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Tema | Farmacos eutimizantes

Módulo | Tratamientos farmacológicos bioquímica

Roberto Aguado

INTRODUCCIÓN Contenido
Los fármacos estabilizadores o eutimizantes constituyen un grupo heterogéneo
Introducción
de fármacos que actúan mediante diferentes mecanismos de acción sobre en SNC
con el fin de estabilizar el ánimo. Litio
Son fármacos eficaces en los episodios agudos no producen desestabilización Acido valporico
de la enfermedad, también son eficientes en la prevención de recaídas. Son tres
fármacos tradicionalmente considerados en este grupo: litio, carbamazepina y el Carbamazepina
valproato. Se ha añadido también la lamotrigina y la olanzapina.
Lamotrigina

Topiramato
LITIO Oxcarbazepina
Mecanismo de acción Gabapentina
El litio es un catión monovalente que actúa compitiendo con otros iones Vigabatrina
monovalentes y divalentes (principalmente con el sodio) a nivel celular y en
diversos lugares del organismo, lo cual le confiere una gran multiplicidad de Levetiracetam
acciones. Las sales de litio han demostrado su eficacia en la profilaxis y en los
tratamientos de diversos trastornos afectivos, como la manía y la depresión. Bibliografía
Las sales de litio Se hallan indicadas especialmente en la profilaxis, el tratamiento
de los trastornos bipolares y en la depresión mayor recidivante.

Su empleo en terapéutica como antimaníaco está basado en su actividad

sobre el SNC inhibiendo la despolarización que provocan las catecolaminas
neurotransmisoras, proceso que se cree relacionado con la manía y la depresión.
Sin embargo, el mecanismo exacto de su acción como antimaníaco no se halla
aun claramente establecido, debido a que existien diversas hipótesis de trabajo.
Una de ellas sugiere que el litio puede disminuir las concentraciones del AMP cíclico,
lo que acarrea la reducción de la sensibilidad en los receptores de la adenilciclasa
sensibles a las hormonas. Otra hipótesis es la teoría del “segundo mensajero”,
según la cual, el litio interfiere el metabolismo lipídico del inositol; producto de gran
importancia en la regulación de los procesos metabólicos del SNC.

Farmacocinética
Absorción

El litio se absorbe de forma rápida y completa por vía oral. En el mercado existen
formulaciones de cesión que retrasan y alargan la liberación del principio activo,
debido a la modificación en los valores de Tmax (>5 horas). Los anteriores
incrementos son muy superiores a los de las formas convencionales (30 minutos
aproximadamente).

Biodisponibilidad
Alrededor del 60-90%. No se une a las proteínas
plasmáticas. El litio se distribuye por todo el
organismo, alcanzando mayor concentración en
tiroides, hueso y tejido cerebral. Atraviesa la barrera
placentaria y puede pasar a la leche materna.
El tiempo preciso para que aparezca inicialmente la
acción terapéutica es de unos 5-7 días. La mejoría
clínica aparece en un período entre 1 y 3 semanas.
Eliminación
No se metaboliza y es eliminado mayoritariamente de
forma inalterada por la orina en un 90-95% y en una
pequeña cantidad por las heces y el sudor. Su semivida
de eliminación es de 20 a 24 h en caso de función renal
normal; de unas 24 a 48 horas en pacientes sometidos
a largas terapias,de unas 36 horas en pacientes
geriátricos y de unas 40-50 h en casos de insuficiencia
renal. El litio es eliminable mediante diálisis, tanto
hemodiálisis como diálisis peritoneal.
Usos clínicos
• Profilaxis y tratamiento de los trastornos bipolares.
• Depresión mayor recurrente.
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Posología
La dosis varía de un paciente a otro y se ajustará
en función de la respuesta del paciente y de los
valores de litemia. Las dosis habituales están entre
1 y 4 comprimidos al día, lo que proporciona unas
litemias entre 0,7 y 1,2 mEq/l. La litemia mínima
eficaz recomendada oscila de 0,5 a 0,8 mEq/l.
La litemia no debe sobrepasar los 2 mEq/l.
Los niveles séricos de litio se tienen que determinar 1
o 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento
hasta que se estabilice el estado clínico del paciente
y las concentraciones séricas de litio. Posteriormente,
en ausencia de complicaciones, las litemias se
determinarán cada 1-2 meses. La muestra de sangre
para la determinación de la litemia se realizará
inmediatamente antes de administrar la siguiente
dosis, habitualmente 12 horas después de la última
toma, en función de la pauta posológica establecida.
Forma de administración
Los comprimidos deben ingerirse enterossin masticarlos
ni triturarlos, se puede facilitar su ingestión con agua
u otro líquido no alcohólico. Es aconsejable tomar el
medicamento junto con las comidas.

Contraindicaciones
• Embarazo y lactancia .
• Insuficiencia renal grave .
• Enfermedad cardiovascular grave .
• Debilitación, deshidratación o depleción de
sodio severas.
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno
de los excipientes .
Efectos secundarios
• Trastornos endocrinos Frecuentes:
-- Hipotiroidismo.
-- Bocio.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
-- Muy frecuentes: síntomas de diabetes insípida
nefrogénica; poliuria y polidipsia. Hipercalcemia.
-- Poco frecuentes: pérdida de peso o aumento
de peso.
• Trastornos del sistema nervioso:
-- Muy frecuentes: somnolencia, cansancio,
debilidad muscular, hiperirritabilidad muscular
(fasciculaciones, movimientos clónicos de las
extremidades), temblor, cefalea, confusión,
palabra gangosa, ligera dificultad para
concentrarse. Todos ellos aparecen al inicio del
tratamiento, suelen ser benignos, transitorios y
reversibles mientras se continúa el tratamiento
con litio. El temblor ocurre en las manos, es fino
e intencional. Una agravación del temblor o su
extensión hacia otras partes del cuerpo pueden
indicar intoxicación por litio.
-- Frecuentes: síntomas extrapiramidales tales
como rigidez en “rueda dentada”, hiperreflexia,
hipertonía.
-- Poco frecuentes: mareo, vértigo, trastornos
de la acomodación, pérdida de conciencia
transitoria, estupor, coma, intranquilidad,
retardo psicomotor, distonía aguda, nistagmus
vertical, convulsiones, movimientos coreoate-
toides. Se han descrito casos aislados de un
pseudotumor cerebral (aumento de la presión
intracraneal y papiledema) en pacientes trata-
dos con litio; el en caso de no detectarse puede
resultar en un agrandamiento de la mancha
ciega, constricción de las fibras ópticas y
eventual ceguera debido a la atrofia del nervio
óptico. En tales casos, se interrumpirá el
tratamiento con litio.
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• Trastornos cardíacos:
-- Muy frecuentes: Alteraciones benignas y
reversibles de la onda T en el ECG.
-- Poco frecuentes: Arritmia cardíaca, bloqueo
A-V. Disfunción reversible del nodo sinusal
que puede producir bradicardia y síncope.
• Trastornos gastrointestinales:
-- Frecuentes: Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea,
dolor abdominal, distensión abdominal,
estreñimiento.
-- Poco frecuentes: sequedad de boca, trastornos
del gusto.
Sobredosis
Los niveles tóxicos del litio están cercanos a los
niveles terapéuticos, por lo que es importante
que tanto el paciente como los familiares puedan
detectar signos de toxicidad de forma precoz con el
fin de interrumpir el tratamiento. Inmediatamente
después se debeconsultar a el médico en caso de
que los síntomas aparezcan.
La intoxicación por litio puede ocurrir cuando se
utilizan dosis elevadas o en tratamientos prolongados.
Algunos de los factores más importantes que
contribuyen is en la aparición de toxicidad por litio
son la pérdida de líquidos por fiebre, diuréticos,
diarrea, vómitos etc. Los pacientes ancianos tienen
más tendencia a padecer intoxicación por litio.
Los niveles séricos de litio entre 1,5-2,5 mEq/L
pueden indicar intoxicación leve a moderada.
Las concentraciones séricas entre 2,5-3,5 mEq/L
suelen indicar una intoxicación grave, mientras que
las concentraciones superiores a 3,5 mEq/L a menudo
indican una intoxicación potencialmente letal.
Los síntomas iniciales de intoxicación por litio son
diarrea, vómitos, cansancio, debilidad muscular,
falta de coordinación y disartria. Estos síntomas
pueden aparecer con niveles plasmáticos inferiores
a 2 mEq/L. Con niveles de litio superiores pueden
aparecer ataxia, vértigo, tinnitus, visión borrosa
y orina abundante y diluida. Los niveles de litio
superiores a 3 mEq/L pueden producir un complejo
cuadro clínico multiorgánico o multisistémico.
Finalmente puede ocurrir coma, convulsiones tónico
clónicas generalizadas, colapso circulatorio con
oliguria, anuria y muerte. Los niveles séricos de litio
no deben superar los 2 mEq/L en el tratamiento de
la fase aguda.

