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APUNTES DE

Farmacología O
Juan C. Alvarado A.
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Apuntes Médicos del Perú


de:
Juan C. Alvarado.
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Apuntes de Farmacología.
Tercera Edición - Primera Reimpresión
© 2008, Juan C. Alvarado Alva.

Editado por: Apuntes Médicos del Perú, de Juan C. Alvarado Alva.


Pje. Colón 152, Carmen de la Legua, Callao, Perú.
Teléfono: (051) 464-4312
e-mail: webmasteramp@gmail.com

Este libro no podrá ser reproducido total ni parcialmente, sin permiso


previo y por escrito del editor. Todo los derechos reservados.
Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú
N° 2008-11389
ISBN: 978-603-45362-0-3
Registro de Proyecto Editorial: 30701030800889
Impreso por: Juan C. Alvarado Alva.
Pje. Colón 152, Carmen de la Legua, Callao, Perú.
Tirada: 1000 ejemplares.
Presentación
. •. /

Los “Apuntes de Farmacología” han sido desarrollados sobre la base


de las clases teóricas y syllabus del curso de Farmacología que se dicta a los
alumnos de la Facultad de Medicina Humana de la UNMSM, los cuales han
sido complementados con la información general que actualmente se encuentra
disponible.
La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida
como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia,
habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de
información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación
de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su
combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
Al redactarlos hemos tenido especial cuidado en adaptarlo al entorno
nacional. Siempre hacemos referencia a los medicamentos por su nombre
genérico, pero, además, incluimos un listado de los principales preparados
comerciales disponibles en nuestro medio (*). También presentamos algunos
regímenes posológicos, según lo descrito en la Guía Farmacoterapéutica
Nacional, pero éstos únicamente deberán ser tomados como referencia
pues, como se sabe, la dosificación debe individualizarse de acuerdo con las
particulares condiciones de cada paciente.
«
El deseo de todos los que hemos colaborado en la elaboración final de
estos manuales es que sean útiles, en la medida de lo posible, a los estudiantes
y profesionales de las Ciencias de la Salud. Por esta razón, sus objeciones y
sugerencias nos ayudarán a cumplir un propósito que nos hemos fijado desde el
inicio: reeditar y actualizar periódicamente su contenido.
J.C.A.A.

(*) Las denominaciones de las especialidades farmacéuticas (nombres comerciales) y de los


laboratorios están registradas ante la autoridad competente y son propiedad de aquellos que los
registraron, y su mención es exclusivamente a título informativo.
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Contenido

Primera Sección: FARMACOLOGÍA GENERAL

CAP. 1: PRINCIPIOS Y FUNDAMENTOS............................................ 1


1. Definición de Farmacología; 2. Definición y nomenclatura
de los fármacos; 3. Áreas de la Farmacología; 4. Partes de 4

la Farmacología, Fases de la investigación de fármacos;


5. Sistemas terapéuticos.

CAP. 2: FARMACOCINÉTICA.............................................................. 22
I. LIBERACIÓN................................................... ......................... 24
II. ABSORCIÓN.............................................................................27
1. Mecanismos de absorción; 2. Factores que modifican la
absorción; 3. Clasificación de las vías de absorción;
4. Vías enterales; 5. Vías Parenterales; 6. Vías tópicas.
III. D IS T R IB U C IÓ N ,................................................................ 53
1. Formas de distribución; 2. Modelos deedistribución;
* *
3. Factores que modifican la distribución; 4. Barreras
Corporales; 5. Fijación de fármacos.
IV. METABOLISMO.................................................................... 65
1. Sitios de biotransformación; 2. Mecanismos de
biotransformación; 3. Reacciones de Fase I; 4. Reacciones
de Fase II; 5. Factores que modifican la biotransformación;
6. Biotransformación a productos tóxicos.
V. EXCRECIÓN............................................................................84
1. Vías de excreción y factores que modifican la excreción
por cada vía; 2. Cinética de eliminación de fármacos.
1 ' *' V
CAP. 3: PARÁMETROS FARMACOCENTÉTICOS............................... 94
1. Curva farmacocinética (curva LADME); 2. Concepto de
Cmáx y tmáx; 3. Biodisponibilidad; 4. Bioequivalencia;
5. Volumen de distribución; 6. Aclaramiento o depuración;
7. Tiempo de vida media.

CAP. 4: FARMACODINAMIA____________________ ___________ 118


1. Clases de fármaco según su modo de acción; 2. Características
de la acción farmacológica; 3. Tipos de acción farmacológica;
4. Sitio de acción farmacológica; 5. Mecanismo de acción;
6. Estudio de la biofase; 7. Estudio de la curva dosis-respuesta;
8. Estudio de los receptores; 9. Tipos de receptor;
10. Factores que influyen en la acción de los fármacos.

CAP. 5: INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA_________________ 141


I. Interacciones farmacéuticas......... :................. ..........................142
11. Ihteracciones farmacocinéticas................................................ 143
III. Interacciones farmacodinámicas............................................ 153
1. Sinergismos; 2. Antagonismos.
IV. Reacción adversa medicamentosa (RAM).............................161

Segunda Sección: FARMACOLOGÍA DEL SNA

CAP. 6: SISTEMATIZACIÓN DEL SN A............................................. 170


1. Organización del SNA; 2. Diferencias entre el SN somático
y autónomo; 3. Divisiones del SNA periférico. 4. Transmisión
neurohumoral

CAP. 7: NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA............................176


1. Biosíntesis de catecolaminas; 2. Almacenamiento de
catecolaminas; 3. Liberación de NA; 4. Inactivación y retiro
del neurotransmisor
I. RECEPTORES ADRENÉRGICOS.........................................187
1. Receptores alfa; 2. Receptores beta;
3. Receptores dopaminérgicos
4. Efectos generales alfa y beta adrenérgico.
íí. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS........ ..................................198
1. Clasificación; 2. Acciones generales de los fármacos
adrenérgicos
«

CAP. 8: ADRENÉRGICOS: AGONISTAS SIMULTÁNEOS_____ 202


I. Adrenalina.................................................................................204
II. Noradrenalina.......................................................................... 215
III. Dopamina............................................................................... 218

CAP. 9: ADRENÉRGICOS: AGONISTAS SELECTIVOS.................220


I. Agonistas alfa-1 selectivos....................................................... 220
II. Agonistas alfa-2 selectivos .....................................................224
III. Agonistas beta-adrenérgicos................... .............................. 226
IV. Agonistas de acción indirecta y mixta................................... 230
V. Utilidad terapéutica de los fármacos adrenérgicos................. 235

CAP. 10: BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS ................................238


\
I, Bloqueadores alfa...................................................................... 239
II. Bloqueadores beta.................................................................... 251

CAP. 11: NEUROTRANSMISIÓN COLINÈRGICA............. ................262


1. Ciclo metabòlico de la acetilcolina;
2. Receptores colinérgicos

CAP. 12: AGONISTAS COLINÉRGICOS............................................... 273


I. Colinérgicos de acción directa............ .....................................274
II. Colinérgicos de acción indirecta................ .............................282
III. Intoxicación colinèrgica.........................................................291
IV. Utilidad terapéutica de los colinérgicos................................ 299
’^
CAP. 13: ANTICOLINÉRGICOS........... ................................................303
1. Clasificación; 2. Farmacocinética; 3. Mecanismo de acción;
4. Efectos farmacológicos de los antimuscarínicos naturales;
5. Efectos de los antimuscarínicos sintéticos; 6. Intoxicación
atropínica; 6. Utilidad terapéutica de los antimuscarínicos.
Cap. 1: Principios y fundamentos 1

Principios y Fundamentos
1. DEFINICIÓN DE FARMACOLOGÍA
Desde el punto de vista médico, la Farmacología se deñne como la
ciencia que estudia la interacción entre los fármacos o medicamentos y los seres
vivos, o como la ciencia que estudia la historia, origen, propiedades físicas
y químicas, presentación, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de
acción, absorción, distribución, biotransformación y excreción, así como el
uso terapéutico y de otra índole de los fármacos, entendiéndose como tales a
las sustancias o agentes químicos que pueden prevenir, aliviar o curar ciertas
enfermedades.
Desde el punto de vista genérico, la Farmacología se define como la
ciencia que estudia las interacciones que se producen entre los xenobióticos y
los organismos vivos, entendiéndose como xenobiótico a cualquier sustancia
química ajena al organismo, o como cualquier sustancia que ingresa al
organismo procedente del exterior (xenos = extraño a, extranjero; bio = vida).
Dentro de los xenobióticos, por lo tanto, se incluyen no sólo a las
sustancias que provocan efectos benéficos en el organismo (por ejemplo un
fármaco), sino también a aquellas que pueden provocar efectos tóxicos (por
ejemplo toxinas o venenos).
Los xenobióticos son sustancias químicas y, según su origen, se
clasifican en dos grupos:
- Compuestos biológicos: de origen animal o vegetal.
- Compuestos químicos: orgánicos o inorgánicos.
2 Sección I: Farmacología General

Al concepto de xenobiótico se le opone el de endobiótico3 que vendría


a ser cualquier sustancia química producida por el organismo. Por
ejemplo, las hormonas, ácidos biliares, proteínas, ácidos grasos, etc.

2. DEFINICIÓN DE FÁRMACO
Aunque los términos “droga”, “fármaco”, “principio activo” y
“medicamento” se usan como sinónimos, la OPS y OMS han establecido
algunas pautas para la correcta aplicación de estos términos:
■ Fármaco o principio activo. Es toda sustancia usada para la prevención,
diagnóstico y tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para
modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien le fue
administrado.

Fármaco = Principio activo

■ Medicamento: es una preparación farmacéutica que incorpora al


fármaco (principio activo) junto a excipientes, correctores, preservantes
o estabilizadores, en diferentes formas farmacéuticas (comprimidos,
inyectables, jarabes, etc) para posibilitar su administración.
Existen medicamentos con un solo principio activo (monofármacos) y otros
que contienen dos o más principios activos en una misma forma farmacéutica
(combinaciones a dosis fijas).
En la literatura técnica y legal anglosajona se distingue claramente entre fármaco y
medicamento, al diferenciar un principio activo (drug, drug substancé) de un medicamento
en un producto farmacéutico (drug product, medicine).

En el Perú, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas


(DIGEMID) del Ministerio de Salud es la entidad responsable de regular
y garantizar que los medicamentos en el mercado nacional sean de calidad,
seguros y eficaces.
■ Droga. El uso de este término ha sido considerado deplorable por la OPS y
OMS debido a varias razones:
- En sentido estricto, el término droga sólo designa sustancias de origen
animal, vegetal o mineral, pero no a los productos obtenidos por síntesis
(su empleo para referirse a sustancias sintéticas refleja un anglicismo,
puesto que constituye una traducción incorrecta de “drug” y “raw drug”
o “crude drug”).
Cap. 1: Principios y fundamentos 3

- Actualmente, el empleo del término droga para referirse a narcóticos,


estupefacientes o cualquier otra sustancia de similar tipo de abuso ha
llegado a tal grado de uso vulgar, que su uso en el lenguaje técnico
puede causar confusión.

Nomenclatura de los fármacos:


■ Nombre químico: utilizado intemacionalmente, siguiendo las reglas de
nomenclatura de la International Union o f Puré and Applied Chemistry
(IUPAC). Denota inequívocamente la composición y estructura del
medicamento, incluyendo la estereoquímica.
■ Nombre genérico o denominación común internacional (DCI): Es el
nombre que le asigna la OMS a un principio activo para diferenciarlo “de todos
los demás”, con el objetivo de lograr su identificación a nivel internacional,
o sea, sin ser identificado con marcas de fábrica o marcas comerciales.

En nuestro país, según el Artículo 43° del Decreto Supremo N° 010-


97/SA - Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria
de Productos Farmacéuticos y afines, la DCI debe estar incluido en
el rotulado de todos los medicamentos que se comercializan a nivel
nacional.

■ Código ATC (Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system): es


un sistema europeo de nomenclatura, en el que a cada fármaco se le asigna
un código alfanumérico que se obtiene luego de codificarlo en 5 niveles:
Io nivel (anatómico): órgano o sistema sobre el que actúa el fármaco
(existen 14 grupos en total, véase tabla 1-2).
2o nivel: subgrupo terapéutico.
3o nivel: subgrupo terapéutico o farmacológico.
4o nivel: subgrupo terapéutico, farmacológico o químico.
5o nivel: nombre del principio activo (monofármaco) o de la asociación
medicamentosa. e
Cada nivel o categoría se distingue mediante una letra y un número o
una serie de letras y números. En este sistema de clasificación, todos los
preparados a base de un mismo y único fármaco reciben un código idéntico.
Por ejemplo, todos los preparados a base de metformina sola reciben el
código A10BA02.
En 1996 la OMS adoptó el sistema de clasificación ATC como estándar internacional para el
4 Sección I: Farmacología General

desarrollo de estudios de utilización de medicamentos, para lo que creó el Grupo Internacional


de Trabajo de la OMS para la Metodología de Estadísticas de Medicamentos como grupo de
asesoramiento y apoyo metodológico, correspondiendo al Centro Colaborador de la OMS en
Oslo (Noruega) la actualización permanente anual del sistema de clasificación ATC.

■ Especialidad farmacéutica (nombre comercial): medicamento producido


por un fabricante bajo un determinado nombre (nombre de marca), diferente
a la DCI. Sinónimo: especialidad medicinal.
El nombre comercial o de marca es inventado por el fabricante o distribuidor
con el propósito de diferenciar su producto en el mercado. Por ej: las
siguientes denominaciones corresponden al mismo medicamento:
- Nombre químico (IUPAC): alfa-aminobencil-penicilina.
- DCI (nombre genérico): Ampicilina.
- Código ATC: J01CA01.
- Especialidad farmacéutica (nombre comercial): Omnipen ®, Penbritin
®, Amplibin ®, etc.

En conclusión, un fármaco puede tener muchos nombres comerciales,


pero sólo tendrá un nombre químico, un solo código ATC y una sola DCI,
siendo ésta última la que deben manejar los profesionales de la Salud.

Tabla 1-1. Artículos relacionados con la prescripción médica (del Código de ética y
deontología médica del Perú, Capítulo 4)

Art. 79° El médico está facultado para proponer el tratamiento a su paciente y es responsable
de lo que prescribe.

Art. 80° En caso de la prescripción de medicamentos, el médico debe hacerlo por escrito, en
forma clara y precisa, en recetario en el que deberá figurar el no'mbre del médico,
su número de colegiatura, firma y fecha de expedición; así como el nombre del
medicamento, con su denominación común internacional (DCI), el nombre de marca de
su elección, su forma de administración y el tiempo de uso. Asimismo, está obligado
a informar al paciente sobre los riesgos, contraindicaciones, reacciones adversas
e interacciones que su administración puede ocasionar y sobre las precauciones
que debe observar para su uso correcto y seguro. Su responsabilidad como médico
tratante cesa si la prescripción o receta es modificada o repetida por el paciente sin su
conocimiento ni consentimiento, así como cuando el paciente se automedica.

Art. 86° Al prescribir un medicamento, el médico debe considerar la posibilidad de que el


paciente elija una alternativa económica e igualmente eficaz, sea el medicamento
genérico o de marca.
Cap. 1: Principios y fundamentos 5

Otros términos relacionados:


■ Medicamento original o innovador: fes el producto fabricado por el
laboratorio original
v*
(sp
**
llama¿así
m
al laboratorio que tiene la patente del
principio activo). Normaliñente^este medicamento se vende con una marca
comercial, por lo cual se le suele denominar “marca innovadora”.
y
El medicamento original suele estar protegido por una patente que le
confiere al laboratorio productor derechos de exclusividad durante un tiempo
determinado, que en el Perú alcanza los 20 años.

■ Licencias o “segundas marcas”: es el mismo producto que el innovador


pero comercializado por otras Compañías Farmacéuticas con autorización
expresa del dueño de la patente del. original.

■ Medicamento genérico (de fuentes múltiples o multifuentes): aquel que


se registra luego de que vence la patente del innovador y que demuestra
ser bioequivalente con aquel, es decir, que ha sido sometido a pruebas que
demuestran que tiene los mismos efectos terapéuticos que el medicamento
original que le sirve de referencia (véase la pág. 100).
Los medicamentos genéricos pueden ser vendidos bajo dos categorías:
- Genérico de marca: es la copia del producto innovador que se identifica
con una marca comercial.
- Genérico DCI. Es el medicamento identificado con la DCI del producto
innovador, Normalmente, los genéricos DCI se comercializan a menores
precios que el resto de presentaciones del mismo principio activo, pues
no incluyen los gastos en investigación y desarrollo efectuados para el
hallazgo del medicamento innovador, ni los gastos en los que suelen
incurrir los laboratorios distribuidores que comercializan medicamentos
de marca genéricos (innovadores y de marca).
i i
En algunos casos, los derechos de la patente de un medicamento pueden
modificarse de tal forma que se permita fabricarlo sin el consentimiento del
laboratorio que posee la patente. Por ejemplo, la legislación en la mayoría
de países permite que en caso de necesidad sanitaria nacional (pandemias,
desastre nacional) se otorguen licencias obligatorias a los laboratorios para
que produzcan los medicamentos que seaR necesarios para satisfacer las
demandas de salud del país.
6 Sección I: Farmacología General

No debe confundirse medicamento genérico con nombre genérico. Ej:


un producto innovador tiene nombre genérico (su principio activo), pero
no es un medicamento genérico. Para evitar confusiones dado que el
término “producto genérico ” tiene significados un tanto diferentes en
distintas jurisdicciones, la OMS prefiere el término “Producto de fuentes
múltiples

■ “Copias” o productos “esencialmente similares a otros ya autorizados”: son


los que tienen el mismo principio activo, pero no fueron autorizados por
el innovador. Estas “copias” usualmente se designan con su denominación
común internacional (DCI), o sea el nombre genérico del fármaco seguido
del nombre del titular o fabricante. Esta última situación ha llevado a
confundirlos con los genéricos.
■ Medicamentos esenciales. Son los medicamentos seleccionados en base
a su eficacia y seguridad, que son de la mayor importancia, indispensables
para satisfacer las principales necesidades de atención de salud en la mayor
parte de la población. Concepto propuesto por la OMS para optimizar la
eficacia de los sistemas con limitados recursos financieros. La inclusión de
un medicamento en esta lista refleja, por lo tanto, un orden de prioridades
y la exclusión de uno de ellos no implica un rechazo de su uso. Según lo
establecido por la OMS, los medicamentos esenciales deben reunir las
siguientes características:
- Útiles: para el tratamiento, el diagnóstico o la prevención de
enfermedades que afectan al ser humano.
- Eficaces: eficacia demostrada en ensayos clínicos controlados,
randomizados y en número y extensión aceptados de acuerdo al método
científico.
- Seguros: de calidad aceptable. No representan un riesgo incontrolable,
superando controles de calidad, estándares o especiales.
- Disponibles: pueden obtenerse en cualquier farmacia,
institución asistencial, o centros de salud.
- Accesibles: su costo debe estar al alcance de toda la comunidad.
El concepto de medicamento esencial no debe confundirse con el concepto de
medicamento genérico. Un medicamento esencial puede ser comercializado
como producto genérico (bajo su denominación DCI) o como producto de
marca.
Cap. 1: Principios y fundamentos 7

En el Perú, el Petitorio Nacional de Medicamentos Nacionales


establecido por el MINSA, incluye 365 principios activos y 578formas de
presentación.

■ Medicamento similar (copia): es un producto farmacéutico que está fuera de


patente, pero que no ha probado ser bioequivalente al producto original. Se
puede vender bajo nombre de marca o con DCI.
■ Medicamentos “huérfanos”. Se llama así a aquellos principios activos en
los cuales no existe un interés de parte de los laboratorios para su desarrollo
como medicamentos, pues no representa un incentivo económico, a pesar que
pueden satisfacer necesidades de salud (las medicinas para patologías que
afectan a pocos pacientes no son rentables para la industria farmacéutica).
El desarrollo de medicamentos para las denominadas enfermedades raras
(que afectan a cinco o menos personas por cada 10.000) no es rentable
económicamente, por lo cual la industria farmacéutica se olvida de estos
pacientes, que ven mermadas sus probabilidades de cura porque con su
enfermedad los laboratorios no obtienen mayor beneficio económico.

Tabla 1-2. Clasificación ATC (Anatomical Therapeutics Chemical) de los fármacos.

Clasificación de los medicamentos de acuerdo con su sitio de acción, órgano o sistema sobre el
que actúan, y a sus características terapéuticas y químicas (14 grupos)

A. Aparato digestivo y metabolismo.


B. Sangre y órganos hematopoyéticos.
C. Aparato cardiovascular.
D. Dermatología.
G. Aparato genitourinario y hormonas sexuales.
H. Hormonas excluidas las sexuales.
J. Antiinfecciosos
L. Antineoplásicos.
M. Aparato músculo esquelético.
N. Sistema nervioso central.
P. Parasitológicos (anti).
R. Aparato respiratorio.
S. Órganos de los sentidos.
V. Varios
8 Sección I: Farmacología General

Tabla 1-3. Clasificación de los medicamentos según el laboratorio productor.

Laboratorio Tipo de medicamento

Producidos por el laboratorio Medicamentos originales de marca bajo patente


original* Medicamentos originales de marca sin patente
Genérico del laboratorio original (utiliza la DCI y está fuera de
patente)

Medicamentos de otros Bioequivalente Genérico de marca


laboratorios (fuera de patente) Genérico DCI

No-bioequivalente Medicamento similar que se vende


con nombre de marca.
DCI- medicamento similar

a El laboratorio original se refiere al laboratorio que tiene la patente del producto.

Tabla 1-4. Clasificación de los fármacos según su valor intrínseco terapéutico potencial (VITP).
Útil para realizar estudios cualitativos.

Tipo de
C aracterísticas Ejem plos
fárm aco •*» •* ■
*
De valor Aquellos monofármacos cuya eficacia ha sido ¡Insulina.
elevado demostrada en ensayos clínicos controlados. Vitamina B12.
Su uso'está justificado en indicaciones Penicilina.
definidas. Sus efectos son inmediatos y Enalapril.
obvios.

De valor (Irracionales desde el punto de vista Ampidlina + mucolíticos.


relativo farmacológico y terapéutico): Penicilina + enzimas
Combinación de fármacos, en la cual un pancreáticas.
fármaco de valor elevado se asocia a uno o •
varios fármacos de valor dudoso o nulo, en
una misma forma farmacéutica.

De valor Fármacos cuya eficacia terapéutica no ha sido Hepatoprotectores.


dudoso / Nulo demostrada en ensayos clínicos controlados Enzimas digestivas.
para las indicaciones anunciadas. Vasodilatadores cerebrales.
* Polivitamínicos.

De valor Combinación irracional de dos o más Fenotiazinas + doranfenicol.


inaceptable fármacos de valor elevado en una sola Corticoides + sulfamidas.
forma farmacéutica, que en todos los casos. AINEs + antibióticos.
Presentan una relación beneficio/riesgo Penicilina + antipiréticos +
claramente desfavorable. antitusivos
Cap. 1: Principios y fundamentos 9

Origen de los fármacos:


Los fármacos pueden obtenerse de dos fuentes:
- Investigación tradicional: la mayoría de fármacos ha provenido del
rastreo de las millones de moléculas que proceden de los tres reinos:
vegetal (raíces, hojas, flores, resinas, etc), animal (visceras) y mineral
(hierro, calcio, etc). Como resultado de la investigación tradicional se
puede obtener tres tipos de fármaco:
o Fármacos de origen natural: moléculas que existen en la
naturaleza, y cuya estructura se ha podido conocer y sintetizar,
ó Fármacos semisintéticos: se obtienen haciendo modificaciones
en la molécula original, con el fin de mejorar sus propiedades
farmacocinéticas, potenciar o prolongar su efecto, o bien,
disminuir sus reacciones adversas,
o Fármacos sintéticos: no derivan de ningún producto natural
conocido, sino que han sido desarrollados en laboratorios
farmacéuticos, producto de la investigación.
- Investigación genética: el avance del proyecto genoma humano
está creando una nueva forma, posiblemente más rápida, de obtener
medicamentos. Se trata de investigar la base molecular de una
enfermedad para encontrar el fármaco capaz de solucionar una patología
determinada.
Gracias a la ingeniería genética se pueden obtener sustancias de origen
animal que son utilizadas en terapéutica; por ej. la introducción de
un gen humano en la bacteria E. coli hace que este germen sintetice
insulina humana, que sustituye a la insulina que antes se obtenía del
páncreas del cerdo o las reses.

3. ÁREAS DE LA FARMACOLOGÍA V i
La Farmacología abarca una serie de campos o áreas, pero debe
recordarse que los pilares de la Farmacología son las Ciencias Básicas, y en
mayor porcentaje la Bioquímica y la Fisiología.
■ Farmacognosia. Área de la Farmacología que estudia el origen, estructura,
funciones y métodos de extracción de principios activos a partir de productos
naturales (animales y vegetales). Es una rama muy importante de la Medicina
tradicional y de la Químicofarmacia, antiguamente conocida como “Materia
Médica”.
10 Sección I: Farmacología General

■ Farmacoquímica. Estudia la relación existente entre estructura química y


actividad farmacológica, lo que permite anticipar los efectos de un fármaco
hipotético y desarrollar mejores fármacos al modificarles su estructura,
agregando o sustrayendo radicales y modificando su estructura espacial.
■ Farmacotecnia. Estudia los métodos de preparación de los fármacos para
su administración al paciente (presentación, envase, embalaje), garantizando
la presencia del principio activo en concentraciones adecuadas y evitando
riesgos agregados al usuario.
■ Farmacocinética. Estudia el tránsito que siguen los fármacos dentro del
organismo y las modificaciones que éstos sufren durante su trayecto (estudia
“lo que el organismo le hace al medicamento”).
■ Farmacodinamia. Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos que
provoca el medicamento en el organismo y su mecanismo de acción (estudia
“lo que el medicamento le hace al organismo”).
■ Farmacoterapia. Estudia la aplicación racional del fármaco para el
tratamiento de las enfermedades (Farmacología aplicada).
La Terapéutica es la rama de las Ciencias Médicas que se ocupa de todas
las formas de tratamiento de las distintas enfermedades. En tal sentido,
la terapéutica puede ser: Dietoterápica, Fisioterápica, Kinesiterápica,
Radioterápica, Quirúrgica, etc.
- La Farmacología es masiva o genérica.
- La Terapéutica es específica o individual.
La forma más común e importante de terapéutica es la Farmacoterapéutica,
que estudia la aplicación de los medicamentos en las distintas enfermedades,
su posología dependiendo de formas clínicas, el desarrollo de esquemas
terapéuticos, la relación del uso de los fármacos en ambientes hospitalarios o
comunitarios y todo lo relacionado con la respuesta biológica de los pacientes
al fármaco utilizado.
De lo expuesto resulta evidente que para llevar a cabo una terapéutica
farmacológica racional es indispensable un conocimiento fundamental de la
farmacología de los medicamentos utilizados para tratar las enfermedades.
■ Farmacopatología. Estudia los efectos deletéreos que producen los fármacos
en el organismo.
■ Farmacoprolilaxis. Estudia los aspectos preventivos en el uso de fármacos
(precauciones, contraindicaciones).
Cap. 1: Principios y fundamentos 11

■ Farmacovigilancia. La OMS la define como “La ciencia y actividades


relacionadas con la detección, valoración, entendimiento y prevención
de efectos adversos o de cualquier otro problema relacionado con los
medicamentos”. Su objetivo principal es contribuir al uso seguro y racional
de los medicamentos, supervisando y evaluando permanentemente sus
riesgos.
En el Perú funciona el Centro Nacional de Farmacovigilancia e Información
de Medicamentos (CENAFIM), ente perteneciente a la Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEN1ID) del Ministerio de Salud
(MINSA), cuyo objetivo principal es integrar en un sistema único a todas
las actividades que sobre Farmacovigilancia se desarrollen en el país y
proporcionar el soporte de información técnica que requiere la política
nacional de medicamentos.
El CENAFIM cuenta con dos unidades técnicas:
- Unidad de Farmacovigilancia.
- Unidad de información de medicamentos.
La definición de Farmacovigilancia va más allá de los efectos adversos que se producen a
nivel clínico y permite incluir la generación de daño infringido por el medicamento a otros
niveles que abarcan el psicológico, el económico y el social. El daño a nivel psicológico
puede reflejarse en la delegación de la condición de salud al uso de un medicamento
innecesario. Por ejemplo, la sensación de bienestar derivada del uso de antibióticos para
el tratamiento de una infección viral. Los efectos adversos asocian costos económicos a las
consecuencias clínicas, que pueden incluir hospitalización y/o prórroga de la misma. Por
otra parte, la inasistencia laboral y la disminución en la productividad, resultantes de los
efectos adversos, representan un costo importante para la sociedad.

Tabla 1*5. Objetivos específicos de la Farmacovigilancia (CENAFIM).

1. Detectar oportunamente las reacciones adversas, especialmente las nuevas e inesperadas


y las interacciones de los medicamentos que están siendo utilizados en el país.
2. Identificar oportunamente los problemas de efectividad de los medicamentos.
3. Identificar factores de riesgo para las reacciones adversas y las interacciones entre
medicamentos.
4. Estimar cuantitativamente la presentación y el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas
a medicamentos.
5. Evaluar, en lo posible comprobar, y registrar la información obtenida sobre reacciones
adversas e interacciones medicamentosas y problemas de efectividad de los medicamentos.
6. Difundir oportuna y eficazmente la información obtenida, previamente procesada.
7. Proponer las medidas correctivas convenientes y hacer el seguimiento de su cumplimiento.
ESTRUCTURA
SISTEMA PERUANO DE FARMACOVIGILANCIA

Sección I: Farmacología General


Fig. 1-1. Organización del sistema peruano de Farmacovigllancia.
Cap. 1: Principios y fundamentos 13

■ Farmacoeconomía. Estudia el costo del medicamento no sólo considerado el


precio del fármaco, sino también el costo total que representa la enfermedad
(hospitalización del paciente, baja laboral); y el costo que ha supuesto
desarrollar, elaborar y promocionar al fármaco.
■ Farmacoepidemiología. Estudia las consecuencias, tanto benéficas como
peijudiciales, que los fármacos reportan directamente a grupos poblacionales
amplios, sean homogéneos o heterogéneos.
■ Farmacometría. Estudia el análisis de la cuantificación de acciones y efectos
farmacológicos en relación con la calidad de fármacos que se aplica tanto in
vitro como in vivo.

4. PARTES DE LA FARMACOLOGÍA
a) Farmacología pura (experimental o preclínica):
Estudia los efectos que ejercen los fármacos en animales de
experimentación, lo que permite estimar cómo se comportarán tales sustancias
en el organismo humano.
En la fase preclínica se realiza una investigación química, bioquímica
y toxicológica de la molécula, tanto in vitro como in vivo (en animales
de experimentación), para determinar sus posibles efectos mutagénicos,
cancerígenos y embriotóxicos. Únicamente si estos experimentos confirman la
seguridad de la molécula, se iniciarán los estudios clínicos de tal sustancia.

Tabla 1-6. Algunos ejemplos de experimentación preclínica.

Animal de
Características
experimentación .
Perros El perro fue un animal de experimentación muy común en tiempos pasados.

En los últimos tiempos, en parte debido a la presión de las sociedades
protectoras de animales, los perros han perdido su papel preponderante a la
hora de ensayar fármacos.

Ratones Aún son indispensables en cualquier tipo de experimentación biomédica.


Son fáciles de manejar, baratos, y en ellos se puede reproducir la mayor
parte de la patología del ser humano.
Con la llegada de los animales transgénicos las posibilidades son enormes.

Cultivos Una forma de obviar la experimentación animal, para conocer los efectos
celulares biológicos, es ensayar los fármacos en cultivos celulares específicos (por
ejemplo: hepáticos, cardíacos, etc.).
Sin embargo, su realización no es sencilla y son relativamente costosos.
14 Sección I: Farmacología General

b) Farmacología aplicada (clínica):


La Farmacología aplicada es la especialidad médicaque evalúa los efectos
de los medicamentos en la especie humana; es decir, en la población general,
en subgrupos específicos y en pacientes individuales. Esta evaluación se centra
en la relación entre los efectos terapéuticos (benéficos), los efectos indeseables
(riesgos) y los costos de los regímenes terapéuticos, e incluye la eficacia, la
efectividad y la eficiencia (pág. 124). Para ello utiliza conocimientos y métodos
propios, basados en la Medicina, Farmacología básica y Epidemiología. Estudia
el uso terapéutico dé los fármacos en el ser humano (tanto sano como enfermo).
Es un estudio científico y racional que adapta los conocimientos suministrados
por la Farmacología experimental a su aplicación en el hombre. *

Desarrollo de fármacos:
Desde su identificación en los estudios preclínicos hasta que es comercializado,
las características de todo fármaco deben ser evaluadas en las siguientes fases
(modelo exigido por la FDA en USA):

liiiiiiliili
FARMACO EXPERIMENTAL

FARMACOLOGIA ENSAYO ENSAYO


iliiiíiit ó lli CUNICO MERCADEO
HUMANOS mmmmm COMPARATIVO
CONTROLADO

FASE 1 FASE II FASE III FASE IV

MERCADEO
SIN ••••«?!
RESTRICCIONES

Fig. 1-2. Investigación de nuevos fármacos.

■ Estudios clínicos de fase I: de Farmacología clínica o Farmacología en


humanos. Constituye la etapa inicial de los estudios clínicos de un fármaco en
humanos. Se administra el medicamento a un número reducido de voluntarios
sanos (20-100), aumentando la dosis progresivamente hasta cubrir el rango
terapéutico. El objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y
rango de dosis potencialmente eficaz.
Cap. 1: Principios y fundamentos 15

Generalmente se realiza en hospitales o unidades de investigación


especializadas y tienen una duración de 1-2 años. Se establece la dosis
máxima tolerada y se empieza a formar un perfil de reacciones adversas
comunes. En esta etapa también se definen las vías de administración (EV,
VO, IM, etc.). Se estima que sólo 1 de cada 3 compuestos que son sometidos
a la fase I pasará a la siguiente etapa de investigación.
* Fase II: de investigación clínica (“clinical investigation”) o ensayo clínico
inicial. Constituye la primera administración del medicamento a un grupo
reducido de pacientes seleccionados que padecen la enfermedad y podrían
ser beneficiados con el nuevo fármaco (100-500). Se clasifican en tempranos
y tardíos:
- Los ensayos de fase II tempranos tienen como propósito investigar la
efectividad, efectos colaterales, toxicidad y posibles rangos terapéuticos
que se usaran para estudios más definitorios.
- Los ensayos de fase II tardíos sirven para establecer la eficacia del
fármaco en reducir las manifestaciones de una enfermedad específica
y para comparar su eficacia y efectos indeseables con los de otros
medicamentos registrados con propósito similar.
Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador
de referencia; cuando no es ético usar placebo; son randomizados y doble
ciego. Esta fase dura de 2 a 5 años. Se estima que un tercio de las moléculas
candidatas a fármaco no superará la fase II, deteniendo ahí su desarrollo.
■ Fase III: de pruebas clínicas (“clinicals triáis”) o ensayo clínico comparado.
Los estudios en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y de
más larga duración. Básicamente, la efectividad del fármaco ya ha sido
establecida .en las fases previas, y la actual está diseñada para recolectar
evidencia adicional sobre la efectividad en indicaciones específicas y con
una definición más precisa de los efectos adversos.
Se hacen estudios clínicos a doble ciego, con distribución al azar del
medicamento, comparándolo con un medicamento estándar establecido para
el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no lo hay). También se
comparan los efectos del medicamento con un grupo control (enfermos pero
sin tratamiento), buscando encontrar niveles de significación estadística, por
lo cual debe realizarse en gran número de pacientes seleccionados (1.000-
5 000) y duran de 2 a 4 años.
Se estima que sólo 2 de cada 3 moléculas superan esta fase.
16 Sección I. Farmacología General

Los estudios IIIB se realizan cuando el fármaco ha sido aprobado, pero la


indicación, formulación o dosis ha cambiado.
Por cuestiones de tipo ético, en el estudio de fase III de medicamentos antioncológico o
antiinfeccioso no es corriente recurrir al placebo para comparar la eficacia del fármaco.
Tampoco se recurre a esta comparación sí se analiza una enfermedad para la que ya existe un
tratamiento eficaz generalizado, o si el ensayo se realiza para comparar el efecto del fármaco
en combinación con otro.

■ Fase IV. Fase de vigilancia durante la comercialización (“posl-marketing


surveillance”) o de liberación al mercado. Se busca información adicional
sobre el fármaco luego que se ha autorizado su uso clínico. Esta fase se
encarga de evaluar:
- La seguridad del fármaco a largo plazo (ajuste de dosis, uso en niños,
gestantes y gerontes, RAMs, etc.).
- La evaluación de indicaciones adicionales.
- Los estudios de Farmacoeconomía y del impacto que el fármaco puede
producir en el paciente.

¿Cuánto cuesta desarrollar un nuevo fármaco?


Se estima que el desarrollo de una nueva molécula candidata a fármaco tarda
alrededor de 12-15 años, y que sólo una de cada 5.000 nuevas moléculas llega
a comercializarse como un nuevo medicamento.
Contrario a lo que se suponía, el tiempo de desarrollo de un nuevo
fármaco ha aumentado a través de ios años, en vez de acortarse. En 1960, el
tiempo promedio era de 8,1 años contra los 15,3 años registrados en 1995. El
alargamiento del tieifipo, obviamente, también ha aumentado los costos. En
1978 se estimó que el costo total de desarrollo era de 54 millones de dólares; en
1990 era de 231 millones, en 1997 llegó a los 500 millones, y en 2005 ascendió
a 800 millones de dólares.
En conclusión, la investigación y desarrollo de un nuevo fármaco, le
cuesta a un laboratorio alrededor de 800 millones de dólares. Ese monto debe
recuperarse en unos quince años, que es el tiempo aproximado de vigencia de
una patente en países del primer mundo.
Como consecuencia de la complejidad del proceso de desarrollo de un nuevo medicamento,
éste se ha limitado a los países desarrollados como EE.UU., que en 1998 generó el 48%, o
Japón con 17% y Suiza con 10%. De los 100 fármacos patentados y más prescritos en los
EE.UU., el 94% fue desarrollado por la industria, comparada con sólo 3% de las universidades/
gobiernos y 3% por individuos. •‘
Cap. 1: Principios y fundamentos 17

Tabla 1-7. Principales características de fias fases ctel ensayo clínico.


•Vy, ’’ K , -■ '^
V. \ : ‘i
Fases Objetivos Sujetos í: I:'*? ■ : $ S' S^,Vtv-^ Duración
z'C : v' ... V' .•T .; ■, ;> ensayos • . . ' ür \ ' '
I
I Seguridad,
farmacodnéíica y Voluntarios sanos: Abiertos, simple o a
1-2 años
farmacocSnamia en N = 20-100 doble ciego
humanos

lía Evaluación del Doble cegó,


efecto terapéutico. controlados con
Pacientes:
Continuar estudios placebo. Criterios 1-2 años
N * 100-500
farmacodnéticos y de inclusión/
íarmacodinámicos exclusión estrictos

lio Exploración
de la eficacia. Aieatorizados,
Indicaciones, doble ciego,
Pacientes:
búsqueda de dosis, controlados con
N * 100*500 1 - 3 años
mecanismo de placebo. Criterios
acción, segundad y de inclusión/
fannacocinética de exclusión estrictos
dosis múltiple

!ii Confirmación
de la eficacia. Aieatorizados,
Indicaciones, dosis y doble ciego,
pauta de tratamiento, controlados
seguridad a largo con placebo
Pacientes:
plazo, interacciones, y/o fármaco de 2 - 4 años
N = 1000-5000
farmacodnética referencia. Criterios
clínica y de inclusión/
biodisponibilidad. exclusión menos
Formulación
• estrictos
definitiva.

IV Nuevas indicaciones,
nuevas formulaciones
Aieatorizados,
o vías de
doble bego
administración. El tiempo que
Pacientes: controlado con
Efectividad y el producto está
N > 5000 fármaco de
segundad en grupos en el mercado.
referencia. Estudios
especiales y en
observacionales.
condiciones reales de
la práctica clínica.

Fuente: Baldee OM, Carné Gadellas X, Alfonso F. Ensayos clínicos con medicamentos.
Fundamentos básicos, metodología y práctica. DOYMA.
18 Sección ¡: Farmacología Genera!

Tabla 1-8. Tipon de ensayo clínico.

Tipo de estudio ' ' características


ra ra rtprktir;?* '■ ■ 't -

A b ie rto Todos (os pacientes toman e! fármaco que se estudia. No se


emplea ni placebo ni otros medicamentos para comparar ios
'
resultados

S im p le c ie g o Las personas que participan en el estudio no saben si están


tomando placebo o eí medicamento Da esta forma, se evita que
la subjetividad influya en el resultado del estudio

D oble -ciego Ni los pacientes ni los investigadores saben quiénes tornan el


placebo y quiénes ei fármaco. Así se evita ía subjetividad del
médico a labora de evaluar los resultados

R a n d o m iza tlo La inclusión del paciente en uno u otro brazo d e í estudio se


realiza en forma aleatoria (al azar)
....................

5. SISTEMAS TERAPÉUTICOS
En cada época, con la evolución de la medicina, se han establecido
diversas actitudes para buscar la curación de las enfermedades» obedeciendo a
. concepciones empíricas, religiosas o racionales:
• . • *

■ Sistema hspocrático: Hipócrates (griego, 460-377 a.C.) es considerado el


padre de la Medicina. Su concepción de la medicina, basada en la experiencia
en la observación, nos es conocida por ios aforismos y los tratados que1
se le atribuyen en el Corpus Hippocraticum. En sus textos, se concibe la
enfermedad como un desequilibrio entre los llamados cuatro humores del
cuerpo (sangre, flema, bilis amarilla o cólera y bilis negra, o melancolía) y se
hace énfasis en la fuerza curativa de la naturaleza.
Hipócrates propone que la medicina, para curar, lo primero que debe hacer
es no dañar (“Primum non nocere”) y sostiene que la naturaleza por sí misma
cura la enfermedad: “natura mcrborum medicatrix” (la naturaleza cura las
enfermedades) o “Vis Medicatrix Natura” (fuerza curativa de la naturaleza),
recomendando una serie de recursos (dieta, higiene, ejercicios, reposo) y el
uso de productos naturales.
En su obra, Hipócrates establece dos principios respecto al uso de
medicamentos:
- Principio de similaridad: “similia similibus curantur” (lo semejante
se cura con lo semejante), se basa en administrar, en dosis mínimas,
Cap. 1: Principios y fundamentos 19

las mismas sustancias que, en dosis mayores, producirían en el hombre


sano síntomas iguales o parecidos a los que se trata de combatir.
- Principio de ios contrarios: “contraria contrariis curantum” (lo
contrario se cura con lo contrario), según el cual la acción del fármaco
debía oponerse a la acción de la enfermedad o del síntoma.
Al respecto afirmó: “úsese los semejantes para las enfermedades de causa
desconocida y ios contrarios para las de causa conocida”.
Para los hipocráticos, la mayor parte de los fármacos usados fueron purgantes
que ejercían una acción purificadora a través de un supuesto mecanismo de
“agitación” o “atracción” respecto a los humores
■ Sistema galénico: sistema antipático o enantiopático (anti = contra; enanthio
= contra; pathos - enfermedad). La doctrina de Galeno (griego, 130-200
d.C.) dominó la medicina europea a lo largo de más de mil años. Su gran
tratado terapéutico es “De método medendi” (sobre el método terapéutico).
Compartía las ideas de Hipócrates respecto al orígenes de las enfermedades,
pero basaba el tratamiento principalmente en el principio de los contrarios
(“contraria contrariis curantum"), proponiendo administrar sustancias que
provoquen efectos contrarios a los que produce la enfermedad. Así, por
ejemplo, Galeno dice: “esfuérzate por oponer siempre remedios contrarios
al mal”, y hablando del estómago explica: “si está demasiado caliente
es necesario enfriarlo; si frío, será necesario calentarlo. Igualmente, si
está seco hay que humedecerlo, y si excesivamente húmedo, s e c a r l o Sin
embargo, Galeno no rechazaba el principio de similaridad. Por ejemplo, en
determinados casos recomendaba ei uso de purgantes debido a que según él
“se ha demostrado que cada remedio atrae a su propio humory\
En la actualidad, el principio de los contrarios incluiría el uso de paños de agua fría para
combatir la fiebre, o a la medicación (mal llamada alopática) que hoy conocemos como los
“anti”: antibióticos, antidepresivos, antiácidos, etc.
4

El arsenal terapéutico utilizado por galeno era muy amplio: purgantes,


astringentes, eméticos, evacuantes, diuréticos, etc. Los fármacos empleados
ascienden a 473 remedios vegetales, algunos minerales (sal, jaspe, malaquita,
pirita, etc) y pocos anímales. Galeno se inclinó a una terapéutica basada
en la polifarmacia, cuyo principal exponente era la triaca o teriaca, que
contema un número variable de ingredientes, a veces más de setenta. Ideada
originalmente como antídoto para la mordedura de animales salvajes, la
triaca acabó convirtiéndose en un antídoto universal para los venenos y
20 Sección I: Farmacología General

un remedio habitual para numerosas enfermedades. Entre sus ingredientes,


mayoritariamente vegetales, desempeñaba un papel prominente el opio.
Se atribuye a Galeno el uso de medicamentos en gran escala: él mismo recogía las plantas
curativas y preparaba sus prescripciones a base de mezclas complejas. De la preparación de
estos remedios nace la palabra “galénica” que, en su acepción moderna se refiere a la ciencia
de preparar medicamentos.

■ Sistema alopático (allos = diferente; pathos = enfermedad): James Gregory


(1758-1822): ignora por igual a los tres aforismos hipocráticos, e instaura
el tratamiento heroico, de efectos violentos, casi siempre distintos a los que
provoca la enfermedad. Pone en boga el uso de eméticos, purgantes y sangrías,
con lo que se obtenía la supresión de los síntomas, generalmente por colapso,
que podía llevar a la muerte. Se decía que si el enfermo mejoraba, “estaba
curado”, y que si moría, “moría curado

■ Sistema homeopático: de Samuel Hahnermann (1755-1843). Esta doctrina


se basa en dos principios: 1) principio de la similaridad (“similia similibus
curaníur”), opuesta al sistema galénico, propone que la curación se logra
administrando dosis muy pequeñas de sustancias que, si se dieran en dosis
mayores, provocarían los mismos síntomas que se quiere curar, y 2) ley de
la potencia farmacológica (la acción del medicamento se potencia con la
dilución).

■ Sistema isopático (iso = igual; pimíos = enfermedad). Se basa en el principio


“aequalia aequalibus curantur ” (lo igual se cura con lo igual), y trata de
curar usando la misma sustancia que ha provocado ía dolencia. Los remedios
(bioterápicos) se obtienen a partir de las secreciones del propio enfermo
(sangre, orina, heces), de cultivos de gérmenes (vacunas), o bien a partir de
sustancias capaces de producir un problema como la alergia (polvo, plumas,
escamas, etc). Al respecto se distingue entre isoterápico (obtenido a partir
del propio paciente) y nosode (preparado a partir de otro enfermo).
Los remedios isoterápicos, poco utilizados, entran en un campo intermedio
entre la homeopatía y la alopatía.
■ Nihilismo terapéutico. Joseph Skoda y Karl Rokitansky, a finales del siglo
XIX, iniciaron lo que se llamó la escuela médica vienesa del nihilismo
terapéutico. Proponían la doctrina del epígrafe, negándose al uso de cualquier
fármaco Cío mejor en medicina es no hacer nada”). Ellos consideraban
que un buen diagnóstico era suficiente porque desestimaban la utilización
a

__ __________________ _________ Cap. 1: Principios y fundamentos________ ______ £ _

de los medicamentos que existían en esa época. Si el paciente se sometía a


ese nihilismo terapéutico era porque existía realmente algún elemento que le
hacía bien y ese elemento era la presencia del médico.
Rokitansky (1804-1878, checo) fue un eminente patólogo, en tanto que Skoda (1805-1881,
austríaco) fue un notable dermatólogo y clínico,, alcanzando fama por sus diagnósticos
brillantes, certeros e inmediatos. Lamentablemente, la doctrina del nihilismo terapéutico,
quizá comprensible dada la ineñcacia de la terapéutica en esa época, muchas veces terminaba
con la muerte del paciente, por lo que sarcásticamente se decía que “Skoda diagnosticaba
brillantemente lo que Rokitansky confirmaba en la autopsia”.

■ Terapéutica científica racional: Comienza en la segunda mitad del siglo


XIX, gracias a los avances científicos en química, fisiología y fisiopatología.
Gracias a ello, la medicina opta por una doctrina que recoge con mucha más
lógica los nuevos conocimientos: “diversa diversis c u r a n tu r es decir, los
efectos no tienen nada que ver con la similitud o contrariedad entre fármaco
y enfermedad.
Desde entonces, la investigación médica adopta una actitud claramente
científica, basándose en la experimentación para el estudio de todos los
aspectos relacionados con la enfermedad y el medicamento (Medicina
Basada en Evidencias).
Los partidarios de la homeopatía y otras terapias médicas ao-científicas critican a la
terapéutica científica, pretendiendo catalogarla como “alopática”, para ponerla en
contraposición a lo que ellos pregonan. Sin embargo, esta distinción que podía ser válida
en las teorías galénicas e incluso en ¡as mantenidas hace dos siglos (recordemos «que la
homeopatía surgió en contraposición de la alopatía en el siglo XIX), carece totalmente de
sentido en el marco de una medicina desarrollada a la par que la tecnología e investigación
modernas, y en el marco del método científico.

%,%/,27(&$)$50$&e87,&$
22 Sección I: Farmacologia General

2
Farmacocinética
La farmacocinética es el área de la Farmacología que estudi a el recorrido
y modificaciones que experimentan ios medicamentos y sus metabolitos en el
interior del organismo (estudia “lo que el organismo le hace al medicamento”).
También se define como el estudio de la evolución del fármaco en el organismo
en el transcurso del tiempo. Cuando la farmacocinética se estudia en seres
humanos, se habla de farmacocinética clínica.
Una definición más precisa la ofrece Wagner, que considera
la Farmacocinética como “el estudio de la evolución temporal de las
concentraciones y cantidades de fármaco y sus metabolitos en los diferentes
fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como el estudio de la evolución
de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos”.
Tabla 2*1. Marco de la farmacocinética como disciplina clínica.
Disciplina t *'i*vr ' *•/» ,>•**."-j.'.•:#&
'.*■ *•¿‘y Características
- ■'i ; • „/v i.- n.,•v
Farmacocinética Estudia los procesos que determinan los movimientos dei fármaco en
descriptiva el organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquelios aspectos de
relevancia clínica.

Farmacocinética Estudia y cuantifica las variables que gobiernan a cada uno de los
cuantitativa procesos, lo que permite definir las características individuales de los
medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir,
las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración,
intervalo de dosificación, etc.).
Cap. 2: Farmacocinética 23

La farmacocinética clínica (OPS/OMS) es la “aplicación de los


principios farmacocinéticos al manejo seguro y efectivo de los medicamentos,
particularmente en lo relacionado a su selección y al diseño de los regímenes
de dosificación”.
La Farmacocinética clínica se ha consolidado como una disciplina de gran
interés. Sus objetivos son múltiples (tabla 2-2), pero se centran, principalmente,
en dos grandes áreas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la optimización
de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos.
Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinéticos, con
los procedentes de los ensayos clínicos de eficacia y seguridad, son los que
configuran el perfil farmacológico de un nuevo medicamento, permitiendo
establecer las directrices para su correcta utilización en la práctica clínica.

Lafarmacocinética en su proyección clínica es un instrumentofundamental


para establecer las pautas de dosificación más racionales de acuerdo
con las características del paciente, y en esta forma asegurar el éxito
de un tratamiento farmacológico eficaz, seguro y de menores riesgos.
i

Tabla 2-2. Objetivos de ia farmacocinética.

1. Desarrollar nuevos medicamentos.


2. Seleccionar la mejor vía de administración.
3. Diseñar la formulación farmacéutica.
4 .. Conocer la capacidad de acceso del medicamento a órganos y tejidos. '
5. Establecer las vías de biotransformación.
6. Caracterizar los procesos de eliminación.
7. Diseñar los reg ímenes de dosificación para alcanzar y mantener la concentración
plasmática necesaria para obtener el efecto terapéutico sin producir efectos tóxicos.
8. Establecer relaciones con la respuesta.
9. Optimizar el resultado de los tratamientos farmacológicos.

Etapas de la farmacocinética
Los fármacos que son administrados por vía extravascular pasan por los
siguientes procesos farmacocinéticos que, en conjunto son conocidos como
“proceso LADME
I :•*' *
1° Liberación.
2o Absorción.
3o Distribución.
24 Sección I: Farmacología General

4o Metabolismo (biotransformación).
5o Excreción,
Inicialmente sólo se consideraban los procesos de absorción, distribución, metabolismo y
excreción (proceso ADME). Sin embargo, Ritschel, para enfatizar la importancia del proceso
de liberación de los fármacos que se administran por vía extravascular, que determina la
absorción y, por lo tanto, los pasos subsiguientes (distribución, metabolismo y excreción),
propone el empleo de la expresión “proceso LADME”.
Para los fármacos que se administran por vía intravascular (EV, intraarterial, etc.) estos 5
procesos no se cumplen ya que, como son depositados directamente al torrente circulatorio, no
existen los procesos de liberación ni absorción.

Los procesos farmacocinéticos deben interpretarse como procesos


dinámicos, que ocurren simultáneamente.

Fig. 2-1. Representación esquemática del proceso farmacocínético

i. Liberación
En la mayoría de casos, los meciu . se expenden bajo una
determinada forma de presentación (por ej: tabletas, cápsulas, grageas, etc.),
donde el principio activo puede hallarse protegido o en combinación con otras
sustancias (excipientes, correctores, preservantes, estabilizadores, etc).
Cap. 2: Farmacodnética 25

La liberación se define como el proceso mediante el cual el principio


activo presente en una forma farmacéutica queda libre para ser absorbido. Una
vez administrado en forma de medicamento, el principio activo debe liberarse
en el sitio de la administración y posteriormente disolverse en los fluidos
biológicos, antes de poder ser absorbido.

Para que ocurra el proceso de absorción, elJürmaco debe estar en


solución en los líquidos ñsulares (o en estado gaseoso por vía pulmonar).

Las vías de administración intravasculares son las (micas que no


contemplan los procesos de liberación y disolución, pues el fármaco ya se
encuentra disuelto en la forma farmacéutica y al ser colocado directamente en
el compartimento plasmático, se obvia la absorción.
La liberación se realiza en el sitio de administración (usualmente en el
TG1, que es la vía de administración más utilizada) y, dependiendo de la forma
de presentación, comprende tres procesos:
1) Desintegración
2) Desagregación
3) Disolución.
En el caso de las formas farmacéuticas sólidas o en aquellas en las que el
medicamento no está disuelto de antemano, el proceso de liberación comprende
la desintegración de las primeras y, en ambas, la disolución del principio activo
en los fluidos corporales. En cualquier caso el principio activo debe estar en
condiciones aptas para su absorción (fig. 2-1):
■ Los fármacos en forma de granulos deben ser sucesivamente desintegrados
y degradados para entrar en disolución y así poder ser absorbidos.
■ Los fármacos contenidos en tabletas y cápsulas no sufren desintegración;
sólo requieren ser desagregados para entrar en disolución y poder absorberse.
Lo mismo ocurre con las partículas.
■ Las soluciones farmacológicas (soluciones bucales, elíxires) se encuentran
desintegradas y disueltas al momento de su administración, y sólo deben
disolverse para ser absorbidas.
■ Los supositorios rectales deben disolverse para poder absorberse a través de
la mucosa rectal.
26 Sección I: Farmacología General

I *
\

Fig. 2-2. Representación esquemática del proceso de Liberación

La disolución es, con frecuencia, el principal factor limitante de la


liberación de los medicamentos. La tabla« 2-3 recoge los factores que afectan
a la velocidad de disolución y que deben ser tomados en consideración en el
desarrollo galénico de una formulación farmacéutica.

Tabla 2-3. Factores que afectan la velocidad de disolución.

Tipo Factor

Factores relacionados a) Factores que afectan a la solubilidad


con el principio activo - Polimorfismo
- Estado amorfo y solvatadón
- Addo libre, base o sal
- Complejos, disoludones sólidas, eutéctiqos
- Tamaño de partícula
b) Factores que afectan a la superfiae disponible para disoludón
- Tamaño de partícula
- Variables de preparación

Factores relacionados Cantidad y tipo de exdpientes


con la formulación Características de los granulados
Fuerza de compactación o compresión
Características de las cápsulas

Otros factores Humedad durante la preparadón


Condiciones de almacenamiento
Envejedmiento
Cap. 2: Farmacocinética 27

II. Absorción
La absorción se define como el pasaje del fármaco desde el sitio de
administración hacia el interior del organismo (usualmente hacia la circulación).
La farmacocinética estudia la velocidad con la que el fármaco abandona el sitio
de administración y la medida en que lo hace, alcanzando la circulación.
Debe distinguirse entre dos conceptos:
- Zona de absorción: lugar por donde el fármaco penetra a la circulación.
- Vía de administración: indica el lugar por donde se suministra el
fármaco. No siempre coincide con la zona de absorción. Por ej., los
fármacos administrados por VO pueden absorberse en el TGI (en este
caso la vía de administración es la oral y la zona de absorción es la
mucosa del TGI).
A toda zona de absorción le corresponde una vía de administración,
pero hay vías de administración que no tienen sitio de absorción, ya que no
implican mecanismos de absorción (por ej: la vía EV).

Por definición, cuando un fármaco se administra por vía intravascular


(EV, intra-arterial) el proceso de absorción no existe pues el fármaco se
introduce directamente en el torrente circulatorio.

Importancia de la absorción:
- Garantiza la presencia del fármaco dentro del organismo y su interacción
con su sitio de acción.
- La velocidad de absorción determina:
o La vía de administración,
o La dosis.
o La rapidez del inicio de acción.

1. MECANISMOS DE ABSORCIÓÑ
Desde que son administrados hasta que se eliminan, los fármacos
experimentan múltiples procesos en los que constantemente están atravesando
membranas celulares. Este movimiento a través de las membranas se denomina
permeación o biotransporte, y los mecanismos que utiliza se conocen como
mecanismos de transporte.
28 Sección I: farmacología General

Los medicamentos generalmente se absorben en estado de solución (o


en estado gaseoso por vía pulmonar). Los mecanismos de absorción son los
mismos mecanismos de transporte que rigen el paso de sustancias a través del
resto de las membranas biológicas, y que también explican los mecanismos de
distribución y excreción.
Para que alcancen la biofase en contacto con sus receptores, los fármacos
deben atravesar diversas barreras corporales que les oponen resistencia en
función a la naturaleza de las membranas que poseen. Estas membranas pueden
estar constituidas por varias capas de células (epitelio poliestratificado de la
piel); por una sola capa de células (mucosa gástrica), o por capas cuyo espesor
es inferior al de una célula (proteína).
Los mecanismos de transporte qué rigen la absorción pueden ser de
dos tipos:
- Transporte pasivo o difusión.
- Transporte activo.

a) Transporte pasivo o difusión:


Se produce igual que en las membranas inertes; es decir, siguiendo
las leyes físicas de gradientes de concentración, de potencial o de presión
hidrostática, en el sentido de mayor a menor, sin consumo de energía. Puede
producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas
proteínas que forman poros. Las formas más comunes son 3:
■ Difusión Simple: depende del tamaño y naturaleza de la molécula. Puede ser
acuosa o lipídica:
- Difusión acuosa (filtración): es el paso de sustancias a través de los
poros proteicos presentes en las membranas celulares. Este mecanismo
funciona para moléculas insolubles ^en lípidos (por ejemplo el agua)
y para otras sustancias hidrosolubles que sean lo suficientemente
pequeñas (estos poros pueden ser atravesados por sustancias con PM
menor de 100 a 150). La difusión también puede ocurrir a través de
los espacios intercelulares presentes en los capilares (que pueden ser
atravesados por sustancias con PM menor de 20.000)
- Difusión lipídica: es el paso de sustancias a través de las membranas
celulares (lipoproteicas). El fármaco debe disolverse en la bicapa
lipídica de la membrana. Es un proceso no saturable, cuya magnitud
es directamente proporcional a la liposolubilidad y gradiente de
Cap. 2: Farmacocinética 29

concentración del compuesto. Por este mecanismo difunden el Or N2,


C 02 y muchos fármacos.
En el caso de ácidos y bases débiles, los cuales pueden asumir formas
cargadas (“iones”) o no, son las formas no ionizadas las que tienen
mayor capacidad de atravesar las membranas (véase luego).
Ambos procesos de difusión simple se caracterizan por seguir la gradiente
de concentración y no ser saturables, es decir, que si se aumenta la
gradiente de concentración, la tasa de difusión simple continúa aumentando
proporcionalmente.

La inmensa mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles. Por lo


tanto, cuando están disueltos en los líquidos tisulares, se encuentran
siempre parcialmente disociados (ionizados) y en equilibrio.

Así en términos generales los fármacos de naturaleza ácida se absorben


a pH ácido y los fármacos de naturaleza básica se absorben a pH
alcalino
\

■ Difusión facilitada. Requiere la acción de proteínas transportadoras


específicas o “carriers” en la membrana. Este mecanismo de transporte se
utiliza para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o
no soñ de un PM lo suficientemente pequeño para atravesar la membrana con
facilidad pero que, no obstante, deben ser transportadas (por ej. el transporte
de glucosa al intracelular o de aminoácidos a través de la BHE).
Este tipo de transporte también depende del gradiente de concentración,
pero debido a que el número de moléculas transportadoras es limitado, se
caracteriza por ser saturable, es decir, que la velocidad de transporte alcanza
un máximo, que no se incrementará aunque se aumente la gradiente de
concentración de la sustancia.
Además, puede haber competencia de diferentes sustancias para utilizar el
mismo transportador.

b) Transporte especializado o activo:


Se produce con un gasto energético (consume energía). Puede ser de
2 clases:
■ Transporte activo (propiamente dicho). Se realiza en contra de las gradientes
de concentración y requiere la presencia de una macromolécula de membrana
30 Sección I: Farmacología General

(“carrier”) que ejecute el “reconocimiento” y posterior transporte. Al igual


que la difusión facilitada (que también utiliza carriers), en este tipo de
transporte puede haber competencia y es saturable.
El calcio, el fluoracilo y la L-dopa son sustancias cuya absorción depende de
transportadores específicos.
Los sistemas de transporte activo de este tipo también son conocidos como
“bombas” (ej: bomba de calcio).
Pinocitosis o vesiculación (endocitosis y exocitosis): se produce una
evaginación de la membrana celular, que rodea a la sustancia que será
transportada, la cual luego queda incluida dentro de una vesícula que puede
ingresar a la célula (endocitosis) o ser expulsada de ella (exocitosis). Esta
modalidad se emplea para las proteínas y macromoléculas con PM > 1.000.
Ej: pasaje del hierro y vit. B12 del intestino a la sangre.

Molécula
transportada

Bicapa^
lipidica

Difusión
facilitada Transporte
Difusión activo
simple

Fig. 2-3. Mecanismo de biotransporte (permeación) de fármacos.

La mayoría de medicamentos poseen un pequeño peso molecular y son


de carácter ácido o básico débil.
Cap. 2: Farmacocinética 31

Tabla 2-4. Mecanismos de permeación de los fármacos.

M e ca n ism o C aracterísticas

Difusión acuosa o A través de poros acuosos en membranas


filtración Las zonas corporales con uniones herméticas sólo permiten el paso de
moléculas pequeñas
P.M. < 150 (Li+, Metanol)
i

Difusión lipídica Pasaje a través de bicapa lipídica:


Gradiente de concentración (sin energía)
Proceso saturable
Favorecido por alto grado de liposolubilidad

Difusión facilitada Proceso mediado por transportadores.


*• Selectivo.
Pasible de competición.
Reversible.
Bidirecdonal.
Saturable.
No requiere energía
En favor de gradiente de concentración
Responsable del transporte de azúcares, aminoácidos, purinas,
pirimidinas

Transporte activo En contra del gradiente de concentración.


Requiere energía
Requiere transportadores específicos.
Selectividad de sustrato

Saturable.
Competitivo: inhibición competitiva por congéneres
Proceso rápido pero limitado (# transportadores)
Movimiento de fármacos a través de túbulos renales, plexo coriodeo,
hepatodto

Generalmente los fármacos no emplean canales celulares para atravesar


las membranas, y en muy pocos casos utilizan un transportador. Lo
más frecuente es que se disuelvan en la bicapa lipídica (difusión
lipídica), atravesando más fácil las membranas mientras mayor sea su
liposolubilidad.
32 Sección I: Farmacología General

2. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN


La velocidad y grado de absorción están determinados por los siguientes '
factores:
- Características del fármaco.
- Características de la superficie absorbente.
- Factores fisiológicos del paciente.

a) Características del fármaco:


Se refiere no sólo a las características del principio activo, sino también
a las del preparado farmacéutico:
■ Forma de presentación (formulación farmacéutica):para que ocurrael proceso
de absorción, el fármaco debe estaren solución en los líquidos tisulares. Por esta
< razón, las diferentes formulaciones farmacéuticas condicionan la velocidad
de liberación del principio activo. Además, los caracteres organolépticos y
la naturaleza de los excipientes pueden alterar el proceso de absorción al
modificar el grado de solubilidad y disolución del fármaco, con lo cual puede
variar el sitio o la velocidad con que se libera y absorbe el principio activo.
- Solubilidad: los fármacos administrados en solución acuosa se
absorben más fácilmente que en solución oleosa y mucho más que en
forma sólida.
o Las formas farmacéuticas sólidas por VO deben desintegrarse
y disolverse en los líquidos del TGI como paso previo a la
absorción (en la fig. 2-4 se compara la velocidad de absorción
de algunos preparados para administración oral (solución oral,
cápsulas y comprimidos),
o La presencia de cubierta entérica (que resiste la acidez gástrica
pero se diluye en el medio alcalino del intestino) permite que el
principio activo sea liberado a nivel intestinal, lo cual favorece
su absorción a este nivel y, al mismo tiempo, impide que sea
inactivado por la acidez gástrica,
o Existen preparados de depósito, de los cuales el principio activo
se libera lentamente, lo cual retarda la absorción pero permite
obtener niveles séricos relativamente constantes.
- Cinética de disolución de la forma farmacéutica. Para la administración
oral la disolución es afectada por la solubilidad, tamaño de la partícula,
forma cristalina, velocidad de desintegración, pH gastrointestinal,
motilidad y contenido
Cap. 2: Farmacocinética 33

Fig. 2-4. Influencia de la vía de administración y de la preparación farmacéutica


sobre la curva de concentraciones plasmáticas de un fármaco.

■ Tamaño de la molécula. Un menor PM aumenta la velocidad de absorción.


Así, los fármacos administrados por VO que poseen un PM mayor de 100
tienen que ser absorbidos por un mecanismo activo o por difusión facilitada.
■ Gradiente de concentración. Los fármacos difunden siguiendo su gradiente
de concentración (desde la zona de mayor concentración a ia de menor
concentración). Sólo la forma libre del fármaco (fracción que no está unida a
las proteínas plasmáticas) contribuye a la gradiente de concentración. Por lo
tanto, dando mayores dosis pueden obtenerse picos séricos más altos .y con
más rapidez.

Al prescribir cualquier medicamento debe individualizarse la dosis pues


dosis subterapéuticas no provocarán el efecto deseado, en tanto que
dosis mayores a las necesarias pueden ocasionar efectos tóxicos.

■ Coeficiente de partición líquido/agua (liposolubilidad): Las membranas


biológicas, cuya estructura el lipoproteica, son atravesadas con mayor,
facilidad por las sustancias liposolubles.
Cuanto mayor es el coeficiente de partición, más lipofílica será la sustancia
y mayor será la absorción.
■ Grado de ionización. La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles y,
cuando se hallan en solución, se encuentran parcialmente ionizados:
34 Sección I: Farmacología General

- Los ácidos débiles (HA) donan un protón (H+) para formar aniones (A-):
HA H++ A-
- Las bases débiles (B) aceptan un protón (H+) para formar cationes (HB+)
B + H+ <-> HB+

La ionización que sufren los ácidos y bases débiles es reversible,


a diferencia de los ácidos o bases ‘fuertes ”, cuya ionización es
prácticamente unidireccional.
>
Por lo tanto, cuando se hallan en solución, los ácidos y bases débiles se
encuentran en dos formas:
o Fracción
i
ionizada: es hidrosoluble y muy poco difusible.
o Fracción no ionizada: es liposoluble y difunde con mayor
facilidad a través de las membranas lipoproteicas. a
%
El término ácido o base débil implica que la sustancia no se disocia
totalmente en sus iones, sino que existe un equilibrio entre la forma no
ionizada (B, HA) más liposoluble y la forma ionizada (BH+, A ) menos
liposoluble.

Membrana
celular

HA Sólo la forma no ionizada es


liposoluble y puede difundir a través de
las membranas celulares:
Para los ácidos débiles: la forma
protonada (HA) es la no ionizada.
B Para las bases débiles: la forma
protonada (HB+) es la ionizada

Fig. 2-5. Difusión de iones a través de la membrana celular.


Cap. 2: Farmacocinética 35

La forma no ionizada de la molécula (AH, en el ejemplo del ácido débil) difundirá libremente a \
través de la bicapa lipidica en función de su liposolubilidad. Por el contrario, la forma ionizada
(A- en nuestro ejemplo), estará' termodinàmicamente dificultada para cruzar la membrana
celular debido a la presencia de carga eléctrica que interactúa con los dipolos del agua.

El grado de ionización de los electrolitos débiles depende de dos factores:


o De su constante de disociación (pKa)
o Del pH del medio en que se encuentre.

El pKa de un fármaco
«
representa el pH al cual el 50% de las moléculas
en solución están ionizadas. Esta relación está descrita por la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:

pKa = pH + log í fo^ P ^ o n a 6 a j


l forma no profanada]

Que también puede denotarse de la siguiente forma:

f forma profanada l
log ------- --- ----— = p K a - p H
l forma no profanada

Aplicando esta fórmula a los electrolitos débiles:


pKa = pH + log (HA/A-) (para ácidos débiles)
pKa = pH + log (BH7B) (para bases débiles)
-<
Por ejemplo: el ácido acetilsalicilico (AAS) es un ácido débil (HA), cuyo pK
es 3; entoncejs:
log [(HA)/(A-)] = 3 - pH
Si el AAS se encuentra en un medio cuyo pH es 2:
log [(HA)/(A-)] = 3 - 2 = 1
Como: log 10/1 = 1 ,
Entonces se puede deducir que a un pH de 2 la forma no ionizada del AAS se
encuentra en relación 10 a 1 con la forma ionizada.

El grado de ionización depende de la naturaleza àcida o básica del


compuesto, de su pKa y del pH
36 Sección I: Farmacología General

■ Influencia del pH: la absorción aumenta cuando el pH del medio favorece


la presencia de la forma no ionizada del fármaco, que es la que difunde con
mayor facilidad. Un concepto útil que se deriva de la ecuación de Henderson-
Hasselbalch es que las sustancias tienden a ionizarse cuando están expuestas
a entornos químicos de pH opuesto al suyo. Por consiguiente, los ácidos
estarán cada vez más ionizados al aumentar el pH (entorno básico), mientras
que las bases se ionizarán cada vez más al disminuir el pH (entorno ácido).
En consecuencia:
- Medicamentos ácidos se absorben mejor en medio ácido = estómago.
- Medicamentos básicos se absorben mejor en medio básico = duodeno.

Tabla 2-5. Valores de pKa de algunos fármacos.

Ácidos débiles pKa Bases débiles pKa

Ácido acetilsalicilico 3.49 Alprenolol 9.60


Ácido salicilico 3.00 Anfetamina 9.80
Ád do etacrínico 3.50 Atropina 9.65
Acetazolamida 7.20 Clonidina 8.30
Alfa metildopa 2.20 Clorfeniramina 9.20
Ampicilina 2.50 Clorpromazina 9.30
Clorpropamida 5.00 Cocaina 8.50
Clorotiazida 6.80 Diazepam 3.30
Cromoglicato 2.00 Difenhidramina 9.00
Fenitoína 8.30 Escopolamina 8.10
Fenobarbital 7.40 Efedrina 9.36
Furosemida 3.90 Ergotamina 8.20
Ibuprofeno 4.40 Hidralazina 7.10
Levodopa 2.30 Isoproterenol 6.30
Paracetamol 9.50 ' Morfina 7.90
Sulfadiazina 6.50 Pindolol 8.80
Teofilina 8.80 Procaina 8.80
Warfarina 5.00 Propranolol 9.40
Reserpina 6.60
Salbutamol 9.30
Terbutalina 10.1
Tioridazina 9.50

■ Atrapamiento o secuestro iónico: ocurre cuando un fármaco (ácido o base


débil) se encuentra en dos o más medios biológicos que están separados por
membranas. Considerando que sólo la forma no ionizada del fármaco puede
difundir libremente, entonces, el mismo tenderá a acumularse en el medio
Cap. 2: Farmacocinética 37

en el cual se concentre mayor cantidad de su forma ionizada (que no nosee


“libre tránsito”).
Esto se ejemplifica en la figura 2-6, en donde se ha administrado un ácido débil
(por ejemplo AAS) por VO. Para comprender el fenómeno de atrapamiento
iónico debemos recordar dos conceptos:
- Sólo la forma no ionizada (HA) del fármaco puede difundir a través de
la membrana. *
- Los ácidos débiles estarán cada vez más ionizados al aumentar el pH
(entorno básico) y menos ionizados al disminuir el pH (entorno ácido)
En la luz del estómago (pH ácido) predominará la forma no ionizada (HA).
Al establecerse una gradiente de concentración entre el estómago y el plasma,
la forma no ionizada (HA) comenzará a difundir hacia el plasma, hasta que
se alcance el equilibrio entre ambos medios. Simultáneamente, en el plasma
(pH relativamente básico) el fármaco comenzará a disociarse, predominando
la forma ionizada (A~), que no podrá regresar al estómago pues no puede
difundir, quedandó “atrapada” en el plasma. Esto origina una disminución de
la concentración de la forma no ionizada (HA) en el plasma, de modo que se
restablece la gradiente plasma/estómago y el fármaco continúa difundiendo
hacia el plasma.

