5/8/2021 Desarrollo de un modelo de correlación in vitro-in vivo basado en farmacocinética poblacional para fármacos con absorción dependie…

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El diario AAPS (2020) 22:27

DOI: 10.1208 / s12248-019-0382-2

Artículo de investigación

Desarrollo de una población basada en farmacocinética in vitro - in vivo

Modelo de correlación para fármacos con absorción dependiente del sitio: el aciclovir
Caso de estudio

Soyoung Shin, 1 Tae Hwan Kim, 2 Da Young Lee, 3 Seung Eun Chung, 3 Jong Bong Lee, 4
Do-Hyung Kim, 5 y Beom Soo Shin 3,6

Recibido el 28 de febrero de 2019; aceptado el 15 de septiembre de 2019

Abstracto. El aciclovir es un antivírico de clase III del Sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).
agente que solo se absorbe en la parte superior del tracto gastrointestinal. Este estudio tuvo como objetivo
establecer una nueva plataforma de correlación in vitro - in vivo (IVIVC) basada en la población
Modelado farmacocinético para fármacos con absorción dependiente del sitio utilizando aciclovir como
fármaco modelo. Se prepararon tres tipos de comprimidos de aciclovir de liberación sostenida (SR; 500 mg)
por el método de granulación húmeda. Los perfiles de disolución in vitro de los comprimidos de aciclovir SR
y la liberación inmediata (IR; 200 mg) se determinaron por el método de paleta y su
Se evaluó la farmacocinética in vivo en perros Beagle. Una farmacocinética poblacional
El modelo fue desarrollado usando S-ADAPT. Separando la disolución y la absorción
procesos, el modelo farmacocinético poblacional describió adecuadamente todos los procesos in vivo
datos farmacocinéticos y estimó los perfiles de disolución in vivo . Los cambios de
También se estimó con éxito la tasa de absorción a lo largo del tiempo después de la administración oral. El
Las estimaciones de los parámetros de las liberaciones de fármacos in vitro e in vivo se correlacionaron mediante
regresión. Finalmente, los perfiles farmacocinéticos in vivo fueron bien predichos por los
Modelo IVIVC de los datos de disolución in vitro con los errores de predicción dentro del 8.26% y
10.06% para la concentración plasmática máxima ( C max ) y el área debajo del plasma
curva de concentración-tiempo (AUC), respectivamente. El enfoque actual proporciona una mejor
comprensión de la absorción in vivo de fármacos que tienen una ventana de absorción limitada y
puede ser útil para el diseño y desarrollo de su nueva formulación.
PALABRAS CLAVES: ventana de absorción; aciclovir; correlación in vitro - in vivo ; farmacocinética poblacional;
liberación sostenida.

INTRODUCCIÓN

Aciclovir, un inhibidor específico de la ADN polimerasa de

virus del herpes, se ha utilizado ampliamente como fármaco antiviral para
Soyoung Shin y Tae Hwan Kim contribuyeron igualmente a este trabajo.
el tratamiento de diversas enfermedades como el virus del herpes simple
Material complementario electrónico La versión en línea de este artículo
infecciones, varicela zoster y herpes zoster (1). A pesar de eso,
( https://doi.org/10.1208/s12248-019-0382 -2) contiene suplementos
La absorción oral de aciclovir ha sido desafiada debido a la baja
material, que está disponible para usuarios autorizados.
biodisponibilidad oral y semivida corta ( 2 -4 ). Por lo tanto, repetido
1 Facultad de Farmacia, Universidad Wonkwang, Iksan, Jeonbuk 54538,
administraciones de aciclovir en dosis altas, por ejemplo, 200 mg cinco
Corea.
veces al día, es necesario para mantener su eficacia terapéutica.
2 Facultad de Farmacia, Universidad Católica de Daegu, Gyeongsan,
Además, el proceso de absorción in vivo de la administración oral
Gyeongbuk 38430, Corea.
3 Facultad de Farmacia, Universidad Sungkyunkwan, Suwon, Gyeonggi el aciclovir puede ser más complicado. Biodisponibilidad mejorada de
16419, Corea.
Se ha informado de aciclovir aplicando administraciones repetidas por vía oral.
4 Departamento de Farmacia, Facultad de Farmacia Ernest Mario, istraciones de dosis bajas (5). Además, el imán integrado
La Universidad Estatal de Nueva Jersey, Piscataway, Nueva Jersey 08854, tableta de liberación sostenida (SR) de aciclovir resultó en un prolongado
EE.UU. residencia gástrica por el imán extracorpóreo que conduce a la
5 KNOTUS Co., Ltd. Centro de investigación, Guri, Gyeonggi 11910, Corea. biodisponibilidad mejorada6). Estos indican que la absorción
A quién debe dirigirse la correspondencia. (Email:
6
de aciclovir puede ocurrir exclusivamente en la parte superior del
bsshin@skku.edu) tracto gastrointestinal (5, 6 ).

1550-7416 / 20 / 0000-0001 / 0 © 2020 Asociación Americana de Científicos Farmacéuticos

