela anterior 0.5 cm x 0.5 cm, consciente y orien-
tado. Sin signos meníngeos ni de focalidad neurológica. Hipotonía generalizada.
Aparato locomotor impresiona de aracnodactilia y de ensanchamiento metafisa-
rio a nivel tibial, femoral y ambas muñecas. El resto de la exploración es anodino.
La orientación diagnóstica fue de raquitismo y se solicitaron las correspondien-
tes pruebas complementarias.
452 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.2. Diagnóstico diferencial.

a. Raquitismo carencial: se caracteriza a nivel humoral por un valor normal o leve-
mente disminuido del calcio, hipofosfatemia e incremento de la fosfatasa alcalina
(FA). El nivel de 25(OH) vitamina D está descendido y la paratirina (PTH) aumen-
tada. Otros hallazgos comprenden una alteración en la capacidad de acidificación
renal, pudiendo encontrarse también hiperfosfaturia, glucosuria y aminoaciduria.
b. Síndromes de malabsorción: generan carencia de vitamina D y un perfil humoral
similar al raquitismo carencial.
c. Raquitismo hipofosfatémico familiar: defecto a nivel renal para reabsorber suficiente
fosfato. Cursa con calcemia normal y sin hiperparatiroidismo. Se trata de un defecto en
el transporte tubular proximal de fosfato y en la 1-alfa-hidroxilación de la vitamina D.
d. Síndrome de Fanconi: se produce una expoliación de fosfato a nivel renal, junto
con aminoaciduria y glucosuria, siendo las causas genéticas o adquiridas.
e. Raquitismo vitamina D dependiente tipo I: se produce una hipocalcemia grave,
siendo variable la concentración de fósforo (normal o levemente descendido), con
elevación de FA y de PTH. La dosificación de la 1,25(OH)2D muestra valores muy
descendidos o aún inexistentes, mientras que los valores de 25(OH)D son norma-
les o elevados. Resulta de una deficiencia genética de la enzima 1alfa-hidroxilasa.
f. Raquitismo vitamina D dependiente tipo II: presentan niveles de 1,25(OH)2D muy
elevados en sangre. Se debe a defecto heredado de forma recesiva a nivel del re-
ceptor del calcitriol.

Mapa óseo: Cráneo: desosificación de las porciones superiores y anteriores de hue-
sos frontales y de las porciones superiores y posteriores de ambos huesos parieta-
les y occipitales. Se aprecia un ensanchamiento de suturas craneales.
Columna: cuerpos vertebrales de altura, morfología y densidad ósea conservada en
región lumbar, evidenciando una alteración de la osificación en región dorsal, con
aumento de la densidad de los platillos vertebrales y osteopenia central.
Tórax: tráquea en línea media. Aumento de densidad peribroncovascular parahiliar
bilateral y en lóbulo inferior derecho, probablemente relacionado con bronquitis. No
evidencia de pinzamiento de senos costofrénicos. Alteración de la osificación costal con
abultamiento de las porciones condroides de las costillas, similar al rosario raquítico.
Pelvis: severa desosificación metafisaria y epifisaria proximal de ambos fémures
(ausencia de núcleos de osificación de caderas), con ensañamiento y acoplamiento
metafisario e irregularidad de la cortical ósea.
Miembros: severa falta de osificación generalizada, con mayor afectación de región
metafisaria de huesos largos, acoplamiento y ensanchamiento metafisario y altera-
ción de la morfología con angulación de ambos peronés. Líneas de fractura patológica
en diáfisis proximal de cubito derecho, proximal y media de cubito izquierdo, y media
de ambos peronés. Importante retraso en la edad ósea con ausencia de algunos de los
huesos del carpo y tarso. Desosificación de metatarsianos y metacarpianos.
Rx tórax: refuerzo perihiliar bilateral sin imágenes de condensación pulmonar.
ERRNVPHGLFRVRUJ 453
2.4. Informe del laboratorio.
Gasometría inicial y control: pH 7,389 (7,35-7,47); pCO2 36,2 mmHg (32-45), HCO3 21,4
mmol (21-28), calcio iónico 1,19 mg/dL (5-35) en control posterior 0,97 mg/dL.
Bioquímica plasmática inicial: calcio 8,8 mg/dL (9-11), fósforo1,4 mg/dL (2,7-4,5), FA
1401U/l (35-390), magnesio 2.06 mg/dL (1,7-2,4), PCR 0.5 mg/dL (0-0,5), osteocal-
cina 24,5 ng/mL (24-70), NTx 28,3 nMECO (nanomoles de equivalente de colágeno
óseo) (5-24), PTH 217 pg/mL (9-65), 1,25(OH)D2 18 pg/mL (40-120); 25(OH)D 31 ng/
mL (30-100), Factor 23 de crecimiento de fibroblasto C-terminal 34 kru/L (26-110).
Orina 24h: microalbuminuria 2,8 mg/24h (0-30), calciuria 1,5 mg/24h (5-35), fósforo
12,9 mg/24h (40-136), ácido úrico 776.9 mg/24h (275-750), aclaramiento de creatini-
na 26 mL/minuto (0,4-35), magnesio 5 mg/24h( 25-132).
Las series roja, blanca y plaquetar eran normales. Las pruebas de coagulación no
mostraban alteración.

Ambas pruebas complementarias confirmaron el diagnóstico clínico de raquitismo
vitamina D dependiente tipo I.
2.6. Evolución.
Tras su ingreso se instaura tratamiento con nebulizaciones de salbutamol, oxigeno
en gafas nasales y pauta corta de corticoides. Por sospecha de sobreinfección bac-
teriana se añade al tratamiento cefotaxima a las dosis habituales. Queda afebril al
tercer día de su ingreso y paulatinamente se disminuyen las necesidades de oxige-
no hasta suprimir. Valorado por nefrología infantil se pauta tratamiento con fósforo
(Fórmula de Joulie), Vitamina 1,25(OH)2D (Rocaltrol®) y calcio oral. Se insiste en la
modificación de los hábitos de alimentación y se ofrece una dieta equilibrada (que es
frecuentemente rechazada, volviendo a tomar pecho materno).

Las manifestaciones clínicas del raquitismo, aunque varían dependiendo de la causa
subyacente, están fundamentalmente relacionadas al dolor y la deformidad esque-
lética, fracturas patológicas, deformidad de las epífisis y trastornos en el crecimien-
to. En el raquitismo, la primera manifestación suele ser el craneotabes, aunque
también pueden aparecer en forma precoz el ensanchamiento de las articulaciones
condro-costales (rosario raquítico) y los rodetes en muñecas, reflejo de las epífisis
ensanchadas de cubito y radio.
De la anamnesis surgen síntomas como no haber iniciado la deambulación y el es-
tancamiento pondero-estatural desde los 12 meses, lo que sumado al aspecto ge-
neral, con las deformaciones descritas a nivel de cráneo, miembros inferiores, me-
táfisis de huesos de miembros y costillas, nos conduce al diagnóstico de raquitismo
severo, que confirma el mapa óseo.
La severa hipocalcemia, así como los niveles normales de 25(OH)D descarta la posi-
bilidad de un raquitismo carencial. Es improbable que se trate de un síndrome ma-
454 ERRNVPHGLFRVRUJ
labsortivo, en ausencia de síntomas digestivos y sin otras carencias nutricionales,

