Factores fisiopatológicos. Implicaciones terapéuticas.

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 FACTORES FISIOPATOLOGICOS.
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

OBJETIVOS:

• Describir los factores fisiopatológicos que pueden modificar las

características cinéticas de la mayor parte de los fármacos.

• Determinar las implicaciones terapéuticas que intervienen en cada

una de las patologías descritas.

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 FACTORES FISIOPATOLÓGICOS QUE MODIFICAN
LA FARMACOCINÉTICA

Diversos factores fisiopatológicos y clínicos

pueden modificar las características
cinéticas de la mayor parte de los fármacos,
exigiendo en muchas ocasiones
modificaciones posológicas adecuadas.
Si en la práctica terapéutica obviamos el
principio de individualización posológica en
función de estas características,
provocaremos intoxicaciones o fracasos
terapéuticos innecesarios y por otra parte
evitables.
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 Factores fisiológicos: Edad

Pediatría
La población pediátrica, especialmente los
niños recién nacidos y los niños prematuros,
constituyen una población compleja en la que
se producen cambios fisiológicos rápidos
como consecuencia del desarrollo, que
implican importantes alteraciones en la
farmacocinética y en la posología. Durante el
periodo neonatal se producen cambios
fisiológicos que pueden afectar a la absorción
de los fármacos, tanto en magnitud como en
velocidad.

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➢ Geriatría
La población geriátrica se caracteriza por un deterioro
fisiológico progresivo que justifica diversas
modificaciones, suelen presentar reducción del flujo
sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal,
disminución en la actividad de los sistemas portadores,
reducción de la superficie absorbente y retraso en el
vaciamiento gástrico.
Por otra parte, los ancianos presentan cambios
fisiopatológicos que pueden afectar a los procesos de
distribución tisular de los fármacos. Como consecuencia
de la edad se produce una disminución de la masa
muscular y ósea.
Los pacientes geriátricos tienen disminuida su función
renal.
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➢ Peso
Obesidad:
Constituye un serio problema de salud en
los países desarrollados, en los que se ha
observado una alta prevalencia de esta
patología en edades comprendidas entre
30 y 65 años. Estos pacientes
experimentan alteraciones fisiológicas que
producen alteraciones farmacocinéticas,
especialmente a nivel de distribución.

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➢ Factores Genéticos
Los fenómenos de polimorfismo
genético: condicionan la existencia de
individuos metabolizadores rápidos y
lentos, cuya proporción varía
para los distintos grupos étnicos. El
polimorfismo genético tiene importantes
implicaciones posológicas, y a que la
dosificación de los fármacos que
presentan esta problemática debe de
ajustarse. El problema se complica
cuando es de estrecho margen
terapéutico.