En conclusión, el fármaco se concentrará más en el medio en el que


predomine su forma ionizada o, lo que es lo mismo, en aquel lado de la
membrana cuyo pH favorezca una mayor ionización.

Gracias al fenómeno de secuestro iónico es que se produce una efectiva acumulación de ácidos
en el plasma, mientras que las bases tienden a permanecer en el medio gástrico, por ser en
ambos casos, las condiciones en las cuales cada sustancia respectiva predomina su forma
ionizada, de poca movilidad.

Estómago
(pH= 1,4)

i Plasma
ha , — h+ + A" (pH=7,4)

Fig. 2-6. Mecanismo del secuestro o atrapamiento iónico.


38 Sección I: Farmacología General
>.............. ..... ......' ' .................................................................
Tabla 2*6. Factores que modifican la absorción:
Características del fármaco y de la forma farmacéutica.

Tipo • Característica

Características del _ Estado amorfo o cristalino.


fármaco - Polimorfismo.
- Estado de solvatación.
• - Características de ionización, pKa.
- Coeficiente de participación lípido / agua.
- Estado de sal, ácido o base libres..
- Estado de complejo, solución sólida o mezda eutèctica.
- Difusividad.
- Inactivadón antes de la absordón.
• - Selectividad en sitio de absordón.

Características de la forma — Consistencia de la forma farmacéutica:


farmacéutica Sólida (comprimido, cápsula, gragea, etc.).
Líquida (soludón, emulsión, suspensión).
- Tamaño de las partículas, área superfidal específica.
- Forma y geometría.
» - Tipo y cantidad de excipientes.
- Tiempo de desintegradón.
- Veloddad de disolución.
- Variables del proceso de manufactura.
i V - Equipos empleados.
- Condidones ambientales durante la manufactura.
- Condidones y duradón del almacenamiento.

b) Características de la superficie absorbente:


Estas características dependen de la vía de administración, por lo que
su selección correcta influirá en la velocidad de la absorción y en el éxito del
tratamiento.
■ Área de absorción: A mayor superficie con la que se pone en contacto el
medicamento mayor será la absorción. Por ejemplo, la absorción es muy
rápida en el TGI y el epitelio alveolar del tracto respiratorio, pues estos
órganos ofrecen una gran superficie para el intercambio de sustancias.
■ Irrigación: La absorción es más rápida y completa en las zonas que poseen
mayor vascularización. Recordemos que la irrigación mantiene el gradiente
de concentración del fármaco.
Cap. 2: Farmacocinética 39

Esto explica porqué la absorción es más rápida en el músculo que en el TCSC y porqué
el aumento del flujo sanguíneo debido a masaje o aplicación de calor local favorecen
la absorción, mientras que la reducción del flujo sanguíneo ocasionado por agentes
vasoconstrictores (ej: adrenalina) la disminuyen.

■ Vía de administración. En la fig. 2-4 se grafica la velocidad de absorción de


las vías IM, VO y rectal en comparación con la vía EV (en la que, como se
sabe, no existe absorción).
• Tiempo de Contacto: cuanto mayor tiempo permanezca el fármaco en
contacto con la superficie de absorción, mayor será la cantidad absorbida.

La velocidad de absorción será mayor mientras mayor sea el área, el


tiempo de contacto y la irrigación del lugar de absorción.

Tabla 2-7. Efecto de los alimentos sobre la absorción de fármacos en el TGI.

Disminuye Retrasa No cambia Aumenta

AAS Amoxidlina Clorpropamida Carbamazepina


Amoxidlina AAS Diazepam Clorotiazida
Ciprofloxadno Cimetidina Digoxina Dicumarol
Eritromidna Digoxina Glibendamida Fenitoína
isoniazida Eritromidna Metronidazol Griseofulvina
Ketoconazol Furosemida Prednisona Hidralazina
Levodopa Paracetamol Sulfamidas Litio
Rifampidna Potasio Bendroflumetiazida Nitrofurantoína
Teofilina Teofilina Tiouradlo Propoxifeno
Tetraddina Valproato Tolbutamida Propranolol

c) Factores fisiológicos:
Son variados, dependiendo de la vía de administración (tabla 2-8). En el
caso de la administración VO, la absorción en el TGI puede variar con:
- Edad: La edad puede producir cambios fisiológicos a nivel gástrico,
entre ellos, la disminución de la secreción ácida y retraso en el tiempo
de vaciado gástrico.
- Alimentos: Lapresenciasimultáneadealimentosgeneralmentedisminuye
la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (pües disminuyen
el tiempo de exposición y área de absorción, o generan fenómenos de
adsorción sobre su superficie). Por esta razón, algunos medicamentos
deben tomarse antes de los alimentos para asegurar su absorción.
40 Sección I: Farmacología General

- Medicamentos: La presencia simultánea de otros medicamentos


(interacción farmacocinética), ya sea en forma directa (por la
formación de precipitados entre ellos que impiden la absorción), o bien
interacciones directas (al modificar el pH del medio, alterar la motilidad
intestinal o el flujo sanguíneo a ese nivel).
- Factores fisiológicos o patológicos que alteran la velocidad de
vaciamiento gástrico, motilidad del TGI, etc. Por ej., la administración
por VO puede no ser recomendable en casos de vómitos o diarreas,
en donde disminuye el tiempo de permanencia del fármaco en el TGI.
En la vía IM los factores más importantes que alteran el proceso de
absorción son la alteración del flujo sanguíneo, estados de shock y la
insuficiencia cardíaca.

La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad


de absorción y en el éxito del tratamiento.

Tabla 2*8. Factores fisiológicos o que se relacionan con el estado del paciente, que pueden
influir en la absorción.

Tipo Factor

Factores fisiológicos a) Características del líquido gastrointestinal.


del TGI - PH.
- Tensión superficial.
- Agentes complejantes.
- Acción de bilis y mucus.
b) Otros factores en el TGI:
- Vaciado gástrico.
- Motilidad.
- Interacción con alimentos.
- Interacción con otros fármacos.
c) Sitio de absorción:
, - Área.
- Permeabilidad.
- Flujo de sangre.
- Tipo de transporte.

Características del - Factores genéticos.


paciente - Estado de malabsordón.
- Función hepática.
- Factores hemodinámicos.
- Edad, sexo, estado nutridonal, peso.
Cap. 2: Farmacocinética 41

3. CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE ABSORCIÓN


a) Vías mediatas (indirectas):
Cuando el fármaco penetra al organismo sin que ocurra efracción del
epitelio (a través de piel y mucosas). Pueden ser:
■ Vía enteral: la administración se hace directamente en el TGI o en una parte
de este sistema:
- Vía oral (VO)
- Vía bucal y sublingual (SL)
- Vía rectal
- Gastroclisis: útil para la nutrición enteral en pacientes incapaces de
deglutir (pacientes en coma, lesión de esófago, cáncer).
- Rectoclisis.
■ Vía tópica: a través de la superficie de la piel o de las mucosas.
- Cutánea - Ótica
- Conjuntival - Pulmonar (inhalatoria)
- Nasal i ■ - Genitourinaria

b) Vías inmediatas (directas o parenterales):


El fármaco penetra al organismo con efracción del epitelio
(inyectables):
- Subcutánea (SC) - Intraarterial
- Intradérmica (ID) - Intralinfática
- Intramuscular (IM) - Intratecal (intrarraquídea)
- Endovenosa (EV) - Intraósea
- Intraarterial - Intraarticular
- Intracardíaca - Intrapleural

4. V ÍA S EN TE R A LE S
a) Vía oral (VO):
Es la administración de fármacos a través de la boca con deglución ,
siendo absorbidos en cualquier segmento del TGI.
La forma no ionizada de un compuesto será absorbida más rápidamente
que la forma ionizada en cualquier sitio del TGI, pero la velocidad de absorción
en el intestino es mayor que en el estómago incluso si el agente se encuentra en
forma predominantemente ionizada en el intestino y ampliamente no ionizado
en el estómago.
42 Sección I: Farmacología General

El hecho que algunos fármacos administrados por VO no sean absorbidos del TGI puede ser
aprovechado cuando se requiere administrar fármacos que actúen en el lumen intestinal. Por ej.,
para la preparación quirúrgica del intestino se administran antibióticos como la paromomicina o
neomicina que, al absorberse pobremente, permanecen en el intestino y facilitan la eliminación
de la flora bacteriana intestinal.

Absorción gástrica:
La mucosa gástrica posee un epitelio monoestratificado no comificado, con un
gran riego sanguíneo y una extensa superficie de absorción, pero
«*►
/
el tiempo que
permanece un fármaco en el estómago depende de la velocidad de vaciamiento
gástrico, lo cual está influenciado por múltiples factores.
El jugo gástrico tiene un pH muy ácido, por lo cual sólo los ácidos
débiles que no están disociados (ácido salicílico) pueden absorberse, así como
algunas sustancias liposolubles (etanol).
Una vez absorbidos los fármacos pasan a los capilares sanguíneos y
vena porta, pasando por el hígado, que puede modificarlos químicamente y aún
inactivarlos (efecto de primer paso).
La mucosa gástrica es permeable para las formas no ionizadas liposolubles (ej: AAS), para las
hormonas esteroideas y las sustancias hidrofílicas muy pequeñas (agua, alcohol), pero resulta
relativamente impermeable para las formas ionizadas escasamente liposolubles (ej: penicilinaG).
En el estómago se absorben los ácidos débiles con pKa > 2,0 y algo las bases muy débiles con
pKa < 3,0, los cuales en medio ácido se hallan principalmente en forma no ionizada.
El grado de ionización depende del pKa del fármaco y del pH del medio, así, el AAS, que tiene
un pKa de 3,49, se halla poco ionizado en el jugo gástrico (pH = 1,4) y muy ionizado en el
plasma sanguíneo (pH = 7,4), por lo que se ábsorbe fácilmente ya que la fracción no ionizada
difunde con facilidad a través de la membrana.

Absorción en el intestino delgado:


Posee una gran área de absorción (unos 200 m2), por lo cual constituye la vía de
absorción más importante. Posee una notable selectividad que depende de:
- La liposolubilidad del fármaco.
- El tamaño de la molécula.
- La carga eléctrica.
- La presencia de portadores específicos (carriers).
La mucosa intestinal es permeable para las formas no ionizadas liposolubles. Se absorben
ácidos débiles con pKa mayor de 2 y bases débiles con un pKa menor de 9.
En el intestino se absorben bases débiles en forma no ionizada, porque el pH es más alcalino que
el del estómago (5,5 en la superficie de las vellosidades y 6-7 en la luz intestinal). La absorción
es más rápida, debido a la mayor superficie por la presencia de las vellosidades intestinales y
Cap. 2: Farmacocinética 43

a la más rica vascularización de la mucosa. El ion calcio se absorbe en los tractos altos, donde
el pH es todavía ácido; en medio alcalino no se absorbe, pues forma jabones cálcicos con los
ácidos grasos. Las sustancias liposolubles (carotenos, vitaminas A, D, E, K) se absorben muy
fácilmente por difusión pasiva, siendo además favorecida por la presencia de sales biliares.
Los monosacáridos y bases púricas, pirimidínicas, aminoácidos, iones de sodio, etc., atraviesan
el epitelio intestinal por un mecanismo de transporte activo. Los fármacos insolubles (sulfato
de bario) o muy ionizados (aminoglucósidos, tubocurarina) casi no se absorben. Algunos
medicamentos como la vit. B12 deben unirse a ciertas sustancias (factor intrínseco) para
absorberse. Algunas proteínas, como las toxinas bacterianas, pasan a través del epitelio intestinal
por mecanismos de pinocitosis. En el colon se reabsorbe agua, sodio y muy pocos fármacos.

■ Ventajas:
- Fácil y cómoda, permite la autoadministración del medicamento.
- Segura, pues no se lesiona la integridad de las defensas corporales y, en
caso de sobredosis, es posible retirar el fármaco si no ha pasado mucho
tiempo (mediante inducción del vómito, lavado gástrico, etc.)
- Económica y muy bien aceptada, pues los medicamentos bucales suelen
tener costos de fabricación menores que otros preparados.
■ Desventajas:
- Uso limitado a pacientes que puedan deglutir y retener el fármaco. No
es útil en pacientes en estado inconsciente, que no pueden deglutir y en
los que vomitan.
- Inicio de acción lento, por lo que no es útil en casos de emergencia.
- Relativa incapacidad de medir con precisión el grado de absorción pues
este proceso está influenciado por múltiples factores (pág. 32)
- Fenómeno de primer paso (metabolismo presistèmico): las venas que
drenan la mucosa del TGI son afluentes de la vena porta, por lo que los
medicamentos absorbidos en el TGI pasan a través del hígado, donde
son inactivados total o parcialmente antes de alcanzar la circulación
sistèmica.
- Inactivación gástrica: la acidez gástrica o la presencia de fermentos
proteolíticos puede inactivar gran número de fármacos (penicilina G,
insulina, etc.), lo que puede evitarse en parte recurriendo al empleo de
preparados con cubierta entérica (que resisten la acidez gástrica).
- Irritación gástrica: Algunos medicamentos provocan náuseas y
vómitos, por irritar la mucosa gástrica. Esto puede disminuirse tomando
el medicamento junto o después de las comidas.
- Sabor, los medicamentos con sabor desagradable producen náuseas y
vómitos. Los medicamentos líquidos o disueltos estimulan las papilas
gustativas más que los medicamentos en forma de tabletas o cápsulas.
44 Sección I: Farmacología General

b) Vía bucal y sublingual:


Es útil para la administración de ciertos fármacos como la nifedipina
(antihipertensivo), trinitrina (nitroglicerina) y algunas hormonas esteroides. Se
usan tabletas de rápida disolución que se colocan bajo la lengua o en la fosa
maxilar (entre el carrillo y la encía superior). La absorción se realiza a través *
de la mucosa bucal.
■ Características:
- Pequeña superficie de absorción.
- La mucosa oral posee un epitelio poliestratificado no comificado, con
gran capacidad de absorción. Se absorben por difusión simple:
o Las sustancias muy liposolubles (con coeficiente de partición
lípido/agua alto), como la trinitrina, estrógenos, andrógenos y
algunos alcaloides (nicotina, cocaína).
o La fracción no ionizada de los electrolitos débiles: dado que
el pH de la saliva es ligeramente ácido (alrededor de 6), la
mucosa bucal puede absorber ácidos débiles. Por ej., entre los
alcaloides, la nicotina y cocaína se absorben bien, mientras que
la morfina y la atropina penetran mal, igual que la adrenalina,
que prácticamente no se absorbe por vía sublingual.
- Se elude el fenómeno de primer paso: el fármaco llega directamente a
la vena cava a través de las venas lingual y maxilar interna, eludiendo
su paso por el hígado, donde podría ser inactivado.
- La absorción de los fármacos liposolubles es muy rápida y el efecto
se observa en menos de 2 minutos (caso de la trinitrina), que la hace
particularmente útil en el tratamiento de urgencia de los ataques de
angina de pecho.
■ Ventajas:
- Facilidad de administración.
- Absorción directa por la mucosa oral sin pasaje por el tubo digestivo, ni
por el hígado (se elude el fenómeno del primer paso).
- Absorción rápida y completa.
- Permite remover el exceso de fármaco si el efecto es muy intenso.
■ Desventajas:
- Útil sólo para algunos medicamentos.
- Posible irritación de la mucosa bucal.
Cap. 2: Farmacocinética 45

- Puede ocurrir salivación excesiva que promueve la deglución del


fármaco, con pérdida de las ventajas de la vía.
- Mayor incomodidad que la vía bucal, especialmente por el sabor de los
medicamentos.

c) Vía rectal:
Se administra el fármaco en el recto a través del ano. Se emplea con los
siguientes fines:
- Actuar localmente sobre las mucosas del intestino grueso.
- Provocar por vía refleja la evacuación del colon.
- Producir efectos sistémicos en caso que el fármaco se absorba.
- En caso de vómitos y en pacientes que no cooperan.
- Cuando se desea evitar el uso de la vía parenteral.
■ Características:
- La absorción en el colon se hace por transporte activo y pasivo. Se
absorben todos los fármacos excepto las proteínas y grasas (pues
a este nivel la absorción no es facilitada por los jugos intestinal ni
pancreático).
- La velocidad de absorción en el colon es inferior a la del intestino
delgado, pues existe menor superficie absorbente, pero por vía rectal
la absorción comienza inmediatamente, en tanto que en el intestino
delgado ocurre luego del vaciamiento gástrico. Por lo tanto, el inicio de
acción es más rápido por vía rectal que por VO; sin embargo, por vía
rectal la absorción no es tan completa ni tan regular.
- Fenómeno de primer paso: Por vía rectal se elude parcialmente el paso
por el hígado, ya que una parte (un 50% de la dosis) ingresa a las venas
hemorroidales media e inferior, llegando directamente a la circulación
general a través de la vena cava, y otra parte drena a través del plexo
hemorroidal superior en la vena porta, pasando por el hígado. De este
modo, se evita en parte el fenómeno de primer paso; además, en esta
porción tan distal, los fármacos no son destruidos por las enzimas
digestivas.
■ Ventajas:
- Útil cuando no es posible la VO (vómitos, inconsciencia, etc.).
- La absorción se inicia más rápido que por vía oral
- Pueden administrarse fármacos que se inactivan en el estómago y/o
intestino delgado.
46 Sección I: Farmacología General

- Se evita parcialmente el fenómeno de primer paso.


- Se evita la acción del fármaco sobre el estómago, por lo que puede
emplearse en casos de lesión gástrica. '
- No es dolorosa ni traumática.
- Permite la autoadministración del fármaco.
■ Desventajas:
- La absorción no es tan regular *ni tan perfecta como otras vías.
- Es una vía incómoda para muchas personas.
- La presencia de heces en la ampolla rectal dificulta la absorción. -
- Probabilidad de irritación rectal por administración repetida.
- Las fisuras anales y las hemorroides dificultan y aún impiden &u uso.
- No es útil en casos de diarreas.

5. VÍAS DIRECTAS, INMEDIATAS O PARENTERALES


El término parenteral deriva de “para” (fuera de) y “ enteron” (intestino).
Luego, la administración parenteral consiste en hacer llegar un medicamento al
organismo a través de una aguja hueca, sin emplear el TGI.
La vía parenteral requiere rigurosa asepsia, es dolorosa y el paciente, normalmente, no puede
administrarse el medicamento a sí mismo; es mucho más rápida que la VO, más útil en
situaciones de emergencia o intolerancia digestiva; pero si hay sobredosificación, es muy difícil
retirar el fármaco administrado. Además, existe el peligro de transmisión de infecciones y otros
tipos de lesión por mala técnica (recuérdese que existen alrededor de 100 millones de bacterias
por cm2 de piel).

a) Vía subcutánea (SC):


El fármaco (en solución o suspensión) se inyecta debajo de la piel,
difunde a través del tejido conectivo y penetra al torrente circulatorio a través de
ltís capilares. Es la vía de elección para administrar adrenalina (asma bronquial)
e insulina (diabetes mellitus).

i Características:
- Las soluciones inyectadas deben ser neutras e isotónicas, a fin de evitar
la irritación, dolor y necrosis.
- El masaje, ejercicio y la aplicación de calor en el punto de inyección
pueden acelerar la absorción; por el contrario, la administración de
vasoconstrictores o la aplicación local de frío retarda la absorción.
- La absorción es lenta e inconstante.
■ Ventajas:
- La absorción es suficientemente constante y lenta para asegurar un
Cap. 2: Farmacocinética 47

efecto sostenido.
- En caso de anestesia se localiza el fármaco en el lugar requerido.
- Se puede administrar grandes volúmenes de solución isotónica si se
aplica lentamente (hipodermoclisis).
■ Desventajas:
- No es buena vía para soluciones insolubles oleosas.
- No adecuada para sustancias, irritantes (peligro de escaras)
- Normalmente el volumen de inyección es reducido: de 0,05-2 mL (para
evitar el dolor por distensión tisular).
t p ¡ fxf. •
b) Vía intradèrmica (ID):
El fármaco en forma de solución se inyecta en la dermis o corion
cutáneo. Su uso está restringido a vacunas y pruebas antigénicas cutáneas,
siendo su utilidad terapéutica escasa (ej: en caso de soriasis).
■ Ventajas:
- Efecto local, lleva la sustancia al punto de acción.
- Útil para pruebas de RAMs.
■ Desventajas:
- Dificultad en la técnica.
- Acepta volúmenes pequeños (menos de 1 mL).

c) Vía intramuscular (IM):


El fármaco se inyecta dentro del músculo. Son útiles para este fin la
masa del tríceps, cara anterolateral del muslo o el cuadrante súpero-extemo de
la región glútea. Esta vía es útil en los siguientes casos:
- Cuando el fármaco no se absorbe si se administra por VO.
- Cuando el fármaco se destruye en el TGI.
- En personas inconscientes, en caso que el paciente no tolere la VO o
cuando presenta vómitos.
■ Características:
- La absorción es más rápida que por vía SC debido a que el músculo '
estriado está mucho más irrigado (el flujo sanguíneo de los músculos en
reposo es aprox. de 0,02-0,07 mL/min/g de tejido).
- La inyección es menos dolorosa debido a su menor riqueza en fibras
sensitivas.
- Se absorben con rapidez los fármacos en solución acuosa, pero los que
48 Sección I: Farmacología General

se encuentran en solución oleosa o en vehículos de depósito se absorben


en forma lenta y sostenida (esto puede aprovecharse para conseguir
niveles sanguíneos durante mayor tiempo).
- Debe evitarse la administración de sustancias irritantes, que provocan
necrosis muscular.
La velocidad de absorción es menor en las mujeres que en varones debido a la diferente
distribución de la grasa subcutánea pues la grasa tiene escasa irrigación.
Los corredores que se inyectan insulina en el muslo pueden sufrir una caída abrupta de la
glicemia, que no se observa después de la inyección en el brazo o la pared abdominal, puesto
que al correr aumenta el flujo de sangre en las piernas.

■ Ventajas:
- Mayor rapidez de absorción si la solución es acuosa, lo que es importante
en casos urgentes.
- Es menos dolorosa y permite la inyección de sustancias algo irritantes.
- Permite inyectar sustancias oleosas, con acción más lenta y sostenida.
■ Desventajas:
- Posibilidad relativa de inyectar accidentalmente en una vena, dando
origen a fenómenos adversos. Por ej., la inyección de una sustancia
oleosa en una vena puede provocar embolia pulmonar con desarrollo de
un infarto en ese órgano.
- La producción de escaras y abscesos locales si se trata de sustancias
muy irritantes, por ej., cloruro de calcio.
- La inyección repetida de un fármaco irritante puede ir seguida de
fibrosis, formación de nodulos.
- La lesión en el nervio ciático puede producir parálisis y atrofia de los músculos en
el miembro inferior.
\
• •
%
d) Vía endovenosa (EV):
Es la vía intravascular más empleada. Consiste en inyectar el fármaco
directamente en la vena. Esta vía se utiliza principalmente cuando se requiere
una respuesta rápida.
■ Características:
- Se evita el proceso de absorción pues el fármaco es introducido
directamente al torrente circulatorio.
- Los fármacos inyectados en la circulación general están sujetos a
una eventual eliminación de primer paso por los pulmones, antes de
distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de
Cap. 2: Farmacocinética 49

eliminación de diversos fármacos, en particular los volátiles y los que


son bases débiles y están predominantemente no ionizados en el pH
de la sangre. El pulmón también sirve como un filtro de partículas que
pueden introducirse por vía EV.
- Se pueden administrar soluciones acuosas que pueden ser isotónicas,
hipertónicas o hipotónicas (nunca suspensiones o soluciones oleosas
por el peligro de embolia).
- Las soluciones pueden contener sustancias irritantes como cloruro de
calcio, dado que las paredes de las venas tienen poca sensibilidad.
- La inyección EV debe hacerse lentamente, para evitar el shock de
velocidad, que en el caso de la teofilina puede ser mortal.
■ Ventajas:
- Constituye uno de los métodos más rápidos para introducir fármacos
en la circulación, por lo que los efectos son inmediatos (útil en
urgencias).
- Permite administrar fármacos que son irritantes por otras vías.
- Permite la administración continua de grandes volúmenes de solución
por infusión EV continua.
■ Desventajas:
- Mayor dificultad técnica que otras vías parenterales habituales.
- Peligro de extravasación.
- Peligrosidad, ya que el fármaco puede actuar en forma inmediata
y masiva sobre el SNC (barbitúricos, por ej.), sobre el corazón, con
graves consecuencias, aún la muerte.
Fenómenos adversos: Los trastornos que puede producir ía vía EV, aparte de la transmisión de
infecciones, son principalmente:
- Extravasación: la extravasación de un líquido irritante en el tejido perivascular puede dar
lugar a un proceso inflamatorio y formación de escaras.
- Fiebre por pirógenos. Luego de 1-3 hs de cualquier inyección EV puede aparecer
fiebre de hasta 40 °C, a veces acompañada de escalofríos. Esto ocurre sobre todo
cuando la inyección EV es de gran volumen y rara vez después de una inyección IM.
Este fenómeno se debe a la presencia de pirógenos, es decir, sustancias capaces de
aumentar la temperatura por estimulación del centro térmico. Estos pirógenos pueden
ser endotoxinas derivadas de bacterias saprofitas que contaminan el agua, vehículo de
fleboclisis no bien esterilizada.
- Shock de velocidad. Usualmente ocurre luego de una inyección EV rápida. Se caracteriza
por una caída brusca de la PA, con mareos, pérdida de la conciencia, vómitos, disnea y
aún muerte rápida. Este fenómeno se debe a una brusca liberación de histamina, que
50 Sección I: Farmacología General
(
---- i.
provoca vasoconstricción de las arteriolas pulmonares, con el consiguiente aumento de
la presión en la arteria pulmonar, mientras que la sangre pasa con dificultad a la aurícula
y ventrículo izquierdo, produciéndose un descenso de la PA; además, dicha sustancia
produce vasodilatación capilar generalizada, siendo la hipotensión arterial la causa de los
trastornos señalados (isquemia cerebral). Esto se observa especialmente con sustancias
coloidales. El tratamiento consiste en la inyección IM de 0,5-1 mg de adrenalina que
actúa antagonizando la acción de la histamina.

e) Otras vías parenterales:


■ Vía intra-arterial: se administra el fármaco en el interior de una arteria. Se
utiliza en casos de quimioterapia regional en tumores; también para inyectar
sustancia de contraste y así visualizar un determinado territorio, o para
administrar vasodilatadores en el tratamiento de embolias arteriales.
- Ventajas: posibilidad de inyectar el fármaco directamente en el órgano
afectado, sin acción sistèmica.
- Desventajas:
o Dificultad en la técnica.
o Posibilidad de escape del fármaco a la circulación general.
o Extravasación.
■ Vía intracardíaca: se utiliza casi exclusivamente para administrar adrenalina
en casos de paro cardíaco, caso de extrema urgencia, en que la inyección EV
es inoperante por haber cesado toda circulación.
- Ventajas: permite actuar directamente sobre el miocardio en casos de
grave emergencia.
- Desventajas: dificultad en la técnica.
■ Vía intraperitoneal: muy usada en Farmacología experimental; peligrosa
en humanos, porque la perforación de una asa.intestinal provoca grave
peritonitis, y si se inyecta una sustancia irritante pueden formarse adherencias
peritoneales. La superficie de absorción es muy grande y la rapidez de
penetración equivale a la de la vía EV.
La introducción de soluciones en la cavidad peritoneal se realiza para el método de diálisis
peritoneal, que consiste en inyectar en la cavidad peritoneal una solución de composición
semejante al plasma sanguíneo, pero sin proteínas (2 litros), que se deja durante una hora,
para reemplazarla luego varias veces; en esta forma las sustancias tóxicas en exceso en el
plasma sanguíneo pasan por difusión a la solución.

■ Vía intrapleural: presenta características muy semejantes a la anterior; es


muy poco empleada. En algunas ocasiones se inyectan fermentos proteolíticos
o antibióticos en infecciones localizadas en esta serosa.
Cap. 2: Fammcocinética 51

■ Vía intraósea e intraaxtfcuiar: la inyección en la médula ósea por punción


del esternón en el adulto o de la tibia en el niño tiene casi la misma rapidez
de Accióa de la vía EV. La vía intraarticular es usada en reumatología para
infiltrar coiticoides.
- Ventajas: rapidez de acción.
- Desventajas: Dificultad técnica.
■ Vía intratecal (intrarraquídea): la inyección subaracnoidea o intratecai se usa
para introducir fármacos en el LCR, generalmente por punción lumbar, con
eí fin de ejercer efectos locales sobre la médula espinal, meninges y raíces
raquídeas. También se emplea con fines diagnósticos, para extraer LCR y
someterlo a exámenes bioquímicos, ciiológicos y bacteriológicos.
Es ütil para la anestesia local de las raíces (anestesia raquídea) y para
introducir fármacos que no atraviesan fácilmente la BHE y deban actuar
sobre las meninges. Los fármacos deben ser hidrosolubles, y antes de inyectar
debe extraerse el mismo volumen de LCR para no aumentar la presión del
mismo.
- Ventajas: posibilidad de actuar sobre las meninges y raíces raquídeas
- Desventajas: dificultad técnica y posibilidad de RAMs.

ñ. VÍAS TÓPICAS
s) Vis cutánea:
La piel es una vía de absorción muy deficiente, ya que consta de un
epitelio poliestratificado comificado con función protectora, pero no absorbente,
que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolubles, por lo cual esta
vía se usa casi siempre para conseguir efectos locales.

Características:
- A través de la piel se absorben lípidos, sustancias liposolubles y
solventes orgánicos. Los compuestos muy liposolubles (nicotina,
insecticidas organofosforados) pueden atravesar la piel intacta
- Sobre la piel existe un ecosistema microscópico que mantiene un
equilibrio biológico; es el denominado “Manto ácido de Marcholin”,
formado por escamas, sudor, grasa, polvo y una flora bacteriana local
que le otorga a la piel un pH ácido (3,5 a 5,5), mayor en las áreas de
flexura. Por esto, la absorción de algunos fármacos puede facilitarse
mezclándolo con soluciones oleosas y a un pH relativamente ácido
(similar a la piel).
52 Secaón i: Farmacología G erem i

F acilitación de la absorción percutánea de fos fir m a r o s :


B ú stm una serie ¿e recursos que aceleran *a absorción de los fármacos, a través
de h piel:
* Recursos f&kos:
~ fontoforetis (electrólisis medicamentosa, ionterapia, gaivanotonización,
medicación iónica, o ionización médica): es m proceso que utüúa
corriente eléctrica bipolar para introducir moléculas a través de la piel
intacta a los tejidos subyacentes. Los iones cargados positivamente
ers solución sor transferidos a la piel ilesde una cámara a..n polaridad
'••r?v¿i, en ?anto que los que están cargados negadamente lo hacen
.de una cámara .neguiiva.
Masajes, y fricciones: favorecen el ingreso del fármaco en ios conductos
glandulares y aumentan fa circulación local a ese nivel
Inunción (unción con fricción): consiste en mezclar el fármaco con
soluciones oleosas y friccionar este preparado sdisre la piel.
- Aplicación de apósitos oclusivos © vendajes, que retienen humedad y
maceran la piel.
* ^aíuikos. Se utilizan solventes orgánicos, por ej:
- Dimciilsulfóxsdo (DMSo).
- Dtmt^foríasxikfo (DMF)
~ Dimcdiacs&rriicla (DMAC)

E tim n a b a n la absorción otros fármacos sol utilizados m ellos


a tsá grado qm< luego de las aplicadén cus&iea, el paciente puede percibir ei
sabor úz h. sustancia en 12 segundos. Por esto algunos autores se refieren a
e&as con,-o las “hipodérmkos quí*nko$ \ que figuran entre los recursos que
k m despertado mayores expectativas para la administración de fármacos.

b)Vfa rmphMmím (mtmlatoria):


A través dr, la mucosa respiratoria se absorben líquidos volátiles y
fármacos en io io a de a m d . El área de absorción es muy amplía (80-100 m2)
y está muy vascularcada, por Eo que ila absorción es rá*ádk y fsaede ocasionar
electos sistémicos.
La velocidad de absorcíóa depende ás la concentración en d ain:
inspirado, frecuencia respiratoria perfusión pulmonar y solubilidad en sangre:
- En la mucosa nasal se adsorben unos medicamentos como el polvo
_________________ Cap, 2. Farmacocínéiica___ 53

de extracto de hipófisis, anestésicos


í
locales, vasoconstrictores, etc.
- La mocosa de la tráquea y bronquios absorbe con gran facilidad ¡os
gases anestésicos (ciciopropanú), líquidos volátiles (ftuotano, éter,
cloroforma) o moléculas liposoluhies de elevada tensión de vapor
(creosota, eucalipto!), anestésicos locales (cocaína), etc.
En el caso de los medicamentos que se administran por aerosol (ej:
feitmxxSilaímdores en el asma bronquial), debe tenerse en cuenta que sólo un
20% ck¡ la dosis alcanza las vías aireas; el 80% restante es deglutido, siendo
inactivado a nivel gástrico.

&) Ü trm wfm tópica«:


■ Vía conjuntival: la mucosa conjuntiva! absorbe gran cantidad de fármacos,
lo cual puede dar origen a graves intoxicaciones sistém^cas (pos ej: atropina).
Las soluciones aplicadas por esta vía deben ser neutras e isoténicas, en
algunos casos pueden utilizarse soluciones oleosas,
■ Vía genitouHiuuria: la mucosa vesical se porta en forma semejante a la piel e
impide la absorción de muchos fármacos, no así las mucosas uretral y vaginal,
afesc¡rtat p m usúmero de fármacos aplicados tópicamente (anestésicos
lócala, aotMptfeos).

SIL D istrib u c ió n

La dsaijábraáss es el proceso mediame el cual el fármaco se incorpora


desáe sangufaea fiada los distraca* órganos y tejidos corporales,
pasando a través ck diversas membranas biológicas. <
ú m á m ai proceso de distribución el fáisaaco |iuede alcanzar e! sitio
en dbode ejercerá su acción (distribución reversible) o llegar a los órganos en
donde será metaboüzado y excretado (distribución irreversible).

El conocimiento de íü distribución ñeñe especial importancia en


ia elección delfármaco más adecuado para tratar enfermedades
localizadas en áreas especiales, como el S N C y en la valoración del
riesgo de ios fármacos durante d embarazo y la lactancia.
54 Secaón t Farmacología Genera!

1. FORMAS DE ÜiSTRlBUClOH
Luego de ser absorbidos o inyectados dilectamente en la circulación,
los fármacos circulan en la sang*e junto con les elementos ñgunidüs del plasma
y las proteínas plasmáticas* oiincipálmente en dos formas: , .
- Ea forma Ubre (disuelto ea el plasmo o dentro de los hematíes,
leucocitos y plaquetas).
- Unido a t e prtííekim {^sriiicÁpalmeo^ a las proteínas plasmáticas y en
menor grado asido a las proteínas tisulares).
Ambas formas se encuentran en ruilibrió dinámico p*tes, a medida
que la porción libre cumple su acción y va metabolkasido y dimsioanáo, la
fracción ligada se separa de ias proteínas, r^íabiecieiiao la pmpofctóii de la
fracción libre, con ¿o cual se mantiene d eqaulitxio. esa manera k proporción
fracción ligada/fracción libre se mantiene ansiante aunque lu concentración
total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma,

) F á r^ a c o l------
’j proteínas

o#>»**s‘?**•■«►
*t*«er W
>!■'*.<»WIWIWH'M/W
PimHP'■W
PPJI',W'i■
»'

iw rrt^ rip .*«vfc»-v- ‘

F á rm a c o j
mido a¡ |
ilbm

Gs??mlríuclén

Fifi, 2*7. Ferinas ¿Wiwsetém di tos férmecas. #

En términos generales, cuando se cuantiñcsn Jos niveles plasmáticos de


fármaco se deístjrmna si? concentración total (fracción libre + fracción unida).

a}Frmcíéu libre.' •
Constituye la fracción íamacológicamente activa, pues es la que
puede difundir hasta los tejidos donde ejerce su acción (fracción difusible); sin
embargo, por esta misma razón, también está disponible para ser metabolizada
y excretada pues puede alcanzar los órganos en donde se metabplíza y excreta.
Cap. 2 : Farmacocinética 55

b) Fracción ligada a las proteínas plasmáticas:


La mayoría de fármacos circuia ligada a las proteínas plasmáticas, en
mayor o menor magnitud.
Las albúminas son las proteínas que tienen mayor capacidad para
fijar fármacos. En general, los fármacos de naturaleza ácida se ligan en mayor
proporción a la albúmina plasmática, en tanto que los de naturaleza básica se
unen más a las alfa-1-glucoproteínas ácidas. Otros fármacos se transportan en el
plasma unidos a las globulinas, aunque esta unión no es muy frecuente.
El grado o proporción de fijación a las proteínas depende de cada
fármaco en particular y constituye una característica del mismo. Por ejemplo,
la fenilbutazona se fija en un 98%; el verapamil, en un 90%; el tiopental, en
un 65%; la ampicilina, en un 20%, en tanto que la antipirina no se fija a las
proteínas plasmáticas.

Tipos de unión:
*
La unión de un fármaco con las proteínas plasmáticas se puede establecer
mediante varios tipos de enlace:
- Enlaces reversibles:
o Enlace iónico o electrovalente: entre iones de carga opuesta. Es
el tipo de enlace más común,
o Enlaces de hidrógeno, di polar y de Van der Waals, para
los fármacos no ionizados liposolubles (ej: esteroides
hormonales).
- Enlaces irreversibles (covalente), por ej. entre los metales pesados
(Hg, As) y los grupos sulfhidrilo de las proteínas plasmática^.

Importancia dé la fracción ligada:


■ Es la fracción farmacológicamente inactiva (carece de acción), pues es
incapaz de alcanzar los tejidos en donde ejerce sus efectos.
■ Sirve como reservorio del fármaco en la sangre, que se libera con lentitud.
Sin embargo, la capacidad de fijación de las proteínas no es ilimitada pues
si la dosis del fármaco es excesiva, las proteínas se saturan y aumenta la
fracción libre, que puede alcanzar niveles tóxicos.
■ Atraviesa poco las membranas, por lo cual:
- No llega a los tejidos.
- No cruza la BHE (no llega al LCR).
56 Sección l: Farmacología G&nerai

- Se meíaboliza con dificultad, pues no ilega a ios órganos en donde se lleva


a cabo su biotransformadón: ei tm plasmática depende parcialmente
de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas ya que la fracción
ligada no puede atravesar las membranas, no filtra por ios glomérulos y
no está expuesta a los mecanismos de bioiransformación.
- Casi no se excreta pues no llega a los órganos excretores (permanece
mayor tiempo en ia circulación).

Tabla 2-9.. Unión tíe fármacos a tes proteínas piasm áfa&

Albúminas Páimaeo®ctecarácter éddo: saticBatos, tenilbutazona,


indometadna, penicilina, sUíonamidas, anticoaguMes
orales
Glíccpnsteína áotía affa-1 Fámacos efe carácter básico: propranolol, Bdocaíha,
quinkfna, prazosín, imipramina, metadona, verapamil, etc.

Cslc&ulinas Hormonas, vitaminas y derivados sintéticos.

Albúminas y giobuiinas Relajantes, muscularo (tubocurarina, pancuronio)

Factores que atieran la unión a tas proteínas plasmáticas:


- Competencia por una misma proteína plasmática: varios fármacos
pueden competir entre sí por unirse ai mismo sitio de unión de una
misma proteína plasmática (por ej. la feniíbutazona puede desplazar a
las w&rfarinas de su unión, aumentando su efecto anticoagulante).
Es importante hacer notar que las proteínas plasmáticas poseen
diferentes sitios de unión. Por lo tanto, dos fármacos pueden tener gran
afinidad por una misma proteína, pero por distintos sitios de unión, sin
llegar a desplazarse entre sí ni competir por el mismo lugar,
- Disminución de la cantidad de proteínas plasmáticas (por ej.
desnutrición): esto hará aumentar los niveles séricos de la forma libre
de! fáirnaco y, consecuentemente sus efectos.
- Alteración cualitativa de las proteínas: 1a modificación del sitio de unión
con el fármaco dificulta su unión y aumenta los niveles de fármaco libre
en sangre
Cap. 2: Farmacodnética 57

Tabla 2-10. Distribución del agua corporal total.

El agua corporal total, que en el adulto representa un 60% del peso corporal total, está distribuida
de la siguiente manera:
En el espacio intracelular 40% del peso corporal.
En el espacio extracelular:
¡n tr a v a s c u la r (plasma): 5%.
In t e r s tic ia l. 15%
Por ejemplo en un adulto promedio que pesa 70 Kg, el agua corporal total será de 42 litros, el agua
¡ntravascular 3,5 litros y el agua intersticial alrededor de 10,5 litros.

2. M O D E L O S D E D IS T R IB U C IÓ N
La farmacodnética considera al organismo dividido en compartimentos,
acuosos o no, que se definen como “sectores reales o virtuales del organismo
al cual puede acceder o del cual puede salir el fármaco, y en los cuales se
considera que dicho fármaco se encuentra distribuido uniformemente”.
El número de compartimentos depende de la naturaleza de cada
fármaco, pero clásicamente se consideran dos modelos farmacocinéticos de
distribución: :
- Modelo unicompartimental.
- Modelo bicompartimental.

a) Modelo unicompartimental
Considera que el fármaco se distribuye de manera instantánea y
homogénea en toda el agua corporal.
En este modelo sólo existe un compartimento (central): el fármaco
absorbido pasa directamente a este compartimento, de donde también puede ser
excretado en forma directa.
Este modelo implica que los eventos por medio de los cuales cambia
la concentración plasmática son dependientes primariamente de los procesos
de eliminación (metabolismo/excreción, ver gráfico 2-8), lo que conlleva a que
estos cambios de concentración aparezcan como monofásicos (ver gráfico 2-
10).
En este caso, la depuración de un compuesto se produce siguiendo una cinética de primer
orden, es decir, la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo depende de la cantidad
(concentración) del compuesto presente en el compartimento.
58 Sección I: Farmacología General

y i ’y K ^ y y ^ y y ^ y y ': - ^

Ka ^ Compartimento
Absorción Central
ELIM INACION ¡ | ¡

Fig. 2-8. Modelo de distribución unicompartimental

b) Modelo bicompartimental:
Considera que el organismo está constituido por dos tipos de
compartimento, en las que el fármaco difunde de manera diferente, tanto en
velocidad como en concentración:
- Compartimento central (de primer orden): compuesto por la sangre
y órganos muy perfimdidos (SNC, riñón, hígado, pulmones). La
distribución a este compartimento es inmediata.
- Compartimento periférico (de fondo o de segundo orden), formado
por tejidos menos irrigados (músculos, piel, tejido adiposo, hueso). El
acceso del fármaco a este compartimento es lento.

Fases de distribución bicompartimental


La distribución en el módelo bicompartimental se completa en dos fases:
■ Fase inicial: ocurre en los primeros minutos luego de la administración y
depende del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo regional. Durante esta fase
el fármaco llega a los órganos mejor perfimdidos (corazón, riñón, cerebro e
hígado). • t

■ Segunda fase (“mediata”): depende del flujo sanguíneo local, de las


características de difusibilidad del fármaco y de su grado de unión a las
proteínas plasmáticas. Involucra a una mayor masa corporal, pues luego de
la fase inicial queda una cantidad de fármaco relativamente menor para el
resto del organismo. Durante esta fase el fármaco llega a los músculos, a
casi todas las visceras y a la grasa. Se trata de un proceso más lento y se
requieren minutos u horas para lograr un equilibrio estable entre estos sitios
de distribución.
1

La segunda fase es denominada por algunos autores como “redistribución”, y es típica sobre
todo de aquellos fármacos muy liposolubles (que atraviesan con facilidad las membranas por
difusión pasiva). Por ej: en el caso del tiopental sódico (barbitúrico de acción ultracorta):
Cap. 2: Farmacocinética______________ 59

- Fase inicial: después de su administración EV, el tiopental alcanza con rapidez una
elevada concentración en el tejido cerebral debido al gran flujo sanguíneo cerebral,
por su gran afinidad a los fosfolípidos del cerebro y a su gran difusibilidad. El efecto
farmacológico se desarrolla intensamente, mientras que en otros tejidos aún no se inicia
ya que el pasaje a estos tejidos ocurre en forma mucho más lenta.
~ Segunda fase (redistribución): a medida que el tiopental alcanza el tejido adiposo,
músculo estriado, hígado y riñón, los niveles plasmáticos del tiopental disminuyen y el
fármaco comienza a salir del tejido cerebral. De esta manera, el efecto farmacológico
desaparece luego de algunos minutos, mientras el tiopental se redistribuye en los tejidos
mencionados.
Es decir, que se ha desarrollado una distribución primaria selectiva y posteriormente una
redistribución. La biotransformación del fármaco es relativamente lenta y se inicia recién luego
de estabilizado el proceso de distribución

En este modelo se considera que los procesos por los cuales cambia la
concentración plasmática dependen tanto de la eliminación, como del paso del
fármaco a los tejidos de baja irrigación, lo que conlleva a que estos cambios de
concentración sean bifásicos, como lo muestra la figura.2-9.

Absorción Compartimento — I S S Compartimento


Central : Periférico

: m
E LIM IN A C IO N

Fig. 2*9. Modelo de distribución bicompartimental.

Curva de niveles plasmáticos:


Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde
la administración, una situación de equilibrio. La curva de caída de las
concentraciones plasmáticas tras la administración de una dosis única por vía
EV muestra dos fases (fig. 2-10):
- Fase alfa: se produce una caída rápida de las concentraciones
plasmáticas, que refleja a la vez procesos de distribución y eliminación
del fármaco.
- Fase beta: se produce una caída más lenta, que refleja procesos de
eliminación.
Las pendientes y la duración de estas fases son propias de cada fármaco.
60 Sección I: Farmacología General

Tiempo (h)

Fig. 2-10. Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolo EV

3. FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN


Los fármacos se distribuyen inicialmente por vía linfática y/o sanguínea,
y luego por vía sanguínea, alcanzando los diversos órganos en función de los
siguientes factores:
■ Propiedades físico-químicas del fármaco: al igual de lo que ocurre con
la absorción, los medicamentos que se distribuyen mejor son los más
liposolubles, no ionizados y de bajo PM.
■ Flujo sanguíneo del tejido: los fármacos alcanzan concentraciones
más elevadas y con mayor rapidez en los órganos mejor perfundidbs. En
farmacología se habla de dos tipos de compartimentos:
- Central (bien vascularizado): corazón, cerebro, pulmón, riñón.
- Periférico (menos vascularizado): hueso, piel, tejido graso.
■ Afinidad del fármaco por el tejido: por ej. los digitálicos tienen afinidad por
el tejido cardíaco y. las tetraciclinas por el hueso.
■ Contenido lipídico del tejido. Existen fármacos muy liposolubles que se
acumulan en la grasa, quedando “atrapados” a ese nivel, de donde pueden ser
liberados con lentitud.
■ Grado de unión a las proteínas plasmáticas, pues sólo la fracción libre es
la que puede difundir. A su vez, La magnitud de unión entre el fármaco y la
proteína plasmática depende de los siguientes factores:
Cap. 2: Farmacocinética 61

- Naturaleza química del fármaco.


- Afinidad del fármaco por la proteína plasmática.
- Disponibilidad de proteínas plasmáticas.
■ Barreras corporales: ofrecen dificultad al pasaje de algunos fármacos:
- Barrera hemato-encefálica (BHE).
- Barrera hemato-placentaria.
- Barrera hemato-testicular.
- Barrera hemato-ocular.

Tabla 2-11. Volúmenes físicos de compartimentos corporales en los cuales


se pueden distribuir los fármacos

Compartimento y volumen Ejemplos

Agua corporal total: 0,6 L/Kg Moléculas hidrosolubles pequeñas:


. Etanol - litio
Agua Extraceiular 0,2 L/Kg Moléculas hidrosolubles grandes:
- Metano!
Sangre: 0,08 L/Kg Moléculas muy fijadas a proteínas y muy grandes:
Plasma: 0,04 L/Kg Heparína
Grasa: 0,2 - 0,35 L/Kg Moléculas altamente liposdubles: DOT
Hueso: 0,07 L/Kg Algunos iones: plomo, flúor

Agua corporal tota!: Varón joven: 0,7 L/Kg


Mujer obesa: 0,5 L/Kg.

4. BARRERAS CORPORALES
Los fármacos durante su distribución encuentran algunos tejidos que
les ofrecen dificultad a su pasaje:

a) Barrera hematoencefática (BHE):


El pasaje de fármacos desde el plasma hacia el encéfalo y LCR se
hace a través de la BHE, que sólo es permeable a sustancias liposolubles e
hidrosolubles muy pequeñas'(urea, alcohol). La glucosa la atraviesa por
transporte especializado y algunos iones inorgánicos gracias a la bomba de
sodio.
Las sustancias muy ionizadas (por ej. las aminas cuaternarias o las
penicilinas) normalmente son incapaces de atravesarlas.
La BHE cuenta con tres mecanismos de exclusión:
62 Sección I: Farmacología General

- Las células epiteliales de los vasos capilares del SNC, que están
íntimamente unidas, no dejando poros acuosos entre las células. Esto
impide la difusión de sustancias polares de bajo PM.
- Las células gliales (astrocitos) rodean a los capilares del SNC,
imponiendo una película adicional que cruzar.
- La concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es la
más baja de todo el organismo, haciendo que los lípidos no cuenten con
transportadores intercelulares.
La única zona del SNC que no está protegida por BHE es la zona gatillo quimiorreceptora,
que por sus características responde a muchas sustancias químicas potencialmente dañinas
que ingresan al organismo por VO. La respuesta a esta situación es un estímulo de la zona
quimiorreceptora (ubicada en el piso del IV ventrículo) y desencadenamiento inmediato del
vómito. Este hecho es muy relevante fisiológicamente pues, si esta zona estuviera protegida por
la BHE, no se podría “sensar” la presencia de agentes químicos extraños y nocivos. Este hecho
también favorece que los antieméticos puedan actuar en el centro quimiorreceptor aunque sean
incapaces de atravesar la BHE.

Tabla 2-12. Características de la BHE.

' - Restringe la distribución en el LCR y en el espacio extracelular del SNC.


Las células endoteliales de los capilares encefálicos no poseen poros intercelulares ni
vesículas picnóticas.
Las células gliales periendoteliales constituyen una barrera (BHE) e impiden el paso de la
mayoría de ácidos y bases orgánicas.
El flujo sanguíneo en el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los
fármacos fuertemente liposoiubles penetren en el SNC.
La velocidad de difusión de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC es
proporcional a la liposolubilidad de la fracción no ionizada.
La BHE impide el paso de los agentes fuertemente ionizados (ej: aminas cuaternarias), la
penicilina, tubocurarina, etc. al SNC.
- Cuando existe inflamación meníngea, la permeabilidad a algunas sustancias se incrementa
transitoriamente (por ej. a la penicilina).

b) Barrera placentaria (BP):


Este órgano de intercambio matemo-fetal consta de 3 estratos de tejidos
fetales:
- Epitelio trofoblástico, que recubre las vellosidades coriales.
- Tejido conectivo coriónico. «
- Endotelio capilar.
Cap. 2: Farmacocinética 63

Los fármacos atraviesan la BP por difusión pasiva, difusión facilitada y


pinocitosis (anticuerpos tipo gammaglobulina).
La placenta es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrolitos
liposolubles (éter, cloroformo y demás sustancias volátiles), a las hormonas
esteroideas, alcohol,
i salicilatos, atropina, barbitúricos, antibióticos, alcaloides,
antihistamínicos, etc. En cambio, la penetración es mínima para los fármacos
con alto grado de disociación o baja liposolubilidad. Los amonios cuaternarios
y las sustancias hidrosolubles de PM superior a 1.000 no atraviesan la BP.

Es necesario conocer qué fármacos pueden atravesar la BP y qué efectos


producen en elfeto pues, en muchos casos, su uso está contraindicado
durante la gestación.

c) Barrera hemato-ocular
El ojo presenta las siguientes barreras que impiden la penetración de
fármacos:
- A los instilados tópicamente: la barrera corneal.
- A los aplicados sistémicamente:
o La barrera hemato-retiniana externa: formada por el epitelio
pigmentario de la retina y la membrana de Bruch.
o La barrera hemato-retiniana interna: formada por las células del
endotelio vascular retinal.
o La barrera hemato-acuosa: formada por el epitelio que recubre
los procesos ciliares.
El comportamiento de la barrera hemato-ocular es muy similar a la
BHE y su permeabilidad también aumenta en caso de inflamación.

d) Barrera hemato-testicutar
Está formada por las células de Sertoli, que actúan a rnodo de
barrera, impidiendo que cualquier sustancia pueda entrar en contacto con los
espermatozoides y sus células precursoras.

5. FIJACIÓN DE FÁRMACOS
De Matter acuñó el término farmacotesaurismosis (tesauro = trampa,
almacén) para referirse a la afinidad que poseen algunos fármacos para fijarse o
almacenarse en determinados tejidos o estructuras orgánicas.
Los fármacos pueden fijarse en:
64 Sección I: Farmacología General

- El hígado (ihepatotropismo): por ejemplo la quinacrina, que se fija a las


proteínas del hepatocito, alcanzando concentraciones miles de veces
superiores a la del plasma.
- En los dientes y huesos: algunos agentes como los metales pesados y las
tetraciclinas se fijan a los huesos y dientes (por quelación del ión calcio).
- En el tejido lipídico (lipotropismo): los fármacos muy liposolubles
pueden almacenarse en la grasa. Esto es especialmente significativo
en personas obesas, en quienes el tejido lipoideo puede representar
hasta un 50% del peso corporal. Por ejemplo, los barbitúricos, la
fenoxibenzamina, ladibencilinay el DDT se acumulan en el tejido graso.
- En el miocardio: la guanetidina se fija al miocardio y al músculo estriado
(rabdotropismo).
- En la piel: la griseofulvina (antimicótico) se fija a la queratina de la piel.
#
\
Tabla 2-13. Fijación de fármacos.

La grasa como depósito:


Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución física en la grasa neutra.
Los obesos pueden llegar a aumentar en un 50% el contenido lipídico del cuerpo.
70% del tiopental y otros barbitúricos pueden acumularse en la grasa luego de 3 horas de
su administración.
El hueso como órgano de depósito:
En el hueso se adsorben en forma cristalina las tetraddinas y los iones metálicos divalentes
(plomo, radio).
Los iones tóxicos como el plomo se almacenan por largo tiempo y provocan efectos tóxicos
persistentes (saturnismo).
La destrucción de la médula ósea roja disminuye el aporte de sangre al hueso y prolonga el
efecto de depósito.
Depósitos transcelu lares:
Los fármacos cruzan los e pitelios y se acumulan en los líquidos transcelulares. Por ejemplo: el
TGI:
Bases débiles se concentran pasivamente en la pared del estómago por la gran diferencia
de pH entre la luz gástrica y la sangre.
Algunos medicamentos se secretan en la bilis en forma activa, en la forma de conjugados
que se hidrolizan en el intestino. El fármaco es reabsorbido y se acumula en el TGI que les
sirven de depósito.
Líquidos transcelulares que no actúan como depósito:
LCR
Humor acuoso.
Endolinfa.
Líquido sinovia!.-
Cap. 2: Farmacocinética 65

Importancia clínica de la farmacotesaurismosis:


- El fármaco acumulado en un determinado tejido puede servir como
reservorio, del cual se va liberando con lentitud, prolongado su acción en
ese tejido o en un lugar distante al quejegará a través de la circulación.
Esto puede explicar la persistencia de los efectos farmacológicos luego
de culminar el tratamiento y la aparición de RAMs y efectos tóxicos.
- Permite orientar un tratamiento hacia un órgano específico. Por ejemplo,
el antimicótico griseofulvina se administra por VO pero se acumula en
la piel, que es justamente el sitio en donde se desea ejercer el efecto
terapéutico en caso de micosis cutáneas.
- Puede explicar las RAMs de algunos fármacos. Por ejemplo, la
amiodarona se deposita en las células del epitelio corneal, dificultando
la extensión de la película lacrimal precorneal.

IV. Metabolismo
(Biotransformación)
En sentido general, la biotransformación se define como “el conjunto
de modificaciones bioquímicas que experimentan los xenobióticos dentro del
organismo”.
Aunque los términos metabolismo y biotransformación son usados
como sinónimos, cabe hacer la siguiente diferenciación:

- EJ término metabolismo propiamente dicho se refiere a las


modificaciones que sufren las sustancias endógenas (endobióticos)
dentro del organismo, por ejemplo hormonas, colesterol, ácidos biliares,
etc.
- Biotransformación se refiere a las modificaciones que experimentan
las sustancias exógenas (.xenobióticos) dentro del organismo, por
ejemplo fármacos, pesticidas, procarcinógenos, etc.
Ambos términos, metabolismo y biotransformación, se usan a
veces como sinónimos, particularmente cuando se refiere al campo de los
xenobióticos.
Sección I: Farmacología General

Objetivos de la biotransform ación


El objetivo principal de la biotransformación es transformar a los fármacos
en productos más polares y más solubles en agua, favoreciendo que sean más
rápida y fácilmente excretados y eliminados por vía biliar y renal.
%
■ Favorece la excreción del fármaco, al convertirlo en metabolitos que por
lo general son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la
molécula madre. Fsto favorece su excreción. De esta forma, el fármaco y sus
metabolitos pueden ser más rápida y fácilmente eliminados por vía biliar y

Indiíica su actividad biológica: las reacciones de biotransformación


icdcn tener 3 consecuencias distintas que afectan la actividad del fármaco:
Inactivación (detoxificación): ocurre cuando el fármaco original se
convierte en uno o varios productos inactivos (metabolitos inactivos) o
con menor acción farmacológica que la molécula madre. Por ejemplo,
la conversión del barbitúrico pentobarbital a hidroxipentobarbital y
glucosilpentobarbital.
*
Cuando debido a la biotransformación el medicamento pierde su
actividad farmacológica se dice que el fármaco fue eliminado (véase el
concepto de eliminación en la pág. 67).
#
- Activación: ocurre cuando un precursor inactivo {profármaco) se
convierte en un compuesto farmacológicamente activo (proceso
denominado bioactivación). Por ejemplo, la L-dopa (profármaco
inactivo) se convierte en dopamina (activa) en los ganglios basales.
En algunos casos, el proceso de activación puede aumentar la toxicidad
del fármaco o de sus metabolitos.
- Mantenimiento de la actividad: ocurre cuando un compuesto activo
se transforma en otra sustancia activa, pudiendo ser la nueva sustancia
igual, más o menos potente que el compuesto original. Por ejemplo,
el diazepam (una benzodiacepina), se biotransforma en un metabolito
activo.
En todos los casos de biotransformación, se debe tener en cuenta que los
metabolitos pueden ejercer efectos semejantes o diferentes a los de la
molécula madre, y que pueden ser responsables de las RAM, toxicidad o
interacciones con otros fármacos.
Cap. 2 : Farmacocinética 67

Generalmente durante la biotransfomiación ei-fármacopierde su actividad


farmacológica y se dice quefue eliminado Pero también puede suceder que
el metabolitoformado mantenga su actividadfarmacológica; incluso puede
tramformarse en un metabolito con otra actividad o en una sustancia tóxica.
Por lo tanto, no siempre biotransformación es sinónimo de eliminación.

1. SITIOS OE BIOTRANSFORMACIÓN
Aunque todos los tejidos tienen cierta capacidad de biotransformar a
los fármacos, e! hígado constituye el principal órgano de biotransformación.
Otros tejidos que muestran considerable actividad son el aparato digestivo, los
pulmones, el plasma, la piel y los linones.
■ Hígado: es el principal órgano que depura o elimina fármacos debido
a su gran tamaño (1500 g.) y al elevado flujo sanguíneo (1500 mL/min).
Muchos fármacos que se administran por VG (ej: isoproterenol, mcperidina,
pentazocina, morfina) se absorben intactos del intestino delgado y se
transportan a través del sistema porta hacia el hígado, en donde experimentan
un extenso metabolismo antes de alcanzar la circulación general. Este
proceso, que se conoce como “efecto de prim er paso hepático” es un factor
importante que reduce la bi©disponibilidad de los fármacos y forma parte
del conjunto de procesos que en conjunto se denominan “metabolismo
presistémkow (la biotransformación que ocurre a nivel intestinal, pulmonar,
cutáneo y en la membrana nasal también contribuyen a este proceso).
El efecto de primer paso hepático puede evitarse en gran medida mediante el
empleo de la vía sublingual, y en menor grado con el uso de la vía rectal.
■ TGI:
- Estómago: la acidez gástrica puede metabolizar ciertos fármacos que,
debido a esto, no se administran por VO (ej: penicilina).
- Intestino: algunos fármacos que se administran por VO (ej: clonazepam,
dorpromazina)semetabolizanmásampliamenteenlamucosadeSintestino
que en el hígado. Así, el intestino puede contribuir al efecto de primer paso.
* Pulmones: aunque los fármacos que se administran por inhalación evitan
el efecto de primer paso hepático, el pulmón también puede participar en el
metabolismo presistémico al biotransformar y excretar a los fármacos que se
administran por vía inhalatoria.
■Pie!.
■ Riñones.
68 Sección I: Farmacología General

Tabla 2-14. Reacciones de biotransformación

Reacciones de fase I

Tipo de reacción Enzima Ejemplos


Oxidación Citocromo P450, Propranolol, fenobarbital,
Flavin monooxigenasa, fenitoina, fenilbutazona,
Alcohol deshidrogenasa, anfetamina, warfariria
Aldehido deshidrogenasa,
«
«Xantina oxidasa
Hidroxilaciones alifáticas Epóxido hidratasa - Pentobarbital, amobarbital,
ibuprofeno, digitoxina
Reducción Citocromo P450 Cloranfenicol, clonazepam,
metadona
Hidrólisis Esterasas Procaina, succinilcolina, aspirina

Reacciones de fase II

Tipo de conjugación
Enzima Ejemplos
(sustrato endògeno)
Glucoronización Morfina, acetaminofén,
UDP-glucoroniltransferasa
(UDP-glucorónico) diazepam, sulfatiazol, digoxina
Acetilación Sulfonamidas, isoniazida,
Acetiltransferasa
(Acetil-coenzima A) mezcalina
Glutationización
Glutatión-S-transferasa Àcido etacrinico, bromobenceno
(Glutatión)
Metilación
Dopamina, adrenalina,
(S-adenosilmetionina = Metiltransferasa
histamina
SAME)

2. MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIÓN
Habitualmente la biotransformación de fármacos es un proceso bifásico,
que se completa mediante 2 tipos de reacciones químicas que, frecuentemente
(pero no siempre) tienen lugar en forma secuencial:
■ Reacciones de fase I o no sintéticas (“catabólicas’' o de funcionalización):
conllevan a la formación de metabolitos intermedios mediante las siguientes
reacciones químicas:
o Oxidación,
o Reducción,
o Hidrólisis.
:) Cáp. 2: Farmacocinética 69

Las reacciones de oxidación y reducción alteran o crean nuevos grupos


%• ■

funcionales en el fármaco, en tanto que las reacciones de hidrólisis rompen


enlaces ésteres y amidas, liberando también nuevos grupos funcionales.
Las reacciones de oxidación y reducción están mediadas principalmente por
las enzimas microsomales del sistema del citocromo P45G (la oxidación y
reducción extramicrosomal es poco frecuente), en tanto que las reacciones de
hidrólisis no están mediadas por el sistema del citocromo P450
Las reacciones de fase I son efectuadas principalmente en sistemas
enzimáticos que se localizan en el retículo endoplasmático liso (REL) del
hígado. También ocurre, aunque en menor proporción, en el REL y citosol en
otros órganos como el intestino, riñón, pulmón, adrenales, cerebro y piel.
Por lo general, las reacciones de fase I transforman al fármaco original en un
metabolito más polar, introduciendo o desenmascarando grupos polares (-
OH, -COOH, ~NHr ~SH) en la molécula, lo que determina alguno o varios
de éstos resultados:
o Inactivación del fármaco.
o Conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo
caso el producto original se denomina profármaco.
o Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya
actividad puede ser cualitativamente similar o distinta a la del
fármaco original,
o Conversión de un producto activo en otro tóxico.

Con frecuencia los metaboliios resultantes de las reacciones de fase / son


inactivos, aunque en ciertos casos pueden presentar mayor actividad
que la molécula madre e, incluso, provocar toxicidad.
Las RAMs a muchos fármacos se relacionan con la presencia de
metaboliios intermedios de fase L

■ Reacciones de fase II o sintéticas (“anabólicas” o de biosíntesis): son más


complejas, requieren de elementos endógenos y por lo general conducen a la
inactivación del fármaco.
Se realizan mediante reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o
el metabolito procedente de la fase I es “acoplado” a un compuesto endógeno
polar, por ej. ácido glucorónico, sulfates, acetato o a un aminoácido, con lo
cual casi siempre se inactiva al fármaco y se facilita su excreción

\
70 Sección I: Farmacologia Generai

Sin embargo, en algunos casos la conjugación puede activar al fármaco (por


ejemplo., formación de nucleósidos y nucleótidos).

labia 2*15.. Gasificación tí©m reacetets metatoólicas.

Reacciones de fase I {funcionaS^zación)


¡. Oxidación (sistema micíosómioo nepávco) son las reacciones de bictransformadón de fase
i más frecuentes:
, Gxitíadón aliíática
Hidroxiiacién aromática.
N-desaiquiiadon.
O*oesa!quiladór»
S'desalquiiación
Epoxidadón.
Desamiriadón oxidativa.
Formación de su!f6x?dos.
Deaulfuradón.
^oxidación y N-Ndrojalaaón.
2. Oxidación (mecanismos nc microsómicos): ? •
Oxidaciones de alcohol y aldehidos.
Oxidación de purinas.
Üesaminaaón oxidaüva (monoaminooxidasa y diaminooxidgsa)..
3. Reducción: '
Compuestos nitrogenados .tr^twreájcdón).
Compuestos azo (azorreduccióni
Cetonas, '
4. Hidrólisis:
Hidrólisis de ásteres y amidas.
Hidrólisis de enlaces pepfidicos.
Hidfatadón de epóxidos.

Reacciones «Je líase II (reacciones de conjugación):


1. Ghjcoronización.
2. Acetiladón.
1% Formación de áddo mercaptúrico.
4. Conjugación con sulfato.
5. N, O y S-metíladón.
6. Transuífuradón.

.4 d i f e r e n c ia d e la F a s e I, e n p o c o scasos la fase 11 incrementa la


a c tiv id a d b io ló g ic a o la toxicidad delfármaco.
Cap . 2: Farmacocinética 71

Am m m m - BlOTRAMSFOftMACIÓN ELIMINACION
i
i FASE! FASE U
i
■ "I enjugado
Fármaco
MeíafcoNU/ del fármaco
son actividad modificada
Corrugado
i#áiwháro. i /
Metabolito
Conjugado
del fármaco macth/o

mmmo

Rg, 2-11. Mecanismos de bjotran síormaeion.

3. REACCIONES DE BIOTRANSFORMAÜIÓN DE FASE t


••• - su) Oxidación: ~ ~.-...... -.......*...
Las oxidaciones son las reacciones de biotransfoimación no sintéticas
más frecuentes y pueden producirse sobre una gran variedad de fármacos.
Aunque la mayor parte del metabolismo oxidativo de los fármacos es
catalizada por citocromos P450, existen otras enzimas que también participan
en la oxidación, por ejemplo la alcohol-deshidrogenasa, que participa en e!
metabolismo del etanol; la monoaminooxidasa (MAO), que participa en la
inactivación de las aminas (adrenalina, dopamina); o la xantinooxidasa que
inactiva al antitumoral 6-mereaptopurina.

Sistema citocromo P450 (CYP)


El sistema de enzimas monooxigenasas dependientes de citocromo P450 (CYP)
es una familia de hemoproteínas constituidas por una parte proteica (apoproteína)
y un grupo heme prostético (que contiene hierro) y que difieren ligeramente
entre sí en su PM, espectro de unión al CO, propiedades electroforéticas e
inmunológicas y su actividad catalítica frente a diferentes sustratos.
<

El nombre de este grupo de enzimas (CYP 450) deriva del máximo de


absorbancia espectral, que se encuentra próximo a 450 nm cuando el CO se une
a la enzima en estado reducido.
72 _____ Sección l: Farmacología General_________ _ _ _ _ _ _

Las enzimas del CYP están -presentes en casi todos !os tejidos, pero
su concentración y actividad es mayor en el hígado. Dentro deJ hígado, ias
enzimas deí CYP se localizan principalmente a nivel del retículo endoplasmático
liso (REL). Cuando el hígado se fracciona (in vitro), el REL se divide en
“miciosomas", razón por ia cual a ios citocromos F450 también se les suele
llamar enzimas microsomaies

Existen centenares de ¿sofo/mas de CYP. Algunas son constitutivas,


mientras que otras s6lo están presentes cuando se sintetizan en respuesta a m
estímulo adecuado, que suele provenir de ~Ifsin producto químico exégeno
• • v.
La fracción microsomal se obtiene por homogesízacién
un medio isotónico, general»íite suerosa, y posterior cei^ii^igaciénM erm ial
en frío. Con esta técnica es posible aislar distintas fracciones de h s células.
Primero precipitar- las fracciones más pesadas, fracción nuclear» mitoemánas
pesadas, miíoumúxr?¿ livianas y ñnalmente los microsomas, quedando uaa
fracción soluble sin pariículas precipítablés. La fracción rnicrosomal representa
e! retículo endophsinático liso y rugoso.

- abta Principales características del sistema de! CHocromo ?4S0

j 1. Sisfcfua de monoaxigenasa de funciór íréxta.


j 2.. Sistema anzimáüco unido a ia membrana
j Z . Eli los organ^mos eucarioníes las enzimas de CYP están unidas a la membrana, 7
principalmente en ú REL, pero algunos CYPs también están presentes en las membranas
internas de ias mtiocondnas
4. {ntíuye vanas proteínas: crtocromo P450, reductasa, flavoproteína. •
| S. Estructura: Herrtéproi.eínas.
j & ór«m h e te ra * de* CYP, Con numerosas isoenzimas (cor\ diferencias en arriinoácttíos
de !as cadenas poiipapíidicas).
í 7. Las isoenzimas tienen marcada especificidad por ¡os sustratos.
| 6. Requieren NADPH y oxigeno molecular,
[ 9. Sistema indudble.
10. Biotransforma xenobíótícos (ejemplo: fármacos, carcinógenos) y metaboliza compuestos
endógenos (endnbióticos): prosíagiandinas, hormonas esteroideas, ieucothenos, vitaminas
y ácidos grasos libres.
• 11. Meía&oiizan sustancias endógenas (endooióíicos) y exóoenas (xenobióiiccfe).
Cap. 2 Farmacocinética 73

Actividad catalítica . *
El CYP constituye una superfamilia que participa en las reacciones de oxidación,
peroxidación y reducción de fase I de un grupo diverso de compuestos:
- De endohiétkos, por ejemplo esferoides, ácidos biliares, ácidos grasos,
prostaglandinas, leucotrienos, etc.
- De antibióticos: la mayoría de medicamentos, procarcinógenos y
' contaminantes medioambientales (ej: pesticidas).