Tratamiento
Los síntomas de toxicidad inicial pueden
afrontarce mediante la interrupción temporal del
tratamiento con litio y la corrección de los trastornos
hidroelectrolíticos. El tratamiento de la sobredosis
está enfocado a eliminar el ión litio del organismo
y consiste en :
1 Lavado gástrico.
2 Corrección del balance hidroelectrolítico.
3 Mantener la función renal.
La urea, el manitol y la aminofilina aumentan
de forma significativa la excreción de litio. En la
intoxicación moderada o grave (litemia 2,5-3,5
mEq/L), el tratamiento de elección es la diálisis,
preferentemente la hemodiálisis incluso en ausencia
de sintomatología. Se tomarán las medidas necesarias
para mantener una respiración adecuada y además se
controlará la función tiroidea.
Interacciones
Diuréticos
La administración concomitante de diuréticos y litio
ejerce un efecto antidiurético paradójico, por lo que
los diuréticos se deben utilizar con precaución en
estos pacientes. Los diuréticos tiazídicos disminuyen
el aclaramiento renal de litio, debido a lo anterior
aumentan los niveles séricos y pueden causar
intoxicación por litio. En pacientes tratados de forma
concomitante con tiazidas , es preciso disminuir la
dosis de litio con el objetivo de mantener la litemia
dentro de los niveles terapéuticos. Si bien, en caso
de ser necesaria la administración concomitante de
diuréticos y litio, se recomienda disminuir la dosis
de litio y utilizar preferentemente diuréticos de asa
como furosemida y bumetanida.
Psicofármacos
Se ha descrito la aparición de un síndrome
encefalopático seguido de lesión cerebral irreversible
en casos aislados con la utilización conjunta de
litio y haloperidol. El síndrome encefalopático se
caracteriza por debilidad, letargia, fiebre, temblor y
confusión, síntomas extrapiramidales, leucocitosis,
aumento de enzimas hepáticos, BUN y glucosa.
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Aunque no se ha establecido una relación causal
entreel síndrome encefalopático y la administración
concomitante de litio y haloperidol, y la mayoría
de los pacientes reciben el tratamiento conjunto
sin presentar efectos adversos, se recomienda una
estrecha monitorización con el objetivo de poder
retirar el tratamiento si aparecen signos de toxicidad
neurológica. Existe la posibilidad de interacciones
similares con otros fármacos antipsicóticos.
Anticonvulsivantes
Se ha descrito la aparición de efectos adversos
neurológicos en pacientes que reciben conjuntamente
litio y carbamacepina o fenitoína.
Inhibidores del enzima de conversión de la
angiotensina
La administración concomitante de litio y de
un inhibidor del enzima de conversión de la
angiotensina, tales como captopril y enalapril, se
debe realizar con precaución ya que la pérdida de
sodio puede disminuir el aclaramiento plasmático
de litio y aumentar sus niveles plasmáticos con
riesgo de intoxicación por litio. Su utilización
conjunta puede requerir un reajuste de la dosis de
litio en función de sus niveles séricos.
Antagonistas del calcio
Las concentraciones plasmáticas de litio pueden
disminuir tras iniciar el tratamiento con verapamil
en pacientes estabilizados de tratamiento con
litio. En caso de requerirse la utilización conjunta,
al introducir o al finalizar el tratamiento con
verapamil, se realizará una estrecha monitorización
del paciente y el reajuste de dosis de litio,
si procede. Los agentes antagonistas del calcio
pueden así mismo potenciar los efectos tóxicos del
litio (neurotóxicos, gastrointestinales y bradicardia).
Agentes bloqueantes neuromusculares
El litio prolonga el tiempo de bloqueo neuromuscular
inducido por la succinilcolina y el pancuronio.
Se recomienda interrumpir temporalmente el
tratamiento con litio 48-72 horas antes de la utilización
de estos medicamentos.

Sodio
El aclaramiento renal de litio puede aumentar o
disminuir de un 30 a un 50% con el aumento o la
disminución de la ingesta de sodio respectivamente.
Es necesario advertir a los pacientes que eviten
cambios importantes en la ingesta de sodio
ACIDO VALPROICO
Mecanismo de acción
El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico con
eficacia en el trastorno bipolar. Con lo anterior, se
comprobaría en diferentes estudios la efectividad
de la valproamida (precursor amida del valproato)
en el tratamiento de la psicosis maniaco-depresiva
A pesar de uso original no constituye una indicación
en la ficha técnica del producto.
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción
que explica su efecto estabilizador. Parece estar
relacionado con la actividad gabaergica debidoa que
produce una disminución del catabolismo del GABA
que se traduce en un aumento de su concentración
en el SNC.
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Farmacocinética
La biodisponibilidad del valproato sódico es casi del
100% tras la administración oral o i.v. El volumen
de distribución se limita principalmente a la sangre
y al intercambio rápido de líquido extracelular.
La concentración de ácido valproico en el líquido
cefalorraquídeo es similar a la concentración libre en
el plasma. El valproato sódico se difunde a través de
la placenta. Cuando se administra a madres lactantes,
el valproato sódico se excreta en la leche materna a
concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la
concentración sérica total).
La concentración plasmática en estado de equilibrio
se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras la
administración oral; con la forma i.v., la concentración
plasmática en estado de equilibrio puede alcanzarse
en algunos minutos, seguidamente, se mantiene con
una infusión i.v. El valproato se une fuertemente a
las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es
dosis-dependiente y saturable.
Aunque la molécula de valproato puede ser dializada,
sólo se excreta la forma libre (aproximadamente el
10%). La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente.
Habitualmente es más corta en los niños.