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➢ Embarazo
Durante el embarazo se producen cambios
fisiológicos que modifican la farmacocinética.
Se produce un incremento en el peso y el % del
tejido adiposo, se produce un incremento en el
volumen plasmático y del gua corporal.
Todas estas modificaciones conducen a un
incremento en el volumen aparente de
distribución, tanto de fármacos hidrosolubles
como liposolubles. Por otra parte, se produce
un incremento en el gasto cardiaco, el flujo
sanguíneo renal y la filtración glomerular que
conduce a un aumento en el aclaramiento
renal.
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 ETIOPATOGENIA
Aquí se engloban las causas y los mecanismos de
producción de las enfermedades por su continuidad e
íntima relación. La etiología (estudio de las causas de las
enfermedades) como se vio es una rama de la Patología
y una de las bases de la división referida de la Anatomía
Patológica para su estudio. Las enfermedades pueden
ser causadas por:
Alteraciones que se producen en la estructura genética
del sujeto transmitidas por sus predecesores, es decir,
que implican un cambio de estructura del genoma
(trastornos genéticos).
▪ Agentes físicos, químicos o biológicos:
✓ Físicos: temperatura (calor, frío), presión atmosférica,
radiaciones, mecánicos, otros.
✓ Químicos: ácidos, álcalis, toxinas, medicamentos, etc.
✓ Biológicos: bacterias, virus, rickettsias, clamidias,
hongos, protozoarios, helmintos.
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• Todos estos agentes al lesionar al organismo pueden dar
lugar a la respuesta inflamatoria- reparativa (trastornos
inflamatorios). También los agentes biológicos y en
ocasiones proteínas tisulares, ya sean ajenas o propias
del organismo, pueden dar lugar a una respuesta
inflamatoria específica: La respuesta inmune (trastornos
inmunológicos).
➢ Alteraciones del metabolismo celular (trastornos
metabólicos).
➢ Alteraciones de los líquidos, la red y el riego circulatorio
del organismo o una asociación de estas (trastornos
circulatorios).
➢ Alteraciones del crecimiento celular que pueden ocurrir
antes del nacimiento o después de él (trastornos del
crecimiento).
➢ Alteraciones funcionales que pueden tener una causa
orgánica conocida (ejemplo, la insuficiencia renal
consecutiva a una glomerulonefritis crónica) o
desconocida (ejemplo, enfermedades psicógenas).
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• Otros grupos de trastornos, según consideran algunos autores,
como son las enfermedades:
❖ Seniles (geriátricas). Tienen la particularidad de ocurrir en edades
avanzadas de la vida, pero sus causas son, fundamentalmente,
metabólicas o de alguno de los grupos ya señalados.
❖ Ecológicas. Debidas a la contaminación ambiental (agente físico o
químico generalmente) y como tal se pueden incluir casi siempre
entre los trastornos inflamatorio o inmunológicos.
❖ Socioeconómicas. Condicionadas por factores socioeconómicos,
tienen características particulares en los medios subdesarrollados
(enfermedades infecciosas, carenciales) y desarrollados (obesidad,
drogadicción). Generalmente se pueden incluir dentro de los
trastornos inflamatorios o metabólicos.
❖ Iatrogénicas. Causadas por acción médica o paramédica ya sea
medicamentosa, quirúrgica o verbal, por defecto o por exceso, por
incapacidad o por negligencia; o cualquier otro hecho relacionado
con el tratamiento del paciente. De acuerdo con la enfermedad en
particular, pueden ser incluidas en alguno de los grupos estudiados.
❖ Por último, muchas enfermedades tienen factores causales
múltiples (multifactoriales) y otras se desconocen sus causas. Estas
últimas son las llamadas idiopáticas o criptogénicas.
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 INSUFICIENCIA HEPATICA (IH)
❑Se produce por causas diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,
produciéndose
daño celular, respuesta inflamatoria y desorganización de la estructura hepática.
❑Existen marcadores hepáticos que indican la perdida de la funcionalidad del
hígado (marcadores de alta extracción hepática como la galactosa, marcadores
de baja extracción hepática como la antipirina y marcadores específicos como el
paracetamol)
❑La IH puede producir un aumento en la biodisponibilidad oral de algunos
fármacos, por disminución del efecto de primer paso debido al déficit en la
actividad enzimática o a la
reducción del flujo portal.
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 IMPLICACION TERAPEUTICA EN LA
INSUFICIENCIA HEPATICA
▪ La distribución de fármacos se incrementa en pacientes con IH, especialmente en fármacos que se unen
apreciablemente a las proteínas plasmáticas, dada la reducción de la albúmina y de la a1-glucoproteína
ácida.
▪ En la IH se alteran factores:

✓ El flujo sanguíneo hepático INCIDEN EN EL

✓ La actividad enzimática ACLARAMIENTO
✓ La unión a proteínas HEPÁTICO DE LOS
FÁRMACOS.

▪ La vida media de muchos fármacos incrementa, debido a que incrementa el volumen de distribución y
hay una reducción en su aclaramiento de eliminación.
▪ Es difícil dosificar con carácter general los fármacos en pacientes con IH, debido a la variabilidad
interindividual. Por ejemplo, en fármacos con alta extracción hepática se reduce las dosis entre el 10 y el
50%, dependiendo de la vía de administración.

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 INSUFICIENCIA CARDIACA (IC)

❑Entre las causas que la provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatías

diversas, constituyendo un síndrome relativamente frecuente en pacientes
geriátricos.
❑La IC, constituye un síndrome caracterizado por síntomas de gasto cardiaco
reducido y elevada congestión del corazón.
❑La reducción del gasto cardiaco producida en estos pacientes implica una
disminución en la perfusión sanguínea de diferentes órganos y tejidos, con
importantes implicaciones farmacocinéticas.

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 IMPLICACION TERAPEUTICA EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA
❖ La IC provoca disminución del vaciado gástrico, congestión y edema intestinal, que reducen la
absorción oral de algunos fármacos. Así como la absorción intramuscular es afectada por la
reducción del flujo sanguíneo local.
❖ La hipoperfusión hepática, incrementa la biodisponibilidad de fármacos con alta extracción
hepática.
❖ La vasoconstricción periférica genera una reducción en el volumen de distribución del
compartimento
vascular.
❖ El aclaramiento hepático y renal de fármacos se reduce debido a la hipoperfusión del hígado y del
riñón
❖ La reducción en el aclaramiento de eliminación, obliga a reducir la dosis de algunos fármacos en
estos pacientes.
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 INSUFICIENCIA RENAL (IR)

