UNIVERSIDAD AUTONOMA BENITO JUAREZ DE OAXACA FACULTAD DE MEDICINA Y CIRUGIA

ANSELMO RAMOS YESSICA ARUBI JASIEL ORTEGA MARTINEZ JULIO E. PONDIGO VELSQUEZ

...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podra ser considerada como una ciencia y no un arte

The Principles and Practice of Medicine William Osler, 1892

La farmacogentica es el estudio de las diferencias en la respuesta a los medicamentos debida a la variacin allica en los genes que actan sobre el metabolismo, la eficacia y los efectos adversos de los frmacos.

Reaccin fisiolgica exagerada a una droga

Hasta la resistencia a un determinado frmaco

Un aumento en la frecuencia de efectos colaterales

Por lo tanto se refiere a las variaciones genticamente determinadas en la respuesta frente a los medicamentos, tanto en lo relativo a su eficacia como a su toxicidad.

Dentro de los factores involucrados, se incluye:

* La carga gentica * Presencia de antgenos de histocompatibilidad humanos especficos

* Agentes farmacolgicos tambin pueden precipitar y acelerar las manifestaciones en ciertas enfermedades genticas.

Es un termino que se ha utilizado para describir el uso de herramientas de la biologa molecular para elucidar como las variaciones en las secuencias del DNA de los individuos pueden ampliar o disminuir el efecto de algunos frmacos .

Segn un informe de la OMS: Existe una terapia farmacolgica adecuada slo para una cuarta parte de las enfermedades. Dos tercios de los pacientes tratados con esa terapia "adecuada" alcanzan el beneficio esperado. El tercio restante no slo no lo alcanza, sino que puede experimentar reacciones adversas.

En Mxico alrededor de 1100 personas mueren por reacciones adversas de medicamentos 87% son adultos 17% nios.

ECOGENETICA O GENETICA AMBIENTAL:

Representa el campo entero de las interacciones entre genes y ambiente.

FARMACOGENETICA

FARMACOGENOMICA

FARMACOANTROPOLOGIA Y LA ETNOFARMACOLOGIA: Estudio de las diferencias de diversos grupos tnicos en la respuesta a frmacos.

* Es un fenmeno que se ha utilizado en la industria farmacutica durante muchas dcadas. Desde los aos 50, diversas observaciones clnicas apoyaban la propuesta de que haba un componente gentico en las respuestas en el efecto de las drogas, como: Una prolongada relajacin muscular despus de administrar suxametonium relacionada con una forma hereditaria de niveles bajos de colinesterasa en plasma. La presencia de hemlisis despus de la terapia antimalrica que se vinculaba con los niveles hereditarios de la actividad de la enzima glucosa-6fosfatodeshidrogenasa La aparicin de neuropata perifrica producida por isoniacida, dependiendo de las diferencias hereditarias para acetilar este medicamento.

Bases que posteriormente originaron la FARMACOGENTICA

Historia de la farmacogentica
1957 Se puede establecer que la historia de la farmacogenetica inicia en 1957 1959 Aunque no fue hasta 1959 cuando Volgel acua el trmino FARMACOGENTICA ltimos aos 40 Se han descrito ms de 100 ejemplos de reacciones exageradas a ciertos frmacos, atribuibles a rasgos heredados y observados tras la administracin de una dosis adecuada de los mismos.

Con la descripcin de Motulsky referente a ciertas reacciones adversas a frmacos podran ser causadas por variaciones genticamente determinadas en la actividad de enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos

El desarrollo ms impresionante en la farmacogentica

En la actualidad las investigaciones realizadas en farmacogentica se encaminan haca dos direcciones:

La identificacin de genes especficos y productos gnicos relacionadas con varias enfermedades

La identificacin de genes y variantes allicas que afectan la respuesta a frmacos

Se ha sugerido el uso de diversos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo a frmacos, como los SNP (single nucleotide polimorphisms)

El polimorfismo gentico hace referencia a la existencia en una poblacin de mltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variacin en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacin.

Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de la protena o en el mecanismo de regulacin de la expresin, pueden traducirse en diferentes fenotipos

Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe aparecer en al menos el 1% de la poblacin.

Polimorfismo de nucletido simple (SNP, Single Nucleotide Polymorphism).

Polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP)

Polimorfismos en el nmero de repeticin en tandem (VNTR)

Diferencias en las secuencias de DNA de un solo par de bases

Regiones codificadoras SNP-c

Regiones perignicas SNP-p

Regiones aleatorias no codificadoras SNP-r

Se ha elegido un subconjunto de aproximadamente 10% de los polimorfismos de nucletido nico mas frecuentes para usarlos como marcadores en un mapa de alta densidad del genoma humano conocido como:

MAPA DE HAPLOTIPOS

Un haplotipo es un conjunto de polimorfismo de un solo nucletido (SNPs) en un cromosoma particular que estn estadsticamente asociados.