calórico–proteicas ni de minerales. El hiperparatiroidismo descarta la posibilidad
de la hipofosfatemia familiar ligada al comosoma X. El perfil humoral y urinario del
niño disminuía la posibilidad del síndrome de Fanconi, aunque inicialmente la fosfa-
turia e hipercaliuria fue elevada, lo que puede originar una hipocalcemia transitoria,
que conlleva a un hiperparatiroidismo secundario, con disminución de la reabsor-
ción tubular de fosfato, que a su vez originará hipofosfatemia.
Nos orientamos hacia otro tipo de raquitismo, vitamina D resistente. Un primer gru-
po está constituido por los hipofosfatémicos, y el segundo por los pseudodeficientes
o vitamina D dependientes tipos I y II. En este último grupo podemos incluir el de-
fecto de la 25 hidroxilasa.
En los raquitismos vitamina D resistentes, la clínica presenta alteraciones radio-
lógicas severas de los huesos largos, en presencia de hipocalcemia grave, normo-
fosfatemia, hiperparatiroidismo secundario y gran aumento de la FA. Este perfil
humoral puede hallarse en cualquiera de las 3 formas: defecto de la 25 hidroxi-
lasa, raquitismo vitamina D dependiente tipo I (RVDD I) y raquitismo vitamina D
dependiente tipo II (RVDD II).
El defecto de la 25 hidroxilasa, la forma más rara de las tres, se descartó en el pa-
ciente por la dosificación de 25(OH)D sérica, que estaba en un valor normal. El diag-
nóstico diferencial entre las otras dos formas (RVDD I y RVDDII) se aclaró de forma
rápida y definitiva mediante la dosificación de 1,25(OH)2D.
Aunque la PTH es la molécula que principalmente controla la función de la 1-alfa-
hidroxilasa, las concentraciones séricas de fosfato, calcio ionizado y de la propia
1,25(OH)2D también regulan su actividad. La megalina es una proteína de la mem-
brana de las células del túbulo renal que permite la endocitosis de la vitamina D;
una vez dentro de la célula renal, se convierte en el aparato mitocondrial en ercal-
citriol y calcitriol tras hidroxilación renal.
La vitamina D es una hormona, y como tal cumple funciones endocrinas, paracri-
nas y autocrinas. Su síntesis está regulada por la PTH, y el factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF23, factor regulador negativo de la vitamina D, lo que explica
cómo la excesiva producción de este factor provoca concentraciones muy bajas de
esta hormona en determinadas patologías), se encarga de la absorción intestinal
de fósforo y calcio, la reabsorción de calcio a nivel renal y la liberación de calcio y
fósforo a nivel óseo. Los niveles de 25(OH)D, se pueden considerar como un refle-
jo de los depósitos de vitamina D. La hidroxilación renal está sujeta a un control
metabólico hormonal complejo en el que los activadores principales son la PTH
y la hipofosfatemia, y los inhibidores principales el FGF23, la hipercalcemia y los
niveles de calcitriol circulantes.
La disminución inicial de calcio en sangre puede ocasionar un aumento de la
PTH, que a su vez provocará resorción ósea y, por tanto, salida de calcio y fósforo
para compensar la hipocalcemia; de forma paralela, la acción de la PTH provoca
una falta de reabsorción de fósforo en el túbulo renal, lo que ocasiona hipofos-
fatemia. El incremento de la actividad osteoblástica en respuesta a la resorción
de hueso por las células osteoclásticas se expresa bioquímicamente por un au-
mento de la FA.
ERRNVPHGLFRVRUJ 455
El raquitismo dependiente de la vitamina D puede ser de tipo I y de tipo II. En el tipo
I la causa es el déficit de la enzima 25(OH)D 1-alfa-hidroxilasa y se caracteriza por
producirse un raquitismo grave con hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparatiroi-
dismo, con los niveles de 1,25(OH)2D3 bajos; este es un rasgo raro de carácter auto-
sómico recesivo, localizándose el gen responsable en el cromosoma 12q14.
En el tipo II, la alteración parece encontrarse en los receptores de la vitamina, bien
por un fallo en la unión de la vitamina D al receptor, por falta de afinidad del recep-
tor, o bien por situaciones intermedias; es un trastorno raro causado por mutacio-
nes en el receptor de la vitamina D que impiden la respuesta de trascripción a esta
vitamina. Este rasgo autosómico recesivo se caracteriza por raquitismo grave, hipo-
calcemia, concentraciones normales de 25(OH)D y aumento en las concentraciones
circulantes de la 1,25(OH)2D. En el raquitismo resistente a la vitamina D existe un
defecto en la reabsorción tubular del fosfato o una falta de aporte del mismo, por lo
que cursan fundamentalmente con hipofosfatemia.
El tratamiento debe ser seguido con controles clínicos y séricos para adaptarlo a los
requerimientos variables de calcio y calcitriol en un paciente en crecimiento. Nues-
tro objetivo es lograr la curación y devolverle así su potencial óptimo de crecimiento
y desarrollo que estaban afectados con su enfermedad no tratada.
4. Bibliografía.
Balasubramanian S, Ganesh R. Vitamin D deficiency in exclusively breastfed infants.
Indian J Med Res. 2008;127:250–5.
Einhorn T, Gill S. Metabolismo óseo y enfermedad metabólica ósea. En Beaty J.
Orthopaedic Knowledge Update. New York: Ed American Academy of Orthopaedic
Suergeons. Edición en español,1999:8-12.
Gregory M, Schwartz G. Diagnosis and treatment of renal tubular disorders. Semin
Nefrol, 1998; 18:317-29.
Heird WC. Vitamin deficiencias and excesses. En Behrman RE, Kliegman RM, Jenson
HB. Textbook of Pediatrics. 17ª edición. Philadelphia: Ed. Saunders, 2004: 186-9.
Lerch C, Meissner T. Interventions for the prevention of nutritional rickets in term born
children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007(Issue 4).
Peña J. Vitamina D. Raquitismos. En Cruz Hernández M. Tratado de Pediatría, 8ª
edición. Madrid: Ed. Ergon, 2001: 220-53.
Prieto S. Fisiología del hueso. En Tresguerres JA. Fisiología Humana. 2ª edición.
Barcelona: Ed Mc Graw Hill Interamericana España, 1999: 994-1004.
Smith SJ, Rucka AK, Berry JL, Davies M, Mylchreest S, Paterson CR, et al. Novel
mutations in the 1 alpha–hydroxylase (P450c1) gene in three families with
pseudovitamin D deficiency rickets resulting in loss of functional enzyme activity
in blood derived macrophages. J Bone Miner Res 1999; 14(5): 730-9.
456 ERRNVPHGLFRVRUJ
CASO 74 FERRITINA MUY ELEVADA EN

UNA NIÑA DE 5 MESES
Miguel Rodríguez Manotas; Diego Benítez Benítez; Obdulia V Noguera Moya;
Ismael L Llorca Escuín.
Hospital Vega Baja de Orihuela.
1. Introducción
El síndrome hemofagocítico (SH) recibe también los nombres de linfohistiocitosis
fagocítica o síndrome de activación del macrófago. Es un síndrome grave y poco
frecuente que requiere un diagnóstico y tratamiento precoz para evitar una evo-
lución rápida y fatal. Es una enfermedad rara que predomina en niños, aunque
puede presentarse a cualquier edad. Consiste en la proliferación benigna de ma-
crófagos activados en médula ósea, bazo, hígado y ganglios linfáticos. Se asocia
con fiebre, citopenias, esplenomegalia e hipertrigliceridemia. El diagnóstico es
complicado y debe distinguirse entre primario y secundario, tanto por las posibi-
lidades terapeúticas como por el pronóstico. Este último siempre dependerá de
la causa subyacente.
A continuación presentamos el caso de una paciente de 5 meses con este síndrome.
2. Exposición del caso:

Paciente de 5 meses de edad que acude a urgencias de nuestro hospital por pre-
sentar un cuadro de fiebre prolongada con picos diarios de 40ºC y resistencia al
tratamiento antibiótico.
En la anamnesis presenta historial clínico perinatal sin incidencias, no enfer-
medades previas, vacunaciones correctas, no reacciones alérgicas medica-
mentosas conocidas.
A la exploración presenta: paciente con buen estado general, activa y sin aspec-
to séptico. No presenta exantemas ni petequias. Exploración otorrinolaringológica,
auscultación cardio-pulmonar y neurológica sin hallazgos valorables.
A la exploración abdominal se palpa el polo del bazo por debajo del reborde costal.
Temperatura 39,8ºC.
2.2.- Diagnósticos diferenciales

Se plantea diagnóstico diferencial con enfermedades infecciosas (Tabla 1) y reaccio-
nes vacunales.
ERRNVPHGLFRVRUJ 457
Tabla 1. Enfermedades asociadas al síndrome hemofagocítico reactivo.
Virales (CMV, Epstein-Barr, HIV, rubeola)

Bacterias (neumococos, Brucella, Haemophillus)
Infecciones
Hongos (Candida, histoplasmas, criptococos)
Parásitos (Leishmania, Chlamydia)
Enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin
Leucemias agudas y crónicas
Neoplasias Síndromes mielodisplásicos
Mieloma múltiple
Carcinomas de variada localización
Fármacos (fenitoína, tratamiento inmunosupresor)
Enfermedad de Kawasaki
Síndrome de Chediak-Higashi
Varias
LES
Sarcoidosis
Vacunas
CMV: citomegalovirus
HIV: virus de la inmunodeficiencia humana
LES: lupus eritematoso sistémico
2.3.- Exploraciones complementarias. Informe de laboratorio.