❑Las causas son diversas: la hipertensión, pielonefritis o diabetes mellitus,

sustancias nefrotóxicas como algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reacciones
de hipersensibilidad con base inmunológica.
❑La IR puede cuantificarse evaluando la tasa de filtración glomerular a través del
aclaramiento de creatinina.
❑El aclaramiento de creatinina, en la práctica suele estimarse a partir del valor de
creatinina sérica y determinadas variables demográficas como la edad, peso o
superficie corporal, utilizando fórmulas diversas, siendo la más difundida la de
Cockroft y Gault.
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 IMPLICACION TERAPEUTICA EN LA
INSUFICIENCIA RENAL
❖ La IR produce un incremento en el pH y una disminución el tiempo de vaciamiento
gástrico, que
pueden afectar a la absorción de electrolitos débiles.
❖ Los cambios en la distribución de fármacos producidos por la IR se deben a la formación
de edemas y a los fenómenos de desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas.
❖ En la IR se experimenta una reducción en la cantidad de albúmina lo que contribuye a un
incremento en la concentración libre de algunos fármacos, con cambios en el volumen
aparente de distribución.
❖ Los procesos de biotransformación hepática también pueden alterarse, ya que algunos
metabolitos endógenos como la urea pueden producir inhibición de diversos sistemas
metabólicos.
❖ La IR afecta directamente a la funcionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtración
glomerular como la secreción tubular. Por ende la disminución en la excreción renal de
fármacos es proporcional al descenso en la función renal, expresada como aclaramiento
de creatinina.
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 OTRAS PATOLOGÍAS: NEOPLASIAS

❑Los pacientes neoplásicos se incluyen tanto los afectados de tumores sólidos en

fases avanzadas, como los que sufren neoplasias hematológicas.
❑En ambos tipos de pacientes se han descrito modificaciones en la farmacocinética
que afectan fundamentalmente: el volumen aparente de distribución y cambios
en el aclaramiento de eliminación.
❑Muchos de estos pacientes experimentan hipoproteinemia que justifica la
formación de edemas, así como cambios en la unión a proteínas que provocan un
incremento en el volumen aparente de distribución.

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 OTRAS PATOLOGÍAS: FIBROSIS QUÍSTICA

❑Estos pacientes se caracterizan por un estado hipermetabólico que produce

alteraciones en la distribución y eliminación de los fármacos. Así, fármacos como
los antibióticos aminoglucósidos o la teofilina, experimentan cambios en su
farmacocinética.
❑Los pacientes críticos, como los ingresados en cuidados intensivos o en unidades
de quemados, experimentan cambios fisiológicos muy rápidos en el tiempo que
inducen modificaciones muy significativas en la farmacocinética de numerosos
fármacos.

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 FACTORES FICIOPATOLOGICOS

GENES CONOCIDOS Haplotipos HLA comunes

Alto riesgo DR3: Protectores

▪ HLA (IDDM1) (45%)
▪ Insulina (IDDM2) (10%) DQB1*0201, DR2:
▪ Otros genes (CTLA-4, citosinas) DQA1*0501, DQB1*0602,
DRB1*0301 DR4: DQA1*0102,,
DQA1*0301, DRB1*1501
DQB1*0302,
DRB1*0401

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Infecciones víricas (enterovirus, rubeola, CMV Factores dietéticos

Posibles factores
implicados

Toxinas: compuestos N-nitroso, aloxano, STZ

• Crecimiento
Factores dietéticos • Factores psicosociales
• Geográficos: latitud, temperatura
• Factores de riesgo ante y perinatales

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 • Heterogeneidad
fenotípica de la
diabetes autoinmune LADA: definición • Inicio en edad adulta (> 30 yr)
• Latente autoinmune
diabetes in adultos • Presencia anticuerpos anti-
(LADA) islote circulantes, lo que
• Inicio clínico como DM2 distingue LADA de la diabetes
LADA: principales (menor peso y C-péptido)
características • Progresión a insulinopenia tipo 2
• Prevalencia 5 - 20% en DM2 • Auto anticuerpos: ICA y Independencia de la insulina al diagnóstico (>
• Edad > 30 años GAD Otras asociaciones 6m), que distingue la diabetes
autoinmunes tipo LADA de la forma clásica de DM1 en el
•
adultos segundo de A y para la patología
crónica el G. C y n

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 Habitualmente La DM2 tiene
Diabetes M. tipo comportante
se diagnostica genético que altera
2 cuando ya se la secreción de la
a producido insulina.

Hipersensibilidad y déficit Fisiopatología

relativo de secreción de de la DM2 se
insulina DM2 obesos o
aumento grasa abdominal. conjugan
varios efectos.

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Respuesta inicial satisfactoria
a los hipoglucemiantes
orales Progresión variable a
insulina- dependiencia.
Diagnostico:
Aparicion > 35
años.
Auto anticuerpos
específicos:
anti. GAD el mas frecuente.
No insulinoterapia al debut.
Al menos por 6 meses

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LICENCIADA POR