Fig. 2-12. Estructura básica <fel cftocromo P45C (CYP)

El CYP cataliza una amplia variedad de reacciones, incluyendo


epoxidaciones, N-dealquilaciones, Odeaiquilaciones, S-oxidaciones e
hidroxiíaciones de sustratos aromáticos y alifáticos y, dependiendo de *la
disponibilidad-de oxígeno en el tejido, reacciones de reducción. La mayoría de
las reacciones catalizadas requieren de un paso inicial, que involucra la inserción
de un grupo hidroxilo en el sustrato para formar un intermediario hidroxilado
el cual puede, dependiendo de ía naturaleza dei sustrato y la estabilidad del
intermediario, sufrir posteriores reacciones de dealquilación, deaminación, etc.
En general, el CYP participa en reacciones del tipo:
NADPH++ H* + 0 2 + sustrato-H ~> NADP' + H2G + sustrato-OH,
El CYP requiere de oxígeno molecular, NADPH-CYP y NADPH para la catálisis-de la
monooxigenadón. Esta combinación de factores se denomina sistema de oxidase de función
mixta. Para que esta ¡nonooxige®ación tenga lugar el hierro de! fieme debe pasar de férrico a
ferroso, lo que se co&sigue en dos pasos mediante la transferencia se sendos electrones.
74 Sección f: Farmacología General

RH + O* + NADFH + H* ----- » ROM + H2O ♦ NÁDP*

Rg. 2*13. Componentes dei slsfana csfocromo P450

Nomenclatura
Los ciíocrcmos P450 se designan con la raíz CYP (del inglés 44Cyiochrome
Pigrmnt ’) seguida de un número arábigo, una letra y un segunde número
arábigo (por ejemplo: CYP2E1). Cada número o letra identifica al gen de la
familia, subfamilia y forma de P450, respectivamente. Aquellas proteínas
P450 de cualquier fuente que presentan 40% o más identidad ée secuencia,
son incluidas en bi misma familia y aquellas con más de 55% -de identidad,
son incluidas en la misma subfamilia. A los genes individuales se les asigna un
numero arbitrario. Por ejemplo, CYP2E1 y CYP4A1 pertenecen a diferentes
familias, ia 2 y 4 En el caso de los CYP4A! y CYP4A2, ambos pertenecen a la
familia 4, subfamilia A siendo dos enzimas diferentes, la 4Á l y 4A2.
/
Se conocen per io menos 13familias de enzimas CYP, con 22 subfamilias
(A, B, C, etc). En el ser humano, las principies enzimas biotransformadoras
de xenobióticos pertenecen a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3), que
representan más del 70% dél contenido total de CYP del hígado,
\ ‘ - ■« ’ ■

Las isoenzirnas más importantes con respecto a la biotransformación de


fármacos son el CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C8, 2 0 9 , 206, 2E1 y 3A4:
~ La CYP3A4 es ia isofomia más común, representa el 30-60% de
las isoenzimas a nivel hepático y el 70% de las formas intestinales
interv in e en la biotransformación de casi todos los fármacos y
._______ ' ___ Cap. 2: Farmacoanética______ _______ 75

se expresa a niveles notables í¿icra del hígado. Es responsable de la


eliminación presisiémica intestinal de muchos fármacos que presentan
escasa biodisponibilidad.
- La CYP2D6 se ha asociado ron:
o El metabolismo oxidativo de muchos fármacos, entre ellos los
antagonistas de receptores beia-sdrenérgicos.
o La desmetiiación de ios antidepresivos tricíclicos (ADT).
o La desmetilación de la codeina a morfina,
- CYFE1 es una isoforma lábil inducida por el consumo clónico de
alcohol, mientras que CYP1A2 es importante en el metabolismo de
la teoíiüna y puede ser inducida mediante fiavonoides e hidrocarburos
poíieíclicos aromáticos. /
Además de las familias CYP 1, 2 y 3 existen otras que están presentes en gran cantidad en el
hígado humana, orno soa las encimas de ia subfamilia 4A (4A9 y 4A11) que metaboüzan
ácidos grasos poliinsaturados (araquidónicc entre otros). Otras subfamilias son la CYP4B y 4F,
las subfamilias 11A y 1JB y las familias CYP i 7,19, 21.

to) ReáttccJén: \
> Las reducciones son también importantes en los procesos de
bioíransformacián de ios fármacos. Por ejemplo:
* La nitrcrrediiccléi», es decir la sustitución de un grupo -N 0 2 por el NH2
es un proceso que metaboiiza antibiótico cloránfenicol previamente a la
conjugadóir con ácido glucorónico.
■ La w n e d u c d é n que desdobla compuestos portadores de un grupo azo
par ej. la sulfocrísoídina que se transforma en el organismo en
suifanilackda y triaminobenzeno.
m La susUtucién por un hidrógeno de un halógeno unido a un átomo de
carbono es otro ej. de reducción. Las acetonas cíclicas como la progesíerona
se bictransforman reduciéndose a un alcohol que es ei pregnandiol, principal
metabolite urinario de la hormona.
Esta vía metabòlica también se puede aprovechar para administrar
profármacos, por ejemplo:
® ES svsliisdac (AINE) es un profármaeo que experimenta una reducción del
grupo sulfóxid© parí producir suifaro de sulindac, que es un metabolite
activo e inhibidor de la ciclooxigenasa, que se utiliza en el tratamiento de ia
inflamación asociada con la artritis reumatoiifc.
76 Sección I: Fsrmacoiogia Cenerai

* La prednisona, otro pro fármaco que experimenta reducción de la cetona en


el hígado para producir el glucocorticoide activo p r e d n is o i o n a .

c) Hidrólisis:
La hidrólisis es un proceso inverso a la conjugación, mediante el cual
ia molécula ¿e un fármaco se fracciona en dos o más partes. Es frecuente para
la metabolízación de ios èstere 1 s *v las amidas como la acetilcoüna, el ácido
acetilsalicilico, la procainamida, 1s diacetümorfina o la acetanilida.
El desdoblamiento de los éstéres se realiza mediante esterasas
específicas (ej: acetilcolinesterasa), que em pandantes én el plasmae hígado.
La hidrólisis de las anudas es un proceso más lento que habitualmente ocurre
con una participación hepática muy importante.

También suele ocurrir espontáneamente debido a ía inestabilidad de
los grupos sustituyeles de la molécula de fármaco. Por ejemplo, el AAS
se hidroliza a ácido salicilico en presencia de humedad. Algunos agentes
terapéuticos se administran como proíáfmacos, jos cuales son hidrolizados tras
su digestión:
w
» La s u lte la z in a es hidrolizada a ácido aminosaUcñico y sulfapiridina poi la
flora bacteriana en el TGI inferior.
* Ei bamhuteroi (prcfármaco de la terbutalina) se administra por VO y es
resistente a la eliminación presisiémica. Es absorbido de! TGI y se concentra
en el tejido pulmonar, en donde es hidrolizado por la scudocolinesterasa,
liberando lerhufalina (agonista activo del receptor beta~2 adrenérgico) en el
lugar de acción deseado.

4. REACCIONES DE 3IOTRANSFOWMACIÓN DE FASE i¡


Por lo general, esta fase provoca la formación de compuestos inactivos
(hay exí epciones, como el cajodel miooxidilo, que gracias a su biotransformación
da erigen al sulfato de minoxidilo, que es meíabolito farmacológicamente activo
como antihipertensivo). Las reacciones de conjugación mas frecuentes son:
■ Glucoronoconjagadón : es la ••reacción de síntesis más común y la ornea
que ocurre en él sistema enzimàtico microsomaí hepático. La mofñna y el
cloranfenicol son ejemplos de fármacos metaboi izados por esta vía.
* Ácetiiadón: utilizada por fármacos como b isoniazida, hidralazina, sulfas y
procainamida.
___ _____ __ _ Cap. 2 : Farmacochética 77
■ . . . " ; ' :' ■!: •:
* Sulfftconjagadón: reacción entre un sulfato inorgánico y un grupo alcohol o
fcnoL Los ásteres de sulfato son muy polares y se eliminan rápidamente por
la. orina. ,
/
* M e tiM n : e! tiouracilo, la niacinamida y algunas caíecolamkias se ¿nactfVan
por esta vía. >... i
e Cogjugstdén coñ sin aminoácido (glutamina, glicina).

5. FACTORES 4QU&u m w & m iABfOTKAHSFORMACiÓN :


que originas» variaeiosjrs en ia bkrtransfonnacitfn de los.
firaacos son fm / á T O s s , .Estas se pueden c l a s i t o en fletares:
- QnfiMKce$

- p^i&a^iégieos
- P^olépeos

a) Fa&lor&f químicos:
I-a posición de determinado grupo funcional, asi como la diferencia en
la distribución de caigas en las moléculas inüuyen sobre la biotransíormación.
Por ejemplo, los D-esteroisómeros de algunos aminoácidos pueden inhibir el
metabolismo del L-estereoisómero (como en el caso de la histidma).
«*
El gsado de oxidación es también importante: ja clorotiazida se
excreta por onna inmodiñeada, mientras que la hidroclorotiazida se elimina
parcialmente bioíransformada.

&)Factores genéticos:
£1 polimorfismo genético es el principal factor que explica porque
el metabolismo de un mismo fármaco pueda ser distinto en individuos de la
misma especie. Esto explica la hipersusceptibilidad a ciertos fármacos.
Por ejemplo, la isomazida es un fármaco antituberculoso que se
metaboliza eii el hígado por reacciones de acetiiación, hidrólisis y formación
de hidrazonas. La existencia de factores genéticos que se transmiten mediante
herencia autosómica mendeíiana con dos aleios mayores en un único iocus
origina üos tipos de sujeíos: \
\ j
~ Los acetiladores lentos son homocigóticos recesivos, que excretan
e) fármaco en forma libre (15%), hidrolizada (40%) y en forma de
78 Sección !: Farmacología General

hidrazená (20%). En estos individuos, la isoniazida es más eficaz.,


pero la presentación de polineuritis es también más frecuente (esta
polineuritis se atribuye a la formación de hidrazonas).
~ Los acetil adores —rápidos—son~Mvmtodgóttco¡r—dominantes- -o
heterocigóticos, excretan el medicamento en forma libre (5%), acetilado
(40%) hidrolizado (50%) y en forma de hidrazona (5%).
. \
c) Factores fisiológicos:
Edad: ia función hepática en general y el metabolismo en particular vanan con
la edad, y son muchos los fármacos cuya biotransíormación está disminuida
en recién nacidos y ancianos.
~ Los rerién nacidos (a término o prematuros) presentan cual nati vamente
los -mismos sistemas enzimáticos que el adulto, pero reducidos, pues
éstos van incrementándose con la edad. La inmadurez de los sistemas
enzimáticos provoca una depresión de las reacciones de fase I (la
capacidad del CYP se encuentra entre el 20-70% de los valores del
ad dto). Las reacciones de hidroxilación (de fase I) y conjugación
con ácidf* ghcorónico (de fase II) suelen ser las más afectadas en el
reden nacido (la glucoronizaeión no madura por completo hasta los 2
anos de edad). Esto es la causa del denominado £ísíndrome gris” que
se debe aí uso de doranfemcol en recién nacidos: la incapacidad del
neonato para glucuroconjugar este antibiótico, es responsable de este
síndrome, mismo que se manifiesta por letargía, rechazo del alimento,
vómitos, distensión abdominal, taquipnea, hipotensión arterial, acidosis
raetacólica y cianosis.
- En ios andaitos la capacidad de bioitansformadón*e$ lenta, debido a la
involución de ciertas reacciones, generalmente de fase I (no se reporta
disminución de la glucoronización ni acetilación). Esto se debe a que
las funciones hepática y renal están disminuidas por reducción del
flujo sanguíneo hepático, reducción de la masa hepática y del output
cardíaco, lo que se asocia a una hipoxia relativa.
Sexo, en general, las mujeres son más sensibles a la acción de los fármacos
que. los hombics. La morfina manifiesta en la mujer efectos excitantes, que no
se presentan en el varón adulto, lo que podría deberse a su diferente dotación
hormonal, ya que ia castración de ios animales incrementa la sensibilidad a
los fármacos.
______ ________ __ ___________ Cap. 2: F a r m a c o o n é t i c a ________ _79

• Gestación: la placenta constituye un órgano que participa activamente en la


biotransformación de fármacos.
Además, la vulnerabilidad a los fármacos aumenta durante la gestación. Este
fenómeno se ha relacionado con la elevación de las cifras de progesterona
que, in vétro, inhibe a las enzimas glucoroniliransferasa y sulfocinasa, y los
procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación. Por este mecanismo
los anticonceptivos orales aumentan la sensibilidad de los fáimacos.
■ ì?lsCrts:mcrementalabiotransfGrm&cióndefàrmacosdebidoalamayorliberación
de glucocorticoides que inducen la biosintesis de enzimas metabolizadoras.

tí)Fmtorm &mbimtaSes:
• Dcsmitrición: los mecanismos de biotransformación están alterados poi
falta de los sustratos orgánicos indispensables para tal fin.
En animales se ha visto que las dietas carentes del calcio, potasio, ácido
ascorbico y proteínas, incrementan la sensibilidad a los fármacos, debido a
una inhibición del sistema microsomal.
® Cambios hormonales: por ejemplo, variaciones diurnas de la velocidad de
hidroxilación de las hormonas esteroideas.
■ Exposición a químicos y/o contaminantes industriales, que pueden provocar
una inducción enzimàtica.
■ Drogadicdón.

q) Faetoms patológicos:

° Alteraciones que condicionan una disminución de la biotransformación de


fármacos: •
- Insuficiencia hepática: cualquier alteración de la función hepática
disminuye la capacidad de este órgano para metabolizar ios fármacos
(hepatitis, hepatopatía alcohólica, esteatosis hepática, cirrosis biliar,
hepatccarcinoma). El grado de disminución es proporcional al daño
hepático.
-- Insuficiencia renal: puede alterar el metabolismo de algunos fármacos
que se metabolizan a este njvel,
- Insuficiencia cardíaca y el bloqueo adrenérgico: generan hipoxemia y
reducen ia perfusión del área esplácnica y hepática.
- Hipoxemia: síndrome de distrés respiratorio, EFOC, edema pulmonar
80* Sección I: Farmacología General

agudo e insuficiencia cardíaca congestiva.


- Hipcrbilirrubinemia y desnutrición en niños.
* Alteraciones que provocan un aumento de la biotransformación:
- Hjpertiroidismo.
- Fiebre alta.
- Uremia.
- Injuria cardíaca.

e) Factores farm acológicos:


* Vía de administración: los fármacos administrados por VO están expuestos
al metabolismo de primer paso hepático, no así los que se administran por vía
sublingual o intravascular.
Además, muchos fármacos son destruidos por la acidez gástrica, por lo que
sólo resultan ineficaces por vía parenteral.
■ Dosis: la cantidad de fármaco sujeto a biotransformación por una determinada
vía metabòlica puede variar si se modifica la dosis. Por ejemplo, si se
administran 400 rng de androsterona por VO, un 4,4% se elimina conjugado
con ácido sulfúrico y un 48% con ácido glucorónico, mientras que cuando se
administran 4 000 mg, un 21 % se elimina conjugado con ácido sulfúrico y un
47% como glucorónido.
■ Unión a proteínas plasmáticas: la unión de los fármacos con las proteínas
reduce su eliminación renal y la velocidad de su biotransformación,
especialmente la acetilación, en tanto que la glucoroeoconjugación no parece
ser afectada.
* pSI urinario: ios fármacos existen bajo dos formas (ácidos y bases). La
excreción de cada una de estas formas es función del pH urinario. Así, los
fármacos ácidos se excretan más fácilmente si el pH de la orina es alcalino, y
las sustancias básicas, a pH ácido. Por lo tanto, si la eliminación se dificulta
por modificar el pH urinario, el fármaco tiene mayores oportunidades de ser
metaboiizado y conjugado.
i\ •
* Interacción farmacológica: las interacciones de biotransformación tienen
lagar fui xdarnentri mente en los sistemas enzimáticos localizados en el hígado
que, como ya se ha señalado, es el órgano más importante en la transformación
química de los fármacos.
Los tipos más frecuentes de interacción metabòlica son 3 (véase detalles en
lapág. 141). i
I Cap. 2: Farmacocinética 81

- Competencia por una misma vía de biotransformación.


- Inducción enzimàtica.
- Inhibición enzimàtica.

Tabla 2*17. Isoformas del CYP implicadas en la inducción de la biotransformación * *

Isoforma
Fármaco inductor Fármaco inducido
de! CYP
CYP1A2 Barbitúricos, bupropión, Amitriptiiina, cafeína, clomipramina, clozapina,
cafeína, carbamazepina, diazepam, estradiol, fenacetina, fluvoxamina,
fenitoína, fenobarbital, haloperidol, imipramina^ lidocaina, metadona,
ketoconazol, lansoprazol, mexiletina, naproxenck'hotriptilina, olanzapina,
nicotina, omeprazol, primidona, ondansetron, paracetamol; propranolol, tacrina,
« rifampidna. teofilina, verapamil, warfarina.
CYP2B6 Bupropión, ciclofosfamida, Cumarina, diazepam, nevirapina, tamoxifeno,
fenitoína, fenobarbital, warfarina.
primidona, rifampidna.
CYP2E1 Etanol. Cafeína, dapsona, ondansetron, paracetamol,
1 <v'; ■

‘CíJr.. • > rifampidna, ritonavir, teofilina, tolbutamida.
CYP3A3 Corticoides, eritromicina. Eritromicina, lidocaina, midazolam, nifedipina,
quinidina, warfarina.
CYP3A4 ' Barbitúricos, carbamazepina, Alfentanilo, alprazolam, amlodipino,
dexametasona, fenilbutazona, amprenavir, antiarrítmicos, atorvastatina,
fenitoína, fenobarbital, azitromicina, benzodiacepinas de acción
glucocorticoides, griseofulvina corta, bisoprolol, buspirona, carbamazepina,
hormona del crecimiento, carvedilol, ciclosporina, cimetidina, cisaprida,
primidona, rifampidna, claritromidna, dindamicina, clomipramina,
sulfinpirazona. clorfeniramina, clorpromazina, clotrimazol,
dexametasona, dextrometorfano, diazepam,
digitoxina, dihidropiridinas, diltiazem,
• donepezilo, imipramina, irbesartán, itraconazol,.
ketoconazol,
«
lidocaina, losartán, lovastatina,
metadona, metronidazol, miconazol,
midazolam, nitroglicerina, omeprazol, pimozida,
pravastatina, prednisona, progesterona,
propafenona, quinidina, rifampidna, salmeterol,
sertindol, sertralina, sibutramina, sildenafilo,
simvastatina, tacrolimus, teofilina, terfenadina,
tramadol, triazolam, verapamil, warfarina.

*En esta tabla figuran solamente algunos ejemplos y como puede verse son posibles muchas
interacciones de inducción enzimàtica y siempre que se utilicen fármacos metabolizados a través
de la misma isoforma del CYP. Merece la pena consultar tablas de este tipo porque la probabilidad
de que una interacción con estos fármacos tenga consecuencias clínicas es muy elevada.
82 Sección I: Farmacología General

Tabla 2*18: Isotermas dei CYP implicados en la inhibición cte te feiotransformación.

¡US

CYP3A4 Amiodarona, am lodipino, Alfentansio, alprazdam , am lodipino,


ddosponna, ciproíloxacino, am prenavir, antiarrítm icos,
daritrom icina, cíom ipram ina, atorvastalina, azitrom idna,
doírim azol, diltiazem , ergotam ina4 benzodiacspinas de acdón
eritrom idna, espironoìactona, corla, bísoproioi, t e r r o n a ,
fíuconazoi, fiuoxeím a, carbam azeplna, can/edilol,
fluvoxam ina, itraconazo*, ddosporina, dm etidina,
ketoconazoi, m etronidazof, dsaprida, daritrom idna,
roiconazol, norfloxadna, tííndam icina, dom ipram ina,
om eprazol, paroxeíina, cloríeniram ina, dor^rom azina,
p^opoxrteno, qulnidioa, ciotrim azol, dexam etasona,
ranitfcfina, senrafina, terfenadina, dcxtrom cíorfano, diazepam,
venlafaxma, zum o de pom elo. oigitoxina, diftidropiridinas, dBtiazem,
donepeziio, im ipramtna, trfcesartán,
■:* i f ‘•
itraconazol, ketoconazoi, lidocaína,
losarían, lovasíatina, metadona,
meíronsdazol, m iconazoí, m idazolam ,
nitroglicerina,, om eprazol, pimozida,
pravastaíina, prednisona, *
.. progesterone propefenona,
MA.. quinidina, rifam pidna, salm etero!,
sertindd, sertralina, sibutramma,
t siidenatifo, sim vastatina, tacrolim us,
teciilm a, terfenadina. tram adoi,
triazolam , vempamH, warfarina.

C YP1A2 Am iodarona, cipfofloxacino, Am itriptíüria, cafeína, ciom ipram ina,


díaíopram , tía ritro m id n a , dozapina, diazepam , estradiol,
d iíte e m , eritrom idng, fiecainida, fenacetina, ííuvoxamsna, haloperidoi,
fluvoxamina, ketoconazol im ipram ina, lidocaina, metadona,
levofloxacins, litíocaína, mexifeíma, naproxeno, notnptiHna,
modobemida» niíedipina, . olanzapjna, ondansetron,
ntsoldipino, norfloxadna, paracetam ol, propranolol, tacrina,
ofioxadna, om eprazol, teofinna, verapam il, wanarina.
i parcKetina, propranoioi,
sertraíma, tacrina, zumo de
pomelo.
_ __ ..
Cap. 2: Farmacocinetica

6. BIOTRANSFORMACIÓN A PRODUCTOS TÓXICOS


Algunos fármacos se transforman metabólicamente en intermediarios
reactivos tóxicos. Estas reacciones pueden no ser evidentes a niveles bajos
de exposición, cuando los mecanismos de detoxificación aún son competentes
y se dispone de niveles adecuados de cosustratos detoxificantes endógenos
(glutatión, ác. glucorónico, sulfato). Sin embargo, cuando se agotan estos
recursos, la vía tóxica puede prevalecer y dar como resultado toxicidad.
Un ejemplo es la hepatotoxicidad inducida por el acetaminofén
(paracetamol). Este analgésico antipirético es bastante seguro a dosis
terapéuticas (1,2 g/d para el adulto). Normalmente, el 95% de la dosis sufre
biotransformación mediante glucoronización y sulfatación, y el 5% restante a
través del glutatión que es una vía alternativa de conjugación dependiente del
citocromo P450. Cuando se excede la dosis terapéutica (intoxicación), las vías
de glucoronización y sulfatación Se saturan y la vía dependiente de la citocromo
P450 adquiere mayor importancia. No se presenta hepatotoxicidad mientras se
disponga de glutatión para la conjugación; pero, con el transcurso del tiempo, el
glutatión hepático se agota más rápido de lo que se regenera, lo cual trae como
resultado que se acumule un metabolito hepatotóxico.

En caso de intoxicación por acetaminofén el antídoto específico es la N-acetilcisteína, que


debe administrarse 8 a 16 horas después de la sobredosis para proteger a las víctimas contra la
hepatotoxicidad fulminante.

Acetaminofén Acetaminofén
sulfato mercapturato

G!
C ito c r o m o
P -450 Compuesto
electrófilo reactivo (Ac*)

Macromoféculasy
celulares (Proteína,

Acetaminofén Muerte celular


Ac**prótefna hepática
glucorónido

Fig. 2.-14. Biotransformación del acetaminofén.

(GSH = glutatión; GS = glutatión unido; Ac* = intermediario reactivo)


84 Sección I: Farmacología General

V. Excreción
Es el proceso mediante el cual él fármaco y sus metabolitos son
expulsados desde la circulación hacia el exterior del cuerpo.
Se debe diferenciar tres conceptos:
- Excreción: expulsión del fármaco del organismo.
- Eliminación: es la desaparición de la sangre o del cuerpo de la forma
activa del fármaco. Los fármacos pueden ser eliminados mediante dos
mecanismos:
o Biotransformación a metabolitos inactivos,
o Excreción.
- Protorrea: cantidad total de fármaco eliminado.

Importancia de la excreción:
- Es uno de los mecanismos que permiten eliminar a los fármacos,
favoreciendo el final de su acción.
- Permite localizar el fármaco en su sitio de acción. Por ejemplo, las sulfas,
que se excretan en laorina, se emplean para tratar las infecciones urinarias.
- Permite modificar la dosis: la enfermedad del órgano excretor
disminuye la excreción de algunos fármacos, aumentando su tiempo
de vida media y sus concentraciones, que pueden alcanzar niveles
tóxicos. Por ej., en la insuficiencia renal deben corregirse las dosis de
los fármacos que se expulsan por esta vía.
- Permite evitar efectos tóxicos, pues los fármacos por lo general se
acumulan en el órgano de excreción. Por ej., los compuestos de mercurio
pueden lesionar el riñón y colon por donde se excretan.

1 .V ÍA S DE EXCRECIÓ N
Los órganos encargados de la excreción se denominan emuntorios
orgánicos. Los principales son el riñón (a través de la orina), e! TGI (bilis,
heces, saliva), los pulmones (aire exhalado), la piel (sudor, descamación de
epitelios), las glándulas mamarias (leche materna) y lacrimales (lágrimas).

Los fármacos se excretan, en orden decreciente de importancia, por vía


urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.
Cap. 2: Farmacocinética 85

En general, los compuestos polares se eliminan con mayor eficiencia


que las sustancias con alta liposolubilidad:

a) Excreción renal:
El riñón constituye la vía más importante de excreción. Los fármacos se
eliminan por vía renal mediante los siguientes mecanismos:
■ Filtración glomerular (FG):Se produce en los capilares del glomérulorenal,que
poseen abundantes poros intercelulare sque pueden ser atravesadospor cualquier
molécula, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmática.
Es un proceso no saturable y no selectivo que depende del tamaño del
fármaco, de la proporción de fármaco libre en sangre (ya que sólo filtra la
fracción libre) y de la velocidad de filtración glomerular:
- En general, toda sustancia con PM menor a 69.000 filtra a través del
glomérulo renal hacia la orina.
- La fracción libre del fármaco se elimina por filtración, mientras que la
forma unida a las proteínas plasmáticas permanece en la circulación,
donde parte de ella se disocia para restaurar el equilibrio.
- Los compuestos polares insolubles en agua son incapaces de difundir
de regreso a la circulación luego de ser filtrados, por lo que serán
excretados a menos que exista un sistema de transporte específico para
su reabsorción.
- La velocidad de FG depende de fuerzas físicas: la presión sanguínea
dentro del capilar glomerular favorece la FG, en tanto que la presión
oncótica ejercida por las proteínas del plasma y la presión hidrostática
del espacio urinario actúan en contra. La resultante de estas fuerzas
condiciona la velocidad y magnitud del filtrado. En el adulto la superficie
de capilar glomerular total apta para la FG es de aproximadamente 1 m2.
La “orina inicial” formada en el glomérulo está constituida por agua y
pequeños solutos en una concentración idéntica a la del ’plasma pero carece
de células, proteínas y otras sustancias de PM elevado.
■ Secreción tubular activa: consiste en el pasaje de fármacos desde la
circulación directamente al sistema tubular del nefrón:
- Es un proceso selectivo que ocurre en el túbulo proximal.
- Se realiza mediante un mecanismo de transporte activo que utiliza
sistemas de transporte diferenciales para ácidos y para bases. Por ej:
86 Sección I: Farmacología General

o Ácidos: ácido salicílico, penicilina, ampicilina, fenilbutazona,


probenecid, p-aminohipurato,
o Bases: trimetoprim, procainamida, dopamina, neostigirúna,
aniones y cationes orgánicos.
- Ocurre con moléculas muy iiposolubles.
- Puede haber competición: dado que se utilizan proteínas de transporte,
existe la posibilidad de que varios fármacos compitan por un mismo
mecanismo de transporte, y de que se sature este sistema.
También existe un sistema de secreción tubular pasiva, que se realiza en la
parte más proximal del túbulo renal a favor de una gradiente de concentración,
pero que es cuantitativamente poco importante en la excreción de fármacos.
■ Reabsorción tubular pasiva: Una parte del fármaco filtrado es reabsorbido
de los túbulos y pasa nuevamente al plasma:
- Ocurre principalmente por difusión pasiva, cuando la reabsorción de
agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su
luz, inviniendo la gradiente de concentración.
- Depende de la estructura dei fármaco y su constante de ionización (se
reabsorben aquellas moléculas que sean Iiposolubles y no ionizadas).
Por lo tanto, depende del pH de la orina, que condiciona el grado de
ionización (proceso pH-dependiente).
- Puede ser modificada alterando el pH de la orina (véase fenómeno de
trampa iónica, más adelante):
o La alcalmización de la orina aumenta la eliminación de ácidos
débiles, como barbitúricos o salicilatos. N
o La acidificación de la orina favorece la elijninación de bases
débiles, Como las anfetaminas o quinidina.

Los procesos de filtración y secreción contribuyen a aumentar la


eliminación urinaria delfármaco; en tanto que la reabsorción la
disminuye, Por lo tanto, la reabsorción tubular no constituye un
mecanismo de excreción:
Excreción renal = Filtración + Secreción - Reabsorción.

La reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por un mecanismo de transporte


activo, ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ej. la secreción activa
del ácido úrico es inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorción
activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas.
Cap. 2: Farmacodnética 87

Tabla 2-20. Vías de excreción y principales mecanismos de transporte para la eliminación de


diversos medicamentos.

Vías Mecanismo Medicamento

Orina Filtración glomerular La mayoría de los medicamentos en forma libre


Secreción tubular activa (no ligados a proteínas)
Áddo salicílico (ión), penicilina, diuréticos
orgánicos mercuriales, dorotiazida,
sulfadimetilpirimidina, PAH.
Bilis Transporte activo Compuestos de amonio cuaternario, estricnina,
Difusión pasiva quinina, penidlina, estreptomidna, tetradclina.
Pinocitosis
Intestino Difusión pasiva y secreción Áddos orgánicos ionizados.
biliar no redidada
Saliva Difusión pasiva Penicilina, tetraddinas, éter, etanol, tiamina.
Transporte activo
Pulmón Difusión pasiva Alcanfor, aceites esendales, doruro amónico,
ioduros, bicarbonato sódico.
Sudor Difusión pasiva Ácidos y bases orgánicas débiles, tiamina,
Secreción Difusión pasiva Bases orgánicas débiles, áddos menos débiles,
láctea Transporte activo anestésicos, anticoagulantes, eritromidna.

Factores que afectan la excreción renal de fármacos:


■ Características del fármaco: carga eléctrica, relación hidrofobia)/
hidrofílico, grupos funcionales, estructura, etc.
■ Factores fisiológicos:
- Magnitud del filtrado glomerular, que a su vez depende del flujo
sanguíneo renal.
- Concentración de fármaco libre en el plasma. Esto depende de la
dosis, grado de absorción, unión a proteínas plasmáticas y polaridad del
compuesto.
- Grado de biotransformación: frecuentemente es el paso limitante en la
excreción del fármaco. Los compuestos lipofílicos que son metabolizados
a compuestos más polares son realmente excretados, mientras que los
compuestos lipofílicos (distribuidos en un mayor volumen de tejido)
excretados en la orina serán solamente los sobrantes.
- pH de la orina: esto es particularmente importante en aquellos
compuestos sometidos a reabsorción
i
tubular en la forma no-iónica
88 Sección I: Farmacología General

y excreción en la forma ionizada. Ocurre cuando la constante de


disociación (pKa) del compuesto está en el rango de pH del fluido
tubular, entonces la fracción de ácido débil excretada o reabsorbida
puede estar muy alterada por una manipulación relativamente suave del
pH del fluido tubular.

■ Diuresis iónica (diuresis ionizada): relaciona el principio de “trampa iónica”


con la reabsorción tubular. Considerando que sólo las sustancias no ionizadas
pueden atravesar las membranas y ser reabsorbidas desde el fluido tubular
hacia el plasma. Entonces, si se ioniza esa sustancia, ya no podrá atravesar
las membranas, con lo cual se impedirá su reabsorción aumentando así su
eliminación urinaria.
Como el grado de ionización de una sustancia depende del pH del medio
en el que se encuentre disuelta, la variación del pH de la orina afectará el
proceso de reabsorción:
- Alcalinización de la orina: Cuando la orina se alcaliniza, los ácidos
débiles se excretan con mayor rapidez, pues a este pH se hallan más
ionizados y la reabsorción pasiva se reduce. En consecuencia, el
fármaco queda “atrapado” en los conductos del nefrón y se elimina por
la orina con mayor facilidad (fenómeno de atrapamiento iónico).
- Acidificación de la orina: A la inversa, la acidificación de la orina
favorece excreción renal de los fármacos que son bases débiles
Este principio se aprovecha en casos de intoxicación o sobredosis,
cuando se quiere acelerar la excreción renal del tóxico:
- Para acidificar la orina se utiliza cloruro de amonio (se busca un pH
de 5 en la orina). Esto es útil en caso de sobredosis por bases débiles
cuyo pKa está dentro del rango de 7,5 a 10,5: cloroquina, lidocaína,
anfetamina, estricnina, etc.
La acidificación de la orina con ácido ascòrbico esta contraindicada por
la posibilidad de rabdomiolisis.
- Para alcalinizar la orina se administra bicarbonato de sodio (se busca
un pH de 8 o más en la orina). Es útil en caso de sobredosis por ácidos
débiles cuyo pKa está dentro del rango de 3 a 7,5: AAS, isoniazida,
ADT, barbitúricos.
Los barbitúricos de acción corta tienen pKa en un rango de 7,8 a 8,2,
por lo que su fracción ionizada no se incrementa en la orina alcalina.
Cap. 2: Farmacocinética 89

En los adultos la presencia de alcalosis respiratoria con la sobredosis


de AAS previene la administración de bicarbonato, porque mayor
alcalemia puede precipitar arritmias cardíacas.

La manipulación del pH puede facilitar la eliminación renal de un


fármaco ácido o básico
Los ácidos débiles son excretados más rápidamente en una orina alcalina
y las bases débiles en una orina ácida.

b) Excreción biliar (hepática):


La excreción biliar sigue en importancia a la excreción urinaria. Se
produce por un mecanismo de transporte activo con sistemas de transporte
diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. A través de la bilis se excretan:
- Sustancias de elevado peso molecular (325 ± 50), usualmente
metabolitós conjugados por el hígado.
- Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden
ser del fármaco (principalmente amonio cuaternario) o de los radicales
suministrados por el metabolismo (glucoronatos o sulfatos).
- Compuestos no ionizables con una asimetría de grupos lipófilos e
hidrófilos que favorecen la secreción biliar (por ejemplo, digitoxina,
digoxina y algunas hormonas).
- Algunos compuestos organometálicos.
Todas estas sustancias excretadas por la bilis llegan al intestino
delgado, pudiendo ser eliminados con las heces o, más comúnmente, ser
absorbidos nuevamente en el intestino delgado, dando origen a la circulación
enterohepática. .
Por lo tanto, las sustancias excretadas con las heces son principalmente
los fármacos ingeridos que no han sido absorbidos, o los metabolitos excretados
por la bilis que no fueron reabsorbidos. La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces. Hay también una
pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos compuestos de la sangre
al intestino.
Excreción intestinal:
Algunos fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal,
por difusión pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la
diferencia de pH lo favorezcan.
90 Sección I: Farmacología General

Circulación eníerohepática:
Una parte del fármaco que llega a la luz intestinal (proveniente de la excreción
biliar o intestinal) puede reabsorberse en el intestino, pasar al sistema porta y
llegar nuevamente al hígado, estableciéndose la circulación enterohepática.
La circulación enterohepática ocurre principalmente con ios fármacos que se biotransforman
a nivel hepático por conjugación. En este proceso participa la flora bacteriana, que produce
betaglucoronidasa, enzima que hidroliza al fármaco conjugado, liberando al fármaco activo,
el cual puede ser reabsorbido en el intestino, siendo eliminado finalmente por la orina y
parcialmente por las heces.

Los fármacos que entran al circuito enterohepático tienen un tj/2 más


prolongado pues la reabsorción intestinal retrasa la caída de las
concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto.

c) Otras vías de excreción:


Son cuantitativamente poco importantes:
■ Excreción pulmonar: es la vía más importante de excreción de los gases y
líquidos volátiles (anestésicos, alcohol). Se realiza a través del aire espirado
mediante un proceso de difusión a través de las membranas alveolares. Algunas
sustancias, como los yoduros, pueden excretarse por secreción bronquial.
■ Secreción láctea:
- La excreción por esta vía se produce por difusión pasiva.
- El pH de la leche materna oscila entre 6,2 y 6,8, por lo que los fármacos
de carácter básico pueden sufrir atrapamiento iónico (morfina, codeína,
cafeína, eritromicina).
- Es importante conocer qué fármacos se excretan por la leche materna
pues esto puede ocasionar efectos indeseados en el lactante.
■ Saliva: el volumen diario de secreción salival osciia entre 1 y 1,5 litros. El pH
salivar promedio es 7,0 (6,0 a 7,4). Habitualmente, los fármacos excretados
por la saliva son deglutidos y reabsorbidos en el TGí, por lo que lá excreción
por esta vía no se considera como un verdadero proceso de eliminación.
- La excreción se produce principalmente por difusión pasiva, por lo que
la concentración salival es similar a la concentración libre del fármaco
en el plasma. Este hecho permite valorar de una forma incruenta la
velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la cafeína,
lo cual puede aprovecharse para evaluar la función hepática. También
permite monitorizar indirectamente las concentraciones libres de
algunos fármacos como la fenitoína, carbamazepina o la teofilina.
Cap. 2: Farmacocinética 91

Sin embargo, se debe tener en cuenta que algunos fármacos llegan a la saliva por
transporte activo, alcanzando concentraciones salivales mayores que las plasmáticas
(por ejemplo el litio); mientras que para otros su paso a la saliva depende del pH
salival (por ejemplo el fenobarbital). Además, la concentración salival de un fármaco
varía con el flujo salival, el volumen de saliva obtenido, y con el método y momento
en que fue recolectada la muestra de saliva.
- Se excretan metales pesados como el plomo y mercurio, así como otras
sustancias como el yodo y el tiocianato.
- La excreción por esta vía puede afectar el sabor en el paciente.
■ Lágrimas: la excreción por esta vía no tiene importancia cuantitativa.
• Glándulas sudoríparas: eliminan un gran número de iones metálicos y
compuestos liposolubles no disociados que pueden causar dermatitis. Los
compuestos polares son escasamente eliminados por esta vía.
■ Glándulas sebáceas: segregan aceites que se almacenan en la piel y
pelo. Estas secreciones son mucho más lipofílicas que las del sudor y son
responsables de los compuestos lipofílicos, insecticidas halogenados y
bifenilos policlorados detectadas en muestras de piel humana procedentes de
zonas de polución general.
■ Pelo: la excreción de metales tóxicos en el pelo puede tener importancia
forense. Muchos elementos tóxicos, incluyendo selenio, mercurio y arsénico,
tienen particular afinidad por las proteínas del pelo (grupos SH).

La mayor parte de los medicamentos se eliminan mediante una cinética de


primer orden (el índice de eliminación es proporcional a la concentración
plasmática). Algunos fármadbs se eliminan por una cinética de orden
cero (la cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante)
v

2. CINÉTICA DE ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS


La cinética de eliminación permite cuantificar la velocidad con que
los fármacos se eliminan del organismo. Se expresa mediante dos parámetros
farmacocinéticos que son:
- Constante de eliminación (Ke): indica la probabilidad de que una
molécula de un fármaco se elimine deí organismo de una forma global,
es decir, incluyendo los distintos mecanismos de eliminación, como
metabolismo, excreción renal o biliar. Por ejemplo, una Ke de 0,02 h*1
indica que se elimina aproximadamente el 20%.
- Aclaramiento plasmático (depuración o clearance).
92 Sección i; Farmacología General

La suma algebraica de los procesos L.A.D.M.E dan como resultado las


cinéticas de eliminación del fármaco del plasma
/

Tipos de cinética de eliminación:


■ Cinética de eliminación de orden 1 (de primer orden, lineal o dependiente
de la concentración): la velocidad de eliminación (o disminución de la
concentración plasmática por unidad de tiempo) es directamente proporcional
a las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, se elimina una fracción
constante por unidad de tiempo (siempre se elimina el mismo porcentaje).
No varía en función de la dosis, ni de la duración del tratamiento.
Dado que las moléculas del fármaco que se encuentran en el organismo están
en solución (y por lo tanto disponibles para la eliminación), la mayor parte
de ios mecanismos de eliminación (como la difusión pasiva, la filtración y el
metabolismo, y la secreción activa cuando no está saturada) son de orden 1.

La mayor parte de fármacos son eliminados mediante una cinética de


primer orden. El término “eliminación dosis dependiente ” significa que
la velocidad de eliminación del fármaco depende de su concentración
plasmática, es decir, que sigue una cinética de eliminación de orden 1.

Al graficar la cinética de orden 1, el descenso de las concentraciones plasmáticas es


exponencial en una representación numérica (fig. 2-15 A y rectilínea en una representación
semilogarítmica (fig. 2-15B), siendo la constante de eliminación la pendiente de dicha recta.
■ Cinética de eliminación de orden 0 (no lineal o no dependiente de la
concentración): proceso en el que se elimina una cantidad constante de
fármaco por unidad de tiempo (se elimina la misma cantidad a velocidad
constante). No depende de la concentración del fárrnac*o, pero puede variar
en función de la dosis o en función del tiempo. Pocos fármacos se eliminan
por este tipo de cinética.
Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación (sea por
metabolismo o excreción) es saturable y las concentraciones plasmáticas
alcanzan valores que saturan dichos mecanismos. En esta situación, pequeños
incrementos en la dosis pueden producir incrementos muy marcados en los
niveles plasmáticos.
En la cinética de orden 0, el descenso de los niveles plasmáticos es lineal y se mantendrá
hasta que la concentración plasmática del fármaco descienda por debajo de la de saturación,
en cuyo momento pasará a ser de orden 1 (fig. 2-15)
Cap. 2 : Farrracocinétiea

Fíg, 2 -15 . Cinética de eíiminacién de orden 1 (A y B] y de orden 0 (C y D) en representación


numérica (A y C) y semiüoprrtmlca f i y 0 ).

El t|/2 (tiempo que tarda en reducirse la conceníraciórc plasmática a ía mitad), permanece


constante en ía cinética de orden l t pero varía coa e! tiempo en k orden 0. Obsér vese que !a
cinética de orden 0 pasa a orden 1 ajando la concentración plasmática baja por debajo á& la
saturación del mecanismo de eliminación.
94 Sección I: Farmacología General

3
Parámetros Farmacocinéticos
En la práctica clínica, cada fármaco es identificado por su configuración
estructural y por sus propiedades físico-químicas y biológicas, entre las que se
incluye el perfil farmacocinético, que indica qué le sucede al fármaco durante
su trayectoria por el organismo, cuantificando los procesos de liberación,
absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Así, la Farmacocinética clínica puede traducir todos estos datos en
cifras o valores que permiten una fácil comprensión de las características de
cada medicamento. Para esto, es preciso recurrir a la aplicación de modelos y
ecuaciones matemáticas que expresen los resultados obtenidos en el proceso
LADME.

Tabla 3-1. Principales parámetros farmacocinéticos

1. Curva farmacocinética (curva LADME)


2. CmáxyTmáx
3. Biodisponibifidad (Bd).
4. Bioequivalencia.
5. Volumen aparente de distribución (Vd).
6. Aclaranrnemo o depuración (dearance).
7. Tiempo de vida media (t1/8)
8. Estado de equilibrio estacionario (concentración estable o “steady State")
Cap. 3; P&énwSros farmacocmétieos 95

iíjri co/wo í/wamolécula definida s e c a r a c ú r iz a por poseer sus p r o p ia s
constantes fisicoquímicas, en el plano bioíogico un medicamento posee
determinados parámetros fannacocinéticos que dan cuenta de su
ccmportamnmto en el organismo.

1. CURVA FARMACOC1NÉTSCA (curva LAOME)


Para ía mayoría de fármacos» la intensidad y la duración de! efecto
fknmcolégico estáis condicionadas por la concentración que alcanzan en su
lu fir de m xán, también denominado biofase. Puesto que es muy difícil medir
les niveles que alcanza el fármaco a nivel de la biofaser, se recurre a determinar
im eoaceiitrackmes del fánnaco en la sangre, suero o plasma, ya que éstos fluidos
están en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que
se produzca en las concentraciones será un reflejo de las modiñcaciones en el
efecto farmacológico.
La evolución temporal de las concentraciones séricas está determinada
por el conjunto de procesos fannacocinéticos que sufre el fánnaco en
el organismo (proceso LADME ~ Liberación, Absorción, Distribución,
Metabolismo, Excreción). Todos estos procesos ocunen simultáneamente.
Cuando se administra m fármaco por una vía distinta a la intravascular,
la medición de sus concentraciones plasmáticas, a diferentes tiempos tías su
administración, origina una curva de concentración plasmática vs. el tiempo
(fig. 3-1) C|Ue permite seguir la trayectoria del fármaco dentro del organismo:
- Ai principio (parte ascendente de la curva) predomina el proceso de
absorción. En este momento la velocidad con que el fármaco entra a la
sangre es mayor que la velocidad de eliminación.
- En ia cima h velocidad de entrada del fánnaco a la sangre es igual a la
velocidad de eliminación.
- En la pa^te descendente de la curva predominan los procesos de
distribución y eliminación (biotmnsformación y excreción), que en
conjunto reciben el nombre de disposición
En la curva de la fig. 3-1 podemos observar su relación con algunos
parámetros farmacocinéticos:
- (concentración sérica máxima) o pico (peale): también conocida
como ‘"exposición puntual \ cuantifica la velocidad de absorción dei
principio activo. Depende de ia dosis administrada y de la relación entre
96 Sección I: Farmacología G&nersi ___ _ ______

las constantes de velocidad de absorción (K#) y eliminación (KJ.


“ T«** (tiempo máximo): tiempo necesario pata que se alcance C^Ax, que
es proporcional a la velocidad media de absorción.
- ABC o ATJC (áíéa bajo la curva o “area under curve”): Conocida como
“exposición total”, refíeja la cantidad de fármaco que accede inalterado
a la circulación sistèmica.
. - tm (tiempo de vida metiia): tiempo que laida la concentración plasmática
eo reducirse a la mitad.

Ventana o
mmm
f&mpéyto

M i

Fiy. 3-1. Cyiva fRíi^iMíacbiátií» o Curva lAdü^ (piMto

En este gráfico también se evidencia la «pdatíén de h curva


farmacocinética con algunos parámetros fannacodmánúeos:
- CME (concentración mínima eficaz o umbral terapéutico): representa
la concentración mínima que debe alcanzar eS fármaco a nivel de los
receptores para que se produzca el efecto farmacológico deseado.,
- CMT (concentración máxima tolerada): concentración a la cual
se comienzan a manifestar !os efectos indeseables. La intensidad
del efecto farmacológico es proporriora&l al número de receptores
Cup. 3: Parámetros farmacocinéticcs 97

ocupados, lo am i queda reflejada cu el hecho de que cuanto mayor


es ia concentración plasmática, mayor es ia respuesta farmacológica
observada (hasta alcanzar un máximo).
- Dora J é a de ia acción farmacológica: es ia diferencia entre el tiempo
de inicio de ia actividad y el áempo necesario para que la concentración
plasmática descienda por debajo de ìa ÜME.
- Y e a to k terapéutica: niveles; ¡tem áticos que se encuentran catre
ia CME y ia CMT. Ei objetivo del tratamieitio médico es obtener
concentraciones plasmáticas dentro de te ventana terapéutica.
Por debajo de esta concentración ei fármaco será ineficaz.
Comido supera la CMT se dice que los niveles son tóxicos.

En la práctica clínica la absorción de un fármacose expresa en función


de dos parámetros, ia concentración sérica máxima (Cn¡ut) y ei tiempo en ei que
se alcanza dicha concentración (t^ ).
Estos valores no expresan realmente las caracterféíkaS de absorción de
un fármaco, aunque sí su capacidad para alcanzar la circulación sistèmica. En
realidad, las concentraciones séricas y los tiempos a que éstas se alcanzan son
ei resultada 4el equilibrio dinámico establecido entre ios diferentes procesos
cinéticos qm ^guian la disposición del fármaco en el organismo.

Los procesas de distribución y eliminación (metabolismo y excreción) en


conjunto reciben el nombre de DISPOSICIÓN.
• s

X8 IO D IS ro N IB 8U nA D j
Labiodisponibilidad (Bd) es un parámetro farmacocinédco que expresa
el grado de absorción de un fármaco. Se define como *la cantidad y velocidad
om. ias que el principio activo contenido en ana forma farmacéutica alcanza la
circuición sistèmica**.

Se em m km qm un farmaco alcanza la dradadón sistèmica cuando


Ikega a las venas pulmonares.
Ai em patí# de elementes ubicados entre el sitio de absorción y las venas
pulmonares se le denomina compartimento presistémico.
9 8 ^ _____ Sección t: Farmacologm G em m i (C

E! concepto de Bd es de suma impoií^cja pues reñeja la cantidad de ,


fármaco inalterado que alcanzó la circulación sistèmica y que, por lo laclo, está
' disponible’ para acceder a los tejidos y producir sus efectos,
- Por vía EV la biodisponibihdad es 100%.
- Por VO ¿a biodisponibiliikd nunca alcanza el 100% pues está
influenciada por múltiples factores, entre ellos:
o De la eficiencia de absorción en el TGI.
o Del grado de metabolismo que sufre el fármaco al pas«r por el
intestino y/o hígado previo a si* llegada a la circulación general
(inet&hoi&mo (tmbtéiFiico o afecto de prim er paso).
Por ejemplo: la Bd de la ainoxìcilina es de 80%. Esto significa que un
80% de la dosis administrada por VO álcmzmü Sa cimalacián sanguínea, en
tanto que e! 20% restante incluye tanto la fracción no absorbida cosso la que
sufrió e! efecto de primer paso.
La biodispwubüidád de ut? medicamento atíimaistrado pm ia VO depende ele la Éracrtoa
de fármaco absorbido y la ftacciéa de farmaco que escapa al efecto del primer paso. Si la
capacidad m&ábo\ízadora o excretora de! hígado j>ara un determinado fármaco es elevada* la
bi*>it^-r om&üidaU estará sustanrialiaeE&í ásironakh.
Aunque los fármacos que se admimsfóaa per vía ifóhalaioria eiuáen e! efesio del primes paso
hepático, ios pulmones también pueden nzcíah&hzaz los fármacos administrados por esta vía y,
de hecha, participas en el efecto de primer pase a aive! pulmonar. Por otto lado, ios peñones
realiza« una fundó» de filtrado de las partículas que se administran par vía.

Cálculo de la Bd
Habida cuenta que no se puede medir la concentración del fármaco en su sitio
de acción y, dado que existe una relación (en genera!, no siempre) entre 3a
concentración sanguínea y la concentración en el sitio de acción, ia Bd se
evalúa a partir de datos de la concentración sanguínea (curva LADME) y con
los datos obtenidos de la excreción urinaria.
Cuando se determina la Bd a partir de dalos de coccfairadóc plasmática, los parámetros
famiacocicéticos utilizados para caracterizarla son: el área tejo la curva (ABC), kiconceotiadéa
pito { € _ ) y eltkropo ai cual se alcanza la concentración mkjuma, (t^ ). Cuando se detenriiia
a partir de dat^s de excreción urinaria ios parámetros son: la cantidad total de medicamento
que se excreta en forma inaílerada en ia orina, la velocidad màxima de excreción orinara; y d
tiempo necesario para alcanzar dicha velocidad máxima.

La Bd siempre se expresa en términos comparativos, ya sea con tina


administración intravascular o con otra extravascular. En el prmser caso, se
obtiene labiodisponibiiidadabsolutay en ei segundo \a biodi sponibí! idad telativa:
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 99

- Biodisponibilidad absoluta: compara los niveles plasmáticos de un


fármacoadministradoporunavíadiferentealaintravascularconlos niveles
de ese mismo fármaco después de administrarlo en igual dosis por vía EV.
- Biodisponibilidad relativa: compara los niveles plasmáticos de dos
productos, administrando igual concentración de fármaco, en una
misma forma de dosaje y por la misma vía, no intravascular. Es útil para
estudios de bioequivalencia, en donde se compara la biodisponibilidad
de un fármaco con la biodisponibilidad de un estándar reconocido.
Para calcular la Bd se suele utilizar el área bajo la curva (ABC) que,
como explicamos, representa la cantidad de fármaco que llega a la circulación.
De este modo, si comparamos el ABC después de una dosis oral, con el
ABC después de una dosis EV del mismo fármaco, se puede determinar la
biodisponibilidad absoluta (F) o el porcentaje (%) de la dosis oral que llegó a la
sangre en forma inalterada:
Bd (%) = ABC oral / ABC EV x 100
Bd (F) = ABC oral / ABC EV.

JT V

Fig. 3-2. Cálculo de la Biodisponibilidad absoluta a partir del área bajo la curva (ABC).

La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad de absorción


( C ^ y T y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que
accede a la circulación sistèmica (ABC) y, por lo tanto, refleja la
cantidad de fármaco que está disponible para acceder a los tejidos y
producir sus efectos.
100 Sección I: Farmacología General

Factores que afectan la biodisponibilidad:


Por definición, la máxima biodisponibilidad se alcanza cuando el fármaco
es administrado por vía EV, donde la biodisponibilidad tiene un valor de 1
(100%). En cambio, en los casos en que el fármaco se administra por otras vías
distintas a la intravascular (VO, IM, SC, etc), en donde se requiera su absorción
(VO, SC, IM, etc), los valores de biodisponibilidad son menores a 1 (< 100%).
Esto se debe principalmente a dos fenómenos: absorción incompleta y efecto
de primer paso.
■ Absorción incompleta: en general, todos los factores que afectan la absorción
influirán también en la Bd del fármaco:
- Dependientes del principio activo o fármaco: solubilidad, tamaño de
partícula, estado cristalino o amorfo, pKa, etc.
- Dependientes de la forma de dosificación: excipientes, características,
diseño y tecnología de fabricación de la forma de dosaje.
- Dependientes del paciente: edad, peso, género, raza, estado de gestación
o lactancia, condición fisiopatológica.
- Interacciones: entre medicamentos, con alimentos y con contaminantes
(sociales, ambientales y agrícolas).
• i
■ Efecto de primer paso. Consiste en la degradación que sufre el fármaco en
la misma pared intestinal, al ser absorbido (ej. testosterona), en la sangre de
la circulación portal y más a menudo durante su primer paso por el hígado,
antes de alcanzar la circulación sistèmica (ej. propranolol).

4. B IO EQ U IV A LEN C IA (B E)
De acuerdo con la definición de la OPS, “la bioequivalencia (BE) es la
ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que el principio
activo (o la fracción activa) en equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas está disponible en el sitio de la acción del fármaco cuando se
administra a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio
apropiadamente diseñado’’.
Dicho en otros términos, BE es la biodisponibilidad comparada entre
dos fármacos, uno de prueba (test) y un producto de referencia para el cual la
eficacia y seguridad ya han sido demostradas.
Para que dos fármacos sean bioequivalentes es necesario que cumplan
dos requisitos:
Cap. 3: Parámetros farmacodnéticos 101

- Deben ser equivalentes farmacéuticos: se llama así a los productos


que contienen el mismo principio activo en igual cantidad y forma
farmacéutica, pero que no necesariamente contienen los mismos
excipientes.
o
- Deben ser alternativas farmacéuticas: se llama así a los productos
que contienen' el mismo principio activo o su precursor, pero no
necesariamente en la misma cantidad o forma farmacéutica (sal o éster).
y
- Deben tener lamismabiodisponibilidad: los parámetros farmacodnéticos
(ABC, Cmáx, Tmáx) del producto en prueba deben encontrarse dentro
del intervalo de confianza 90% (80-125%) de los parámetros del
producto de referencia.
Por lo tanto, la BE tiene por objetivo demostrar que otros preparados
farmacéuticos son comparables en cuanto a su actividad biológica con uno igual ya
aprobado. Si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, se asume
que sus perfiles de eficacia y seguridad también son los suficientemente similares
como para aceptar que deberían comportarse como equivalentes terapéuticos.
Se denomina equivalentes terapéuticos a aquellos fármacos que, administrados a la misma
persona y proporcionados siguiendo la misma pauta, provocan esencialmente el mismo
efecto terapéutico o tóxico. Se asume que los fármacos bioequivalentes son terapéuticamente
equivalentes y, por lo tantos, intercambiables.
El concepto de medicamentos intercambiables se refiere a aquellos medicamentos que fueron
declarados bioequivalentes con un producto de referencia y que, consecuentemente, accedieron
a la denominación de intercambiables.

La BE es una medida de la eficiencia de un equivalente farmacéutico o


alternativa farmacéutica con relación a su referencia.
Los estudios de BE se realizan para comprobar sí dos preparados
farmacéuticos cualesquiera van a tener el mismo efecto terapéutico.

Los estudios de BE son útiles para comparar, por ejemplo, la eficacia


y seguridad de un medicamento genérico con la del producto original. En este
caso no basta con que ambos productos sean equivalentes farmacéuticos (es
decir, que contengan el mismo principio activo en igual dosis y presentación),
sino que deben demostrar ser bioequivalentes pues únicamente así se podrá
esperar que su absorción, concentración sanguínea y distribución sea la misma
y, por lo tanto, su eficacia y seguridad sean equivalentes.
)

102 __________ Sección I: Farmacología General______________________________ (f

Por ejemplo, dos fabricantes diferentes producen tabletas con 500


mg de amoxicihna; estos dos medicamentos son equivalentes farmacéuticos,
pero este solo hecho no garantiza que su efectividad clínica sea igual, pues
por definición los excipientes pueden ser diferentes (en calidad y cantidad) y
también la técnica de fabricación empleada (dureza de las tabletas, friabilidad)
que pueden llevar a patrones de liberación y de absorción diferentes.

Un producto genérico es bioequivalente con relación a un producto de


referencia cuando (OMS/OPS): Siendo equivalentes farmacéuticos, sus
biodisponibilidades después de la administración de la misma dosis
molar son semejantes en tal grado, que puede esperarse que sus efectos
sean esencialmente los mismos.

Tabla 3-2. Productos farmacéuticos que requieren la prueba de bioequivalencia.

a. Los productos farmacéuticos orales de liberación inmediata con acción sistèmica cuando se
dan uno o más de los siguientes criterios:
(i) Indicado para condiciones graves que requieren respuesta terapéutica definida.
(ii) Un margen terapéutico/margen de seguridad estrecho; fuerte pendiente de la curva dosis-
respuesta.
(iii)Comportamiento farmacocinético complicado por una absorción ó un intervalo de
absorción variable o incompleto, comportamiento farmacocinética no lineal, eliminación
presistémica/ metabolismo elevado de primer paso alto (>70%);
(iv)Propiedades fisicoquímicas desfavorables, por ejemplo, escasa solubilidad, inestabilidad,
modificaciones metaestables, escasa permeabilidad;
(v) Pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad relacionados con el
medicamento mismo o con fármacos de estructura química o formulación semejante;
(vi)Razón elevada de los excipientes respecto a los principios activos.
b. Los productos farmacéuticos que no son orales ni parenterales y se han concebido para
actuar mediante absorción sistèmica (como parches transdérmicos, supositorios, etc.).
c. Los productos farmacéuticos de liberación sostenida y otros tipos de liberación modificada
concebidos para actuar mediante absorción sistèmica.
d. Los productos de combinación fija con acción sistèmica.
e. Los productos farmacéuticos que'no son soluciones ni sirven para uso sistèmico (para
aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y están concebidos para actuar
sin absorción sistèmica. *

En los casos (a) a (d) las pruebas de bioequivalencia son normalmente prueba suficiente para
determinar la eficacia y la seguridad. En el caso (e) el concepto de bioequivalencia no es
apropiado y se requieren estudios comparativos clínicos o farmacodinámicos para probar la
equivalencia. Para asegurar la equivalencia entre productos, se requieren estudios in-vivo, sin
embargo, existen excepciones a ellos, denominadas bioexenciones y por tanto en determinadas
circunstancias, la BE y la BD del producto se puede documentar utilizando enfoques in vitro.
Cap. 3: Parámetros farrrtacocinéticos 103

La legislación peruana no asegura la calidad de los medicamentos. Por


ejemplo, para obtener el registro sanitario de un medicamento genérico
no hay obligación legal de presentar estudios que garanticen que sea un
equivalente farmacéutico del medicamento original; mucho menos se
exigen estudios que demuestren su bioequivalencia.

Bioexenciones
Aunque la BE es el modo más apropiado para inferir que existe Equivalencia
Terapéutica, los ensayos demuestran que los estudios de BE y BD pueden
exceptuarse en determinados grupos de medicamentos.
La PDA ha señalado que “no es factible ni deseable que se realicen
estudios de BD y BE para todos los medicamentos”, y ha publicado una relación
<*de bioexenciones (fármacos que están exentos de estudios de BE y Bd in vivo
para demostrar su equivalencia terapéutica). Estas bioexenciones permitirían
reducir el costo de los medicamentos, mientras que su eficacia y calidad siguen
garantizadas.
Las guías de la FDA y de la OPS incluyen dentro del listado de
bioexenciones a los siguientes grupos de medicamentos:
- Aquellas formas farmacéuticas cuya absorción no sea interferida por
la presencia de excipientes, o cuya forma de presentación asegure una
perfecta liberación en el sitio de absorción, o que no requieran efecto
sistèmico (tabla 3-3).
- Los fármacos pertenecientes al grupo I del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica (alta solubilidad, alta permeabilidad). En estos casos, la
demostración de equivalencia entre el producto de prueba y el producto
de referencia o comparador, siempre que no contengan excipientes que
afecten la absorción del fármaco, se basa solamente en un estudio de
disolución in vitro.
Recientemente la OMS ha propuesto extender la bioexención a:
- Los productos que contengan fármacos de Clase II si el producto en
prueba se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 min. o
menos) y si el perfil de disolución es similar al producto de referencia a
pH 1.2,4.5 y 6.8
- Los productos de Clase III, si el producto prueba y el de referencia son
rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o menos a pH 1.2, 4.5 y
104 Sección I: Farmacología General

6 .8) si aseguran determinados criterios de disolución.

Se denomina bioexenciones a aquellos fármacos que, debido a sus


características particulares, no requieren estudios de BE y Bd in
vivo para demostrar su equivalencia terapéutica. Para este grupo de
fármacos la BE y Bd se puede estimar utilizando ensayos de disolución
in vitro.

Las pruebas de disolución in vitro se utilizan para determinar la forma


en que se libera el principio activo de una formulación (tableta, cápsula, etc.).

Tabla 3-3. Formas farmacéuticas de las especialidades medicinales


que no requieren estudios de BE.

a) Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (EV, IM, SC o intratecal)
como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos, en las mismas
concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes.
Se exceptúan los productos biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales
características, requieren un tratamiento particular.
b) Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que contengan
idénticos principios activos en la misma concentración.
c) Gases medicinales.
d) Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos
como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).
e) Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos,
en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
f) Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico
sistèmico, que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y
esencialmente los mismos excipientes.
g) Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas, que
contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por unidad de dosis
de administración.
h) Especialidades medicinales de administración oral, cuyos principios activos no necesiten ser
absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)


El SCB permite catalogar a los principios activos en base de su solubilidad
acuosa y su permeabilidad intestinal, considerando tres factores que gobiernan
la velocidad y cantidad de absorción del principio activo desde una forma
farmacéutica sólida oral de liberación inmediata:
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 105

- Disolución.
- Solubilidad.
- Permeabilidad intestinal.

Tabla 3-4. Criterios del sistema de^lasificacióivbíofarmaoéutlca^SCB^

Criterio Característica Ventaja

Cuando el 85% o más de la ' Asegura que la disolución in vivo


.1 cantidad de fármaco establecida en no sea la etapa determinante
Disolución rápida la etiqueta se disuelve durante 30
min usando el aparato 1de la USP
a 100 rpm

Cuando la dosis más alta del Asegura que la solubilidad no


fármaco es soluble en 250 mL o sea la etapa determinante de la
Solubilidad alta
menos de medio acuoso en la gama disolución y por lo tanto el paso
de pH 1-7,5 determinante de la absorción

Cuando el grado de absorción Asegura que el fármaco es


del fármaco en humanos es más completamente absorbido
del 90% de la dosis administrada durante el tiempo de tránsito
Permeabilidad alta
usando un estudio de balance de limitado a través del TGI.
masas en ausencia de inestabilidad
■ i i
gastrointestinal

Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación


inmediata pueden clasificarse en cuatro grupos, de acuerdo con su solubilidad
y permeabilidad (absorción):
- Clase I: alta solubilidad y alta permeabilidad.
- Clase II: baja solubilidad y alta permeabilidad.
- Clase III: alta solubilidad y baja permeabilidad.
- Clase IV: baja solubilidad y baja permeabilidad.
Cuando se cumplen determinados criterios, el SCB puede ser usado
como una herramienta para justificar la demostración de equivalencia mediante
estudios in vitro (bioexenciones).

El sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) es una herramienta de


utilidad para establecer cuándo y*cómo los ensayos de disolución in vitro
pueden ser útiles en el diseño y evaluación deformasfarmacéuticas para la
VOyparadefinirquétipodeensayossonlosadecuadosparagarantizarlaBE.
106 Sección I: Farmacología General

De acuerdo con la clasificación biofarmacéutica de la OMS, se tienen


algunos ejemplos de medicamentos de la lista de medicamentos esenciales,
distribuidos en las 4 clases biofarmacéuticas (tabla 3-5).

Tabla 3-5. SCB de los medicamentos esenciales.

Ejemplos de ciase 1

Acido acetilsalicilico Carbonato de litio * Lamivudina Prometazina **


Alopurínol Cloroquina Levonergestrel Propranolol
Amoxicilina Estavudina Primaquina Warfarina *
Ácido ascòrbico Fluconazol i Proguanil Zidovudina

Ejemplos de clase II

Carbamazepina ** Ibuprofeno Nitrofurantoína ** Rüampidna **


Dapsona ** Nevirapina ** Fenitoína sódica * Trimetoprim **
Griseofulvina ** Nifedipina ** Praziquantel ** Verapamil **

Ejemplos de clase III

Abacavir Cloranfenicol * Didanosina Metildopa


Adclovir Clorpromazina Hidrodorotiazida Metodopramida
Atenolol Cloxacilina Levotiroxina * Neostigmina

Ejemplos de clase IV 1 >

Albendazol ** Efavirenz ** Mebendazol Ritonavir **


Azitromicina ** Furosemida ** Mefloquina ** Saquinavir **
Cefixima Glibendamida ** Nelfinavir ** Indinavir **

* = índice terapéutico estrecho. ** = No bioexención.

5. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución (Vd) es un parámetro famiacocinético que
expresa las características de distribución de un fármaco en el organismo.
El Vd relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración
plasmática en un tiempo dado y se define como “el volumen hipotético de
líquido corporal en el que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar
la misma concentración que en el plasma”, o como “el volumen requerido
para que la dosis administrada esté en todo el organismo a igual concentración
que la presente en el plasma”. Se trata pues de un parámetro sin un verdadero.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 107
« s •
significado fisiológico en términos de espacio real, es decir no se refiere
necesariamente a ningún compartimento idéntificable del cuerpo.

El Vd sólo representa un volumen fisiológico en aquellos casos en los


que el medicamento se encuentra uniformemente distribuido, es decir,
sin fijarse a proteínas ni otras macromoléculas, y sin concentrarse de
modo preferencial en ningún tejido. Por esta razón, se prefiere el término
“volumen aparente de distribución

Cálculo del Vd:


Para calcular el Vd sería necesario conocer la cantidad de fármaco presente en
el organismo en un momento dado (Qt) y su concentración plasmática en ese
mismo momento
/
(Ct):
• V t »
y¿_ Cantidad de fármaco en el cuerpo (Ot)
Concentración plasmática (Ct) .

Pero, como la eliminación del fármaco comienza ni bien éste se absorbe y


distribuye, la cantidad exacta de un fármaco en el organismo en un momento
dado (Qt) es imposible de conocer, por lo cual, en la práctica, el Vdse calcula en
el momento cero de la administración, cuando Q0 es igual a la dosis. Entonces,
el Vd se calcula mediante la siguiente fórmula:

Vd(L)- Posfe (mg) _


Concentración plasmática (mg/L) Co

En donde:
- D = dosis administrada (en mg)
C0= concentración del fármaco en el plasma en el tiempo cero (en mg/L),
que es la concentración supuestamente observada al final de la fase de
distribución y en ausencia de cualquier metabolismo. En la práctica, para
calcular C0se administra una inyección EV del fármaco y se determinan
sus concentraciones a distintos tiempos. Estos datos se grafican en un
papel semilogarítmico (fig. 3-3). Entonces, se puede obtener la C0
mediante extrapolación retrógrada al tiempo t=0 de la fase de eliminación
de la curva de evolución de los niveles plasmáticos vs. el tiempo.
108 Sección I: Farmacología General

Para que esta ecuación sea válida, hay que considerar al organismo como
un solo compartimento homogéneo (modelo unicompartimental), en donde
todo el fármaco administrado se distribuye en forma uniforme e instantánea, y
que en el momento de medir la concentración plasmática el fármaco no ha sido
metabolizado. Puesto que en realidad ninguno de estos requisitos se cumple, se
prefiere utilizar el término Volumen aparente de distribución.

Para que el cálculo de Vd tenga validez hay que suponer que en


el momento de medición de la concentración plasmática no hay
metabolización y que se trabaja en un modelo monocompartimental, en
donde elfármaco se distribuye uniformemente e instantáneamente.
, V . ' \ ■
Fase de distribución Fase de eliminación

Fig. 3-3. Las concentraciones plasmáticas se expresan en escala logarítmica y el tiempo


en escala lineal. Mediante la extrapolación retrógrada puede obtenerse el valor C0de la
concentración inicial.

Ej: En la fig. 3-3 se administra una dosis de 500 mg por vía EV en el tiempo 0 y se mide
la concentración plasmática vs. el tiempo. La curva farmacocinética de eliminación terminal
(beta) fue extrapolada hacia atrás al tiempo cero para determinar la concentración plasmática
en tiempo cero (Cy que fue de 2 mg/L. Luego, el Vd = dosis/C0 = 250 L.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 109

Unidades de Vd:
Existen dos formas de expresar el Vd, dependiendo de la forma en que se denote
la dosis del medicamento:
- Vd en L: cuando la dosis total se denota en mg.
Vd (L) = dosis total (mg)/Co (mg/L)
- Vd en L/kg: cuando la dosis total se denota en mg/kg.
Vd (L/kg) = dosis (mg/kg)/Co (mg/L)
y En el adulto (cuyo peso promedio es 70 kg) es muy sencillo interconvertir ambas unidades:
Vd(L) = Vd (L/kg) x 70 kg y
Vd (L/kg) = Vd (L)/70 kg.
Ejemplo: si la dosis administrada (D) es de 20 mg y la C0 obtenida es 2,5 mg/L,
el: Vd = 25 mg/2,5 mg/L = 10 L.

Utilidad del Vd:


Aunque el Vd no tiene significado fisiológico pues no representa un volumen
real, es un parámetro farmacocinético importante pues indica el grado de
distribución de los medicamentos, ya que expresa el volumen del organismo
accesible al medicamento, es decir, la fracción de la dosis total que está en
el plasma, con lo que se puede inferir la fracción disponible a los órganos de
eliminación y al resto de tejidos.
■ El Vd permite predecir la distribución de un fármaco en el organismo y así
prever la accesibilidad que pueda tener hacia sus sitios de acción:
- Un Vd muy alto significa que el fármaco se ha distribuido extensamente
en el organismo. Por lo tanto, su concentración en los tejidos será alta
y en el plasma baja. Esto puede reflejar que el fármaco es liposoluble o
al menos que posee una alta difusibilidad hacia los tejidos. Esto sucede
especialmente con los anestésicos y cardiotónicos. Por ejemplo, el
volumen de distribución aparente de la digoxina es de alrededor de 600
litros.
- Un Vd pequeño significa una pequeña distribución del fármaco en
el organismo» el cual es confinado al compartimento sanguíneo o al
plasma. Por lo tanto, la concentración hística es baja y la plasmática
alta. Esto puede reflejar que el fármaco es hidrofílico o está ionizado, o
se encuentrafuertemente unido a las proteínas plasmáticas.
110 Sección I: Farmacología General (t

Valor de referencia de Vd: en general, se considera que el valor de referencia


del Vd = 0,6 L/Kg:
- Vd > 0,6 L/Kg = la concentración en los tejidos será alta y la
concentración en plasma será baja.
- Vd entre 0,1 y 0,6 L/Kg = la concentración en los tejidos será baja y la
concentración en el plasma será alta.
- Vd = 0,1 L/Kg = la transferencia a los tejidos está restringido.

Si el medicamento estuviera uniformemente distribuido en función del


agua corporal el valor de su Vd sería de 0,6 L/Kg.
Si estuviera distribuido en función del agua corporal extracelular el
valor de su Vd sería de 0,2 L/kg.
Si estuviera distribuido en función del agua corporal intracelular el
valor de su Vd sería >0,6 L/kg.

■ El Vd se puede utilizar para calcular una dosis de ataque (de carga), necesaria
para obtener una determinada concentración de fármaco en la sangre (cuando
el paciente requiere de un efecto rápido y sostenido del medicamento):
Vd x concentración deseada
Dosis de ataque = --------------- — -----------------

En donde F = fracción biodisponible de la dosis.


La dosis de ataque se usa en ocasiones cuando la respuesta a un fármaco
puede tardar horas o días si se empleara una dosis de mantenimiento regular.
Esto ocurre por ejemplo con los digitálicos como la digoxina (fig. 3-4).

En aquellos regímenes de administración continua, se denomina dosis de
ataque a la dosis con que se inicia el tratamiento. Generalmente esta dosis
puede ser un poco más alta que las demás, ya que se pretende llegar al estado
estacionario de manera más rápida. Una vez administrada la dosis de ataque,
el resto de las dosis sólo tendrán como objetivo mantener la concentración
de estado estacionario (Cee) alcanzada. Por ello se denominan dosis de
mantenimiento.
Dosis de ataque = Vd x Cee
Dosis de mantenimiento = C1 x Cee x t (t es el intervalo de administración
que puede ser igual al t1/2).
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 111

C oncentración
tera p éu tica m á xim a

U m bral
tera p éu tico

1ti/2 2ti/2 3t1/2 4t \n 5t1/2

............... Sin dosis de ataque


\

— — — Con dosis de ataque

Fig. 3-4. Muestra la ventaja de utilizar una dosis de ataque para alcanzar rápidamente una
concentración en rango terapéutico, así como la llamada “ventana terapéutica”.

Factores que modifican el Vd:


- Edad. \
- Sexo. ,
- Enfermedad.
- pKa del fármaco.
- Grado de fijación a las proteínas plasmáticas.
El princip*al factor que puede afectar al Vd es el grado de fijación a
las proteínas plasmáticas y tisulares. Por ejemplo una disminución en la unión
a las proteínas tisulares originará una disminución del Vd por aumento de la
concentración plasmática; por el contrario una disminución en la unión a las
proteínas plasmáticas tenderá a incrementar el Vd, como consecuencia de un
aumento de la fracción libre de fármaco que es la fracción capaz de distribuirse
y eliminarse.
En un paciente edematoso (con retención de líquidos) la dosis debe distribuirse en un volumen
mayor que en un paciente sin edema; por tanto, en el primer caso la cantidad de medicamento
algunas veces debe aumentarse (y deberá reducirse cuando se haya corregido el edema). Al
contrario, en un paciente muy deshidratado la dosis deberá reducirse, pues el medicamento se
distribuye en un volumen mucho menor.
112 Sección I: Farmacología General

La eliminación engloba los procesos que contribuyen a la desaparición


del fármaco del organismo, es decir, la biotransformación y la excreción.