Hematología:
• Hemograma: 5,5*109 leucocitos/L (3,8-11*109), 16% neutrófilos, 76% linfocitos,
2% monocitos, 6% células grandes no identificadas. 3,59*1012/L hematíes (3,8-
5,2*1012/L), 89 g/L de hemoglobina (130-177), 27% hematocrito (39-52%), VCM 75
fL (80-99 fl), HCM 24,5 pg (26,6-33,8), plaquetas 110,0*109/L (130-350*109).
• Hemostasia: índice de Quick 95,0% (80-150), TP 13,5 segundos (11-15), fibrinóge-
no 180 g/L (150-450), APTT 26,9 segundos (25-35).
• Frotis de sangre periférica: se observan anisocitosis, anisocromía, dianocitos,
ovalocitos, algún dacriocito aislado. Se observa también neutropenia, linfocitos
maduros y no se observan blastos ni agregados plaquetares.
• Biopsia de médula ósea: ausencia de metástasis y de hemoparásitos en busca
intencionada. Imágenes sugestivas de hemofagocitosis.
Bioquímica:
• Bioquímica sanguínea: glucosa 116 mg/dL (70-110), urea 15 mg/dL (10-45), sodio 134
mmol/L (136-145), potasio 4,2 mmol/L (3,6-5,2), proteína C reactiva 4,66 mg/dL (<1,0),
procalcitonina 1,65 ng/mL (<0,5). Colesterol 184 mg/dL (150-220), triglicéridos 486 mg/
dL (50-160), bilirrubina 0,3 mg/dL (<1,0), AST/GOT 204 U/L (<37), ALT/GPT 114 U/L (<42),
GGT 24 U/L (5-85), LDH 1112 U/L (100-190), CK 67 U/L (24-195), ferritina 13491,28 μg/L
(10,0-300,0), hierro 52 μg/dL (35-150), transferrina 291 mg/dL (200-400), IgA 17,4 mg/
dL (18,0-37,0), IgG 333 mg/dL (219,0-660,0), IgM 67 mg/dL (23,0-54,0).
458 ERRNVPHGLFRVRUJ
• Urinanálisis: tres cruces de proteínas en la tira de anormales, resto negativo. En

el sedimento se observan 3-4 leucocitos /campo, 10-12 hematíes /campo, algu-
nos cilindros hialinos y abundantes fosfatos amorfos.
Microbiología:
• Coprocultivo, urocultivo y hemocultivos negativos.
• Heces: antígenos de rotavirus, adenovirus y criptosporidium negativos
• Antígeno del virus de la gripe A+B negativo.
• Virus respiratorio sincitial en secreciones nasofaríngeas negativo.
• Serología: CMV, VEB y toxoplasma negativos IgG e IgM. Rosa de Bengala negativo.
Serología de micoplasma, virus herpes 6, parvovirus B19, adenovirus y virus del
herpes simple negativos. Serología de Leishmania positiva (título 1/80). PCR de
Leishmania negativo.
Pruebas de imagen:
• Radiografía de tórax: sin hallazgos patológicos
• Ecografía abdominal: hígado y bazo aumentados de tamaño sin lesiones de foca-
lidad. Resto normal.

La sospecha clínica es de infección por leishmanias (fiebre persistente, espleno-
megalia, anemia y neutropenia). Con el resultado de la serología de la Leishmania
positiva y la respuesta al tratamiento con Ambisome (Anfotericina B en liposomas)
se le diagnosticó de leishmaniasis.
2.5.- Evolución
Debido al buen estado general y a la mejoría clínica (disminución de la esplenome-
galia) tras 48 horas de iniciado el tratamiento con Ambisome y debido también a la
mejoría analítica, se decide el alta con revisiones posteriores en consultas externas.
3. Discusión y revisión actual del tema

El síndrome hemofagocítico (SH) recibe también los nombres de linfohistioci-
tosis fagocítica o síndrome de activación del macrófago. Es un síndrome grave
y poco frecuente que requiere un diagnóstico y tratamiento precoz para evitar
una evolución rápida y fatal. Se estima una incidencia en niños de 1/200.000 y en
adultos de 1/560.000.
Se caracteriza por una respuesta inflamatoria exagerada debida a la activación
de los macrófagos y linfocitos T, así como un fenómeno de hemofagocitosis.
Puede ser:
• Primario o familiar: en este caso el defecto genético más frecuente es la mutación
en el gen PRF1 que codifica la perforina.
• Secundario a procesos infecciosos (virus de Epstein-Barr, leishmaniosis): enfer-
medades autoinmunes (LES, síndrome Still del adulto), procesos malignos (he-
mopatías malignas), ver tabla 1.
ERRNVPHGLFRVRUJ 459
En el SH hay infiltración de numerosos órganos (hígado, bazo, ganglios, sistema
nervioso central) por histiocitos (macrófagos y células dendríticas) y linfocitos T ac-
tivados. También hay liberación de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis
tumoral α, IL-1, IL-6). Estas dos circunstancias explicarían tanto los hallazgos clíni-
cos como los de laboratorio.
La clínica se caracteriza por fiebre persistente y hepatoesplenomegalia. Pueden
aparecer también síntomas neurológicos, exantema cutáneo y adenopatías.
Las alteraciones bioquímicas más frecuentes son hipertrigliceridemia y aumento
de la ferritina. Las cifras de ferritina son muy elevadas (superiores a 10.000 μg/L)
y característicamente presenta una menor glicosilación. También puede haber au-
mento de las transaminasas, LDH y bilirrubina. Puede haber afectación meníngea
con pleocitosis linfocitaria o hiperproteinorraquia.
Hay activación deficiente de las células NK y aumento de la β2-microglobulina y del
receptor soluble CD25 de la IL-2.
Hematológicamente hay citopenias, hipofibrinogenemia, hemofagocitosis y pueden es-
tar alargados el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada.
El diagnóstico precoz es fundamental para instaurar tratamiento lo antes posible
y evitar una evolución rápida y fatal. Se basa en criterios clínicos, de laboratorio e
histológicos (tabla 2). El tratamiento consiste en tratar la enfermedad de base en los
casos de SH secundario, corticoides, etopósido, ciclosporina A e inmunoglobulina
intravenosa. En las formas familiares transplante de médula ósea.
Tabla 2. Criterios diagnósticos en el Síndrome hemofagocítico.
1.- Enfermedad familiar/defecto genético (Síndrome Hemofagocítico familiar)

2.- Criterios clínicos y de laboratorio:
• Fiebre
• Esplenomegalia
• Citopenia en dos o más líneas
• Hemoglobina <90 g/L ó <100 g/L en niños < 4 semanas
• Neutrofilos <1*109/L
• Plaquetas <100*109/L
• Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia: Triglicéridos > o igual 265 mg/dL
(3mmol/l y/o fibrinógeno <1.5 g/L
• Ferritina > o igual 500 μg/L
• sCD25 > o igual 2400 U/mL
• Actividad de células NK disminuida o ausente
• Hemofagocitosis en médula ósea, líquido cefalorraquídeo o nódulos linfoides
• Otros signos clínicos de sospecha: síntomas cerebrales con moderada
pleocitosis y/o proteínas elevadas, transaminasas y bilirrubina elevadas, LDH
> 1000 U/L
460 ERRNVPHGLFRVRUJ
4. Bibliografía
Astigarraga Aguirre I, Navajas Gutierrez A, Fernández-Teijeiro Álvarez A, Latorre
García J, Aldamiz-Echevarria Azuara L. Difficulties in the diagnosis of familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis. An Esp Pediatr 2002;56:168-70.
Hystiocytosis Association of America. Disponible en: http://www.histio.org. Consul-
ta: 16-03-2011.
Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007;21:245-53.
Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr
2007;166:95-109.
Janka GE, Zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Hematology 2005;1:82-94
Sastre Urgellés A. Hemophagocytic syndromes: think of them …because they are a
reality. An Esp Pediatr 2002;56:95-8.
Soult Rubio JA, García Bernabeu V, Sánchez Álvarez MJ, Muñoz Sáez M, López Cas-
tilla JD, Tovaruela Santos A. Macrophage activation syndrome: a diagnostic chal-
lenge. An Esp Pediatr 2002;56:165-7.
Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999;286:1957-9.
ERRNVPHGLFRVRUJ 461
CASO 75 DÉFICIT DE
METILACETOACETATO TIOLIASA
Raquel Ramos Corral (1); Ángeles Cabezas Martínez (1); Fernando Andrade Lodeiro (2);
Sergio Lage Medina (2).
(1) Hospital Virgen de la Salud. Toledo. (2) Hospital de Cruces. Barakaldo.
1. Introducción
El déficit de metilacetoacetato tiolasa (MAT) (OMIM 203750), también denomi-
nado déficit de β-cetotiolasa, déficit de 3-oxotiolasa o aciduria alfametilace-
toacética, es un defecto congénito del metabolismo de herencia autosómica
recesiva y penetrancia variable que afecta al catabolismo de los cuerpos cetó-
nicos y de la isoleucina.
Clínicamente la enfermedad se caracteriza por episodios agudos de cetoacidosis
desencadenados por situaciones que cursan con aumento del metabolismo basal
tales como infecciones intercurrentes, crisis febriles o en ayuno prolongado.
La prevalencia de este raro trastorno metabólico es desconocida. En la actualidad se
han publicado 40 casos y, al menos, otros 20 están documentados.