El valproato sódico se excreta principalmente
en la orina tras su metabolización a través de
glucuronoconjugación y ß-oxidación.
Usos clínicos
Tradicionalmente, el valproato constituye uno de
los fármacos más usados en epilepsia (parciales
simples , parciales complejas, generalizadas tónico-
clonicas y las mioclonicas)
La eficacia en el trastorno bipolar se centra en el
tratamiento agudo de las fases maniacas y mixtas,
así como en la prevención de recaídas a largo plazo.
El valproato tiene más efecto que el litio en el
manejo agudo de las fases mixtas. No tiene efecto
antidepresivo. Especialmente útil en pacientes
bipolares con ciclos rápidos y en la manía causa por
enfermedad mental orgánica.
Además, puede usarse en otras condiciones clínicas
como la profilaxis de la migraña, síndrome de
abstinencia por sedantes y alcohol, trastornos del
control de impulsos, trastornos de personalidad
y alteraciones conductuales asociadas al retraso
mental y demencias.
Efectos secundarios
• Trastornos del sistema nervioso:
-- Muy Frecuentes: temblor.
-- Frecuentes: trastornos extrapiramidales,
estupor, somnolencia, convulsiones, fallo
de memoria, dolor de cabeza, nistagmo,
mareo (tras la inyección intravenosa, puede
aparecer mareo al cabo de unos minutos y
por lo general se resuelve espontáneamente
en pocos minutos).
-- Poco frecuentes: coma, encefalopatía, letargo,
parkinsonismo reversible, ataxia, parestesia.
Raras: demencia reversible asociada a atrofia
cerebral reversible, trastorno cognitivo.
• Trastornos gastrointestinales:
-- Muy frecuentes: náuseas constantes, vómitos,
trastorno gingival (principalmente hiperplasia
gingival), estomatitis, dolor en la parte superior
del abdomen, la diarrea aparece frecuentemente
en algunos pacientes al comienzo del tratamiento
y desaparece normalmente después de unos
pocos días, sin interrumpir el tratamiento.
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• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
-- Frecuentes: enfermedades de las uñas y del
lecho ungueal, hipersensibilidad, alopecia
transitoria y/o relacionada con la dosis.
• Trastornos del metabolismo y la nutrición:
-- Frecuentes: hiponatremia, aumento de peso.
Interacciones
Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas
(fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) reducen
las concentraciones séricas de ácido valproico y,
por lo tanto, reducen su efecto. El uso concomitante
con otros medicamentos inductores puede incrementar
el riesgo de toxicidad hepática e hiperamonemia.
En caso de tratamiento de combinación, las dosis deben
ajustarse en función de la respuesta clínica y de los
niveles plasmáticos obtenidos.
Los niveles de metabolitos de ácido valproico pueden
verse incrementados en caso de uso concomitante
con fenitoína o fenobarbital. Por lo tanto, los pacientes
tratados con estos dos medicamentos deben ser
monitorizados cuidadosamente debido a la posible
aparición de signos y síntomas de hiperamonemia.
Neurolépticos, inhibidores de la MAO,
antidepresivos y benzodiazepinas.
Puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos como
neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y
benzodiazepinas; por tanto, se recomienda vigilancia
clínica y ajustar la dosificación siempre que proceda.
CARBAMAZEPINA
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la carbamazepina, sólo
se ha elucidado parcialmente. La carbamazepina
estabiliza las membranas neuronales hiperexcitadas,
inhibe las descargas neuronales repetitivas y reduce
la propagación sináptica de los impulsos nerviosos.
La prevención de las descargas repetitivas de los
potenciales de acción dependientes del sodio en
las neuronas despolarizadas por medio del bloqueo
de los canales de sodio uso- y voltaje-dependientes
es posiblemente el principal mecanismo de acción
de la carbamazepina.

Mientras que la reducción en la liberación de
glutamato y la estabilización de las membranas
neuronales pueden explicar en gran medida los
efectos antiepilépticos, el efecto depresor sobre el
recambio de dopamina y noradrenalina podría ser
responsabilidad de las propiedades antimaníacas
de la carbamazepina.
Farmacocinética
Absorción
La absorción de la carbamazepina a partir de los
comprimidos es relativamente lenta y prácticamente
completa. Tras dosis orales únicas se alcanzan
concentraciones plasmáticas máximas de la sustancia
inalterada a las 12 horas en promedio. La ingestión de
alimentos no tiene una influencia significativa sobre la
velocidad y la cantidad absorbida.
Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina
en estado estacionario consideradas como “rango
terapéutico” varían considerablemente de forma
interindividual; para la mayoría de los pacientes se
han comunicado rangos entre 4 a 12 microgramos/
ml correspondientes a 17 a 50 micromoles/l.
Las concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina
(metabolito farmacológicamente activo) fueron de
aprox. un 30% de los niveles de carbamazepina.
Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina
en estado estacionario se alcanzan al cabo de 1-2
semanas aproximadamente, dependiendo de la
autoinducción propia de la carbamazepina y de
la heteroinducción por otros fármacos inductores
enzimáticos, así como del estado pretratamiento, la
dosis y duración del tratamiento.
Distribución
La carbamazepina se fija en un 70-80% a las
proteínas séricas. La concentración de sustancia
inalterada en el líquido cerebroespinal y en la
saliva refleja la porción libre (no unida a proteínas)
en plasma (20-30%). La concentración en leche
materna es equivalente al 25-60% de la plasmática.
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.
Metabolismo
Se metaboliza en el hígado donde la vía de
epóxido es la más importante produciendo el
derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como
los metabolitos principales. El citocromo P4503A4
ha sido identificado como la isoforma principal
responsable de la formación del 10,11-epóxido
de carbamazepina farmacológicamente activo.
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La hidrolasa epóxido microsomal humano ha
sido identificada como la enzima responsable
de la formación de 10,11-transdiol derivado del
10,11-epóxido de carbamazepina. El 9-hidroximetil-
10-carbamoilacridán es un metabolito minoritario
relacionado con esta vía. Tras administrar una dosis
oral única de carbamazepina, aproximadamente
el 30% aparece en la orina como productos finales
de la vía epóxido.
Eliminación
La semivida de eliminación de la carbamazepina
inalterada tras dosis oral única es en promedio
de aprox. 36 horas; tras administración repetida
es en promedio sólo de 16-24 horas (debido
a la autoinducción del sistema hepático de la
monooxigenasa), lo anterior depende de la duración
del tratamiento. En comedicación con otros fármacos
inductores del enzima hepático (p. ej. fenitoína,
fenobarbital), la semivida de eliminación es en
promedio de 9-10 horas.
La semivida de eliminación del metabolito
10,11-epóxido del plasma es de aprox. 6 horas tras
una dosis oral única de epóxido.
La excreción tras una dosis oral única de 400 mg de
carbamazepina es de un 72% en orina y un 28% en
heces. En orina aprox. un 2% de la dosis se recupera
como sustancia inalterada, un 1% como el metabolito
farmacológicamente activo 10,11-epóxido.
USOS CLÍNICOS
Como antiepiléptico
El espectro de acción de la carbamazepina
comprende: crisis epilépticas parciales (simples
y complejas) con y sin generalización secundaria;
crisis epilépticas tonicoclónicas generalizadas y
combinaciones de estos tipos de crisis epilépticas.
Como neurotropo
La carbamazepina es clínicamente efectiva en una
serie de alteraciones neurológicas, por ejemplo:
previene los ataques paroxísticos dolorosos
en la neuralgia idiopática y secundaria del
trigémino. Además, se utiliza en el alivio del dolor
neurogénico en diferentes procesos, incluyendo
tabes dorsal, parestesias postraumáticas y
neuralgia postherpética; en el síndrome de
abstinencia al alcohol eleva el umbral convulsivo
disminuido y mejora los síntomas de abstinencia
(hiperexcitabilidad, temblor, dificultad al caminar).