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Debido a la interacción entre el fisicoquímico la in vivo los datos farmacocinéticos, in vivo los perfiles de disolución
propiedades de una droga y las diferencias regionales de la se estimaron mediante un modelo farmacocinético poblacional. El
ambientes gastrointestinales, medicamentos como el aciclovir pueden prescribir parámetros estimados de velocidad de disolución in vitro e in vivo
ent absorción dependiente del sitio. Por ejemplo, algunos medicamentos pueden se correlacionaron y la IVIVC predictiva finalmente fue
ser solo soluble a un pH particular, principalmente absorbido a establecido. La cinética de absorción in vivo de aciclovir fue
duodeno, degradado por las enzimas intestinales o absorbido por también se estima a partir del modelo farmacocinético poblacional.
un transportador específico. Dado que estos factores ambientales El modelo final de IVIVC incluyó la disolución y absorción
varían en el tracto gastrointestinal, esos medicamentos podrían tener una procesos de desarrollo por separado, y los factores potenciales que contribuyen a
lugar de absorción preferible en el tracto gastrointestinal, es decir, cada proceso podría incorporarse. Así, el presente
ventana de absorción. Así, la presencia del estrecho El enfoque puede ser aplicable para establecer IVIVC para varios
ventana de absorción en la parte superior del tracto gastrointestinal fármacos con absorción dependiente del sitio.
tracto puede limitar la biodisponibilidad oral y convertirse en un obstáculo en
el desarrollo de formulaciones SR convencionales. Un mejor
comprensión del proceso de absorción dinámica y MATERIAL Y MÉTODOS
diferencias regionales de la absorción a lo largo del tracto gastrointestinal
El tracto puede ser fundamental para diseñar y desarrollar fórmulas racionales.
ciones con biodisponibilidad optimizada (7 ,8 ). Materiales
La correlación in vitro - in vivo (IVIVC) es una
modelo para establecer una correlación entre una disolución in vitro El aciclovir y la lactosa se obtuvieron de Whawon
ción de una formulación de liberación modificada y sus respectivos Pharm. Co., Ltd. (Seúl, Corea). La referencia inmediata
farmacocinética in vivo (9- 11). Por lo tanto, IVIVC se puede utilizar para se suministró una tableta de aciclovir de liberación (IR), Zovirax ® 200 mg
predecir la farmacocinética in vivo basada en la in vitro por Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. (Seúl, Corea). Baclo-
Perfiles de disolución. IVIVC también puede ayudar a determinar la fen se compró de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO,
características óptimas de disolución in vitro para el objetivo EE.UU). Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 2208-100 cps
características farmacocinéticas in vivo . Entre los cuatro y HPMC 2208-4000 cps se compraron a Shin-Etsu
niveles de IVIVC, el nivel A IVIVC es el más informativo Chemical Co., Ltd. (Tokio, Japón). El estearato de magnesio fue
y se recomienda para justificar una bioexención, correlacionando todo obtenido de Faci Asia Pacific Pte Ltd. (Isla Jurong,
disolución in vitro y perfiles in vivo , mientras que los niveles B, C y Singapur). Todos los demás productos químicos y disolventes utilizados en la
múltiples niveles C describen relaciones basadas en el resumen El presente estudio fue de grado analítico. El agua Milli-Q estaba
estadísticas ( 9). Sin embargo, el uso de IVIVC convencional utilizado a lo largo del estudio.
enfoques como el Wagner-Nelson ( 12), Loo-Riegelman
( 13 ), o los métodos de deconvolución numérica han sido limitados
Preparación de las tabletas de liberación sostenida de aciclovir
para fármacos con procesos de absorción complejos. Ya que
Supongamos que todos los medicamentos se absorben rápida y completamente después de
Tres tipos de tabletas de liberación sostenida (SR); SR rápido ,
disolución ( 10 ), solo se pueden aplicar para
SR medio y SR lento con la intención de presentar un rápido, medio y
drogas capaces ( 10 , 14 ). Para fármacos que presentan una absorción compleja
liberación lenta del fármaco, respectivamente, que contiene 500 mg de aciclo-
procesos tales como absorción dependiente del sitio, IVIVC
vir; cada uno se preparó mediante el método de granulación en húmedo.
enfoques que pueden describir por separado la disolución y
Se combinó aciclovir con lactosa seguido de amasado
Se requieren procesos de absorción.
con los modificadores de la tasa de liberación de fármacos, HPMC 2208-100 cps y
Por lo tanto, recientes modelos farmacocinéticos poblacionales basados ​en
HPMC 2208-4000 cps disueltos en etanol. La mezcla fue
Se han desarrollado enfoques para medicamentos que exhiben más
luego pasó a través de un tamiz de 20 mallas y se secó en un horno a
procesos de absorción complejos ( 11, 14, 15 ). Dado que la población
60 ° C. Los gránulos secos se pasaron a través de una malla 20
El modelado farmacocinético permite una descripción separada de la
tamizar nuevamente y mezclar con un lubricante, estearato de magnesio
procesos de disolución y absorción, varios dependientes del tiempo o
(1%). Para la compactación, los gránulos resultantes fueron
factores dependientes del sitio que contribuyen a la disolución y absorción
comprimido por una fuerza de compactación de 5 kN utilizando un sistema hidráulico
puede incorporarse en el enfoque IVIVC. Por lo tanto,
prensa de tabletas (Carver, Inc., Wabash, IN, EE. UU.) para preparar la
IVIVC basada en farmacocinética poblacional proporciona una mejor
Comprimidos de aciclovir SR de 11,7 mm de diámetro. El detallado
comprensión de los procesos in vivo de disolución y
Las composiciones de los comprimidos de aciclovir SR se dan en la Tabla I.
absorción, que es útil para el diseño y desarrollo de
formulaciones novedosas para una variedad de fármacos (11, 14 ).
Tabla I.Fórmulas de liberación sostenida de aciclovir (SR)
En este estudio, una población basada en la farmacocinética
Tabletas (p / p%)
Modelo IVIVC para fármacos con absorción dependiente del sitio
características se desarrolló en base a la publicación previamente
modelo IVIVC lished con una modificación ( 14 ) utilizando
Ingrediente SR rápido Medio SR SR lento
aciclovir, que es un fármaco de índice terapéutico no estrecho ( 15 )
como fármaco modelo. Tres tabletas SR de aciclovir con diferentes Aciclovir 50 (500 mg) 50 (500 mg) 50 (500 mg)
Se prepararon las velocidades de liberación del fármaco y su disolución in vitro. Lactosa 39 34 19
y se evaluó la farmacocinética in vivo . El in vitro HPMC 100 10 10 10
y la disolución in vivo fue modelada por Michaelis-Menten HPMC 4000 0 5 20
cinética, y los parámetros de velocidad de disolución in vitro fueron Estearato de magnesio 1 1 1
estimado en base a la disolución in vitro observada . Desde