2.1 Anamnesis y exploración física.
Lactante de 6 meses que acude al Servicio de Urgencias de nuestro hospital por fie-
bre de 48 horas de evolución (máximo 38ºC), quejido y vómitos con todas las tomas
en las últimas 24 horas. El día anterior había sido examinada en urgencias siendo
diagnosticada de infección respiratoria de vías altas.
Como antecedentes familiares señalar que sus padres son consanguíneos (primos
hermanos) y con respecto a los antecedentes personales fue diagnosticada prena-
talmente de crecimiento intrauterino retardado severo con huesos largos en percen-
tiles bajos y se encuentra en seguimiento en la Consulta de Endocrinología Infantil
por displasia ósea pendiente de filiar.
En la exploración física las características a destacar fueron mal estado general afe-
bril, decaimiento, palidez cutánea, fenotipo peculiar, polipnea con tiraje subcostal
moderado y una llamativa distensión abdominal blanda y depresible.
Se solicitó al laboratorio de urgencias una gasometría venosa con lactato, bioquí-
mica general y sistemático de orina. Los datos analíticos alterados se reflejan en la
tabla 1, siendo el resto de los parámetros normales.
462 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla 1. Parámetros alterados en la analítica inicial

realizada en Laboratorio de Urgencias.
Gasometría venosa Intervalo referencia
pH 6,85 7,33-7,43
pCO2 21 38-50
pO2 48 30-50
HCO3 3,7 23-27
Saturación Oxígeno 46% 60-85
Bioquímica general Intervalo referencia
Proteína C Reactiva 23 mg/L 0-8
Procalcitonina 2,40 ng/mL 0,5-2
Sistemático de orina Intervalo referencia
pH 5 5-8
Cuerpos cetónicos 150 mg/dL Negativo
Ante la sospecha de sepsis por elevación de marcadores de infección ingresa en

la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos y se realiza un hemocultivo en el que
se aísla Corynebacterium sp sensible a Cefotaxima y Vancomicina. En las siguientes
24 horas persiste la acidosis metabólica requiriéndose para su control aportes de
bicarbonato de 25 mEq/Kg/día.
2.2 A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial

plantearía?
La acidosis metabólica es un hallazgo frecuente en los pacientes pediátricos obser-
vándose en una gran variedad de trastornos adquiridos, como infecciones, estados ca-
tabólicos graves, anoxia tisular, deshidratación grave e intoxicación; todos ellos deben
ser descartados. Sin embargo, estos procesos también pueden ser los responsables
de desencadenar la descompensación aguda de un error congénito del metabolismo.

Con el objetivo de descartar una intoxicación se solicitó cribado de tóxicos y nivel de
paracetamol en orina junto con nivel de salicilatos en suero.
Para el estudio de una posible enfermedad metabólica se recogieron muestras de
orina de 24h para la determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos y carnitinas, y
se obtuvieron muestras de sangre para la cuantificación de aminoácidos.

Los tóxicos y paracetamol en orina y los niveles de salicilatos arrojaron resultados
negativos.
En el estudio de los metabolitos relacionados con los errores congénitos del meta-
bolismo se obtuvieron los siguientes perfiles:
- Aminoácidos: no se aprecia anormalidad evidente excepto una hipoaminoacide-
mia e hipoaminoaciduría.
ERRNVPHGLFRVRUJ 463
- Carnitinas en orina: carnitina libre 223 μmol/g creatinina (IR indicativo hasta
1066), carnitina esterificada 613 μmol/g creatinina (IR indicativo hasta 613) y car-
nitina total 900 μmol/g creatinina (IR indicativo hasta 1710).
- Ácidos orgánicos en orina: elevada eliminación de ácido 3-hidroxibutírico, acom-
pañada de grandes aumentos de tiglilglicina, 2-metil-3-hidroxibutírico, 3-metil-
glutacónico, adípico y subérico. (figura 1).
Figura 1. Cromatograma de ácidos orgánicos en orina.

El perfil de ácidos orgánicos obtenido muestra niveles elevados de metabolitos de la
isoleucina, lo que es compatible con un defecto cetolítico, en concreto con el déficit
de MAT.
Para confirmarlo se realizó una biopsia de piel para el estudio de la actividad en-
zimática en fibroblastos en la que se obtuvo como resultado un déficit total en la
actividad de la MAT, con una actividad residual indetectable (tabla 2).
Tabla 2. Determinación de succinil-CoA transferasa y acetoacetil-CoA tiolasa en
presencia (+) y ausencia (–) de potasio en fibroblastos de piel.
(Estudio realizado en el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares.
Departamento de Biología Molecular. Universidad Autónoma de Madrid).
AcetoacetilCoA tioliasa
Citrato sintetasa
(nmol/min/mg proteína) Relación
(nmol/min/mg
+K+/-K+
+K+ -K+ proteína)
Paciente 1.4 1.4 1.0 36.9

Control intraensayo 8.05 2.95 2.7 29.1
Observación: la actividad citrato sintetasa se ha medido como control interno

mitocondrial.
464 ERRNVPHGLFRVRUJ
2.6 Evolución
Tras el diagnóstico, a la paciente se le instauró un tratamiento basado en medidas
dietéticas hipoproteicas así como a evitar el ayuno prologado o situaciones que pro-
picien el catabolismo (infecciones, quemaduras, cirugías, etc.). Fue remitida a la
consulta de Neurología infantil donde se le realiza el seguimiento.

El déficit de MAT, inicialmente denominado aciduria alfametilacetoacética, fue des-
crita en 1971 por Daum y colaboradores. Observaron este desorden en un niño que
presentaba acidosis metabólica severa junto con una elevación de alfametilace-
toacetato en orina. Sus padres eran consanguíneos y en ambos se observó una
elevada excreción de ácido alfa-metil-betahidroxibutírico en orina que aumentaba
con la administración de isoleucina.
La MAT cataliza la transferencia reversible de un grupo acetilo de dos moléculas de
acetil-CoA, obtenidas en el proceso catabólico de la isoleucina, para formar acetoace-
tato CoA y CoA libre (figura 2). En el hígado la reacción de la MAT aporta acetoacetato
CoA para la cetogénesis mientras que en los tejidos extrahepáticos participa en la
formación de acetil-CoA y energía. Por ello, puede considerarse a la MAT como la
primera enzima de la cetogénesis y la última que interviene en la cetolisis.
Figura 2. Vías metabólicas para la síntesis

yutilización de cuerpos cetónicos. (β-OX: β-oxidación; MAT: Meti-
lacetoacetato tioliasa; AACoA:
Acetoacético-CoA; AcCoA: Ace-
til-CoA; mHS: Hidroximetilglu-
taril CoA sintasa mitocondrial;
HMG CoA: Hidroximetilglutaril
CoA; HL: Hidroximetilglutaril
CoA liasa; AA: Acetoacetato;
3HB: 3-hidroxibutirato; HBD:
Hidroxibutirato deshidrogena-
sa, SCOT: Succinil-CoA oxoácido
transferasa).
Clínicamente se manifiesta
como episodios cetoacidóticos
intermitentes. Sin embargo, no
existen síntomas clínicos entre
cada crisis. En la mayoría de
los casos descritos la crisis ce-
toacidótica ocurrió entre los dos
meses y los cinco años de edad
después de una gastroenteritis
o de enfermedades que cursan
ERRNVPHGLFRVRUJ 465
con fiebre tales como infecciones de las vías respiratorias superiores, sarampión
u otitis media. También pueden aparecer síntomas más inespecíficos como vómi-
tos cíclicos, deshidratación, polipnea o letargia, que pueden evolucionar a coma o a
aversión a la ingesta proteica.
El déficit de MAT se transmite de forma autosómica recesiva a través de mutaciones
en el gen ACAT1 localizado en el cromosoma 11q22.3-q23.1.
El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de un patrón sugerente de áci-
dos orgánicos en orina consistente en un aumento de la eliminación de metabolitos
de la isoleucina (2-metilacetoacetato, 2-metil-3-hydroxibutirato y tiglilglicina) junto
con un marcado aumento de acetoacetato y 3-hidroxibutirato. No obstante, recien-
temente ha sido descrito un grupo de pacientes que no exhiben este patrón anormal
de ácidos orgánicos entre los episodios agudos, cuestión que en ocasiones dificulta
su diagnóstico. En estas situaciones de ausencia de marcadores bioquímicos podría
ser útil la sobrecarga de leucina.
Para confirmar el déficit de MAT es necesaria la realización del ensayo enzimá-
tico. La MAT es la única tiolasa que requiere de iones potasio para ejercer su
actividad. En este método se mide la actividad enzimática de la MAT en presencia
y ausencia de iones potasio usando como sustrato fibroblastos. De esta forma la
relación de la actividad de la MAT en presencia/ausencia de iones potasio en fi-
broblastos es aproximadamente 1 en el caso de déficit de dicha enzima mientras
que sus valores oscilan entre 1.7-2.3 y 1.3-1.9 para los controles y los portadores
heterocigotos respectivamente.
El tratamiento no está consensuado, pero la mayoría de los autores aconsejan la
restricción proteica (aportes máximos entre 1,5 y 2 g/kg/día) y de las grasas en la
dieta y el control de las situaciones de estrés metabólico, especialmente el ayuno
prolongado y los estados febriles.
Es importante el diagnóstico y el tratamiento precoz del déficit de MAT para evitar
que los episodios de descompensación puedan ser fatales o la aparición de secue-
las neurológicas graves debidas a la acumulación de los metabolitos de la isoleuci-
na. El pronóstico con buen control es excelente.
4. Bibliografía
Cubillo Serna I, Suárez Fernández J, Merino Arribas JM, Díaz Ruiz J, Bustamante
Hervás C y De Frutos Martínez C. Déficit de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial:
inicio en el período neonatal. An Pediatr (Barc). 2007;67:381-4.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Disponible en: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/omim/203750. [Consulta: 14-4-2011].
Orphanet. Fukao, T. Beta-ketothiolase deficiency. Actualizada en Septiembre 2004. Dis-
ponible en: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-T2.pdf. [Consulta: 13-4-2011]
466 ERRNVPHGLFRVRUJ
Pintos Morell G, Díaz A, Galán A. Defectos de síntesis y utilización de los cuerpos ce-
tónicos. En: Sanjurjo P, Baldellou P, editores. Diagnóstico y tratamiento de las
enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid: Ediciones Ergón; 2001:295-305.
Yeste Fernández D, Castelló Girona F, Mora Graupera J, Ruidor Taravila E, Arranz
Amo JA, Ribes Rubió A, et al. Coma cetoacidótico en el lactante como forma
de debut de un déficit de 2-metil acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial. An Esp
Pediatr 1996;44:620-2.
ERRNVPHGLFRVRUJ 467
CASO 76 COMPLICACIÓN EN EL
DIAGNÓSTICO DE UNA
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA
CONGÉNITA
Javier García Villanova Ruiz (1); Rafael Poyatos Martínez (2); José M. Romero Noguera (1);
Jordi To Figueras (3).
(1) Hospital Virgen de las Nieves de Granada. (2) Hospital Clínico San Cecilio de Granada. (3)
Hospital Clínic, Universitat de Barcelona
1. Introducción
Las porfirias son un grupo de enfermedades que se producen por alteraciones en
la vía de biosíntesis del grupo hemo. Esta síntesis consta de una secuencia de ocho
reacciones químicas catalizadas por ocho enzimas distintas codificadas a su vez por
ocho genes (Figura 1)
Cada tipo de porfiria se asocia a un incremento de alguno de los intermediarios de