La determinacin de las variaciones genticas en algunos genes que afectan la eficacia de algunos frmacos tienen una aplicacin directa en el rea clnica.

Agranulocitosis Derivada de la administracin de clozapina Efectos colinergicos Derivados de los antidepresivos

Falta de respuesta al interferon En pacientes con hepatitis C, se relaciona con la capacidad de respuesta a frmacos del metabolismo de cada individuo.

Clasificacin de las diferencias farmacogenticas humanas

Variabilidad en la respuesta a un farmaco

Factores relacionados con el paciente GENETICOS
VARIABILIDAD

Factores relacionados con el farmaco

Factores relacionados con el ambiente

Virtualmente todos los frmacos son metabolizados por ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FARMACOS(EMF) de fase I, enseguida por EMF de fase II.

Se estima que el genoma humano contiene varios genes que codifican EMF.

Se calcula que en promedio, en la secuencia del DNA, entre cada 500 bases existe una diferencia entre individuos, esto es parte de la variabilidad natural del genoma humano.

La farmacogentica es relevante para la variacin individual en la respuesta medicamentosa a travs de dos parmetros:

1.- El primero es la variacin en la

farmacocintica, es decir, la velocidad con la que el organismo absorbe, transporta, metaboliza o elimina los frmacos o sus metabolitos.

Los alelos polimrficos del sistema del citocromo P450 que hacen que la codena sea ineficaz o que incrementan la posibilidad de hemorragia en los pacientes tratados con warfina

* Variacin allica en la glucuroniltransferasa que incrementan la toxicidad de frmacos de quimioterapia

2.- El segundo parmetro es la variacin que

influye en la farmacodinamia de un medicamento, es decir las causas gnicas dela variabilidad en la respuesta frente a los medicamentos, secundaria a la variacin allica en los objetivos de los propios medicamentos

*anemia hemoltica inducida por sulfamidas, en pacientes con deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa

*Dificultades de estabilizacin en los pacientes tratados con warfarina

La presencia de polimorfismos en ciertos genes puede tener efectos significativos o estar relacionado en la actividad de ciertas enzimas importantes en el metabolismo de ciertos frmacos.

Variacin en el metabolismo de fase I de los medicamentos:

Muchas enzimas metabolizadoras de frmacos exhiben una expresin polimrfica, pero las principales enzimas responsables de variaciones hereditarias en el metabolismo de frmacos pertenecen a la superfamilia de genes citocromo P450. Las protenas del citocromo humano P450 constituyen una familia de 56 enzimas . funcionales, cada una de las cuales est codificada por un gen CYP diferente.

Las enzimas del citocromo p450 estn presentes en la mayora de los tejidos del organismo, pero son las CYP del hgado las ms estudiadas

* El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo. * El estado en reposo de la protena contiene un grupo Fe3+ (oxidado).

el Fe2+ del grupo hemo les permite aceptar electrones a partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, as como su uso para la catlisis de diversas reacciones

La mas habitual de las cuales es la adicin de uno de los tomos de oxigeno procedente del oxigeno molecular a un tomo de carbono, nitrgeno o azufre.

RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

 En lo que refiere a muchos medicamentos, el efecto de una enzima del citocromo P450 es el de aadir un grupo hidroxilo a la molcula, un paso caracterstico en lo que se denomina

el grupo hidroxi que se une en la fase I ofrece una localizacin para la union de un azucar o de un grupo acetil al frmaco que se pretende metabolizar, lo que facilita en gran medida su excrecion en lo que se denomina

METABOLISMO DE FASE I.

la fase II del metabolismo de los medicamentos.

con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales sobre la manera con la que los distintos individuos responden a los frmacos.

Los alelos CYP pueden dar lugar a una ausencia, una disminucin o un incremento de la actividad enzimtica, influyendo por tanto en la tasa de metabolismo de muchos medicamentos.

Esta expresin polimrfica, dividen a la poblacin humana en tres grupos:

Expresan enzimas con actividad normal Expresan enzimas disfuncionales o inactivas Expresan enzimas
Metabolizadores ultrarrpidos

Metabolizadores normales

Metabolizadores lentos

Estas diferencias individuales en las tasas metablicas dan:

Altera la relacin esperada entre dosis y concentracin

Se puede tener mayor predisposicin a efectos colaterales

Puede conducir a un efecto teraputico prolongado o excesivo

Puede conducir a un efecto toxico despus de una dosis normal

Tres de las enzimas de P450 ms polimrficamente expresadas son:

Es responsable del metabolismo de muchos frmacos utilizados en el TX de enfermedades CYP2D6 psiquitricas, neurolgicas y cardiovasculares.