Como psicótropo
La carbamazepina ha demostrado su eficacia
clínica en los trastornos afectivos, es decir, en el
tratamiento de la manía aguda, así como en la
terapia de mantenimiento de trastornos afectivos
bipolares (maníaco-depresivos), administrado en
monoterapia o en asociación con neurolépticos,
antidepresivos o litio. También en trastornos
esquizoafectivos excitados y en la manía excitada en
combinación con otros neurolépticos y en episodios
cíclicos rápidos.
En este uso como psicótropo, el rango de dosis
de la carbamazepina es de aprox. 400-1600 mg
al día. La dosis más usual es de 400-600 mg
diarios divididos en 2-3 tomas. En la manía aguda,
la dosis se incrementará de forma bastante rápida,
mientras que para la terapia de mantenimiento de
los trastornos bipolares y con el fin de conseguir
una tolerabilidad óptima, se recomienda efectuar
pequeños incrementos de dosis.
Efectos secundarios
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
-- Muy frecuentes: leucopenia.
-- Frecuentes: eosinofilia, trombocitopenia-
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-- Raros: leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia
de folatos.
-- Muy raros: agranulocitosis, anemia aplásica,
pancitopenia, aplasia eritrocítica, anemia,
anemia megaloblástica, porfiria aguda
intermitente, porfiria variegata, pofiria
cutánea tarda, reticulocitosis y posiblemente
anemia hemolítica.
• Trastornos del sistema inmunológico:
-- Raras: hipersensibilidad retardada multiorgánica
con fiebre, erupción cutánea, vasculitis,
linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia,
leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia,
pruebas anormales de la función hepática y
síndrome de la desaparición del conducto biliar
(destrucción y desaparición de los conductos
biliares intrahepáticos), todas las anteriores en
diferentes combinaciones.
• Trastornos endocrinos:
-- Frecuentes: edema, retención de líquidos,
aumento de peso, hiponatremia y reducción
de la osmolaridad sanguínea debida a un
efecto similar al de la hormona antidiurética
(ADH)que conlleva en raros casos, a la
intoxicación acuosa acompañada de letargia,
vómitos, cefaleas, estado confusional,
trastornos neurológicos.

• Trastornos psiquiátricos.
-- Raras: alucinaciones (visuales o auditivas),
depresión, anorexia, inquietud, agresión,
agitación, estado confusional.
• Trastornos del Sistema nervioso:
-- Muy frecuentes: mareo, ataxia, somnolencia,
fatiga.
-- Frecuentes: cefalea, diplopía, trastornos de
la acomodación (p.ej. visión borrosa).
• Trastornos hepatobiliares.
-- Muy frecuentes: aumento de gamma-GT
(debido a inducción enzimática hepática)
normalmente sin relevancia clínica.
-- Frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina
sanguínea.
-- Poco frecuentes: aumento de las transaminasas.
-- Raras: hepatitis colestásica, parenquimatosa
(hepatocelular) o de tipo mixto, síndrome de
la desaparición del conducto biliar , ictericia.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
-- Muy frecuentes: dermatitis alérgica, urticaria,
que pueden ser graves
Interacciones
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina.
Hipersensibilidada fármacos estructuralmente
relacionados (p.ej. antidepresivos tricíclicos) o
a cualquier componente de la formulación.
• Pacientes con bloqueo auriculoventricular.
Antecedentes de depresión de la médula ósea.
• Antecedentes de porfirias hepáticas (p.ej.
porfiria aguda intermitente, porfiria variegata,
porfiria cutánea tardía).
• No se recomienda administrar Tegretol en
combinación con inhibidores de la monoami-
nooxidasa (IMAO).
Fármacos que pueden aumentar los niveles
plasmáticos de carbamazepina
Dado que los niveles plasmáticos elevados de
carbamazepina pueden provocar reacciones adversas
(p.ej. mareos, somnolencia, ataxia, diplopía) la
dosis de Tegretol deberá ser ajustada y/o se deberán
controlar los niveles plasmáticos cuando se use
concomitantemente con las sustancias que se
describen a continuación:
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• Analgésicos y antiinflamatorios: dextropro-
poxifeno, ibuprofeno.
• Andrógenos: danazol.
• Antibióticos: antibióticos macrólidos (p.ej.
eritromicina, troleandomicina, josamicina,
claritromicina).
• Antidepresivos: viloxazina, fluoxetina, fluvoxa-
mina, posiblemente desipramina, nefazodona,
paroxetina, trazodona, viloxacina.
• Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.
• Antifúngicos: azoles (p.ej. itraconazol,
ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
• Antihistamínicos: terfenadina, loratadina.
• Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina.
• Antituberculosos: isoniazida.
• Antivirales: inhibidores de la proteasa para el
tratamiento del VIH (p.ej. ritonavir).
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica:
acetazolamida.
• Fármacos cardiovasculares: diltiazem,
verapamilo.
• Fármacos gastrointestinales: posiblemente
cimetidina, omeprazol.
• Relajantes musculares: oxibutinina, dantroleno.
• Inhibidores de la agregación plaquetaria:
ticlopidina.
• Otros: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos,
sólo a dosis altas).
Fármacos que pueden disminuir los niveles
plasmáticos de carbamazepina
La dosis de Tegretol puede tener que ajustarse
cuando se use concomitantemente con las
sustancias descritas a continuación:
• Analgésicos, agentes antiinflamatorios:
buprenorfina.
• Antiepilépticos: felbamato, fenobarbital, fenitoína
y fosfenitoína, primidona, metosuximida,
fensuximida, oxcarbazepina y, aunque los datos
son en parte contradictorios, posiblemente
también clonazepam.
• Antidepresivos: mianserina y sertralina
• Broncodilatadores o Antiasmáticos: teofilina,
aminofilina.
• Antituberculosos: rifampicina.