la vía metabólica, que es el responsable directo o indirecto de los síntomas y efectos
clínicos de estas enfermedades. Po lo tanto, los patrones de alteración bioquímica y
el análisis de porfirinas en líquidos biológicos como sangre, orina o heces en el labo-
ratorio permite el diagnóstico y la tipificación de las porfirias con elevada precisión.
La porfiria eritropoyética congénita o enfermedad de Günther es una enfermedad
autosómica recesiva muy rara (250-300 casos descritos en el mundo). Se caracteriza
por déficit marcado, no total, de actividad de la cuarta enzima de la ruta de biosínte-
sis del grupo hemo, uroporfirinógeno III cosintetasa (UROS) cuyo gen está localizado
en el cromosoma 10q25.2-q26.3. Se produce una fuerte elevación de intermediarios
no fisiológicos de la serie I (uroporfirina I y coproporfirina I).
468 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1: Ruta de biosíntesis de grupo hemo, El déficit de Uroporfirinógeno III sintetasa

produce incremento de Hidroximetilbilano que se transformará espontáneamente en
Uroporfirinógeno I y éste por acción de Uroporfirinógeno descarboxilasa en Coproporfi-
rinógeno I. Ambos metabolitos pasan al torrente sanguíneo donde se oxidarán a Uro- y
Coproporfirinas I respectivamente.

Recién nacido con 3.030 g de peso que trasladan a la UCI neonatal a las ocho horas
de vida por sospecha de sepsis precoz que precisa de inotropos y ventilación mecá-
nica. Se pauta antibioterapia de amplio espectro empírica.
En la exploración física se observa una piel con aspecto ictérico terroso y presencia
de petequias y equimosis difusas. Taquipnea. En la ecografía de abdomen impresio-
na de hepato y esplenomegalia. Con tres días de vida se detecta un tapón de sangra-
do en el tubo endotraqueal que hace sospechar un proceso hemorrágico multiorgá-
nico que precisa a los ocho días de vida reincubación, masaje cardiaco y ventilación
mecánica por hemorragia pulmonar. Hemocultivos seriados negativos, exudado rec-
tal (¿?) negativo. Orina negativa para antígeno de CMV. Urocultivo negativo. Aspirado
traqueal negativo. Presenta anemia (Hgb 7.8 g/dL, Hcto 24.4%) y plaquetopenia de
30.000 plaquetas /mL que precisa de tres transfusiones de concentrado de hematíes
y cinco de plaquetas.
Antecedentes familiares sin interés. Embarazo y parto controlado sin incidencias.
Tras 15 días en UCI, se traslada a Cuidados Intermedios. El hemograma muestra
normales la serie roja y la blanca. Al mes de vida, dado su buen estado hemodi-
ERRNVPHGLFRVRUJ 469
námico, sin necesidad de oxígenoterapia y con tolerancia a la lactancia materna,
recibe el alta. No obstante, permanecen elevados los niveles de transaminasas
y de bilirrubina.
A los veinte días del alta vuelve a ser ingresado para transfusión de hematíes y se
detectan lesiones cutáneas de impétigo facial papulo-costrosas.

plantearía?
Durante el período de hospitalización del recién nacido se plantearon los siguien-
tes diagnósticos:
a) Sepsis precoz: los datos de laboratorio, sobre todo durante los primeros días de
vida, orientaron hacia un proceso infeccioso con niveles muy elevados de procalci-
tonina. Así mismo, las gasometrías venosas del paciente registraron acidosis respi-
ratoria hipoglucémica e hiperlactacidémica que se asoció con el proceso infeccioso
y la fuerte anemización que bloqueaba la cadena respiratoria mitocondrial.
b) Anemia hemorrágica con trombopenia e ictericia. Secundariamente se producía
una trombopenia, posiblemente de consumo, consecuencia del déficit de factores
de coagulación debido a las hemorragias y la hepatopatía. El examen morfológico
de sangre periférica destacó un cuadro leucoeritroblástico con anemia y plaque-
tas bajas con “signos de hemólisis y regeneración intensa de médula ósea”.
c) Anemia hemolítica. El estudio de celularidad en médula ósea concluyó como “Hi-
perplasia eritroide compatible con proceso hemolítico”. La elevación de los nive-
les de bilirrubina total a expensas de la bilirrubina no conjugada confirmaba el
diagnóstico de etiología incierta con un Coombs directo negativo.
d) Hepatitis neonatal por infección vírica durante el embarazo o posteriormente.
e) El reingreso hospitalario tras la exposición del recién nacido a la luz solar aportó
nuevos signos dermatológicos compatibles con diagnóstico de porfiria.

Observación de la orina tras exposición a la luz.
Realización de barrido espectrofluorimétrico del plasma sanguíneo a longitud de
onda de emisión de 405 nm.
Determinación de porfirinas (coproporfirinas y uroporfirinas en orina).
470 ERRNVPHGLFRVRUJ

Tabla 1. Párámetros de Urgencias más significativos medidos.
La presencia de lesiones cutáneas junto con la anemia hemolítica esclareció el diagnósti-

co. Los datos de laboratorio iniciales (Tabla 1), así como los signos clínicos de evolución del
recién nacido en la UCI no apuntaron claramente al diagnóstico definitivo. La coloración
de la orina habría sido decisiva si el color hubiese virado hacia el rojo típico de “vino de
Oporto”. Sin embargo la orina era muy hemorrágica, con altos niveles de bilirrubina. Teó-
ricamente la presencia de urobilinógeno con ausencia de bilirrubina en orina es indicativo
de hemólisis, pero las tres orinas que se recibieron fueron fuertemente hemorrágicas.
Se detectaron niveles muy elevados de uroporfirinas y coproporfirinas en orina, por
lo que se enviaron muestra de orina al Servicio de Bioquímica y Genética Molecular
del Hospital Clínic de Barcelona para confirmación por HPLC:
Determinación Resultado Valor de referencia

Porfirinas totales en orina 33.250,0 μmmol /mol Creat < 35.0
Uroporfirina I 15.851,0 μmmol /mol Creat < 4.0
Uroporfirina III 1.044,0 μmmol /mol Creat < 2.0
Heptaporfirina III 1.250,0 μmmol /mol Creat < 1.3
Hexaporfirina III 5,0 μmmol /mol Creat < 0.7
Pentaporfirina III 3.109,0 μmmol /mol Creat < 1.0
Coproporfirina I 11.966,0 μmmol /mol Creat < 8.5
Coproporfirina III 5.0 μmmol /mol Creat < 25.0
ERRNVPHGLFRVRUJ 471
El informe indicaba: “Perfil HPLC de porfirinas en orina característico de porfiria
eritropoyética congénita, porfiria de Günther, predominio anormal de serie isomé-
rica I). Procede el estudio del gen de la UROS”.