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Estudios de disolución in vitro
El estudio de disolución fue realizado por la paleta
método como se describió anteriormente (11 ) usando Distek Dissolution
System 2500 (North Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU.). La disolución
La prueba se realizó por triplicado a 37.0 ± 0.5 ° C y la
La velocidad de rotación de la paleta se fijó en 50 rpm. Cuatro pruebas diferentes (versión 6.4, Certara, LP, Princeton, NJ, EE. UU.). Relativo
se utilizaron los medios de comunicación; Solución de ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,2),
tampón acetato (pH 4.0), tampón fosfato (pH 6.8) y
agua destilada. Las muestras medianas se extrajeron a 0,25, 0,5,
1, 1,5, 2, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 15 y 24 h. Después de recoger el
muestra, el medio fue reemplazado por el mismo volumen de
medio fresco.
Para determinar la concentración de aciclovir, 2 μL del
La muestra de disolución filtrada se inyectó en el
cromatografía líquida de rendimiento (HPLC). La HPLC
compuesto por Waters Alliance 2695 junto con Waters
detector de matriz de fotodiodos 2996 (Waters, Milford, MA, EE. UU.).
El aciclovir se separó en un Synergi TM Fusion-RP de 4 μm
80 Å (150 × 2,00 mm, diámetro interno, 4 μm; Phenomenex, Torrance, CA,
EE. UU.) Con una condición isocrática mediante el uso de la fase móvil
compuesto por ácido fórmico al 0,1% en agua y acetonitrilo (95: 5,
v / v). El caudal fue de 0,3 ml / min y el tiempo total de ejecución fue
4,0 min. Se detectó aciclovir a 251 nm.
Estudios de farmacocinética in vivo
Investigación farmacocinética de la fórmula de aciclovir
se llevó a cabo con perros Beagle (10-12 kg, 14-
18 meses, Orient Bio, Sungnam, Corea). Protocolos de
Los estudios en animales fueron aprobados por el comité de ética para
el tratamiento de animales de laboratorio en KNOTUS Co., Ltd
(KNOTUS IACUC 16-KE-222).
Un total de 14 animales se dividieron en cuatro grupos:
referencia liberación inmediata (IR, n = 4), SR rápido ( n = 4), SR medio
( n = 3) y comprimido SR lento ( n = 3). Después de ayunar durante la noche,
A los perros se les administró por vía oral una tableta de referencia de aciclovir.
(Zovirax ® 200 mg), tabletas SR rápido , SR medio o SR lento (500 mg
de aciclovir) con 30 mL de agua. Aproximadamente 3 ml de sangre
Las muestras se recolectaron a través de la vena cefálica a 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5,
2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 y 24 h después de la referencia IR
y administración de tabletas SR. Las muestras de sangre recolectadas fueron
centrifugado a 4000 × ga 4 ° C durante 10 min.
Luego se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de aciclovir.
mediante una cromatografía líquida de alta resolución validada
Método de espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS / MS). Baclo-
fen se utilizó como patrón interno (IS). El análisis fue
realizado utilizando una masa de triple cuadrupolo Agilent 6430
espectrómetro acoplado con un HPLC Agilent 1200 (Agilent
Technologies, Santa Clara, CA, EE. UU.) Equipado con un
fuente de ionización por electropulverización (ESI). Se extrajo aciclovir
del plasma del perro Beagle por precipitación de proteínas.
Se utilizó metanol como disolvente de precipitación de proteínas.
La separación cromatográfica se logró en un Zorbax SB-
Columna Aq (100 × 2,1 mm, di, 3,5 μm; Agilent) con 0,1%
ácido fórmico en agua y metanol (90:10, v / v) como el móvil
fase con un caudal de 0,2 ml durante 9 min. Espectrometría de masas
la detección se llevó a cabo bajo la electropulverización de iones positivos
modo. La monitorización de reacciones múltiples (MRM) seleccionada
las transiciones del ion precursor a producto fueron m / z 226.1 →
152,1 para aciclovir y m / z 214,0 → 151,0 para baclofeno. El
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parámetro representativo para el análisis posterior para comparar
las tasas de liberación del fármaco de los diferentes comprimidos de aciclovir SR y general K a cambios en el tiempo, lo que puede representar el sitio-
correlacionar con la disolución in vivo para establecer IVIVC.
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El límite inferior de cuantificación de aciclovir fue de 50 ng / mL en el
plasma de perro. La precisión intradía e interdiaria de la calidad
muestras de control fue del 89,7 al 108,8%, y la precisión fue
dentro del 11.0%, satisfaciendo la guía de la FDA (17).
Análisis no compartimental de la farmacocinética obtenida
datos cinéticos se llevó a cabo usando Phoenix ® WinNonlin ®
Se estimó la biodisponibilidad (BA) de los comprimidos de aciclovir SR.
por la proporción del área de dosis normalizada debajo del plasma
curvas de concentración-tiempo (AUC infinito ) de una tableta SR específica
al de la tableta IR.
Modelo IVIVC
Según la guía de la FDA, establecer el nivel A
IVIVC incluye un mínimo de dos formulaciones con
diferentes velocidades de liberación, perfiles de disolución in vitro y
perfiles de concentración plasmática in vivo , y estimación de la
Transcurso del tiempo de absorción o disolución in vivo (9). Si fórmula-
ciones con tres o más tasas de liberación se utilizaron para desarrollar
el modelo IVIVC, la validación externa no es necesaria para
fármacos de índice terapéutico no estrecho como el aciclovir (15). Para
demostrar la previsibilidad de IVIVC, el promedio interno
error de predicción (% PE) inferior al 10% y el% PE para cada
formulación inferior al 15% para C max y AUC debe ser
logrado ( 9 ). En este estudio, tres formulaciones de aciclovir
se prepararon con diferentes velocidades de liberación, y sus in vitro
disolución y datos farmacocinéticos in vivo se utilizaron para
Estimar los perfiles de disolución in vivo para establecer un nivel A
IVIVC siguiendo la guía de la FDA.
Modelo de disolución in vitro
Un modelo no lineal con cinética de Michaelis-Menten tiene
demostró su utilidad para caracterizar una variedad de disolución
patrones en estudios previos (11 , 14 ). Por tanto, ladisolución in vitro
de comprimidos de aciclovir en el medio de disolución ( comprimido X , in vitro )
fue descrito por la cinética de Michaelis-Menten de la siguiente manera:
d X Tablet, invitro V max, invitro
=- ⋅ Tableta X , invitro (1)
dt AM 50, invitro + X Tablet, invitro
Los parámetros de Michaelis-Menten, V max, in vitro y
AM 50, in vitro , se definió como el aciclovir máximo in vitro
tasa de liberación en el probador de disolución y la cantidad de
aciclovir en el que la velocidad de disolución es la mitad de V max, in vitro ,
respectivamente. Los datos de disolución se presentaron prácticamente
como el porcentaje de disuelto (%), es decir, la dosis normalizada
cantidad de fármaco disuelto para corregir el efecto de diferentes
dosis de aciclovir de la formulación. Por lo tanto, la ecuación fue
normalizado por la dosis, y los parámetros normalizados por dosis,
es decir, V max, in vitro / dosis y AM 50, in vitro / dosis se estimaron por
el modelado. Los perfiles de disolución de diferentes fórmulas
ciones fueron mejor descritas por el modelo con variación de V max,
que por el modelo con AM 50 variable , que también fue
in vitro
sugerido por los estudios previos ( 11 , 14). Además, un
El análisis de sensibilidad normalizado indicó que el modelo
la salida, es decir, el tiempo medio de disolución (MDT), fue más sensible
hacia cambios en V max, in vitro que hacia cambios en
AM 50, en
vitro . Por lo tanto, V max, en vitro fue utilizado como un
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disminución de F Ka , respectivamente. Al multiplicar K a0 y F Ka , el
absorción dependiente del fármaco a medida que pasa a través del
tracto gastrointestinal.
Esta ecuación podría describir varias formas de in vivo
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Estimación de los perfiles de disolución in vivo de aciclovir
Para extraer los perfiles de disolución in vivo del aciclovir.
Tabletas SR, se derivó un modelo farmacocinético poblacional para
aciclovir. Variabilidad interindividual (BSV) de la farmacocinética
Los parámetros neticos se estimaron utilizando un parámetro exponencial.
modelo de variabilidad. La variabilidad residual fue modelada por un
modelo combinado de error aditivo y proporcional para plasma
concentraciones. La figura 1 muestra la presentación esquemática de
el modelo farmacocinético poblacional para la disolución,
absorción y disposición de aciclovir en perros Beagle. Primero,
el proceso de disolución in vivo de aciclovir se caracterizó por
la cinética de Michaelis-Menten, que es similar a la de in vitro :
d X Tablet, invivo V max, invivo
=-
dt AM 50, invivo + X Tablet, invivo
donde, X Tablet, in vivo es la cantidad de aciclovir sin disolver en el
entorno in vivo , V max, in vivo es el máximo in vivo
tasa de liberación de aciclovir, y AM 50, in vivo es la cantidad in vivo de
aciclovir no disuelto en el tracto gastrointestinal asociado con
tasa de liberación media máxima. Similar a la disolución in vitro
modelo, la ecuación se normalizó por las dosis de aciclovir en
la formulación, y los parámetros de dosis normalizados fueron