6. ACLARAMIENTO o DEPURACIÓN (Clearance)


Es un parámetro farmacocinético que evalúa la capacidad del organismo
para eliminar un fármaco. Se define como el volumen de plasma que es
“depurado” de la sustancia por unidad de tiempo. Por lo tanto, el aclaramiento
pone en evidencia la eficiencia del órgano o de los órganos para eliminar una
sustancia de la sangre que fluye a través de ese órgano o de esos órganos. Se
expresa, en L/h; mL/min o mL/kg de peso/min.

El clearance no indica la cantidad de fármaco que se elimina, sino el


volumen de plasma que es eliminado del fármaco por unidad de tiempo.

. El término “Aclaramiento” (Acl) usualmente hace referencia al


Aclaramiento plasmático, total o sistèmico (Aclp), que corresponde a la
sumatoria de los aclaramientos individuales de cada órgano (hepático, renal,
metabòlico, etc.):
Aclp= Acl renal + Acl hepático + otros.
/
Como el aclaramiento renal y hepático son los dos principales
mecanismos de depuración, se considera que el aclaramiento total de un
fármaco es la suma de los aclaramientos de cada órgano.
Aclp* = Aclren + Acl.hep

El clearance es una constante no compartimental; es decir, independiente


del comportamiento monocompartimental o multicompartimental del
fármaco.

Tabla 2-26. Aclaramiento hepático y renal.


________ *_________________________ __ __^

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabòlica y/o excreción biliar. Los
fármacos que poseen gran clearance hepático como: clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina,
propranolol, pueden sufrir cambios en la eliminación por modificación del flujo sanguíneo hepático.

Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la
filtración glomerular, secreción activa y reabsorción.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 113

Cálculo del aclaramiento


El aclaramiento (Acl) se calcula relacionando la*constante de la velocidad de
eliminación de un fármaco (Ke) con su concentración plasmática (C), relación
que permanece prácticamente constante para cada fármaco:
Acl = K/C
e

La constante de eliminación (Ke) es la proporción del Vd que es aclarado


del fármaco por unidad de tiempo:
Ke = Acl/Vd
Por lo tanto, la ecuación que relaciona el aclaramiento total con la
constante de velocidad de eliminación total es:
Acl = Ke x Vd
También puede expresarse el aclaramiento total en función del tiempo
de vida media (t1/2):
Acl = 0,693 VdJt¡/2
La constante de eliminación (Ke) indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se
elimine del organismo de una forma global, incluyendo todos los mecanismos de eliminación.
El tiempo de vida media (tI/2) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco
en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminación. Así pues, cuanto más
rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la constante y más pequeño será su t .

La depuración de la mayoría de fármacos es constante en el intervalo


de concentraciones plasmáticas o sanguíneas que se encuentran en la
práctica clínica. Esto significa que la eliminación no está saturada y que
la velocidad de eliminación del fármaco es directamente proporcional a
su concentración.

Importancia del aclaramiento:


- Permite predecir el estado estacionario (pág. 116).
- Permite evaluar o predecir la biodisponibilidad de un fármaco
administrado por diferentes vías.
- Permite medir la función del órgano que depura al fármaco.

7. TIEMPO DE VIDA MEDIA (t J


El tiempo de vida media (t1/2) o hemicresis es un parámetro
farmacocinético que expresa el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse
del organismo. Se define como el tiempo requerido para que la concentración
114 Sección I: Farmacología General

plasmática de un fármaco presente en el organismo se reduzca al 50%, una


vez finalizada la absorción y distribución. Es un valor característico para cada
fármaco que sólo se puede aplicar correctamente a los fármacos cuya cinética
de eliminación es de orden cero (pág.92).
Por ej. el comportamiento cinético de un fármaco que posee un t 1/2 de 4
horas nos indica que cada 4 horas su concentración sanguínea cae a la mitad.

El aclaramiento es un parámetro farmacocinético que evalúa los


procesos de eliminación, pero no expresa el tiempo que tarda en
eliminarse un fármaco del organismo. Para ello se recurre a otro
parámetro, derivado del anterior, denominado tiempo de vida media (t¡/2).

Cálculo del tm
Su determinación se realiza en la fase descendente durante el proceso de
eliminación.
El t 1/2 puede calcularse gráficamente, a través de la representación
semilogarítmica de las concentraciones del fármaco vs el tiempo:

20 40 60 80 100
tiempo

Fig. 3-5. Cálculo gráfico del t1/2


/
El t es constante para los fármacos con cinética lineal.
_________________________ Cap. 3: Parámetros farmacodnéticos____________

El t 1/2 también se puede calcular a partir del análisis matemático de la


curva de concentración plasmática (C) vs el tiempo:

Fig. 3-6. Curva exponencial negativa


y ‘ ' :
Esta curva concentración vs tiempo se caracteriza por ser de tipo
exponencial negativa. La ecuación de esa curva es:
C = C0e""
Pero por definición del t¡/2C =0,5 C0(el tiempo que tarda la concentración
C en caer a la mitad de su valor inicial Cy. Sustituyendo en la ecuación:
0,5 C0 2=C0e“te,1/2
Aplicando logaritmo a ambos miembros de la ecuación tenemos que:
Ln 0,5 = ln e^ 172
Ln 0,5 = -k ,t |/2
tm = 0,693/Ke

Esta ecuación tiene dos implicaciones importantés':


1) El t]/2 es inversamente proporcional a la Ke delfármaco.
2) El tm es independiente de la dosis.

En la ecuación anterior, se tiene que:


Ke = Cl/Vd
Por lo tanto, la ecuación que relaciona el tJ/2con el Vd y el aclaramiento es:
Tm = 0,693 Vd/Acl
116 Sección I: Farmacología General

Esta ecuación nos demuestra que el t¡/2 es directamente proporcional al


Vd. En otras palabras, a un determinado valor de depuración, en la medida que
aumente el Vd, aumenta el t¡/2. También, a un determinado Vd, al aumentar el
aclaramiento, disminuye el t]/2.

El t¡/2 es directamente proporcional al Vd.


*
Diversas afecciones pueden afectar el Vd y el aclaramiento. Como la enfermedad puede afectar
de distinta manera a estos factores, el t m puede aumentar, disminuir o no modificarse, por lo que
el tl/2 no es una buena medida de la magnitud de las afectaciones en la eliminación.

Importancia del tm:


■ Permite calcular el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre dos
administraciones de un fármaco, para que los niveles alcanzados se mantengan
dentro de niveles terapéuticos (sin disminuir hasta niveles subterapéuticos ni
aumentar hasta alcanzar niveles tóxicos).
■ Permite predecir en qué tiempo se alcanzará el estado de equilibrio
estacionario Csteady state”) o de meseta, concepto aplicado a la
administración de fármacos en dosis sucesivas, que se define como el
momento en el cual la cantidad de medicamento que se administra durante
un intervalo de tiempo es igual a la que se elimina, manteniéndose constantes
los niveles plasmáticos del medicamento (“cuando la entrada del fármaco
iguala a su eliminación”).
Durante un régimen de dosificación continuado se requieren unos 4 a 5 t¡/2
para alcanzar el estado de equilibrio.
*
■ Permite calcular el tiempo requerido para obtener niveles farmacológicos
estables del medicamento.
■ Permite conocer el momento en que desaparecerá el fármaco del organismo
o bien, cuanto tiempo tardará eventualmente en dejar de producir los efectos
conociendo el rango terapéutico de concentración:
o Luego de que transcurre un t}/2, la concentración plasmática ha
declinado hasta el 50% de su valor inicial,
o Luego de 2 t¡/2 = 25%.
o Luego de 3 tJ/2 = 12,5% -
o Luego de 4 t¡/2 = 6,25%.
o Luego de 5 t¡/2 queda un 3,1% de la concentración plasmática
inicial.
Cap. 3: Parámetros farmacocinéticos 117

Una disminución hasta el 25 o 12,5% de la concentración inicial estará


alejada del umbral terapéutico. Por eso se dice que los medicamentos no
tendrán efecto farmacológico 2 ó 3 tm después de la última dosis y que el
medicamento se elimina totalmente luego de 5 tm.

Tiempo (h)

Fig. 3-7. Estado de equilibrio estacionario.

En consecuencia, el t1/2 nos permite construir o diseñar los regímenes de


administración para alcanzar y mantener niveles constantes o en estado
estacionario de un determinado fármaco.

La insuficiencia renal es elfactor responsable de las modificaciones


más importantes en el tJ/2 de los fármacos poco metabolizados que se
excretan fundamentalmente a través del riñón. En estos pacientes es
necesario reajustar la posologia a fin de evitar su acumulación en el
organismo, sobre todo en el caso de fármacos potencialmente tóxicos.
Habitualmente la posologia se ajusta en función de la creatinina sérica o
el aclaramiento de creatinina.

Factores que modifican el tm:


- Liposolubilidad
- Fijación (magnitud) a las proteínas plasmáticas.
- Velocidad de metabolización del fármaco.
- Velocidad y vías de eliminación del fármaco.
- Forma en que se distribuye el fármaco fuera del plasma.
118 Sección I: Farmacología General

Farmaco dinamia

Es el área de la Farmacología que estudia el mecanismo de acción de los


fármacos y las modificaciones bioquímicas y fisiológicas que éstos producen en
el organismo (estudia “lo que el medicamento le hace al organismo”).
Debe distinguirse entre los siguientes conceptos:
■ Acción farmacológica: es el conjunto de modificaciones que producen
los fármacos sobre las funciones del organismo, en el sentido de aumento
(estímulo) o disminución (depresión). Los fármacos nunca crean nuevas
funciones; sólo las modifican.
■ Efecto o respuesta: es la manifestación objetiva de la acción farmacológica,
que puede detectarse con los sentidos del observador o con la ayuda de
aparatos sencillos (por ej. un estetoscopio o tensiómetro).
Al evaluar el efecto de cualquier fármaco debe determinarse tres
características:
o Intensidad (I)
o Duración (D)
o Frecuencia (F)

■ Modo de acción farmacológica: es el proceso fisiológico que explica la


acción farmacológica.
■ Órgano efector. Es aquél donde se produce el efecto.
Cap. 4: Farmacodinamia 119
T

Por ej., en el caso de la a d r e n a l i n a (catecolamina):


o Acción farmacológica: simpaticomimética.
o Efecto farmacológico: presor (eleva la presión arterial)
o Modo de acción: vasoconstricción.
\ o Órgano efector: aparato cardiovascular.

Tiempo (min)

Fig. 4.1: Características de la acción farmacológica

1. CLASES DE FÁRMACO SEGÚN SU MODO DE ACCIÓN


De acuerdo con su modo de acción, se distinguen dos clases de
fármaco:
■ Fármacos inertes o placebos. Carecen de acción farmacológica (no provocan
efectos físicos), pero pueden producir una respuesta biológica por razón de
los efectos de sugestión asociados con su administración. Son especialmente
útiles en enfermedades funcionales sin base orgánica (hipocondríacos).
Por ej: una sustancia inerte, como la lactosa, puede ser usada como substituto
de un supuesto medicamento.
La incidencia de respuesta al placebo es muy importante y se observa en un 20-40% de
pacientes que reciben placebo. Por lo tanto, estadísticamente, para que un medicamento se
catalogue como eficaz, debe provocar mejoría en más del 40% de pacientes a quienes se
administra.

■ Fármacos de acción definida. Ocasionan efectos físicos y psicosomáticos


(el efecto placebo está presente en todo fármaco, y debe ser aprovechado para
optimizar los resultados del tratamiento).
120 Sección I: Farmacología General

Según su mecanismo de acción, estos fármacos se dividen en dos clases:


- Fármacos de acción específica: actúan mediante receptores.
- Fármacos de acción no específica: no actúan mediante receptores.

2. CARACTERÍSTICAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA


Los fármacos de acción específica presentan las siguientes
características:
■ Selectividad. Aunque al ser distribuidos alcanzan a casi todos los tejidos,
la mayoría de fármacos ejercen sus efectos sólo sobre aquellos que le son
afines. Esto es importante pues permite actuar sobre una función orgánica
alterada sin modificar el resto de funciones del organismo.
La selectividad de los fármacos se debe a la presencia de agrupaciones
químicas situadas en las células que tienen afinidad por los fármacos y que
se denominan receptores.
■ Reversibilidad. Cuando las células recuperan sus funciones habituales una
vez que el fármaco deja de hacer contacto con las células. Es una característica
común a la mayoría de fármacos.
■ Irreversibilidad. Cuando las células no recuperan sus funciones luego que
el fármaco deja de estar en contacto con ellas. Es patrimonio de algunos
venenos, antimetabolitos y fármacos que se unen por enlaces covalentes.
■ Otras características:
- Umbral: concentración mínima que debe alcanzar el fármaco para
ejercer su acción.
- Período de latencia. Tiempo que transcurre entre la administración del
fármaco y la aparición del efecto.
- Intensidad, frecuencia y duración.
t

3. TIPOS DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA


Los fármacos pueden ocasionar una o más de las siguientes acciones
farmacológicas:
■ Estimulación: aumento de la función de las células de un órgano, aparato o
sistema. Por ej., la cafeína, que estimula la función cortical.
Toda estimulación, cuando es muy intensa, provoca agotamiento y llega a
producir depresión por agotamiento.
Cap. 4: Farmacodinamia 121

■ Depresión: disminución de la función de un órgano, aparato o sistema, ej., los


anestésicos generales deprimen al SNC. Cuando es exagerada, la depresión
puede abolir totalmente las funciones, llevando a la parálisis o muerte por
sobredosis.
■ Irritación: estimulación violenta que ocasiona lesión celular y puede
desencadenar una reacción inflamatoria, ej., el nitrato de plata aplicado a las
mucosas provoca initación que flocula las proteínas superficiales. Cuando la
irritación es excesiva y llega a destruir células se denomina corrosión.
■ Reemplazo: acción de sustitución en la cual el fármaco corrige el déficit de
una sustancia orgánica (por ej., la insulina en pacientes diabéticos).
■ Permisiva: facultad que tienen algunos fármacos de accionar la secreción de
alguna sustancia orgánica o de favorecer la acción de otras sustancias, lo cual
no sería posible sin su presencia, ej., los antidiabéticos orales, que estimulan
la secreción de insulina por el páncreas.
■ Antiinfecciosa: el fármaco atenúa o destruye microorganismos patógenos
sin alterar en forma significativa las funciones del huésped. Por ej., los
antibióticos, antiparasitarios, antivirales, etc.
»

4. SITIO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA


Luego de su administración, los fármacos pueden ocasionar sus efectos
en cualquiera de las siguientes formas:
■ Acción local. Ocurre en el lugar de administración, sin que el fármaco penetre
a la circulación (a nivel de piel, faneras y mucosas).
■ Acción sistèmica o general. Ocurre luego que el fármaco penetró a la
circulación,.y se manifiesta en determinados órganos, de acuerdo con la
afinidad de éstos por aquellos.
■ Acción indirecta o remota. Se ejerce sobre un órgano que no entra en
contacto con el fármaco (es una acción por vía refleja). Por ej:
- La producción de moco en las vías respiratorias en respuesta a la
irritación de la mucosa gástrica (algunos expectorantes irritan la
mucosa gástrica y, por vía refleja a través del nervio vago, estimulan la
secreción de moco a nivel bronquial).
- La rubefacción cutánea (enrojecimiento por fricción) genera el reflejo
de Loewe, que estimula la vasodilatación cerebral, mejorando la
oxigenación a ese nivel.
122 Sección I: Farmacología General

5. MECANISMO DE ACCIÓN
Es el conjunto de procesos que se producen en la célula y que son la
base de dicha acción farmacológica.
El mecanismo de acción de los fármacos se realiza a nivel molecular
y la farmacodinamia comprende el estudio de cómo una molécula de fármaco
o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta
(acción farmacológica).
La Farmacología molecular estudia el mecanismo de acción, refiriéndolo
a las interacciones que ocurren entre las moléculas del fármaco con las de la
célula. Debido a la multiplicidad de factores que intervienen en este proceso,
aún no existe una teoría universalmente aceptada; por esto, para explicar el
mecanismo de acción se recurre a 3 estudios:
- Estudio de la biofase o lugar de acción.
- Estudio de los receptores.
- Estudio de la curva dosis - respuesta.
i
*
6. ESTUDIO DE LA BIOFASE
El término biofase, introducido por Ferguson como fase activa
biológica, se utiliza para designar el medio en el cual un fármaco está en
posición de interactuar con la célula sin que intervengan barreras de difusión,
es decir, señala el lugar en donde el fármaco ejerce su acción.
Según la naturaleza de la biofase, se distinguen dos clases de fármaco:
■ Fármacos de acción no específica: aquellos que siguen el principio
de Ferguson: la acción se logra por un mecanismo físico, gracias al
establecimiento de un estado de equilibrio entre las fases externa e interna
de la biofase, el cual se alcanza gracias a la actividad termodinámica del
fármaco (sin que participen receptores).
Esto explica la existencia de fármacos que, a pesar de tener estructuras
químicas distintas, provocan la misma acción. Por ej., el éter, ciclopropano y
cloroformo poseen diferente estructura química, pero los tres son anestésicos
generales. Según el principio de Ferguson, estos tres fármacos no específicos
presentan la misma acción porque su actividad termodinámica es similar.
Por extensión, algunos autores incluyen en este grupo a aquellos fármacos
que no interactúan con ninguna célula y que más bien actúan gracias a sus
propiedades fisicoquímicas. Porej:
Cap. 4: Farmacodinamia 123

- Algunos antiácidos (hidróxido de aluminio + hidróxido de magnesio),


cuyo pH es eminentemente básico, que actúan por mecanismos de
neutralización, contrarrestando el pH ácido de la secreción gástrica.
- El manitol (diurético osmótico), sustancia que al ser inyectada por
vía EV es ñltrada por el glomérulo pero no puede ser reabsorbida,
permaneciendo en la luz de los túbulos renales donde “retiene” una
cantidad de agua que será eliminada junto al fármaco, aumentando la
diuresis.
- Los bloqueadores solares, que forman sobre la piel una película que
impide el paso de los rayos ultravioleta.
- Mecanismos enzimáticos: por ejemplo la acetilcolinesterasa es inhibida
en forma reversible por la neostigmina.

Tabla 4-1. Características diferenciales de los fármacos específicos e inespecrficos.

Fármacos inespecrficos:
- La acción biológica no depende de la estructura química, sino de las propiedades
fisicoquímicas del fármaco (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc).
- Actúan a dosis relativamente altas.
- Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan reacciones biológicas
semejantes.
- Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes en su
acción biológica.
- Ejemplos: etanol, fenol, anestésicos generales, bicarbonato, agentes quelantes.
Fármacos específicos:
- La acción biológica depende de la estructura química.
- Actúan en dosis relativamente bajas.
- Presentan características estructurales comunes y la estructura fundamental está presente
en todos ellos.
- Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden provocar alteraciones importantes de su
acción biológica, llevando a compuestos análogos o antagonistas.
- Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.
- Ejemplos: la casi totalidad de fármacos.

■ Fármacos de acción específica: no siguen el principio de Ferguson. Dentro


de este grupo se incluye a la mayoría de fármacos, que se caracterizan por ser
potentes (actúan a bajas concentraciones) y de acción selectiva.
124 Sección I: Farmacología General

En este caso, la acción se logra por un mecanismo químico, gracias a la


existencia de determinados grupos químicos en el fármaco, los cuales le
permiten unirse con receptores celulares específicos presentes en la biofase.
Esto explica porqué diferentes fármacos, que poseen radicales químicos
similares, producen una misma acción. Por ej., las catecolaminas (adrenalina,
noradrenalina), que poseen una estructura química similar, se unen al mismo
tipo de receptor y provocan acciones simpaticomiméticas.

7. ESTUDIO DE LA CURVA DOSIS-RESPUESTA:


Para medir la actividad farmacológica de un medicamento se emplean las
curvas dosis-respuesta (curvas D-R), que relacionan la dosis del medicamento
(en el eje de las abscisas) con la respuesta o efecto farmacológico obtenido
(en el eje de las ordenadas). En estas curvas se puede registrar dos tipos de
respuesta al fármaco:
- Respuesta gradual: puede ser medida en uiia escala graduada de
intensidad o severidad y cuya magnitud está relacionada directamente
con la dosis. Por ej., variación de peso (en g), diuresis (en mL), variación
de la PA (en mmHg).
- Respuesta cuantal o “del todo o nada”. Sólo se puede registrar como
“que ocurre” o “que no ocurre”. Por ej. muerte, convulsión, aparición
de un tumor, etc.
a) Estudio de la curva dosis/respuesta gradual:
Al tabular la intensidad del efecto farmacológico (eje de las ordenadas)
con el logaritmo de la dosis (eje de las abscisas) se obtiene una curva dosis-
respuesta gradual que es característica para cada fármaco.
i
Al analizar la curva D-R gradual (fig. 4-2) se observá que, en general, la
curva presenta unaforma sigmoidea, en donde el incremento de la dosis produce
un aumento paralelo en la intensidad de la respuesta, hasta un determinado
límite que es el efecto máximo. Si luego de alcanzar el efecto máximo se
aumenta la dosis, el efecto máximo no aumenta y comienza a formarse la
meseta {plateau) de la curva. Si se continúa aumentando la dosis luego del
plateau pueden aparecer efectos tóxicos o la muerte sin aumentar la intensidad
de los efectos farmacológicos.
En la curva D-R gradual se observan 5 variables características:
- Pendiente.
- Potencia.
.. __________ __________________ Cap. 4: Farmacodinamia __________ 125

- Eficacia
- Variabilidad biológica.
- Efecto máximo.

Efecto
máximo

10
Logaritmo de la dosis

Fkj. 4-2. Curva dosis-respuesta gradual.


La eficacia se evidencia en la altura (meseta de la curva),
en tanto que la potencia se evidencia por la posición lateral (derecha-izquierda) de la curva.

■ Pendiente: habitualmente representa la parte central (lineal) de la curva D-R


gradual. Nos informa sobre cómo interactúa el fármaco con sus receptores,
y tiene cierta utilidad para determinar el rango de dosis y el margen de
seguridad del medicamento. Por ej:
- Una pendiente muy inclinada indica que para producir la respuesta
farmacológica el medicamento debe unirse a la mayoría de sus
receptores, y que sólo se obtendrán variaciones importantes del efecto
farmacológico con incrementos muy marcados de la dosis. En estos
casos el fármaco es poco peligroso (amplio margen de seguridad) pues
la dosis terapéutica está alejada de la dosis tóxica.
126 Sección I: Farmacología General

- Una pendiente muy vertical indica que los efectos iniciales y los
máximos se pueden obtener con pequeñas variaciones de la dosis. Estos
medicamentos tienen un estrecho margen de seguridad, pues fácilmente
se pueden alcanzar niveles tóxicos.
■ La potencia de un fármaco es la dosis requerida para producir un efecto
determinado. Es un término comparativo: el medicamento más potente
es aquel que a menor dosis provoca igual o mayor efecto. Por ejemplo, la
nizatidina se administra a dosis de 20 mg/d y la ranitidina 300 mg/d; con
ambas se obtiene un igual porcentaje de inhibición de la secreción ácida
gástrica; por lo tanto, la nizatidina es más potente que la ranitidina.
La potencia depende en parte de la afinidad de los receptores por unirse con
el fármaco, de la eficacia de la interacción fármaco-receptor y de la capacidad
del fármaco por alcanzar su biofase (esto último depende de los procesos
farmacocinéticos).
La potencia relativa es la relación de dosis equiefectivas; puede usarse para comparar un
medical lento con otro. Por ejemplo, la clonidina es un antihipertensivo más potente que la
alfa-metildopa: 6 mg de la primera equivalen a 1500 mg de la segunda. Esto significa que la
clonidina es 250 veces más potente. •

■ La eficacia es la capacidad del fármaco de producir el efecto máximo, lo que


se refleja en la meseta de la curva D-R. Un medicamento es más eficaz cuanto
mayor sea la magnitud del efecto que produce, independientemente de la
dosis que necesite para lograrlo. Por ejemplo, la furosemida (un diurético del
asa) produce un mayor volumen de orina (diuresis) que la hidroclorotiazida
(un diurético tiazídico); por lo tanto, la furosemida es más eficaz, es decir
tiene mayor capacidad para depletar el volumen plasmático.
En clínica no siempre es posible alcanzar la eficacia máxima, pues se
requerirían dosis muy elevadas que ocasionarían demasiadas RAMs.

Aunque a veces se usan inapropiadamente como sinónimos, la eficacia


es una característica clínica mucho más importante que la potencia; es
más, ambas propiedades no están relacionadas y no deben confundirse.
Por ej., si bien algunos diuréticos tiazídicos tienen una potencia similar
o mayor que la furosemida (diurético del asa), la eficacia de esta última
es considerablemente mayor (es decir, por más que se aumente la dosis
de las tiazidas jamás se alcanzará el efecto máximo logrado con los
diuréticos del asa).
Cap. 4: Farmacodinamia 127

Por otro lado, aunque la potencia es importante para establecer la dosis


de un medicamento, por sí sola es relativamente poco importante para fines
clínicos, puesto que importa poco que la dosis efectiva sea 5 o 100 mg, siempre
que se administre en forma adecuada. Por tanto, no existe justificación para la
idea que un fármaco más potente es un agente terapéutico superior. Sin embargo,
si el fármaco debe administrarse por vía transdérmica, se requiere un agente de
elevada potencia, ya que la capacidad de absorción de la piel es limitada.
Por ej., en la fig. 4-3 se esquematizan las curvas dosis/respuesta de 3 fármacos hipotéticos: A, B
y C. Al comparar la eficacia y potencia de estos fármacos se puede afirmar que:
- B es más eficaz que A (B provoca un mayor efecto máximo que A).
- A esmáspotenteque B y C (pues serequieren menoresdosisparaprovocar el mismo efecto).
- B y C tienen la misma eficacia (llegan a producir el mismo efecto máximo).
- B es más potente que C pero menos potente que A.

Logaritmo de ia dosis

Fig. 4-3. Curva dosis-respuesta gradual de 3 fármacos hipotéticos


que evidencian diferentes potencias y eficacias.

■ La variabilidad biológica es la aparición de diferencias en la magnitud


de una respuesta al aplicar iguales dosis de un medicamento en individuos
diferentes (variabilidad biológica interindividual). Se utiliza para establecer
los regímenes de dosis adecuados.
128 Sección I: Farmacología General

También existe la variabilidad biológica intraindividual, que es la diferencia


de la magnitud de la respuesta a3 aplicar la misma dosis en un mismo
individuo en momentos diferentes.
Una gran variabilidad nos indicará la dificultad para obtener efectos regulares
y el grado de peligrosidad del fármaco. Por ejemplo, existen medicamentos
con una marcada variabilidad biológica interindividual: los antiepilépticos,
antiarrítmicos, digitálicos, teofilinay otros, cuyas dosis deben individualizarse
mediante el monitoreo de las concentraciones sanguíneas.
* Efecto máximo: el análisis de la curva dosis-respuesta permite determinar
la dosis necesaria para alcanzar los efectos farmacológicos máximos. Este es
un dato de utilidad para conocer la dosis que no debe sobrepasarse ya que no
irá acompañada de un incremento de los efectos farmacológicos deseados,
pudiendo en cambio producir efectos tóxicos.

b) Estudio de la curva dosis/respuesta cuantaI (poblaclonal):


Para obtener esta curva (fig. 4-4) primero se determina la dosis que
se requiere para producir un efecto de una determinada magnitud en un gran
número de personas o animales de experimentación, y luego se grañca la
distribución de la frecuencia acumulativa de sujetos estudiados versus el
logaritmo de la dosis.
Esta curva, también conocida como curva característica del fármaco
o curva de dosis porcentaje permite determinar una serie de dosis que son
fundamentales para establecer la dosis terapéutica:
- Dosis umbral: dosis mínima que produce el efecto estudiado.
- Dosis máxima: es la mayor dosis que puede ser tolerada sin que
aparezcan efectos indeseables.
- Dosis eficaz media (DE50): dosis a la que el 50% de los individuos
presentan el efecto cuantal específico.
Obsérvese que la abreviatura DE50 tiene un significado diferente en este contexto del
que tiene en relación con las curvas de dosis-efecto graduales.
- Dosis tóxica media (DT50): dosis necesaria para producir un
determinado efecto tóxico en 50% de la población estudiada. Si el
efecto tóxico es la muerte, se denomina dosis letal media (DL50).
También se pueden definir diferentes dosis eficaces (DE) y dosis letales (DL) en relación al
porcentaje de población estudiada. Por ejemplo, la DE25 sería la dosis que produce el efecto
cuantal en el 25 % de la población estudiada, y la DL 99 es aquella que provoca la muerte en el 99%.
Cap. 4: Farmacodinamia 129

Los valores de DE permiten comparar la potencia de los fármacos en


estudios experimentales y clínicos. De esta manera, si las DE50 de dos fármacos
para producir un efecto cuantal específico son 5 y 500 mg respectivamente,
entonces puede decirse que el primer fármaco es 100 veces más potente que el
segundo para ese efecto en particular.
De igual manera, se puede obtener un índice valioso de la selectividad
de la acción de un fármaco al comparar sus DE50 para dos efectos cuantales
distintos (por ej., la supresión de la tos contra la sedación en el caso de los
fármacos opiáceos).

DE50 DL50

Fig. 4-4: Curva dosis/efecto cuantal

Las curvas D-R cuantales también brindan información sobre el margen


de seguridad mediante dos parámetros:
- índice terapéutico (IT): medida que relaciona la dosis requerida para
producir un efecto deseado con la dosis que produce un efecto no deseado.
Por tanto, evalúa la seguridad y utilidad que debe esperarse de un fármaco
para.una determinada indicación. En animales, el IT suele definirse
como el cociente de DL50/DE50 (en el hombre IT ~ DT50 / DE50).
Cuanto mayor sea el IT, más seguro será el fármaco estudiado, porque
mayor rango de dosis existirá entre los efectos deseados y los indeseados.
Se considera que un fármaco es seguro cuando su IT es mayor que 10.
- Rango terapéutico (ventana terapéutica): es el intervalo entre la DE50
y la DT50.
130 Sección I: Farmacología General

Dado que un mismo fármaco puede tener más de una indicación terapéutica, también poseerá
más de un IT, dependiendo del efecto que se mida. Por ej., para la codeína, que ejerce efectos
antitusígenos y analgésicos, la DESO autitusígena es mucho menor que la DE50 analgésica;
por lo tanto, eí IT de la codeína será mucho mayo: cuando se emplea como antitusígeno que
como analgésico.
i
Las curvas D-R gradual y cuantal nos brindan información para tomar
decisiones terapéuticas adecuadas. Ambas ofrecen datos sobre la
potencia y selectividad de los fármacos.
La curva D-R gradual ofrece información sobre potencia y eficacia
máxima, y la curva D-R cuantal señala variabilidad potencial entre
individuos.

Tafcta 4-2. Postulados de Clark

1. La unión fármaco-receptor es un proceso reversible.


2. A mayor número de receptores “ocupados” mayor será el efecto farmacológico.
3. La respuesta máxima se alcanza cuando toctos los receptores están ocupados.

8. ESTUDIO DE LOS
> RECEPTORES > k
Los fármacos específicos están formados por moléculas, y sus acciones
resultan de su interacción con ciertas moléculas celulares denominadas
receptores, cuya presencia explica la selectividad de acción de estos fármacos.
Los receptores son macromoléculas, generalmente de naturaleza
proteica, que existen en las células, capaces de interactuar selectivamente con
ligandos endógenos o exógenos (fármacos), generándose como consecuencia
de ello una modificación específica en la unión celular, ‘Cabe destacar, sin
embargo, la existencia de receptores farmacológicos químicamente diferentes a
las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos.
Para que un receptor sea considerado como tal debe reunir dos requisitos
fundamentales:
- Capacidad de reconocimiento: cada tipo de receptor debe reconocer
un tipo específico de sustancia.
- Capacidad de transducción: la unión del receptor con su ligando
específico debe producir una respuesta por medio de un “sistema de
transducción” que desencadena una respuesta en el ‘"órgano efector”.
Cap. 4: Farmacodinamia 131

Unión fármaco-receptor:
La unión del fármaco con el receptor es un proceso dinámico que se puede
establecer mediante dos formas de unión:
8 Enlaces no covalentes: son uniones débiles» que permiten la reversibilidad
de la interacción fármaco-receptor (cese del efecto farmacológico):
- Enlaces iónicos (es el tipo más frecuente de unión).
- Fuerzas de Van der Waals.
- Puentes de hidrógeno.
- interacciones hidrofóbicas.
■ Enlace cov atente: se refiere a las uniones que son mediadas por la
compartición de electrones entre átomos adyacentes. Es una unión fuerte,
poco reversible, que suele originar interacciones irreversibles con una larga
duración del efecto farmacológico.

Interacción fármaco-receptor:
Para que cualquier fármaco de acción específica produzca sus efectos, debe
gozar de las siguientes propiedades:
- Afinidad: es la capacidad que posee u fármaco de unirse al receptor
y formar el complejo fármaco-receptor. Con este fin, el fármaco debe
poseer una estructura molecular estéreo complementaria a ía de su
receptor.
- Actividad intrínseca (eficacia): es la capacidad que tienen el fármaco,
una vez unido a su receptor, de activarlo, desencadenando una serie de
respuestas bioquímicas que constituyen el efecto farmacológico.
La actividad intrínseca de los fármacos se sueie valorar en una escala de
1 (efecto máximo) a 0 (sin actividad intrínseca - sin efecto).
\

Tabla 4-3. Clasificación de fármacos según su afinidad y actividad intrínseca.

1. Agonista: posee afinidad y actividad intrínseca (Al):


a. Agonista total: produce la respuesta máxima (Al = 1).
b. Agonista parcial o antagonista pardal: produce una respuesta submáxima(0< Al <1).
c. Agonista inverso: posee afinidad y actividad intrínseca, pero el efecto que produce es inverso
al del agonista.
2. Antagonista: posee afinidad, pero carece de actividad intrínseca (Al = 0).
132 Sección I: Farmacología General

* Agonista total

■ Agonista parcial

▼ Antagonista

Fig. 4-5. Clasificación dle fármacos según su afinidad y actividad intrínseca.

Gaddum compara Ja estructura del fármaco y su receptor con la de una “llave y su cerradura”,
i .os receptores forman estructuras tridimensionales estéreo-complementarias al fármaco, lo
que permite su unión a través de enlaces químicos. El fármaco se une al receptor (la llave entra
a la cerradura - afinidad) y lo activa (la llave gira = actividad intrínseca), desencadenando el
efecto farmacológico, c estimulando ia formación de sustancias específicas conocidas como
“segundos mensajeros”, así llamados porque, una vez activados, son las responsables de
provocar el efecto farmacológico de la sustancia que indujo su formación (que vendría a ser el
“primer mensajero”).

Los segundos mensajervs usuaimente son metabolitos pequeños o iones


(AMPc? GMPc, diacilglicerol, inositoltrifosfato, Ca2+, etc).

Receptores de reserva:
Para que un fármaco de acción específica ejerza su efecto fnáximo, es necesario
que alcance una determinada concentración a nivel de sus receptores. Sin
embargo, para que se alcance el efecto máximo no se requiere que el fármaco
ocupe todos sus receptores (fenómeno conocido como saturación) pues, por lo
general, el número de receptores excede en mucho al necesario para alcanzar la
respuesta máxima. Queda, por lo tanto, un número “sobrante” de receptores que
se conoce como receptores de reserva.
Los receptores de reserva no constituyen una población particular desde
el punto de vista de que tengan una ubicación u otras características diferentes,
son solamente la representación de aquella fracción de receptores que no
requiere ocupación para lograr el efecto máximo.
Cap. 4: Farmacodinamia 133

Su existencia permite, por ejemplo, explicar porque un fármaco


agonista puede seguir ejerciendo su efecto máximo sobre un receptor aún en
presencia del fármaco antagonista. Por esto es habitual que se utilicen dosis de
antagonistas que permitan lograr concentraciones super-saturantes con relación
al receptor respectivo.

Regulación de receptores:
Constituye una de las consecuencias de la interacción fármaco-receptor, e
implica tanto la variación en el número de receptores como la modificación de
sus propiedades.
Este proceso puede ocurrir en forma fisiológica, pero también puede
ser gobernado por los propios fármacos. Se habla de regulación homologa
cuando el fármaco actúa sobre su receptor para regular su propia respuesta, y de
regulación heteróloga cuando el fármaco actúa sobre su receptor para regular la
respuesta a otro fármaco (acción permisiva).
La regulación de receptores puede ser de dos clases:
■ Down regulation (“regulación en descenso” o “desensibilización de
receptores”): disminución del número de receptores o disminución de la
afinidad del receptor por el agonista. Puede ocurrir por dos mecanismos:
- Por disminución del número de receptores en la superficie celular:
o Pueden ser sometidos a endocitosis y destruidos,
o Pueden ser internalizados por endocitosis y permanecer
almacenados en una vesícula intracelular.
- Por nulificación de las características del receptor: no varía el número
de receptores, que se mantienen en la superficie celular, pero varían
sus características, de modo que el agonista es incapaz de unirse a él o,
pudiendo unirse, es incapaz de inducir una respuesta normal.
Este fenómeno suele ocurrir por exposición continua a un determinado
fármaco agonista. Mediante la down regulation la célula se protege de la
estimulación excesiva o prolongada del fármaco agonista. Cuando se
desarrolla de manera rápida se llama taquifilaxia y cuando lo hace de manera
crónica tolerancia.
■ Up regulation (“regulación en ascenso” o “hipersensibilización de
receptores”): consiste en al aumento del número de receptores (por aumento
134 Sección I. Farmacología General

de la síntesis o inhibición de su degradación), o aumento de la afinidad del


receptor por el fármaco agonista.
La up regulation suele ocurrir poi exposición continua a un determinado
fármaco antagonista o, fisiológicamente, ante la carencia o ausencia de
ligandos agonistas. Mediante este fenómeno la célula mantendría sus
funciones vitales cuando exista disminución o ausencia del agonista.

9. TIPOS DE RECEPTOR
Los receptores farmacológicos se agrupan en 4 familias de acuerdo con
su estructura y al mecanismo de transducción que utilizan:
- Receptores acoplados a canales iónicos (ionotrópicos).
- Receptores acoplados a Proteína G (metabotrópicos).
- Receptores catalíticos que funcionan como proteinoquinasas.
- Receptores que regulan la transcripción nuclear del ADN.

3) Receptores acopiados a canaies iónicos:


Se denominan también ionotrópicos o ionótropos. Son estructuras
proteicas transmembrana formadas por subunidades que atraviesan la membrana
citoplasmática constituyendo, un poro o canal iónico que actúa a modo de
compuerta, abriéndose por dos tipos de estímulo: cuando llega una molécula
(canales operados por receptores) o una señal eléctrica (canales operados por
descarga).
Al abrirse, estos canales permiten el tránsito de iones de acuerdo con
su gradiente de concentración (flujo pasivo). El paso de estas cargas eléctricas
constituye una señal entre el intracelular y el extraceluiar.
Los canaies iónicos son propios de los tejidos excitables y poseen
selectividad para ciertos iones, transmitiendo su señal de manera directa por
alteración del potencial de membrana o composición iónica.
Los representantes más importantes de esta familia son los receptores
nicotímcos, que son canales de sodio ubicados en la unión neuromuscular
y cuya activación aumenta la permeabilidad al ion sodio, produciendo los
potenciales postsinápticos excitadores en la membrana neuromuscular.
Los receptores gabaérgicos tipo A son canales iónicos para el cloro,
cuya activación permite la entrada del cloro del extraceluiar al intracelular,
hipqpolarizando y deprimiendo a la célula.
Cap. 4: Farmacodinamia 135

b) Receptores acoplados a Proteína G:


Se les denomina también receptores metabotrópicos o metabotropos.
Están acoplados a la proteína ligadora de nucleótidos de Guanina (conocida
como “Proteína G”).
Estos receptores están formados por cadenas de 460 a 590 aminoácidos
que atraviesan la membrana plasmática unas 7 veces de forma helicoidal
(pertenecen a la familia de “siete alfa hélices de membrana”). Poseen un extremo
aminoterminal extracelular y un extremo carboxilo terminal intracelular.

Las proteínas G son llamadas así por su capacidad para unir los
nucleótidos de Guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato de
guanosina (GDP), además de poseer una actividad GTPasa intrínseca.

Las Proteínas G están constituidas por 3 subunidades: alfa, beta y gamma (es un heterotrímero).
Se hallan adosadas a la membrana celular e interactúan con los nucleótidos de guanina (trifosfato
o difosfato). Cuando se halla unida al Guanidil difosfato (GDP), la Proteína G se encuentra en
forma inactiva. Su activación ocurriría cuando se une al Guanidil trifosfato (GTP)

Estos receptores se subclasifican en 6 tipos, de acuerdo con la clase de


proteína G a la que se encuentran acoplados:
- Receptores acoplados a Proteína Gs: estimulan a la adenilciclasa, que
aumenta el AMPc, que a su vez activa a la Proteinoquinasa dependiente
de AMPc o Proteinoquinasa A, la cual fosforila a una serie de proteínas
a través de las cuales ejerce su acción.
La activación de la proteína Gs también provocaría de manera directa la activación de
un canal de calcio, de la bomba de calcio y la inhibición de la fosfodiesterasa.

- Receptores acoplados a la Proteína G(: inhiben a la adenilciclasa y,


por lo tanto, la síntesis de AMPc.
Además, la proteína Gi provocaría la activación de los canales de potasio
(hiperpolarización) y sodio. En las células de los túbulos proximales del
riñón y en las plaquetas, la activación de la proteína Gi activaría el
antitransportador Na*-H+, aumentando el intercambio Na+-H+, lo que
llevaría a la alcalinización celular. En las plaquetas, esto favorecería
la activación de la Fosfolipasa A-2 que provoca la liberación de ácido
araquidónico con producción de endoperóxidos y tromboxano A-2, los
cuales activarían a la Fosfolipasa C con el consiguiente aumento del
calcio intracelular y la exocitosis de los gránulos de las plaquetas.
136 Sección I: Farmacología General

- Receptores acoplados a la Proteína Gp (antes llamada Gq): activan


a la Fosfolipasa C, enzima que provoca la hidrólisis del Fosfatidil-
inositol-difosfato (PIP2, un fosfolípido de la membrana), dando origen
al diacilglicerol (DAG) y al trifosfato de inositol (IP3):
o El DAG provoca la activación de la Proteinoquinasa C o calcio
dependiente, que fosforila proteínas específicas.
o El IP3estimula la saíida del calcio de sus almacenes intracelulares
(retículo endoplásmico), lo cual aumenta el calcio citosólico y
activa los procesos calcio-dependientes.
- Receptores acoplados a la proteína Go: regulan los canales iónicos
del SN (inhiben las corrientes de Ca2+)
- Receptores acoplados a la proteína Gt (por transducina), que activa
a la fosfodiesterasa de GMPc a nivel de los conos y bastones de la
retina.
- Receptores acoplados a la proteína G^: activa a la adenilciclasa en
las neuronas olfatorias.

Tabla 4-4. Principales acciones de las proteínas G.

Proteina G Sistema efector

Gs Estimula a la adenilddasa (estimulador)


. \ - Adiva los canales de Ca2+ (tipo L)
* Activa los canales de Na*

Gi Inhibe a la adenilddasa (inhibidor)


Adiva los canales de K+
Canales de Ca2+
Fosfolipasa C
Fosfdipasa A

Go Inhiben los canales de K*


Inhibe los canales de Ca2+ (tipo N)

Gp Estimula la Fosfolipasa C
.. Estimula la Fosfolipasa A2

Gt Estimula la fosfodiesterasa de GMPc (retina)

Golf Estimula la adenilddasa (nariz)


Cap. 4: Farmacódinamia 137

Tabla 4-5. Tipos de Receptor Farmacológico

Tipo de Receptor / Ejemplos

RECEPTORES DE TIPO CANAL IÓNICO (ionotrópicos)


La interacción de un agonista con un canal iónico accionado por receptor produce hiperpolarizadón o
despolarización rápidas (en milisegundos).
Receptor nicotínico
Receptor Gabaérgico GABA-A
Receptor Triptamínérgico 5-HT3
Receptores de glicina
Receptores de glutamato y aspartato
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (metabotrópicos)
La interacción de un agonista con un receptor ligado a proteína G puede llevar a ánade las muchas
respuestas a una escala de tiempo de segundos.
Receptores acoplados a la Proteína Gs
Receptores adrenérgicos beta-1, beta-2 y beta-3
Receptores visuales de opsina
Receptores histaminérgicos H-2
Probablemente algún subtipo de receptor de adenosina
Receptores acoplados a la Proteína Gi
Receptores adrenérgicos alfa-2
Receptores serotoninérgicos 5HT1A
Receptores dopaminérgicos D-2
Receptores muscarínicos M-2 y M-3
Receptores de adenosina A*1
Receptores acoplados a la Proteína Gp
Receptores adrenérgicos alfa-1
>Receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5HTic
Receptores de sustancia K
Receptores histaminérgicos H-1
RECEPTORES CATALÍTICOS QUE FUNCIONAN COMO PROTEINOQUINASAS:
La interacción de un fármaco con una enzima independiente de proteínas G puede conducir a cambios
en una escala de tiempo de minutos.
Se incluyen receptores de hormonas peptídicas que regulan el crecimiento, diferenciación y desarrollo:
Receptores de Insulina
Receptores del factor de crecimiento epidermal
Receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas
Receptores de ciertas Linfoquinas
RECEPTORES NUCLEARES QUE REGULAN LA TRANSCRIPCIÓN DE ADN
La interacción de un fármaco con la transducción ligada al ADN puede llevar a una modificación de la
expresión genética y a la síntesis de una proteína nueva durante un período de horas.
Receptores de hormonas esteroideas
Receptores de hormonas tiroideas
Receptores de vitamina D y retinoides
138 Sección I: Farmacología General

c) Receptores catalíticos:
También denominados receptores con actividad catalítica. Son
estructuras proteicas localizadas en la membrana celular, que actúan como
proteinoquinasas, es decir, como enzimas que “fosforilan proteínas”, lo que
provoca una modificación de la actividad de dicha proteína; por ej: activación
o inactivación de enzimas.
, '. i
También existen receptores catalíticos que actúan como guanilciclasas,
estimulando la síntesis de GMPc (ej., el receptor de péptido atrial natriurético).
En la estructura de los receptores catalíticos se distinguen dos regiones o dominios: uno,
para unirse al ligando (dominio de fijación) y otro, con actividad enzimàtica propia (dominio
efector o catalítico). Estos dominios se diferencian también por su situación en relación con la
membrana plasmática; el dominio de fijación es extracelular y la unión con el ligando ocasiona
la modificación necesaria para que el dominio catalítico, intracelular, actúe sobre sus sustratos
específicos.

d) Receptores que regulan la transcripción de ADN:


También se les conoce como factores de transcripción. Son proteínas
que se localizan en el núcleo celular y actúan modulando el proceso de
transcripción del ADN y la formación de ARNm, que sale al citoplasma para
dirigir la síntesis ribosómica de alguna proteína específica.
Estos receptores son propios de los fármacos tipo esteroide, que poseen
el anillo ciclopentano-perhidrofenantreno liposoluble, por lo cual son capaces
de atravesar la membrana celular y alcanzar el núcleo.

10. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS


Para que un fármaco produzca su acción es necesario que sea capaz de
alcanzar su sitio de acción en cantidad suficiente. Por lo tanto, cualquier alteración
de los procesos farmacocinéticos de liberación, absorción, distribución,
metabolismo o excreción puede modificar el efecto de un fármaco
Otros factores que también influyen en la acción de los fármacos son:
■ Dosis. La relación entre dosis y magnitud del efecto determina 2 conceptos:
- Saturación. Significa que, luego de alcanzar un efecto máximo, éste
no puede sobrepasarse aún cuando se aumente la dosis. Por ej., la
griseófulvina (antimicótico) cuya dosis tope previa a la saturación es de
125 mg/24 hs (si se eleva la dosis no aumenta la intensidad del efecto ni
su concentración plasmática epidemial).
Cap. 4: Farmacodinamia 139

- Acción bifásica. Cuando un fármaco causa efectos opuestos con dosis


distintas. Por ej., la papaverina, que en dosis convencionales relaja
casi todas las fibras musculares lisas, y en minidosis produce efectos
de estimulación (por compensación del órgano o porque existirían
receptores aún no estudiados). Otro ej. es el alcohol: dosis pequeñas
estimulan el SNC (euforia) y dosis altas lo deprimen.
■ Estado de salud o enfermedad, ej: la digital ejerce mayores efectos en
cardiópatas, y los diuréticos en pacientes edematosos.
■ Especie. Por ej., la morfina provoca depresión del SNC en perros y excitación
en gatos y caballos. Otro ejemplo: en conejos se requieren dosis muy altas de
atropina para provocar los mismos efectos que en otras especies.
■ Raza. Algunos fármacos son más tóxicos en ciertos grupos étnicos. Por ej., la
primaquina (antipalúdico) puede causar anemia hemolítica en sujetos de raza
negra.
■ Edad. Los lactantes, niños y ancianos son más sensibles a los efectos de los
fármacos debido a sus características metabólicas (véase pág. 78), por lo cual
en ellos deben individualizarse las dosis.
■ Peso y área corporal. La dosis se expresa en relación al peso (mg/Kg) o a la
superficie corporal (mg/m2). Un adulto normal que pesa 70 Kg y mide 1,7 m
posee un área corporal promedio de 1,8 m2.
■ Gestación. Las variaciones metabólicas y hormonales provocan cambios en
la biotransformación de los fármacos. Por ej., las dosis convencionales de
fenobarbital pueden resultar tóxicas para la gestante y el producto.
■ Alimentación., Es uno de los factores que determinan el período de latencia
del fármaco. La absorción el en TGI es más rápida con el estómago vacío
(estado preprandial) que lleno (postprandial). Los alimentos ricos en
carbohidratos se evacúan del estómago en 3,5-4 hs, y los ricos en grasas en
4-6 hs.
■ Clima, frío, altitud. Por ej., se requieren menores dosis de alcohol en la
sierra que en la costa para provocar el mismo efecto (la baja presión parcial
de oxígeno y la presión barométrica, junto con las condiciones climáticas
modifican la biotransformación).
■ Tolerancia. Resistencia exagerada e inusual de carácter duradero que poseen
algunos sujetos a la dosis ordinaria de un fármaco. Es de 2 tipos:
140 Sección I: Farmacología General

- Tolerancia congènita (estudiada por la Farmacogenética). ej: la


tolerancia del conejo a la atropina.
- Tolerancia adquirida. Se produce por el empleo repetido de un fármaco,
y se caracteriza por la necesidad de aumentar la dosis para producir un
efecto determinado. Por ej., la tolerancia a la morfina.
El mecanismo de tolerancia puede depender de cuatro factores: mala absorción en el TGI,
rápida excreción, rápida inactivación o tolerancia celular (el fármaco se une a “receptores
nulos o silenciosos”).

■ Taquifilaxia. Fenómeno de tolerancia que aparece rápidamente y es muy


fugaz, (rápidamente reversible).
Por ej., una dosis inicial de ADH (vasopresina) provoca un marcado aumento
de la PA, pero las dosis subsiguientes provocan cada vez menor respuesta,
hasta que al final no origina ninguna modificación de la PA.
■ Adaptación. Resistencia o acostumbramiento a los efectos de altas dosis de
un fármaco. Se adquiere por el uso crónico. Por ej., los sujetos alcohólicos
soportan mejor los efectos del alcohol.
■ Sensibilización. Concepto opuesto al de tolerancia. Se requieren dosis cada
vez menores para provocar un mismo efecto. Por ej., en los perros una dosis
inicial de cocaína (5 mg/Kg) provoca un determinado efecto, el cual luego
puede alcanzarse usando dosis menores del mismo fármaco.
■ Intolerancia o hipersusceptibilidad. Cuando una dosis usual provoca
efectos cuantitativamente exagerados en individuos predispuestos genética­
mente.
Por ej., algunos pacientes son hipersusceptibles a la succinilcolina (bloqueador
neuromuscular), que les puede causar paro respiratorio.
■ Idiosincracia. Cuando un fármaco provoca efectos cualitativamente distintos
a los usuales en sujetos predispuestos genéticamente.
Por ej., la primaquina puede causar hemólisis en sujetos predispuestos.
■ Alergia medicamentosa. Cuando un fármaco provoca efectos cuantitativa o
cualitativamente diferentes a los usuales en sujetos previamente sensibilizados
a dicho fármaco. Se distingue de la idiosincrasia en que la respuesta no se
produce tras la primera administración, sino luego de un lapso previo de
sensibilización que involucra mecanismos inmunológicos de tipo antígeno-
anticuerpo. Por ej., la reacción anafiláctica a la penicilina.
4 •

8) Cap. 5: Interacciones medicamentosas_____________ 141

Interacción Medicamentosa

Es la modificación que sufre la acción de un medicamento por la


presencia de otro u otros medicamentos que se administran simultáneamente.
El resultado puede ser que los efectos se potencien o antagonicen, o que suijan
otros efectos que pueden ser calificados como interacciones adversas.

Clasificación:
Según el mecanismo de producción, las interacciones se clasifican en:
- Interacciones Farmacéuticas.
- Interacciones Farmacocinéticas.
- Interacciones Farmacodinámicas.

Acerca de la polifarmada:
‘Cuando se administran dos fármacos es posible que se produzca una
interacción medicamentosa; cuando se administran tres es muy probable;
cuando se administran cuatro, lo difícil es que no se produzca una
interacción medicamentosa ”,

Las interacciones pueden provocar efectos benéficos o deletéreos. Su


conocimiento es imprescindible para aprovecharlas, precaver RAMs o
tóxicas, suspender tratamientos o reemplazarlos por otros.
142 Sección I: Farmacología General

I. Interacciones Farmacéuticas
También denominada incompatibilidad farmacológica, son reacciones
que se producen in vitro, antes de administrar los medicamentos, y que se deben
a incompatibilidades fisicoquímicas entre los fármacos o entre un fármaco y su
vehículo.
Generalmente provocan la inactivación de ambos fármacos. Este tipo
de interacciones tiene especial relevancia cuando se administran antibióticos en
infusión EV. Por ej., la inactivación que ocurre cuando se mezclan en el mismo
suero la Penicilina G con tetraciclina, lincomicina, aminofilina o heparina, o
cuando se mezcla carbenicilina con estreptomicina, lincomicina, eritromicina,
adrenalina.

Tabla 5-1. Ejemplos de Interacciones farmacéuticas por incompatibilidades fisicoquímicas

Fármaco Incompatible
Aminofilina Carbenicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, eritromicina, meperidina,
morfina, vancomicina, vitaminas del complejo B y C.
Anfotericina B Ampicilina, atropina, gluconato de calcio, carbenicilina, cimetidina,
dopamina, gentamicina, lidocaína, tetraciclina, verapamil.
Atropina Ampicilina, diazepam, epinefrina, heparina sódica, bicarbonato de sodio
Gluconato de calcio Anfotericina B, ampicilina, cefazolina, clindamicina, epinefrina, bicarbonato
de sodio, tetraciclina
Clindamicina Aminofilina, ampicilina, gluconato de calcio
Diazepam Atropina, epinefrina, furosemida, heparina, lidocaína, meperidina, vit. B y C
Dopamina Gentamicina, ampicilina
Morfina Heparina, meperidina, tiopental, pentobarbital
Heparina Clorpromazina, meperidina, morfina, prometazina
Cimetidina Anfotericina B, cefazolina
Difenhidramina Pentobarbital, tiopental
Dimenhidrinato Clorpromazina, prometazina
Hidrocortisona Ampicilina, heparina, tetraciclina
Vancomicina Aminofilina, heparina, pentobarbital, bicarbonato de sodio
Cloruro de potasio Anfotericina B, diazepam, epinefrina
Bicarbonato de Atropina, gluconato de calcio, diazepam, epinefrina, meperidina, morfina,
sodio vitaminas B y C
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 143

II. Interacciones Farmacocinéticas


Son las reacciones que ocurren in vivo cuando un medicamento altera
la absorción, distribución, metabolismo o excreción de otro, aumentando o
disminuyendo la cantidad de medicamento en su sitio de acción.
Estas interacciones no son siempre previsibles, pues algunas sólo
afectan a una parte de pacientes que toman la combinación de fármacos. Las
interacciones farmacocinéticas pueden darse a distintos niveles:
- Alterando la absorción.
- Alterando la distribución.
- Alterando la biotransformación.
- Alterando la excreción.

Fármacos potencialmente desencadenantes de interacción:


- Los que muestran una alta afinidad a las proteínas y, por lo tanto, pueden
desplazar con más facilidad a otros de sus sitios de fijación.
- Los que alteran el metabolismo de otros fármacos, porque lo estimulan
o inhiben.
- Los que alteran la función renal y el aclaramiento renal de otros fármacos.

Fármacos que potencialmente son objeto de interacción:


- Aquellos que tienen una curva dosis-efecto de gran pendiente, de
forma que cambios pequeños en la dosis producen grandes cambios
en el efecto, lo cual es particularmente importante en interacciones que
reducen el efecto de fármaco.
- Los que dependen para su eliminación de vías metabólicas autoinducibles
o fácilmente saturables.
- Aquellos que tienen un índice terapéutico pequeño y originan toxicidad
a causa de la interacción.

1. INTERACCIÓN QUE MODIFICA LA ABSORCIÓN


Un fármaco puede limitar parcial o totalmente la absorción de otro
(provocando una disminución de sus niveles séricos, o prolongando el tiempo
en que alcanza su pico sérico), o puede facilitar su absorción (haciendo que
alcance niveles altos que pueden llegar a ser tóxicos).
144 Sección I: Farmacología General

Este tipo de interacciones pueden ocurrir a nivel GI por interacciones


fisicoquímicas, por alteración de la motilidad GI y el vaciamiento gástrico, por
cambios en la flora intestinal o por daño de la mucosa y a nivel tisular por
asociación con fármacos vasoconstrictores.
■ Por interacciones fisicoquímicas:
- Los antiácidos que contienen Ca2+ y otros cationes metálicos forman
quelatos con las tetraciclinas, impidiendo su absorción.
- Los antiácidos cambian el pH del TGI, afectando la ionización de otros
fármacos, reduciendo la absorción de ciertos antimicrobianos como
penicilina, tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, sulfonamidas.
- Los iones calcio y hierro, y los cationes metálicos presentes en los
aminoácidos son quelados por las tetraciclinas.
- Dos fármacos pueden unirse entre sí, formando complejos que
imposibilitan la absorción: colestiramina-digitoxina, colestiramina-
warfarina, colestiramina-tiroxina, colestiramina-esteroides.
- Puede ocurrir adsorción, como sucede con el carbón activado que adsorbe
muchas sustancias (cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina,
fenobarbital, clorpromazina, nicotina, aspirina). Esto puede usarse desde
el punto de vista terapéutico en el tratamiento de envenenamientos.

La importancia de las interacciones que se producen por cambios de la


motilidad depende del inicio de acción del fármaco que es afectado y de
su índice terapéutico.

■ Por alteración de la motilidad GI y el vaciamiento gástrico. Los cambios


en la motilidad GI pueden afectar tanto la velocidad de absorción como la
cantidad de fármaco absorbido:
- La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gástrico y
esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de fármacos
rápidamente absorbibles por el intestino alto.
- Los catárticos aumentan la motilidad GI y pueden disminuir la absorción
de otros fármacos, al disminuir el tiempo que éstos permanecen en
contacto con la superficie absorbente del intestino delgado.<
- Los anticolinérgicos y analgésicos opioides disminuyen la motilidad y
el vaciamiento gástrico, esto se asocia a una absorción más lenta, una
disminución de la concentración máxima del fármaco y que el mismo
alcance el pico sérico de concentración más tardío.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 145

■ Por cambios en la flora intestinal. La flora intestinal es importante pues


sintetiza vitamina K y además puede desconjugar enzimàticamente a los
metabolitos conjugados excretados por vía biliar, favoreciendo que sean
reabsorbidos a nivel intestinal (circulación enterohepática).
- La administración crónica de antibióticos modifica o elimina la flora
intestinal y, por lo tanto, evita la circulación enterohepática de algunos
fármacos.
- Los antibióticos que afectan la flora GI disminuyen la síntesis de
vitamina K, por lo que se intensifica el efecto de los anticoagulantes
ingeridos que compiten con la vitamina K.
- Un 10% de pacientes alberga una bacteria entérica, Eubacteriun
lentum, que metaboliza en el intestino la digoxina a dihidrodigoxina.
La administración de antibióticos como eritromicina y tetraciclinas
destruye la flora intestinal y la absorción del medicamento aumenta,
pudiendo aumentar la toxicidad.
■ Por daño de la mucosa. Los fármacos con toxicidad GI específica podrían
dañar la mucosa, bloquear el transporte activo y alterar la absorción de otros
fármacos. Por ejemplo, la colchicina (antimitótico) inhibe la metafase y a
dosis altas evita que las células inicien la mitosis. Como primero se afectan
las células de alta tasa de división como el epitelio intestinal, es posible que
este efecto asociado a las altas concentraciones que se alcanzan en el tubo
digestivo y secreciones intestinales postadministración sean los responsables
de su toxicidad.
*
■ A nivel tisular por asociación con vasoconstrictores. El uso de epinefrina
(adrenalina) en asociación con anestésicos locales permite disminuir la
absorción del anestésico y de esta forma se localiza al medicamento en el
sitio deseado, disminuye la toxicidad sistèmica y se prolonga e intensifican
los efectos del anestésico.
Esta interacción también puede provocar efectos adversos:
- Si el vasoconstrictor se absorbe puede provocar taquicardia, inquietud
y palpitaciones.
- Además, como las aminas simpaticomiméticas (adrenalina) aumentan
el consumo de oxígeno, puede producirse edema tisular, daño tisular
local y gangrena.
146 Sección I: Farmacología General

2. INTERACCIÓN QUE MODIFICA LA DISTRIBUCIÓN


Este tipo de interacción se puede producir por alteraciones del flujo
sanguíneo, por alteración en la captación, extracción y unión tisular, por
desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas, por alteración del transporte
activo en el sitio de acción y por modificaciones del pH sanguíneo.
■ For alteraciones del flujo sanguíneo: el aclaramiento de los fármacos
que tienen un alto coeficiente de extracción hepática (dextropropoxifeno,
lidocaína, labetalol) depende de la cantidad de fármaco que llega al hígado, lo
cual es directamente proporcional al flujo hepático, que a su vez depende del
gasto cardíaco. Por lo tanto los fármacos que comprometen el gasto cardíaco
y disminuyen el flujo sanguíneo hepático (por ejemplo los betabioqueantes y
antiarrítmicos) reducen el aclaramiento de dichos fármacos.
■ Por alteración en la captación, extracción y unión tisular. La localización
del fármaco en los tejidos es usualmente no específica. Muchos fármacos
se localizan en tejidos que no guardan relación con la acción terapéutica
deseada. Por ejemplo, la digoxina se acumula en el músculo esquelético; en
este caso, este tejido le sirve como sitio de almacenamiento de donde puede
ser liberado gradualmente o desplazado por otro fármaco.
■ Por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. Dos medicamentos
pueden competir por ligarse a la misma proteína plasmática, de modo que
uno de ellos es desplazado de su ligazón, aumentando su fracción libre, con
lo que aumenta su acción, que puede alcanzar niveles tóxicos. Por ejemplo,
la fenilbutazona, sulfonamidas y tolbutamida desplazan a la warfarina de su
unión proteica, potenciando su efecto anticoagulante.
El impacto del desplazamiento de los fármacos de su unión a la albúmina
depende del Volumen de distribución (Vd) y del índice .Terapéutico (IT):
- Si el Vd es grande, el fármaco desplazado se mueve hacia la periferia, y
no llega a los órganos de eliminación. En conclusión, su tiempo de vida
media se prolonga.
- Si el Vd es pequeño, el fármaco desplazado no se mueve tanto hacia
la periferia y la fracción libre en plasma aumenta. Si el IT es pequeño,
el aumento de las concentraciones libres en plasma podrían tener
significación clínica.
Las interacciones por desplazamiento de las proteínas plasmáticas adquieren importancia
cuando la administración del fármaco desplazante se inicia con altas dosis durante la terapia
crónica del fármaco desplazado, cuando el Vd del fármaco desplazado es pequeño y cuando
el efecto del fármaco ocurre más rápido que su redistribución o aumento de su eliminación.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 147

■ Por alteración del transporte activo en el sitio de acción. Un número


de complejas interacciones involucran alteración en la regulación de
neurotransmisores:
- Los antidepresivos tricíclicos bloquean la captación de norepinefrina
y por lo tanto aumentan *las concentraciones postsinápticas del '
neurotransmisor.
- La guanetidina inicialmente disminuye la liberación de noradrenalina
por antagonismo fisiológico con el calcio, bloqueando la exocitosis.
De forma crónica depleta y agota lo almacenado por liberación
intraneuronal que es atacada por la monoaminooxidasa e inhibe la
síntesis porque impide la entrada de dopamina a la vesícula. Con el
tratamiento crónico con guanetidina puede esperarse que los receptores
postsinápticos estén supersensibles en compensación a los niveles
bajos del neurotransmisor. Cuando los bajos niveles sinápticos de
norepinefrina durante el tratamiento con guanetidina son aumentados
por la administración de desipramina puede aumentar de manera
significativa la tensión arterial.
- La imipramina impide el acceso de guanetidina a la terminal nerviosa,
impidiendo que ejerza su efecto.

■ Por modificaciones del pH sanguíneo. Las modificaciones del pH de la


sangre cambian el grado de ionización de algunos fármacos y por tanto
la facilidad de su paso a través de la BHE (penetran los no ionizados y
liposolubles). Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas de 3ra. generación,
imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim, rifampicina.

3. INTERACCIÓN QUE MODIFICA LA BIOTRANSFORMACIÓN


Las interacciones de biotransformación ocurren fundamentalmente
a nivel de los sistemas enzimáticos localizados en el hígado que, como ya
se ha señalado, es el órgano más importante en la biotransformación de los
fármacos.
Los tipos más frecuentes de interacción metabòlica son 3:
- Competencia por una misma vía de biotransformación.
- Inducción enzimàtica.
- Inhibición enzimàtica.
148 Sección I: Farmacología General

■ Competencia por una misma vía de biotransformación: se produce cuando


dos o más fármacos utilizan la misma vía de metabolización. Si esta vía es
saturable, el metabolismo de uno de los fármacos disminuye, aumentando
sus concentraciones plasmáticas, lo que puede traducirse en incremento del
efecto terapéutico o aparición de manifestaciones tóxicas.
\
Por ejemplo, el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina son
biotransformados por las mismas enzimas que metabolizan a los estrógenos
y progestágenos constituyentes de la píldora anticonceptiva. Por lo tanto,
si una mujer que usa anticonceptivos orales recibe también alguno de estos
anticonvulsivantes tendrá un mayor riesgo de fallo anticoncepcional.

■ Inducción enzimàtica (estimulación de la biotransformación): uno de los


fármacos (“inductor”) disminuye la actividad de otro fármaco {“inducido”).
Esto ocurre cuando el inductor aumenta la síntesis y/o disminuye la
degradación de las enzimas que metabolizan al fármaco inducido.
Las consecuencias de la inducción enzimàtica son:
- Aumenta el grado de biotransformación y el aclaramiento del fármaco
inducido, lo que reduce su t1/2y la duración de su efecto.
- Disminuye la concentración sérica total del fármaco inducido.
- Aumenta la velocidad de producción de metabolitos del fármaco
inducido.
- En general, los efectos del fármaco inducido disminuyen pero, si los
metabolitos formados poseen actividad farmacológica, los efectos
pueden aumentar e incluso llegar a provocar efectos tóxicos.
- Puede desarrollarse tolerancia a un determinado fármaco (barbitúricos,
meprobamato, etc.).
Como se ha visto, la inducción es un proceso que involucra la síntesis de
nuevas proteínas y, por lo tanto, sus efectos clínicos pueden hacerse evidentes
recién tras algunos días o semanas. Asimismo, los niveles de la enzima pueden
tardar en volver a la normalidad una vez que el inductor ha sido suspendido.
Por lo general, la duración del proceso de inducción está relacionada con
el t 1/2 del fármaco inductor. Por ejemplo, là inducción se prolonga más con
inductores como el fenobarbital, que tiene un t 1/2 largo, y es más corta con
rifampicina, que tiene un t 1/2 más corto. Por otro lado, la suspensión brusca
del fármaco inductor puede ocasionar una rápida elevación de los niveles del
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 149

fármaco inducido, que puede alcanzar niveles tóxicos.


Los inductores enzimáticos más importantes son los barbitúricos, algunos
antiepilépticos y la rifampicina.
Hay otras sustancias y fármacos inductores del metabolismo. Entre los
más conocidos figuran los siguientes: alcohol, sustancias producidas por la
combustión de los cigarrillos, barbitúricos, carbamazepina, ciprofloxacino,
clofibrato, corticoides, isoniazida, fenilbutazona, fenitoína, primidona,
rifampicina, ritonavir y teofilina. La utilización de cualquiera de estas
sustancias en un tratamiento combinado obliga a, por lo menos, plantearse la
posibilidad de que pueda producirse una inducción metabòlica del fármaco
asociado.
No sólo se inducen las enzimas de biotransformación de fármacos, sino
también enzimas endógenas. Por ej., los barbitúricos inducen la enzima delta-
aminolevulinato sintetasa, originando la síntesis de porfirinas anormales y
provocando crisis de porfiria aguda.
La inducción de enzimas de biotransformación puede ser interesante en ciertos casos, como
la hiperbilirrubinemia del recién nacido o en el síndrome gris, en los que la administración de
fenobarbital puede inducir la síntesis de la enzima glucoroniltransferasa, de la que el recién
nacido tiene un considerable déficit.

Tabla 5-2. Fármacos que inducen la biotransformación de otros fármacos.

Inductor Fármaco inducido

Fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, teofilina


Fenilbutazona Aminopirina, cortisol, digitoxina
Fenobarbital Cloranfenicol, dorpromazina, cortisol, cumarinas, digitoxina, estradiol,
fenitoína, quinina, testosterona, fenilbutazona
Glutetimida Antipirina, Warfarina
Griseofulvina Warfarina
Rifampicina Cumarinas, Digitoxina, Glucocorticoides, Metadona, Anticonceptivos
orales, Prednisona, Propranolol, Quinidina.

Se distinguen tres tipos de inducción enzimàtica: inducción enzimàtica tipo


fenobarbital, tipo hidrocarburos policíclicos y tipo esteroides anabolizantes.
En la tabla 5-3 se presentan las características diferenciales de cada tipo de
inducción enzimàtica.
150 ________ Sección I: Farmacología General_____________________________
• : i ' 1 i

Tabla 5-3. Tipos de inducción enzimàtica

Hidrocarburos Esferoides
Parámetro Fenobarbital
cancerígenos anabolizantes

Latenda 2-3 días Pocas horas 2-4 semanas

Tipo de efecto General Selectivo —

Se incrementa el Fármacos v
Pocos fármacos —

metabolismo de esferoides

Incremento del tamaño del Ligeramente


Muy aumentado Inmodificado
hígado y flujo biliar aumentado

Contenido de proteína Ligeramente


Muy incrementado Inmodificado
microsomal aumentado

Contenido de CYP Ligeramente


Muy incrementado Inmodificado
aumentado

Contenido de fosfolípidos Ligeramente


Muy incrementado Inmodificado
aumentado

Cambios morfológicos Muy marcados Inaparentes Inaparentes


(
Actividad NADPH. CYP Ligeramente
Muy marcada Inaparentes
reductasa. aumentada

La inducción enzimàtica usualmente produce sus efectos clínicos en días


o semanas; sin embargo, las consecuencias de la inhibición enzimàtica
suelen ser inmediatas.

■ Inhibición enzimàtica (inhibición de la biotransformación). Sus


características son completamente contrarias a las de la inducción: uno de los
fármacos (“inhibidor”) aumenta la actividad de otro fármaco (“inhibido”).
Esto ocurre cuando el inhibidor disminuye la síntesis y/o aumenta la
degradación de las enzimas que metabolizan al fármaco inhibido, o cuando
el inhibidor bloquea competitivamente a la enzima que metaboliza a un
determinado fármaco.
Las consecuencias de la inhibición enzimàtica son:
- Disminuye el aclaramiento del fármaco cuya metabolización se inhibe
y se prolonga su t1/2.
- Aumenta el efecto del fármaco inhibido y muchas veces se incrementa
su toxicidad.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 151

- Se prolonga la duración del efecto del fármaco inhibido.


Como se ha visto, en la inhibición se disminuye la actividad de una enzima
por mecanismos competitivos o no competitivos, por lo cual este proceso
suele ser inmediato- (y también suele terminar de inmediato cuando se
suspende el inhibidor).
Entre los inhibidores enzimáticos se encuentran los que inhiben a la citocromo
P450 (cimetidina, amiodarona, fenilbutazona, isoniazida, valproato de sodio,
eritromicina) y a los I-MAO.

Tabla 5-4. Ejemplos de interacción medicamentosa

Fármacos que interactúan_______________________Resultado de la Interacción____________

Inducción enzimàtica:
Warfarina + Barbitúricos Reduce el efecto anticoagulante
Anticonceptivos + Barbitúricos Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Fenitoína Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Rifampicina Reducen la confiabilidad del anticonceptivo
Corticosteroides + Fenitoína Reduce el efecto de los corticosteroides
Quinidina + Barbitúricos Reducen el efecto antiarrítmico de la Quinidina
Fenitoína Reducen el efecto antiarrítmico de la Quinidina.

Inhibición enzimàtica:
Fenitoína + Cloranfenicol Aumenta nivel sérico de fenitoína con riesgo de intoxicación
Warfarina + Disulfiram Aumenta nivel sérico de Warfarina con riesgo de sangrado.
Azatioprina + Alopurinol Acentúa los efectos citotóxicos.’