Porfiria eritropoyética congénita (PEC) o porfiria de Günther.
2.6. Evolución
Una vez conocido el diagnóstico, el paciente precisó de dos transfusiones de concen-
trados de hematíes irradiados, ampliándose el intervalo de transfusiones desde que
se preservó de la exposición a la luz solar. No obstante, se colocó reservorio venoso
central para facilitar sucesivas transfusiones, y continuó la alimentación con lactan-
cia materna exclusivamente.
Se trasladó a otro hospital donde fue aceptado para trasplante de progenitores he-
matopoyéticos de acuerdo con las recomendaciones de la Asociación Española con-
tra la Porfiria.
La exploración previa a la última transfusión manifestó un peso adecuado para la edad,
buen estado general, sin lesiones cutáneas, aunque aún persistía la hepatomegalia. El
hemograma presentó una hemoglobina de 4,8 g/dL y hematocrito de 13,2 %,
Cuatro meses después del trasplante y aún con tratamiento esteroideo e inmunosu-
presor, fue ingresado por proceso viral y en la exploración se observó una adecuada
coloración de piel, facies cushingoide e hipertricosis. La hematimetría mostró una
hemoglobina de 12,5 g/dL y un hematocrito de 35,4 %; normalización de transami-
nasas y abdomen sin hepatoesplenomegalia. En el último análisis de porfirinas en
sangre y orina éstas fueron indetectables.
Actualmente permanece en su domicilio con tolerancia progresiva a la luz, alimen-
tación diversificada de acuerdo a su edad, bien tolerada, y continúa sin precisar
transfusiones desde el alta del trasplante.

Las deficiencias de la enzima URO III sintetasa repercuten en una elevación de la
serie I de las porfirinas: Uroporfirina I y Coproporfirina I. Estos componentes se
encuentran en plasma, orina y heces y se depositan en muchos tejidos. Su excreción
en orina queda patente por la coloración roja de la misma. La PEC muestra un ca-
racterístico patrón de excreción urinario donde predominan los isómeros de la serie
I sobre los de la serie III.
El depósito de porfirinas en tejidos, y la acción de la luz (en el rango de 400-410 nm)
que produce una excitación electrónica en estas moléculas, da lugar a la formación de
radicales libres. Estos pueden producir reacciones de peroxidación de las membranas
lipídicas, en particular de las membranas lisosomales con liberación de enzimas que
dañan las capas subyacentes de la piel. Aparecen lesiones epidérmicas con ampollas
que sanan muy lentamente, que pueden sufrir infecciones secundarias. Este proceso
se repite continuamente originando una piel muy cicatrizada y calcificada con caracte-
rísticas semejantes a la esclerodermia. Se puede producir hipertricosis.
472 ERRNVPHGLFRVRUJ
El espectro clínico de la porfiria eritropoyética congénita es muy variable y puede

provocar desde una hidropesía fetal como consecuencia de una anemia hemolítica
en el útero, hasta la aparición tardía de lesiones cutáneas en el adulto.
Estos síntomas son muy similares a los de la porfiria hepatoeritropoyética, la forma
dominante de la porfiria cutánea tarda tipo II, con deficiencia de URO descarboxilasa
que produce acumulación de porfirinas tanto en hígado como en médula ósea.
La esperanza de vida en pacientes con porfiria eritropoyética congénita está dismi-
nuida en los casos severos, debido a las complicaciones hematológicas y al elevado
riesgo y frecuencia de infecciones.
No existe terapia correctora para esta enfermedad. Se recomienda preventivamente
la protección de la luz ultravioleta y solar y el uso de protectores solares. Una vez de-
tectada la anemia hemolítica el paciente requerirá terapia transfusional sanguínea,
que inducirá una policitemia y consecuentemente una reducción por feedback de la
síntesis de porfirinas en médula ósea. Los pacientes con afectación menos severa
pueden tratarse exitosamente con transfusiones periódicas.
El único tratamiento curativo es el trasplante de médula ósea, cuyo objeto es la sus-
titución de los eritroblastos medulares. De esta forma se normaliza la actividad de la
URO III sintetasa, reduciendo los niveles de porfirinas en sangre con el resultado de
menores fotosensibilidad y fragilidad cutánea. Quizás en el futuro una de las opciones
terapéuticas sea la terapia génica, consistente en la traducción en células madre he-
matopoyéticas de un vector que exprese el cDNA del gen de la UROS. Este experimen-
to se ha comprobado in vitro en células en cultivo, con una considerable reducción de
la carga de porfirinas. Sin embargo hasta la fecha no se ha comprobado in vivo.
4.- Bibliografía.
Bari AU. Congenital erythropoietic porphyria in three siblings. Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 2007;73(5):340-2.
Desnick RJ. Glass IA, Xu W, Solis C, Astrin K. Molecular Genetics of Congenital
Erythropoietic Porphyria Semin Liver Dis 1998;18(1):77-84
Freesemann, AG,Gross U, Bensidhoum M, De-Vmeuil H, Otto-Doss M. Immunological,
enzymatic and biochemical studies of uroporphyrinogen III-synthase deficiency in 20
patients with congenital erythropoietic porphyria.. Biochem 1998;257(1):149-53.
Harada FA, Shwayder TA, Desnick RJ.Treatment of severe congenital erythropoietic
porphyria by bone marrow transplantation. J Am Acad Dermatol 2001;45:279-82.
To-Figueras J ; Badenas C, Mascaró JM , Madrigal I, Merino A, Bastida P, Lecha M ,
Herrero C.Study of the genotype-phenotype relationship in four cases of congenital
erythropoietic porphyria. Blood Cells Molecules and Diseases 2007:38:242-6.
To-Figueras J. Porfirias. Ed Cont Lab Clín 2007:11:1-8
Thomas Hindmarsh J, Oliveras L, Greenway DC. Biochemical Differentiation of the
Porphyrias. Clinical Biochemistry, 1999;32(8):609–19
ERRNVPHGLFRVRUJ 473
CASO 77 HIPOCALCEMIA INFANTIL
SEVERA POR
PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO
Alea Pastor Ruiz; Javier Nuñez Rodríguez; María Martínez Maté;
Francisco Javier Aguayo Gredilla.
Hospital de Basurto. Bilbao.
1. Introducción
La hipocalcemia es la disminución de la concentración de calcio sérico por debajo de su
valor de referencia (8.4-10.4mg/dL). Los signos de hipocalcemia se manifiestan cuando el
calcio iónico es inferior a 2.8 mg/dL, lo que equivale a 7.0-7.5 mg/dL de calcio sérico total.
Las principales causas de la hipocalcemia crónica son la insuficiencia renal crónica,
el hipoparatiroidismo hereditario y adquirido, el déficit de vitamina D, el pseudo-
hipoparatiroidismo (PHP) y la hipomagnesemia.
Se presenta hipocalcemia transitoria en casos de septicemia grave, quemaduras,
insuficiencia renal aguda y grandes transfusiones de sangre citratada.
Ciertos fármacos como protamina, heparina y glucagón pueden causar hipocalcemia
transitoria.
Las manifestaciones de la hipocalcemia consisten en espasmos musculares, espas-
mos carpopedios y gesticulación facial. La severidad de los síntomas y signos se
correlaciona con la magnitud y velocidad del descenso de los niveles de calcio. En
pacientes con hipocalcemia severa puede haber hipertensión intracraneal y altera-
ciones mentales (irritabilidad, depresión, psicosis,…).
Para confirmar la presencia de tetania se pueden explorar los signos de Chvostek
(espasmo anormal de los músculos faciales al percutir suavemente el nervio facial)
y de Trousseau (inducción del espasmo carpiano mediante presión en el brazo).
En el diagnóstico diferencial de las hipocalcemias se deben cuantificar las concen-
traciones de paratohormona (PTH) y de fósforo. En los casos en los que además
exista hipofosfatemia se debe cuantificar la vitamina D.
2.-Exposición del caso

2.1-Anamnesis y exploración física
Motivo de consulta: paciente varón de 13 años de edad remitido a la consulta de
Pediatría por presentar en la analítica de rutina una concentración de calcio sérico
disminuida con fosfatemia elevada. A la vista de estos resultados, se realiza en el
Laboratorio adicionalmente la determinación de PTH y de vitamina D 25-hidroxi. Los
resultados se comunican de manera urgente al facultativo solicitante.
474 ERRNVPHGLFRVRUJ
Antecedentes personales: niño procedente del Sahara (llegado hace año y medio)
que se refiere débil. Presenta lentitud motora, adormecimiento y rigidez de manos,
llegando alguna vez al espasmo carpopedal.
Está escolarizado presentando cierta dificultad para relacionarse con sus compa-
ñeros pero con buen rendimiento escolar general. Últimamente presenta dificultad
para la expresión y le cuesta redactar, alterando incluso el orden de las palabras.
Come bien y tiene un tránsito intestinal normal.
No toma medicación habitual.
Exploración física: Tensión arterial 120/70 mmHg. Peso 61.6 Kg. Talla 165.4 cm.
Buen estado general. Facies redondeada. No signos dismórficos ni fenotipo carac-
terístico alguno.
Signo de Chvostek positivo.
Signo de Trousseau positivo.

plantearía?
Antes de realizar un diagnóstico de hipocalcemia, se debe descartar la existencia de
pseudohipocalcemia debida a concentraciones bajas de albúmina en suero, ya que
un descenso de 1g/dL de albúmina origina una disminución aproximada de 0.8 mg/
dL de calcio en suero. En caso de duda debe determinarse calcio iónico.
El diagnóstico diferencial de la hipocalcemia debe establecerse entre:
- Alteraciones estructurales o funcionales de las glándulas paratiroides (ausencia de
paratiroides o de PTH, alteraciones en la secreción o resistencia en el órgano diana)
- Alteraciones del metabolismo de la vitamina D (déficit o pérdidas excesivas, alte-
ración de la hidroxilación, resistencia en el órgano diana)
- Otras causas como quelación con ciertos fármacos (contrastes radiográficos con
EDTA), metástasis osteoblásticas, pancreatitis o hiperfosforemia causada por dis-
minución de la síntesis renal de vitamina D 1.25-dihidroxi.