estimados durante el modelado y simulación.
Después de la disolución, el aciclovir en el compartimento intestinal in vivo
ment ( X Gut ) estaba disponible para absorción sistémica con el
siguiente ecuación:
d X Tripa
= −K a ⋅ X Tripa
dt
V max, invivo
+ ⋅ X Tablet, invivo
AM 50, invivo + X Tablet, invivo
Para representar la absorción regional de aciclovir después
administración oral, la tasa de absorción constante, K a fue
permitido cambiar con el tiempo mediante la incorporación de un tiempo
cambio fraccional dependiente de la tasa de absorción ( F Ka ) a
la constante de tasa de absorción inicial ( K a0 ). La ecuación para K a
fue el siguiente:
( )
Hora Hilltrans1
K a = K a0 ⋅ F Ka = K a0 ⋅ 1 + F máx ⋅
T trans1 Hilltrans1
( )
⋅ 1− Hora Hilltrans2
( T trans1 + T trans2 ) Hilltrans2 + Time Hilltrans2
En esta ecuación, F Ka se compone de dos tipos Hill
ecuaciones para describir el aumento y la disminución de la
tasa de absorción de K a0 . F max es la fracción máxima de
K un aumento, el tiempo es el tiempo transcurrido después de la dosificación oral de ciente de determinación ( r 2 ) se calculó para evaluar el
formulaciones de aciclovir, y T trans1 y ( T trans1 + T trans2 ) son
los tiempos asociados con un aumento medio máximo y
disminución de F Ka , respectivamente. Hill trans1 y Hill trans2 son los
Coeficientes de colina para cambiar la pendiente del aumento y
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⋅ X Tablet, invivo
+ Time Hilltrans1
(versión 13.0, Systat Software, Inc., CA, EE. UU.). El coeffi-
bondad de ajuste. La mejor ecuación con el r 2 más alto fue
la tasa de absorción cambia con el tiempo después de la administración oral.
En el tiempo cero, la constante de tasa de absorción ( K a ) es igual a la
constante de tasa de absorción inicial ( K a0 ) porque tanto ascendente
y las funciones de pendiente descendente son cero. Entonces, F Ka aumenta en
la ecuación ascendente y gradualmente disminuye a cero por el
ecuación descendente. El tiempo para alcanzar la máxima F Ka es
controlado por T trans1 mientras que el valor máximo de F Ka es
determinado por F máx . A medida que aumenta T trans1 , el tiempo para alcanzar
la meseta aumenta, que se ilustra en Suplementario
Cifras1 (A). El valor máximo quepuede alcanzar F Ka es (1 +
F máx ), porque la F Ka inicial se fijó en 1 (Suplementario
Figura S 1 (B)). La duración de la meseta y la forma de
cuesta abajo están determinadas por el T trans2 y Hill trans2 , respectivamente.
tivamente (Figura complementaria S1 (C) y (D)).
(2)
Después de la absorción desde el compartimento intestinal, el
La farmacocinética sistémica del aciclovir se caracterizó por una
modelo de dos compartimentos que incluye un compartimento central
y un compartimento periférico. Una vez en la central
compartimento, se supone que el aciclovir se distribuye entre los
compartimentos centrales y periféricos con la distribución
aclaramiento (CLD) y eliminado con el aclaramiento sistémico
(CL). Ecuaciones utilizadas para describir la disposición sistémica de
aciclovir fueron los siguientes:
dX1
= K a ⋅ X Tripa −CLD⋅ C 1 + CLD⋅ C 2 −CL⋅ C 1 (5)
dt
dX2
= CLD⋅ C 1 −CLD⋅ C 2 (6)
(3) dt
La cantidad de aciclovir en la zona central y periférica.
compartimento se mostró como X 1 y X 2 , respectivamente. El
las concentraciones de aciclovir en cada compartimento son C 1 y C 2 .
Los parámetros farmacocinéticos poblacionales se estimaron
acoplado ajustando simultáneamente todo el plasma obtenido
datos del perfil de concentración-tiempo de aciclovir IR y SR
formulaciones de grupos de dosificación a la población farmacocinética
modelo netic usando S-ADAPT (versión 1.57) (11 , 14 ).
(4)
Correlación de la disolución in vitro e in vivo
Se realizó una regresión lineal para determinar la
relación entre la estimación in vitro e in vivo
tasas de disolución, V max, in vitro y V max, in vivo del aciclovir
Formulaciones SR rápido , SR medio y SR lento usando SigmaPlot
luego se aplica a la farmacocinética de la población desarrollada
modelo para cambiar los perfiles de disolución in vit ro a in vi vo
unos para completar el modelo IVIVC final.
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Fig. 1. Estructura del modelo farmacocinético poblacional para aciclovir
Validación del Modelo IVIVC
La predictibilidad del modelo final de IVIVC fue finalmente
evaluado comparando el plasma máximo predicho por el modelo
concentración ( C max ) y área debajo del plasma
curva de concentración-tiempo (AUC 0-24h ) a los valores observados.
Mil concentraciones plasmáticas individuales frente al tiempo
Los perfiles de aciclovir se simularon mediante simulación de Montecarlo.
lasciones con Berkeley Madonna (versión 8.3.18). El pre
El desempeño de la definición se evaluó estimando el
error de predicción (% PE) de la siguiente manera:
\Previsto-observado \ Modelo de disolución in vitro
% PE = x 100
Observado
RESULTADOS
Disolución in vitro de aciclovir
Los perfiles de disolución in vitro de aciclovir de SR fast ,
Los comprimidos SR medium y SR lentos observados en diferentes medios son
se muestra con símbolos en la Fig. 2 . Liberación de aciclovir de
formulaciones fue la más rápida a pH 1.2, mientras que las liberaciones de fármacos aizados por la dosis de aciclovir en cada formulación se resumen
pH 4,0, pH 6,8 y agua destilada fueron comparables. El
tiempo promedio correspondiente al 80% de la liberación del fármaco ( T 80 ) para
SR rápido , SR medio y SR lento en diferentes medios se resumen
rizado en la Tabla II. Liberación de fármaco del aciclovir de referencia
La tableta IR se completó en 30 minutos en todas las pruebas
medios de disolución.
Farmacocinética in vivo del aciclovir
La concentración plasmática promedio de aciclovir frente al tiempo
perfiles obtenidos tras la administración oral de IR (aciclo-
vir 200 mg) y tabletas SR (aciclovir 500 mg) se muestra en la Fig.
3. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales de
aciclovir se resumen en la Tabla III. Después de la administración oral
ción de la tableta IR, las concentraciones plasmáticas de aciclovir rápidamente
alcanzó C max en 1,5 h y disminuyó con el promedio
vida media terminal ( t 1/2 ) de 3,9 ± 1,2 h. Formulaciones SR
presentó T max y t 1/2 comparables con la tableta IR, pero
inferior C max se observaron valores que la de la tableta IR
a pesar de las dosis más altas de formulaciones SR. La disminución en
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C max fue más prominente para la tableta SR con el fármaco lento
velocidad de liberación, formulación SR lenta , seguida de medio SR y
SR rápido . Los valores medios de AUC también se redujeron a medida que
la velocidad de liberación del fármaco disminuyó de SR rápido a SR lento . Por lo tanto, la
biodisponibilidad relativa media (%) de aciclovir significativamente
reducido en formulaciones SR de 50,2 a 12,8% como el
la tasa de disolución disminuyó.
Modelo IVIVC basado en farmacocinética poblacional para
Aciclovir
(7)
Los perfiles de liberación de fármacos in vitro de aciclovir de SR
Los comprimidos obtenidos en diferentes medios de disolución se ajustaron a
Cinética de Michaelis-Menten (Ec. 1). Como se muestra en la Fig. 2 (sólido
líneas), los datos del tiempo de liberación del fármaco de todas las fórmulas de aciclovir
ciones fueron en su mayoría superponibles con la disolución in vitro
perfiles estimados por el modelo de disolución in vitro . Desde el
la disolución se presentó como el porcentaje de fármaco disuelto
(%) para compensar las diferentes dosis de aciclovir del
formulaciones, se estimaron los parámetros de dosis normalizada
por el modelo. Las tasas máximas estimadas de liberación de fármaco, V max,
in vitro y la constante de Michaelis-Menten, AM 50, normal in vitro
en la Tabla II . En cada medio de disolución, la V max, in vitro fue la
más alto para SR rápido , seguido de SR medio y SR lento . Por todos los
Tabletas SR, los valores estimados de V max in vitro fueron los más altos en
pH 1.2, mientras que V max, los valores in vitro en otro medio fueron
comparable. El AM 50 estimado , in vitro también fue el más alto
a pH 1,2. Las estimaciones medias de la población fueron razonablemente
precisa con el error estándar (SE%) siendo inferior al 18,0%.
Estimación del perfil de disolución in vivo
El modelo farmacocinético poblacional desarrollado fue capaz de
para caracterizar simultáneamente la concentración plasmática total-tiempo
perfiles después de la administración oral de comprimidos de aciclovir SR. El
Los errores de distribución de predicción normalizados (NPDE) se muestran en
Figura complementaria S2 . La normalidad de los NPDE fue
demostrado por la prueba de Shapiro-Wilk, y el valor de p fue de 0,148,
que es mayor que el nivel alfa elegido (= 0,05). Por lo tanto, el nulo
La hipótesis de que la población se distribuye normalmente no puede
rechazado, lo que indica que los NPDE se distribuyen normalmente. El
El diagrama NPDE sugirió que los NPDE se distribuyen normalmente
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5/11
5/8/2021 Desarrollo de un modelo de correlación in vitro-in vivo basado en farmacocinética poblacional para fármacos con absorción dependie…