4 . IN T E R A C C IÓ N Q U E M O D IF IC A LA E X C R E C IÓ N
El riñón es la única vía de excreción cuya alteración provoca cambios
significativos en los niveles plasmáticos de los fármacos. Los principales
mecanismos por los cuales se puede alterar la excreción renal son:
■ Alterando la filtración glomerular: sólo filtra por el glomérulo la fracción
de fármaco que no está unida a las proteínas plasmática; por lo tanto,
cualquier factor que modifique el grado de unión del fármaco a las proteínas
plasmáticas alterará también la magnitud de la filtración glomerular. Por
ej., si un fármaco es capaz de desplazar a otro de su proteína plasmática
aumentará su fracción libre y, por consiguiente, su filtración glomerular.
152 Sección I: Farmacología General

■ Interfiriendo con la secreción tubular. El mecanismo de secreción tubular


se considera el mecanismo más importante de excreción de fármacos. La
secreción ocurre primero en los túbulos proximales mediante dos sistemas de
transporte activo que requieren de energía y pueden disminuir la concentración
plasmática casi a cero (un sistema de transporte de aniones para las formas
protonizadas de ácidos débiles y un sistema de transporte para cationes para
las formas protonizadas de bases débiles). Cada sistema de transporte tiene
baja especificidad y puede transportar muchos compuestos; por lo tanto, la
competencia entre fármacos por los sistemas de transporte puede ocurrir
dentro de cada sistema de transporte (tabla 5-5).
■ Alterando la reabsorción tubular: a medida que el fármaco avanza hacia el
tubo contorneado distal su concentración aumenta y excede a la del espacio
perivascular; si el fármaco no está cargado puede difundir hacia fuera de los
túbulos renales. Por lo tanto, realizando cambios en el pH urinario se puede
alterar la magnitud de la reabsorción tubular:
- Fármacos con pH ácido, como los salicilatos y el fenobarbital,
disminuyen su excreción en orina ácida y la aumentan en orina
alcalina.
- Fármacos con pH alcalino, como las anfetaminas y quinidina, aumentan
su excreción cuando se acidifica la orina y disminuyen cuando la orina
es alcalina.
Por otro lado, algunos fármacos, como el probenecid, pueden competir
con la reabsorción tubular de las penicilinas, aumentando el tm de estos
antibióticos.

Tabla 5-5. Fármacos que compiten por el mismo sistema de transporte en los túbulos renales

Fármacos ácidos Fármacos básicos

Acetazolamida, indometacina, ácido Amilorida, dopamina, histamina, morfina,


aminosalicílico, penicilinas, cefaloridina, meperidina, compuestos de amonio
furosemida, probenecid, ácido salicílico, , cuaternario, quinina, serotonina, tolazolina,
sulfinpirazona, diuréticos diazídicos, áddo úrico, triamtereno, anfetamina, atropina, alopurinol,
contrastes radiológicos renales, conjugados albuterol, dordiazepóxido, clorpromazina,
de ácido glucorónico, conjugados de glicina amiodarona, bupivacaína, lidocaína,
y sulfato, metotrexato, fenobarbital, fenitoína, imipramina, desipramina, kanamidna,
teofilina, penidlamina, tolbutamida, warfarina, isoproterenol, hidralazina, metoprolol, pindolol,
sulfadiazina, propiltiouracilo, codeína, diazepam, procaína, prometazina, propranolol, quinidina,
difenhidramina, efedrina, adrenalina tioridazina.
r ,

C a p . 5 : I n te r a c c io n e s m e d i c a m e n t o s a s 153

III. InteracciónFarmacodinámica
Son interacciones que ocurren in vivo entre medicamentos que tienen
efectos farmacológicos similares o antagónicos. Ocurren por la administración
simultánea de fármacos que compiten por el mismo receptor, o que actúan en el
mismo sistema farmacológico.
Existen dos tipos de interacción farmacodinámica:
- Sinergismos.
- Antagonismos.

Las interacciones farmacodinámicas son usualmente previsibles si se


conocen las acciones farmacológicas de los medicamentos.

1. SINERGISMO
Consiste en el aumento cuantitativo del efecto de un fármaco debido a
la administración simultánea de otro. Existen tres tipos de sinergismo:
- Sinergismo de sumaciófl.
- Sinergismo de potenciación.
- Sinergismo de facilitación.
■ Sinergismo de sumación: la acción farmacológica combinada es igual a la
suma de las acciones individuales de cada fármaco. Por ej., la asociación de
AAS y fenacetina
m (se obtiene un efecto antipirético de sumación):
A (efecto = 1) + B (efecto = 2) -» A + B (efecto = 3).

Para que ocurra el sinergismo de sumación es necesario que los fármacos


administrados sean agonistas homoérgicos homodinámicos\ es decir, que
deben poseer:
- La misma afinidad: se unen al mismo receptor (homodinámicos).
- La misma actividad intrínseca: provocan el mismo efecto
(homoérgicos)
\

■ Sinergismo de potenciación: la acción farmacológica combinada es mayor


que la suma de las acciones individuales de cada fármaco:
154 Sección I: Farmacología General

A (efecto = 1) + B (efecto = 2) —» A + B (efecto > 3).


Para que ocurra la potenciación se requiere que ambos fármacos sean
heterodinámicos homoérgicos:
- Distinta actividad intrínseca: se unen a distintos receptores
(heterodinámicos).
- Producen el mismo efecto (homoérgicos).
La potenciación se evalúa tabulando el efecto versus la dosis de la asociación farmacológica,
lo cual arroja curvas características denominadas isoboles de Loewe. Un ej. de isobol se
obtiene al asociar trimetoprim con sulfametoxazol.
i - .
■ Sinergismo de facilitación (“sensibilización ’). Ocurre cuando un fármaco
inactivo en un sentido puede aumentar cualitativa o cuantitativamente la
respuesta de otro fármaco que sí es activo en ese sentido.
Por ej., si damos dos fármacos, uno “A” (cuyo efecto es nulo) y otro “B”
(cuyo efecto es como 1), existirá facilitación cuando el efecto de la asociación
sea igual o mayor de 1:
A (efecto = 0) + B (efecto = 1) —>A + B (efecto >1).
La facilitación pone de manifiesto las alternancias cualitativas o cuantitativas de los
sinergismos de sumación o potenciación. En el ej. anterior: ¡
Si el efecto total de la asociación A + B = 1, la facilitación pone de manifiesta, en forma
cuantitativa, el efecto del fármaco B (sumación).
- Si el efecto total de la asociación A + B > 1, la facilitación pone de manifiesto, en forma
cuantitativa, el efecto del fármaco B (potenciación).

Un ej. es la cocaína, que por sí sola es incapaz de contraer la membrana


nictitante del gato, pero que aumenta en forma manifiesta la-respuesta de
dicha membrana a la acción estimulante de la noradrenalina. El mecanismo
de la facilitación es desconocido.

Ventajas del sinergismo:


- Permite administrar dosis menores de los fármacos
- Pueden disminuirse o evitarse los efectos colaterales de los dos fármacos
al emplear dosis menores de ambos.
- Puede abreviarse la rapidez de inicio y prolongarse los efectos. Por ej.,
al asociar un fármaco de inicio de acción rápida con otro de acción
prolongada se logra un inicio rápido y una mayor duración del efecto.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 155

2. ANTAGONISMO
Consiste en la disminución o anuláción de la acción de un fármaco por la
administración simultánea de otro. De acuerdo con su naturaleza y mecanismo,
existen tres tipos de antagonismo:
- Antagonismo farmacológico.
- Antagonismo fisiológico.
- Antagonismo por neutralización

a) Antagonismo farmacológico:
Ocurre cuando el antagonista anula o disminuye el efecto del agonista
al impedir la formación del complejo agonista-receptor o la puesta en marcha
de las reacciones secundarias a la formación de dicho complejo. El antagonismo
farmacológico puede ser de 3 tipos:
■ Antagonismo competitivo. Ocurre al administrar dos fármacos de estructura
similar, uno agonista y otro antagonista:
- Ambos poseen la misma afinidad (se unen al mismo receptor).
- El agonista posee actividad intrínseca (sólo él ocasiona efectos).
- El antagonista carece de actividad intrínseca (no causa efectos).
En este caso, ambos fármacos compiten por unirse al mismo receptor. Si el
antagonista (inactivo) ocupa los receptores, evita que el agonista (activo) se
una a ellos y provoque su acción.

A los antagonistas farmacológicos que actúan sobre los receptores


se les denomina BLOQUEADORES.
■\ ■ ( ; • ( 4

Según el tipo de unión del antagonista al receptor, el antagonismo competitivo


se clasifica en reversible e irreversible:
- Antagonismo competitivo reversible: cuando la unión entre el
antagonista y el receptor tiene carácter reversible. En este caso, el
antagonista puede ser desplazado del receptor administrando dosis
mayores del agonista. Por lo tanto, se trata de un antagonismo superable,
ya que se requerirán mayores dosis del agonista para alcanzar el mismo
efecto máximo (fig. 5-1).
Por ejemplo: La atropina, que bloquea los receptores muscarínicos
colinérgicos.
156 Sección I: Farmacología General

Fig. 5-1. Curva D-R en caso de antagonismo competitivo reversible: A = agonista en ausencia del
antagonista; A+B = agonista en presencia del antagonista competitivo reversible.

Obsérvese como en presencia del antagonista, la curva D-R se desplaza paralelamente hacia
la derecha sin que se produzcan cambios en la pendiente o en el efecto máximo, que puede
alcanzarse aumentando suficientemente la dosis del agonista.

- Antagonismo competitivo irreversible: cuando el antagonista se une


al receptor mediante enlaces químicos covalentes (irreversibles). Este
tipo de antagonismo es insuperable, pues no podrá lograrse desplazar
al antagonista ni aún utilizando dosis mayores del agonista.
Por ejemplo: la fenoxibenzamina, que bloquea los receptores alfa-1 y
alfa-2 en forma irreversible.
Algunos autores se refieren al antagonismo competitivo irreversible como
antagonismo no competitivo. Sin embargo,, la mayoría reserva este término para el
antagonismo que no involucra la ocupación del receptor (véase luego).

■ Antagonismo no competitivo:
- Sólo el agonista posee afinidad por el receptor y actividad intrínseca
(por lo tanto, agonista y antagonista no compiten por unirse al mismo
receptor).
- El antagonista actúa en una zona distinta del receptor que el agonista, o
en una zona relacionada con él, interfiriendo en la cascada que se pone
en marcha tras la activación del receptor (la unión del antagonista a este
sitio puede ser reversible o irreversible).
( Cap. 5: Interacciones medicamentosas 157

Así, aunque el agonista se una con su receptor, no podrá ejercer su efecto


pues las vías de transducción se encuentran bloqueadas. Esta situación es
insuperable; esto es, no podrá revertirse aún incrementando la dosis del
agonista, puesto que ambas moléculas no compiten por el mismo sitio de
unión al receptor (fig. 5-2).
Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los inhibidores de bombas
de protones (omeprazol, lansoprazol) en el tratamiento de la úlcera péptica,
en donde se inhibe la bomba de protones (ATPasa H7K+ dependiente), que
es la vía final de la secreción ácida.

Fig. 5-2. Curva D-R en caso de antagonismo no competitivo. A = agonista en ausencia


del antagonista; A+B = agonista en presencia dei antagonista no competitivo.

Obsérvese como en presencia del antagonista no competitivo se produce una disminución de la


pendiente y del efecto máximo en la curva D-R del agonista.

■ Dualismo competitivo (antagonismo parcial). Ocurre al administrar dos


fármacos agonistas, uno parcial y otro total, que poseen las siguientes
características:
- Ambos tienen estructura semejante y la misma afinidad (compiten por
unirse al mismo receptor, es decir, son homodinámicos).
- Ambos tienen diferente actividad intrínseca (ejercen efectos de distinta
magnitud): el agonista total provoca el máximo efecto, en tanto que el
agonista parcial tan solo provoca un efecto de menor intensidad.
158 Sección I: Farmacología General «

¿*
En consecuencia, el agonista parcial ejerce una acción dual, dependiendo de
la concentración del agonista total:
- Efecto sinèrgico: cuando la concentración del agonista total es menor a
la del agonista parcial.
- Efecto antagónico (por antagonismo competitivo): cuando la
concentración del agonista parcial es mayor que la del agonista total.

Fig. 5-3. Familia de curvas de un agonista completo (A) en presencia de concentraciones fijas de
un agonista parcial (B)

Por ejemplo: el pindolol (simpaticomimético), cuyos efectos beta-1 son


menores que los beta-2. Así, se comporta como un agonista en ausencia del
agonista total, y como antagonista en presencia del agonista total.
En este caso se evidencia el denominado fenómeno de masas, es decir que:
- Si se añade mayor dosis del agonista parcial, éste compite con el agonista total por los
receptores, desplazándolo y reduciendo el efecto total (en este caso, el agonista parcial
actúa como antagonista competitivo del agonista total).
- Ante dosis pequeñas del agonista total, se produce un sinergismo de suma pues la acción
del agonista parcial se añade a la del agonista total.
Este tipo de antagonismo no puede ser contrarrestado al aumentar la concentración del agonista,
por lo tanto se produce una caída progresiva del efecto máximo en las curvas D-R a medida que
se aumenta la dosis del antagonista.

b) Antagonismo fisiológico ( fu n c i o n a l) :
Ocurre cuando dos agonistas actúan en un mismo órgano efector a través
de receptores diferentes, produciendo acciones opuestas que se contrarrestan.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 159

Por lo tanto deben reunir las siguientes características:


- Poseer distinta estructura química.
- Poseer distinta afinidad: se unen a diferentes receptores, pero en el
mismo órgano efector.
- Producen efectos opuestos, que se anulan mutuamente.
En este caso, se considera que uno de los fármacos es antagonista del
otro. Por ejemplo (tabla 5-6):
- La noradrenalina aumenta la frecuencia cardíaca al estimular receptores
beta-1 adrenérgicos en el corazón. La acetilcolina se opone a esta acción
(disminuye la frecuencia cardíaca) por estimulación de receptores
colinérgicos muscarínicos M-2 localizados en el mismo órgano.
- La fenilefrina provoca midriasis al estimular receptores alfa-1
adrenérgicos. La pilocarpina vendría a ser su antagonista fisiológico
pues se opone a esta acción provocando miosis por estimulación de
receptores M-3 colinérgicos localizados en el mismo órgano efector.
- La histamina provoca broncoconstricción al estimular los receptores
histaminérgicos H-l en el árbol traqueobronquial. El salbutamol
contrarresta esta acción por activación de receptores beta-2
bronquiales.

Tabla. 5-6. Antagonismos fisiológicos.

Efecto
Tipo de fármaco Efecto farmacológico Tipo de fármaco
farmacológico
Agonistas H-1 Boncoconstricción Agonistas beta-2 Broncodilatación
(histamina) (salbutamol)
Agonistas alfa-1 . Vasoconstricción Agonistas beta-2 Vasodilatadón
venosa y arteriolar (salbutamol) venosa y arteriolar
.Agonistas beta-1 Inotropo, cronotropo y Agonistas M-2 Inotropo,
(adrenalina) dromotropo positivo (acetilcolina) cronotropo y
X. dromotropo
negativo
Agonistas alfa-1 Contracción del útero Agonistas beta-2 Relajadón uterina
grávido
Agonistas beta-1 Aumento del tono y Agonistas Disminución del
motilidad del TGI muscarínicos tono y motilidad
del TGI
Agonistas aifa-1 Midriasis Agonistas M-1 Miosis
(fenilefrina) (piíocarpina)
160 Sección I: Farmacología General ,

c) Antagonismo por neutralización (antagonismo químico):


Ocurre cuando dos fármacos o sustancias experimentan una reacción
química entre sí, lo que origina la pérdida del efecto farmacológico o tóxico de
la sustancia activa.
Por ejemplo: el empleo de antiácidos que contienen hidróxido de
aluminio, que son ampliamente utilizados para neutralizar la acidez de la
- secreción gástrica::
Al(OH)3 + 3HC1 AICI3 + 3 H20
Usualmente la reacción da lugar a un compuesto inactivo que por lo
general se excreta fácilmente del organismo.
Este tipo de antagonismo se produce previo a la interacción
agonista-receptor y presenta gran importancia dentro del campo de la
farmacotoxicología.

Antidotismo:
El antagonismo, cukndo se refiere a venenos, recibe el nombre de antidotismo.
Se denomina antídoto a la sustancia que impide o inhibe la acción de un tóxico
o veneno. Existen dos clases de antidotismo:
- Antidotismo químico. Cuando dos fármacos se combinan dentro del
cuerpo para convertirse en un compuesto inactivo, anulándose el efecto
tóxico.
Por ej., el dimercaprol se une al catión mercurio, formando un quelato
no tóxico y fácilmente excretable. El ácido etileno-diamino-tetra-acético
(EDTA), usado en casos de saturnismo (intoxicación por plomo).
4
- Antidotismo farmacológico. Se refiere a los casos de antagonismo
competitivo y no competitivo ya estudiados.
Por ej., en la intoxicación alcohólica se administra cafeína (antagonismo
fisiológico).

Ventajas del antagonismo:


Ayuda a evitar los efectos colaterales o adversos de uno de los fármacos. Por
ej., previo a la amigdalectomía se administra atropina para prevenir que luego,
al inyectar xilocaína (anestésico), se produzca el reflejo del vómito y la excesiva
salivación.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 161

IV. Reacción Adversa


Medicamentosa (RAM)
Existe cierta confusión con relación a los siguientes términos: efecto
colateral, reacción adversa (efecto adverso), evento adverso (experiencia
adversa) y problemas relacionados con medicamentos. Las definiciones de la
OMS pueden ayudar:
■ Reacción adversa (RAM) o efecto adverso: “Una respuesta a un fármaco
que es nociva y no intencionada, capaz de producir alteraciones clínicas o
de laboratorio indeseables, y que ocurre al administrar dosis usuales de un
determinado fármaco a un ser humano para profilaxis, diagnóstico o terapia
de alguna enfermedad, o para la modificación de las funciones fisiológicas”.
En las RAMs existe una relación de causalidad entre el medicamento y
el daño que experimenta el paciente. Por ejemplo: el desarrollo de úlcera
péptica en un paciente que recibe ácido acetilsalicílico (AAS).
Esta definición de RAM excluye los fallos terapéuticos, la intoxicación intencional o
accidental y el abuso de drogas; no incluye los efectos nocivos derivados de errores en la
administración de fármacos o del no-cumplimiento de la terapia farmacológica; muchos casos
de sobredosis no se ajustan tampoco, ya que muchos casos implican la administración de dosis
que no debieran usarse “...en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos..”.

■ Evento adverso/Experiencia adversa: “Cualquier suceso médico


desfavorable que puede aparecer durante el tratamiento con un producto
farmacéutica pero que no necesariamente tiene una relación causal con el
tratamiento”. También se denominan “reacciones coincidentes” .
Por ejemplo: la aparición de apendicitis en un paciente que está tomando
AAS, o la aparición de un exantema viral en un paciente que recibe penicilina.
En el evento adverso no existe relación de causalidad entre el medicamento
y el daño que experimenta el paciente.

Como se ve, tanto la RAM como el evento adverso implican la


generación de daño al usuario de un medicamento (paciente). La
principal diferencia entre ambos términos estriba en la relación de
causalidad entre el medicamento y el daño, que para el caso del evento
adverso puede no ser evidente.
162 Sección I: Farmacología General

■ Efecto colateral: “Cualquier efecto involuntario de un producto farmacéutico


que ocurre a las dosis normalmente utilizadas en el hombre, que está
relacionado con las propiedades farmacológicas del fármaco”.
A diferencia de la RAM y el evento adverso, que denotan el carácter deletéreo
. de la situación clínica en el paciente, el efecto colateral no necesariamente es
nocivo. Cuando lo es, debe llamarse RAM.
El efecto colateral forma parte de la acción farmacológica del medicamento,
pero su aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación. Por ej., la
atropina (un anticolinérgico) ejerce un efecto antiespasmódico primario y,
como efectos colaterales, sequedad bucal y trastornos de la visión que por lo
general son bien tolerados por el paciente.
En algunos casos el efecto colateral puede ser benéfico para el paciente, por
ej., el aumento de la reabsorción de calcio a nivel renal en un paciente que
toma hidroclorotiazida como antihipertensivo, es un efecto colateral para ese
paciente, pero puede ser un efecto benéfico si además la persona padece de
osteoporosis.

■ Efecto secundario: no se debe a la acción farmacológica primaria de un


medicamento (que, como se ha visto, vienen a ser los efectos colaterales),
sino que constituyen la eventual consecuencia de la acción para la cual fue
administrado el medicamento. Por ej., la diarrea asociada con el uso de
antibióticos de amplio espectro (cuya acción altera el equilibrio de la fiord,
bacteriana intestinal), o la candidiasis oral por corticoides inhalados.

No siempre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en


ocasiones, la distinción es simplemente académica.

■ Problemas relacionados con medicamentos (PRM): “Problemas de salud,


entendidos como resultados clínicos negativos, derivados de la farmacoterapia
que, producidos por diversas causas, conducen a la no consecución del
objetivo terapéutico o a la aparición de efectos no deseados”.
El concepto de PRM es mucho más amplio que el de RAM y evento adverso,
- pues implica todo problema de salud derivado de la farmacoterapia y no sólo
los producidos por el uso de fármacos. Por ejemplo, incluiría también la falta
de acceso a medicamentos como causa de enfermedad en los pacientes.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 163

Las RAMs ocurrirían más frecuentemente en América Latina que en otras


regiones debido a la automedicación (responsabilidad del paciente) y a
la polifarmacia (responsabilidad del médico), lo que se ve facilitado por
el libre acceso a los medicamentos, que se pueden adquirir sin receta
médica. No obstante, los reportes de RAMs en la región son escasos.
Esto se debería a la información equivocada que tienen los médicos
sobre el tema, quienes consideran que informar consume su tiempo y los
compromete, y sobre todo a que los sistemas de farmacovigilancia no
han desarrollado mecanismos de autorregulación que permitirían que los
médicos sientan su aporte como algo útil.

Clasificación general de las RAMs


Esta clasificación está centrada en el mecanismo de generación de las RAMs y
tiene gran interés desde el punto de vista académico:
■ RAM de tipo A (“Augmented ’) o “Aumentadas”: reacciones dependientes
del medicamento. Constituyen el tipo más frecuente de RAM. Suelen
ser dependientes de la dosis y representan una extensión de la acción
farmacológica de la molécula.
Las reacciones de tipo A pueden ocurrir:
- Por sobredosis relativa: cuando un fármaco es administrado a las
dosis habituales pero, debido a alteraciones en el proceso LADME,
alcanza concentraciones superiores a las habituales. Por ej., en caso
de insuficiencia renal (donde está alterado el proceso de excreción) se
pueden alcanzar niveles elevados de los fármacos que son eliminados
primariamente por esta vía.
Por Id tanto, no constituyen RAM los efectos den vadós de la prescripción
o administración de dosis demasiado altas de un fármaco.
- Por intensificación de los efectos colaterales: los efectos colaterales no
deben ser considerados como RAMs, excepto cuando son tan intensos
que resultan nocivos para el paciente.
- Por efectos secundarios.
- Por interacciones medicamentosas.
Las RAM de tipo A por lo general se detectan tempranamente en los
estudios clínicos previos a la comercialización de un medicamento. Por sus
características pueden ser pronosticados y esperados, y tienen el potencial de
ser prevenibles si los medicamentos se utilizan de forma adecuada.
164 Sección I: Farmacología General

Tabla. 5-7. Comparación entre las RAM tipo A y B.

Características Tipo A | TipoB

Farmacológicas

Relación con la farmacología Importante Ninguna o muy limitada


del medicamento

Posibilidad de predicción Presente Usualmente no

Dependencia de la dosis Generalmente notable Ninguna (o dependencia


muy compleja)

Epidemiológicas

Frecuencia Alta (80% de todas las RAM) Relativamente baja (< 20%)

Factores genéticos Posible relación con los Se acepta que la


mismos dependencia es baja

Impacto clínico

Morbilidad Alta Alta

Severidad Variable, usualmente leves Variable, proporcionalmente


más severas
*
Mortalidad Usualmente baja (por ser Relativamente alta (por ser
predecibles no predecibles)

Estudios farmacológicos

Detección inicial Generalmente en fases l-lll del Usualmente en la fase IV;


desarrollo de nuevos fármacos ocasionalmente en la III

Modelos animales Generalmente reproducibles Modelos inexistentes o de


en animales utilidad muy limitada

■ RAM de tipo B (“Bizarres”) o “Bizarras”: reacciones no dependientes del


medicamento o idiosincráticas. Por ejemplo, la agranulocitosis inducida por
dipirona. Son menos comunes que las reacciones de tipo A y, a diferencia de
ellas, generalmente pasan desapercibidas durante los estudios clínicos previos
a la comercialización del medicamento. Además, no guardan relación con la
dosis ni con el efecto farmacológico del fármaco. Por sus características estas
reacciones son inesperadas y difícilmente prevenibles.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 165

Las reacciones de tipo B son más bien dependientes del paciente, que suelen
presentarse en sujetos susceptibles y pueden deberse a:
- Intolerancia: cuando se producen efectos farmacológicos normales con
dosis mucho más bajas que la requerida usualmente. Por ej., la reacción
hipoglicémica que ocurre con dosis mínimas de hipoglicemiantes
orales, o la somnolencia con dosis bajas de antihistamínicos.
- Idiosincracia: es la respuesta anormal a un medicamento, diferente
de la respuesta farmacológica usual. Es una forma de susceptibilidad
peculiar del individuo sin que participe, mecanismo inmune alguno. Por "
ej., la anemia aplásica provocada por el cloranfenicol, o la hemolisis
farmacológica por deficiencia de G6 PD.
- Hipersensibilidad: reacciones mediadas inmunológicamente. Existen
4 tipos de reacción inmunoalérgica:
o Tipo I (reacción anafiláctica por respuesta mediada por la
IgE u otros mediadores como la histamina).. Responsables de
urticaria, angioedema, broncoespasmo e hipotensión arterial,
ej: la reacción anafiláctica a la penicilina.
o Tipo II (reacción citotóxica). Caracterizada por anticuerpos
dirigidos contra células sensibilizadas, ej: anemia hemolítica
autoinmune. *
o Tipo III (reacción de inmunocomplejos circulantes). Es la que
se ve clínicamente en la enfermedad del suero.
o Tipo IV (reacción mediada por linfocitos sensibilizados).
Se manifiesta como dermatitis de contacto, ej., la Penicilina
aplicada tópicamente
■ RAM de tipo C (Continuous) o continuas: Están relacionadas con el tiempo
de uso y la dosis de un medicamento. Resultan de la exposición prolongada
a un fármaco y a dosis acumulativas del mismo. Por ej., la supresión del
eje hipotálamo - hipófisis - suprarrenales por el uso prolongado de
corticosteroides. Generalmente son bastante predecibles.
■ RAM de tipo D (“Delayed”), “Demoradas” o retardadas: Están relacionadas
con el tiempo de exposición a un medicamento. En este grupo se encuentran
los fármacos teratogénicos y carcinogénicos. Por ejemplo, el adenocarcinoma
vaginal en hijas de mujeres expuestas al dietilestilbestrol.
166 Secaón I: Farmacología General

• RAM de tipo E (“End of use): Derivan de la suspensión de un medicamento.


Por ej., la ocurrencia de un infarto de miocardio por la suspensión abrupta de
metoprolol en un paciente con enfermedad coronaria.
■ RAM de tipo F: estas reacciones incluyen el fallo inesperado de una terapia.
Son frecuentas y muchas veces dependen de la dosificación inadecuada, o
, de la existencia de interacciones con otros fármacos. Por ej., puede ocurrir
^ u n erfíbarazo cuando un anticonceptivo se utiliza a dosis inadecuadas, o
simultáneamente con fármacos inductores enzimáticos.
Las RAMs de tipo A, E y F tienen el potencial de ser prevenibles
pues suelen depender del uso inadecuado de los medicamentos. En cambio,
las de tipo B, C y D no son fácilmente detectables pues, inicialmente, pueden
presentarse como eventos adversos que aparentemente no guardan relación
con el medicamento. Generalmente, es a través del análisis ulterior de grandes
bases de datos sobre eventos adversos que muestran una desproporcionalidad
estadística, que es posible detectar este tipo de efectos. Por ej., así se detectó
que la exposición prolongada a anticonceptivos orales aumenta el riesgo de
sufrir trombosis venosa profunda al tiempo que disminuye la probabilidad de
sufrir cáncer de ovario.
De ahí la importancia de vigilar eventos adversos, más que reacciones adversas. Por otra parte,
para lo eventos adversos con una frecuencia tan pequeña como los de tipo B que en ocasiones
pueden presentarse en por ejemplo, menos de 1 paciente entre 50.000 personas tratadas, resulta
fundamental para su detección, el reporte espontáneo de eventos adversos. Entre más reportes
se obtengan, resulta más probable que se puedan detectar este tipo de reacciones.

Clasificación de las RAM por el nivel de compromiso ^


- Leves: aquellas que no alteran el régimen terapéutico, autolimitadas y
de resolución espontánea en el lapso de horas o días.
- Moderadas: aquellas que, sin amenazar la vida del paciente (por ej.
convulsión o distonía aguda), provocan hospitalización, atención en
servicios de urgencia o baja laboral, alteran el régimen terapéutico
provocando modificaciones en la dosis o intervalos con intervenciones
de control sintomático, suspensión temporal o definitiva del fármaco.
- Graves: amenazan directamente la vida del paciente (por ej.
tromboembolia pulmonar, agranulocitosis o insuficiencia renal aguda).
Demandan suspender el medicamento causante, tratamiento específico
para su control, hospitalización o prolongación de la misma.
- Grave Mortal: provocan la muerte del paciente.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 167

Fármacos y Gestación:
En general, el uso de cualquier fármaco durante el embarazo implica un riesgo
potencial para el producto, por lo cual sólo deben prescribirse cuando la
consideración riesgo/beneficio lo acredite. Según lo establecido por la FDA,
los fármacos se clasifican en 5 categorías según el grado de riesgo para el feto:
- Categoría A (Inocuos): estudios adecuados y bien controlados
realizados en gestantes no han demostrado riesgo para el feto en
el primer trimestre del embarazo y no existe evidencia de riesgo en
los trimestres posteriores. Pueden ser administrados en el curso de la
gestación con seguridad., i
- Categoría B (Cautelosos): estudios de reproducción realizados en
animales no han demostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Pueden administrarse en el transcurso del embarazo teniendo alguna,
precaución.
- Categoría C (Riesgosos): estudios de reproducción realizados en
animales han demostrado efectos adversos para el feto y no se han
realizado estudios bien controlados en seres humanos, pero los
beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en mujeres
embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Sólo deben administrarse
si el potencial beneficio a la madre supera el riesgo potencial sobre el
feto.
- Categoría D: existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano,
basada-en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias o
estudios en humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar
el uso en mujeres embarazadas, a pesar de los riesgos potenciales.
- Categoría X: estudios realizados en animales o en humanos han
demostrado anormalidades fetales y/o evidencia positiva de riesgo para
el feto,.basada en datos de reacciones adversas obtenidos de experiencias
o estudios en humanos, los riesgos implicados en el uso del fármaco,
superan claramente los beneficios potenciales. Están contraindicadas en
mujeres embarazadas o que pueden embarazarse. Algunas sólo pueden
manejarse bajo estricta monitorización y control de especialistas.
Los fármacos catalogados como “NC” no han sido clasificados por la FDA.
168
" ....................
Sección■■ I: Farmacología
......... —
General
■' ■■■.. — ................. ... 1'T--
.V l
RAMs por excipientes:
Los excipientes son sustancias que se añaden al principio activo para servirles
de vehículo, modificar sus propiedades organolépticas o su biodisponibilidad:
- Unos intervienen sólo en la fabricación y ayudan a darle forma, pero
no persisten obligatoriamente en la forma definitiva. Por ej., el alcohol
usado en la granulación de tabletas, nitrógeno en ampollas inyectables,
. etc.
- Otros se añaden en un proceso tecnológico y subsisten para aumentar
el tiempo de conservación (conservadores), prevenir la oxidación
(antioxidantes), facilitar la preparación (emulgentes, solubilizantes,
espesantes, etc.), mejorar las características organolépticas (colorantes,
edulcorantes, aromatizantes), etc.
En muchas formas farmacéuticas el principio activo sólo representa un
mínimo de la fórmula; el resto son excipientes cuya posible toxicidad habría
que tener en cuenta. Entre los excipientes considerados de riesgo se incluye a
los colorantes, conservadores, disolventes, antioxidantes, sulfitos, etc.
La toxicidad por excipientes puede presentarse como una reacción de
hipersensibilidad, por ej., alergia a ciertos colorantes. Los excipientes también
pueden producir RAMs en forma indirecta, al influir en la biodisponibilidad del
principio activo.
El diagnóstico y tratamiento de las RAMs por excipientes es difícil,
debido al desconocimiento en este campo, a las actitudes restrictivas de la
industria farmacéutica para facilitar datos sobre ellos y a la protección que
hacen los laboratorios sobre sus productos.

En conclusión, los excipientes no pueden ser considerados como


inertes; el facilitar información sobre ellos puede ayudar a un correcto
diagnóstico de RAM y permitir un tratamiento apropiado.
Cap. 5: Interacciones medicamentosas 169

Tabla 5-8. Sistema Peruano de Farm acovigilancia. D ispositivos legales referidos al reporte de
sospecha de reacciones adversas a m edicam entos.

Ley General de Salud - Ley N9 26842


Artículo 34°: Los profesionales de salud que detecten reacciones adversas a medicamentos que
revistan gravedad, están obligados a comunicarlas a la Autoridad de Salud de nivel
nacional, o a quién ésta delegue, bajo responsabilidad.
Artículo 74ó: La Autoridad de Salud de nivel nacional recoge y evalúa la información sobre reacciones
adversas de los medicamentos que se comercializan en el país y adopta las medidas a
que hubiere lugar en resguardo de la salud de la población.
DS 010-97-SA/DM. Aprueban el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de
Productos Farmacéuticos y Afines
Artículo 136°: La DIGEMID conduce las acciones de Farmacovigilancia.
La Farmacovigilancia se desarrolla a partir de:
a) Información publicada en documentos oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la
Food and Drug Administration (FDA) y en la literatura científica.
b)Información sobre diagnósticos de Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) registrados en el país.
c) Información Ixal sobre efectos inesperados o tóxicos reportada por los fabricantes, distribuidores
o dispensadores de medicamentos registrados en el país
Artículo 139°: Los efectos inesperados o tóxicos que conozcan los fabricantes nacionales,
importadores, distribuidores o dispensadores de medicamentos registrados en el país, serán
informados a la DIGEMID por el químico farmacéutico responsable del establecimiento.
Sustentada debidamente en reportes de farmacovigilancia, la DIGEMID podrá disponer la modificación
de las condiciones aprobadas en el Registro Sanitario de un producto farmacéutico.
En tanto el titular del registro cumpla con efectuar las modificaciones pertinentes, se podrá ordenar la
suspensión del Registro Sanitario del producto.
RD N° 354-99-DG-DIGEMID: Aprueba el Sistema Peruano de Farmacovigilancia, que incluye objetivos,
estrategias, estructura y organización, métodos de evaluación de RAM, supervisión y monitoreo,
recursos, etapas y la hoja de notificación para el reporte de sospecha de reacciones adversas a
medicamentos por los profesionales de la salud.
RD N° 813-2000-DG-DIGÉMID: Aprueba el Algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de
causalidad de una. reacción adversa a medicamentos.
DS N° 018-2001-SA: Establecen Disposiciones para el control de calidad y el suministro de información
sobre medicamentos.
Artículo 8o: El médico tratante o el personal de salud informarán bp.jo responsabilidad al Director del
Establecimiento o a la Autoridad de Salud, según corresponda las RAM que diagnostiquen en sus
pacientes dentro de las 72 horas posteriores al diagnóstico.
La información reportada por el médico tratante o el personal de salud, bajo responsabilidad del
Director del Establecimiento o de la dependencia desconcentrada de salud, según corresponda, será
puesta en conocimiento de la Autoridad de Salud en el término máximo de 48 horas.
DS N° 021-2001-SA: Aprueba el Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos.
Artículo 22°: El regente es responsable de:
k) Reportar las reacciones adversas medicamentosas que conozca, con arreglo a lo dispuesto
en los Artículos 136° y 139° del Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de
Productos Farmacéuticos y Afines.
170 Sección II: Farmacología del SNA

Sistematización del SNA


*

El sistema nervioso, conjuntamente con el endocrino, actúan en forma


coordinada en la regulación e integración de las funciones orgánicas y en el
mantenimiento de la homeostasia corporal:
- El SNC actúa consciente y activamente en la percepción del medio
externo a través de su componente cortical, subcortical y espinal.
- El SNA (visceral, vegetativo o involuntario), responsable de rápidos
ajustes en respuesta a los cambios del medio externo. Actúa mediante
la liberación de sustancias químicas denominadas neurotransmisores
(NT). Así, el SNA regula múltiples funciones orgánicas (cardiovascular,
glandular, etc.).
- El sistema endocrino regula las adaptaciones de una manera más lenta
y generalizada, a través de hormonas que son vertidas a la sangre.

Organización del SN:


■ División anatómica: el SN se divide en:
- SN central (SNC), constituido por el cerebro y la médula espinal.
- SN periférico (SNP), constituido por neuronas ubicadas fuera del
cerebro y médula espinal; esto es, cualquier nervio que entre (aferente)
o salga (eferente) del SNC.
■ División funcional: La porción eferente del SN periférico se divide en 2
porciones:
- SN somático, involucrado en la actividad voluntaria y la contracción del
músculo estriado.
& -

Cap. 6: Sistematización del SNA 171

- SN autonómico (SNA), que controla las funciones viscerales, como


la circulación, digestión y excreción, en su mayor parte sin control
consciente o voluntario. Inerva el músculo liso visceral, músculo
cardíaco y glándulas exocrinas.
.. .y.1'. ...... . A. . .y . . . . . ..... .. ■ A'.1.1-.1. . J.'.H
Sistema Nervioso I

SISTEM A \ : SISTEM A \
NERVIOSO NERVIOSO 1
PERIFERICO £ C E N TR AL

DIVISION \ DIVIStON i
eferente ] AFER EN TE |

S IS T E M A SISTEM A )
A U TO N O M IC O SO M ATICO I
)

— PARASIM PATICO
— SIMPATICO

Diferencias entre el SNS (somático) y el SNA:


■ Organo efector. El S N A inerva a todas las estructuras del organismo, excepto
al músculo estriado, que es inervado exclusivamente por el S N somático.
■ Ubicación de la última sinapsis: (sinapsis distal)
- SNS ocurre dentro del S N C , en las astas anteriores de la médula espinal.
- SNA: existe una última sinapsis “de relevo” en ganglios autónomos
periféricos. Esto determina que existan dos tipos de fibras autónomas:
o Fibras preganglionares.
o Fibras postganglionares.
■ Plexos periféricos:
- SNS: nunca forma plexos periféricos
- SNA: forma plexos periféricos.
■ Mielinización.
- SNS: las fibras motoras del músculo estriado están mielinizadas, .
- SNA: las fibras postganglionares generalmente son amielínicas.
172 Sección II: Farmacología del SNA

■ Efectos de la denervación:
- En un órgano inervado por el SN somático (por ej. un músculo) origina
su parálisis y atrofia.
- En un órgano inervado por el SNA conlleva a que mantenga aún cierto
nivel de actividad espontánea y, a veces, lo hipersensibiliza.

Tabla 6-1: Diferencias entre el sistema simpático y parasimpàtico

Característica Simpático (toracolumbar) Parasimpàtico (craneosacral)

Zona intermedio-lateral de la médula Cerebro medio (III par), médula


Ubicación de
espinal: T1 y L2 ó L3 oblonga (pares VII, IX y X) y
las neuronas
porción sacra (segmentos II, III y
preganglionares
IV) de la médula espinal
Posee una fibra preganglionar corta Posee una fibra preganglionar
Ubicación del
y una postganglionar larga, de modo larga y una postganglionar corta,
ganglio donde se
que el ganglio está lejos del órgano de modo que el ganglio está muy
realiza la última
inervado (efectos más difusos). cerca o dentro del órgano inervado
sinapsis
(efectos circunscritos).
Amplia. Limitada
Distribución
Descarga como una unidad. Descarga en forma discreta.
Relacionada con situaciones de Relacionada con situaciones de
estrés (respuesta de “lucha-huida”), estabilidad funcional y adquisición
por ej. trauma, miedo, hipoglicemia, * y conservación de energía. Es el
Función frío, ejercicio. Su función no es sistema dominante en situaciones
esencial para la vida (un animal de descanso y digestión.
adrenalectomizado puede vivir en Es esencial para la vida.
condiciones de no estrés).
NA, adrenalina (por lo que también Acetilcolina (por lo que también
Principal NT se le conoce como sistema se le conoce como sistema
adrenérgico) colinèrgico). *

Divisiones del SNA periférico:


El SNA está constituido por tres elementos principales: '
- La vía aferente
- Los elementos de integración central
- La vía eferente.
Tomando en cuenta sü componente eferente o periférico, el SNA se divide en
tres tipos, diferenciados en función de la anatomía y los neurotransmisores:
- SN simpático (adrenérgico o toracolumbar): inerva múltiples órganos,
pero en particular el intestino, corazón, pulmones y vasos sanguíneos.
Cap. 6: Sistematización del SNA 173

- SN parasimpatico (colinèrgico o craneosacral): inerva principalmente


el intestino, corazón y pulmones.
- Sistema NANC (no adrenérgico - no colinèrgico): inervan las células
musculares lisas del tubo digestivo (sistema nervioso entérico) y de
algunos territorios vasculares.
S.N. AUTONOMO
SISTEM A ________I_______ _
ESQUELETO , r— ----------------1
SIMPATICO PARASIMPATICO
MOTOR

Cubierta
de mielina Fibras B
Fibra A preganglionares.
(mielinizada)
Ganglio
Simpático
Ganglio
Parasimpàtico

Fibras C
Placa postganglionares
motora (desmielinizadas)

Sinapsis
adrenérgica
Jl Sinapsis
colinèrgica

Fig. 6-2. Esquema de los sistemas nerviosos esqueleto-motor y autónomo.

Inervación autonómica:
■ La mayoría de órganos recibe inervación por parte de ambos sistemas, de
modo que la actividad de ese órgano en un determinado momento depende
del equilibrio establecido entre el simpático y el parasimpàtico. En general,
ambos sistemas actúan como antagonistas fisiológicos: el simpático prepara
al organismo para la acción (“respuesta de miedo, huida o lucha”), mientras
que el parasimpàtico tiene que ver en general con el organismo en reposo.
Por ej., el corazón está inervado por el simpático (que aumenta la frecuencia
cardíaca) y por el parasimpàtico (que la reduce).
■ En algunos órganos estos sistemas provocan efectos opuestos actuando del
mismo modo, pero a diferente nivel. Por ej., en el ojo, el simpático inerva
al músculo radial del iris y el parasimpàtico al músculo circular del iris.
En este caso ambos sistemas tienen el mismo modo de acción (estimulan
174 Sección II: Farmacología del SNA
t
la contracción muscular) pero, debido a la disposición anatómica de las
fibras musculares correspondientes, el simpático provoca midriasis y el
parasimpático miosis.
■ Hay pocos casos de órganos inervados preferentemente pór un sistema. Por
ej., las arteriolas presentan principalmente inervación simpática.
■ En raros casos, ambos sistemas actúan sobre el mismo órgano y provocan el
mismo efecto (son agonistas). Por ej., glándulas salivales.

Transm isión neurohum oral:


En el SNC t existen alrededor de 10 mil millones de neuronas, que se comunican
entre sí y con las células efectoras a través de agentes químicos conocidos como
neurotransmisores (NT, véase tabla 6-2).

Los principales NT autonómicos, cuyo estudio es esencial para


comprender la farmacología del SNA son la acetilcolina (ACh), la
dopamina (DA), la noradrenalina (NA) y la adrenalina.

Tabla 6-2. Principales neurotransmisores

Tipo Ejemplos
Adrenalina 5-Hidroxitriptamina
Aminas biógenas
Noradrenalina Acetilcolina
Dopamina Histamina

GABA Ácido glutámico


Aminoácidos
Glicina Ácido aspártico

Adenosina
»
Nucleótidos
ATP

Encefalinas Sustancia P
Endorfina Sustancia K
Polipéptidos Dinorfina VIP
Bradiquininas Somatost atina
« CCK Secretina

La transmisión en la sinapsis ganglionar o hacia las células neuroefec-toras


se realiza principalmente a través de dos NTs “clásicos”:
■ Acetilcolina (ACh). Es el NT liberado por las fibras colinérgicas, entre las
cuales se incluyen a:
- Todas las fibras preganglionares (simpáticas y parasimpáticas).
- Todas las fibras postganglionares parasimpáticas.
Cap. 6: Sistematización del SNA 175

- Algunas fibras postganglionares simpáticas (por ej., las que inervan a


las glándulas sudoríparas).
Noradrenalina (NA). Es el NT liberado por las fibras adrenérgicas, entre las que
se incluyen a la mayoría de fibras postganglionares simpáticas. La adrenalina
(derivado de la NA) es el principal NT a nivel de la médula suprarrenal.

SISTEMA Acetil- Músculo


SOMÁTICO colina esquelético
EFERENTE

Acetil-' Vasos sanguíneos,


Noradre­
1 / * colina corazón, etc
nalina

SISTEMA _ Acetif Glándulas


SIMPÁTICO colina sudoríparas

Acetil- Médula
'¿ r colina suprarrenal

SISTEMA Glándulas salivales,


< Acet’l' y V — Acetil-
PARASIMPÀTICO colina colina genitales, etc

Fig. 6-3. Principales sitios de acción de los NTs.

Cotransmisión:
Las neuronas del SNA localizadas en el SNC y en los ganglios (incluyendo
también las del sistema entérico) pueden liberar más de un NT. De forma
genérica, se considera que uno de ellos es el NT principal, y los otros reciben el
nombre de cotransmisores. El cotransmisor actúa modulando, ya sea en forma
positiva o negativa, el efecto del NT principal.
\
Los' principales cotransmisores en el SN parasimpático son el óxido
nítrico (NO) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), mientras que en SN
simpático son el ATP y el neuropéptido Y.
El NT y el cotransmisor se pueden almacenar en una misma vesícula
o en vesículas diferentes. En el primer caso, un mismo estímulo los liberará
conjuntamente, pero, si se almacenan en vesículas distintas, es posible que
se puedan liberar cada uno de ellos en forma independiente en función de la
intensidad del estímulo.
176 Sección II: Farmacología del SNA ■

Neurotransmisión Adrenérgica
El ciclo metabòlico de las catecólaminas (adrenalina, NA, dopamina) se
realiza en 5 etapas secuenciales:
- Biosíntesis.
- Almacenamiento.
- Liberación.
- Interacción con el receptor.
- Metabolismo. r~

1. BIOSÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
Ocurre en las terminaciones axonales de las neuronas noradrenérgicas
(también llamadas adrenérgicas), gracias a la acción de sistemas enzimáticos
previamente elaborados en el cuerpo neuronal y que luego son transportados a
lo largo del axón hasta su terminación.
Las catecólaminas se sintetizan a partir del aminoácido L-tirosina, que
proviene de fuentes dietéticas, o que es sintetizado a partir de la fenilalanina a
nivel hepático.
En el organismo, la transformación de fenilalanina en tiroxina (que constituye la primera
reacción de hidroxilación en la biosíntesis de catecólaminas) es catalizada por la enzima
fenilalanina-hidroxilasa, cuya ausencia determina la enfermedad congènita fenilcetonuria.

El precursor de las catecólaminas es la L-tirosina.

La L-tirosina es incorporada por transporte activo hacia el axoplasma


de la neurona, en donde se inicia el proceso de biosíntesis de catecólaminas:
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 177

■ Conversión de L-tirosina en L-DOPA: la tirosina-hidroxilasa (TH) cataliza


la conversión de L-tirosina en dixhidroxifenilalanina (L-DOPA), mediante un
proceso de hidroxilación que requiere como cofactores a la tetrahidropterina,
0 2 molecular y Fe2+.
L-tirosina —» L-DOPA
La transformación de L-tirosina en L-DOPA es un proceso lento, considerado
el paso limitante en la biosíntesis de catecolaminas, pues la enzima TH es la
más específica y está sometida a un control de retroalimentación negativa por
los productos finales de la síntesis: noradrenalina, dopamina y el metabolito
DOPEG.
Además, la enzima puede ser inhibida por agentes quelantes de hierro, análogos de la tirosina
(por ej., la alfa-metiltirosina).
La TH es estereoespecífica y muy selectiva pues sólo hidroliza a la L-tirosina convirtiéndola
en L-DOPA.

■ Conversión de la L-DOPA en dopamina (DA): la L-DOPA es sometida a


un proceso de decarboxilación por acción de la enzima dopa-decarboxilasa
(LAAD), quedando convertida en dopamina (DA), que es la primera
catecolamina sintetizada, pues posee dos grupos oxhidrilo en posición orto (3
y 4). Este proceso es tan rápido que la DOPA prácticamente no se acumula:

DOPA dopamina
La dopa-decarboxilasa, también conocida como L-aminoácido aromático decarboxilasa
(LAAD) requiere piridoxal (vitamina B6) como cofactor. Se localiza, al igual que latiroxina
hidroxilasa, en el citoplasma de la neuronas adrenérgicas, y a diferencia de esta última es una
enzima bastante inespecífica pues puede catalizar la decarboxilación de otros aminoácidos
L-aromáticos, como la L-histidina y el L-triptófano, los cuales son los precursores en la
síntesis de la histamina y la 5-HT respectivamente (en realidad es una decarboxilasa de
aminoácidos aromáticos levógiros)
•La dopa-decarboxilasa puede ser inhibida por agentes análogos a la DOPA, por ej. alfa-
metildopa, carbidopa y por la bencerazida.

■ Ingreso de la DA a las vesículas: un 50% de la DA sintetizada ingresa por


transporte activo al interior de las vesículas (gránulos), quedando protegida
de la desanimación intraneuronal (el resto de la DA se metaboliza dentro
de la neurona). Nótese que todo el proceso anterior ocurre en el axoplasma,
donde.se encuentran las enzimas necesarias y sus cofactores.
El sistema de transporte que utiliza la DA para ingresar a las vesículas también puede ser
utilizado por la NA, adrenalina, serotonina y algunos fármacos (tiramina, anfetamina,
178 Sección II: Farmacología del SNA

efedrina). Se trata de un sistema transportador vesicular de monoaminas que está presente


en la membrana de las vesículas. Este sistema requiere ATP y Mg2\ mediante el cual genera
un gradiente de protones (H+) hacia el interior de la vesícula (fig. 7-2). Algunos fármacos,
como la reserpina, inhiben la incorporación de la dopamina, bloqueando la síntesis de NA,
lo cual conlleva al agotamiento de las catecolaminas en las terminaciones simpáticas y en
el cerebro).

■ Conversión de DA en noradrenalina (NA) por acción de la dopamina-beta-


hidroxilasa (DBH). Este proceso ocurre en el interior de las vesículas:

Dopamina -> Noradrenalina


La NA se almacena en vesículas unida al ATP a una proteína denominada
cromogranina A, con los que forma un complejo. .
La DBH requiere ácido ascòrbico como cofactor y O, molecular. Tiene cobre en su molécula
y por ello puede ser inhibida por agentes quelantes de cobre como el disulfiram y su
metabolito dietiltiocarbamato.
Las neuronas dopaminérgicas carecen de DBH, por lo cual la DA se almacena en el grànulo
y luego es liberada al espacio intersináptico al llegar el estímulo nervioso.
La DBH, al igual que la dopa-decarboxilasa, es una enzima bastante inespecífica, pero su
distribución en el organismo se limita únicamente a las células que sintetizan catecolaminas
y su localización, a diferencia de las enzimas anteriores, es en el interior de vesículas
sinápticas, probablemente unida a sus membranas, donde se cataliza la conversión de DA
a NA.

■ Conversión de NA en adrenalina: en la mayoría de neuronas adrenérgicas


la NA es el producto final que se almacena en las vesículas. Sin embargo,
en la médula suprarrenal y algunas neuronas del SNC, la NA sale de
las vesículas y en el citoplasma es convertida en adrenalina por la enzima
feniletanolamina-N-metiltransferasa (FNMT): ,

Noradrenalina -> Adrenalina


La adrenalina recién sintetizada permanece dentro de las vesículas (gránulos
cromafínicos), en donde se almacena hasta su liberación. En el adulto normal,
la médula suprarrenal contiene ambas catecolaminas (adrenalina/NA) en
proporción 4/1 ; es decir, que la adrenalina representa el 80% del total de
catecolaminas en la médula suprarrenal.
La FNMT se localiza sólo en la médula suprarrenal y en unas pocas neuronas del SNC.
La médula suprarrenal contiene una gran proporción de células liberadoras de adrenalina
(células A) y una pequeña población de células liberadoras de noradrenalina (células N).
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 179

Los corticoides liberados por la corteza SR constituyen un factor importante en la regulación


de la síntesis de adrenalina y, por tanto, en el tamaño de las reservas disponibles en la médula
SR pues actúan a este nivel estimulando la síntesis de FNMT e incrementando la actividad
de la tirosinohidroxilasa y DBH.

H
L-TIROSINA C — C H-N H,
H
(Hidroxilasa) HO COOH
totrahidropterina *
L-DOPA
I
HO
H
C — CH— NHj
s
H I e
(D e c a r b o x ila s a HO COOH 0•
d e a m in o á c id o s L - a r o m á t ic o s )
H
ii1
f o s f a t o d e p ir id o x a l * ii
HO C — CH2- NH2 i
DOPAMINA H i•
HO i
T

(D o p a m in a b e t a - N d r a x B a s a )
á d d o a s c ó r b ic o 0 2
H <
HO C — ch2- nh 2 -I
NORADRENAUNA OH D
HO O
( F e n H e t a n o ia m in a - N - m e t it t r a n s f e r a s a ) 55
S - a d e n o s t lm e t io n m a
Ui
H ' yH >
HO C — CH2— N
ADRENAUNA OH XCH3
HO

Fig. 7.1 Biosíntesis de catecoiaminas


(los cofactores que participan están marcados con un asterisco)

Productofinal de la biosíntesis:
La adrenalina* no siempre constituye el producto final de la biosíntesis
de catecoiaminas en todos los tejidos. Como se ha visto, la biosíntesis de
catecoiaminas requiere la presencia de 4 enzimas: TH, LAAD, DBH y FNMT.
Pero estas 4 enzimas no siempre se expresan juntas en todas las células:
- Las que poseen todas las enzimas producirán adrenalina (células
cromafines de la médula SR y algunas neuronas del tronco cerebral);
- Las que carecen de FNMT producen noradrenalina (algunas células
cromafines de la médula SR, neuronas ganglionares que originan la vía
simpática postganglionar y numerosos grupos neuronales del SNC).
- Las que carecen de DBH y FNMT producen dopamina (grupos
neuronales del SNC y algunas células periféricas).
180 Sección II: Farmacología del SNA

2. ALMACENAMIENTO DEL NT
La NA luego de su biosíntesis se almacena en dos compartimentos:
■ Compartimento granular: casi la totalidad de la NA contenida en las
terminaciones sinápticas se almacena dentro de vesículas adrenérgicas
constituyendo la denominada NA intragranular o “pool resistente”, ya que
no puede ser inactivada por la enzima MAO.
En el interior de la vesícula la NA se encuentra en dos formas:
- Como NA unida al ATP y a una proteína denominada cromogranina
A, con los que forma un complejo (en proporción de 4 moléculas de
NA por 1 de ATP), constituyendo el “pool fijo o de reserva” o “NA
fijada” (por su unión con el ATP), de difícil liberación, ya que precisa
la llegada de potenciales de acción para que pueda liberarse.
- Como NA libre, constituyendo el “depósito móvil intragranular" de
NA o “pool funcionalmente activo”, que se halla en menor proporción
que la NA fijada, pero que se libera con mayor facilidad.
Ambas formas de depósito mantienen un equilibrio dinámico. Así, cuando
un estímulo nervioso libera NA libre al espacio intersináptico, el pool de
reserva servirá para recargar en forma permanente el depósito móvil. A su
vez, el depósito de reserva se recarga con la NA proveniente de la síntesis y
de la recaptación.
En las terminaciones simpáticas existen dos tipos de vesículas de almacenamiento:
- Vesículas grandes, centrales densas que corresponden a los granulos cromafínicos.
- Vesículas pequeñas, centrales densas que contienen NA, ATP, cromogranina A y DBH
fija a la membrana. La NA es liberada conjuntamente con el ATP y las cromograninas,
que desempeñan un importante papel en la neurotransmisión adrenérgica. Se plantea que
estas sustancias forman un complejo reversible con la NA, fundamentalmente a través de
interacciones de carga entre esta última y el ATP. Estos complejos son muy útiles porque,
en primer lugar, reducen la osmolaridad en el interior de las vesículas y también porque
disminuyen el escape de la NA fuera de las vesículas.
La reserpina es un fármaco utilizado en el tratamiento de la hipertensión y de la esquizofrenia.
Reduce los depósitos de NA al impedir la acumulación de ésta en las vesículas. Su acción
es prácticamente irreversible ya que posee una afinidad muy alta por el lugar de depósito
de la NA. La NA desplazada es degradada rápidamente por la MAO y, por consiguiente, es
incapaz de ejercer efectos simpáticos.

■ Compartimento extragranular: Una peqeñísima parte de la NA se encuentra


libre en el citoplasma de las neuronas que la sintetizan. La cantidad de NA
libre intravesicular es superior a la NA libre intracitoplasmática, pues ésta
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 181

última es susceptible a ser metabolizada enzimàticamente.

Cmáx

'ool libre

Oopamina (DA)
Noradrenalina
Tiramina
Anfetamina
’00/ fijo
Efedrina

\romograninas

Fig. 7-2. Almacenamiento de catecoiaminas.


V = vesícula sináptica; C = citosol.

3. LIBERACIÓN DE NA
El mecanismo fundamental por medio del cual los NT son liberados,
tanto del SNC como en el SNP, es la exocitosis.
Es un proceso calcio-dependiente que ocurre cuando llega un potencial
de acción que despolariza la membrana provocando la apertura de los canales
de calcio voltaje-dependientes, lo cual favorece el ingreso de estos iones al
intracelular y pone en marcha el proceso de excitación-secreción: la vesícula se
fusiona a la membrana celular de la terminación nerviosa y expulsa su contenido
al espacio sináptico.
En el caso de la NA, son liberados conjuntamente otros dos
componentes almacenados que forman el complejo antes descrito: ATP y
cromogranina A.
Pequeñas cantidades de DBH son liberadas conjuntamente con la NA,
ATP y cromogranina A. Sin embargo, a diferencia de la NA que es rápidamente
recaptada y degradada hacia la terminación nerviosa o el órgano efector, la DB H
no está sujeta a una rápida degradación, por lo que resulta factible medir sus
concentraciones plasmáticas, lo cual es muy útil como medida de la actividad
nerviosa simpática global.
182 Sección II: Farmacología del SNA

La NA liberada puede tener dos destinos:


■ Una parte se une a sus receptores en la membrana postsináptica y produce sus
efectos característicos (efecto principal).
■ Otra parte se une a receptores alfa-2 presinápticos (“autorreceptores”),
provocando una disminución en la liberación de NA (mecanismo de
retroalimentación negativa, que evita que la NA continúe liberándose,
protegiendo así los depósitos del NT).
A nivel presináptico existen receptores que también influyen en la secreción
de NA:
- Receptores muscarínicos y opiáceos, cuya estimulación inhibe la
liberación de NA.
- Receptores nicotínicos y receptores para angiotensina II, cuya
estimulación aumenta la liberación de NA.
Ciertos fármacos pueden estimular la liberación de NA interfiriendo con su fijación. Por ej., las
anfetaminas o la tiramina, que estimulan la liberación de NA por* un proceso que no es calcio-
dependiente.
Una vez ocurrida la exocitosis, la vesícula vacía es recapturada por
endocitosis y retoma al interior de la terminación nerviosa, donde es reutilizada
posteriormente.
ADRENALINA OPIACEOS

Octopamina

Fig. 7-3. Liberación de noradrenalina.


ATH: angiotensina II; ACh: acetilcolina; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; M:
receptor muscarínico; N: receptor nicotinico; NA noradrenalina; Op: receptor opiáceo.
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 183

4. INACTIVACIÓN Y RETIRO DEL NT


La actividad de las catecolaminas recién liberadas finaliza por dos
mecanismos principales:
- Recaptación (mecanismo principal)
- Catabolismo (transformación metabòlica).

La neurotransmisión autonómica incluye mecanismos para deshacerse


rápidamente del NT liberado y garantiza así que su acción sea breve,
precisa y localizada.

a) Recaptación:
Contra lo que se supondría, si se inhiben las enzimas que catabolizan a
la NA (MAO y COMT), el efecto de la NA no aumenta apreciablemente. Esto
se debe a que el principal proceso encargado de la terminación del efecto de las
catecolaminas no es enzimàtico (como ocurre por ej. con la acetilcolina), sino
que se lleva a cabo por un proceso de recaptación que permite que gran parte de
la NA liberada sea recuperada y vuelva al interior de la terminación nerviosa.
La recaptación se realiza por transporte activo saturable a través de dos
mecanismos:
■ Mecanismo U -l (recaptación neuronal): es el principal mecanismo de
recaptación, que permite recuperar un 80% de la NA recién liberada,
„limitando la concentración del NT en la hendidura sináptica. Constituye un
mecanismo neuronal de ahorro de NA, pues éste vuelve a las vesículas y
queda disponible para ser reutilizado. Presenta las siguientes características:
- Elevada afinidad, estereoespecífico para la forma (1)(-), con selectividad
relativa por la NA.
- Velocidad máxima de recaptación baja.
- Se realiza por un mecanismo activo saturable dependiente de la bomba
de sodio ATPasa Na-K, que puede ser bloqueado por la cocaína,
anfetamina, fenoxibenzamina, algunos ADT (imipramina, amitriptilina)
y por algunos neuropéptidos.
- Funciona para pequeñas cantidades de NA, por ej., aquellas que se han
liberado fisiológicamente.
- Poca capacidad: se satura rápidamente cuando hay una liberación
masiva de NA.
184 Sección II: Farmacología del SNA

■ Mecanismo U-2 (extraneuronal): se localiza en el exterior de las neuronas.


El NT es captado por la célula efectora (por ej., en el músculo liso, miocardio
y endotelio) y es el principal mecanismo para extraer a la adrenalina del
torrente circulatorio.
Este mecanismo entra en función cuando el mecanismo U-l está saturado,
por ej., cuando se administran catecolaminas exógenas, y posee las siguientes
características:
- Baja afinidad, iio capta sólo NA, sino también fármacos adrenérgicos
(la afinidad es: adrenalina > NA > isoproterenol).
- Por transporte activo, pero difícilmente saturable.
- Velocidad máxima de recaptación mucho mayor que el mecanismo Ü-1.
- Alta capacidad.
- Puede ser bloqueado por los metabolitos metilados, por la
fenoxibenzamina y por los corticoides.

b) Catabolismo:
Una parte de la NA es convertida en metabolitos inactivos mediante
oxidación (por la MAO) y reducción (por la COMT). Ambas enzimas se
distribuyen ampliamente en todo el organismo, incluyendo el encéfalo; pero se
encuentran en mayores concentraciones en hígado y riñón. Cada enzima posee
una distribución citológica característica:
■ La COMT es una enzima extraneuronal intracitoplasmática (se ubica en
el citoplasma de todas las células, excepto en las terminaciones nerviosas
noradrenérgicas).
Por su ubicación, se considera que la COMT desempeña un papel importante
en la metabolización de la NA que es captada por el mecanismo extraneuronal
(U-2), mientras que la MAO metaboliza fundamentalmente a la NA que es
captada por la recaptación neuronal (U-l)
La COMT se encarga de metabolizar casi toda la adrenalina y NA circulantes
(liberadas por la médula SR o las fibras adrenérgicas, o administrada
exógenamente), convirtiéndolas en metanefrina y normetanefrina
respectivamente.
La COMT provoca la mediación de uno de los grupos catecol del NT adrenérgico, y sé
obtiene un metoxiderivado. El metabolito final de la inactivación de la adrenalina y la NA
por la COMT es el ácido 3-metoxi,4 hidroximandélico (ácido vanililmandélico = AVM).
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 185

Esto tiene gran importancia en pacientes con tumores de células cromafines (ejemplo,
feocromocitoma), ya que la excreción urinaria de AVM está muy incrementada en estos,
casos, lo que puede ser usado como un método diagnóstico.

■ La MAO es una enzima extra e intraneuronal que se ubica unida a la superficie


externa de las mitocondrias. Abunda particularmente en las terminaciones
nerviosas simpáticas, que es el lugar donde se secretan las catecolaminas,
aunque también se localiza en el SNC y en otros tejidos como el epitelio
intestinal y el hígado fundamentalmente.
Existen dos isoenzimas de la MAO (MAO-A y MAO-B) en proporciones
muy variadas en diferentes células del SNC y tejidos periféricos (véase la
pág. 560)
La MAO convierte, mediante una reacción de oxidación, a las catecolaminas
en sus correspondientes aldehidos, que en la periferia son rápidamente
metabolizados por la enzima aldehido deshidrogenasa al correspondiente
ácido carboxílico. En el caso de la NA, el producto final de estas reacciones
metabólicas será el ácido dihidroximandélico, que puede sufrir una reacción
de metilación por la COMT a ácido vanililmandélico. La MAO también puede
oxidar otras monoaminas, como la dopamina y la 5-hidroxitriptamina.
La MAO se encarga de la desanimación oxidativa de las catecolaminas
liberadas intraneuronalmente, convirtiéndolas en DOPGAL, que luego es
reducido dentro de la neurona por la aldehido reductasa a DOPEG. En los
tejidos, antes de ingresar a la circulación, la mayor parte del DOPEG es
convertido en MOPEG o MHPG por la COMT.
La mayor parte del MOPEG que alcanza el plasma es convertido en ácido 3-
metoxi-4-hidroximandélico (llamado en general pero incorrectamente ácido
vanililmandélico = VMA) que constituye el principal metabolito urinario
de la NA y adrenalina. Una pequeña fracción del MOPÉG es conjugado
(principalmente con sulfato y en menor grado con ácido glucorónico)
antes de su excreción. El producto correspondiente de la degradación de la
dopamina, que no contiene ningún grupo hidroxilo en la cadena lateral, es el
ácido homovanílico, (HVA).
Cuando la catecolamina es desaminada por la MAO en sitios extrañeuronales,
como el intestino o el hígado, el DOPGAL es oxidado en su mayor parte por
la aldehidodeshidrogenasa a DOMA, que luego es convertido en VMA por
la COMT.
186 Sección II: Farmacología del SNA

Existen algunas diferencias en cuanto al curso que sigue el metabolismo


de las catecolaminas en el SNC, con respecto a la periferia (fig. 7-4):
- En la periferia predomina la rama oxidativa del metabolismo, catalizada
por la enzima aldehido deshidrogenasa, y se obtiene el AVM como
principal metabolito urinario.
- En el SNC predomina la rama reductiva, catalizada por la enzima
aldehido reductasa, la que da origen como producto final al 3-metoxi,4
hidroxifenilglicol (MOPEG), el que se conjuga con sulfato para ser
finalmente eliminado por la orina.

Fig. 7-4. Principales vías metabólicas de la NA en el SNC y en el periférico.


MAO: monoaminooxidasa; COMT = catecol-orto-metiltransferasa; DOPGAL = 3,4-
dihidroxifenilglicolaldehído; MOPEG = 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol; MOPGAL = 3-
metoxi-4-hidroxifenilglicolaldehido; VMA = ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico.
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 187

Receptores Adrenérgicos
Los receptores adrenérgicos son complejos moleculares localizados
en algunas células del organismo, que reciben selectivamente la señal de la
adrenalina, NA, DA y otros agonistas relacionados, y responden transformándola
en una respuesta celular específica.
En 1948 Ahlquist, en base a estudios de los efectos de la adrenalina, N A e
isoproterenol(isoprenalina)endiversostejidos,propusolaexistenciadereceptores
alfa y beta. Actualmente se sabe que se trata de receptores metabotrópicos
acoplados a Proteína G (véase pág. 135) que pueden ser de tres clases:
- Receptores alfa.
- Receptores beta. '
- Receptores dopaminérgicos.

1. RECEPTORES ALFA
Presentan localización pre y postsináptica. Pueden ser de dos clases:
- Alfa-1.
- Alfa-2.

a) Receptores Alfa-1:
De localización postsináptica. Predominan en el músculo liso (de vasos
sanguíneos, TGI, útero, músculo radial del iris) y en células glandulares. Sus
agonistas endógenos son la NA y adrenalina, y sus respuestas son generalmente
de tipo excitatorio:
Vías de transdúcción:
Los receptores alfa-1 activan a la Proteína Gp (antes denominada Gq), la
cual estimula la acción de la Fosfoiipasa C (PLC), enzima que hidroliza los
fosfolípidos de la membrana, entre ellos al fosfatidilinositol (PIP), dando origen
a 2 segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositok(IP3):
- El IP 3 provoca la liberación de calcio de los depósitos intracelulares,
aumentando la concentración intracelular del Ca2+, con lo que se activan
todos los procesos calcio-dependientes (ej. contracción muscular).
- El DAG estimula la actividad de algunas enzimas sensibles al Ca2+,
como la fosfoquinasa C, que fosforila algunas proteínas (por ej., la
glucógeno-sintetasa).
188 Sección II: Farmacología del SNA

Así, la respuesta molecular se caracteriza principalmente por el aumento


y la movilización de Ca2+ intracelular en determinadas estructuras.
• /
El receptor alfa-1 puede llevar también a la activación de otros sistemas de segundos mensajeros
(véase tabla 6-7): la Fosfolipasa A (PLA) conlleva a la liberación de ácido araquidónico, que
conduce a la vía de producción de prostaglandinas y leucotrienos, en tanto que Fosfolipasa D
(PLD) hidroliza la fosfatidilcolina para producir ácido fosfatídico, que ejerce el mismo efecto
que el IP3, o que puede ser convertido en DAG.

Tabla. 6-7. Características farmacológicas, bioquímicas y moleculares


de los subtipos de alfal-adrenoceptores

' A lfa l A • A lia i B A lfa l D

Orden de potencias NA ^ A » ISO A = NA » ISO A = NA » ISO

Fenilefrina Fenilefrina Fenilefrina


v Agonistas selectivos Metoxamina Metoxamina ‘ Metoxamina
Cirazolina Cirazolina Cirazolina

Corinantina
Corinantina
Antagonistas Indoramina
Indoramina Prazosin
selectivos 5-Metiluradipilo
Cloroetilclonidina
(+)Niguldipino

Sistema efector Gp Gp Gp

Alfal C;
Altai A; cromosoma 8, Alfa 1b, cromosoma 5,
Gen y localización cromosoma 20,
466 aminoácido 515 aa.
560 aa

Proteinoquinasa C
Proteinóquinasa
C a2* dependiente

Proteína-P04

Fig. 7-6. Mecanismo de acción de los receptores alfa-1.


Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 189

b) Receptores Atfa-2:
Se localizan a nivel presináptico (autorreceptores), postsináptico y
extrasináptico.
■ Presinápticos: en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y colinérgicas. Su
activación inhibe la liberación de NA (mecanismo de autorregulación, que
modula la actividad nerviosa).
Además, los receptores alfa-2 presinápticos pueden mediar la inhibición de la liberación de
otros NT (acetilcolina, 5-hidroxitriptamina) a nivel del SNC y periférico.

■ Postsinápticos: en los vasos sanguíneos y SNC.


■ Extrasinápticos: en algunos tejidos periféricos (músculo liso vascular)
los receptores alfa-2 se localizan en regiones postsinápticas relativamente
alejadas de las terminaciones nerviosas que liberan NA; estos receptores
extrasinápticos o “no inervados” son activados principalmente por las
catecolaminas circulantes, en particular la adrenalina. En cambio, los
receptores alfa-1 están bien localizados en la membrana postsináptica de las
sinapsis noradrenérgicas y son activados por la NA liberada en la terminación
nerviosa adrenérgica.
Los agonistas endógenos de los receptores alfa-2 son la NA y la
adrenalina.

Tabla. 6-8. Características farmacológicas, bioquímicas y moleculares


de los subtipos de aKa2-adrenoceptores

............ Alfa2A Alfa2B Alfa2C

Orden de potencias A > N A » IS O A > NA » IS O A > NA » ISO

Agonistas selectivos Oximetazolina


Clonidina Clonidina
Clonidina
Guanabenz Guanabenz
Guanabenz

Antagonistas Yohimbina Yohimbina


selectivos Yohimbina Metoxi-idazoxán Metoxi-idazoxán
Metoxi-idazoxán Prazosin Prazosin
ARC239 ARC239

Sistema efector Gi Gi Gi

Gen y localización Alfa2A; cromosoma Alfa2B, cromosoma 2, Alfa2C, cromosoma


10,450 aa. 450 aminoácido 4,461 aminoácido.
190 Sección II: Farmacología del SNA

Vías de transducción:
Los receptores alfa-2 activan a la Proteína Gi, que inhibe la actividad de la
adenilciclasa, disminuyendo la síntesis y concentración intracelular de
AMPc (segundo mensajero); esto reduce la actividad de las proteinoquinasas
dependientes de AMPc. Su acción, por tanto, es contraria a la provocada por
activación de los receptores beta-adrenérgicos.
Los receptores alfa-2 también pueden actuar a trávés de otros tipos de Proteína G, provocando
otros efectos bioquímicos (véase tabla 6-8).

eAgonista-;! ^Agonista 1

Enzima J
Proteinoquinasa A

Enzima-P04
i
Efecto biológico

Fig. 7-7. Mecanismo de acción de los receptores alfa-2 y beta adrenérgicos.