Se debería realizar una analítica ampliada que incluya determinación de niveles de
calcio total y calcio iónico, fosfato, PTH y vitamina D 25-hidroxi. Además, se incluirá la
determinación de otras hormonas para evaluar la resistencia plurihormonal, la medi-
da de la concentración de magnesio y de albúmina para descartar pseudohipocalce-
mia, y la medición de vitamina D 1.25-dihidroxi para comprobar su síntesis renal.
Se debería solicitar una radiografía de cráneo, antebrazo, carpo y mano izquierda
para evaluar rasgos dismórficos
2.4.-Informe de laboratorio
Analítica inicial de atención primaria ampliada por el laboratorio:
Bioquímica general: glucosa 81 mg/dL (70-110); creatinina 0.45 mg/dL (0.40-0.80);
colesterol total 159 mg/dL (<200); triglicéridos 32 mg/dL (<150); GPT 8 U/L (5-41);
ERRNVPHGLFRVRUJ 475
fosfatasa alcalina 251 U/L (91-390); fósforo 10.53 mg/dL (3.40-6.20); calcio 5.97 mg/
dL (8.40-10.40); sodio 142 mmol/L (135-145); potasio 4.84 mmol/L (3.50-5.10); hie-
rro 131 μg/dL (59-158); ferritina 30 ng/mL (20-200); PTH intacta 190 pg/mL (12-65);
vitamina D 25-hidroxi <4 ng/mL (óptimo >32).
Se instaura un tratamiento con calcitriol más carbonato cálcico y se controla al pa-
ciente periódicamente con la medición de calcio total, calcio iónico y fósforo en sue-
ro. Inicialmente las mediciones se realizan cada 2-3 días pasando posteriormente a
ser controlado cada 10 días.
Se observa como las concentraciones de calcio total y calcio iónico se elevan desde
el inicio del tratamiento (25 de enero) hasta el último día de control (7 de marzo) con
valores que van desde 4.93 mg/dL hasta 6.06 mg/dL para el calcio total y desde 2.53
mg/dL a 2.97 mg/dL para el calcio iónico. En el caso de la concentración de fósforo
se observa un descenso en sus valores desde 10.03 mg/dL al inicio a 9.70 mg/dL el
último día de control.
Otros parámetros analizados:
Albúmina: 4.73 g/dL (3.50-5.50)
Magnesio: 1.77 mg/dL (1.77-2.55)
pH: 7.35 (7.35-7.45)
TSH: 5.82 μU/mL (0.27-4.20)
T4 libre: 12.9 pmol/L (12.0-26.0)
Cortisol 8 horas: 10.5 μg/dL (5-25)
Vitamina D 1.25-dihidroxi: 40 pg/mL (16-56)
Calcio total (orina de 24 horas): 18 mg/24h (100-300)
Fósforo (orina de 24 horas): 380 mg/24h (400-1300)

Pseudohipoparatiroidismo con deficiencia de vitamina D asociada. La ausencia de
fenotipo de Albright (talla baja, obesidad, cara redonda, acortamiento de los meta-
carpianos y calcificaciones subcutáneas) y la ausencia de resistencia a otras hormo-
nas descarta el PHP de los tipos Ia y Ic. La clasificación final entre PHP tipo Ib y II
queda pendiente de confirmación por estudio molecular. (Ver tabla 1 en el apartado
de discusión).
2.6 Evolución
Después de un mes y medio de tratamiento el paciente se encuentra mejor, sin las
molestias óseas que presentaba anteriormente.
En la exploración no se observan signos de hipocalcemia latente. El signo de Chvos-
tek se mantiene positivo pero de menor intensidad. Gana 1.5 kg de peso y 0.3 cm de
altura. (Peso 63.1 Kg, talla 165.7 cm)
Se cita al paciente para revisión pasado un mes.
476 ERRNVPHGLFRVRUJ

El organismo de un sujeto sano contiene de 1 a 1.3 kg de calcio y alrededor de 700 g
de fósforo. Ambos son iones que destacan por sus importantes funciones.
Sólo un 1% del calcio se encuentra en tejidos blandos y plasma. Existe en tres for-
mas distintas: libre que es la forma biológicamente activa (50% del calcio sérico),
unido a aniones (10%) y unido a proteínas plasmáticas (40%). Participa en funciones
vitales como secreción hormonal, contracción muscular o conducción nerviosa.
El 15% del fósforo está distribuido en tejidos blandos. Contribuye al mantenimiento
de estructuras, división celular y producción y almacenamiento de energía. Es nece-
sario para la contracción muscular y para el transporte electrolítico y de oxígeno.
La clasificación de la hipocalcemia se basa en que la PTH debería regular de forma
instantánea la concentración plasmática de calcio. La aparición de hipocalcemia in-
dica un fallo de la acción homeostásica de la PTH.
Los casos de ausencia o destrucción de las paratiroides cursan con niveles bajos de
PTH. En cambio, los defectos en la acción de la PTH en los órganos diana cursan con
niveles de PTH elevados. Dentro de estas causas se encuentra el PHP.
En nuestro caso, se encuentra una concentración de calcio baja con unos niveles de
fósforo elevados. Además presenta una concentración de PTH elevada y unos valo-
res de vitamina D 25-hidroxi disminuidos, asociados probablemente a la dieta del
paciente. No se evidenciaron hallazgos radiológicos de hipovitaminosis ni otras alte-
raciones significativas en el estudio radiológico. Además se descartan otras causas
de hipocalcemia debidas a fármacos o hipoalbuminemia. Es por esto que se orienta
el diagnóstico hacia un PHP.
La clasificación de las distintas formas de PHP se basa en los signos de ineficacia
de la PTH (calcio disminuido y fósforo elevado), en la respuesta del AMPc urinario a
la PTH exógena, en la presencia o ausencia de osteodistrofia de Albright y en la mu-
tación del gen GNASI (produce una disminución de la actividad de la subunidad alfa
de la proteína estimulante del acoplamiento del nucleótido de guanina). Además,
alguno de los tipos puede presentar resistencia a otras hormonas. (Tabla 1)
Tabla 1: Clasificación del pseudohipoparatiroidismo (PHP) y del
pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP).
Respuesta del Mutación Resistencia

↓calcio PTH Fenotipo
Tipo AMPc urinario a inactivadora a otras
↑fósforo sérica Albright
PTH del gen GNASI hormonas
PHP Ia sí ↑ sí baja sí sí
PHP Ib sí ↑ no baja no no
PHP Ic sí ↑ sí baja no sí
PHP II sí ↑ no normal no no
PPHP no normal sí normal sí
ERRNVPHGLFRVRUJ 477
A raíz de los hallazgos bioquímicos encontrados y de la ausencia del fenotipo de
Albright, sería necesario realizar más pruebas para poder clasificar este PHP. La
prueba de estimulación con PTH sintética permite diferenciar entre PHP tipo Ib,
donde ni AMPc ni fosfatos se ven aumentados en orina, o PHP tipo II, donde se
pueden dar aumentos de AMPc pero no de fosfatos. Esta es una prueba que no
se pudo realizar porque no se encuentra PTH sintética disponible actualmente en
el mercado. Por tanto, la única forma correcta de clasificar este pseudohipopa-
ratirodismo sería el estudio molecular, que se solicita al paciente. Actualmente
esperamos los resultados.
4. Bibliografía
Granada Ybern ML. Hipercalcemia e hipocalcemia. Diagnóstico etiológico. Mauri M,
Álvarez E, Berlanga E. Actualización en la exploración bioquímica del metabolis-
mo fosfocálcico. Barcelona: Comité de publicaciones de la SEQC; 2007:35-52.
Hristova IN, Henry JB. Intermediarios metabólicos, iones inorgánicos y marcadores
bioquímicos del metabolismo del hueso. John Bernard Henry. El laboratorio en
el diagnóstico clínico. Madrid: Marbarán libros; 2007:180-210.
Holick MF, Krane SM, Potts JT Jr. Metabolismo óseo, del calcio y del fósforo: hor-
monas reguladoras del calcio. Kart J. Isselbacher, Eugene Braunwald, Jean D.
Wilson, Joseph B. Martin, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper. Harrison. Princi-
pios de medicina interna. 13º edición. Madrid: Interamericana - Mc Graw-Hill;
1994:2461-77.
John T. Potts Jr. Enfermedades paratiroideas y otros trastornos hiper e hipocalcémi-
cos. Kart J. Isselbacher, Eugene Braunwald, Jean D. Wilson, Joseph B. Martin,
Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper. Harrison. Principios de medicina interna.
13º edición. Madrid: Interamericana - Mc Graw-Hill; 1994:2477-500.
López JM, Carmen MA, Carrasco M. ¿Pseudohipoparatiroidismo o déficit de vitamina
D?. Rev Méd Chile 2004;132:1527-31.
Maeda SS, Fortes EM, Oliveira UM, Borba VCM, Lazaretti-Castro M. Arq Bras Endo-
crinol Metab 2006;50:664-73.
Martínez de Osaba Madariaga MJ. Homeostasis del calcio y fosfato. Regulación
hormonal. Mauri M, Álvarez E, Berlanga E. Actualización en la exploración bio-
química del metabolismo fosfocálcico. Barcelona: Comité de publicaciones de la
SEQC; 2007:13-34.
478 ERRNVPHGLFRVRUJ
Anexo
Imágenes a color
ERRNVPHGLFRVRUJ 479
IMAGENES A COLOR
Caso 15. Figura 1.