• Antineoplásicos: cisplatino o doxorubicina.
• Fármacos dermatológicos: isotretinoína.
• Otros: preparados que contengan hierba de
San Juan (Hypericum perforatum).
La coadministración de felbamato puede disminuir
la concentración sérica de carbamazepina
asociada con un aumento de la concentración
del epóxido de carbamazepina. A su vez, cómo se
indica a continuación, Tegretol puede disminuir la
concentración sérica de felbamato.
LAMOTRIGINA
Mecanismo de acción
Los resultados de los estudios farmacológicos
sugieren que la lamotrigina es un bloqueante uso y
voltaje-dependiente de los canales de sodio voltaje
dependientes. Las anteriores características inhiben
la descarga repetitiva sostenida de las neuronas.
Es probable que estos efectos contribuyan a las
propiedades anticonvulsionantes de lamotrigina.
En cambio, los mecanismos por los que la lamotrigina
ejerce su acción terapéutica en el trastorno bipolar
no se han establecido, aunque la interacción con los
canales de sodio voltaje dependientes es probable
que sea importante.
Farmacocinética
Absorción
Se absorbe completa y rápidamente en el intestino
con un insignificante metabolismo de primer
paso. El pico de concentraciones plasmáticas
se produce aproximadamente 2,5 horas tras la
administración oral del fármaco. El tiempo que
transcurre hasta conseguir la concentración máxima
se retrasa ligeramente después de ingerir alimentos,
sin embargo, la extensión de la absorción no se
ve afectada. Existe una considerable variación
interindividual en las concentraciones máximas
en estado de equilibrio estacionario, pero dentro
del mismo individuo las concentraciones varían
muy poco.
Distribución
La unión de la lamotrigina a proteínas plasmáticas
es de alrededor del 55 %; es muy poco probable
que el desplazamiento de las proteínas plasmáticas
diera lugar a toxicidad.
Farmacos eutimizantes | 10
Metabolismo
Las UDP-glucuronil transferasas han sido
identificadas como las enzimas responsables del
metabolismo de lamotrigina. La lamotrigina Induce
su propio metabolismo de forma modesta y dosis
dependiente. Sin embargo, no existe evidencia
de que la lamotriginaafecte la farmacocinética de
otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren
que las interacciones entre lamotrigina y fármacos
metabolizados por enzimas del citocromo P450 son
poco probables.
Eliminación
El aclaramiento plasmático aparente en sujetos sanos
es de 30 ml/min. El aclaramiento de lamotrigina es
primariamente metabólico con eliminación posterior
del glucurónido conjugado en orina. Menos del 10%
se excreta inalterado en orina. Sólo el 2% del material
relacionado con el fármaco se excreta en heces.
El aclaramiento y la semivida son independientes de
la dosis. La semivida plasmática aparente en sujetos
sanos es de aproximadamente 33 horas;la semivida
de eliminación de la lamotrigina se ve ampliamente
afectada por la medicación concomitante. Por otra
parte, La semivida media se redujo aproximadamente
a 14 horas de haberse administrado con fármacos
inductores de la glucuronidación (carbamazepina y
fenitoína) y se incrementa a una media de 70 horas
aprox. cuando se administra conjuntamente con
valproato solo.
Usos clínicos
Epilepsia
• Adultos y adolescentes a partir de 13 años:
-- Tratamiento complementario o en monoterapia
de crisis parciales y crisis generalizadas,
incluyendo crisis tónico-clónicas. 2 de 26.
-- Crisis asociadas al síndrome de Lennox-
Gastaut: la lamotrigina está indicada como
tratamiento complementario, pero puede
utilizarse como fármaco antiepiléptico de inicio
(FAE) en el síndrome de Lennox-Gastaut.
• Niños y adolescentes entre 2 y 12 años:
-- Tratamiento complementario de crisis
parciales y crisis generalizadas, incluyendo
crisis tónico-clónicas y crisis asociadas al
síndrome de Lennox-Gastaut.
-- Monoterapia de crisis de ausencia típica.

Trastorno bipolar
• Adultos a partir de 18 años:
-- Prevención de episodios depresivos en pacientes
con trastorno bipolar que experimenten
predominantemente episodios depresivos.
Efectos secundarios
• Trastornos psiquiátricos:
-- Frecuentes: agresividad, irritabilidad.
-- Muy raras: confusión, alucinaciones, tics.
• Trastornos del sistema nervioso:
-- Muy frecuentes: dolor de cabeza.
-- Frecuentes: somnolencia, insomnio, vértigo,
temblor.
-- Poco frecuentes: ataxia.
• Trastornos gastrointestinales:
-- Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.
• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
-- Muy frecuentes: erupción cutánea
Farmacos eutimizantes | 11
• Trastornos musculoesqueléticos, del tejido
conjuntivo y de los huesos:
-- Frecuentes: artralgia.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración:
-- Frecuentes: dolor, dolor de espalda.
Interacciones
Se ha comprobado que las enzimas responsables
del metabolismo de lamotrigina son las UDP-
glucuronil transferasas. No hay evidencias
clínicamente significativas de que la administración
de lamotrigina produzca una inducción o inhibición
de las enzimas responsables del metabolismo
oxidativo hepático de fármacos. Asimismo,
es poco probable que se produzcan interacciones
entre lamotrigina y fármacos metabolizados por
enzimas del citocromo P-450. La lamotrigina puede
inducir su propio metabolismo, pero el efecto es
escaso y es poco probable que tenga consecuencias
clínicas significativas.

TOPIRAMATO
Mecanismo de acción
El Topiramato está clasificado como un monosacárido
sulfamato-sustituido. Se desconoce el mecanismo
exacto por el cual el topiramato ejerce su efecto
anticonvulsivante y profiláctico de la migraña.
Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos
en cultivos de neuronas, se han identificado tres
propiedades de topiramato que pueden contribuir a
su actividad antiepiléptica.
Los potenciales de acción provocados de forma
repetida por una despolarización sostenida de las
neuronas fueron bloqueados por el topiramato de
forma dependiente del tiempo, esto desemboca
en sugerir una acción dependiente del estado de
los canales de sodio. El Topiramato aumentó la
frecuencia a la que el γ-aminobutírico (GABA) activó
los receptores GABAA. Tambien el Topiramato
potenció la capacidad de GABA para inducir el
flujo de iones cloruro en las neuronas. Lo anterior,
sugiere que el topiramato potencia la actividad de
su neurotransmisión inhibidora,
este efecto no es contrarrestado por el flumazenil,
un antagonista de las benzodiazepinas. Tampoco el
topiramato aumenta la duración del tiempo que
permanece abierto el canal, lo que diferencia al
topiramato de los barbitúricos que modulan los
receptores GABAA.
Debido al perfil antiepiléptico del topiramato que
difiere sustancialmente del de las benzodiazepinas, el
topiramato puede modular un subtipo de receptores
GABAA que no son sensibles a las benzodiazepinas.
El topiramato antagoniza la capacidad del kainato
de activar el subtipo de receptor de aminoácidos
excitatorios (glutamato) kainato/AMPA (ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4 propiónico),
pero no parece tener efecto sobre la actividad del
N-metil-D-aspartato (NMDA) en los receptores del
subtipo NMDA. Estos efectos del topiramato son
dependientes de la concentración en un intervalo
entre 1 μM y 200 μM, con una actividad mínima
observada entre 1 μM y 10 μM.
Farmacos eutimizantes | 12
Farmacocinética
Absorción
El Topiramato tiene una buena y rápida absorción.
Tras la administración oral de 100 mg de topiramato
a sujetos sanos, el pico medio de la concentración
plasmática (Cmax) de 1,5 μg/ml se alcanzó a las 2-3
horas (Tmax).
Distribución
Generalmente el 13-17% del topiramato se une a
proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja
capacidad del sitio de unión para el topiramato en
los eritrocitos que es saturable a concentraciones
plasmáticas por encima de 4 μg/ml. El volumen de
distribución varía en relación inversa a la dosis.
Metabolismo y Biotransformación
El Topiramato, en voluntarios sanos, no se metaboliza
extensamente, (≈ 20%). Se metabolizó hasta un 50%
en pacientes que reciben medicación antiepiléptica
concomitante, con inductores conocidos de los
enzimas que metabolizan el fármaco. Se han aislado,
caracterizado, e identificado en plasma; orina,
heces de humanos y seis metabolitos formados
mediante procesos de hidroxilación, hidrólisis y
glucuronidación. Cada metabolito representa menos
del 3% del total.
Eliminación
En humanos, la principal vía de eliminación del
topiramato inalterado y de sus metabolitos es la renal
(por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el
66% de la dosis se excreta inalterada en la orina en los
cuatro primeros días. Después de una administración
de 50 mg y 100 mg dos veces al día, la media del
aclaramiento renal fue aproximadamente de 18 ml/min
y 17 ml/min, respectivamente. Está demostrado que se
produce una reabsorción tubular renal de topiramato.
Las concentraciones plasmáticas de topiramato
muestran muy poca variabilidad interindividual por
esta razón se puede predecir su farmacocinética.