Fig. 2. Perfiles de disolución in vitro del aciclovir de liberación inmediata (IR) y de liberación sostenida (SR)
tabletas en diferentes medios. Los símbolos representan los datos de disolución in vitro observados , mientras que las líneas continuas
son los perfiles de disolución in vitro estimados por el modelo de disolución in vitro

con una media de cero y más del 95% de los datos fueron de -2 a 2. 10%). La alta incertidumbre de las estimaciones de BSV pequeñas puede ser
Las estimaciones de los parámetros finales de la farmacocinética poblacional asociado con el número limitado de sujetos para estimar con precisión
los modelos se presentan en la Tabla IV. El SE% de la población lo pequeño que es el BSV. Sin embargo, estos BSV pequeños pueden tener poca
las estimaciones medias fueron inferiores al 56%, lo que indica que las estimaciones impacto en el rendimiento del modelo. Por lo tanto, modificamos el
fueron razonablemente precisos. Inicialmente, el SE% para algunos entre modelo con BSV fijo para aquellos parámetros con BSV pequeños y
Las estimaciones de variabilidad del sujeto (BSV) fueron superiores al 500%, compararon los rendimientos del modelo y los resultados fueron
especialmente para aquellos parámetros estimados con un BSV pequeño (< comparable.

Cuadro II. Estimaciones de los parámetros de disolución in vitro de las formulaciones de aciclovir SR

Parámetros pH 1.2 pH 4.0 pH 6,8 Agua

T 80 para SR rápido (h) 2,54 3,47 4.12 4.36

T 80 para medio SR (h) 5.77 7.60 10.1 7.54
T 80 para SR lento (h) 13,9 18,7 20,2 16,2
Media poblacional (SE%)
−1
V max, in vitro / dosis para SR ayuno (h ) 0,740 (12,4%) 0,416 (10,8%) 0,316 (8,5%) 0,416 (18,0%)
−1
V máx, in vitro / dosis para medio SR (h ) 0,271 (8,3%) 0,163 (9,6%) 0,118 (3,8%) 0,205 (12,9%)
−1
V max, in vitro / dosis para SR lento (h ) 0,128 (8,3%) 0,062 (8,2%) 0,058 (9,3%) 0,084 (7,1%)
AM 50, in vitro / dosis (sin unidad) 0,547 (4,8%) 0,218 (6,3%) 0,241 (4,8%) 0,394 (4,5%)
BSV a (SE%)
−1
V max, in vitro / dosis para SR ayuno (h ) 0,137 (113%) 0,181 (145%) 0,137 (144%) 0,243 (83,8%)
−1
V máx, in vitro / dosis para medio SR (h ) 0,171 (71,5%) 0,159 (75,8%) 0,0466 (206%) 0,173 (120%)
−1
V max, in vitro / dosis para SR lento (h ) 0,097 (137%) 0,127 (90,3%) 0,102 (81,1%) 0,11 (81,2%)
AM 50, in vitro / dosis (sin unidad) 0.05 (fijo) 0.05 (fijo) 0.05 (fijo) 0.05 (fijo)

a Las estimaciones de variabilidad entre sujetos (BSV) representan los coeficientes aparentes de variación de una distribución normal en logarítmico natural.
escala

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El diario AAPS (2020) 22:27 27 Página 7 de 12

Fig. 3. Perfiles de concentración plasmática frente a tiempo de aciclovir observados

después de la administración oral de comprimidos de aciclovir de referencia IR y SR,
es decir, comprimidos SR rápido , SR medio y SR lento , en perros Beagle ( n = 3-4)

En este modelo farmacocinético poblacional, el fármaco in vivo
Los procesos de liberación y absorción se definieron por separado. El
El proceso de liberación de fármaco in vivo se caracterizó por la Michaelis-
Cinética de Menten de acuerdo con el modelo in vitro . V max, in vivo
El tracto gastrointestinal podría estimarse basándose en el plasma.
Perfiles de concentración-tiempo de una fórmula de IR y tres de SR
con diferentes velocidades de disolución y su respectiva biodisponibilidad
ities. Tras la administración oral de comprimidos de aciclovir, el
−1

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se calculó para tabletas SR rápido , SR medio y SR lento por separado, La tasa de absorción se estimó en 0.06
−1 h. inicialmente, aumente a
mientras que otros parámetros eran comunes para todas las tabletas SR. Como un la velocidad máxima de 0,63 h a las 0,6 h, y disminuya gradualmente hasta
−1 −1
Como resultado, el modelo farmacocinético poblacional esti- 0 h después de eso. El K a0 · F Ka estimado fue inferior a 0,1 h después
aparearon los perfiles de liberación de fármacos in vivo . El estimado in vivo 1,1 h (figura 4 ). Por lo tanto, a medida que la velocidad de disolución disminuyó en SR
Los perfiles de disolución de aciclovir de las tabletas de aciclovir SR son formulaciones, el fármaco disuelto no podría ser absorbido por el
se muestra con las líneas de puntos en la Figura complementaria S3. baja tasa de absorción, es decir, K a0 · F Ka .