Variabilidad clínica de
ectrodactilia.
Caso 16.
Fotografía 1. Patau Calero.
480 ERRNVPHGLFRVRUJ
Figuras, gráficos y tablas a color
Caso 17. Figura 1.

Estudio de FISH de la paciente con Síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Caso 24. Figura 1.

Extensión de sangre periférica. Visión de esquistocitos y eritoblastos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 481
Caso 28. Figura 3. Caso 28.. Figura 4.
Tinción de Gram de Fusobacterium Crecimiento de agar Schaedler
necrophorum. de Fusobacterium necrophorum.
Caso 29. Fotografía 1. Caso 29. Fotografía 2.

Colonias de Paecilomyces variotii Examen microscópico de Paecilomyces
en agar glucosado de Sabouraud variotii con azul de lactofenol (x400) en el
con cloranfenicol a los 5 días de que se aprecian los conidióforos digifor-
incubación a 25-30ºC. mes y las conidias características.
Caso 32. Fotografía 1.

Tinción de gram.
482 ERRNVPHGLFRVRUJ
Caso 33. Figura 1. Fotos de trofozoítos observados al microscopio óptico

tras realización de tinciones, con esquema ilustrativo.
Caso 33. Figura 2. Ciclo celular de Balantidium coli y fase de multiplicación.
ERRNVPHGLFRVRUJ 483
Caso 33.Tabla 1. Tipos de derivaciones urinarias no continentes (Castaño González Letal).
Caso 34. Figura 1.

Examen por microscopía óptica (x100
aumentos por objetivo de inmersión en
aceite), de frotis de sangre periférica
teñido con May-Grunwald-Giemsa. Se
observan eritrocitos infectados con
parásitos en estadio asexual (formas en
anillo). Se observa un eritrocito con forma
sugerente de drepanocito.
Caso 36. Figura 2.

Frotis de sangre periférica (x100 aumentos
- técnica MGG): hemáties de tendencia
microcítica en el fondo, junto a nuetrófilo
con núcleo mal segmentado y con acúmulos
cromalíticos; en su citoplasma se observa
alteración de la granulación, vacuolización
tóxica e inclusiones corpusculares fagocitadas
(Histoplasma capsulatum).
484 ERRNVPHGLFRVRUJ
Caso 39. Figura 1. Caso 39. Figura 2.

Gram de LCR en la que se observa al LCR: Gran cantidad de diplococos Gram
microorganismo intracelular. negativos intracelulares.
Caso 39. Figura 3.

Datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica: La incidencia de NM serogrupo C,
presenta tendencia decreciente tras la introducción de la vacuna.
Caso 41. Gráfico 1.

Evolución de la actividad de la actividad de
los isoenzimas musculares en el curso de
la enfermedad.
ERRNVPHGLFRVRUJ 485
Mordedura de rata en pulpejos. Capilaroscopia: Presencia de capilar
arborescente.
Caso 46. Figura 2.

Inmunofijación en la que se
observa una banda tenue en
IgM sin que se obseven bandas
homegéneas en cadena ligeras.
Caso 47. Figura 2.

Detección de anticuerpos contra citosplasma de granulocito mediante técnicas de
inmunofluorescena indirecta. Patrón observado c- ANCA. A: Granulocitos fijados sobre
etanol. B: Granulocitos fijados sobre formalina. (400 aumentos).
486 ERRNVPHGLFRVRUJ
Caso 49. Figura 2.

Deserrollo y diferenciación de las células B. Imagen tomada y modificada de
Cunningham-Rundles & Ponda, 2005.

Liposoma en cámara Fuchs - Rosenthal. Liposoma con inclusión.
ERRNVPHGLFRVRUJ 487
Caso 65. Figura 1.
Parte superior izquierda se aprecia un leucocito. Parte intermedia
morfología no filiafda. (Liposoma de Citarabina).
Caso 67. Figura 1.
Caso 69. Figura 2. Seguimiento de ALP total y PALP-like desde el ingreso y comienzo
del tratamiento del caso en 2001. A partir de 2002, se le hacen controles del marcador,
que aunque presentaron picos de la isoenzima PLAP-like no tuvieron repercusión clínica.
488 ERRNVPHGLFRVRUJ

Laboratorio y Enfermedadvol III

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Laboratorio y Enfermedadvol III

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

3

Índice de casos clínicos

Ascorbe Salcedo, Mª Paz.- Licenciada en Farmacia. Facultativo Especialista de Área.

Gómez Serranillos, Manuel.- Doctor en Farmacia. Jefe de Servicio de Bioquímica y

Martín Casanueva, Miguel Ángel.- Doctor en Farmacia. Facultativo Especialista de

Palacios Espichan, Jorge.- Licenciado en Medicina. Residente de cuarto año. Servicio

Rosillo Coronado, Marta.- Doctora en Ciencias Químicas. Residente de segundo año.

Con verdadera satisfacción presentamos el tercer volumen de la colección “La-

En nombre de la AEBM, muchas gracias a todos.

Concepción Alonso Cerezo Miguel García Montes

1. Encefalopatía, signos cutáneos y consumo de alcohol. ¿Es todo

2. Hiponatremia dilucional en paciente con cirrosis hepática enólica

3. A propósito de un caso: enfermedad de Wilson.

2.- Exposición del caso

3.- Discusión: revisión actual del tema

mente curable si se identiﬁca precozmente. El tratamiento consiste en suplementos

2. Exposición del caso

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

2.3. ¿Cuál sería el diagnóstico deﬁnitivo?

2.4. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

2.5. Evolución del caso

constató por ecografía un marcado empeoramiento con respecto a la ecografía

Filtrado Glomerular 71 >90 mL/min/1,73 m²

3. Discusión del caso: revisión actual del tema

3.1. Evolución de la ascitis en pacientes cirróticos

3.2. Tratamiento de la hiponatremia dilucional

CASO 3 A PROPOSITO DE UN CASO:

2.- Exposición del caso

2.2.- A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

2.4.- Informe de laboratorio.

LDH 405 U/L (140-240)

Resultados de la determinación del cobre en orina de 24 horas en la prueba de esti-

Tabla 2. Resultados cobre en orina de 24 horas previos a la estimulación con

Tabla 3. Resultados de cobre en orina de 24 h posteriores a la estimulación con

2.6.- Evolución y tratamiento

3.- Discusión: revisión actual del tema

4. Panhipopituitarismo primario por hipoplasia adenohipoﬁsaria

5. Síndrome de hiperestimulación ovárica y laboratorio

6. Niño con fallo de medro y pseudohipoaldosteronismo

7. Hipertensión secundaria a paranganglioma secretor de

8. Resistencia a hormonas tiroideas

9. Enfermedad de Addison: la importancia de un diagnóstico

10. Macroadenoma hipoﬁsario: hiperproducción de GH y síndrome

2.- Exposición del caso

2.2.- A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial

2.3.- ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

2.4.- Informe de Laboratorio

2.5.- ¿Cuál sería el diagnóstico deﬁnitivo?

A la izquierda se tiene el corte sagital en T2 en el que se objetiva ausencia de la mor-

3.- Discusión: revisión actual del tema

Las pruebas de imagen son fundamentales para ayudar al diagnóstico y la localiza-

Hormone (GH)-Deﬁcient Patients Before and After GH Replacement. J Clin

2. Exposición del caso

• Diuresis: 600 mL (1200-1500 mL/día)

2.3. A la vista de la historia clínica, ¿Qué diagnóstico diferencial

2.4. ¿Estaría indicada alguna prueba complementaria para alcanzar

2.5. ¿Cuál es el diagnóstico deﬁnitivo?

2.6. Informe del laboratorio

Laboratorio de reproducción asistida: a los 30 días se observa por ecografía un saco

Figura 1. Evolución de los datos de laboratorio.

A los 4 meses se inician los ciclos de transferencia de los embriones criopreserva-

3. Discusión y Revisión actual del tema