Pruebas recientes indican una mayor heterogeneidad de los receptores alfa. La clonación
molecular ha permitido identificar subtipos adicionales de receptores alfa-1 (1A, IB , I D ) y
de receptores alfa 2 (2A, 2B, 2C). Sin embargo, sus propiedades funcionales aun no están
definidas.
#
2. R E C E P T O R E S B E TA
Se reconocen 3 tipos de receptor beta:
■ Beta-1: de localización postsináptica, ubicados principalmente en el corazón
y en la corteza cerebral. Son estimulados por la adrenalina y NA en forma
similar . Por lo general sus respuestas son de tipo excitatorio.
■ Beta-2: de localización presináptica, postsináptica y extrasináptica,
principalmente en el músculo liso (vascular, del TGI, bronquial, uterino, vejiga
urinaria, etc.), células glandulares, pulmones y cerebelo. Son más sensibles
a la adrenalina, y por lo general provocan respuestas de tipo inhibitorio.
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 191

También existen receptores~beta-2 extrasinápticos (“no inervados"), que se


encuentran en el músculo liso vascular y bronquiolos, y que son activados
por la adrenalina circulante liberada por la médula suprarrenal.
También existen receptores beta-2 a nivel presináptico quienes, junto con los receptores alfa-
2 presinápticos desempeñan funciones importantes en la regulación de la liberación de NA
desde las terminaciones adrenérgicas: los beta-2 presinápticos facilitan la liberación de NA,
mientras que los alfa-2 presinápticos la inhiben.

■ Beta-3: de localización postsináptica, principalmente en el tejido adiposo y


en la placenta. Parecen estar relacionados con funciones mct bólicas, sobre
todo con la lipólisis.

Tabla 6-9. Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores.

Tipo de receptor Proteina G Efecto bioquímico


Subtipos alfa-1 Gp î Fosfolipasa C

Gp t Fosfolipasa D

Gp, Gi / Go t Fosfolipasa A-2

Gp ¿t? Canales del Ca2+

Subtipos alfa-2 Gi, 1,2 o 3 i Adenilciclasa


«
Gi (subunidades py) Î Canales del K+

Go i Canales del Ca2+ (tipos L y N)

¿Gi / Go? T PLC, PLA-2

Beta-1 t Adenilciclasa
• Gs
t Canales del Ca2+ del tipo L

Beta-2 Gs Î Adenilciclasa

Beta-3 Gs t Adenilciclasa

D1 Gs t Adenilciclasa

D2 Gi i Adenilciclasa

Vías de transducción:
Los tres tipos de receptor beta activan a la Proteína Gs, que estimula a la
adenilciclasa, enzima que aumenta la síntesis y concentración de AMPc
intracelular (segundo mensajero), que a su vez activa a las proteinoquinasas
192 'Sección II: Farmacología del SNA

dependientes del AMPc (PK A) que participan en la fosforilación de


determinadas proteínas celulares (por lo tanto, los receptores beta actúan de
forma opuesta a los alfa-2). Además, la proteína Gs puede activar los canales
de Ca2+ voltaje-sensibles en la membrana plasmática del músculo cardíaco y
esquelético.

Tabla 6*10. Características farmacológicas, bioquímicas y moleculares de los subtipos de beta-


adrenoceptores

Beta-1 Beta*2 Beta-3

Orden de potencias ISO > NA A ISO > A > NA ISO = NA > A

Agonistas selectivos Noradrenalina Procaterol


Xamoterol Terbutalina
Dobutamina

Antagonistas Alprenolol Alprenolol Alprenolol


selectivos Propranolol Propranolol Propranolol
Betaxolol Alfa-Metilpropranolol Bupranolol
Atenolol Butoxamina

Sistema efector Gs Gs Gs

Gen y localización B1,477 aminoácidos B2,413 aminoácidos B3, 408


aminoácidos

3. RECEPTO RES DO PAM INÉRG ICO S


La dopamina (DA), además de ser la precursora de la NA, actúa como
un NT independiente en diversos sectores del SN, tanto central como periférico,
y sus efectos son mediados por una familia de proteínas denominadas receptores
dopaminérgicos.
Los receptores dopaminérgicos pertenecen a la superfamilia de
receptores de membrana acoplados a proteína G (metabotrópicos).
Inicialmente se clasificó a los receptores dopaminérgicos de acuerdo
con su mecanismo de acción, en dos grupos:
- Receptores DI: asociados con la activación de la enzima adenilciclasa.
- Receptores D2: asociados con la inhibición de la adenilciclasa.
Laaplicación de lagenéticamolecularharevelado iaexistenciade subtipos
adicionales (D1, D2, D3, D4y D5) que pueden ser agrupados, sobre la base de sus
propiedades farmacológicas y estructurales, en 2 familias diferentes (DI y D2):
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 193

- La familia DI: formada por los receptores DI (o Día) y D5 (o Dlb)


- La familia D2: formada por los receptores D2 (o D2a), D3 (o D2b) y
D4 (o D2c).

Distribución y características:
Los receptores dopaminérgicos se localizan en el SNC y a nivel periférico,
tanto a nivel presináptico como postsináptico:
■ Receptores dopaminérgicos en el SNC:
- DI y D2. Salvo excepciones, los receptores DI predor nan sobre los
• D2 en todo el cerebro; ambos subtipos se localizan en áreas que reciben
abundante inervación dopaminérgica (cuerpo estriado, sistema límbico
y tálamo). En la adenohipófisis sólo existen receptores D2.
- D3. Se localiza preferentemente en estructuras límbicas (núcleo
accumbcns y tubérculo olfatorio), pero su número es escaso en el
cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen).
- D4 y D5. Son en gran medida extraestriatales, se localizan
principalmente en diversas áreas corticales que reciben abundante
inervación dopaminérgica, y en el sistema límbico. Los receptores D4
presentan un gran polimorfismo en humanos y son de gran interés por
su posible participación en la fisiopatología de la esquizofrenia y en la
producción de farmacodependencia.
Desde el punto de vista funcional y farmacológico, el receptor D2 parece
tener mayor importancia en el SNC, pues interviene en diversos procesos
fisiológicos y fisiopatológicos.
■ Receptores dopaminérgicos periféricos:
- Los receptores DI (postsinápticos) median los efectos periféricos
de la DA. Se localizan en la fibra muscular lisa de algunos vasos
sanguíneos (renales, mesentéricos y coronarios). Su activación produce
vasodilatación.
- Los receptores D2 (presinápticos) también median las acciones de la
DA en la periferia. Se localizan en gran medida en las terminaciones
simpáticas postganglionares de algunos órganos: aparato cardiovascular
(fibras simpáticas del corazón, vasos renales y mesentéricos), conducto
deferente y bazo.
La activación de estos receptores presinápticos (heterorreceptores)
produce inhibición de la liberación de NA y por tanto reducción
194 Sección II: Farmacología del SNA

indirecta de la actividad simpática. Este efecto ha sido ampliamente


estudiado con fines terapéuticos, para controlar la HTA o aliviar la
ICC.
. - En los ganglios autónomos existen receptores dopaminérgicos que al
ser estimulados producen hiperpolarización de la neurona postganglionar
(generación del potencial postsináptico inhibitorio) y, por lo tanto,
deprimen la transmisión a través del ganglio. La activación de estos
receptores constituye una vía moduladora de la neurotransmisión
ganglionar.
- En el estómago: los receptores dopaminérgicos parecen mediar la
inhibición de la motilidad gástrica que se produce durante la náusea y el
vómito; además, pueden constituir un sitio de acción de los antagonistas
antieméticos del receptor de DA.
Estos receptores participan también en los reflejos que culminan con la
relajación de la porción superior del estómago y retraso del vaciamiento
gástrico por efecto de la distensión gástrica causada por los alimentos,
lo cual constituye la base para el empleo de antagonistas de la DA como
agentes procinéticos.
i

Vías de transducción:
- Los receptores DI activan a la proteína Gs (estimulatoria) que estimula
a la enzima adenilciclasa e incrementa la formación de AMPc.
- Los receptores D2 postsi nápticos a través de la proteína Gi (inhibitoria)
inhiben la adenilciclasa y disminuyen los niveles intracelulares de
AMPc. También se observa que inhiben fosfoinositoles disminuyendo
la producción de IP3 y DAG. Además inhiben canales de Ca2+y activan
canales de K+.

Tabla 6*11. Distribución de los receptores dopaminérgicos en el SNC.

Familia de receptores D1 :
D1: Estriado, neocorteza.
D5: Hipocampo, hipotálamo.
Familia de receptores D2:
D2: Estriado, sustancia negra, hipófisis.
D3: Tubérculo olfatorio, N. Accumbens, hipotálamo.
D4: Corteza frontal, bulbo, mesencèfalo. ,
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 195

4. EFECTO S G E N E R A LE S A LFA Y BETA A D R E N É R G IC O


En un mismo órgano efector suelen coexistir los receptores alfa y beta
que, por lo general, provocan efectos opuestos. Sin embargo, la proporción
de cada tipo de receptor varía según el órgano y, por lo tanto, el efecto final
dependerá del tipo de receptor predominante. Por ejemplo, el corazón posee
receptores tanto beta-1 como beta-2 , pero el número de receptores beta-1 es
mayor que los beta-2 ; por esta razón la respuesta que predomina es de tipo beta- 1.
En la mayoría de órganos los efectos mediados por la activación de
receptores alfa son opuestos a los mediados por estimulación h a:
, A
■ Músculo liso vascular. Todos los tipos de músculo liso, excepto el del TGI,
se contraen por efecto alfa (principalmente alfa-1). Por el contrario, todos los
tipos de músculo liso se relajan por efecto beta (principalmente beta-2 ):
i s
- Efecto alfa = vasoconstricción. La contracción del músculo liso vascular
está mediada por ambos subtipos de receptor alfa (alfa-1 y alfa-2 ):
o Los alfa-1, localizados en los sitios en donde se libera la
NA, median la vasoconstricción producida por estimulación
nerviosa.
o Los alfa-2, localizados en sitios e' rasinápticos de la superficie
de la fibra muscular, producen vasoconstricción en respuesta a
las catecolaminas circulantes.
La vasoconstricción arteriolar por efecto alfa produce un aumento de la
RVP con la consecuente elevación de la PA.
- Efecto beta = vasodilatación. La relajación del músculo liso vascular
está mediada por receptores beta-2. Este efecto produce una disminución
de la RVP y de la PA.
■ Músculo liso del TGI: el poderoso efecto inhibitorio del sistema simpático
sobre el músculo liso del TGI está mediado por receptores alfa y beta (este
es el único tipo de músculo liso en donde los receptores alfa producen
relajación).
- Efecto alfa: parte del efecto inhibitorio es causado por estimulación
de los receptores alfa-2 presinápticos (localizados en las terminaciones
nerviosas del plexo mientérico), los que inhiben la liberación de
acetilcolina (NT excitatorio); pero también puede ser producido por
la activación de receptores alfa-1 (localizados en las propias células
musculares) los que ocasionan hiperpolarización e inhibición de la
descarga de potenciales de acción en el músculo liso.
196 Sección II: Farmacología del SNA

- Efecto beta: no se ha identificado el subtipo de receptor beta que media


la relajación del músculo liso del TGI.
■ Músculo liso bronquial:
- Efecto beta-2: broncodilatación (acción inhibitoria), con disminución de
la resistencia de las vías aéreas, lo que explica la utilidad de los agonistas
beta-2 selectivos en el tratamiento de la crisis de asma bronquial.
- Efecto alfa-1: broncoconstricción (acción excitatoria).
■ Músculo liso uterino:
- Efecto beta-2: inhibición de la contracción de la fibra muscular (acción
inhibitoria). En el útero grávido la activación beta-2 disminuye el tono
(relajación), la amplitud y la frecuencia dé las contracciones, lo que
constituye en obstetricia la base del uso de agoni?*? * beta-2 selectivos
para el tratamiento de la amenaza de parto.
_ *
- Efecto alfa-1: estimula la contracción (acción excitatoria).
■ Corazón: a este nivel predominan los receptores beta-1, cuya estimulación
provoca poderosos efectos estimulantes:
- Efecto inotrópico positivo: aumenta la fuerza de contracción.
- Efecto cronotrópico positivo: aumento de la frecuencia cardíaca
. Estos efectos aumentan el gasto cardíaco, la presión sistòlica y el
consumo de oxígeno del miocardio.
- Efecto dromotrópico positivo: el efecto beta-1 en el sistema de
conducción aumenta la velocidad de conducción del impulso cardíaco.
■ Páncreas:
- Efecto beta-2: estimula la secreción de insulina.
- Efecto alfa-2: inhibe la secreción de insulina.
Cuando se administran fármacos agonistas que activan a ambos subtipos de
receptor (por ej. adrenalina), predomina el efecto alfa-2 , por lo que disminuye
la secreción de insulina y se favorece la hiperglicemia.
■ Riñón:
- Efecto beta-1 en las células yuxtaglomerulares: incrementa la secreción
de. renina.
- Efecto alfa-1: inhibe la secreción de renina.
■ Hígado y músculo estriado esquelético: la activación de receptores beta-2
y alfa- 1 en los hepatocitos estimula la conversión de glucógeno en glucosa
Cap. 7: Neurotransmlsión adrenérgica 197

(glucogenólisis) y la síntesis de glucosa a partir de compuestos no giucídicos


(gluconeogénesis). El incremento de estos procesos metabólicos aumenta la
salida de glucosa del hígado a la sangre (hiperglicemia).
En la célula muscular estriada, la activación de los receptores beta-2 también
estimula la conversión del glucógeno almacenado en glucosa (glucogenólisis),
la que es utilizada para obtener energía.
■ Tejido adiposo:
- Efecto beta-1: en el adipocito estimula la conversión de triacilgleroles
en ácidos grasos libres y glicerol (lipólisis).
- Efecto alfa-2: inhibe la lipólisis.
- Efecto beta-3:par ticipaen laregulación de lalipólisis y en laproducción de
calor(termogénesisquímica)aniveldeltejidoadiposopardo(grasaparda).

Tabla 6-11. Receptores adrenérgicos y su respuesta a las catecolaminas.

Respuesta a
Receptor Tejido efector Respuestas
catecolaminas

Alfa-1 NA > A » ISO Músculo liso vascular Contracción


Músculo liso del TGU Contracción
Hígado Glucogenólisis, gluconeogénesis
Músculo liso del TGI Hiperpolarización y relajación
Corazón Inotropismo positivo, arritmias

Alfa-2 A > NA » ISO Células beta (páncreas) i Secreción de insulina


Plaquetas Agregación
Terminación nerviosa i descarga de NA
Músculo liso vascular Contracción

Beta-1 ISO > A = NA Corazón T fuerza y ritmo de contracción y


velocidad de conducción nodal
Célula yuxtaglomerular t Secreción de renina

Beta-2 ISO > A » NA Músculo liso (vascular, Relajación


bronquial, TGI Y TGU)
Músculo estriado Glucogenólisis, captación de K+
Hígado Glucogenólisis, gluconeogénesis

Beta-3 ISO = A > NA Tejido adiposo Lipólisis

D-1 DA > A » NA Vasos sanguíneos Vasodilatación

D-2 DA > A = NA Terminación autonómica Inhiben liberación, de catecolaminas

(A = adrenalina; NA = noradrenalina; ISO = isoproterenol).


198 Sección II: Farmacología del SNA

-i
II. Fármacos Adrenérgicos
También denominados simpaticomiméticos o adrenomiméticos, porque
reproducen total o parcialmente los efectos provocados al estimular las fibras
postganglionares simpáticas o la médula SR.

1. CLASIFICACIÓN
a) Clasificación funcional:
De acuerdo con la selectividad de su acción, los agonistas adrenérgicos
se clasifican en 3 grupos:
■ Adrenérgicos de acción directa: actúan activando directamente a los
receptores adrenérgicos (alfa y/o beta). A su vez pueden ser de 2 clases:
- Activantes simultáneos (agonistas no selectivos): activan ambos tipos
de receptor:
o Adrenalina: alfa-1 alfa-2, beta-1, beta-2
o Noradrenalina: alfa-1, alfa-2, beta-1 (muy pobre beta-2)
o Dopamina: beta-1 (efecto principal), alfa-1, alfa-2.

- Activantes preferenciaíes (agonistas selectivos): actúan principalmente


sobre un tipo de receptor, que puede ser:
o Agonistas alfa-1 selectivos: fenilefrina, nafazolina, etilefrina,
oximetazolina, metoxamina, etc.
o Agonistas alfa-2 selectivos: clonidina, guanabenz, guanfacina,
alfa-metildopa.
o Agonistas beta-1 selectivos: dobutamina.
o Agonistas beta-2 selectivos: orciprenalina (metaproterenol),
terbutalina, salbutamol (albuterol), fenoterol, isoetarina,
pirbuterol, trimetoquinol, bitolterol, ritodrina, salmeterol,
clenbuterol, procaterol.
o Agonistas beta-1 y beta-2: isoproterenol, metaproterenol,
isoxsuprina, bametano, nilidrina.
o Agonistas beta-3 selectivos: en fase experimental (BRL 37344,
CL-316243) con el propósito de ser utilizados en el tratamiento
de la obesidad y de la hiperactividad vesical
Cap. 7: Neurotransmisión adrenérgica 199

■ Adrenérgicos de acción indirecta. Pueden actuar:


- Estimulando la liberación de NA de las reservas presinápticas (ej:
tiramina).
- Bloqueando la recaptación de NA (ej: cocaína)

■ Adrenérgicos de acción mixta: poseen acciones directas e indirectas, ej:


efedrina, metaraminol, mefentermina.
Los fármacos que actúan estimulando la liberación de NA evidencian el fenómeno de
taquifilaxia (pág. 140). Esto se debe a que el estímulo continuo de la liberación de NA
llega a provocar una depleción de las catecolaminas endógénas, de modo tal que aunque se
mantenga la administración del adrenérgico de acción indirecta, ya no habrá NA que liberar
y, por lo tanto, el efecto va a terminar.
La tiramina es una sustancia presente en muchos alimentos fermentados como el queso,
cerveza y mariscos. En el organismo es rápidamente metabolizada por la MAO, de modo que
casi no ingresa a la circulación. Sin embargo, puede provocar crisis hipertensivas en sujetos
que reciben I-MAO (por ej., algunos antidepresivos).

b) Clasificación química:
Se dividen en dos grupos:
■ Catecolaminas: poseen radicales OH en posición 3 y 4. A su vez pueden ser
de origen natural (fisiológicos) y sintéticas.
- Naturales:
o Adrenalina (epinefrina)
o Noradrenalina (norepinefrina o levarterenol)
o Dopamina
- Sintéticas: >
o Isoproterenol
o Dobutamina
■ No catecolaminas: carecen de uno o ambos radicales OH en posición 3 ó 4.
Son productos sintéticos:
o Etilefrina
o Fenilefrina o Trimetoquinol
o Oximetazolina o Anfetamina
o Salbutamol o Efedrina
o Orciprenalina o Fenoterol
o Isoxsuprina
20 O Sección II: Farmacología del SNA

2. ACCIONES GENERALES DE LOS FÁRMACOS ADRENÉRGICOS


La mayoría de acciones de los fármacos adrenérgicos pueden dividirse
en 7 tipos principales:
■ Acción excitatoria periférica: mediada por receptores alfa-1, sobre ciertos
tipos de músculo liso vascular, como el de los vasos que irrigan a la piel,
mucosas, riñón y área esplácnica, y sobre las glándulas exocrinas (salivales,
sudoríparas). *
■ Acción inhibitoria periférica: mediada por receptores beta-2, sobre ciertos
tipos de músculo liso, como el de los bronquios, pared intestinal y útero, y
sobre los vasos sanguíneos del músculo estriado.
■ Acción excitatoria cardíaca: mediada por receptores beta-1, que aumentan
la FC y la fuerza de contracción del miocardio.
■ Acciones metabólicas: por ej., estimulación de la glucogenólisis hepática y
muscular, o liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo.
■ Acciones sobre el SNC: propias de los fármacos que atraviesan la BHE. En
algunos casos están mediados por receptores alfa-1 (efectos excitatorios) y
en otros por receptores beta-2 (efectos inhibitorios). En consecuencia, los
efectos resultantes dependerán de la sumatoria de las acciones parciales, y
esto dependerá a su vez de la respuesta que evidencia cada órgano, lo cual está
relacionado con la cantidad existente de un determinado tipo de receptor.
■ Acciones endocrinas: mediada por receptores alfa y beta, que participan en
la modulación de la liberación de insulina, renina y hormonas hipofisiarías.
■ Acciones regulatorias presinápticas: modulan la liberación periférica
de NTs (NA, ACh). Están mediadas principalmente por receptores alfa-2,
(inhibición de la liberación de NA), y en menor proporción por receptores
beta (aumento de liberación de NA).

En todos los casos, los efectos de cualquier adrenérgico dependen no


sólo de la proporción de receptores presentes en cada órgano y de la
concentración que alcanza el fármaco a ese nivel,
sino también de los múltiples mecanismos compensatorios que se
producen en respuesta a los cambios que ellos provocan en la fisiología
del organismo, pues hay que considerar que muchas de estas acciones
desencadenan mecanismos de tipo compensatorio que modifican el grado
de respuesta o efecto observado.
Cap. 7: Neurotransmision adrenergica 201

Tabla 7-1. Acciones generales de los fármacos adrenérgicos.

Receptor o Resultado de la activación

Alfa-1 (postsinápticos)
Oftalmo: músculo radial Contracción pupilar: miosis
Dilatación pupilar: midriasis
Arteriolas de piel y visceras Contracción: aumento de la RVP
Aumento de la Presión diastólica (Pd)
Aumento de la postcarga
Venas Contracción: aumento del retomo venoso
Aumento de la Precarga
Vejiga-Trígono-Esfínter Contracción: retención urinaria
Órgano sexual masculino Eyaculación

Alfa-2 (pre y postsinápticos)


Terminación presináptica Inhibición de la liberación•de
« noradrenalina
En el SNC esto disminuye la actividad simpática
Plaquetas Agregación
Páncreas - insulina Disminuye la secreción (dominante sobre beta-2)
Riñones Disminuye la liberación de renina *

Beta-1
Corazón: nodulo SA Aceleración: cronotropismo positivo
Músculo auricular Aumenta la fuerza de contracción (inotropismo +)
Músculo ventricular Aumenta automaticidad y velocidad de conducción
Nodo A-V y fibras de Hiss Aumenta el volumen minuto y el consumo de 0 2
- Purkinje Aumenta la automaticidad y la velocidad de conducción
Riñón Aumenta la liberación de renina
Neurohipóflsis Aumenta la secreción de ADH
Células adiposas Auméntala lipólisis

Betá-2:
Vasos sanguíneos Vasodilatación = dismin. RVP, Pd y postcarga
Bronquiolos * Broncodilatación (relajación músc. liso bronquial)
. Glándulas bronquiales Aumento de secreciones
Útero Relajación ' .
Músculo esquelético Aumento de la glucogenólisis (hiperlacticidemia)
Aumento de la contracitilidad (tremor)
Hígado Aumento de la glucogenólisis (hiperglicemiante)
Riñón Disminuye secreción de renina
Beta-3
Tejido adiposo Lipólisis

D-1 (periférico)
Lechos coronarios, mesentérico Vasodilatación
y renal En riñón: aumento de la filtración glomerular, flujo
sanguíneo renal y excreción de sodio
202 Sección II: Farmacología del SNA

Adrenérgicos: Agonistas
Simultáneos de Receptores
En este grupo se incluye a la adrenalina, noradrenalina (NA) y dopamina
(DA), que son catecolaminas de origen natural. Todas ellas se caracterizan por
ser sustratos de la MAO y COMT, por lo cual no son útiles por VO y sólo se
pueden administrar por vía parenteral.

OH . OH
| L| j
u
n
C H -C K p ♦ HO HO
H O .............................. . CH, ■ T ”Y ' " XH
ho^ c ^ ho

Adrenalina Noradrenalina Dopamina

Fig. 8-1. Estructura química de la adrenalina, noradrenalina y dopamina.

Farmacoquímica
Estos fármacos pertenecen a la familia de feniletilaminas, formados por un
anillo benceno y una cadena lateral de etilamina (fig. 8-2 ).
Relación Estructura-actividad simpaticomimética:
La estructura básica permite hacer sustituciones en el anillo fenol ico, en los carbonos alfa o
beta, y en el grupo amino terminal. En general, la actividad alfa o beta aumenta con:
- La presencia de grupos OH en posición 3,4 del anillo fenólico (característica que les da el
nombre de catecoles). Estos OH permiten que se establezcan enlaces de H con el receptor.
- La presencia de un grupo OH en el carbono beta de la cadena lateral.
- La presencia de 2 átomos de carbono (alfa y beta) que separen el anillo del grupo amino
(esto brindaría un mayor margen para la unión con el receptor).
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 203

Esencial R a d ic a l e s p e q u e ñ o s :
A c t iv id a d a lf a

,CH ^ .N H R /
P CHj
OC R a d ic a l e s v o lu m in o s o s :
A c t iv id a d b e ta

Necesarios para R = H, Noradrenalina


establecer enlaces de H R = CH3, Adrenalina
o formar quelatos con metales

Fig. 8-2. Estructura química básica de las catecolaminas

■ Sustituciones en el núcleo aromático:


- La ausencia de OHs (hidrofílicos) en posiciones 3,4 eleva la liposolubilidad del fármaco,
que se absorbe mejor del TGI, pero reduce su potencia' adrenérgica total (alfa y beta).
- La COMT cataboliza sólo a los catecoles; por lo cual las catecolaminas dadas por VO
tienen acción breve, al ser inactivadas por la COMT intestinal y hepática.
- La ausencia de uno o ambos OH en posición 3,4, o su presencia en posición 5, reduce su
potencia adrenérgica pero aumenta su biodisponibilidad pues no pueden ser catabolizados
por la COMT (permite su uso por VO y aumenta la duración del efecto, en especial si el
compuesto posee un grupo alfa-metilo).
- La ausencia o sustitución de los grupos OH del anillo bencénico o de la cadena lateral
aumenta la liposolubilidad del fármaco, que puede atravesar la BHE y actuar a nivel del
SNC. ej.: la efedrina (que carece de OHs en posiciones 3,4), o la anfetamina, que además
carece de OH en la cadena lateral.
" Sustituciones en el grupo amino:
- La N-metilación aumenta las acciones alfa, ej.: la adrenalina (que es N-metilada) tiene
mayor acción alfa que la NA (que no lo es).
- El aumento del tamaño del sustituyente alquílico del N amínico aumenta la actividad
beta y disminuye la acción alfa, ej.: el isoproterenol (que posee un gran sustituyente
isopropilo) posee actividad beta máxima y alfa muy pobre.
- La selectividad para los efectqs beta depende de las sustituciones en el anillo u otras
partes de la molécula pero, en general, cuanto más voluminoso sea el radical unido al N
amínico, la acción será más selectiva por los receptores beta.
■ Sustituciones en el carbono alfa: La introducción de un sustituyente en el carbono alfa (por
ej. un grupo metilo) hace que el fármaco no sea metabolizado por la MAO. En este sentido,
la efedrina se caracteriza por: (1) poseer un sustituyente en el carbono alfa (no es inactivada
por la MAO), (2) carece de grupos OH en posición 3,4 (no es inactivada por la COMT) y
(3) estas características permiten que la efedrina pueda ser administrada por VO y que sus
acciones sean muy prolongadas.
■ Sustituciones en el carbono beta. La sustitución de un grupo OH en el carbono beta reduce
la acción estimulante central debido a la menor liposolubilidad, pero aumenta mucho los
efectos alfa y beta.
204 Sección II: Farmacología del SNA

i. Adrenalina
La adrenalina (epinefrina) es una catecolamina endógena que se extrae
de la glándula SR y que también puede ser preparada en forma sintética. Es un
agonista adrenérgico de acción no selectiva, que actúa sobre todos los tipos de
receptor adrenérgico (alfa y beta).

1. FARMACOCINÉTICA
■ Absorción. La adrenalina no se administra por VO porque es rápidamente
metabolizada por la COMT y MAO en la mucosa del TGI e hígado
principalmente.
- Por vía SC la absorción es limitada pues el mismo fármaco produce
vasoconstricción local que retrasa su propia absorción (el calor local y
el masaje pueden acelerar la absorción por esta vía).
- La absorción por vía IM es buena (más veloz que la SC).
- Por vía inhalatoria (aerosol) la acción es principalmente local, pero
parte del fármaco puede absorberse y provocar efectos sistémicos.
- También se usa por vía tópica (a nivel ocular).
El inicio del efecto de la adrenalina se evidencia a los 3-5 minutos por vía.inhalatoria, en 6-
15 minutos por vía SC (efecto máximo en 18 minutos) y en tiempo variable por vía IM.

■ Distribución. -Adrenalina y NA se distribuyen ampliamente en todos los


tejidos, especialmente corazón, hígado, riñón y bazo. Atraviesan la placenta
y se excretan en la leche materna. En dosis comunes alcanzan muy poco el
SNC pues atraviesan con dificultad la BHE.
■ Metabolismo y excreción. La adrenalina y NA inyectadas desaparecen
rápidamente de la circulación, siendo el tm de ambos fármacos de unos 20
segundos. La adrenalina y NA son metabolizadas por la COMT y MAO
(véase pág. 184) a nivel de las terminaciones nerviosas simpáticas, hígado y
otros tejidos.
N
La adrenalina se elimina por vía renal casi íntegramente en forma de
metabolitos, pero puede excretarse sin metabolizar en algunos estados
patológicos como el feocromocitoma (tumor de la médula SR que libera
grandes cantidades de catecolaminas).
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 205

Los principales metabolitos urinarios de la adrenalina son la metanefrina y


el ácido vanililmandélico. En la orina también existe normetanefrina, que es
un metabolito de la NA.

2. EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Los efectos son algo complejos pues la adrenalina actúa sobre
ambos tipos de receptor (alfa y beta) que, en muchos casos, originan efectos
opuestos:

a) Efectos cardíacos:
Debido al predominio de receptores beta-1 presentes en el miocardio,
marcapasos y tejido de conducción, la adrenalina estimula las cuatro propiedades
cardíacas:
■ Efecto inotropo positivo: aumenta la fuerza de contracción. Por lo general
la sístole está acortada, pero es mucho más fuerte, en tanto que la diástole se
alarga.
■ Efecto cronotropo positivo: aumenta la FC por su efecto estimulante sobre
la actividad del NSA y de las fibras de Purkinje
Los cambios que provoca la adrenalina sobre la FC son algo complejos pues,
como se verá más adelante, la adrenalina también tiene un potente efecto
presor (aumento de la PA). Esto trae como consecuencia que, si bien al
inicio la FC aumenta (efecto taquicardizante), el aumento simultáneo de la
PA es detectado por los barorreceptores aórticos y carotídeos, que activan al
centro vagal en el SNC, desencadenándose reflejos vagales (parasimpáticos)
compensatorios que tienden a disminuir la FC (efecto bradicardizante)
buscando compensar el efecto hipertensor.
Por lo tanto, las variaciones que provoca la adrenalina sobre la FC dependen de si predomina
el efecto directo (beta-1) o el efecto reflejo (vagal), y esto depende de la PA: cuanto más
aumente la PA, más intenso será el reflejo barorreceptor compensatorio (la bradicardia
refleja puede abolirse mediante la administración de atropina).

En presencia de actividad refleja normal, los efectos directos sobre la FC


pueden disminuir como respuesta refleja a los cambios de la PA.

■ Efecto dromotropo positivo: aumenta la velocidad de conducción en el haz


de Hiss, red de Purkinje y ventrículos.
■ Efecto batmotropo positivo: aumenta la excitabilidad del miocardio.
206 Sección II: Farmacología del SNA

Los efectos inotropo, cronotropo y dromotropo positivos ocasionan una


elevación del volumen minuto (gasto cardíaco), Ps y consumo de 0 2por
el miocardio. En consecuencia, la eficiencia cardíaca (trabajo realizado
en relación con el consumo de OJ disminuye;
es decir, que la adrenalina no es un cardiotònico.

La adrenalina acelera el ritmo cardíaco al aumentar la velocidad de despolarización lenta de las


células del nòdulo S-A que tiene lugar durante toda la diàstole; es decir, durante la fase 4 del
potencial de acción. Así, el potencial transmembrana de las células marcapaso cae más rápido
hasta el nivel umbral en que se inicia el potencial de acción. La amplitud del potencial de acción
y la velocidad máxima de despolarización (fase 0) también aumentan.
Por su efecto batmotrópico positivo, la adrenalina acelera la despolarización lenta del nòdulo
sinusal, acortando el período refractario en el sistema de conducción, lo cual puede desencadenar
la aparición de arritmias cardíacas (efecto arritmógeno).
Dosis elevadas de adrenalina ocasionan cambios en el ECG que se atribuyen a la hipoxia
miocàrdica: por ej., disminución de la onda T, que incluso llega a hacerse bifásica, desviación del
segmento S-T por debajo o encima de la línea isoeléctrica (S-T similar a la insuficiencia coronaria).

b) Efectos vasculáres:
A nivel vascular, los receptores adrenérgicos se localizan principalmente
a nivel de las arteriolas y esfínteres precapilares (que es donde se manifiestan sus
principales efectos), pero también se encuentran en vasos de mayor calibre.
■ Piel, mucosas, área esplácnica y renal: por su efecto alfa-1, la adrenalina
produce vasoconstricción a nivel de piel (palidez), mucosas, área esplácnica y
arteria renal, lo cual aumenta la RVP y la PA (efecto vasopresor). Esto último
es detectado por los barorreceptores aórticos y carotídeos, desencadenando
reflejos vagales (parasimpáticos) que tienden a disminuir la FC.
■ Circulación coronaria: la adrenalina provoca un aumento en la duración
de la diàstole y aumenta la presión aórtica, lo cual aumenta la circulación
coronaria. Además, actúa sobre los receptores beta-2 (dilatadores) y alfa *
(constrictores). Sin embargo, el factor más importante del incremento de
la circulación coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina,
que se producen localmente a consecuencia del aumento de la fuerza de
contracción miocàrdica y de la hipoxia relativa que ocurre durante la
estimulación simpática.
■ Músculo estriado: A este nivel, donde predominan los receptores beta, la
adrenalina provoca vasodilatación (efecto beta-2), lo cual disminuye la RVP;
sin embargo, este fenómeno es contrarrestado pues predomina el efecto alfa-
1 vasoconstrictor antes descrito.
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 207

■ Circulación cerebral: el efecto está en relación con la PA. Sin embargo, los
mecanismos autorreguladores limitan el aumento de la circulación cerebral
cuando la PA se eleva en demasía.
■ Circulación renal: vasoconstricción de la arteria renal, de modo que
disminuye el flujo sanguíneo renal hasta en un 40%. Paralelamente, la
adrenalina estimula la secreción de renina por acción directa sobre los
receptores beta-1 del aparato yuxtaglomerular, poniendo en marcha al sistema
renina-angiotensina-aldosterona. La excreción de sodio, potasio y cloruro
disminuye; el volumen urinario puede aumentar, disminuir o no cambiar.
■ Circulación pulmonar: aumentan las presiones vasculares arteriales y
venosas. La sobredosis de adrenalina puede causar la muerte por edema
pulmonar, precipitado por la mayor presión de filtración capilar pulmonar.

c) Efectos sobre la presión arterial:


La adrenalina es un vasopresor potente, pero sus efectos sobre la PA
son consecuencia de los efectos cardiovasculares, y varían de acuerdo con la
vía de administración:

■ EN INFUSIÓN EV RÁPIDA, la adrenalina provoca una curva bifásica en


la PA, que primero asciende y luego cae por debajo de lo normal antes de
retomar a sus valores basales (fig. 8-3).
Por esta vía la adrenalina estimula todos los receptores adrenérgicos y
provoca los siguientes cambios en la PA: T
1. Al inicio la PA aumenta rápidamente. La Ps se eleva más que la Pd, por
lo que aumenta la presión del pulso y la Pm. El mecanismo del efecto
vasopresór de la adrenalina es triple:
o Por estimulación directa del miocardio, que aumenta la fuerza
de contracción (efecto beta-1);
o Por aumento de la FC (efecto beta-1);
o Lo más importante: por vasoconstricción en piel, mucosas, área
esplácnica y renal (efecto alfa-1), que aumenta la RVP.
2. El ascenso de la PA llega a un umbral, y luego desciende velozmente,
debido a la rápida captación e inactivación de la adrenalina inyectada y
a la puesta en marcha de los reflejos compensatorios.
3. La PA continúa descendiendo por debajo de lo normal antes de retomar .
al nivel de control. Este período de hipotensión transitoria se debe a que
208 Sección II: Farmacología del SNA

en estos momentos la adrenalina, cuya concentración es muy baja por


su rápida degradaciónTestimula en forma preferencial a los receptores
beta, cuyos efectos inicialmente estaban enmascarados por los efectos
alfa (los receptores beta son más sensibles a bajas concentraciones de
adrenalina que los receptores alfa). Esto origina:
o En el corazón: efectos beta-1, poco intensos por la baja dosis,
o En los vasos sanguíneos del músculo estriado: el efecto beta-
2 (vasodilatación) predomina sobre el alfa (vasoconstricción),
por lo cual la RVP tiende a caer y la PA disminuye.
4. La PA retoma a sus valoresAnormales.

Fig. 8-3. Curva de variación de la PA con Adrenalina


(a = inyección de adrenalina; b = período de “hipotensión” transitoria”)

El ascenso de la PA es proporcional a la dosis y no se presenta taquifilaxia, de


modo que dosis subsiguientes producen efectos iguales al inicial
Fenómeno de Dale: Si previamente a la infusión EV rápida de adrenalina se administra
un alfa-bloqueador, se comprueba que la adrenalina provoca uná disminución de la PA,
fenómeno que se conoce como Efecto Dale o Fenómeno Dale. En este caso, como sólo
se bloquean los efectos alfa, predominan los beta-2 que provocan vasodilatación a nivel
/ muscular con la consecuente disminución de la RVP y caída de la PA, por lo que la acción
de la adrenalina parece invertirse.

Presión del pulso = Ps - Pd.


Presión media (Pm) = Pd + 1/3 Presión del pulso.

■ EN INFUSIÓN EV LENTA (0,1 |¿g/Kg/min) se producen concentraciones


bajas de- adrenalina, que estimulan preferentemente los receptores beta,
provocando los siguientes efectos:
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 209

- Inotropismo y cronotropismo positivo (efectos beta-1), lo que aumenta


el volumen sistólico, la Ps y el GC.
- Vasodilatación a nivel del músculo estriado (efecto beta-2), que
disminuye la RVP y la Pd.
- La presión del pulso aumenta, pero la Pm se mantiene o decae
ligeramente, por lo cual
i■
los reflejos barorreceptores compensatorios no
antagonizan las acciones cardíacas directas. \
\

■ POR VIA SC (0,5-1 mg) la adrenalina provoca vasoconstricción local
que limita su propia absorción, por lo cual los efectos son similares a los
producidos por infusión EV lenta. En consecuencia, por vía SC o infusión EV
lenta, la adrenalina provoca efectos estimulantes cardíacos y poca variación
de la Pm.

d) Efectos sobre la respiración


La adrenalina puede ser útil en casos de asma bronquial pues produce
los siguientes efectos:
4
- Broncodilatación por relajación del músculo liso bronquial (efecto
beta-2), más evidente si existe broncoespasmo.
- Inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios por los
mastocitos inducida por antígenos (efecto beta-2)
- Disminución de las secreciones bronquiales y de la congestión en la
mucosa bronquial (efectos alfa).
La adrenalina estimula la respiración,%pero este efecto es breve y carece
de, valor clínico. Por vía EV rápida puede causar un breve período de apnea
antes que se compruebe la estimulación. El apnea se debe a que el aumento de
la PA estimula los barorreceptores y produce una inhibición refleja transitoria
del centro respiratorio.

d) Efectos sobre otros músculos lisos:


*
■ Utero: a este nivel existen receptores alfa que provocan contracción (útero
no grávido) y receptores beta-2 cuya activación produce relajación. Por lo
tanto, la respuesta del miometrio depende de la especie, fase del ciclo sexual,
estado de gestación y dosis. En el último trimestre del embarazo y durante el
parto la adrenalina inhibe el tono y las contracciones uterinas (efecto beta-
210 Sección II: Farmacología del SNA

■ Vejiga: relajación del músculo detrusor (efecto beta-2) y contracción de los


músculos del trígono y esfínter vesical (efecto alfa). Esto ocasiona trastornos
en la micción y contribuye a la retención urinaria.
■ TGI: relajación del músculo liso por efecto alfa y beta (es el único lugar en
el cual ambos tipos de receptor actúan sinérgicamente). El tono, frecuencia y
amplitud de las contracciones se reducen.
■ Ojo: midriasis por contracción del músculo radial del iris (efecto alfa-1).
No produce pérdida del reflejo fotomotor ni cicloplejia (alteraciones en la
acomodación por parálisis del músculo ciliar).

e) Efectos sobre el SNC:


Como atraviesa poco la BHE, a dosis terapéuticas la adrenalina no
produce efectos notables sobre el SNC; aunque se presenta miedo, inquietud,
etc., estos efectos no son directos sobre el SNC, sino consecuencia de los
efectos periféricos.

f) Efectos metabólicos:
■ Acción hiperglicemiante: la adrenalina aumenta la glicemia y provoca
hiperlacticidemia por varios mecanismos:
- Estimulación de la glucogenólisis (efecto beta-2)
- Inhibición de la secreción de insulina (efecto alfa-1): La secreción de
insulina se inhibe por efecto alfa-1 y aumenta por efecto beta-2. Como
a este nivel la adrenalina ejerce efectos alfa predominantes, se inhibe
la secreción de insulina, lo cual contribuye a aumentar la glicemia pues
reduce la captación de glucosa en los tejidos periféricos.
- Estimulación de la secreción de glucagón (efecto beta-2)
■ Acción lipolítica. La activación de la triglicérido-lipasa (efecto beta-1)
aumenta los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Además, aumenta
el colesterol, fosfolípidos y lipoproteínas de baja densidad. Actualmente se
sabe'que este efecto también está mediado por receptores beta-3.
■ Acción calorigénica: aumenta el metabolismo, lo cual se refleja en un
aumento del 20-30% del consumo de 0 2 tras dosis convencionales.

g) Efectos sobre la transmisión neuromuscular:


Aunque la adrenalina no excita en forma directa al músculo estriado*
actúa facilitando la transmisión neuromuscular (efecto predominante beta-2).
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 211

Tabla 8-1. Principales efectos de la adrenalina.

Órgano Efectos
Predominio de receptor Beta-1 en miocardio, marcapaso y tejidos de conducción.
T de la frecuencia cardíaca (cronotropismo +)
t de la fuerza de contracción (inotropismo +)
Corazón
Sístole acortada y fuerte
Gasto cardíaco, trabajo cardíaco y consumo de oxigeno incrementados marcadamente:
eficiencia cardíaca disminuida
Principales efectos sobre arteriolas pequeñas y esfínter precapilares:
Vasoconstricción cutánea: i flujo sanguíneo en manos y pies (alfa-1)
Vasos
Vasoconstricción en mucosas (alfa-1)
sanguíneos
T Flujo sanguíneo muscular por vasodilatación (beta-2)
T Flujo coronario
Efecto vasopresor potente:
Administración EV rápida:
Elevación rápida de la PA, proporcional a la dosis:
P. sistòlica > P. diastólica
T Frecuencia de pulso; luego i
Estimulación directa del miocardio (beta-1) = t fuerza de contracción.
Incremento de la frecuencia cardíaca (beta-1)
Vasoconstricción (alfa-1)
La presión media puede disminuir por debajo de lo normal antes de regresar al nivel
Presión
control (beta-2)
arterial
Administración por infusión lenta o vía SC: '
V
Disminuye la RVP (Beta-2)
T moderado de la PA sistòlica
t fuerza contráctil
t gasto cardíaco
i presión diastólica
i resistencia vascular periférica (beta 2)
T frecuencia, gasto, volumen de contracción y trabajo del ventrículo
izquierdo
TGI: relajación.
Músculo
Respiratorio: relajación (broncodilatación).
liso
Ojo: midriasis por contracción del músculo radial del iris (efecto alfa-1).
T concentraciones de glucosa y lactato en sangre
i secreción de insulina (efecto alfa-2 predominante)
T secreción de insulina (efecto beta-2) ^
t secreción de glucagón (efecto beta)
Metabòlico Estimula la glucogenólisis.
i Captación de glucosa por los tejidos periféricos.
T concentración de ácidos grasos libres (beta)
T secreción de ácidos grasos libres en el adipocito (efecto beta-3)
t secreción de renina (efecto beta-1 )
Músculo
Facilita la transmisión neuromuscular.
estriado
212 Sección II: Farmacología del SNA

3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Utilidad terapéutica:
- Paro cardíaco. »
- Shock anafiláctico.
- Ataque agudo de asma: la adrenalina constituyó el fármaco primario
para tratar el broncoespasmo, pero en la actualidad su uso ha sido
desplazado por los agonistas beta-2 preferenciales, que poseen menos
RAMs.
- Glaucoma: en oftalmología, la solución de adrenalina al 2% puede
. usarse por vía tópica para reducir la PIO en casos de glaucoma de
ángulo abierto.
- Antihemorrágico: asociado a anestésicos locales (para producir
vasoconstricción a nivel tópico). Los anestésicos locales usualmente
contienen 1: 100.000 partes de adrenalina.

Dosificación:
- Paro cardíaco:
o Adultos: 0,1-1 mg intracardíaca o EV en bolo c/5 minutos si es
necesario. Alternativamente, 1 mg por vía endotraqueal.
o Niños: 0,005 - 0,01 mg/Kg EV en bolo, repetidos c/5 min si
es necesario. Alternativamente por infusión EV 0,0001 mg/Kg/
min, incrementando la velocidad hasta máximo de 0,0015 mg/
Kg/min. V
- Asma:
o Adultos: 0,2 - 0,5 mg SC c/20 minutos a 4 hs, aumentando
hasta 1 mg según necesidad.
o Niños: 0,01 mg/Kg SC hasta máximo dé 0,5 mg por dosis,
repetido 2 veces a intervalos de 15 minutos las 2 primeras dosis,
y c/4 hs las siguientes, según necesidad.
- Reacciones anafílácticas:
o Adultos: 0,2-0,5mg SC/IM c/10-15 min según sea necesario. Se
puede aumentar hasta lmg.
o Niños: 0,01mg/kg SC hasta un máximo de 0,5mg por dosis.
Se puede repetir 2 veces a intervalos de 15 min y c/4 hs las
siguientes dosis.
- Choque anafiláctico:
o Adultos: iniciar con 5 mg SC/IM repetidos c/5 min si es
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 213

necesario; después puede administrarse 0,025 a 0,05mg EV a


intervalos de 5 a 15 min.' Alternativamente, 0,1 a 0,25 mg EV
lento repetidos a intervalos de 5 a 15 min, o por infusión EV a
una velocidad de 0,001 hasta 0,004 mg/min.
o Niños: 0,01 mg/kg SC/IM, hasta un máximo de 0,3mg,
repetidos c/5 min si>es necesario. Alternativamente, 0,01 mg/kg
EV repetidos a intervalos de 5 a 15 min si es necesario,
o Anafilaxia grave: 0,2 mL solución acuosa de adrenalina al 0,1%
diluida en 10 mL de solución salina, EV lento (en 2-3 minutos).
Puede repetirse cada 5-10 minutos (máximo: 3 dosis),
j
RAMs:
Se deben a exceso de dosis o por uso en sujetos hipersusceptibles a la acción
presora del fármaco (hipertensos, hipertiroideos). En general, los efectos
tóxicos no son más que la intensificación de los efectos fisiológicos, y suelen
ceder rápidamente debido a su breve período de acción:
- CV: HTA, palpitaciones, arritmias, taquicardia, fibrilación ventricular,
dolor precordial (angina).
- SNC: cefaleas, ansiedad, tensión, temblor, mareos, insomnio. Puede
ocurrir hemorragia cerebral como resultado del efecto vasopresor.
- Oftalmo: visión borrosa, midriasis.
- Metabólicos: hiperglicemia, glucosuria.
- Piel: palidez, sudoración, frialdad de extremidades.
- Otros: sequedad bucal, broncoespasmo de rebote, edema pulmonar,
escalofríos, fiebre.-
Contraindicaciones: »

- Hipersensibijidad conocida al fármaco.


- Glaucoma de ángulo cerrado.
- Shock (excepto el anafiláctico).
- Enfermedad cardíaca orgánica.
- Dilatación cardíaca e insuficiencia coronaria.
- Arritmias.
- Enfermedad orgánica cerebral.
- Arterioesclerosis cerebral.
- No usar asociado con anestésicos locales en zonas que reciban irrigación por arterias
terminales (dedos, orejas, nariz y genitales) por el peligro de necrosis tisular.
- En pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos
Precauciones:
- La administración intracardíaca sólo debe ser realizada por personal capacitado. La
presentación a 1:1000 ( 1mg/mL) debe diluirse para su administración EV o intracardíaca.
214 Sección II: Farmacología del SNA

Debe evitarse su administración en los glúteos debido al riesgo de gangrena gaseosa


- No usar con anestésicos halogenados como el ciclopropano, ya que estos fármacos
sensibilizan al miocardio a la acción de las catecolaminas, favoreciendo la aparición de
arritmias.
- No utilizar en combinación con anestésicos locales en zonas donde exista circulación
terminal (dedos, orejas, nariz, genitales), por el riesgo de necrosis tisular.
- Precaución en:
o Hipertensos e hipertiroideos, que son más susceptibles a la acción presora de la
adrenalina,
o Diabetes mellitus (véase antes)
o Angina, pues puede inducir la aparición de dolor anginoso,
o Psiconeuróticos, en quienes puede agravar la sintomatología.
- No mezclar con soluciones alcalinas. Requiere el uso de D5A, solución salina normal
o una combinación de 5% de ambas. La mezcla debe hacerse momentos antes de
utilizarse.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo: categoría C.
- Uso durante la lactancia: se excreta en la leche materna.
- Uso geriátrico: puede requerir disminuir la dosis.
- Uso pediátrico: usar con cuidado (se ha reportado síncope en asmáticos).
- Uso en IR: no requiere ajustar dosis.
- Uso en insuficiencia hepática: no requiere ajustar dosis.
Interacciones medicamentosas:
- Aumentan la toxicidad de la adrenalina: teofilina, ADT, anestésicos generales
(ciclopropano, isoflurano, enflurano), digitálicos, quinidina, preparados tiroideos.
- Disminuyen el efecto de la adrenalina: clonidina, guanetidina, betanidina, debrisoquina,
insulina.
- Cocaína: inhibe la recaptación de catecolaminas, por lo cual puede potenciar los efectos
de la adrenalina.
- Bloqueadores alfa-adrenérgicos, haloperidol, fenotiazinas: hipotensión y taquicardia
debido a falta de oposición a los efectos beta.
- Beta-bloqueadores no selectivos: HTA.
- Glucósidos de la digital, anestésicos generales (hidrocarburos halogenados): aumentan el
riesgo de arritmias ventriculares.
- Alcaloides del cornezuelo del centeno (dihidroergotamina, metilergometrina) y
oxitocina: aumentan actividad vasoconstrictora de la adrenalina y pueden producir crisis
hipertensivas. •
- Levodopa: incrementa el riesgo de arritmias cardíacas.
- I-MAO: aumentan el riesgo de crisis hipertensivas.
- ADT y maprotilina: mayor riesgo de crisis hipertensivas, arritmias e hiperpirexia.
- Nitrato de amilo: disminución del efecto antianginoso del nitrato de amilo.
- Antidiabéticos (orales e insulina): disminución de efecto hipoglicemiante
- Antihistamínicos (clorfeniramina, difenhidramina, tripelenamina): potencian la acción
de la adrenalina, especialmente su efecto cardíaco.
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 215

.
II. Norodrenalina vi

La NA (norepinefrina o levarterenol) es el principal NT liberado por


las fibras adrenérgicas postgangüonares. También se produce en pequeñas
cantidades en la médula SR y puede obtenerse sintéticamente.
Laadmenalina(amma primaria) se diferencia de laNA (amina secundaria)
porque carece del grupo metil-sustituyenie en la fracción amínica lateral.
La faimacocinética de la NA es igual que la adrenalina (pág. 204).
La NA no es efectiva por VO y se absorbe poco por vía SC, por lo cual se
administra por vía EV.
*
Efectos Farmacológicos
La NA difiere de la adrenalina por la magnitud de los efectos alfa y beta: ambas
tienen casi la misma potencia para estimular los receptores beta-1 cardíacos; ia
NA ejerce un gran efecto sobre los receptores alfa y muy poco sobre los beta-
2, pero es algo menos potente que la adrenalina en los receptores alfa de casi
todos los órganos. Por lo tanto, con dosis terapéuticas sólo se hacen evidentes
los efectos alfa-1, alfa-2 y beta-1 de la NA:
- Efectoscardíacos: Aligualquelaadrenalina,porsusefeetosbeta-l JaNA
estimula las 4 propiedades del corazón, provocando un aumento de la Ps.
- Efectos vasculares: A diferencia de la adrenalina (que actúa sobre
los receptores alfa y beta-2 vasculares), la NA sólo actúa sobre los
receptores alfa, provocando vasoconstricción a nivel de piel, mucosas
y área esplácnica y renal (reducción del flujo hepático y mesentérico).
También estimula la vasoconstricción en el músculo esquelético. Esto
se traduce en un aumento de la RVP y PA, lo cual es detectado por les
barorreceptores/desencadenando reflejos vagales compensatorios que
disminuyen la FC.
Con Sa NA predomina el efecto vaga] compensatorio, de modo que la FC que
inicialmente había sido estimulada por el efecto cronotrópico beta-1, Juego va a
disminuir, observándose una bradicardia de origen reflejo que puede abolirse con la
administración de atropina
La circulación coronaria aumenta en sujetos sanos, pero puede disminuir en pacientes
anginosos.
216 Sección II: Farmacología del SNA

~ PA: Los efectos alfa y beta-1 provocan un aumento de la Ps, Pd, Pm y


de la RVP total. Sin embargo, debido al predominio de la bradicardia
refleja, el GC se mantiene o puede disminuir.
A diferencia de La adrenalina, la NA no muestra efecto bifásico. Esto se debe a sus
pobres efectos solarelos receptores beta-2, de modo que al administrar dosis pequeñas
de NA no disminuye la PA puesto que no ocurre vasodilatación en el músculo
esquelético (efecto beta-2) sino vasoconstricción (efecto alfa-1).
Por esta razón, con la NA no se evidencia el fenómeno de Dale (si previo a la NA
se administra algún alfa-bioqueador, se puede disminuir o anular el efecto de la NA,
pero no invertirle).

Tabla 8-2. Comparación & ios •tacto* la infusión EV de adrenalina y MA en ti hombre, en


dosltd»O,1-0f4 pgflCgfMn (tomado de Goodman).
..a c - ^ 0 X 3 * * Ñor
-V•ao,er'^'"
•f . . \ ¿
C a rite ** Frecuencia cardíaca ♦ •#
Volumen de latido ++ ++
Gasto cardíaco +++ 0 ,-
Arritmias -H-H» +♦++
Circulación coronaría ++ ++

Presión sanguínea Arterial sistòlica ++4


Artería! media + ++
Arterial diastóliea + .0 - ++
Pulmonar media ++
t

Circulación Resistencia periférica total — ++


periférica Circulación cerebral + 0 ,-
Circulación muscular 0-
Circulación cutánea -- —
yrOfiSOOnrenK • —
C#8^5u$aciónespttcnica 0,+

«»eexos meaDoncos Consumo de oxigeno ++ o,+


Qucosa sanguínea +++ 0,+
Acido láctico sanguíneo +++ 0,4*

SNC Rt&pífatíórt + +
+ +
j " * " " * ? “ - ...

■ Otros efectos:
- La inyección intradénnica produce sudoración que no es antagonizada
por la atropina; es decir, este efecto no sería mediado por el simpático.
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos 217

- Ojo: midriasis, pero de menor intensidad que la adrenalina.


- Bronquios: la NA carece de efectos sobre el músculo liso bronquial, en
donde los receptores alfa son poco importantes.
- Útero: la NA aumenta el tono y las contracciones del miometrio, sobre
todo al final del embarazo (efecto alfa). \
- SNC: los efectos de la NA son menos prominentes que la adrenalina.
- Efectos metabólicos: la NA provoca hiperglicemia y otros efectos
similares a la adrenalina, pero sólo con dosis elevadas.

/
Indicaciones y dosificación:
v>
Para restaurar la PA en estados hipotensivos agudos:
- Adultos: dosis inicial 8-12 ng/min por venoclisis, luego ajustar para
mantener la PA normal. La dosis de sostén promedio es de 2-4 \¿g/
mín.
Preparados comerciales:
En el Perú no existen preparados comerciales de noradrenalina.
Contraindicaciones y precauciones:
Similares a la adrenalina: , i
- No usar con anestésicos como el cloroformo o el ciclopropano, ya que estos agentes
sensibilizan al corazón a la acción de las catecolaminas y aumentan el riesgo de
arritmias.
- En gestantes, debido al efecto estimulante sobre el músculo uterino.
- En caso de trombosis vascular mesentérica o periférica, hipoxia profunda, hipercapnea,
hipotensión por hipovolemia.
- Usar con cuidado en KTA, hipertiroidismo, cardiopatía grave y en pacientes que estén
recibiendo I-MAO o ADT.
RAMs:
Similares a la adrenalina, pero generalmente menos frecuentes y de menor gravedad. Como
la NA se administra usualmente por infusión EV, es necesario impedir la extravasación del
fármaco, lo que puede ocasionar necrosis y esfacelo de los tejidos. Por tanto, debe vigilarse
permanentemente el sitio de aplicación y cambiarlo por lo menos cada 12 hs:
- SNC: cefaleas, ansiedad, debilidad, mareos, temblor, inquietud, insomnio.
- CVr. bradicardia, HTA grave, aumento de la RVP, disminución del GC, arritmia,
taquicardia ventricular, ñbrilación, ritmo bigeminal, disociación A-V, dolor precordial.
- TGU: disminución de la excreción urinaria.
- Metabólicos: acidosis, hiperglicemia, aumento de la glucogenólisis.
- Locales: irritación si se extravasa el líquido.
- Otros: fiebre, dificultad al respirar.
Interacciones:
Similares a la adrenalina.
218 Sección II: Farmacología del SNA

ni. Dopamina
W
}
La dopamina (DA) es el precursor metabólico inmediato de la NA.
Usualmente no se encuentra en la periferia pues constituye un NT central, que
se localiza fundamentalmente a nivel de la sustancia negra.

La DA se diferencia de la NA porque carece del grupo OH en la cadena


lateral; lo cual hace que sus acciones sean más débiles, especialmente a nivel
de los receptores alfa.

Farm acocinética:
La DA no se administra por VO pues es metabolizada por la MAO y la COMT.
Además, como su tm es muy corto, sólo se administra en infusión EV (por
microgoteo).
Se distribuye ampliamente pero no atraviesa la BHE. El tia es de 2
minutos y sus efectos duran 10 minutos, Es metabolizada por la MAO y la
COMT, con la producción de los metabolitos HVA (ácido homovanílico) y
ácido dihidroxifenilacético. Estos metabolitos y sus conjugados con ácido
glucorónico se eliminan por la orina.

Efectos farm acológicos:


Los efectos de la DA varían con la dosis:
■ Las dosis pequeñas (1 a 5 pg/Kg/min = dosis renal) actúan principalmente
sobre los receptores vasculares dopaminérgicos (D-l) a nivel renal,
mesentérico y coronario, produciendo vasodilatación y, por consiguiente,
aumento de la circulación renal, de la filtración glomerular, excreción de
sodio y formación de orina.
Estas propiedades hacen que la DA sea particularmente útil en el tratamiento del shock
cardiogénico e hipovolémico, en donde los grandes aumentos de la actividad simpática
pueden alterar la función renal. Además, también la toma apropiada para el tratamiento de
algunos casos de insuficiencia cardíaca refractaria a los glucósidos cardíacos.

■ Las dosis medias (5-10 jig/Kg/min = dosis cardíaca) ejerce sus efectos
preponderantemente sobre los receptores beta-1 cardíacos y D-l, aumentando
la fuerza de contracción (efecto inotropo positivo), pero sin alterar en mucha
cuantía la FC. Esto aumenta la Ps y el GC, pero con mayor eficiencia cardíaca
Cap. 8: Adrenérgicos: agonistas simultáneos_____________ 219

pues, como la FC no aumenta, tampoco se eleva el consumo de 0 2 por el


miocardio. Por este mejoramiento de la eficiencia cardíaca se considera a la
DA como un fármaco inotrópico preferencial.
En dosis pequeñas y medias la DA parece aumentar la Ps y la Pm, pero no modifica la
Pd o sólo la eleva ligeramente. La RVP total por lo general no cambia. Esto se debe a
su capacidad para producir vasodilatación a nivel renal y mesentérico, lo cual reduce la
resistencia vascular a esos niveles.

■ En dosis elevadas (10 -20 jjg/Kg/min = dosis vasopresora) la DA ejerce una


potente acción sobre los receptores alfa-1 (y posiblemente triptaminérgicos),
provocando vasoconstricción, aumento de la RVP y de la Pd. Además, facilita
la liberación de NA (efecto alfa-2), lo cual contribuye a sus efectos sobre el
corazón, reforzando sus acciones cardiovasculares.
Por lo tanto, en el tratamiento del shock (sobre todo cardiogénico), debe vigilarse su
administración pues las dosis elevadas pueden disminuir la perfusión tisular y convertir el
shock en irreversible.
Aunque hay receptores dopaminérgicos en el SNC, la DA inyectada por lo general no tiene
ningún efecto central porque no atraviesa la BHE.

Indicaciones y dosificación:
Para tratar el shock y corregir desequilibrios hemodinámicos, mejorar el riego
a órganos vitales e incrementar el gasto cardíaco:
■ Hipotensión aguda, shock cardiogénico, shock séptico, disminución del gasto
cardíaco:
- Adultos: iniciar con 1-5 (ig/Kg/min en infusión EV. Si no hay respuesta,
adicionar 1 a 4 fig/Kg/min en intervalos de 10 a 30 min hasta alcanzar
el efecto deseado. En casos graves iniciar con 5 }ig/Kg/min y aumentar
a intervalos de 5 a 10 fig/Kg/min hasta llegar a 20 a 50 |ig/Kg/min.
■ Descompensación de la ICC:
- Adultos: 0,2-5 jag/Kg/min en infusión EV. Luego, regular dosis según
respuesta y evolución clínica. La dosis promedio es de 3 jig/Kg/
minuto.
Preparados comerciales (Dopamina):
INTR0PIN (iny EVx40 mg/mL).
Contraindicaciones:
- Taquiarritmias no corregidas.
- Feocromocitoma.
- Fibrilación ventricular.
220 Sección II: Farmacología del SNA

1 .. ' • , t . * *\ N •

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Adrenérgicos: Agonistas
Preferenciales
»
/. Agonistas Alfa-1 Selectivos
+'
, X

Los agonistas alfa-1 adrenérgicos pueden clasificarse en dos grupos,


atendiendo a su vía de administración:
- Agonistas alfa-1 de aplicación sistèmica y tópica:
o Etilefrina (etiladrianol)
o Fenilefrina.
o Metoxamina.
o Fenilpropanolamina.
o Midodrina.
o Cirazolina.
o Nafazolina.
.

- Agonistas alfa-1 de aplicación tópica:


o Propilhexedrina.
o Oximetazoiina.
o Tetrazolina (tetrahidrozolina)
o Xilometazolina.
o Fenoxazolina.
o Tramazolina.
o Clorobutanol.
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 221

1. AGONISTAS ALFA-1 DE APLICACIÓN SISTÈMICA Y TÓPICA:


Todos estos fármacos son compuestos sintéticos. Fénilefrina,
metoxamina, fenilpropanolamina y etilefrina son feniletilaminas que pertenecen
al grupo de no catecolaminas (carecen de radicales OH en posición 4), por lo
que no son metabolizadas por la COMT y, por lo tanto, pueden administrarse
por cualquier vía.
La cirazolina y nafazolina (fig. 9-1) son derivados imidazolínicos, que
exhiben también un efecto alfa-1 agonista.
La midodrina es una molécula muy parecida a la NA (fig. 9-J). Es un
profármaco que se convierte en su metabolito activo de acción más prolongada,
la desglymidodrina, en el hígado.

Fig. 9*1. Agonistas alfa-1 adrenérgicos.

■ Farmacocinética: estos fármacos se pueden administrar por cualquier vía,


pero las feniletilaminas sufren un extenso metabolismo de primer paso,
que reduce su biodisponibilidad. Esto no ocurre con la midodrina, cuya
biodisponibilidad es de 93%. Circulan ligados en distinta proporción a las
proteínas plasmáticas pero no atraviesan la BHE.
■ Acción sistèmica:
- Vasos sanguíneos y PA: el efecto alfa-1 preferencial provoca
vasoconstricción intensa a nivel de arteriolas y vénulas, lo que aumenta
la RVP. Esto se traduce en una elevación de la PA (efecto hipertensor)
y Pd.
2¿2 Sección II: Farmacología del SNA

- Corazón: el aumento de la Pd activa los barorreceptores aórticos y


carotídeos y se desencadena una bradicardia refleja (efecto cronotrópico
. negativo) que puede abolirse mediante la administración de un
anticolinérgico (por ej., atropina). El GC puede disminuir ligeramente.
*•
Etilefrina puede activar también ligeramente a los receptores beta, pero
sus efectos beta-1 son muy pobres.

■ Acción local:
- Descongestionante: usados en forma tópica contraen los vasos de la
mucosa nasal y conjuntival.
- Midriasis: por activación de los receptores alfa-1 de los músculos
radiales del iris. ■ I I
■ Utilidad terapéutica:
- Etilefrina se indica en el tratamiento de la hipotensión ortostàtica,
hipotensión y colapso cardiocirculatorio.
También se usa en casos de taquicardia paroxística supraventricular, en
infusión EV, aunque actualmente se dispone de fármacos más eficaces
como el verapamil.
- Midodrina se indica principalmente en la hipotensión ortostàtica.
- Fenilefrina y nafazolina se usan, en forma tópica, como descongestivos
ocular y nasal, y en forma sistèmica (VO) en asociación con otros
productos utilizados para el tratamiento sintomático de las infecciones de
las vías aéreas superiores (en este caso, se cita el efecto “descongestivo
tisular” de fenilefrina y nafazolina.
.
- Fenilpropanolamina se usaba hasta hace poco en asociación con otros
fármacos para el tratamiento sintomático de las infecciones de las vías
aéreas. Actualmente, debido al riesgo de accidente cerebro vascular
hemorrágico asociado a su utilización, la D1GEMID ha regulado
su uso, habiendo ordenado su retiro de la composición de todos los
medicamentos de venta sin receta médica (antigripales), en tanto que en
los medicamentos de venta bajo prescripción médica, recomienda que
la dosificación diaria no exceda los 100 mg.
- Metoxamina se prescribe durante la anestesia para mantener la
presión arterial y para el tratamiento de la taquicardia paroxística
supraventricular.
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 223

Contraindicaciones :
- Hipersensibilidad al fármaco.
- Tirotoxicosis, feocromocitoma.
- Glaucoma de ángulo agudo.
- Hipertrofia prostática con retención urinaria.
- Cardiopatía obstructiva, arterioesclerosis, HTA.
> - Primer•'i trimestre del embarazo.
Precauciones: . . . f i '
- Precaución en arritmias cardíacas, enfermedadcoronaria, diabetes mellitus, hipercalcemia,
IR severa, cor pulmonare, hipopotasemia.
- En caso de colapso circulatorio, corregir la hipovolemia antes de administrar etilefrina.
- Monitorizar la PA, GC, ECG y diuresis durante administración.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C.
- Uso durante lactación: discontinuar lactancia.
- Uso pediátrico: no hay información al respecto.
- Uso geriátrico: mayor riesgo de reacciones coronarias y vasculares. Prescribir con
cuidado.
- Uso en IR: prescribir con cuidado.
- Uso en IH- sin indicación de ajuste.
RAMs:
- SNC: mareos, cefaleas, temblores, ACV, ansiedad, nerviosismo, inquietud.
- CV: dolor torácico, HTA, taquicardia, palpitaciones.
^ - Oftalnio: visión borrosa, midriasis.
- TGI: náuseas, vómitos.
- Piel: diaforesis, piloerección.1
- Otros: escalofríos, fiebre, disminución de la excreción de sodio y potasio.

2. AGONISTAS ALFA-1 DE APLICACIÓN TÓPICA:


En este -grupo se incluyen fármacos estructuralmente afines a los
adrenérgicos (aminas alifáticas y derivados imidazolínicos) destinados
principalmente a la aplicación tópica nasal y oftálmica.
■ Farmacodinamia: mediante aplicación local, los efectos alfa-1 producen
vasoconstricción arteriolar local, disminuyendo la congestión local.
La duración del efecto tópico es variable entre 4 (fenilefrina) y 12 horas
(oximetazolina, xilometazolina).
■ Utilidad terapéutica: como descongestivos nasales y oftálmicos.
Precauciones:
- Luego del empleo excesivo o prolongado puede aparecer congestión de rebote por
vasodilatador!.
22 4 Sección II: Farmacología del SNA

ii. Agonistas Alfa-2 selectivos


i
I t . ' 1 . ), ; i /

Podemos clasificar estos fármacos en dos grupos, de acuerdo con su


utilidad terapéutica:
- De uso sistemico:
o Antihipertensivos: clonidina, guanabenz, guanfacina, alfa-
metildopa.
o Con potente efecto sedante: medetomidina, xilazina.
- De uso tópico: apraclonidina (iopidine®), brimonidina (alphagan®)

1. AGONISTAS ALFA-2 USADOS COMO ANTIHIPERTENSIVOS


Se utilizan principalmente para el tratamiento de la HTA pues sus
efectos alfa-2 a nivel del SNC (tronco encefálico) provocan una disminución
del tono simpático, inhibiendo la liberación periférica de catecolaminas, razón
por la cual estos fármacos también se clasifican dentro de los simpaticolíticos
inhibidores de neuronas adrenérgicas.
Estos fármacos serán descritos en detalle en el capítulo 33 (fármacos
antihipertensivos).

2. AGONISTAS ALFA-2 CON EFECTO SEDANTE


Estos fármacos son usados como coadyuvantes de la anestesia.
En general, los agonistas alfa-2 producen analgesia cuando son aplicados
localmente a nivel espinal y potencian los efectos analgésicos centrales de los
fármacos opioides administrados por vía sistèmica, epidural o intratecal, así
como la acción analgésica de los anestésicos locales, aplicados por vía espinal.

3. AGONISTAS ALFA-2 DE USO TÓPICO


Estos fármacos se caracterizan por ser poco liposolubles, lo que dificulta
su pasaje a través de la BHE y, en consecuencia, ejercen pocos efectos adversos
a nivel central.
■ Farmacodinamia: apraclonidina y brimonidina se usan para aplicación
tópica ocular. Actúan disminuyendo la producción de humor acuoso y, al
parecer, también facilitan el drenaje uveoescleral, con lo cual, reducen la
presión intraocular
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 225

Apraclonidina ejerce también un ligero efecto alfa-1, provocando


vasoconstricción a nivel del segmento anterior del ojo. En cambio, brimonidina
posee mayor selectividad alfa-2 y carece de efectos vasoconstrictores
significativos.
■ Utilidad terapéutica: su utilidad principal es como antihipertensivos
oculares (antigiaucomatosos):
- Apraclonidina se usa para el tratamiento a corto plazo del glaucoma
crónico en pacientes que reciben dosis plenas de otros fármacos y
requieren disminución adicional. También se indica en el tratamiento
del glaucoma de ángulo abierto, prevención y control de la hipertensión
intraocular postrabeculoplastia con láser de argón o iridotomía.
- Brimonidina se usa en casos de glaucoma de ángulo abierto.

Tabla. Comparación de los efectos de las beta-adrenérgicos.

Fármaco Alfa Beta-1 Beta-2


Dobutamina. ++ ++ +
Prenalterol ++ +
Orciprenalina + ++
Isoetarina + ++
Pirbuterol + ++
Carbutero! + +++'
Fenoterol + N +++

Hexoprenalina + +++
Procaterol + +++
Protoquilol + +-H-
•f
Reproterol + +++
Rimiterol + +++
Salbutamol + +++
Terbutalina + +++
Trimetoquinol '+ +++
Salmeterol + +++
Formoterol js ' •+ +++

Ritodrina +++

/ ■
226 Sección II: Farmacología del SNA

ni. Agonistas Beta-adrenérgicos


1. AGONISTAS BETA-1 SELECTIVOS
Entre los fármacos representativos de este grupo se encuentran la
dobutamina y el prenalterol, que son catecolaminas sintéticas, químicamente
similares a la dopamina, pero con un sustituyente aromático voluminoso en el
nitrógeno amínico de la cadena lateral (que le otorga mayor efecto beta).
■ Farmacodinamia: el desarrollo de este tipo de fármacos se orienta a aprovechar
sus efectos estimulantes beta-1 sobre el corazón, básicamente el aumento de
la contractilidad (inotropismo positivo). Aunque los efectos beta se traducen
también en un aumento de la frecuencia cardíaca (cronotropismo positivo,
dobutamina y prenalterol tienen mayor actividad inotrópica que cronotrópica.
Por otro lado, estos fármacos también tienen una débil acción beta-2 que
provoca vasodilatación, lo cual favorece la eyección cardíaca, facilitando el
trabajo miocàrdico.
■ Utilidad terapéutica: los agonistas beta-1 preferenciales son útiles* para
restablecer las características hemodinámicas del corazón, por ejemplo en
casos de insuficiencia cardíaca. Estos fármacos serán descritos con detalle en
el capítulo respectivo (pág. 669).

OH

Prenalterol Dobutam ina

Fig. Agonistas beta-1 selectivos.

2. AGONISTAS BETA-2 SELECTIVOS


Este tipo de fármacos fue desarrollado para evitar los efectos beta-1
adrenérgicos a nivel cardíaco y, de este modo, poder aprovechar sus efectos beta-
2 (principalmente a nivel bronquial y uterino). Entre estos fármacos se incluyen:
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 227

Metaproterenol (orciprenalina). - Procaterol.