La farmacocinética de topiramato es lineal, con un
aclaramiento plasmático que permanece constante
y un área bajo la curva de concentración plasmática
que aumenta de forma proporcional con las dosis para
un intervalo de dosis única oral de 100 a 400 mg, en
pacientes sanos. Los pacientes con una función renal
normal pueden tardar entre 4 y 8 días en alcanzar la
concentración plasmática en estado estacionario.
El aclaramiento renal y plasmático del topiramato está
disminuido en pacientes con insuficiencia renal (CLCR
< 60 ml/min), y el aclaramiento plasmático disminuye
en los pacientes con insuficiencia renal terminal.
Como consecuencia, en aquellos pacientes a los que
se les administra una dosis y padecen insuficiencia
renal, se espera que alcancen mayores concentraciones
plasmáticas de topiramato en el estado estacionario
que los que tienen una función renal normal.
El Topiramato se elimina del plasma, eficazmente,
mediante hemodiálisis.
Usos clínicos
• Monoterapia en adultos, adolescentes y niños
mayores de 6 años, con crisis epilépticas parciales,
con o sin crisis generalizadas secundarias y crisis
tónico-clónicas generalizadas primarias.
• Tratamiento concomitante en niños de dos o
más años, adolescentes y adultos con crisis
epilépticas parciales con o sin generalización
secundaria o crisis tónico-clónicas generalizadas
primarias y para el tratamiento de crisis asociadas
con el Síndrome de Lennox-Gastaut.
• Indicado en el tratamiento profiláctico de la
migraña en adultos después de una cuidadosa
evaluación de otras posibles alternativas
terapéuticas. No está indicado para el
tratamiento agudo.
• El topiramato como eutimizante surge de la
evidencia observada hasta el momento acerca
de su efectividad en el trastorno bipolar,
por lo que el topiramato podría ser útil en
los trastornos psiquiátricos episódicos en
general y en el trastorno bipolar en particular.
Se considera que el topiramato en general es
bien tolerado, de acuerdo con la experiencia
acumulada en pacientes tratados. Su perfil
farmacocinético es adecuado con una excreción
principalmente renal y una escasa interacción
con otras drogas, Devido a lo anterior no existe
necesidad de monitorear los niveles sanguíneos.
Farmacos eutimizantes | 13
A diferencia de muchos otros estabilizadores
del ánimo, el topiramato se asocia con pérdida
de peso, especialmente en individuos obesos.
La mayoría de los efectos adversos ocurrieron
al inicio del tratamiento o al incrementar la
dosis y en su mayoría resultaron transitorios.
Pruebas a doble ciego continúan desarrollándose
en la actualidad a fin de confirmar los efectos
antimaníacos demostrados en los estudios
preliminares con topiramato. El potencial
del topiramato para el tratamiento de los
trastornos psiquiátricos episódicos justifica
investigaciones más amplias.
Efectos secundarios
Los efectos más frecuentes que pueden aparecer son:
convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión
borrosa, diplopía, dificultad de pensamiento, letargia,
coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor
abdominal, agitación, mareo y depresión.
Interacciones
La adición de Topiramato a otros medicamentos
antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido
valproico, fenobarbital, primidona) no tienen ningún
efecto clínico significativo sobre sus concentraciones
plasmáticas en el estado estacionario. Excepto para
algúnos pacientes ocasionales, en los cuales, la adición
de Topiramato a fenitoína puede dar como resultado
un incremento en las concentraciones plasmáticas
de fenitoína. Esto es debido, probablemente,
a la inhibición de una isoforma de una enzima
polimórfica específica (CYP2C19). Por consiguiente,
es recomendable que a los pacientes tratados con
fenitoína que muestren síntomas o signos clínicos de
toxicidad se les monitoricen los niveles plasmáticos de
dicho fármaco.
La Fenitoína y la carbamazepina disminuyen las
concentraciones plasmáticas del topiramato. La adición
o retirada de fenitoína o carbamazepina al tratamiento
con topiramato puede provocar la necesidad de un ajuste
de la dosis de este último. Este ajuste debería hacerse
regulando según el efecto clínico. La adición o retirada
de ácido valproico no produce ningún cambio clínico
significativo sobre las concentraciones plasmáticas de
topiramato y, consecuentemente, no es necesario el
ajuste de la dosis de topiramato.

OXCARBAZEPINA
Mecanismo de acción
La Oxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica
principalmente a través del metabolito MHD.
El mecanismo de acción de oxcarbazepina y del MHD se
debe principalmente al bloqueo de los canales de sodio
voltaje dependientes. La circuntancia anterior produce
una estabilización de las membranas neuronales
hiperexcitadas, también genera una inhibición de
la descarga neuronal repetitiva al mismo tiempo
reduce la propagación de los impulsos sinápticos.
Además, el incremento de la conductancia de potasio
y la modulación de los canales de calcio activados por
alto voltaje pueden también contribuir a los efectos
anticonvulsivantes. No se hallaron interacciones
significativas con receptores moduladores ni con
neurotransmisores cerebrales.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración oral, la oxcarbazepina
se absorbe completamente y es ampliamente
metabolizada a su metabolito farmacológicamente
activo (MHD). Después de la administración de
una dosis única de 600 mg de oxcarbazepina,
el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 μmol/l,
con un tmáx medio correspondiente de 4,5 horas.
Farmacos eutimizantes | 14
Aproximadamente la actividad se debe en un 70 %
a MHD y el resto a metabolitos secundarios menores
que fueron eliminados rápidamente. Los alimentos
no afectan a la velocidad y grado de absorción de
oxcarbazepina; por tanto, puede tomarse con o
sin alimentos.
Distribución
El volumen aparente de distribución de MHD es de
49 litros. Aproximadamente el 40 % de MHD se fija
a proteínas séricas, principalmente a albúmina.
La unión no depende de la concentración sérica en el
rango terapéuticamente relevante. La oxcarbazepina
y el MHD no se unen a la α1-glicoproteína ácida.
Oxcarbazepina y MHD, atraviesan la placenta.
Las concentraciones plasmáticas de MHD en la
madre y el neonato fueron similares en un caso.
Metabolismo
Los enzimas citosólicos del hígado transforman
rápidamente la oxcarbazepina en MHD, responsable
principal del efecto farmacológico.El MHD es
metabolizado adicionalmente por conjugación con
el ácido glucurónico. Cantidades menores (4 % de la
dosis) son oxidadasalmetabolito farmacológicamente
inactivo (10,11-dihidroxiderivado, DHD).