Estimación de la absorción in vivo de aciclovir Correlación de la disolución in vitro e in vivo

Se podría estimar la tasa de absorción in vivo de aciclovir.
del modelo farmacocinético poblacional desarrollado. El
cambios de la tasa de absorción, K a (= K a0 · F Ka ) a lo largo del tiempo
después de la administración oral de comprimidos de aciclovir SR se estima
por la población modelo farmacocinético se muestra en la Fig. 4 .
Dado que el cambio fraccionario relativo dependiente del tiempo de la
La tasa de absorción ( F Ka ) se multiplicó por la tasa de absorción inicial.
constante ( K a0 ), la tasa de absorción, K a podría cambiar con el tiempo
(Ecuación 4). Por tanto, la absorción de aciclovir en función del tiempo en el
Figura complementaria S3 indica que las tasas de liberación de fármacos
in vivo estimado por el modelo farmacocinético poblacional
(líneas de puntos) fueron significativamente más rápidos en comparación con los respectivos
tasas de disolución in vitro determinadas por la prueba de disolución in vitro
(símbolos y líneas continuas). Por tanto, la disolución in vitro e in vivo
las tasas, es decir, V max, in vitro y V max, in vivo de las tres tabletas SR fueron
correlacionado por regresión lineal. Finalmente, el siguiente lineal
Se encontró que las ecuaciones conectan las velocidades de disolución in vitro a
diferente pH del medio y la tasa de liberación de aciclovir in vivo :

Cuadro III. Las estimaciones no compartimental farmacocinéticos de parámetros de aciclovir obtenidos después de la administración oral de aciclovir IR y
Tabletas SR ( n = 3-4)

Formulación IR ( n = 4) SR rápido ( n = 4) Medio SR ( n = 3) SR lento ( n = 3)

Dosis (mg) 200 500 500 500

t 1/2 (h) 3,9 ± 1,2 4,9 ± 1,1 3,9 ± 1,2 4,6 ± 2,6
T máx. (H) 1,1 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,0 ± 0,0
C máx (μg / mL) 8,78 ± 2,41 8,92 ± 2,76 5,35 ± 2,60 2,13 ± 0,16
AUC 0-24 h (μg · h / mL) 34,6 ± 13,5 43,3 ± 11,8 22,3 ± 7,2 10,4 ± 3,4
AUC infinito (μg · h / mL) 36,5 ± 13,1 45,9 ± 11,9 23,7 ± 7,7 11,6 ± 4,2
V z / F (L) 31,9 ± 6,5 78,2 ± 11,5 132,8 ± 77,8 273,6 ± 62,1
CL / F (ml / min) 99,3 ± 31,0 191,1 ± 48,3 375,6 ± 110,6 771,3 ± 232,9
BA relativo (%) - 50,2 ± 13,0 25,9 ± 8,4 12,8 ± 4,6

* V z / F , volumen aparente de distribución; CL / F , juego aparente

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Cuadro IV. Estimaciones in vivo de los parámetros farmacocinéticos de la población de aciclovir

Parámetro Símbolo (unidad) Media (SE%) BSV a (SE%)

Volumen de distribución del compartimento central V 1 (L) 5,69 (12,7%) 0.05 (fijo)
Volumen de distribución del compartimento periférico V 2 (L) 10,3 (56%) 0,785 (61,9%)
Aclaramiento sistémico CL (L / h) 1,36 (11,1%) 0,348 (80,4%)
Liquidación de distribución CLD (L / h) 0,652 (28,2%) 0,104 (84%)
Constante de tasa de absorción inicial Ka 0 (h -1 ) 0,056 (22,3%) 0,193 (91,3%)
Fracción máxima de aumento de K a0 F max (sin unidad) 28,2 (20,1%) 0,234 (100%)
Tiempo para la mitad del aumento máximo de la tasa de absorción. T trans1 (h) 0,584 (3,2%) 0.05 (fijo)
Diferencia de tiempo entre la mitad de la disminución máxima T trans2 (h) 0,118 (18,8%) 0.05 (fijo)
y aumento de la tasa de absorción
Coeficiente de colina para el aumento de la tasa de absorción Hill trans1 (sin unidad) 3,5 (fijo) 0 (fijo)
Coeficiente de colina para la disminución de la tasa de absorción Hill trans2 (sin unidad) 6.0 (fijo) 0 (fijo)
Cantidad de aciclovir en el compartimento de comprimidos a AM 50, in vivo / dosis (sin unidad) 0,622 (14,9%) 0.05 (fijo)
la mitad de V max, in vivo
−1
V max, in vivo para SR rápido V máx, in vivo _SR rápido / dosis (h ) 1,25 (15,1%) 0.05 (fijo)
−1
V max, in vivo para medio SR V máx, in vivo _SRmedio / dosis (h ) 0,654 (7,9%) 0.05 (fijo)
−1
V max, in vivo para SR lento V máx, in vivo _SRslow / dosis (h ) 0,278 (17,4%) 0.05 (fijo)

a Las estimaciones de variabilidad entre sujetos (BSV) representan los coeficientes aparentes de variación de una distribución normal en logarítmico natural.

escala

DISCUSIÓN
V máx, invivo = 1.51⋅ V máx, invitro pH 1.2 + 0.154 (8)

En este estudio, se ha establecido un IVIVC de nivel A para un

V max, invivo = 2.68⋅ V max, invitro pH4.0 + 0.155
V máx, invivo = 3,58⋅ V máx, invitro pH 6,8 + 0,140
Fármaco BCS de clase III, aciclovir, basado en la farmacología de la población.
modelado cocinético. El modelo IVIVC desarrollado incorpora
calificó la cinética de absorción in vivo de aciclovir, es decir, la
(9) presencia de ventana de absorción en el tracto gastrointestinal.
El presente estudio farmacocinético resulta claramente
(10) mostró que el aciclovir puede ser absorbida exclusivamente en el