Terbutalina. - Bitolterol.
Salbutamol (albuterol). - Ritodrina.
Isoetarina. - Fenoterol.
Rimiterol. - Formoterol.
Hexoprenalina. - Salmeterol.
Pirbuterol.

■ Efectos farmacológicos: los efectos beta-2 se manifiestan en:


- Bronquios: Estos fármacos son útiles en casos de asma bronquial pues
producen los siguientes efectos:
o Broneodilatación, lo cual disminuye la resistencia pulmonar y
de la vía aérea, mejorando la ventilación alveolar,
o Actúan sobre los mastocitos, disminuyendo la liberación de
mediadores de la inflamación (leucotrienos e histamina).
o Fomentan la función mucociliar.
o Disminuyen la permeabilidad micro vascular y, tal vez, inhiben
la fosfolipasa A2.
- Vasos sanguíneos: Vasodilatación en el músculo estriado, lo cual
disminuye la RVP. la PA y la Pd. Por vía refleja, éste fenómeno aumenta
la FC. Por lo tanto, la taquicardia se debe más al reflejo compensatorio
producto del aumento de la Pd que al efecto directo sobre los receptores
beta-1 del corazón.
a
- Utero: Relajación uterina y disminución de las contracciones.
Las acciones inhibitorias sobre los bronquios y el útero se evidencian más cuando existe
un aumento del tono del músculo liso. Por ej., en el asma, donde el tono está aumentado
por broncoconstricción, o en la amenaza de aborto o de parto prematuro, en que hay
contracciones más sostenidas del miometrio.

■ Farmacocinética: se pueden administrar por cualquier vía, pero para


aprovechar su efecto broncodilatador se prefiereja vía inhalatoria, en tanto
que para disminuir la actividad uterina se emplea la VO o parenteral.
- Isoetarina, rimiterol y hexoprenalina pertenecen al grupo catecol, por lo
que son susceptibles a la acción de la COMT.
- El resto de agonistas beta-2 no pertenecen al grupo de catecolaminas,
por lo que no son sustratos de la COMT y sufren un menor metabolismo.
Sin embargo, en general, la biodisponibilidad de todos estos compuestos
es relativamente baja, pues experimentan un extenso metabolismo de
228 Sección II: Farmacología del SNA

primer paso por sulfatación gracias a la enzima fenolsulfotransferasa.


El t1/2 oscila entre 2,5 a 8 horas o más por VO.
■ Utilidad terapéutica:
- Asma bronquial: el uso de los agonistas beta-2 para el tratamiento del
asma bronquial se detalla en el capítulo 24 (pág. 612).
- Tocolisis: algunos agonistas beta-2, como la ritodrina, se emplean para
frenar la contractilidad de la musculatura uterina, por ej. en caso de
amenaza de parto pretérmino.
• RAMs:
Son producto de la excesiva actividad beta, por lo que los pacientes con enfermedad
cardiovascular son más propensos a los efectos adversos:
- SNC: temblor (es el efecto adverso más común, aunque generalmente se desarrolla
tolerancia luego del uso prolongado). Sensación de inquietud, aprensión y ansiedad.
- CV: Taquicardia, arritmias e isquemia miocàrdica (aumento del tamaño del infarto).
Disminución de p 0 2 arterial, que se debe a vasodilatación pulmonar, que altera la
relación ventilación/perfusión (efecto breve, que se corrige con oxigenoterapia)
- Respiratorio: Se ha reportado edema pulmonar agudo en mujeres que reciben ritodrina
o terbutalina para el trabajo de parto prematuro.
- Otros: calambres musculares, náuseas, vómitos, pirosis.
** *
3. AGONISTAS BETA-1 y BETA-2: Isoproterenol
Es un potente agonista beta-adrenérgico no selectivo con muy escasa
afinidad por los receptores alfa.
■ Farmacocinética: por VO el isoproterenol se absorbe en forma irregular, por
lo que se prefiere la vía parenteral o inhalatoria.
Es una catecolamina sintética (es metabolizada por la COMT), pero su acción
es más prolongada que la NA o la adrenalina. Esto se debe a: 1) es un sustrato
relativamente pobre para la MAO (se metaboliza lentamente) y 2) no es
recaptado en forma importante por la terminación nerviosa.
Por vía inhalatoria el efecto broncodiiatador persiste por una hora.
Se excreta por la orina en forma inalterada o como metabolitos conjugados.
4

El isoproterenol fue el segundo fármaco usado, luego de la adrenalina, para tratar el asma,
pero no es el fármaco de elección por sus efectos beta-1 (sobre todo en cardiópatas).

■ Efectos farmacológicos:
- Efectos cardíacos: al igual que la adrenalina, el isoproterenol estimula
las 4 propiedades cardíacas (efecto beta-1). Al aumentar la fuerza
contráctil y la FC provoca un aumento de la Ps, del GC y del consumo
Cap. 9: Adr enérgicos: agonistas selectivos 229

de 0 2 por el miocardio, y puede desencadenar arritmias cardíacas.


i
Aunque puede producir cierta vasodilatación coronaria, directa o
indirecta, el isoproterenol reduce la eficiencia cardíaca (reducción del
trabajo cardíaco/consumo de 0 2).
- Efectos vasculares: produce vasodilatación principalmente en el
músculo esquelético (efecto beta-2), disminuyendo la RVP y la Pd. Esto
desencadena un aumento reflejo de la FC que refuerza el efecto directo
beta-1. Por lo tanto, a diferencia de la adrenalina, -el isoproterenol
siempre produce taquicardia sinusal (efecto cronotropo positivo).
Además, al contrario de la adrenalina, produce vasodilatación renal, mejorando la
circulación loc^l. Esto es útil en el tratamiento del shock.
- PA: Con dosis parenterales usuales produce un aumento de la Ps por
incremento del volumen minuto; la Pd disminuye por vasodilatación y
la Pm disminuye ligeramente o permanece inalterada.
Con dosis altas la Pm disminuye claramente ya que el área afectada en
cuanto a disminución de la RVP es bastante amplia; en consecuencia, este
efecto se sobrepone al aumento de la Ps y al final la Pm disminuye.
- Efectos sobre el músculo liso no vascular:
o Bronquios: broncodilatación, incremento de la capacidad vital,
reducción del volumen residual funcional; además, facilita la
eliminación de secreciones bronquiales.
o TGI:
* disminución del tono del músculo liso
o Utero: disminución del tono y de las contracciones uterinas.
- Efectos metabólicos. El isoproterenol es tan potente como la adrenalina
para estimular la liberación de ácidos grasos, pero provoca hiperglicemia
en menor grado. Esto se debe al mayor efecto beta del isoproterenol,
que produce: 1) Aumento de la glucogenólisis por activación de la
adenilciclasa; 2) Aumento de la liberación de insulina. Esto contrarresta
en parte el efecto hiperglicemiante al aumentar la captación tisular de
glucosa.
En cambio, la adrenalina; 1) por su efecto beta aumenta la glucogenólisis, y 2) por su
efecto alfa inhibe la liberación de insulina. Esto refuerza la acción hiperglicemiante al
disminuir la captación tisular de glucosa.

■ Utilidad terapéutica:
- En casos de urgencia, para estimular la frecuencia cardíaca en pacientes
con bradicardia o bloqueo cardíaco, sobre todo si se prevé la instalación
230 Sección II: Farmacología del SNA

de un marcapaso. o en casos de taquiarritmia helicoidal.


- Aunque puede usarse en caso de asma bronquial y shock, en la actualidad
se dispone de simpaticomiméticos que ofrecen mayores ventajas.
Contraindicaciones:
- Taquicardia causada por intoxicación digital y en sujetos con arritmias previas, debido al
efecto cronotrópico positivo.
- Infarto reciente de miocardio.
- Usar con cuidado en coronariopatía, hipertiroidismo y diabetes.
RAMs:
Son similares a la adrenalina, pero de menor intensidad y menos frecuentes:
- SNC: cefalea, temblor leve, debilidad, mareos, nerviosismo, insomnio.
- CV: palpitaciones, taquicardia. Pueden ocurrir arritmias cardíacas, aunque no son graves
con dosis moderadas. El dolor anginoso es poco frecuente.
- TGI: las náuseas, vómitos.
- Mctabólicos: hiperglicemia.
- Otros: diaforesis, rubor de la cara, edema bronquial.

iv. Adrenérgicos: Agonistas de


Acción Indirecta y Mixta
Los agonistas adrenérgicos de acción indirecta actúan estimulando la
liberación de NA por las terminaciones nerviosas simpáticas. En consecuencia,
sus efectos corresponden a los de la NA.
En cambio, los agonistas de acción mixta actúan de dos formas:
directamente, sobre los receptores adrenérgicos, e indirectamente, estimulando
la liberación de NA.

1. ANFETAMINA
Es una fenilisopropilamina que carece de grupo catecol. Ejerce un
potente estimulante del SNC y, además, posee acciones alfa y beta comunes a
los agonistas simpaticomiméticos de acción indirecta.
A diferencia de la adrenalina, la anfetamina es eficaz por VO y
sus efectos duran varias horas. Su acción sobre el SNC produce anorexia e
incrementa el estado de vigilia.
Cap. 9: Aúrenérgicos: agonistas selectivos 231

• Farmacocinética: se absorbe muy bien por VO, Atraviesa la BHE y no es


metabolizada por la MAO ni COMT. Paite es metabolizada por enzimas
microsómicas hepáticas y e! 30-50% se excreta por la orina en forma activa.
* Efectos farmacológicos:
- CV: aumento de la PA, tanto de la Ps como de la Pd. En muchos casos
la PC disminuye de manera refleja. El GC se mantiene, lo mismo que el
flujo sanguíneo cerebral.
- Músculo liso no vascular:
o TGU: la anfetamina produce contracción del esfínter de la
vejiga urinaria, por lo que se ha usado para tratar la enuresis y
la incontinencia urinaria.
o TGI: los efectos de la anfetamina son impredecibles.
*
o Utero: efectos variables, pero suele aumentar el tono uterino.
- SNC: efecto estimulante por estimulación cortical y, posiblemente del
sistema activador reticular. Además, estimula el centro respiratorio,
incrementando el ritmo y la profundidad de las respiraciones.
Previene y suprime la fatiga, mejorando la ejecución de tareas que
requieren atención sostenida. Permite posponer la necesidad de dormir,
pero no evita el sue&o por tiempo indefinido.
Actúa también sobre el centro hipotalámico lateral del hambre (efecto
depresor del apetito); sin embargo, su aplicación en el tratamiento
de la obesidad está en controversia por su gran cantidad de RAMs y
porque en casi todos los casos se desarrolla tolerancia a la supresión
del apetito.
• K - '

Contraindicaciones:
- Semejantes a las descritas para la adrenalina. Además, su uso se
desaconseja en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, personalidad
psicopática o antecedentes de tendencia homicida o suicida.

RAMs:T,*_ t
*
'

- El efecto adverso grave más frecuente consiste en reacción psicòtica


con alucinaciones y delirios paranoides, que suelen remitir rápidamente
al suprimir el tratamiento.
- El uso crónico produce dependencia psicológica, y casi siempre se
desarrolla tolerancia al efecto añorexígeno.
232 Sección II: Farmacología del SNA

Toxicidad: » ,

- Intoxicación aguda: provoca las siguientes manifestaciones:


o SNC: mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuacidad, irritabilidad,
debilidad, insomnio, fiebre y, en ocasiones, euforia. También se presenta
confusión, agresividad, ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de
pánico y tendencias suicidas u homicidas,
o CV: palpitaciones, arritmias cardíacas, dolor anginoso, hipertensión o
hipotensión, colapso circulatorio,
o TGI: boca seca, sabor metálico, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea.
- Intoxicación crónica: provoca manifestaciones similares a la intoxicación aguda, pero
son más frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de peso puede ser notable.

2. EFEDRINA
Es un alcaloide natural (fenilisopropanolamina no catecólica) aislado
inicialmente de las plantas Ephedra, que actualmente se obtiene por síntesis.
Fue la primera sustancia natural usada en el tratamiento del asma.
Se diferencia de la adrenalina porque es eficaz por VO, por sus acciones
centrales más pronunciadas y su potencia mucho menor.
■ Farmacocinética: se absorbe rápidamente por VO y puede atravesar la BHE.
Su t¡/2 es de 3-6 hs. Es metabolizada parcialmente por desanimación y N-
desmetilación, eliminándose por la orina en gran parte inalterada.
■ Efectos farmacológicos: es un agonista adrenérgico de acción mixta, que
debe su acción principalmente* a la liberación de NA. Por esta razón, su
uso repetido produce taquifilaxia (por agotamiento de las reservas de NA).
Además, puede activar directamente a los alfa y beta receptores y, dado que
atraviesa la BHE, ejerce efectos a nivel central.
- CV. A esté nivel se evidencian los principales* efectos, que son
semejantes a la adrenalina, pero duran hasta 10 veces más tiempo.
o Corazón: produce estimulación, aumentando la FC, la Ps, Pd
y Pm. Este efecto presor se debe en parte a la vasoconstricción
(efecto alfa-1), pero principalmente a la estimulación cardíaca
(efecto beta-1).
o La fuerza contráctil y el GC aumentan; la circulación renal
y esplácnica disminuyen mientras la circulación coronaria,
cerebral y muscular aumentan.
o Vasos sanguíneos: produce vasoconstricción periférica por
estímulo alfa y aumenta la Ps y Pd.
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 233

V - Músculo liso: %
o Bronquios: broncodilatación (el efecto broncoespasmolítico
aumenta la capacidad pulmonar vital, disminuye el volumen
residual y la resistencia de las vías aéreas),
o Vejiga: relajación del músculo detrusor y contracción del
trígono. Esto contribuye a la retención urinaria (lo que es
perjudicial en pacientes que padecen de la próstata),
o Ojos: el uso local produce midriasis sin abolir los reflejos
luminosos y sin modificar la PIO ni la acomodación (no produce
ddoplejía).
o Útero: reduce el tono y la intensidad de las contracciones
uterinas (útil para tratar el dolor en caso de dismenorrea).
- SNC: efectos estimulantes similares a la anfetamina, pero menos
intensos.
- Otros: Inhibe la liberación de histaminas y de sustancias de reacción
lenta de la anafilaxia; reduce la vasodilatación y edema producidos por
la histamina.
■ Indicaciones:
- Enuresis: aún se utiliza efedrina para promover la continencia
urinaria.
- Hipotensión que ocurre durante la anestesia raquídea.
La efedrina solía usarse para apoyar la frecuencia ventricular en las crisis de Stokes-
Adams con bloqueo cardíaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
estados depresivos y en casos de asma bronquial, pero en la actualidad se dispone de
fármacos más eficaces, por lo que estas indicaciones han quedado relegadas.

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la efedrina,
- Glaucoma de ángulo agudo.
- Psiconeurosis.
Precauciones:
- Porfiria, enfermedad coronaria grave, arritmias cardíacas, disfunción
ventricular (debido a su efecto sobre receptores alfa y beta-1).
- Usar con cuidado en pacientes que reciben I-MAO, ancianos, HTA,
trastornos cardiovasculares e hipertrofia prostática.
RAAfs:
- SNC: insomnio, nerviosismo, mareos, cefaleas, debilidad muscular,
234 Sección II: Farmacología del SNA _______ ____________________

diaforesis, euforia, confusión, delirio.


- CV: palpitaciones, taquicardia, HTA.
i
- TGU: retención urinaria, micción dolorosa debido a espasmo de
esfínteres vesicales.
- TGI: náuseas, vómitos, anorexia.
- Otros: sequedad de nariz y garganta.
A
Interacciones:
- Bloqueadores alfa adrenérgicos: hipotensión por falta de oposición a
los efectos beta.
- Bloqueadores beta: HTA por falta de oposición a efectos alfa.
- Antihipertensivos: reducen el efecto de la efedrina.
- Anestésicos generales (hidrocarburos halogenados), glucósidos de la
digital: aumento del riesgo de arritmias ventriculares;
- Alcaloides del cornezuelo del centeno: potencian la actividad
vasoconstrictora.
- Guanadrel, guanetidina: potencian los efectos presores de la efedrina.
- Levodopa: aumenta el riesgo de arritmias ventriculares.
- I-MAO y ADT: riesgo de crisis hipertensivas.
- Metildopa: puede inhibir los efectos de la efedrina.

Mefentermina
Es un agonista adrenérgico que se administra por vía parenteral. Por vía IM el
inicio de acción es rápido (5-15 minutos) y los efectos duran varias horas.
Se evidencia un efecto inotrópico positivo, con aumento del GC y de la
PA. Las variaciones de la FC dependen del tono vagal.
Se utiliza para prevenir la hipotensión que acompaña a la anestesia
espinal. Las RAMs se relacionan con la estimulación del SNC, aumento
excesivo de la PA y arritmias.

Metaraminol
Es un agonista adrenérgico sintético de acción mixta. Se absorbe bien por
todas las vías, pero por VO se requieren dosis elevadas. Se metaboliza a nivel
hepático.
Se usa en el tratamiento de estados hipotensivos o para aliviar ataques
de taquicardia paroxística supraventricular, en especial la asociada con
hipotensión. '
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 235

v. Utilidad Terapéutica de
los Fármacos Adrenérgicos
■ Aplicaciones cardiovasculares:
- Paro cardíaco: adrenalina, isoproterenol (vía intracardíaca o EV).
- Bloqueo A-V: dopamina.
- Insuficiencia cardíaca refractaria a glucósidos: dopamina, dobutamina.
- Hipotensión arterial. Para tratar la hipotensión asociada con la
anestesia raquídea, o la causada por sobredosis de antihipertensivos.
Se usan los adrenérgicos alfa agonistas preferenciales: etilefrina,
fenilefrina y, a veces, la NA. Sin embargo, por sí misma la hipotensión
no es una indicación para el uso de estos compuestos, a menos que haya
perfusión inadecuada de órganos como cerebro, corazón o riñón.
- Hipertensión arterial. Son útiles los agonistas alfa-2 de acción central:
clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina.
- Shock neurogénico: se usan los alfa agonistas: NA vía EV.
- Shock cardiogénico: dopamina o dobutamina (vfcr pág. 669).
En general, en todo shock se busca incrementar la perfusión tisular. Al administrar
un vasoconstrictor se eleva la PA e inicialmente mejora la perfusión; pero, si la
administración es por mucho tiempo, la vasoconstricción del área esplácnica puede
originar un secuestro de sangre a este nivel, lo cual disminuirá nuevamente la irrigación
tisular. Por tanto, en estos casos debe vigilarse que no exista una vasoconstricción muy
marcada y debe administrarse mejoradores de la función renal junto con la reposición
de líquidos necesarios para mantener la volemia, pero evitando la sobrecarga hídrica.

■ Aplicaciones respiratorias:
- Asma bronquial. En el asma bronquial existen 3 alteraciones
principales: broncoconstricción (que es el componente principal),
edema de la mucosa bronquial y aumento de secreciones a ese nivel.
Aunque la adrenalina y otros agonistas adrenérgicos no selectivos
pueden suprimir el ataque de asma al producir broncodilatación (efecto
beta-2 sobre el músculo liso bronquial) y disminuir la congestión
de la mucosa bronquial (efecto alfa sobre el músculo liso vascular),
estos efectos benéficos se acompañan dé muchas RAMs debido a su
236 Sección II: Farmacología del SNA

acción sobre los receptores beta-1, que producen taquicardia, HTA,


palpitaciones, etc.
Por esta razón, para tratar el asma se prefieren los agonistas selectivos
beta-2 (salbutamol, salmeterol, terbutalina, etc.) que, con dosis
habituales, producen el efecto deseado (broncodilataeión) sin generar los
efectos indeseables propios de los agonistas no selectivos (taquicardia,
dolor precordial en pacientes anginosos, HTA y arritmias cardíacas).
- Descongestionante nasal: los agonistas aifa-1 (oximetazolina,
nafazolina, fenilefrina, etc.) se utilizan, tanto por vía tópica como
oral, en el tratamiento de la congestión nasal que acompaña a la rinitis
alérgica, vasomotora, sinusitis y catarros agudos. Estos fármacos
disminuyen la resistencia ai flujo aéreo al reducir el edema de la mucosa
nasal (descongestión), y facilitan el drenaje de ios senos paranasales
por apertura de los orificios de los meatos (efectos aifa-1 a nivel de las
venas de los tejidos nasales).
La activación de los receptores beta-2 produce vasoconstricción de ias arteriolas que
irrigan la mucosa nasal, que puede llevar a lesión estructural de la mucosa. Por esta
razón, se prefiere usar agonistas alfa-1 selectivos como descongestivos nasales.

■ Aplicaciones en alergias:
- Shock anafiláctico: adrenalina.
■ Aplicaciones en obstetricia:
- Amenaza de parto pretérmino: los agonistas beta-2 (fenoterol, ritodrina,
etc.) disminuyen el tono y las contracciones uterinas (acción tocolítica).
* Uso oftálmico:
- Examen de fondo de ojo: la aplicación conjuntival de etilefrina o
fenilefrina producen midriasis (efecto alfa-1 sobre el músculo radial
del iris) pero sin cicloplejía, que permite un adecuado examen de fondo
de ojo con pocas molestias en el paciente. Esto ofrece ventajas sobre
la atropina (anticolinérgico), que también produce midriasis, pero con
cicloplejía (bloqueo del reflejo de la acomodación visual, por inhibición
de la actividad de los músculqs ciliar y circular).
- Uveítis: por el mismo efecto midriático descrito, los agonistas alfa-1
también pueden utilizarse para prevenir la formación de adherencias
(sinequias) entre el iris y el cristalino en las uveítis (inflamación de la
úvea). ,,
Cap. 9: Adrenérgicos: agonistas selectivos 237

• Otras aplicaciones:
- Anestesia local. Los anestésicos locales inyectables se suelen asociar
con adrenalina, que provoca vasoconstricción local, lo cual retarda la
absorción del anestésico. Esto prolonga la duración del efecto anestésico
a la vez que disminuye la velocidad con que el anestésico llega a la
sangre (reduciendo sus niveles plasmáticos y toxicidad).
El uso de esta combinación está contraindicado en sitios anatómicos
con circulación terminal (lóbulo de las orejas, dedos, pene) por el
peligro de necrosis tisular.
- Hemorragias superficiales de piel y mucosas: Se usa adrenalina vía
tópica, con precaución para impedir su absorción que aumentaría la PA
y elevaría el sangrado.
- Enuresis nocturna: la efedrina es, útil por dos razones: ocasiona
retención urinaria y produce insomnio.

Tabla: Utilidad terapéutica de los fármacos adrenérgicos (véase explicación en ei texto)

Utilidad terapeutica Fármaco de Elección * Vi'MUM


Efectos cardíacos
Paro cardíaco Adrenalina, isoproterenol Intracardíaca
Bloqueo A-V Isoproterenol EV, IM
ICC refractaría a glucósidos Dopamina, dobutamina EV
Taquicardia supravent. parox. Etilefrina, fenilefrina (agonistas alfa) ÉV

Efectos cardiovasculares
Hipotensión (urgencia) Etilefrína, fenilefrina (agonistas alfa) EV
Hipertensión Clonidina (agonistas alfa-2) EV
Shock neurogénico NA EV
Shock cardiogénico Dopamina, dobutamina EV .

Reducción del flujo sanguíneo


Hemorragias superficiales Adrenalina Tópica
Con anestésicos.locales Adrenalina Tópica
Congestión nasal Agonistas alfa • Tópica

Procesos alérgicos
Shock anafiláctico Adrenalina SC, EV
Asma bronquial Agonistas beta*2 preferendales . '* VO, tópica

Otras indicaciones
Parto pretérmino Agonistas beta*2 preferendaies EV

* La elección del fármaco depende del grado de activación del receptor, duración de efecto y vía de
administración
23 8 Sección II: Farmacología del SNA

Adrenérgicos: Bloqueadores
Según lugar en donde producen su efecto, los bloqueadores
adrenérgicos (simpaticolíticos o adrenolíticos) se clasifican en dos grupos:
• Bloqueadores de receptores adrenérgicos. Actúan uniéndose al receptor,
impidiendo que sea activado por el fármaco adrenérgico. Son de dos clases:
- Bloqueadores del receptor alfa (Bloqueadores alfa).
- Bloqueadores del receptor beta (Bloqueadores beta).
• Bloqueadores de neuronas adrenérgicas: actúan directamente sobre la
ñbra postganglionar adrenérgica, inhibiendo la biosíntesis, almacenamiento
o liberación de catecolaminas, pero no interfieren con la acción de los
adrenérgicos circulantes. Según su mecanismo de acción, estos fármacos se
subclasifican en:
- Inhibidores de la biosíntesis de catecolaminas:
o Inhibidores de la tirosina-hidroxilasa: alfa-metiltirosina. Este
compuesto atraviesa la BHE y carece de utilidad terapéutica,
o Inhibidores de la L-aminoácido aromático decarboxilasa:
carbidopa, bencerazida. Estos compuestos atraviesan la BHE y
se usan como coadyuvantes en la enfermedad de Parkinson.
- Inhibidores del almacenamiento de catecolaminas (agentes
depletantes): Alcaloides de la Rawolfia serpentina, reserpina. Actúan
a nivel central y periférico, impidiendo la incorporación de NA y
dopamina a las vesículas de almacenamiento; así, impiden la recaptación
de catecolaminas y favorecen su inactivación por la MAO.
Cap. 10: Simpaticolíticos 239

- Inhibidores de la liberación de catecolaminas: betenidina,


debisoquina, guanadrel, guanetidina, clorbetanidina. Interfieren con el
papel del calcio en el proceso de liberación de NA. Atraviesan muy
poco la BHE, por lo que carecen de efectos centrales. En este grupo
también se incluye a los agonistas alfa-2 (clonidina, metildopa) que
atraviesan la BHE e inhiben la liberación periférica de catecolaminas
- Fármacos que provocan simpatectomía química: hidroxitriptamina.
Estos fármacos se incorporan en las terminaciones adrenérgicas,
destruyéndolas.

i. Bloquea dores Alfa


Son compuestos que se unen preferentemente con los receptores alfa,
inhibiendo en forma total o parcial la actividad alfa de los agentes adrenérgicos,
o la provocada ai estimular las fibras postgangiionares simpáticas.
Este grupo abarca fármacos de estructura química heterogénea, lo que
les resta especificidad y hace que también pueden unirse a receptores que no
están relacionados con el sistema adrenérgico.
Además, pueden unirse a los receptores alfa-2 presinápticos, por lo que
son capaces de aumentar la liberación de NA por las fibras postsinápticas y, por
lo tanto, poseen efecto taquicardizante.
»
1. CLASIFICACIÓN
En la siguiente tabla se muestra la clasificación química de los
bloqueadores alfa y un resumen de su mecanismo de acción y selectividad.
■ Bloqueadores alfa-1 y alfa-2:
- Haloalquilaminas:
o Fenoxibenzamina.
- Imidazolinas:
o Fentolamina
o Tolazolina.
■ Bloqueadores alfa-1 selectivos:
- Piperazilquinazolinas:
240 Sección II: Farmacología del SNA

o Prazosin.
o Terazosin. ; s
o Doxazosin. ,
o Trimazosín. ' ' ' '^
■ Bloqueadores alfa-2 selectivos:
- Derivados indólicos:
o Yohimbina.
Otros bloqueadores alfa: indoramina, urapidilo, iabetalol (que también
bloquea a los receptores beta), neurolépticos (clorpromazina, haloperidol,
fenotiazina, butirofendfía), derivados del cornezuelo del centeno (ergotamina,
ergonovina). Por su efecto bloqueador alfa estos fármacos pueden provocar una
caída de la PA (efecto colateral).
La ergotamina posee interés histórico pues fue el primer bloqueador alfa
utilizado para demostrar el llamado fenómeno de Dale o inversión del efecto de
la adrenalina (véase pág. 208): ergotamina + adrenalina * Fenómeno de Dale.

Tabla 10-1: Clasificación química de los bloqueadores alfa.

Familia/Farmaco , Ttpo de bloqueo : i . Selectividad


Y»;

Haloalqu ¡laminas:
Fenoxsbenzamina Irreversible Alfa-1 > alfa-2

Imidazoíinas:
Fentolamina Reversible Alfa-1= alfa-2
Tolazolina Reversible Alfa-1 < alfa-2

Piperazilquinazolinas: * •
Prazosin Reversible
Terazosin Reversible
Alfa-1
Doxazosin Reversible
Trimazosín Reversible

Derivado indólico:
Yohimbina Reversible Alfa-2

2. EFECTOS GENERALES DEL BLOQUEO ALFA


La magnitud del efecto bloqueador alfa depende de la dosis del fármaco
y de la actividad simpática previa (cuanto mayor sea ésta, mayor será la
intensidad del efecto bloqueador).
Cap. 10: Simpaticolíticcs

■ Efectos CV. Los efectos del bloqueo alfa predominan en el aparato CV:
- El bloqueo alfa-1 inhibe la vasoconstricción inducida por las
catecolaminas endógenas, ocasionando una vasodilatación a nivel
de arteriolas y venas. Esto resulta en una disminución de la RVP y
consecuente caída de la PA {efecto antihipertensivo).
La disminución de la PA desencadena una taquicardia de origen reflejo,
con aumento del GC y retención hídrica.
- Si también se bloquea el receptor alfa-2, la taquicardia y, en general,
todos los reflejos compensadores aumentan. Esto se debe a que la
estimulación del receptor alfa-2 inhibe la liberación de NA; por lo
tanto, al bloquearlo, se facilita la liberación de NA, que estimula los
receptores beta-1 cardíacos, reforzando el efecto taquicardizante.
La vasodilatación se traduce en un aumento del flujo sanguíneo al
territorio muscular, piel, área esplácnica y mucosas (esto último explica
la congestión nasal que provocan estos fármacos).
■ Interacción con fármacos adrenérgicos:
- Suprimen la acción presora de ios agonistas alfa-1.
- Inhiben parcialmente el efecto presor de la NA’-
- Invierten el efecto presor de la adrenalina (efecto Dale).
■ TGU: Inhiben la contracción de los músculos del trígono y del esfínter
vesical, disminuyendo la resistencia al flujo urinario.
%
■ Ojo: producen miosis (inhiben la contracción del músculo radial del iris).
■ Efectos meta bélicos: aumentan ia liberación de insulina, facilitando la
captación de glucosa (efecto hipoglícemiante).
RAMs: \
v - Hipotensión ortostática. Es una de las principales RAM de los bloqueadores alfa.
Normalmente, el cambio de la posición decúbito a la erecta desencadena una serie de
reflejos simpáticos compensatorios que producen vasoconstricción (efecto aífa-1), para
favorecer que la sangre fluya a órganos vitales como ei cerebro. AI estar bloqueados los
receptores alfa-1, se reduce la intensidad de estos reflejos, y la sangre se acumula en las
venas, provocando una caída de la PA al cambiar de posición.
- Taquicardia: se observa con los fármacos que bloquean ambos tipos de receptor (alfa-1
y alfa-2).
- Congestión nasal.
- Vértigo.
- Disfunción sexual.
242 Sección II; Farmacología del SNA

Tabla 10.2: Efectos generales del bloqueo atfa-adrenérgico

Tipo.de bloqueo Efecto farm acologico


\
Bloqueo alfa-1 1. Vasodilatación arteriolar y venosa.
i PA (efecto antihipertensor).

Reflejos: Taquicardia,
t de! gasto cardíaco,
t retención de iíquidos.
Bloqueo alfa-2 simultáneo = T t reflejos.
2. t del flujo sanguíneo en piel, área renal, esplácnica y mucosas.
3. Supresión de la acción presora de los agonistas alfa-1.
4. Inhibición parcial del efecto presor de la noradrenalina.
5. Inversión del efecto presor de la adrenalina (fenómeno de Dale).
6. i de la resistencia a la salida del flujo urinario.

Bloqueo alfa-2 1. Potenciación de la liberación de noradrenalina.


2. Facilitación de la liberación de insulina.
3. Facilitación de la captación de glucosa a nivel periférico.
4. Miosis.
5. T secreción de insulina (efecto hipogiicemiante).

3. BLOQUEADORES ALFA-1 y ALFA-2


a) . Haloaiquilaminas: Fenoxibenzamina.
La fenoxibenzamina es uno de los bloqueadores alfa más activos, y se
puede administrar por vía oral o EV.
■ Mecanismo de acción:
- Las haloaiquilaminas son compuestos aromáticos que, a diferencia del
resto de bloqueadores alfa, se unen en forma covalente a los receptores
alfa-1 y alfa-2 (no son selectivos), produciendo un bloqueo de tipo no
competitivo, irreversible e insuperable, lo que explica la prolongada
duración de sus efectos.
- Además, inhiben la recaptación neuronál y extraneuronal de
catecolaminas, previniendo o revirtiendolos efectos de las catecolaminas
endógenas o exógenas.
■ Efectos farmacológicos:
- La fenoxibenzamina provoca una disminución progresiva pero
consistente de la RVP y de la PA (efecto antihipertensivo), y un aumento
del GC que se debe, en parte, a la estimulación simpática refleja.
- Existe taquicardia acentuada pues el bloqueo alfa-2 aumenta la
liberación de NA (este efecto taquicardizante se ve reforzado debido a
__ _________________________________ Cap. 1 0 : S im p a t ic o lít ic o s _____________ 2 4 3
•i
que el fármaco inhibe la recaptación de NA).
Aunque la fenoxibenzamina posee mayor selectividad por los receptores alfa-1, aún no está
claro si esto tiene algún significado en el ser humano.

■ Farmacocinética: La fenoxibenzamina se administra por VO y EV. Se


absorbe incompletamente del TGI y ofrece una biodisponibilidad de 20-
30%. Tiene un t¡/2 de unas 24 hs, siendo metabolizada principalmente
a nivel hepático y excretada por vía renal y biliar. Aunque el inicio de su
acción es lento (el efecto máximo se presenta luego de varias horas de la
administración), su efecto tras una sola dosis dura de 3-4 días pues. Como el
bloqueo es irreversible, la culminación del efecto depende de la síntesis de
nuevos receptores y, además, los efectos son acumulativos, pues el fármaco
puede almacenarse en los tejidos.
Por estas razones, su administración (sobre todo EV) debe ser muy cuidadosa
ya que es muy difícil revertir sus efectos hipotensores.
■ Utilidad terapéutica:
- Feocromocitoma: la fenoxibenzamina se usa para controlar los
episodios de HTA y sudoración del paciente en preparación para el
tratamiento quirúrgico, en pacientes en quienes está contraindicada
la cirugía, y en el manejo crónico de pacientes con feocromocitoma
maligno.
o Adultos: Iniciar con 10 mg/día VO, incrementando 10 mg
cada día hasta obtener una respuesta adecuada (dosis de
mantenimiento: 20-40 mg/día VO, dividido en 2-3 dosis)
o Niños: iniciar con 0,2 mg/Kg/día VO (máximo 10 mg/día).
Incrementar cada 4 días, hasta alcanzar respuesta adecuada
(dosis de mantenimiento: 0,4-1,2 mg/Kg/día VO dividido en
3-4 dosis)
- Obstrucción prostética benigna: útil para tratar los síntomas urinarios
en pacientes que no son elegibles para la intervención quirúrgica.
o Dosis: 20-40 mg/día VO, dividido en 2-3 dosis.
Precauciones:
- Insuficiencia cerebrovascular o coronaria, enfermedad renal avanzada, trastorno
respiratorio.
- Puede requerir varias semanas para lograr su efecto óptimo.
- El paciente puede evitar la hipotensión ortostática levantándose poco a poco y evitando
los cambios bruscos de postura.
244 Sección II: Farmacología del SNA

- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C (FDA)


- Uso durante lactación: no hay datos sobre su excreción en la leche materna.
- Uso pediátrico: no hay estudios suficientes. Usar con cautela.
- Uso geriátrico: más susceptibles al efecto hipotensor e hipotermia. Usar con precaución,
teniendo en cuenta la función renal.
- Uso en IR: puede requerir ajustar la dosis.
- Uso en IH: puede requerir ajustar la dosis.
RAMs:
- CV: hipotensión postural: es el efecto adverso más común; en muchos casos se acompaña
de taquicardia refleja y otras arritmias. Puede ser grave en pacientes hipovolémicos,
sobre todo si se usa por vía EV.
- SNC: por ser muy liposoluble atraviesa fácilmente la BHE y produce efectos centrales:
sedación, letargía, cansancio.
- TGI: náuseas, vómitos.
- ORL: congestión nasal (más intensa que otros bloqueadores), sequedad oral. La
fenoxibenzamina reduce la secreción salivar, favoreciendo la aparición de caries,
enfermedades periodontales y candidiasis oral.
- Oftalmo: miosis.
- TGU: impotencia, inhibición reversible de la eyaculación y aspermia luego del orgasmo
por afectación de la contracción del músculo liso del conducto deferente y conductos
eyaculadores.
Interacciones:
- Diasóxido: fenoxibenzamina antagoniza el efecto inhibidor de la liberación de insulina
del diasóxido.
- Guanadrel o guanetidina: fenoxibenzamina aumenta la incidencia de hipotensión
ortostática y bradicardia.
- Dopamina: fenoxibenzamina y tolazolina antagonizan la vasoconstricción periférica
producida por altas dosis de dopamina.
- Efedrina: fenoxibenzamina y tolazolina reducen el efecto presor de la efedrina.
- Adrenalina: fenoxibenzamina bloquea los efectos alfa de la adrenalina, ocasionando
hipotensión severa y taquicardia. _
- Metaraminol: la administración previa de fenoxibenzamina o tolazolina usualmente
disminuyen, pero no invierten, el efecto presor del metaraminol.
- Metoxamina y fenilefrina: la administración previa de fenoxibenzamina o tolazolina
bloquea el efecto presor de la metoxamina o fenilefrina, ocasionando una severa
hipotensión.
- Fenilefrina: la administración previa de fenoxibenzamina reduce el efecto presor de la
fenilefrina..

b)lmidazolinas: Fentolamina, Tolazolina.


P oten tes antagonistas co m p etitiv o s que b lo q u ean los recep to res alfa en
form a relativam en te tran sito ria (acción fugaz). L a fen to lam in a p o see afinidad
sim ilar por los receptores alfa-1 y alfa-2, en tan to que la to lazo lin a exhibe
m ayor afinidad p o r los alfa-1.
Cap. 10: Simpaticolíticos 2to

■ Efectos farmacológicos: Estos fármacos bloquean los receptores alfa-1 y


alfa-2, antagonizando los efectos de la adrenalina y NA circulantes, lo que
produce vasodilatación, reducción de la RVP y de la postcarga, aumentando
el rendimiento cardíaco (efecto útil en casos de ICC).
La tolazolina produce vasodilatación por efecto directo sobre el músculo
liso de los vasos periféricos y por efecto indirecto, en parte por descarga de
histamina endógena. La tolazolina reduce la presión pulmonar arterial y la
resistencia vascular. (
Además, las imidazolinas ejercen sus efectos sobre otros tipos de receptor;
- Sobre el receptor beta-1 (efecto inotrópico y cronotrópico positivo), causando taquicardia
que puede originar arritmias cardíacas (actividad “simpaticomimética”)
- Sobre los receptores histaminérgicos H-l y H-2 (debido a que presentan un grupo
imidazol),. estimulando la secreción gástrica y provocando vasodilatación periférica
(actividad “tipo histamina”).
- Sobre los receptores muscarínicos colinérgicos, reforzando la acción sobre la secreción
gástrica y produciendo efectos estimulantes sobre el TGI que pueden producir
cólicos abdominales. Estos efectos pueden ser antagonizados con atropina (actividad
“parasimpaticomimética”).

■ Farmacocinética: La fentolamina se absorbe erráticamente del TGI, en tanto


que la tolazolina se absorbe bien por VO, pero se metaboliza extensamente.
Por estas razones, sólo se administran por vía parenteral (EV o IM). Se
excretan rápido, por lo que la duración del efecto es corta (sobre todo la
fentolamina).
El t]/2 de la fentolamina (por vía EV) es 19 minutos. Su metabolismo y
excreción no son completamente conocidos, aunque un 13% de una dosis EV
se excreta §in metabolizar por vía urinaria.
El t]/2 de la tolazolina oscila entre 3-10 hs, aunque se han reportado hasta
40 hs, variando inversamente con el flujo urinario. Se excreta por vía renal,
principalmente en forma inalterada.

Indicaciones y dosificación:
■ Fentolamina:
- Feocromocitoma: para ayudar en el diagnóstico de feocromocitoma y,
en plazos cortos, para controlar o prevenir la HTA antes o durante la
feocromocitomectomía.
Adultos:
o Con fines diagnósticos: 5 mg EV (dosis única), controlando la
246 Sección U: Farmacología del SNA

PA (el diagnóstico es positivo si hay hipotensión grave con la


dosis de prueba EV).
o Preoperatorio: 5 mg EV, una o dos horas antes de la cirugía,
o Durante cirugía (para prevenir o controlar los síntomas por la
excesiva liberación de adrenalina durante la manipulación del
tumor): 5 mg en infusión EV (0,5-i mg/min, regulando según
respuesta).
Niños:
o Diagnóstico: 0,1 mg/Kg EV (dosis única), controlando la PA.
o Preoperatorio: 1 mg o 0,1 mg/Kg IM o EV 1-2 hs antes de la
cirugía.
o Durante cirugía: 1 mg EV, o 0,1 mg/Kg
- Para prevenir la necrosis dérmica por extraversión de agonistas
alfa-adrenérgicos, por ej. NA: diluir 5-10 mg en 10 mL de solución
de CINa, e infiltrar área afectada (útil sólo hasta las 12 hs luego de la
extravasación). ■* <
- Tratamiento de crisis hipertensivas ocasionadas por abstinencia a
la clonidina, o que puede sobrevenir por la ingesta de alimentos que
contienen tiramina en padentes que redben I-MAO. Se usa por infusión
EV (0,17-0,4 mg/min).
■ Tolazolina:
- Hipertensión pulmonar persistente del neonato (persistencia de la
circulación fetal): iniciar con 1-2 mg/Kg EV en 10 min, seguido por
infusión EV de 1-2 mg/Kg/h. Los efectos se inician 30 minutos después
de la dosis inicial. «
- Como auxiliar para la observación de los vasos periféricos distales
durante la arteriografía.
Contraindicaciones y precauciones:
- Contraindicada en angina, coronariopatía, antecedentes de IAM y en pacientes con
hipotensión arterial.
- Utilizar con precaución en sujetos con gastritis o úlcera péptica y en quienes reciben
otros antihipertensores. ___ -
- Considerar el riesgo/beneficio en casos de acidosis, vasoconstricción pulmonar, estenosis
mitral, disfunción renal.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C (FDA)
- Uso durante lactación: no hay datos sobre su excreción en la leche.
- Uso pediátrico: usar con precaución.
- Uso geriátrico: mayor riesgo de hipotermia.
Cap. 10: Simpaticolíticos 247

- Uso en IR: reajustar la dosis según función renal.


- Uso en IH: No requieren ajuste de dosis.
RAMs:
- CV: hipotensión (principal efecto adverso). La estim ulación cardíaca puede producir
taquicardia refleja, arritm ias y episodios de isquemia miocàrdica, incluyendo IAM.
- SN C: m areos, debilidad, rubor.
- TGI: La estim ulación del TGI puede producir dolor abdominal, náuseas, diarreas y
exacerbación de la úlcera péptica.
- Otros: congestión nasal, hipoglucemia, midriasis.
Interacciones:
Idénticas a las descritas para la fenoxibenzam ina.

4. BLOQUEADORES ALFA-1 :
P razosín, T erazosín, D o x a zo sín , Trim azosín.
Son antagonistas adrenérgicos competitivos que bloquean los receptores
alfa-1 en forma selectiva. Su principal utilidad es el tratamiento de la HTA.

El prazosín es un derivado quinazolínico, en tanto que el terazosín,


doxazosín y trimazosín, son derivados del prazosín, que sólo se diferencian del
mismo por su mayor TVM en la mayor duración de la acción farmacológica.
Por lo demás, sus efectos farmacológicos similares.
■ Efectos farmacológicos: su principal acción es antihipertensiva:
- CV: El bloqueo alfa-1 inhibe la vasoconstricción inducida por las
catecolaminas endógenas, ocasionando vasodilatación a nivel de
arteriolas y venas. Esto disminuye la RVP y el retomo venoso, y reduce
la PA (efecto antihipertensivo).
El bloqueo alfa y la hipotensión consecutiva origina a partir de los
barorreceptores, un reflejo simpático que desencadena taquicardia,
aumento del GC y retención hidrosalina. Sin embargo, debido a su
especificidad de bloqueo alfa-1, los efectos sobre el GG, flujo sanguíneo
y renal, y filtración glomerular son mínimos, lo que ofrece ciertas
ventajas sobremos fármacos anteriormente señaladas.
Las piperazilquinazolinas producen menos taquicardia que el resto de bloqueadores
alfa pues, al no bloquear los receptores alfa-2, permiten que la NA liberada actúe
sobre su auto-receptor e inhiba su propia liberación.

- TGU: inhiben el tono del músculo liso principalmente a nivel de


próstata, cápsula prostática y cuello vesical, reduciendo la resistencia
uretral y los síntomas urinarios relacionados a la hipertrofia prostática.
248 Sección II: Farmacologia del SNA

- Metabolismo: los antagonistas alfa-1 selectivos producen un descenso


del colesterol plasmático total, del LDL, de los triglicéridos y aumento
del colesterol HDL. En este sentido, son los únicos antihipertensivos
que producen este efecto.
■ Farmacocinética: sólo se administran por VO, y ofrecen una buena
biodisponibilidad. Circulan ligados en alta proporción a las proteínas
plasmáticas y se distribuyen ampliamente. Se metabolizan principalmente a ,
nivel hepático y son excretados en su mayor parte por vía biliar, y algo menos
por vía renal.

Tabla 10-3. Farmacocinética de ios bloqueadores alfa-1 selectivos.

Fármaco Bd UPP TVM Metabolismo Excreción

Prazosín Biliar,
70% 95% 2-3 h Hepático
renai

Terazosin Biliar,
90%' -r 94% 12 h Hepático
renal

Doxazosin Biliar,
65% 89-99% 12 h Hepático
renal.

■ Utilidad terapéutica:
- HT A: los bloqueadores alfa-1 son considerados fármacos de primera
línea para el tratamiento de la HTA. Pueden utilizarse asociados con
diuréticos, beta-bloqueadores, BCC, IECA y antagonistas de los
receptores de angiotensina.
- ICC: prazosín se usa junto con digoxina y diuréticos para el tratamiento
de la ICC.
- Hipertrofia prostética benigna (HPB): los bloqueadores alfa-1
también son útiles para tratar los síntomas urinarios asociados con la
HPB.
- Toxicidad por alcaloides del ergot: prazosín está indicado para tratar
el vasoespasmo periférico causado por sobredosis de alcaloides
\
del
ergot.
RAM s:
- Fenómeno de la primera dosis: prazosín puede producir una intensa hipotensión postural
y síncope 30 a 90 m inutos después de la prim era dosis. Esto es más frecuente cuando el
____ ____________________________ f Cap. 10: Simpaticolfticos____________ 249

paciente está de pie, en ayunas, deshidratado, o cuando se agrega otro antihipertensivo.


El riesgo se reduce iniciando el tratamiento con dosis mínimas, preferentemente al
acostarse.
- SNC: cefaleas; mareos; somnolencia.
- CV: hipotensión ortostàtica, palpitaciones.
- TGI: náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, estreñimiento.
- TGU: priapismo, impotencia.
- Metabòlico;
- Otros: xerostomía (boca seca), visión borrosa.
Precauciones:
- Hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos.
- Terazosín y doxazosín están contraindicados en niños menores de 14 años
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C (FDA)
- Uso durante lactación: se excretan en la leche en pequeñas cantidades.
- Uso pediátrico: no hay estudios del uso de prazosín en niños, pero no se han documentado
problemas. No se ha establecido la seguridad y eficacia del terazosín y doxazosín en
niños.
- Uso geriátrico: son más susceptibles a los efectos hipotensivos.
- Uso en IR: prescribir con precaución.
- Uso en IH: prescribir con precaución.
Interacciones:
- Antihipertensivos: riesgo de retención de líquidos y electrolitos, y potenciación de los
efectos antihipertensivos. Reajustar dosis.
- AINEs: pueden antagonizar efecto antihipertensivo.
- Simpaticomiméticos y estrógenos: Reducen efectos antihipertensivos.

5. BLOQUEADORES ALFA-2: YOHIMBINA


Es un alcaloide natural, antagonista competitivo selectivo de los
receptores alfa-2 presinápticos. También es antagonista de la serotonina.
Se encuentra en la corteza del árbol Pausinystalia yohimbe y en la raíz de
Rauwolfia.
t
■ Farmacocinética: La yohimbina se administra por VO (biodisponibilidad
= 57%) y se distribuye extensamente. Atraviesa la BHE. Su t es de 36
minutos, siendo metaboljzado extensamente y eliminado por vía renal ( 1%
en forma inalterada).
■ Farmacodinamia: Su mecanismo de acción en la impotencia no se ha
dilucidado totalmente, pero se considera que ejerce su efecto al bloquear los
receptores alfa-2, lo que aumenta la liberación de NA con la consecuente
activación de los núcleos noradrenérgicos cerebrales. Además los efectos
beneficiosos implicarían otros NTs, como la dopamina, serotonina y
receptores colinérgicos.
250 Sección II: Farmacología del SNA

La yohimbina actúa a nivel del SNC, produciendo un aumento de la PA y FC,


depresión del centro termorregulador, así como el del vómito y el respiratorio.
También tiene una acción antidiurética débil, posiblemente por estimular la
liberación de ADH y aumenta la actividad motora produciendo temblores
(acciones opuestas a la clonidina).
■ Indicaciones: Se usa con relativa eficacia en el tratamiento de la disfunción
sexual masculina (tratamiento de la impotencia eréctil), en dosis de 5-6 mg
c/8 hs (se requieren 2-3 semanas para que los efectos terapéuticos se hagan
evidentes).

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a yohimbina o alcaloides de la Rawolfia.
- Angina pectoris, enfermedad cardíaca, HTA.
- Disfunción renal (yohimbina empeoraría esta condición).
Precauciones:
- En casos de depresión o enfermedad psiquiátrica (yohimbina reforzaría ansiedad u otros
síntomas del SNC).
- Uso geriátrico: algunos estudios no han mostrado problemas específicos que limitarían la
utilidad de yohimbina en pacientes geriátricos.
- Uso en IR: no usar en caso de disfimeión renal.
- Uso en IH: la disfúnción hepática altera la biotransformación. Usar con precaución.
RAM s:
- Vértigos, cefaleas, irritabilidad, nerviosismo.
- Náusea, vómitos, sudoración temblores.
- Feocromocitoma:
- Para el diagnóstico se usa fentolamina por su breve período de acción.
- El tratamiento de elección es la cirugía, pero en los casos no operables se utiliza la
fenoxibenzamina (también fentolamina o tolazolina).
- En el preoperatorio se administra fenoxibenzamina para antagonizar los efectos de las
catecoi&minas que se liberan al manipular el tumor.
- HTA prazosín, terazosín.
- ICC: Prazosín y terazosín han mostrado efectividad, pero los pacientes pueden volverse
tolerantes en tratamientos prolongados.
- Hipertrofia prostática benigna: aunque la cirugía es el tratamiento definitivo, los
bloqueadores alfa son útiles en casos no operables pues facilitan la micción. Se usa
fenoxibenzamina, prazosín, terazosín o doxazosín.
- Exceso de vasoconstricción local: Fentolamina se usa en forma tópica para antagonizar
la vasoconstricción local (y consecuente necrosis dérmica) producida por extravasación
de los agonistas alfa adrenérgicos como la NA o DA.
- En neonatos con hipertensión pulmonar persistente e insuficiencia respiratoria que no
______________________ _____________ Cap. 10: Simpaticolíticos _________ 251

cede a la adm inistración de oxígeno: La tolazolina ha m ostrado buenos resultados.


- Debido a que interfieren con la actividad sim paticom im ética, que es sum am ente
importante para el m antenimiento de la función cardiovascular, la utilidad de los
bloqueadores alfa es bastante limitada, excepto para aquellos que bloquean en forma
selectiva a los receptores alfa-1.

Tabla 10.3: Principales indicaciones terapéuticas de los bloqueadores alfa adrenérgicos

Familia Fármaco Indicación principal

Bloqueadores alfa-1 Fenoxibenzamina Incompleto vaciamiento urinario.


y.alfa-2 Hiperreflexia autónoma en pacientes con
transección medular.
Hipertensión inducida.
Tratamiento del feocromocitoma

Fentolamina Diagnóstico del feocromocitoma

Bloqueadores alfa-1 Prazosin, terazosin, HTA


doxazosin, trimazosín Hipertrofia prostética benigna
Insuficiencia cardíaca congestiva (a corto
plazo).

Bloqueadores alfa-2 Yohimbina Disfunción sexual masculina.

ii. Bloqueadores Beta


Adrenérgicos
Estos compuestos actúan como antagonistas competitivos pues poseen
afinidad por los receptores beta y, al unirse a ellos, inhiben en forma parcial o
total la actividad beta de los adrenérgicos, o la provocada al estimular las fibras
postganglionares simpáticas.
. Se caracterizan por poseer estructura química homogénea. La mayor
parte conserva en.cierto modo la estructura del isoproterenol: tienen una
estructura aromática y una cadena lateral alquílica.
252_____________ Sección II: Farmacología del SNA_______________

1. CLASIFICACIÓN
Los beta-bloqueadores se clasifican según el grado de afinidad por los
receptores beta en dos clases:
■ Antagonistas no cardioselectivos: bloquean los receptores beta-1 y beta-2.
Se dividen en dos grupos:
- Betabloqueadores con actividad simpaticomimética intrínseca (ASI):
poseen un grupo aromático semejante al fenol de las catecolaminas, de
modo que gozan de cierta ASI; es decir, pueden activar parcialmente
los receptores beta mientras bloquean en forma simultánea el efecto de
las catecolaminas endógenas (actúan como agonistas parciales):
o Carteolol
o Labetalol (bloqueador mixto pues también bloquea los
receptores alfa-1).
o Oxprenolol
o Penbutolol
o Pindolol
- Betabloqueadores sin actividad simpaticomimética intrínseca (sin
ASI):
o Nadolol
o Propranolol
o Timolol
e ■ Antagonistas cardioselectivos: tienen mayor afinidad por los receptores
beta-1 (que predominan a nivel cardíaco):
- Betabloqueadores sin ASI:
o Atenolol
o Betaxolol
o Bisoprolol
o Esmolol
o Metoprolol
- Betabloqueadores con ASI:
o Acebutolol. '
Teóricamente, los betabloqueadores que poseen ASI provocarían menos RAMs relacionadas
al bloqueo de los receptores beta (por ej. bradicardia, bloqueo cardíaco, broncoespasmo, etc.),
pero no hay estudios que hayan probado el beneficio clínico. El pindolol es el betabloqueador
disponible que exhibe la ASI más elevada. Carteolol, oxprenolol y penbutolol tienen ASI
moderada; acebutolol tiene escasa ASI, y los otros miembros del grupo tienen mínima o nula
ASI.
Cap. 10: Simpaticolíticos 253

Tabla 10-4. Clasificación de los beta-bloqueadores

Beta-1 y beta-2 Beta-1 Beta-2 Alfa-1 y beta

Alprenolol Acebutolol Butoxamina Carvedilol


Nadolol Atenolol Alfa-metilpropranolol Labetalol (3)
Oxprenolol (1) Betaxolol * •

Penbutolol Metoprolol
Pindolol (1) Esmolol
•i1
Propranolol Celiprolol (2)
Sotalol Dilevalol (2)
Timolol -

(1) Agonistas parciales; (2) Antagonistas beta-1 y agonistas beta-2; (3) Antagonistas alfa-1 y
beta, agonistas parciales beta-2, inhiben recaptación.

2. FARMACOCINÉTICA
En general, los betabloqueadores se absorben bien por VO y parenteral.
Sin embargo, están sometidos en grado variable al metabolismo de primer paso,
por lo cual varían en cuanto a su biodisponibilidad.

a) Beta-bloqueadores no cardioselectivos:
■ Propranolol: se administra por VO o EV. Es muy lipofílico y se absorbe
rápida y totalmente por VO (mejor si se administra con las comidas), pero
sufre un metabolismo de primer paso intenso, lo que determina una pobre
biodisponibilidad (25-30%). Se liga fuertemente a las proteínas plasmáticas
(90%) y atraviesa con facilidad la BHE. Tiene un t//2 de 3-5 hs, siendo
metabolizado casi totalmente a nivel hepático. El metabolito hidroxilado es
activo, pero se excreta con rapidez.
■ Nadolol: es hidrofílico y se absorbe en forma incompleta por VO
(biodisponibilidad = 35%). Por su baja liposolubilidad alcanza bajas
concentraciones en el SNC. Su tJ/2 es muy largo (12-24 h); no se metaboliza y
se excreta casi totalmente en forma inalterada por vía renal, por lo que puede
acumularse en pacientes con insuficiencia renal, en quienes es necesario
corregir las dosis.
■ Timolol: en un betabloqueador potente de acción breve. Se absorbe bien del
TGI y sufre un moderado metabolismo de primer paso (biodisponibilidad:
50%). Tiene un t]/2 de 5 hs, siendo metabolizado a nivel hepático y excretado
por vía renal, principalmente en forma inactiva.
2 54 Sección II: Farmacología del SNA

• Pindolol: es moderadamente liposoluble y se absorbe en forma casi completa


por VO, sufriendo escaso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad:
75%). Tiene un t¡/2 de 4 hs, siendo metabolizado en un 50% a nivel hepático.
Se excreta por vía renal, 50% en forma de metabolitos conjugados y el resto en
forma inalterada, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia
renal.
■ Labetalol: es un bloqueador mixto que no sólo bloquea los receptores beta-1
y beta-2, sino también los receptores alfa-1, y tiene cierto efecto para bloquear
la recaptación neuronal de NA. Se absorbe por completo por VO, pero sufre
un extenso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 20-40%). Su tm
es de 4-8 hs, siendo metabolizado por el hígado y eliminado por el riñón en
\
forma inactiva.

b) Beta-bloqueadores cardioselectivos:
■ Atenolol: es muy hidrofílico, por lo que se absorbe en forma incompleta
por VO (50%), pero sufre un escaso metabolismo de primer paso de modo
que la mayor parte del fármaco absorbido alcanza la circulación general
(biodisponibilidad: 50%). Atraviesa la BHE en forma limitada. Su tm es de
5-8 hs. Se metaboliza muy poco, y es eliminado principalmente en forma
inalterada por la orina (85-100%), por lo que se acumula en pacientes con
insuficiencia renal (en quienes la dosis debe disminuirse).
■ Metoprolol: es muy liposoluble y se absorbe casi por completo por VO, pero
sufre un significativo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 40%).
Su t es de 3-4 hs, siendo metabolizado ampliamente a nivel hepático. Se
. excreta por vía renal, sólo un 3-10% en forma inalterada.
■ Esmolol: es un betabloqueador de acción muy corta.. Sólo se administra
por vía EV. Su tJ/2 es de 8 minutos, siendo rápidamente hidrolizado por
esterasas en los eritrocitos, originando un metabolito activo (carboxilato de
esmolol), cuyo tm es de 4 hs. Sin embargo, la potencia betabloqueadora de
este metabolito es sólo 1/500 del esmolol.
■ Acebutolol: se absorbe bien por VO, pero es ampliamente metabolizado a
un metabolito activo, el diacetolol, que es un betabloqueador equipotente y
aún más selectivo por los receptores beta-1 que el compuesto original. El
t del acebutolol es de 3 hs, y el del diacetolol de 8-12 hs. Este metabolito
es eliminado por vía renal, por lo que puede acumularse en pacientes con
insuficiencia renal. El acebutolol se elimina por vía renal (30-40%) y biliar/
fecal (50-60%).
Cap. 10: Simpatico!(ticos 255

La biodisponibilidad del labetalol, propranolol y metoprolol es favorecida cuando se ingieren


junto con los alimentos, que retardan su metabolismo hepático. Los alimentos no afectan la
biodisponibilidad del acebutolol, atenolol, nadolol, y pindolol.
^ i
Tabla 9.4: Características farmacocinéticas de los Beta-bloqueadores disponibles

Bd Excreción
Fármaco Selectividad ti* ASI AEM
(%) (h) Hepática Renal

No cardioselectivos:
Propranolol ß1 +ß2 25 3-5 + 0 ++
Nadolol ß1 +ß2 35 10-20 - t + 0 0
Timolol ß1 + ß2 50 3-5 .+ 0 0
Pindolol
■«t
CO
•í
ß1 >ß2 75 + + ++ ±
Labetalol ß1 +ß2
20 4-6 + + ±
+ a1
Cardioselectivos:

Metoprolol ß1>ß2 40 3-4 + - 0 ±


Atenolol ß1 > ß2 50 5-8 + - ■ 0 0
Esmolol 3-13 0 0
Acebutolol ß1 >ß2 40 2-4 4 + +

ASI = actividad simpaticomimética intrínseca; AEM = actividad estábilizadora de membrana.

3. ACCIONES GENERALES DE LOS BETABLOQUEADORES


' Como estos fármacos bloquean los efectos beta de las catecolaminas,
sus acciones son más evidentes en situaciones donde el sistema simpático está
activado, por ej., durante el ejercicio o el estrés.
■ Corazón (acción depresora cardíaca). El bloqueo beta-1 produce:
- Disminución de la FC (efecto cronotropo negativo)
- Disminución de la fuerza de contracción (efecto inotropo negativo)
- Disminución del GC.
- Disminución marcada de la demanda de oxígeno por el miocardio, en
particular durante el ejercicio (efecto útil en casos de angina).
- Lenificación de la conducción A-V (efecto antiarrítmico): disminuyen
la frecuencia sinusal, la frecuencia espontánea de despolarización de
marcapasos ectópicos, y la conducción en aurículas y nodulo A-V.
256 Sección II: Farmacología del SNA

También aumentan el período refractario funcional del nòdulo A-V.


Todos los betabloqueadores aumentan sustancialmente el período refractario efectivo del
nòdulo sinusal, acción que es la base de su uso como antiarrítmicos.
Algunos betabloqueadores tienen acciones estabilizadoras de membrana (efecto anestésico
local, véase tabla 9-4) debido a que bloquean los canales de sodio, disminuyendo la
conductancia de este ión, lo que provoca una despolarización sostenida de la membrana, con
efectos antiarrítmicos Este efecto anestésico local se evidencia tanto en el miocardio como
en las células nerviosas, pero sólo se alcanza con dosis muy elevadas, lo que hace dudoso
que sea significativo con dosis usuales. Sin embargo, este efecto puede ser importante en
casos de sobredosificación.

■ Vasos sanguíneos: La administración por poco tiempo de betabloqueadores


disminuye el GC. La RVP aumenta debido al bloqueo de los receptores beta-
2 y al efecto alfa-1 (vasoconstricción) que provocan las catecolaminas que se
liberan como respuesta refleja a la disminución del GC. Esto reduce el flujo
sanguíneo a la mayoría de órganos distintos del encéfalo.
El flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular disminuyen sólo en forma modesta con los
betabloqueadores no cardioselectivos; pero estos cambios en general no son importantes en
pacientes con función renal normal.
Si el uso de betabloqueadores se prolonga, la RVP retorna a sus valores
iniciales. Los betabloqueadores que poseen ASI o actividad bloqueadora alfa
pueden disminuir la RVP en poco tiempo.
■ PA: efecto antihipertensivo. En hipertensos los betabloqueadores reducen
la PA por un mecanismo no bien definido. Podría ser:
- Por reducción en la liberación de renina (sin embargo, pindolol es un
antihipertensivo con poco o nulo efecto sobre la actividad de la renina
plasmática);
- Por bloqueo del receptor beta presináptico (los ouales potencian la
liberación de catecolaminas);
- Por vasodilatación a nivel muscular (bloqueo beta-2)
Estos mecanismos pueden actuar en forma sinèrgica para disminuir la PA, pero no son
decisivos; por ej., muchos fármacos (ej. propranolol) disminuyen la concentración plasmática
de renina y disminuyen la PA en pacientes con renina alta, pero también en pacientes con
renina normal. El mecanismo no está completamente aclarado.

■ Riñón: Disminuyen la liberación de renina. Además, reducen la excreción


de sodio y el volumen de líquido extracelular. Esto no tiene repercusión en
sujetos sanos, pero en pacientes con insuficiencia cardíaca puede conducir a
una ICC. Por lo tanto, antes de administrar un betabloqueador estos pacientes
primero deben ser tratados con digitálicos.
Cap. 10: Simpàticoliticos 257

Tabla 9.5: Principales efectos del Bloqueo Beta

Órgano Efecto farmacológico

Efectos derivados del bloqueo beta:

Corazón Inotropismo negativo.


Cronotropismo negativo,
i Volumen minuto (gasto cardíaco)
I I I Demanda de oxígeno por el miocardio.

Lenificación de la conducción aurícuio-ventricular.

Vasos sanguíneos Ligero aumento de la RVP

Presión arterial progresiva de la PA, sobre todo en pacientes hipertensos.


l

1 Flujo sanguíneo muscular.

Bloqueo beta presináptico


l Secreción de renina

' i
Efectos depresores A largo plazo:
SNC l RVP

l Gasto cardíaco

Bronquios T Resistencia de vías respiratorias (en pacientes asmáticos)

Hipertiroidismo l Actividad adrenérgica.

Bloqueo parcial: Hiperglicemia adrenal ínica


Retardo de la recuperación de la glicemia en diabéticos.

Ojo 1 Presión intraocular.


1 Producción de humor acuoso

Efectos no relacionados con el bloqueo beta:

Acción anestésica local - “estabüizadora de membrana"


Bloqueo de los conductos de sodio.'

■ Bronquios: al bloquear los receptores beta-2 del músculo iiso bronquial,


los betabloqueadores producen broncoespasmo, especialmente los no
cardioselectivos pues los cardioselectivos tienen menor acción sobre los
receptores beta-2. Este broncoespasmo es tolerado por sujetos normales, pero
puede ser fatal en pacientes asmáticos o con EPOC.
i i '
■ Efectos metabólicos.
- Los betabloqueadores no cardioselectivos inhiben la glucogenólisis
258 Sección II: Farmacología del SNA

(que es el principal mecanismo productor de hiperglicemia) y así


antagonizan parcialmente la respuesta hiperglicemiante a la adrenalina.
Por esta razón, deben administrarse con precaución en diabéticos
insulinodependientes, en quienes puede provocar hipoglicemia.
- Los betabloqueadores atenúan la liberación de ácidos grasos libres a
la circulación. No obstante, los no cardioselectivos pueden aumentar
levemente la concentración plasmática de triglicéridos y disminuir las
lipoproteínas de alta densidad (las lipoproteínas de baja densidad no
cambian). Estos efectos son infrecuentes con los betabloqueadores
cardioselectivos.
- Disminuyen la concentración plasmática de K+al promover la captación
del ion, predominantemente en el músculo esquelético.
■ Ojo. Disminuyen la producción de humor acuoso, reduciendo la PIO (útil en
casos de glaucoma de ángulo abierto).

4. FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS BETABLOQUEADORES


a) Utilidad terapéutica:
■ HTA. Los betabloqueadores son útiles en todos los grados de HTA y suelen
asociarse con diuréticos. La combinación de un betabloqueador, un diurético
y un vasodilatador es particularmente efectiva.
Los betabloqueadores usualmente no causan retención de CINa y agua, por lo cual no se
requiere administrar un diurético para evitar el edema o el desarrollo de tolerancia. Sin
embargo, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se combinan con
los betabloqueadores.

■ Angina de pecho: los betabloqueadores reducen la gravedad y frecuencia


de los ataques de angina inducida por esfuerzo (pues reducen el trabajo del
corazón, especialmente durante el esfuerzo o la excitación), pero no son
útiles en la angina vasoespástica (a la que pueden agravar).
■ Infarto de miocardio (tratamiento y profilaxis ya que disminuyen la demanda
de oxígeno del miocardio y posee acción antiarrítmica):
4

- En las primeras fases del IAM la aplicación EV de atenolol o metoprolol


disminuye la mortalidad en un 10%.
- Para prevenir las recidivas luego de un IAM se usa propranolol,
metoprolol y timolol administrado varias semanas después del IAM.
i
■ Arritmias cardíacas ventriculares y supraventriculares (ya que disminuyen
la excitabilidad del corazón). Se usa el propranolol, acebutolol y esmolol.
_____________________________________ Cap. 10: Simpaticolfticos_____________ 2 5 9

■ Glaucoma de ángulo abierto: Los betabloqueadores disminuyen la PIO al


.reducir la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar. Suele usarse
timolol en aplicación tópica.
■ Feocromocitoma: los betabloqueadores únicamente se usan después del
empleo de bloqueadores alfa pues, de lo contrario, quedarían libres los
receptores alfa (que provocan vasoconstricción), agravándose la HTA
provocada por la adrenalina que secreta el tumor.
* Coadyuvantes en hipertiroidismo. Los betabloqueadores controlan
muchos síntomas del hipertiroidismo (mecanismo incierto), probablemente
relacionado a la reducción de síntomas como el temblor, taquicardia
y elevación de la PA causada por el aumento de la sensibilidad a las
catecolaminas. Además, el propranolcl bloquea el paso de T4 a T3, un efecto
que puede ser independiente de los receptores beta.
*
■ Migraña: propranólol, timolol y metoprolol son eficaces para el tratamiento
y profilaxis de los ataques de migraña (mecanismo incierto).
■ Tremor: mecanismo incierto.
■ Ansiedad: coadyuvante al tratamiento ansiolítico (mecanismo
desconocido).
t t
Selección de un betabloqueador:
- Todos los betabloqueadores usados en el tratamiento de la HTA y
angina de pecho exhiben una eficacia similar. La elección se hace en
base a las diferencias farmacociñéticas y farmacodinámicas y patología
asociada.
- Los betabloqueadores cardioselectivos son de elección en pacientes
con broncoespasmo (asma, EPOC), diabetes, vasculopatía periférica o
fenómeno de Raynaud.
- En pacientes con bradicardia sería preferible usar betabloqueadores con
ASI.
- En pacientes con hiperlipidemia serían preferibles los betabloqueadores
• cardioselectivos o con ASÍ.
Contraindicaciones generales de los beta-bloqueadores:
- insuficiencia cardíaca
- Shock cardiogénice
- Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grafdo
- Bradicardia sinusal
260 Sección II: Farmacología del SNA

Precauciones:
- Asma bronquial, enfisema, bronquitis: los betabloqueadores provocan broncoespasmo
bloquean el efecto broncodilatador de la adrenalina; sin embargo, los agentes
cardioselectivos (ej.: acebutolol, atenoloí, betaxolol, bisoproiol y metoprolol), o agentes
con ASI (carteoíol oxprcnolol, penbutolol o pindolol) teóricamente producen menos
estos efectos cuando se usan en dosis bajas; labetalol también provocaría menor riesgo
de broncoespasmo.
- Diabetes mellitus: los betabloqueadores enmascaran la taquicardia asociada con la
hipogUcemia (pero no el vértigo y la sudoración) y alteran la circulación periférica. Estos
efectos son más frecuentes con los agentes no cardioselectivos y menos con labetalol y
ios agentes cardioselectivos.
- Hipertiroidismo: los betabloqueadores enmascaran los síntomas de La taquicardia, en
tanto que el retiro repentino intensifica los síntomas.
- Uso en gestantes:
o Acebutolol, pindolol: categoría B (FDA).
o Betaxolol, bisoproiol, carteoíol, labetalol, metopruu^, uadoloL propranoloi,
timoiol: categoría C (FDA)
o Atenoloí: categoría D (FDA).
- Uso durante lactación: acebutolol, atenoloí, betaxolol, labetalol, metoprolol, nadolol,
oxprenolo!, pindolol, propranoloi, sotalol y timoiol se excretan en la leche materna.
Los efectos en el lactante incluyen bradicardia, hipotensión, distrés respiratorio e
hipoglicemia. No hay datos sobre bisoproiol, carteoíol y penbutolol.
- Uso pediátrico: usar con precaución.
- Uso geríátrico: ajustar la dosis según el estado de la función renal y hepática.
- Uso en IR: reducir las dosis de betabloqueadores, excepto labetalol, metoprolol,
oxprenolol, penbutolol, pindolol (a menos que deterioro sea severo), y propranoloi y
timoiol, que no requieren ajustes en su dosificación.
- Uso en IH: Los pacientes con disfunción hepática requieren menores dosis de
betabloqueadores. Excepciones son atenoloí, betaxolol, carteoíol, metoprolol (excepto
en casos de deterioro severo) y nadolol.
RAM generales de los betabloqueadores:
- AparatoCV :
o ICC: en pacientes susceptibles (insuficiencia compensada, IAM o
cardiomega^ia), pues los betabloqueadores pueden bloquear los efectos beta
que ayudan a conservar el rendimiento cardíaco,
o Bradicardia. Aunque éste es un efecto normal del bloqueo betas puede ser grave
en pacientes con alteración de la conducción A-V, o en aquellos que reciben
fármacos que afectan la función del nodulo sinusal o la conducción A-V, como
por ej. el verapamil o agentes antiarrícmicos.
o Extremidades frías, exacerbación de la claudicación intermitente Los síntomas
de enfermedad vascular periférica pueden empeorar, o puede desarrollarse el
fenómeno de Raynaud.
- Respiratorio: Los betabloqueadores no cardioselectivos provocan broncoconstricción,
efecto tolerado por sujetos normales, pero que puede ser fatal en pacientes asmáticos o
con EPOC. En consecuencia, los betabloqueadores no cardioselectivos deben evitarse en
Cap. 10: Simpaticolíticos 261

asmáticos (de ser necesario, se elegirá un betabloqueador cardioselectivo. o alguno con


A S T ).
- SNC: Por su liposolubilidad los betabloqueadores alcanzan el SNC, provocando
depresión, fatiga, trastornos del sueño (insomnio y pesadillas).
- Efectos metabólicos: los betabloqueadores no cardioselectivos enmascaran los
síntomas de hípoglicemia en pacientes diabéticos y pueden retardar la recuperación
de la hípoglicemia inducida por insulina. Por tanto, deben usarse con precaución en
diabéticos propensos a reacciones hipoglucémicas (en estos pacientes son preferibles los
betabloqueadores cardioselectivos).
- Otras: hepatotoxicidad usualmente reversible (aunque se ha informado necrosis hepática
y muerte con labetalol).
La SUSPENSIÓN BRUSCA luego del uso prolongado de un betabloqueador puede exacerbar
los ataques anginosos y aumentar el riesgo de muerte súbita (mecanismo incierto). Este
fenómeno es más frecuente con el propranolol y metoprolol, y menor con el pindolol. Por lo
tanto, al suspender el tratamiento debe disminuirse la dosis en forma gradual y restringir el
ejercicio durante este período.