Eliminación
Se elimina del organismo en su mayor parte en
forma de metabolitos excretados fundamentalmente
por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece
en orina con menos del 1% como oxcarbazepina
inalterada. Menos del 4 % de la dosis administrada
se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % de
la dosis se excreta en la orina como glucurónidos de
MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras
que el DHD inactivo representa aproximadamente el
3 % de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina
el 13 % de la dosis. La oxcarbazepina se elimina
rápidamente del plasma con una semivida aparente
de 1,3 a 2,3 horas.
Usos clínicos
Está indicada para el tratamiento de las crisis epilépticas
parciales con o sin generalización secundaria con crisis
tónico-clónicas. La oxcarbazepina está indicada para
ser utilizada en monoterapia o en terapia combinada en
adultos y niños de 6 años o mayores.
Como eutimizante, al igual que ocurre como otros
antiepilpeticos, tiene su indicación en casos del
tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar.
Efectos secundarios
• Afecciones del balance electrolítico y de
fluidos: hiponatremia.
• Trastornos oculares: diplopía, miosis, visión
borrosa.
• Trastornos gastrointestinales: náuseas,
vómitos, hiperquinesia. 13 de 17
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración: fatiga.
• Trastorno cardiorespiratorio: disnea, depresión
del ritmo respiratorio, prolongación QTc.
• Trastornos del sistema nervioso: adormecimiento
y somnolencia, mareo, ataxia y nistagmus, tremor,
alteraciones en la coordinación (coordinación
anormal), convulsiones, dolor de cabeza, coma,
pérdida de conciencia, disquinesia.
• Trastornos psiquiátricos: agresión, agitación,
estado confusional.
• Trastornos vasculares: hipotensión.
Farmacos eutimizantes | 15
Interacciones
La Oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente
activo (el monohidroxiderivado, MHD) son inductores
débiles de los enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo
P450, responsables del metabolismo de un gran número
de medicamentos, por ejemplo inmunosupresores
(ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales y
algunos otros medicamentos antiepilépticos (p.ej.
carbamazepina), lo cual reduce las concentraciones
plasmáticas de estos medicamentos.
Si se interrumpe el tratamiento con oxcarbazepina
puede ser necesario reducir la dosis de las
medicaciones concomitantes, La anterior acción
debe decidirse en base a la monitorización clínica
y/o a la monitorización de los niveles plasmáticos.
Es posible que la inducción disminuya de manera
gradual durante 2 ó 3 semanas tras la interrupción
del tratamiento.
GABAPENTINA
Mecanismo de acción
La Gabapentina está relacionada estructuralmente con
el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutirico)
pero su mecanismo de acción es diferente al de otras
sustancias activas que interaccionan con las sinapsis
del GABA incluyendo el valproato, barbitúricos,
benzodiazepinas, inhibidores de la GABA transaminasa,
inhibidores de la recaptación de GABA, agonistas del
GABA, y profármacos del GABA.
Los estudios han caracterizado un nuevo lugar de
unión del péptido en los tejidos cerebrales incluyendo
el neocortex y el hipocampo que pueden estar
relacionados con la actividad anticonvulsivante
de gabapentina y sus derivados estructurales.
No obstante, la identificación y función de estos puntos
de unión de gabapentina han de ser aún clarificadas.
Es necesario aclarar que a concentraciones terapéuticas
la Gabapentina no se une a los receptores de otras
sustancias activas comunes o a los receptores de los
neurotransmisores cerebrales incluyendo los receptores
del GABA A, GABAB, benzodiazepinas, glutamato,
glicina o N-metil-d-aspartato.
La Gabapentina no interacciona con los canales
del sodio in vitro y en consecuencia difiere de la
fenitoína y la carbamazepina. La gabapentina reduce
parcialmente la respuesta al agonista del glutamato
N-metil-D-aspartato (NMDA) en algunos sistemas
de ensayo in vitro, pero solo a concentraciones
superiores a 100 μM, que no se alcanzan in vivo.

La Gabapentina aumenta el recambio de GABA en
varias áreas cerebrales de forma similar al valproato
sódico, pero en distintas regiones del cerebro.
Farmacocinética
Absorción
La biodisponibilidad de gabapentina no es
proporcional a la dosis. Tras la administración oral,
las concentraciones plasmáticas pico de gabapentina
se observan a las 2 - 3 horas. La biodisponibilidad
absoluta de las cápsulas de gabapentina es de
aproximadamente el 60%. Los alimentos, no afectan
la farmacocinética de gabapentina. Como mejor se
describe la eliminación de gabapentina del plasma
es como una farmacocinética lineal. La vida media
de eliminación de gabapentina es independiente de
la dosis y oscila entre 5 a 7 horas. La farmacocinética
de la gabapentina no se ve afectada por la
administración repetida, y las concentraciones
plasmáticas en estado estacionario son predecibles
de los datos de dosis única. Las concentraciones
plasmáticas de gabapentina son proporcionales a la
dosis con dosis de 300 o 400 mg cada 8 horas.
Distribución
No se une a las proteínas plasmáticas y tiene
un volumen de distribución igual a 57,7 litros.
En pacientes con epilepsia, las concentraciones de la
sustancia activa en líquido cefalorraquídeo (LCR) son
de aproximadamente el 20% de las correspondientes
concentraciones plasmáticas en estado estacionario.
Biotransformación
No hay evidencia de metabolismo de la sustancia
activa en el hombre. Gabapentina no induce las
enzimas hepáticas oxidativas mixtas responsables
del metabolismo de los fármacos.
Eliminación
Se elimina únicamente por excreción renal.
Usos clínicos
Es un antiepiléptico indicado como monoterapia
o terapia combinada en crisis parciales o crisis
parciales secundariamente generalizadas en adultos
y adolescentes (mayores de 12 años), incluyendo los
pacientes con crisis de nuevo diagnóstico.
Farmacos eutimizantes | 16
Puede utilizarse en niños a partir de 3 años en
combinación con otros antiepilépticos en crisis
parciales complejas o con generalización secundaria,
excluyendo los cuadros simples.
En niños menores de 12 años, debe administrarse
combinado con otros antiepilépticos hasta que no
se disponga de información adecuada a partir de
ensayos clínicos controlados.
Dolor Neuropático y tratamiento eutimizante
Dolor neuropático y opción en el trastonto bipolar en
adultos.
Efectos secundarios
• Trastornos generales y estado del lugar de
administración: sopor, somnolencia, mareo,
dolor de cabeza, insomnio, aumento de peso,
anorexia, edema periférico o edema en todo el
cuerpo, astenia, disartria, aumento del apetito.
• Trastornos del sistema nervioso: ataxia,
nistagmus, temblor, mnesia, sensaciones tales
como parestesia, fibrilación, pérdida, mitigación
o amplificación de reflejos, transtornos del
pensamiento, pérdida de memoria.
• Trastornos del sistema grastointestinal:
vómitos, náuseas, diarrea, sequedad de boca,
dispepsia, constipación, dolor abdominal,
anomalías dentales, gingivitis.
• Trastornos psiquíatricos: nerviosismo, humor
depresivo, desorientación y labilidad emocional.
• Trastornos oculares: Alteraciones visuales
tales como ambliopía, diplopía.
• Trastornos muscoesqueléticos, del tejido
conectivo y huesos: artralgia, mialgia, dolor de
espalda, fracturas.
Interacciones
No se ha observado interacción entre la gabapentina
la fenitoína, el ácido valproico, la carbamazepina,
o fenobarbital. La farmacocinética de gabapentina
en estado estacionario es similar en sujetos sanos a
la observada en pacientes con epilepsia que reciben
estos fármacos antiepilépticos.
La ingesta de alcohol o fármacos puede agravar
algunos de los efectos secundarios de la gabapentina
relacionados con el SNC p. Ej. somnolencia, ataxia.