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V max, invivo = 2,92⋅
El r 2 para V max, invitro DW
la correlación + 0,042
lineal entre V max, in vivo y
V max, in vitro a pH 1.2, 4.0, 6.8 y agua destilada fueron 0.9722,
0,9875, 0,9712, y 0,9993, respectivamente (Fig. 5). Conse-
Posteriormente, la V máx, determinada in vitro en agua destilada fue la mejor
correlacionado con el V max, in vivo con el r 2 más alto de 0.9993
y utilizado para el IVIVC final. Finalmente, el modelo IVIVC fue
establecido conectando el modelo de disolución in vitro con
el modelo farmacocinético poblacional in vivo con el modelo lineal
ecuación.
Previsibilidad del modelo IVIVC
Finalmente, la predictibilidad del modelo IVIVC desarrollado
para aciclovir se evaluó mediante simulaciones de Monte Carlo. El
concentración plasmática prevista frente a perfiles de tiempo de aciclovir
después de la administración oral de aciclovir de referencia IR y
Comprimidos SR de in vitro datos de disolución se muestran en la Fig. 6.
La mayoría de los datos observados de concentración plasmática frente al tiempo
para tabletas IR y SR estuvieron entre el 5 y el 95 por ciento de la predicción
intervalo con menos del 10% de los datos observados fuera
los intervalos de predicción. Las verificaciones predictivas visuales muestran
que el modelo final describió adecuadamente la mayoría de los
datos. La C máx y el AUC medias previstas de 0-24 h de aciclovir,
y su respectivo error de predicción (% PE) en comparación con el
Las observaciones se resumen en la Tabla V. El% PE de C max
y AUC 0-24h fueron 1,47–8,26% y 0,87–10,06%, respectivamente.
satisfactoriamente, satisfaciendo los criterios de orientación de la FDA ( 9).
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Fig. 4. Cambios de la constante de velocidad de absorción ( K a ) del aciclovir sobre
tiempo después de la administración oral de comprimidos de aciclovir SR en Beagle
perros según el modelo farmacocinético de la población
la tasa de absorción cambia con el tiempo, es decir, cinética de absorción,
proporcionando información valiosa sobre la estrategia de formulación.
Enfoques IVIVC convencionales como el de Wagner-
Nelson (12), Loo-Riegelman ( 13), o deconvolucion numérica
Los métodos de aplicación suponen una absorción rápida y completa de un fármaco.
después de la disolución ( 10 ). Por lo tanto, estos enfoques solo pueden
aplicado para medicamentos altamente permeables como BCS clase I o II
medicamentos que no necesitan considerar el proceso de absorción
(14). Sin embargo, para los medicamentos que exhiben absorciones dependientes del sitio
ción, un enfoque IVIVC que puede incluir por separado in vivo
Se requieren procesos de disolución y absorción. Por lo tanto,
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(11) parte superior del tracto gastrointestinal. Aunque la presin
La presencia de la ventana de absorción de aciclovir ha sido previamente
indicado (5, 6 ), nuestros datos proporcionan evidencia experimental directa
que la estrategia de formulación de SR convencional puede no ser
factible para aciclovir debido a la presencia del estrecho
ventana de absorción. Tras la administración oral, el SR
tabletas de aciclovir con diferentes tasas de liberación de fármaco exhibidas
T max similar , pero la biodisponibilidad relativa de aciclovir fue
reducido significativamente a medida que la velocidad de disolución disminuyó
en comparación con la tableta IR de referencia (Fig. 3 y Tabla III ). El
menores biodisponibilidades de las formulaciones SR con el más lento
También se han observado tasas de liberación de fármacos para otros fármacos.
con absorción dependiente del sitio como loxoprofeno y
el baclofeno11 , 14 ). Estos hallazgos también son consistentes con la
resultados de captopril ( 18 ) y moexipril (19) en el que SR
formulaciones dieron como resultado una disminución de la biodisponibilidad debido a la
Absorción específica del sitio. La droga de liberación lenta del SR
formulaciones después de pasar por la ventana de absorción
puede no ser absorbido, lo que conduce a una menor biodisponibilidad.
Por lo tanto, estos datos indican claramente que el aciclovir es solo
absorbido en la parte superior del tracto gastrointestinal.
Sin embargo, hasta la fecha ha habido intentos limitados de
Analizar cuantitativamente la relación entre la disolución
Tasas de aplicación y biodisponibilidad de las formulaciones de SR y estimación
la cinética de absorción in vivo . Si un modelo IVIVC pudiera
incorporar los factores fisiológicos tales como dependientes del sitio
absorción, sería posible evaluar cuantitativamente la
reducción de la biodisponibilidad oral como tasa de disolución
disminución. En consecuencia, permitirá la estimación de
27 Página 9 de 12
Se han establecido modelos IVIVC basados ​en la población
farmacocinética para describir secuencialmente al individuo
proceso de disolución y absorción in vivo de fármacos con
proceso de absorción complejo11 , 14 ,dieciséis).
En este estudio, se ha establecido una ventana de absorción de aciclovir.
analizado cuantitativamente por el modelo IVIVC que incluye sitio-
cinética de absorción dependiente basada en la farmacocinética poblacional
modelo netic. La cinética de absorción dependiente del sitio del aciclovir
fue descrito con éxito por la tasa de absorción dependiente del tiempo
( K a ) que fue modulada por la constante de tasa de absorción inicial
( K a0 ) y los cambios fraccionales de la tasa de absorción que podrían
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Fig. 5. Correlaciones entre la velocidad de disolución in vivo , V max, in vivo , con las velocidades de disolución in vitro ,
V max, in vitro a pH 1,2, pH 4,0, pH 6,8 y agua destilada (DW) por regresión lineal. un 95% de confianza
intervalo de la pendiente; b Intervalo de confianza del 95% de la intersección con el eje y

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Fig. 6. Estimación de la concentración plasmática in vivo frente a los perfiles de tiempo de aciclovir a partir del análisis in vitro.
Perfiles de disolución por el modelo IVIVC basado en la farmacocinética de la población final.

cambio con el tiempo ( F Ka ) (Ec. 4). El parámetro F Ka consistió en
las dos ecuaciones de tipo colina que representan el aumento y
disminución de la tasa de absorción a lo largo del tracto gastrointestinal,
respectivamente. Debido a la estrechez de la ventana de absorción,
aciclovir demostró ser un fármaco modelo adecuado para el desarrollo de
la función dependiente del tiempo de K a .
Inicialmente, cinética de absorción con sigmoide monofásico
La función Hill se utilizó para describir la absorción reducida en
la parte distal del tracto gastrointestinal. sin embargo, el
La función de Hill monofásica no pudo describir el observado
concentración plasmática de aciclovir frente al perfil de tiempo para la RI
formulación, especialmente en la fase de absorción temprana. El
Una mala predicción de la fase de absorción puede deberse a que
La función de Hill monofásica predijo que la tasa de absorción
fue alto desde el inicio de la absorción y se mantuvo
hasta pasar por el sitio principal de absorción. Dado que el principal
El sitio de absorción del aciclovir es la parte superior del pequeño
intestino en lugar del estómago, es más fisiológicamente
relevante considerar la tasa de absorción inicial baja antes de la
El fármaco llega al sitio de absorción principal donde aumenta a
para abarcar la baja tasa de absorción inicial seguida de una
aumentar hasta la meseta y, por último, una disminución gradual a cero.
La cinética de absorción final mejoró enormemente la predicción.
de la fase de absorción de las tabletas IR con dos Hill
ecuaciones comparadas con la función de Hill monofásica (Sup-
Figura S complementaria4 ). Estos datos indican que la final
modelo con la función Hill de dos fases fue fundamental para
describir la ventana de absorción principal.
Desde perspectivas de modelado, la modulación de la absorción
tasa de cion por un factor dependiente del tiempo para representar el sitio-
La absorción dependiente también es una ventaja del presente
modelo. En nuestro modelo anterior, la cantidad de fármaco disuelto
fue modificado por el factor dependiente del tiempo para modular la
entrada del compartimento intestinal, que luego se absorbió con
la tasa de absorción de primer orden (14). Por tanto, la cantidad de fármaco
disponible para la absorción podría cambiar con el tiempo, lo que podría
también controle el grado de absorción. Aunque este enfoque
describió con éxito la absorción dependiente del sitio de lox-
oprofeno ( 14 ), el modelo actual que modula la absorción
tasa de relacin, K a por F Ka , es ms mecanicista para representar la