CYP2C9

Tiene un comportamiento similar en relacin con el metabolismo de la fenitona

CYP2C19

Participa en el metabolismo de ansiolticos (diacepan) y medicamentos antiulcerosos.

CYP2D6

PROPANOLOL

Actividad alterada

Sensibilidad alterada al propanolol Con aumento en la frecuencia de efectos colaterales a dosis convencionales.

Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa

Herencia recesiva ligada al X (Xq28) Es el defecto enzimtico con consecuencias clnicas mas frecuentes en humanos (400 millones) 5to defecto congnito mas comn a nivel mundial Mas de 300 variantes Al reducir la potencia antioxidante intracelular de NADPH, la hemoglobina se oxida y desnaturaliza y la vida media de los glbulos rojos disminuye, ocasionando anemia hemoltica. Variantes confiere proteccin contra malaria. Pacientes pueden desarrollar una hemolisis rpida y grave como una reaccin adversa al tratamiento de agentes anti malaria (primaquina)

Esta enzimopatia llam la atencin inicialmente cuando se observ que el medicamento antipaldico primaquina inducia anemia hemoltica en algunos varones afroamericanos.

Aproximadamente el 10% de los afroamericanos de sexo masculino sufre una deficiencia DE G6PD y muestra una susceptibilidad clnica a la hemolisis inducida por medicamentos.

MECANISMO DE LA HEMOLISIS INDUCIDA POR MEDICAMENTOS:

Uno de los productos de la reaccin enzimtica efectuada por el G6PD la lesin oxidativa da lugar a la hemolisis.

NADPH

Fuente principal de equivalentes de reduccin de los hemates

Protege a las clulas frente a la lesin oxidativa

Deficiencia de G6PD Los frmacos oxidantes agotan el glutatin reducido

Regeneracin del glutatin reducido a partir de su forma oxidada

Hipertermia Maligna
Condicin autosmica dominante 19 q 13.1 Gen del receptor de rianodina El receptor de Rianodina, queda en posicin abierta, por lo cual se libera sin freno Calcio Incidencia 1/12000 en nios y 1/4000 en adultos Precipitada por anestsicos (halotanos) y relajantes musculares (succinilcolina) Presentan espasmos musculares e hipertermia con acidosis subsecuente, puede llevar a la muerte si no se trata Tratamiento con dantroleno sdico previene o disminuye el cuadro clnico la contraccin muscular es desenfrenada, con el consiguiente agotamiento del ATP intracelular, todo lo cual produce un exceso de energa en forma calrica as como el hipermetabolismo un aumento de la produccin de CO2, aumento del consumo de O2, acidosis, rigidez muscular, taquicardia, taquipnea.

Sensibilidad a succinilcolina
Autosmica recesiva 3q26 1 de cada 3300 individuos caucsicos presenta una forma atpica de colinesterasa srica Se encarga de eliminar de la sangre aquellos toxicos que inhiben a AChE y en consecuencia alteraran la seal neuronal Incapacidad de degradar succinilcolina En anestesia con succinilcolina: Relajacin muscular prolongada apnea

La acetilacin es un proceso critico en el metabolismo de muchos frmacos. Los polimorfismos en la tasa de acetilacin en diferentes pacientes, puede resultar en efectos diferentes en ciertas personas. Se realizo una prueba de desaparicin de isoniacida del plasma que mostraba distribucin bimodal: acetiladores lentos son homocigotos para un gen recesivo, son mas propensos a desarrollar efectos colaterales aun en dosis convencionales
Los acetiladores rpidos son homocigotos normales o heterocigotos, los niveles teraputicos de isoniacida disminuiran rpidamente en el torrente sangre (px ej. Requerir mayores dosis de hidralacina para controlar su hipertension Codificados en 8p20 5-20% asiticos lenta 50% afroamericanos lenta 65% poblacin caucsica - lenta

Enzima tiopurinol metiltransferasa

Implicado en el metaboliso de los antitumorales 6-mercaptopurina y 6 tioguanina Dificultad para alcanzar dosis efectivas de estos farmacos los nios con TPMT presentan una toxicidad hematopoyetica grave 1% de la poblacion caucasica

Enzima alcohol deshidrogenasa

Cromosoma 4q23 Varia la respuesta al etanol Las personas de descendencia asitica como chinos y japoneses metabolizan el etanol a una tasa mayor que la pobalcion europea Mayores productos derivados y manifestaciones clinicas las mujeres no son capaces de procesar alcohol a la misma velocidad que los hombres ya que no expresan tan frecuentemente como ellos la alcohol hidrogenasa