La coadministración de gabapentina con
anticonceptivos orales que contengan noretindrona
y/o etinil estradiol no influye en la farmacocinética
en estado estacionario de ambos componentes.
La coadministración de gabapentina con antiácidos
reduce la biodisponibilidad de gabapentina hasta
un 24%. Se recomienda tomar gabapentina dos
horas después de la administración de antiácidos.
Por otro lado, se ha observado una ligera reducción
de la excreción renal de gabapentina cuando se
administra junto con cimetidina, la cual no es de
relevancia clínica.
VIGABATRINA
Mecanismo de acción
La vigabatrina es un medicamento con un mecanismo
de acción bien establecido. El tratamiento con vigabatrina
resulta en un aumento de las concentraciones cerebrales
del GABA (ácido gamma-amino-butírico), el principal
neurotransmisor inhibidor cerebral. La vigabatrina
se diseñó racionalmente como inhibidor selectivo
e irreversible de la GABA-transaminasa, la enzima
responsable de la escisión metabólica del GABA.
Farmacos eutimizantes | 17
Farmacocinética
Absorción
Es un compuesto fácilmente soluble en agua y se
absorbe rápida y completamente a partir del tracto
gastrointestinal. La administración de alimento no
altera la absorción total de vigabatrina. El tiempo
para alcanzar la concentración plasmática máxima
(tmax) es de aproximadamente 1 hora.
Distribución
Se distribuye ampliamente con un volumen de
distribución aparente, ligeramente superior que la
cantidad total de agua corporal. La unión a proteínas
plasmáticas es insignificante. Las concentraciones
plasmáticas y en el LCR están linealmente relacionadas
con la dosis a lo largo del rango recomendado de dosis
de vigabatrina.
No existe una correlación directa entre la
concentración plasmática y la eficacia. La duración
del efecto del medicamento es dependiente de la
tasa de resíntesis de la GABA- transaminasa
Biotransformación
No se metaboliza de forma significativa. No se ha
identificado ningún metabolito en plasma.

Eliminación
Se elimina vía renal con una semivida terminal de 5-8
horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral
única se recuperó en orina como producto inalterado
en las siguientes 24 horas tras su administración.
Usos clínicos
La gabapentina está indicada, en combinación
con otros medicamentos antiepilépticos, en el
tratamiento de los pacientes con epilepsia parcial
resistente; con o sin generalización secundaria,
es decir, en la que otras combinaciones de
medicamentos han mostrado ser inadecuadas o
mal toleradas.
Como eutimizante, al igual que ocurre como otros
antiepilpeticos, tiene su indicación en casos del
tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar.
Efectos secundarios
En los casos en que se especificaron anterirormente,
los síntomas más comunes incluían somnolencia o
coma; también se notificaron con menor frecuencia
otra clase de síntomas incluyendo: vértigo, cefalea,
psicosis, depresión respiratoria o apnea, bradicardia,
hipotensión, agitación, irritabilidad, confusión,
comportamiento anómalo y trastornos del habla.
Interacciones
Puesto que la vigabatrina no se metaboliza,
no se une a las proteínas y no es un inductor de
las enzimas metabolizadoras de medicamentos
del sistema del citocromo P450 hepático, por esta
razón no son probables sus interacciones con otros
medicamentos. Sin embargo, durante estudios
clínicos controlados se ha observado una reducción
gradual de las concentraciones plasmáticas de
fenitoína en un 16-33%. Aunque por el momento no
se entiende la naturaleza exacta de esta interacción,
no es probable que sea de relevancia terapéutica en
la mayoría de los casos.
Durante los ensayos clínicos controlados, también se
han monitorizado las concentraciones plasmáticas
de carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico,
sin hallarse interacciones clínicas relevantes.
Farmacos eutimizantes | 18
La vigabatrina puede resultar en una disminución
de la actividad plasmática de la alanino
aminotransferasa (ALT) y, en menor grado, de la
aspartato aminotransferasa (AST). La magnitud de la
supresión de la ALT se ha notificado que varía entre
el 30% y el 100%. En consecuencia, estas pruebas
hepáticas pueden no ser fidedignas desde el punto
de vista cuantitativo en los pacientes tratados
con vigabatrina.
La vigabatrina puede aumentar la cantidad de
aminoácidos en la orina, lo que posiblemente
puede resultar en un test falso positivo de ciertos
trastornos metabólicos genéticos raros (por ejemplo
alfa aminoadípico aciduria).
LEVETIRACETAM
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de levetiracetam está
todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de
los mecanismos de acción de los antiepilépticos
actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que
levetiracetam no altera la neurotransmisión normal
ni las características básicas de la célula.
Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta
los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante
inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N,
y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva
intraneuronal. Además, invierte parcialmente la
reducción de corrientes dependientes de GABA y
glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Por otra
parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam
se une a un punto específico en el tejido cerebral de
roedor. Este punto de unión específico es la proteína
2A de las vesículas sinápticas, el cual parece
estar involucrado en la fusión de vesículas y en la
exocitosis de neurotransmisores.
Farmacocinética
Levetiracetam es un compuesto muy soluble y
permeable. El perfil farmacocinético es lineal y
con poca variabilidad intra- e interindividual.
No hay modificación del aclaramiento después de
la administración repetida. No hay evidencia de
variabilidad relevante de género, raza o circadiana.
El perfil farmacocinético en voluntarios sanos y en
pacientes con epilepsia es comparable.

Debido a que su absorción es completa y lineal, se
pueden predecir los niveles plasmáticos expresados
como mg/kg de peso corporal, tras la administración
oral de levetiracetam. Por consiguiente, no se necesita
monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.
En adultos y niños se ha mostrado una correlación
significativa entre las concentraciones en saliva y en
plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van
de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos y para
la formulación de solución oral tras 4 horas después
de la dosis).
Usos clínicos
Está indicado como monoterapia en el tratamiento
de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria, en pacientes mayores de 16 años con un
nuevo diagnóstico de epilepsia.
Asimismo, como terapia concomitante; en el tratamiento
de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en adultos, niños y lactantes desde 1 mes
de edad con epilepsia. En el tratamiento de las crisis
mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12
años con Epilepsia Mioclónica Juvenil. En el tratamiento
de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias
en adultos y adolescentes mayores de 12 años con
Epilepsia Generalizada Idiopática.
Como eutimizante, al igual que ocurre como otros
antiepilpeticos, tiene su indicación en casos del
tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar.
Efectos secundarios
• Infecciones e infestaciones:
-- Frecuentes: infección, nasofaringitis.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
-- Frecuentes: trombocitopenia.
-- Frecuencia no conocida: leucopenia,
neutropenia, pancitopenia (con supresión de
la médula ósea en algunos casos).
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
-- Frecuentes: anorexia, aumento de peso.
-- Frecuencia no conocida: pérdida de peso.
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• Trastornos psiquiátricos:
-- Frecuentes: agitación, depresión, labilidad
emocional/cambios de humor, hostilidad/
agresividad, insomnio, nerviosismo/irritabili-
dad, trastornos de personalidad, pensamiento
anormal.
-- Frecuencia no conocida: comportamiento
anormal, cólera, ansiedad, confusión, aluci-
naciones, alteraciones psicóticas, suicidio,
tentativa de suicidio e ideación suicida.
• Trastornos del sistema nervioso:
-- Muy frecuentes: somnolencia.
• Trastornos gastrointestinales:
-- Frecuentes: dolor abdominal, diarrea,
dispepsia, náuseas, vómitos
-- Frecuencia no conocida: pancreatitis.
• Trastornos hepatobiliares:
-- Frecuencia no conocida: fallo hepático,
hepatitis, pruebas anormales de la función
hepática.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
-- Frecuentes: rash, eczema, prurito.
-- Frecuencia no conocida: necrólisis
epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-
Johnson, eritema multiforme y alopecia.
• Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido
conjuntivo:
-- Frecuentes: mialgia.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar
de administración:
-- Muy frecuentes: astenia/fatiga.
Interacciones
Los datos de los estudios clínicos, realizados en
adultos antes de la comercialización, indican que
levetiracetam no influye en las concentraciones
séricas de los medicamentos antiepilépticos
conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y
que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en
la farmacocinética de levetiracetam.

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