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la tasa máxima. Por tanto, se propuso el modelo final
Tabla V.Concentración plasmática máxima promedio ( C max ) y área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC 0-24 h ) de aciclovir
Predicho por el modelo final de IVIVC en comparación con los valores observados y el error de predicción (PE%)
Formulación C máx.
Observado (μg / mL) Previsto (μg / mL)
Referencia 8,78 8.54
SR rápido 8,92 9.31
Medio SR 5.35 5.27
SR lento 2.13 2,31
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Desde F Ka podría disminuir a cero, el tiempo para K una para llegar a cero
podría modular no sólo la tasa de absorción sino también la
grado de absorción. Como el tiempo para que F Ka se convierta en cero es
En resumen, el tiempo para la absorción del fármaco se acortaría.
conduciendo a la biodisponibilidad oral reducida. Aunque la final
El modelo farmacocinético poblacional es complejo y se basa en
los datos de un número limitado de sujetos, la población
las estimaciones medias de los parámetros fueron razonablemente precisas
(Tablas III y IV ). El SE% para el inter-sujeto
Las estimaciones de variabilidad (BSV) fueron mayores que las del
medias de población especialmente para parámetros estimados con un
pequeño BSV. Sin embargo, las verificaciones predictivas visuales mostraron
rendimiento predictivo adecuado del modelo final y
implicó que el SE% más grande del BSV tuvo un impacto limitado
en la predicción del modelo final. Varios modelos que
También se han desarrollado y evaluado estructuras simplificadas.
sus desempeños (Figura complementaria S 5 ). Sin embargo,
Ninguno de los modelos simplificados pudo describir adecuadamente la
datos observados, y creemos que el modelo actual es el
mejor modelo para desarrollar IVIVC a pesar de la alta incertidumbre-
vínculos en algunas estimaciones de BSV.
Basado en el modelo final, la presencia de los principales
ventana de absorción, es decir, los cambios en la tasa de absorción después
la administración oral, se estimó correctamente (Fig. 4). Como el
modelo estimado, en el tiempo cero, la tasa de absorción ( K a ) fue
igual a la constante de tasa de absorción inicial ( K a0 ) porque ambos
Las funciones Hill ascendentes y descendentes son cero. Como la droga
pasa a través del tracto gastrointestinal, F Ka aumenta en la
término ascendente para alcanzar la meseta, y disminuye gradualmente a
cero por el término descendente. La tasa de absorción de aciclovir fue
estimado para alcanzar la tasa de absorción máxima aproximadamente en
−1
0,6 hy disminuyó hasta cerca de 0 h después de 1.8 h, lo que indica que hubo
no hay absorción de aciclovir después de 1.8 h después de la administración oral.
El tiempo de absorción estimado de aciclovir puede ser
fisiológicamente relevante ya que es comparable a la gástrica
tiempo de vaciado de perros en ayunas (20 - 22). A pesar de que
hay un informe de una estimación excepcionalmente baja de 25 ± 32 min
(23 ), el tiempo medio de vaciado gástrico generalmente ha sido
informó de 74,0 a 99,8 min en perros en ayunas (20 -22 ). Por lo tanto, la
Los perfiles de tasa de absorción-tiempo también apoyan que el aciclovir es solo
absorbido en la parte superior del tracto gastrointestinal y no es
absorbido en la parte inferior del tracto gastrointestinal después de la
vaciamiento gástrico.
Finalmente, al incluir esta absorción dependiente del sitio
cinética, la IVIVC basada en farmacocinética poblacional final
El modelo podría describir toda la concentración plasmática-tiempo
perfiles tras la administración oral de aciclovir IR y SR
tabletas de sus respectivos datos de disolución in vitro . El
rendimiento predictivo del modelo para C max y AUC
comparar las predicciones del modelo con los valores observados
cumplió los criterios de la FDA, estableciendo un excelente nivel A
IVIVC para aciclovir. También intentamos establecer IVIVC
en las dos formulaciones SR, es decir, SR rápido y SR lento , y probado
la predictibilidad externa mediante el uso del conjunto de datos del medio SR . El
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
cambios en la tasa de absorción a lo largo del tracto gastrointestinal.
AUC 0-24h
EDUCACIÓN FÍSICA
Observado
(%) (μg · h / mL) Previsto (μg · h / mL) EDUCACIÓN FÍSICA (%)
2,76 34,6 38.08 10.06
4,39 43,3 42,92 0,87
1,47 22,3 24,36 9.26
8.26 10,4 10,78 3,66
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fueron significativamente subestimados con PE% 23,5-47,8% y
10,5–38,7%, respectivamente. La escasa previsibilidad de la
El modelo IVIVC desarrollado con las dos formulaciones indica
que el establecimiento de IVIVC basado en las tres formulaciones
Era necesario caracterizar la disolución y el complejo
cinética de absorción. Aunque la FDA no requiere
validación para modelos IVIVC desarrollados con tres diferentes
formulaciones ( 9), la robustez del actual modelo IVIVC
puede demostrarse aún más externamente para predecir el exterior
los datos utilizados para ajustar el modelo.
CONCLUSIONES
Un enfoque de IVIVC basado en la farmacocinética poblacional
se ha establecido con éxito para el aciclovir con un estrecho
ventana de absorción. El modelo final incorporó una novela
cinética de absorción dependiente del sitio que permitió la estimación
de los cambios dinámicos de la tasa de absorción in vivo
después de la administración oral. La alta flexibilidad del
presente el enfoque IVIVC con la absorción dependiente del sitio
cinética permitiría el desarrollo de IVIVC para fármacos con
Procesos de absorción complejos, incluida la absorción estrecha.
ventanas. El IVIVC basados ​en la farmacocinética de población
El modelo podría aplicarse para diseñar nuevas formulaciones como
sistemas gastro-retentivos y para determinar la disolución óptima
tasa para lograr la máxima biodisponibilidad. Por lo tanto, la
El enfoque actual puede ser útil para el diseño racional y
desarrollo de las formulaciones óptimas para esos fármacos.
INFORMACION DE FINANCIAMIENTO
Este estudio fue apoyado por el National Research
Fundación de Corea (NRF) [números de subvención
2017R1D1A1A02018615 y 2018R1A2B6004928] y por
Ministerio de Seguridad Alimentaria y Farmacéutica en 2019 [número de subvención
16173MFDS542].
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5/8/2021 Desarrollo de un modelo de correlación in vitro-in vivo basado en farmacocinética poblacional para fármacos con absorción dependie…
IVIVC establecido con las dos formulaciones SR presentadas
previsibilidad interna aceptable con% PE inferior al 6,25%
al comparar el modelo predicho C max y AUC con el
valores observados para las dos formulaciones, es decir, SR rápido y
SR lento . Sin embargo, en la prueba de predictibilidad externa utilizando el
SR , la predicción de IVIVC se desvió significativamente
Medio
de los valores observados. La C max y AUC del medio SR
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