Tabla 9.6: Principales RAMs dftloslM ts4to$jiedartt$


........ ..... ■ III ....................... .y — mmm . . ............................... 1 — . . a , 1, 1 . ,

Inducción insuficiencia owfíaca


Exacfftatin K X compensada.
f&xSesftffa.- Fatal en pacientes con bloqueo A-V o que toman Verapamil u otros antiarrítmicos
Extremidades frías.
Retiro debe ser progresivo
Exacerbación angina -► muerte súbita.
Broncoconstricdón: asmáticos.
Hípoglicemia: diabéticos tipo I.
Insomnio, pesadillas, depresión.

I n ie m c c w n s s :
- Insulina, antidiabéticos orales: los requerimientos pueden alteierse en diabéticos
previamente estabilizados. Vigilar si hay hipoglucemia,
- Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir ía absorción de los
betabloqueadores.
- Fenitoína, rifampicina y fenobarbital, al igual que el tabaquismo, disminuyen los niveles
séricos de los betabloqueadores al inducir las enzimas del sistema microsomal hepático.
~ Cimetidina e hidralazina: incrementan la biodisponibilidad del propranolol y metoprolol
al alterar el flujo sanguíneo hepático.
- Antagonistas beta-adrenérgicos y bloqueadores de los canales de calcio: efectos aditivos
en el sistema de conducción cardíaca.
- Glucósidos cardiotónicos: bradicardia excesiva y aumento del efecto depresor del
miocardio.
- Aminofilina: antagoniza los efectos beta-bloqueadores del propranolol
- Isoproterenol, glucagón: antagonizan el efecto del propranolol.
262 Sección U: Farmacología del SNA

1 1

Neurotmnsmisión Colinèrgica
i ' *
La transmisión colinèrgica emplea al neurotransmisor acetilcolina
(ACh), el cual es liberado hasta en cuatro niveles:
- Uniones neuroefectoras parasímpaticas. donde la ACh liberada por
la ñbra postganglionar parasimpatica ejerce acciones muscarínicas (así
llamadas porque produce efectos similares a la muscarina).
- Ganglios y médula SR: la ACh liberada por las fibras preganglionares
(tanto simpáticas como parasi mpáticas) ejerce acciones nicotínicas.
- Placa mioneural: la ACh liberada por el nervio motor ejerce acciones
nicotínicas.
- Algunas uniones neuroefectoras simpáticas: existen fibras simpáticas
postganglionares que liberan ACh, produciendo acciones muscarínicas,
por ej. en la glándula sudorípara. En este caso, aunque la glándula está
inervada por el simpático, posee receptores que se unen a la ACh, a los
agonistas colinérgicos y a sus antagonistas (la transmisión es simpàtico-
colinèrgica). Igual sucede con los vasos cutáneos de la cabeza y del
cuello que, frente a determinados estímulos de tipo simpático (emoción)
responden con vasodilatación y enrojecimiento.
Los efectos de la ACh a nivel de ganglios, médula SR y placa mioneural son llamados efectos
nicotínicos, porque simulan los efectos producidos por la nicotina, en tanto que los producidos
a nivel de la célula efectora, ya sea músculo o secreción glandular, se denominan efectos
muscarinicos.
__________________________ Cap. 11: Neurotransmìsión colinèrgica_____________ 2 8 3

1. CICLO METABÒLICO DE LA ACETILCOLINA


a) B i o s m t e s i s :

La acetilcolina (ACh) que existe en las terminaciones colinérgicas es


sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima
A (acetil-CoA) mediante la acción de la enzima colino-acetiltransferasa (CAT):
■ Captación colínica. La síntesis empieza con la incorporación de la colina
existente en el extracelular, que procede de dos fuentes:
- Fuente exógena: a partir de la colina circulante, que proviene de la dieta
o de la síntesis hepática.
f
- Fuente endógena: de dos fuentes:
o Del metabolismo de la fosfatidilcolina de membrana,
o De la hidrólisis que sufre la ACh liberada en el espacio intersináptico.
La colina ingresa por un mecanismo de transporte activo (captación colínica)
al axoplasma, mediante un sistema de transporte de baja afinidad, común a
la mayoría de las células, o a través de un sistema de recaptación específico
de colina de alta afinidad (SRCAA). Se calcula que un 50-80% de la colina
utilizada en la síntesis se obtiene gracias al SRCAA.
El paso limitante de la biosíntesis de ACh es la velocidad de la captación
colínica, que a su vez es regulada por la velocidad de liberación del NT.
El SRCAA es un transportador específico Na+-dependiente presente en los terminales
colinérgicos que se encuentra acoplado a la síntesis de ACh. El proceso de transporte a través
del SRCAA puede ser bloqueado por el hemicolinio-3 y por algunos inhibidores metabólicos
como la uabaina, el 2,4-dinitrofenol o la azida sódica.

■ Acetilación de la colina: en el axoplasma se lleva a cabo el paso final de la


‘biosíntesis, que consiste en la acetilación de la colina por la enzima colina-
• acetil-transferasa (CAT), que transfiere un grupo acetilo proveniente de la
Acetil-Coenzima-A (AcoA) a la colina:

Colina Acetilcolina

Fig. 11-1. Síntesis de acetilcolina.


264 Sección II: Farmacología del SNA

La AcoA se produce en las mitocondrias de la terminación axonal por unión de la co-A con
grupos acetilos del adenil acetato (ATP + acetato) gracias a la acción de la acetilquinasa.
La colina-acetil-transferasa (también conocida como colinacetilasa o C AT) es sintetizada en
los ribosomas del cuerpo neuronal, en el retículo endoplásmico granular de la neurona. Tiene
un PM de 68,00 y migra a través del axoplasma hasta la terminación donde se liga laxamente
a las vesículas sinápticas.

La colina es el precursor metabòlico para la biosíntesis de acetilcolina.

b) Almacenamiento:
La ACh sintetizada en el citosol se almacena en el terminal colinèrgico
presináptico, a dos niveles:
■ Dentro de vesículas sinápticas. La mayor parte de la ACh recién sintetizada
se transporta y almacena dentro de vesículas sinápticas (en donde alcanza
concentraciones muy elevadas), mediante un sistema de transporte en contra
del gradiente de concentración que utiliza una proteína transportadora
específica, que pertenece a una familia de proteínas transportadoras de aminas.
La ACh se almacena dentro de las vesículas sinápticas en dos formas:
/-Unida al ATP, combinación estable
j y de difícil liberación.
- Unida a la membrana vesicular, unión lábil y de fácil liberación.
En ocasiones, la ACh puede encontrarse dentro de las vesículas asociada a
otro neurotransmisor (por ej. galanina).
El sistema de transporte de ACh al interior de las vesículas es inhibido por el vesamicol y
por fármacos que inhiben la ATPasa-H+-dependiente como la N-metilmaleimida, tributilina
o bafilomicina.

■ En el citoplasma del cuerpo neuronal, en forma libre, constituyendo el


“pool libre citoplasmàtico”. Así, se establece un equilibrio dinámico entre
estos 3 compartimentos.

c) Liberación:
Se considera la existencia de dos etapas o procesos de liberación:
■ Liberación por estimulación (proceso calcio-dependiente): la llegada de un
potencial de acción despolariza la membrana y provoca una rápida y pasajera
apertura de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes, ion que ingresa a la
célula, activando el mecanismo secretor de ACh, que se realiza mediante
exocitosis: los gránulos se unen a la membrana neuronal, se fusionan a ella y
se exterioriza todo el contenido (ATP + ACh).
Cap. 11: Neurotransmisión colinèrgica 26 5

■ Liberación en reposo (liberación cuántica). En forma constante, aún en


estado de reposo, se produce una liberación espontánea de pequeñísimas
cantidades de ACh, denominadas “quantos” proveniente del pool de ACh
libre citoplasmática.
Esta liberación cuántica de ACh origina potenciales en miniatura (“mepps”)
en la membrana postsináptica, demasiado pequeños como para propagarse por
toda la fibra nerviosa, pero aparentemente muy importantes para conservar
el estrado trófico y la capacidad de respuesta fisiológica de la estructura
inervada.
La ACh liberada actúa sobre los receptores de la célula efectora,
pero una parte de ella actúa sobre autorreceptores reguladores presinápticos,
inhibiendo su propia liberación.
Existen sustancias que inhiben la liberación de ACh. Entre estas destacan las toxinas producidas
por el Clostridium botulinum, el Clostridium tetani y la araña viuda negra.
En el proceso de liberación de neurotransmisores es sumamente complejo y en él participan
muchas proteínas y el Ca2+:
- La mayor parte de las vesículas que contienen ACh (alrededor del 90%), no están
libres en el citoplasma, sino que se encuentran unidas al citoesqueletó de la terminal -
presináptica gracias a la interacción de proteínas presentes en la membrana de la vesícula
(sinapsinas I y II) con proteínas del citoesqueleto.
- Las sinapsinas son un grupo de proteínas de la vesícula de ACh, que las une al citoesqueleto
y evita su movilización. Característicamente, las sinapsinas son fosforiladas por diversas
proteinoquinasas, que incluyen las cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la
proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II), y por la proteinoquinasa dependiente de
AMPc (PKA).
- La calmodulina es una proteína dependiente del Ca2^, esencial para el proceso de la
regulación de la exocitosis de ACh en la terminal nerviosa.
- Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, se genera un potencial de
membrana que activa a los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Debido al gradiente
electroquímico, se genera un influjo de iones de Ca2+, que en conjunto con la calmodulina
activan a las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y
CaMK II) y a la sinapsina II (CaMLII).
- La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas srinápticas
al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa. Una vez transportadas, las .
vesículas se fijan a la zona activa (anclaje o “docking”), donde experimentan un proceso
que las hace competentes para la exocitosis (maduración o “priming?). La adhesión de
las vesículas a la membrana presináptica está mediada por la sinaptobrevina y otras
proteínas.
- La propagación del impulso nervioso hacia la terminal axónica, despolariza la terminal,
llevando su potencial desde -70mV hasta +20 o +3ÓmV, lo que permite la apertura de
26 6 Sección II: Farmacología del SNA

canales de Ca2+ sensibles a voltaje, particularmente aquellos que se abren en el rango de


-20 a OmV (canales de alto umbral, que incluyen los tipos L, N, P y Q). La apertura de
estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (“nubes”)
de Ca2+, donde su concentración llega a ser hasta de 100-200M, es decir, 1.000 veces la
concentración en reposo ( 100-200M). *
- El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas proteínas, entre ellas, aquellas
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una proteina, la sinaptotagmina,
parece funcionar como un sensor de Ca2% que termina de manera súbita el proceso de
fusión de la vesícula una vez que se han formado complejos por proteínas, como la
sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y la proteína de unión
a NSF o SNAPs.
■ ' N

d) Catabolismo:
Luego de que cumple su función, la ACh se destruye rápidamente
a nivel del espacio sináptico (su acción sólo debe durar milisegundos) para
permitir la repolarización de la zona en donde produjo su acción.

La terminación del efecto (inactivación) de la ACh es principalmente de


' ' tipo metabòlico (enzimàtica), a diferencia de las catecolaminas, que se
lleva a cabo principalmente por recaptación.

En el catabolismo de la ACh participan dos enzimas, conocidas


colectivamente bajo el nombre de “colinesterasas”, que guardan una estrecha
similitud estructural, pero difieren notablemente en cuanto a su distribución,
especificidad de sustratos y funciones:
- La acetilcolinesterasa (AChE), colinesterasa verdadera, colinesterasa
eritrocitaria, específica o de tipo e. Es específica para la ACh. Se
encuentra en los eritrocitos, músculo esquelético, SNC, y en todas las
sinapsis colinérgicas. Actúa específicamente y a bajas concentraciones
de ACh, y es la responsable de destruir dicho NT.
La AChE es una de las enzimas más eficientes que se conocen, pues una sola molécula
de AChE es capaz de hidrolizar 300.000 moléculas de ACh por minuto.
- La seudocolinesterasa, butirilcolinesterasa (BuChE), colinesterasa
plasmática, inespecífica o de tipo s. Presenta una amplia distribución
en diferentes tejidos, como el hígado, la piel, el cerebro, el músculo liso
del TGI y también en forma soluble en el plasma. Actúa sobre diversos
sustratos, como la butirilcolina (es hidrolizada más rápido que la ACh),
la succinilcolina (relajante muscular), la procaína (anestésico local) y la
ACh en alta concentración.
Cap. 11: Neürotransmisión colinergica_________ 267
4
La acción de la seudocolinesterasa explica la corta durae.ón *c la ACh
administrada parenteralmente, la que unida a la AChE mantienen sus
jiiveles, prácticamente indetectables.
*
La hidrólisis de la ACh también puede ocurrir espontáneamente, pero
este proceso es 100 millones de veces más rápido gracias a la acción de
las colinesterasas.

Estructura de la AChE:
La AChE es una enzima con 4 centros activos por molécula y con 2 sitios
activos por cada centro activo (véase fig. 11-3):
- Un sitio activo amónico dado por un grupo carboxilo (COOH), que
se une por enlace iónico al catión nitrógeno cuaternario de la ACh
mediante una interacción principalmente hidrofóbica.
- Un sitio activo esterásico dado por un grupo oxhidrilo (OH),
proveniente de la serina, que se une por enlace coválente al grupo acilo
del ácido acético de la ACh, y es el responsable de la afinidad y de la
.hidrólisis de la ACh.

i l fAW
e gONtCO
i lilA C h E ,® « ;. ESTERASICO
.............

h 3c CH, /C-CH s
xNs/ o
/ \ / %
h 3c c h 2 ----------------- c h 2 o

Fig. 11-3. Centro activo de ia acetilcoiinesterasa (AChE).

La AChE se ubica en todos los sitios de transmisión colinèrgica y está altamente concentrada
en la unión neuromuscular (principalmente en la superficie e invaginaciones de lá membrana
postsináptica y en la hendidura sináptica). A este nivel, es sintetizada tanto en la neurona
motora como en el músculo esquelético.

Hidrólisis de la ACh:
La AChE se une a la ACh y la hidroliza casi de inmediato, desdoblándola en
colina y ácido acético. Este proceso, que tan solo tarda 80-150 useg, se lleva
cabo en dos etapas:
268 Sección II: Farmacología del SNA

- Acetilación de la AChE (liberación de colina): la unión de la ACh con


la AChE libera a la colina y da origen a la AChE acetilada:
ACh + AChE -> Colina + AChE-acetilada
La colina liberada puede ser recaptada hacia la terminación nerviosa
, a través del sistema de la SRCAA antes descrito, en donde puede ser
reutilizada para sintetizar nueva ACh.
- Hidrólisis de la AChE acetilada (regeneración de la AChE). La
enzima acetilada, que posee una vida media de disociación de 42
microsegundos, se disocia en AChE activa y ácido acético:
AChE-acetilada + H20 AChE + acetato
i
La AChE se libera en forma inalterada y puede participar nuevamente
en el metabolismo de la ACh, en tanto que el ácido acético liberado será
convertido en C 0 2y H20 pasando por la ruta del acetaldehído.

2. RECEPTORES COLINÉRGICOS
Existen dos tipos principales de receptor colinèrgico:
- Receptores muscarínicos.
- Receptores nicotínicos.
El motivo de que se llamen así es que la muscarina, sustancia tóxica
derivada del hongo Amanita muscaria, activa sólo a los receptores muscarínicos
pero no a los nicotínicos, en tanto que la nicotina activa sólo a éstos últimos.

a) Receptores coUnérgicos muscarínicos (mAChR):


Pertenecen a la familia receptores metabotrópicos de membrana
acoplados a Proteínas G incluidos en la superfamilia de receptores que poseen
7 regiones transmembrana y que son ligandos para un gran número de NT y
hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la célula (véase
pág. 135). Todos ellos son estimulados por la acetilcolina y bloqueados por la
atropina. Se caracterizan por estimularse lentamente y porque al ser activados
pueden provocar respuestas de tipo excitatorio o inhibitorio.
Se ha identificado hasta 5 tipos de receptores muscarínicos moleculares,.;
y 4 tipos de receptores farmacológicos (es decir, aquellos para los cuales se han
encontrado sustancias capaces de estimularlos o bloquearlos):
■ Receptores M -l {neuroparietales): se localizan en las neuronas del. SNC
(ganglios basales y núcleos del tracto solitario) y en las neuronas ganglionares
del sistema vegetativo (ganglios autonómicos), incluidas las de los plexos
Cap. 11: Neurotransmisión colinèrgica 269

mientéricos de la pared gástrica. La activación de los receptores MI produce


efectos excitatorios:
- Ganglios autónomos: despolarización de neuronas postganglionares
(generación del potencial postsináptico excitatorio tardío).
- Plexo mientérico: aumento de la actividad de las neuronas del plexo
mientérico. A nivel del plexo mientérico de la pared gástrica, la
activación de los receptores M 1 producen un aumento de la secreción . *
gástrica ácida por estimulación de las células parietales.
El receptor M-l es una glicoproteína que tiene 460 aminoácidos en su estructura. Su
activación estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsina por las glándulas parietales
gástricas. El receptor M-l gástrico es bloqueado específicam ente por la pirenzepina.

■ Receptores M -2 (neurocardíacos): presentes en el corazón y en los


nervios periféricos. Predominan a nivel cardíaco (nodos sinoauricular y
auriculoventricular, músculo auricular) y en las terminaciones presinápticas
de las neuronas centrales y periféricas. Su activación produce efectos
inhibitorios:
- A nivel cardíaco:
o Reducción de la FC (efecto cronotrópico negativo),
o Enlentecimiento de la velocidad de conducción en el NSA y
NAV (efecto dromotrópico negativo),
o Reducción de la fuerza de contracción cardíaca (efecto
inotrópico negativo). Este efecto es mayor en el músculo
auricular que sobre el ventricular.
Todos estos efectos se deben principalmente a la activación de receptores
M-2 postsinápticos, aunque pueden ser también producidos por
reducción de la liberación de N A desde fibras adrenérgicas cardíacas,
como resultado de la activación de receptores M-2 presinápticos
(heterorreceptores).
- A nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas: reducción de la
liberación de ACh. Este efecto se debe a la activación de receptores M-
2 presinápticos que se comportan como autorreceptores.
- A nivel de las terminaciones adrenérgicas: reducción de la liberación
de NA debido a la activación de receptores M-2 presinápticos, que en
este caso se comportan como heterorreceptores.
El receptor M-2 es un polipéptido de 466 aminoácidos. Su activación desencadena bradicardia
por hiperpolarización secundaria a apertura de canales de potasio en el NSA y NAV. Los
270 Sección II: Farmacología del SNA

receptores M-2 cardíacos son bloqueados selectivam ente por la metoctramina, la himbacina y
el compuesto A F D X -1 16 (dietil am inom etil-piperidinil-acetildihìdrppiridolbenzodiacepina-
ona). De ellos, la m etoctramina (aún en investigación) posee potenciales usos terapéuticos.

■ Receptores M-3 (musculares lisos y glandulares): predomina en el músculo


liso del TGI y de las vías aéreas superiores, y en algunas glándulas secretorias.
Su activación produce efectos excitatorios:
- Músculo liso: contracción de casi todos los tipos de músculo liso
(traqueobronquial,TGI,detrusorvesical,esfínterpupilarymúsculociliar).
Los receptores M-3 también están en el endotelio vascular, y su activación
produce vasodilatación por la liberación de óxido nítrico (NO), también
conocido como “factor de relajación derivado del endotelio” (FRDE).
- Hígado: estimula la síntesis de glucógeno hepático (gluconeogénesis).
- Organos sexuales: erección masculina.
La activación de receptores M3 también puede producir efectos inhibitorios:
relajación de algunos tipos de músculo liso (vascular, esfínteres del TGI,
trígono y esfínter vesical).
El receptor M-3 es un polipéptido de 479 aminoácidos. Es más sensible al 4-DAMP (difenil-
acetoxim etil-piperidina) y hexahidrosiladifenidol, antagonistas colinérgicos con m ayor
afinidad que otros agentes anticolinérgicos como AFDX-116 y la pirenzepina.

■ Receptores M-4 (oculares): su activación produce contracción de la pupila


y acomodación a la visión cercana.
Este es el receptor muscarínico de m ayor tamaño. Su estructura consiste en una cadena de
590 am inoácidos.
Los 5 subtipos de receptor muscarínico, adem ás de la ubicación periférica descrita, han sido
determinados en la corteza cerebral y en todo el SNC. Se considera que un 5-10% de las sinapsis
en el SNC son de tipo colinèrgico. El estudio de los sistemas receptores colinérgicos del SNC
ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transm isión colinèrgica han
sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de
Alzheimer y la de Parkinson.

Mecanismo de acción (vías de transducción):


Estos receptores están acoplados funcionalmente a proteínas ligadas al
nucleótido de guanina (Proteina G):
■ Receptores M -l, M-3 y M-5: activan a la Proteína Gp (antes denominada
Gq); esto da lugar a la activación de la fosfolipasa C (PLC), que hidroliza
algunos compuestos de la membrana, entre ellos al fosfatidilinositol (PIP,
transformándolos en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG):
Cap. 11: Neurotransmisión colinèrgica 271

- El I P 3 provoca la liberación de Ca2+de los depósitos intracelulares y, por


lo tanto, estimula los procesos calcio-dependientes (ej.: las secreciones
y la contracción del músculo liso).
- El DAG estimula la actividad de algunas enzimas sensibles al Ca2+,
como la fosfoquinasa C (PKC), que fosforila algunas proteínas.

Receptores Sistema efector Acciones

s
t K+
DAG— ►
Mr t Ca2*
Gq t Ca2* Despolarización
— - tPLC Excitación postsináptica
t Na+
IP3 — Despolarización o
m3 >-* hiperpolarización
Contracción del músculo liso
Secreción glandular
Fosfori­ Inhibición presináptica
m 5 Gs — t AC -*■PKA— - laciones
/

Canal K‘ tK+
G i/o (corazón)
■ Hiperpolarización (corazón)
►tP L V IC a ^ y despolarización (músculo liso)
(corazón) Inhibición cardíaca
m ► I AC . Inhibición presináptica
JK+
(músculo liso)

Fig. 11-4. Efectos de la activación de los receptores muscarínicos. AC: adenilciclasa; DAG:
diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C.

■ Receptores M-2: El mecanismo de acción de estos receptores, es muy similar


al del receptor alfa-2 adrenérgico.
- A través de la Proteína Gi inhiben a la adenilciclasa, disminuyendo la
síntesis de AMPe.
- A través de la proteína Gp activan los canales de K+, aumentando
la conductancia para el ion potasio (hiperpolarización), lo que es
responsable posiblemente de las acciones inotropas y cronotropas
negativas de la ACh.
- Además, a través de la proteína Go puede disminuir el flujo de Ca2+,
cerrando los canales de Ca2+y disminuir la liberación del NT.
272 ________ Sección II: Farmacología del SNA ___________ .________ '

■ Receptores M-4: la transduction se realiza a jtravés de proteínas Gi, que


inhiben a la adenilciclasa, disminuyendo la síntesis de AMPc.
La unión de la ACh con su receptor se realiza por enlaces iónicos y covalentes de manera
similar a como la ACh se une con la AChE.
i.
b) Receptores colinérgicos nicotínicos:
Pertenecen a la familia de receptores acoplados a canales iónicos
receptor-dependiente (ionotrópicos). Están constituidos por 5 subunidades (dos
de tipo a, una p, x, 5) dispuestas de manera que circunscriben un canal entre
el extracelular y el intracelular. Estos receptores se caracterizan por activarse
en forma rápida (1-10 mseg) y porque siempre originan respuestas de tipo
excitatorio. Se han identificado dos tipos:
■ Receptores nicotínicos neuromusculares (tipo II o NM): se localizan en la
membrana de la placa motora terminal (unión neuromuscular) y su activación
desencadena el proceso de transmisión neuromuscular (despolarización de la
placa terminal y generación del potencial de acción muscular), que conducen
a la contracción del músculo estriado esquelético.
Los antagonistas más específicos de los receptores NMson la tubocurarina y
la alfa-bungarotoxina.
■ Receptores nicotínicos neuronales (tipo Io Nn): se localizan en diferente s si tios:
- Ganglios autónomos: su activación desencadena el primer
acontecimiento de la neurotransmisión ganglionar (despolarización
rápida de los sitios postsinápticos y generación del potencial
postsináptico excitatorio inicial). El estímulo de estos receptores
constituye la vía primaria de la neurotransmisión en los ganglios del
sistema vegetativo.
- Médula suprarrenal. La activación de los receptores Nn localizados
en la membrana de las células cromafines (neuronas postganglionares
modificadas que secretan adrenalina y NA al torrente sanguíneo)
produce aumento de la secreción de catecolaminas.
- Neuronas del SNC. La función de los receptores Nn a este nivel aún no
está claramente definida.
El antagonista más específico de los receptores Nn es el trimetafán. -
Mecanismo de acción:
Estos receptores provocan la apertura de los canales iónicos de sodio y potasio,
aumentando la concentración de estos iones a nivel intracelular, lo que provoca
despolarización y respuestas de tipo excitatorio.
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 273

Agonistas Colinérgicos
Se llama fármacos colinérgicos (parasimpaticomiméticos) a aquellos
cuya actividad farmacológica principal es activar directa o indirectamente a los
receptores colinérgicos muscarínicos del sistema parasimpàtico. Por lo tanto, su
acción fundamental es remedar total o parcialmente las acciones producidas por
estimulación parasimpàtica.
Los agonistas colinérgicos pueden activar en grado variable a los
siguientes tipos de receptor:
- Receptores muscarínicos presentes en órganos inervados por el
parasimpàtico.
- Receptores nicotínicos ubicados en las sinapsis ganglionares, médula
suprarrenal y placa motora.
- Receptores nicotínicos y muscarínicos presentes en el SNC.

Clasificación de los agonistas colinérgicos:


- Colinérgicos de acción directa: actúan directamente sobre los
receptores
/
muscarínicos. Se dividen en 3 grupos:
o Esteres de colina.
o Alcaloides naturales.
o Fármacos sintéticos. ' *
- Colinérgicos de acción indirecta: inhiben a la AChE, lo cual aumenta
la cantidad de ACh en la terminación nerviosa.
274 Sección II: Farmacología del SNA

i. Colinérgicos de Acción Directa


Estos fármacos actúan directamente sobre los receptores colinérgicos
(son agonistas de acción directa, capaces de estimular los receptores
muscarínicos o postsinápticos del parasimpático).

1. CLASIFICACIÓN
De acuerdo con su origen se dividen en 3 grupos:
■ Ésteres de colina: Son compuesto^ sintéticos, derivados de la colina:
- Ésteres de colina y ácido acético:
o Acetilcolina.
o Metacolina (acetil-beta-metilcolina).
- Ésteres de colina y ácido carbámico:
o Carbacol (carbamilcolina).
o Betanecol (carbamil-beta-metilcolina)
■ Alcaloides Naturales (alcaloides colinomiméticos):
- Con nitrógeno cuaternario:
o Muscarina (obtenido de Amonita muscaria)
- Con nitrógeno terciario:
o Pilocarpina (obtenido de Pilocarpus jarobandi)
o Arecolina (obtenido de Areca catechu)

N -C H j
+/
c h 3- c o - o - c h 2- c h 2- n — ch3 O ^C CH? HC CH

3 Pilocarpina
Acetilcolina

0
^CH «
h 2c ^c- coch 3
nh 2- c o - o - ch 2- ch 2-
CH-CH2- N(CH3)3
ch3

¿ h 3 Arecolina Carbacoi Muscarina


V.

Fig. 12-1. Estructura química de algunos colinérgicos de acción directa.


Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 275

■ Nuevos fármacos de síntesis:


o Oxotremorina: usado sólo con fines de investigación por su
poderoso efecto sobre el SNC.
o Xanomelina.
0 McNA343 y L686660 (selectivos sobre receptores M-l).
1

2. M E C A N IS M O DE A C C IÓ N
Todos los agonistas colinérgicos de acción directa actúan activando a los
receptores colinérgicos (por lo tanto su acción es muy similar a la acetilcolina),
pero la magnitud de sus efectos varían según su capacidad para activar a los
receptores muscarínicos, nicotínicos o ambos. Por ejemplo, el carbacol activa
a todos los receptores muscarínicos, aunque se fija con mayor fuerza a los M-2
y M-3, y también activa a los receptores nicotínicos. En cambio, el betanecol
es menos potente que el carbacol para fijarse a los M-2 y M-3, y no activa a los
nicotínicos.

Tabla. 12*1. Acciones farmacológicas de ios principales ásteres de colina y


susceptibilidad a la colinesterasa.
7---
Susceptibilidad Acciones farmacológicas
Fármaco
a la AChE CV TGI TGU Pupila Nicotínicas

Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++

Metacolina + +++ ++ ++ + +

Carbacol - + +++ +++ ++ +++

Betanecol - - . +++ +++ ++ -

3. E F E C T O S F A R M A C O L Ó G IC O S
La ACh no tiene utilidad terapéutica pues es rápidamente hidrolizada
(acción muy fugaz) y, además, actúa sobre ambos tipos de receptor (muscarínico
y nicotínico), de modo que su acción es bastante difusa y produce demasiadas
RAMs. Sin embargo, su estudio es importante pues es liberada constantemente
por impulsos vagales y, además, porque su acción farmacológica es remedada
por los agentes colinérgicos.

En este acápite se describen los efectos farmacológicos de la ACh,


comparándolos con los demás colinérgicos de acción directa.
Sección II: Farmacología del SNA

En general, los colinérgicos producen dos tipos de acción (tabla 12-1):


- Acción muscarínica: sobre músculos lisos y glándulas.
- Acción nicotinica: sobre ganglios autonómicos y músculo estriado.

a) Efectos CV:
Las acciones cardíacas de la ACh son mayores a nivel del nodulo S-
A, nodulo A-V, sistema de conducción y aurículas (donde predominan los
receptores M-2), y muy pobres a nivel ventricular, cuya inervación colinèrgica
es muy escasa.
Cuando se administra por vía EV, la ACh produce 4 efectos principales
a \nivel del aparato CV:' »
■ Efecto cronotrópico negativo: hiperpolarización y disminución del ritmo
de despolarización diastólica en el nodulo S-A; lo cual retarda la llegada
al potencial umbral, enlenteciendo los procesos que rigen la activación del
nodulo S-A, con lo que la FC disminuye.
■ Efecto inotrópico negativo (disminución de la fuerza contráctil), sobre todo
a nivel auricular.
■ Efecto dromotrópico negativo: disminución de la velocidad de conducción
a nivel de los nodulos S-A y A-V.
La ACh acorta la duración de los potenciales de acción y el período refractario efectivo
a nivel auricular pero, habitualmente, la velocidad de conducción en la aurícula normal
no se altera. Sin embargo, si alguna enfermedad provoca una despolarización parcial, o si
se presenta alguna arritmia, puede aumentar la velocidad de conducción auricular. Estos
factores explican la exacerbación de las arritmias auriculares cuando se usan dosis elevadas
de ACh.
En contraste, la ACh disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario
en el nodulo A-V (y poco en la red de Purkinje), lo cual explica el bloqueo cardíaco completo
que se presenta cuando se administran dosis elevadas de ACh.

La metacoiina actúa preferentemente sobre el aparato CV: sus efectos por


infusión EV son idénticos a los de la ACh, pero la dosis efectiva de metacoiina
es sólo del 0,5% de la ACh.
Los efectos cardiovasculares del carbacol y betanecol son muy pobres por
VO o SC, y sólo consisten en una leve caída de la Pd acompañada por una
leve taquicardia refleja.
i
■ Vasodilatación arteriolar generalizada y disminución de la PA: la
, ACh actúa sobre receptores M-3 de las células endoteliales, estimulando
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 277

la producción de óxido nítrico (NO), también conocido como factor tíe


relajación derivado del endotelio (FRDE). El NO difunde hacia las célülas
del músculo liso vascular adyacente, en donde activa a la guanilatociclasa
soluble que transforma el GTP en GMP cíclico (GMPc), que relaja el músculo
liso vascular produciendo vasodilatación a nivel arteriolar (fig. 12-2),
La vasodilatación inducida por ACh requiere de la existencia de un endotelio intacto, pues
las células endoteliales son las que producen el NO, que difunde hacia las células musculares
lisas vasculares, en donde produce su efecto vasodilatador. Como se observa en la fig. 12-2,
en las células musculares lisas de los vasos también existen receptores muscarínicos, que
al ser estimuladas por la ACh actúan a través del IP3 provocando vasoconstricción. Sin
embargo, en condiciones normales predomina el efecto vasodilatador del NO. Por otro lado,
la existencia de receptores muscarínicos en el músculo liso explica porque la ACh provoca
vasoconstricción al ser aplicada en preparados de músculo liso vascular aislado.

r ~I Célula
V - l Endotelial

VA SO - i Célula del
f G M Pcc t> DILATACIÓN / | músculo liso
vascular

Ca*’ c= ¡ > C O N S TR IC C IÓ N

Fig. 12-2. Efectos vasculares de la ACh.

El efecto CV más sensible es la vasodilatación arteriolar, por lo que la inyección EV de una


pequeña dosis de ACh provoca exclusivamente una caída de la PA (debido a Ip. disminución
de la RVP que ocasiona la vasodilatación) acompañada de taquicardia refleja.
La infusión continua de dosis mayores por vía EV provocan una disminución de la PA q,ue
se acompaña de bradicardia (pues predomina el efecto colinèrgico directo sobre el sistema
de conducción cardíaco) y pueden provocar bloqueos de conducción y paro cardíaco. En
general, estos efectos son breves debido a la rápida inactivación por la AChE.
Si se administra atropina (que bloquea los receptores muscarínicos) y luego se inyectan
dosis elevadas de ACh, la PA aumenta y se presenta taquicardia, pues únicamente están
bloqueados los efectos muscarínicos de la ACh, que sólo puede ejercer su acción nicotinica
(estimulación de la liberación de catecolaminas por la médula SR y activación de los ganglios
simpáticos), lo que ocasiona HTA y taquicardia.
278 Sección II: Farmacología del SNA

b) Otras acciones de la ACh:


■ TGI. Todos los colinérgicos tienen una potencia similar para estimular la
actividad muscular lisa y de las glándulas secretorias a nivel del TGI:
- Aumenta el tono y amplitud de los movimientos peristálticos (el
aumento del tono es algo mayor en el colon).
- Aumenta el tono y actividad peristáltica gástrica, lo cual puede
traducirse en náuseas y vómitos.
- El aumento del peristaltismo y la relajación de esfínteres producen una
brusca aceleración del tránsito intestinal, lo que se traduce en diarreas y
dolores cólicos.
- Aumenta la actividad secretoria gastrointestinal {efecto hipercrínico).
Se activan en mayor grado las glándulas salivales y gástricas que las
pancreáticas e intestinales.
■ TGU. Los colinérgicos aumentan el peristaltismo ureteral, contraen el
músculo detrusor, aumentan la presión vesical y disminuyen la capacidad de
la vejiga, a la vez que relajan los músculos del trígono y el esfínter externo,
lo cual favorece el vaciamiento vesical.

En contraste con otros colinérgicos, el betanecol y el carbacol tienen


mayor especificidad por el músculo liso de los uréteres y de la vejiga.

■ Glándulas exocrinas (efecto hipercrínico): los colinérgicos estimulan


la secreción glandular en forma general (gástrica, intestinal, pancreática,
faríngea, traqueal, bronquial, lagrimal, salival y sudorípara). Estos efectos
pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o intoxicación con
parasimpaticomiméticos.
Destaca la acción de la Pilocarpina, que goza de un potente efecto diaforético
y sialorreico: la administración de 10 mg por vía SC produce una intensa
sudoración (de hasta 2-3 litros) y abundante secreción salival (hasta 300
mL). ' •
■ Ap. respiratorio: Los ésteres de colina provocan
'.'ì
broncoconstricción y
aumento de las secreciones; efectos que pueden ser peligrosos en casos de
intoxicación colinèrgica y en pacientes con asma bronquial.
La mayor densidad de receptores muscarínicos se encuentra en el músculo liso bronquial, en
menor grado en los bronquiolos proximales y está ausente en los distales.

■ Ojo. La instilación conjuntival de ACh no provoca efectos debido a su rápida


Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 279

destrucción por las colinesterasas antes de que pueda atravesar la cornea. En


cambio, colocada directamente sobre el iris durante la cirugía produce una
miosis intensa, pero fugaz.
La instilación conjuntival de otros ásteres de colina (que no son afectados
por las colinesterasas) provoca la contracción del músculo circular o
esfínter del iris (miosis) y del músculo ciliar, produciendo un espasmo de la
acomodación para la visión cercana (cicloplejía). Estos efectos pueden ser
útiles para el tratamiento del glaucoma (donde la PIO está aumentada) ya que
la miosis produce una apertura del canal de Schlemm y de la base trabecular
del músculo ciliar, facilitando el drenaje del humor acuoso hacia el canal de
Schlemm (lo que reduce la PIO en la cámara anterior del ojo). Sin embargo,
esto puede estar precedido por una leve elevación temporal de la PIO, debido
a un aumento en la permeabilidad de la barrera sangre-humor acuoso y a
vasodilatación de los pequeños vasos.
En el caso de la pilocarpina, la miosis se hace visible en pocos minutos, llega
al máximo en 30 minutos y puede durar horas o un día, pero el efecto sobre
la acomodación desaparece en 2 hs.
■ SNC: los ésteres de colina no actúan sobre el SNC pues no cruzan la BHE,
siendo incapaces de estimular los abundantes receptores muscarínicos
existentes en el SNC.
Algunos alcaloides, como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el
cerebro y pueden provocar efectos tóxicos. La oxotremorina puede producir
temblor, espasticidad*y ataxia.

Diferencias de acción entre los ésteres de colina:


■ Betanecol:
- Posee fuertes acciones muscarínicas y muy pocas nicotínicas.
- Por sus acciones muscarínicas actúa en forma casi selectiva sobre el
músculo liso del TGI y, en particular, de la vejiga.
- Principal utilidad terapéutica: vejiga atónica.
■ Carbacol:
- Posee acciones muscarínicas y nicotínicas. Estimula los ganglios.
- Sus acciones muscarínicas son importantes a nivel del TGI, vejiga y ojo.
- Utilidad terapéutica: por sus efectos nicotínicos sobre los ganglios
autonómicos, que origina muchos efectos adversos, su uso se restringe
a la aplicación tópica ocular (agente miótico).
280 Sección II: Farmacología del SNA

• Pilocarpina:
- Posee una acción muscarínica predominante, pero menos potente que la
ACh y derivados.
- Utilidad terapéutica: ocasiona respuestas cardiovasculares anómalas y
las glándulas sudoríparas y salivales son muy sensibles, por lo cual su
empleo también se restringe alaaplicación tópicaocular (agente miòtico).

4. F A R M A C O C IN É T IC A

■ Absorción y distribución:
- La ACh es inactiva por VO pues es destruida por la AChE que existe a
este nivel. Es poco activa por vía IM o SC.
- Los ésteres de colina son compuestos de amonio cuaternario, poco
liposolubles, por lo cual se absorben mal por VO y no atraviesan la
BHE. Además, son hidrolizados en el propio tubo digestivo por la
AChE presente a este nivel (la velocidad de hidrólisis depende de su
resistencia a la AChE, que se describe en la tabla 12-1).
Sin embargo, la absorción intestinal del betanecol y carbacol es
suficiente para producir efectos sistémicos.
- Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo, aunque la muscarina
lo hace en menor grado que los demás. Por VO, todos ellos pueden
provocar un cuadro tóxico de carácter colinèrgico.
La pilocarpina es una amina terciaria, muy liposoluble, que se absorbe
bien del TGI y por vía parenteral. Se distribuye bien en todos los tejidos
y atraviesa bien la BHE.

■ Metabolismo y excreción:
- La ACh es destruida AChE y seudocolinesterasa.
- Los ésteres de colina presentan resistencia variable a la AChE:
o La metacolina es parcialmente metabolizada por la AChE (es 3
veces más resistente a la AChE que la ACh) y resiste casi por
completo la acción hidrolítica de la seudocolinesterasa.
o El betanecol y el carbacol son totalmente resistentes a la AChE
y a la seudocolinesterasa, por eso su mayor duración de acción
y t más prolongado, que los hace más útiles en terapéutica.
___________ C a p . 1 2 : C o lin e r g ic o s : a g o n is ta s 281
i
- La pilocarpina es parcialmente metabolizada por la AChE y la
seudocolinesterasa. El resto se excreta por vía renal.

Tabla 12-2. Acciones Generales de los fármacos colinérgicos

Tipo de acción I Órgano efector | Efecto farmacológico

ACCIONES MUSCARÍNICAS

Ojo Músculo esfínter Contracción = miosis


Músculo ciliar Contracción = midriasis

Corazón Nodulo SA Disminución de la FC (cronotropismo -)


Músculo auricular Disminución de la contractilidad (inotropismo
-), de la duración del potencial de acción y del
período refractario
Nodulo AV Disminución de la velocidad de conducción

Hiss, Purkinje y Efectos pobres por la escasa inervación


r ventrículos colinèrgica

Vasos sanguíneos * Vasodilatación

Ap. Respiratorio Bronquiolos Broncoespasmo


Glándulas Aumento de secreción (efecto hipercrínico)

TGI Estómago Aumento de motilidad y secreciones.


Intestino Aumento de motilidad (cólico) y secreciones
(diarrea, defecación involuntaria).

TGU Vejiga Contracción detrusor (aumento de presión


vesical).
Relajación del trígono y esfínter (vaciamiento,
incontinencia)

Glándulas Aumento de secreciones (efecto hipercrínico)

ACCIONES NICOTÍNICAS

Médula SR Aumento de secreción de adrenalina y NA

Ganglio Nn* Estimulación

Unión neuro-muscular Estimulación = hiperactividad

* A nivel de los ganglios el efecto neto varía pues se estimula tanto el simpático como el
parasimpàtico (efectos opuestos). Por tanto, los efectos dependen del órgano estimulado en un
determinado momento (por ej., en el corazón domina el parasimpàtico
282 Sección II: Farmacología del SNA

il. Colinérgicos de Acción Indirecta


También se les denomina inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAchE)
o anticolinesterasas (Anti-AChE). i
El interés por este grupo de fármacos se ha incrementado en la última
década debido a su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
que, como se sabe, representa la tercera causa de mortalidad entre adultos
mayores de 65 años en países desarrollados, después de las enfermedades
cardiovasculares y el cáncer.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia vúcu«~ncta senil), proceso
neurodegenerativo, lento y progresivo, clínicamente caracterizado por un paulatino deterioro de
las funciones cognitivas e intelectuales, que se traduce en pérdida de la memoria, incapacidad
del individuo para hacer por sí mismo las actividades vitales rutinarias, pudiendo presentarse
también un cuadro de ansiedad, irritabilidad, depresión o alucinaciones. La denominada
“hipótesis colinèrgica” postula que la sintomatologia del Alzheimer es el resultado de la
deficiente transmisión colinèrgica y del déficit en el nivel de neurotransmisores, principalmente
acetilcolina (ACh).

Los IAchE producen sus efectos por inhibición de la AChE, permitiendo


que la ACh endógena se acumule 'en las sinapsis colinérgicas y en la unión-
neuroefectora, para actuar por más tiempo y con mayor intensidad sobre sus
receptores.

Fig. 12*3. Estructura química de algunos colinérgicos de acción indirecta.


Cap. 12: Colinérgicos: agonistas_______ 283

1. CLASIFICACIÓN'
Estos fármacos se dividen en dos grupos: ,
■ IAChE de acción reversible. Producen una inactivación temporal de la
AChE. Se consideran 5 grupos:
- Alcoholes simples con un grupo amonio cuaternario:
o Edrofonio.
- Carbamatos terciarios (naturales):
o Fisostigmina (eserina), obtenido de Physostigma venenosum.
- Carbamatos cuaternarios (sintéticos):
o Ambenonio.
o Neostigmina (prostigmina)
o Piridostigmina.
o Demecario.
- Carbamatos de interés toxicológico (usados como plaguicidas):
diseñados para tener una liposolubilidad muy alta, de manera que la
absorción por el insecto y la distribución en su SNC sean muy rápidas
(ver tabla 12-3).
- Otros IAChE reversibles: se incluye a otros compuestos que también
poseen actividad anticolinesterásica, y son empleados sobre todo en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:
o Tacrinas (análogos de aminoacridinas): en este grupo se
encuentran la tacrina (Cognex®) y sus análogos velnacrina,
suronacrina, 7-metoxitacrina y amiridina.
o N-bencilpiperidinas: el prototipo es donepecilo
o Algunos alcaloides: en este grupo se encuentran la galantamina
(aislada de Galanthus woronowi) y huperzina A (aislada de
Huperzia serrata)
La fisostigmina fue el primer IAChE clínicamente estudiado para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, pero no superó la fase clínica III por problemas de corto t y
estrecho índice terapéutico. A partir de este compuesto se han generado los carbamatos de
segunda generación, entre los que se incluye a la eptastigmina, quilostigmina y rivastigmina.
La FDA ha aprobado a la rivastigmina (Exelon®) para el tratamiento del Alzheimer.
Más recientemente se han desarrollado los carbamatos de tercera generación, que son más
selectivos por la AChE y tienen un mayor tiempo de acción. Entre estos destacan la fenserina
y tolserina, aún en estudios clínicos de investigación.

£
284 Sección II: Farmacología del SNA

Tabla: 12-3. Inhibidores de la colinesterasa utilizados como plaguicidas.

Nombre común (Nombre comercial)

Plaguicidas Carbam atos

1. Altamente tóxicos: 2. Moderadamente tóxicos:


Aldicarb (Temik) Dioxacarb (Elocron)
Oxamil (Vydate L) Promecarb (Carbamult)
Metiocarb (Mesurai) Bufencarb (Metalkamate)
Carbofurán (Furadan) Propuxur (Baygón)
Isolán (Primin) Trietacarb (Landrín)
Metomil (Lannate) Dimetán (Dimethan)
Formetanato (Carzol) Carbaril o carbarilo (Sevín)
Aminocarb (Metacil) Isoprocarb (Etrofolan)
Cloetocarb (Lance)
Bendiocarb (Ficam)

Plaguicidas Organofosforados ,

1. Altamente tóxicos 2. Moderadamente tóxicos


Mevinfós (Phosdrin, Duraphos) Bromofós etil (Negaxan)
Etilparatión (Parathion, Thiophos) Diclorvós (Vapona)
Fensulfotión (Danasit) Etoprp (Mocap)
Sulfotep (Dithione) Triazofós (Hostathion)
Carbofenotión (Trithion) Quinalíós (Bayrusil)
Cumaíós (Asuntol) Etión (Ethanox)
Fosfamidón (Dimecron) Sulfoprós (Helotión)
Metamidofós (Monitor) Malatión (Cythion)
Monocrotofós (Azodrín) Propiltiopiroíosíato (Aspon)
Dialifor (Torak)

■ IAChE de acción irreversible (compuestos organofosforados). Son ásteres


orgánicos del ácido fosfórico (unión de un ácido y un alcohol) que producen
una inactivación permanente de la AChE.
- Organofosforados de uso clínico:
o Isoflurofato: fue uno de los primeros organofosforados
sintetizados, aún utilizado con fines clínicos,
o Ecotiofato: derivado de lá tiocolina, de interés clínico porque
mantiene la acción prolongada de otros organofosforados, pero
es más estable en solución acuosa,
o Metrifonato: es un profármaco que se convierte in vivo en 2.2-
diclorovinil-dimetilfosfonato (DDVP), que inhibe a la AChE
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 285

durante unos 52 días, siendo el IAChE de uso clínico de efecto


más prolongado.
El m etrifonato su usó originalm ente para tratar la esquistosom iosis. Su
posibilidad de m ejorar la neurotransm isión colinèrgica en el SNC llevó
a ensayos clínicos para el tratamiento de la enferm edad de Alzheimer,
durante los cuales se notificó disfunción neurom uscular con insuficiencia
respiratoria potencialm ente mortal y muerte, por lo que el fárm aco no se
desarrolló adicionalm ente

- Organofosforados de interés toxicológico (ver tabla 12-3):


o Organofosforados usados como plaguicidas: (coumaphos,
malaoxón, parathion, malathion, etc.),
o Organofosforados usados como gases de guerra (sarín, tabún,
somán).

2. F A R M A C O C IN É T IC A
■ Absorción y distribución: depende de la naturaleza química del compuesto:
- Carbamatos terciarios: la fisostigmina (amina terciaria) es poco polar
(muy liposoluble) y se absorbe bien del TGI, vías parenterales y tópicas.
Atraviesa la BHE y alcanza buena concentración en el SNC, pudiendo
provocar toxicidad a este nivel.
- Carbamatos cuaternarios: la neostigmina y piridostigmina son bases
cuaternarias muy polares (poco liposolubies). Se absorben en forma
irregulardelTGI(parausarlosporVOserequierendosis30vecessuperiores
que las parenterales), pero se absorben bien a través de las vías IM y SC.
No atraviesan la BHE y no producen efectos significativos en el SNC.
*
- El edrofonio es un amino-alcohol muy soluble en lípidos pero se
metaboliza más rápidamente que los anteriores.
- Los organofosforados (excepto el ecotiofato) son muy liposolubles
y se absorben bien por todas las vías (TGI, mucosas y todas las vías
parenterales, incluso a través de la piel intacta y por vía inhalatoria). Son
sumamente tóxicos y se distribuyen rápidamente en todo el organismo,
provocando efectos locales y sistémicos.
■ Metabolismo y excreción.
- El tI/2 de los carbamatos depende sobre todo de la estabilidad del
complejo inhibidor-enzima (aunque pueden ser metabolizados por
esterasas inespecíficas), y no de su metabolismo o excreción. La
neostigmina, piridostigmina y edrofonio son destruidos por la AChE,
286 Sección II: Farmacología del SNA

pero a una velocidad mucho menor que la ACh. No se acumulan en el


organismo y se eliminan principalmente por vía urinaria.
- El t1/2 de los organofosforados es relativamente más largo que el de
los carbamatos. Son destruidos por acción de un grupo de enzimas
denominadas esterasas A o paraoxonasas, ubicadas en el plasma,
hígado y otros tejidos, lo que puede dar como resultado metabolitos más
tóxicos. Sin embargo, en el metabolismo de algunos organofosforados
participan también enzimas oxidativas de acción mixta, por ej. el
sistema de la citocromo P450.
La eliminación de los organofosforados es rápida y tiene lugar por
la orina, y en menor cantidad por heces y aire espirado; su máxima
excreción se alcanza a los dos días; luego disminuye rápidamente.
Paratión y malatión (insecticidas organofosforados) son compuestos inactivos que, dentro
del organismo, sufren un proceso de activación por acción de las enzimas del sistema de la
P450 oxidasa, siendo transformados en Paraoxón y Malaoxón respectivamente (compuestos
activos) que, a su vez, son inactivados por la P450. Esto ocurre tanto en los insectos como
en los mamíferos. Sin embargo, en el ser humano el proceso de activación es relativamente
lento comparado con el insecto, donde es rápido; y a la inversa, el proceso de inactivación en
el ser humano es rápido y lento en el insecto (fig. 12-4).

PARATION PARAOXON
MALATION MALAOXON P45Q > INACTIVOS
(inactivos) (activos)

Humano Lento !| R ápidó

Insecto Rápido IL e n to

Fig. 12-4. Metabolismo del paratión y malatión.

3. MECANISMO DE ACCIÓN
Los colinérgicos de acción indirecta actúan fijándose a la AChE e
inhibiéndola; esto permite que la ACh endógena se acumule en las sinapsis
colinérgicas y en la unión neuroefectora. Por lo tanto, su acción primaria es
potenciar la actividad de la ACh endógena, para que actúe por más tiempo
sobre Sus receptores.
La estructura química de los IAChE es similar a la ACh, y compiten con
ella por unirse a la AChE (se comportan como falsos sustratos). Se unen a la
AChE y también son hidrolizados por ella, pero mucho más lentamente que la
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 28 y

ACh, “distrayendo” a la AChE, lo que permite que la ACh endógena se acumule


y ejerza su acción. La intensidad y duración de la acción anticolinesterásica
depende de la intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez con que se
revierte dicha unión:

Para entender el mecanismo de acción de los IAChE debemos recordar


que la AChE presenta dos sitios activos: amónico y esterásico, y que la
ACh es hidrolizada por la AChE en un proceso sucesivo de acetilación
del la AChE, separación de la colina y separación del grupo acetilo
(véase pág. 267).

■ IAChE reversibles: Luego de ser hidrolizado, el IAChE reversible deja libre


a la AChE, sin modificarla. El mecanismo de interacción IAChE-AChE varía
• según la característica química del compuesto:
- Los alcoholes cuaternarios (edrofonio) se unen al sitio aniónico de la
AChE mediante su nitrógeno cuaternario y lábilmente al N-imidazólico
presente en el sitio esterásico; pero esta fijación es rápidamente
reversible pues no intervienen enlaces covalentes (duración breve: 2-10
min).
- Los carbamatos se unen al sitio aniónico y esterásico de forma similar
a como lo hace la ACh, pero la enzima ;s carbamilada en lugar de
acetilada. El enlace covalente de la enzima carbamilada es mucho más
resistente a la hidrólisis que la acetilada, por lo que permanecen unidos
por más tiempo a la AChE (30 min a 6 h).
■ IAChE irreversibles: los organofosforados se fijan al sitio esterásico de la
AChE, formando un enlace covalente entre el fósforo y la enzima. Esta unión
es muy estable y difícilmente hidrolizable (la inactivación dura cientos de
horas).

Fig. 12-5. Diagrama que representa el enlace covalente entre el organofosforado y la AChE.
288 S&abtàm IBI: F&m m oaitof&ia trite// S N A

La interacción organofosforado-AChE ocurre en tres pasos:


- Prim er paso: el organofosforado (OF) compite con la ACh por unirse
a la AChE y se une a la enzima, formando un complejo reversible.
- Segundo paso (fosforilación de la AChE): el fósforo del organofosforado
reacciona con el grupo hidroxilo del residuo de serina del sitio esterásico
de la AChE mediante uni enlace covalente, muy estable y difícilmente
hidrolizable (la inactivación dura cientos de horas).
- Tercer paso (envejecimiento del complejo OF-AChE): se denomina
envejecimiento al proceso mediante el cual la unión entre el OF y
la AChE se fortalece. Esto se debe a la pérdida de un grupo alquilo
en el OF, que refuerza la unión entre el residuo de ácido fosfórico
monosustituido del OF y el sitio esterásico de la AChE.
Existen algunos compuestos denominados oxhnas (pralidoxima, obidoxima)
que, administrados antes del envejecimiento del complejo OF-AChE, pueden
romper el enlace entre el fósforo y la AChE, por lo cual pueden emplearse
como “regeneradores de la AChE” en la intoxicación por organofosforados
(véase pág. 294). Una vez que ha ocurrido el envejecimiento, el complejo
OF-AChE es muy estable y difícil de romper, aunque se empleen oximas. En
estos casos, la disponibilidad de AChE dependerá de su nueva síntesis.
El tiempo que tarda el proceso de envejecimiento varía con la naturaleza del organofosforado.
Con soman y tabun el envejecimiento es muy rápido; la regeneración con pralidoxima sólo
es efectiva si se produce a los pocos minutos de la intoxicación.

Tabla. 12-4. Cuadros clínicos originados por la intoxicación por inhibidores de las
colinesterasas.

Cuadro

Síndrome colinèrgico
Síndrome intermedio Neuropatía retardada
(intoxicación aguda)

Tipo de Organofosforados Organofosforados Organofosforados


producto Carbamatos neurotóxicos neurotóxicos

Inicio Rápido 24-96 horas después 1 a 3 semanas después


de la crisis colinèrgica de la exposición

Pronóstico Depende del grado de 5-20 días. 6-18 meses.


intoxicación y manejo Generalmente no Puede persistir parálisis
del paciente quedan secuelas
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 289

3. EFECTOS DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS 1


Debido a que la acción primaria de los anticolinesterásicos es potenciar
la actividad de la acetilcolina endógena, sus efectos son muy semejantes a los
coljnérgicos de acción directa, pero con algunas diferencias:

a) Aparato CV:
A diferencia de la ACh (que por vía EV actúa directamente sobre todos
los receptores colinérgicos que encuentra a su paso), los anti-ChE actúan en
forma indirecta, inicialmente en los lugares donde se libera ACh, protegiéndola
de la hidrólisis. Por lo tanto, al administrar un anti-ChE se observa lo
siguiente:
- Primeramente, la ACh “protegida" actúa sobre los receptores
muscarínicos cardíacos, produciendo desde el inicio bradicardia y
disminución de la fuerza contráctil (en cambio, si se aplica ACh por
vía EV, ésta estimula primero a los receptores muscarínicos vasculares,
causando vasodilatación y disminución de la PA).
- Cuando esta ACh se acumula en suficiente cantidad y viaja por
la circulación, estimula a los receptores muscarínicos vasculares
produciendo vasodilatación y disminución de la PA, pero este efecto
es muy pobre pues los vasos poseen escasa inervación parasimpàtica
(excepto en las áreas de sonrojo, que reciben gran inervación
colinèrgica).
- Además, la ACh acumulada y liberada actúa sobre los barorreceptores
aórtico y carotideo, desencadenando la producción de reflejos vagales
que inducen a bradicardia.
Por otro lado, la ACh liberada actúa también sobre los ganglios
autonómicos (simpáticos y parasimpáticos) y médula SR:
■ En los ganglios parasimpáticos: actúa sobre la fibra postganglionar (acción
muscarínica), estimulando la liberación de más ACh, que refuerza los efectos
anteriores (bradicardia y caída de la PA).
■ En la médula SR y ganglios simpáticos: actúa sobre la fibra postganglionar
(acción nicotinica), estimulando la liberación de catecolaminas, que actúan
oponiéndose a los efectos anteriores.
290 Sección II: Farmacología del SNA

En consecuencia, los efectos netos de los anti-ChE sobre la PA son


complejos y variables, y dependen del equilibrio establecido entre las
acciones muscarínicas y nicotínicas de la ACh a nivel periférico. Sin
embargo, el efecto predominante de los anti-ChE sobre el corazón es
bradicardia con disminución del GC, que puede seguirse de taquicardia
y elevación déla PA.

b) Otros efectos de los anticolinesteráslcos:


Son similares a los descritos para la ACh (véase antes)
■ Ojos: miosis y contracción del músculo ciliar con espasmo para la
acomodación a la visión cercana (cicloplejía) y descenso de la PIO.
■ SNC. La fisostigmina (amina terciaria) y los organofosforados, que son muy
liposolubles, atraviesan la BHE y producen estimulación a nivel central, en
forma de inquietud, temblores convulsiones, seguidas (con dosis muy altas)
de depresión central en forma de coma y muerte por parálisis del centro
respiratorio.
En cambio, la neostigmina y piridostigmina (bases cuaternarias) son poco
liposolubles y casi no provocan efectos centrales.

■ Unión neuromuscular: En dosis terapéuticas, se prolongan e intensifican


en forma moderada las acciones de la ACh liberada fisiológicamente,
aumentando la fuerza de contracción, sobre todo en los músculos debilitados,
por ej., en caso de miastenia gravis o luego del uso de BNM.
En dosis elevadas estos agentes producen una despolarización persistente en
la placa mioneural, ocasionando fasciculaciones musculares e, incluso, un
bloqueo neuromuscular despolarizante.
Esto debe recordarse cuando se usen anticolinesterásicos para tratar la miastenia gravis pues,
a veces puede haber una aparente falta de respuesta al tratamiento, lo que podría deberse a
falta o exceso de dosis del anticolinesterásico. Para distinguir entre estos dos estados se suele
administrar Edrofonio (por su corto tm): Si hay déficit en la dosis, los músculos responden
rápidamente; en caso contrario, se provocará una exacerbación del efecto, poco peligroso
por el corto t)/2 del edrofonio.

Los carbamatos ejercen un ligero efecto nicotínico sobre la unión


neuromuscular, lo que puede reforzar sus efectos y contribuir a la eficacia de
estos agentes para el tratamiento de la miastenia.
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas , _________291

n i. Intoxicación Colinérgica
La intoxicación colinèrgica ocurre cuando aumentan los niveles de
acetilcolina a nivel sináptico, lo que provoca una excesiva estimulación de sus
receptores, que se traduce en magnificación de sus efectos. En general, este
cuadro puede ser producido por cualquier colinèrgico (de acción directa o
indirecta); sin embargo, son mucho más frecuentes y revisten mayor gravedad
los provocados por los colinérgicos de acción indirecta y, sobre todo, por los
inhibidores de la acetilcolinesterasa (especialmente por organofosforados).
La intoxicación colinèrgica aguda se manifiesta por el denominado
cuadro de intoxicación colinèrgica (síndrome colinèrgico).
Por su parte, algunos organofosforados también pueden provocar otras
RAMs, entre las que cabe citar el síndrome intermedio y la polineuropatía
retardada, que se describen más adelante.
Por otro lado, la exposición crónica a organofosforados se ha asociado con síntomas
extrapiramidales y psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión, alucinaciones,
agresividad, e incluso se ha identificado como una de las causas de la enfermedad de Parkinson
y Alzheimer. En los niños se ha demostrado que la intoxicación por organofosforados puede
producir trastornos del desarrollo psicomotor, con alteración de pruebas neuroconductuales,
parecido a lo que se observa en los casos de intoxicación por algunos metales como el plomo
o el mercurio.

Tabla. 12-5. Etiología del síndrome colinèrgico (causas tóxicas)

1. Inhibidores de la acetilcolinesterasa
- Plaguicidas carbamatos
- Plaguicidas organofosforados
- Agentes de guerra organofosforados (Sarin, Soman, Tabun) «
- Neostigmina
- Fisostigmina
- Piridostigmina
2. Estimulación directa de los receptores de acetilcolina
- /frecolina
- Betanecol
- Carbacol
- Colina
- Metacolirta
- Pilocarpina
- Hongos (Boletus sp, Clitocybe sp, Inocybe sp)
29 2 Sección II: Farmacología del SNA

Tabla 12-6. Sintomatologia aguda del síndrome colinèrgico.

Efectos nicotínicos Efectos nicotínicos sobre


Efectos muscarínicos
periféricos el SNC

:
O c u la r e s Taquicardia (inicial). Cefalea.
Miosis. Hipertensión (inicial). Agitadón.
Visión borrosa. Vasoconstricción periférica. Confusión.
G la n d u la r e s Hiperexdtabilidad miocàrdica. Delirio.
Diaíoresis Midriasis. Psicosis.
Sialorrea. Astenia. Convulsiones.
Lagrimeo. Fasdculadones. Coma.
R e s p ir a to r io s . Hipotonía. Depresión respiratoria.
Disnea Calambres.
Broncorrea Hiperglicemia.
Broncoespasmo. Hiperkalemia.
D ig e s tiv o s : >
’Náuseas y vómito.
Cólico abdominal.
Diarreas.
C a r d io v a s c u la r e s .

Bradicardia.
Hipotensión.
U r in a r io s :

Incontinencia urinaria.

1. INTOXICACIÓN AGUDA (SÍNDROME COLINÈRGICO):


Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los
receptores de acetilcolina, debido a un aumento de la ACh a nivel sináptico.
■ Etiología: las causas más frecuentes son la exposición accidental o suicida a
plaguicidas de tipo organofosforado o carbamato y el consumo accidental de
hongos que inducen un síndrome muscarínico (tabla 12-5).
■ Síntomas: la sintomatologia por intoxicación con carbamatos es más corta
y menos severa que con compuestos organofosforados, excepto en casos de
carbofuran y aldibarb los cuales se comportan de manera muy severa.
Una de las principales diferencias entre los organofosforados y los carbamatos es que los
carbamatos no penetran al SNC y que la inhibición enzimàtica es reversible en minutos o en
horas, lo que resulta en una intoxicación limitada. En cambio, los organofosforados inhiben
en forma permanente a la AChE y penetran en el SNC, produciendo a una mayor toxicidad.

Los efectos consisten en la exacerbación de las acciones farmacológicas y


dependen de la dosis y, sobre todo, del compuesto (es más grave la intoxicación
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas

producida por organofosforados). Las manifestaciones clínicas debidas a la


excesiva actividad colinèrgica pueden ser divididas en muscarínica, nicotinica
y efectos centrales (tabla 12-6). Inicialmente se encuentra miosis acentuada,
visión borrosa, salivación, diaforesis, broncoconstricción, náuseas, vómitos,
diarrea, cólicos y bradicardia.
La sintomatologia puede ser:
- Leve: predominan las manifestaciones muscarínicas (sudoración,
bradicardia, miosis, nauseas y vómitos).
- M oderada: va acompañada de síntomas y signos nicotínicos (debilidad
muscular, depresión respiratoria).
- Grave: el cuadro es muy intenso y a la anterior clínica se le añade la
que se produce como consecuencia de la afectación del SNC.
1 »
Tabla 12-7. Grados de síndrome colinèrgico.

Grado 2 Gradi
(moderado) (seve
Digestivo Náuseas, vómitos, NVDC(++) NVDC (+++)
diarreas, cólicos Sialorrea Sialorrea (+++)
(NVDC)

Respiratorio Tos, disnea, TDB (++) TDB (+++)


broncoespasmo (TDB) Hipoxemia Insufidenda respiratoria

Neurològico Cefalea, mareo, Coma superficial, Coma profundo, miosis,


vértigo, somnolencia, miosis puntiforme, convulsiones (+++),
miosis convulsión depresión respiratoria

Cardiovascular Taqui o bradicardia Bradicardia extrema


Hipo o hipertensión

Muscular Fasciculaaones Fasciculaciones (+++)

Piel Sudoración Sudoración (+++)


Cianosis

Inhibición de la 25-50% 50-75% >75%


AChE

Laboratorio Colinesterasa normal Colinesterasa Colinesterasa disminuida,


disminuida hiperglicemia, hipokalemia
¿94 Sección II: Farmacología del SNA

Tratamiento de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa:


Como en cualquier otro caso de intoxicación, lo principal es comenzar con el
tratamiento específico lo antes posible:
■ Medidas generales:
- Eliminación del tóxico no absorbido:
o Eliminar la ropa contaminada,
o Lavado del área afectada con agua y jabón,
o Lavado gástrico, si la intoxicación es por VO.
- Medidas de soporte de las funciones respiratoria y cardiovascul ar: control
' respiratorio: aspiración y limpieza de las secreciones, manteniendo
la vía aérea permeable (si se requiere, intubación, traqueostomía o
respiración artificial).
Obtener al menos una vía venosa permeable.
- En caso de convulsiones tratar con diazepam EV (0,1-0,2 mg/kg en
niños o 2-10 mg en adultos), lo cual mejora la sobrevida del paciente
y disminuye los efectos adversos producido por las convulsiones.
Trasladar inmediatamente a UCI para continuar manejo del paciente.
■ Medidas específicas:
- Atropina (antagonista competitivo de la ACh): es el antídoto específico
de los efectos muscarínicos (no tiene efecto sobre los receptores
nicotínicos) y deberá administrase inmediatamente que se sospeche el
diagnóstico:
o Adultos: 2-6 mg, por vía EV, según gravedad del caso,
o Niños: 0,04-0,1 mg/Kg.
Luego, dosis repetidas de 2 mg, aún cada 5 a 10 minutos hasta que
aparezcan signos de atropinización: taquicardia, disminución de las
secreciones bronquiales y piel seca, rubicunda y caliente.

La midriasis no es un signo confiable de atropinización, ya que su


aparición no es constante y la miosis es el último signo en resolver.

Si el acceso EV no está disponible, puede administrarse atropina por vía IM,


SC, endotraqueal u intraósea en caso de niños.
La atropina no debe suspenderse bruscamente, para evitar el fenómeno de rebote
(reintoxicación). Una vez establecidos los signos de atropinización, debe disminuirse
Cap. 12: ColinérgicQs: agonistas 295

paulatinamente la dosis de atropina en un 50% yjuego en un 25%, y alargando los períodos


de administración vigilando que no retomen los signos de intoxicación.
Cuandoseobtengaunadosismínima,estadebepermaneceralmenos24horasparaluegosuspender
la administración de atropina. Si los signos de intoxicación reaparecen, debe reinstaurarse
la aplicación de atropina a la dosis mínima anterior que mantenía al paciente sin síntomas.
El delirio, la agitación psicomotriz y las airitmias cardíacas son los principales signos de
toxicidad atropínica; al aparecer éstos debe suspenderse la administración del fármaco.
La atropina es inútil para la parálisis de la musculatura esquelética y para los efectos
derivados de la hiperactividad nicotínica, tanto periférica como central. Además, cuando la
intoxicación se debe a organofosforados que impiden la regeneración espontánea de la AChE,
es necesario reactivar la enzima utilizando las oximas, cuyo representante es la pralidoxima.
El glicopirrolato es un anticolinégico con acción similar a la atropina, que ofrece la ventaja
que no cruza la BHE y puede ser utilizado en los pacientes que no presenten manifestaciones
neurológicas.

Nunca debe atropinizarse a un paciente cianótico. Antes de administrar


atropina, debe asegurarse una adecuada oxigenación tisular con el fin de
minimizar el riesgo de fibrilación ventricular.

- Oximas (reactivadores de la enzima AChE): sólo son útiles en caso


de intoxicación por organofosforados o agentes de guerra (no están
indicadas en intoxicaciones por carbamatos). Las oximas más conocidas
son pralidoxima y obidoxima.
Pralidoxima:
o Adultos: diluir 1-2 g en 100 mL de solución salina e infundir
por vía EV en 15 a 30 minutos. La dosis puede repetirse en 1
h y luego c/8 a 12 h, si persiste la debilidad muscular; o 600
mg IM inyectados por dos veces a intervalos de 15 min si es
necesario.
o Niños: 25-50 mg/Kg en infusión EV, administrados en 15 á 30
min; la dosis puede repetirse en 1 h y luego c/8 a 12 h si persiste
la debilidad muscular.
El régimen recomendado por la OMS establece una dosis de 30 mg/kg
en bolo seguida dé una infusión de 8 mg/kg/h.
Obidoxima:
o Adultos: 3-6 mg/kg vía IM o EV lenta, seguida de infusión
continua de 0,5 mg/kg/h hasta la recuperación clínica y por lo
menos durante 24 horas,
o Niños: 4 mg/kg, por vía EV lenta.
%
296 Sección II: Farmacología del SNA

La pralidoxima no atraviesa la BHE, por lo que su acción regenerante se limita a los


receptores nicotínicos de la placa motriz y 110 a la acción tóxica en el SNC.

Como tratamiento coadyuvante puede utilizarse diazepam o tiopental


EVpara antagonizar los efectos a nivel del SNC (pues la atropina sólo
bloquea los efectos muscarínicos de la ACh y no los nicotínicos).

Las oximas se administran siempre siguiendo al uso previo de atropina,


pues en caso contrario podrían aumentar los síntomas de la intoxicación
a causa de una inhibición transitoria de la enzima inducida por la oxima.
El uso de oximas jamás sustituye el uso de atropina.

Antidototerapia:
En intoxicación por organofosforados:
Atropina + Reactivador de la colinesterasa.
En intoxicación por carbamatos y colinérgicos de acción directa:
Sólo atropina.

Pralidoxima (2-PAM):
Es el antídoto específico en casos de intoxicación por organofosforados (que
impiden la regeneración espontánea de la AChE) pues puede reactivar a la
AChE. Sin embargo, su administración debe ser inmediata, o en las primeras 4-5
hs, ya que la AChE envejecida no es susceptible de ser regenerada. El beneficio
de las oximas se obtiene utilizándolas en las primeras 48 horas después de la
intoxicación; después de este tiempo no aportan mayor beneficio.
Mecanismo de acción: La pralidoxima actúa por un mecanismo competitivo
con el organofosforado (OF). Se liga al sitio amónico de la AChE (cuyo sitio
esterásico está ocupado por el OF), con lo que la unión fósforo orgánico-AChE
se toma inestable. Además, se produce una combinación química entre la
pralidoxima y el compuesto de fósforo orgánico, formándose un compuesto
OF-oxima. La unión con la AChE se hace muy frágil y el conjunto OF-oxima se
libera, dejando libre a la AChE, que queda reactivada para hidrolizar numerosas
moléculas de ACh.
Este efecto sólo tiene lugar en las primeras horas de producida la fosforilación de la AChE
pues, de lo contrario, el organofosforado pierde uno de sus grupos alquilo y entonces la enzima
“envejecida" no puede ser regenerada.
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 297

XO X OR
H \ l /
C -N -O H P
I
O
Pralidoxima Organofosforado AChE fosforilada

Reactivación de la AcetUcolinesterasa:

SITIO ” 1
ANIONtCO AC hE

CH- „ XO OR
v \ /
c — N — O ------- P
I
O

Fig. 12-6. Acción de ia Pralidoxima: Reactivación de la colinesterasa

2. s ín d r o m e in t e r m e d io :
Este término se aplica al cuadro clínico ocasionado por el efecto
neurotóxico de algunos organofosforados, que se inicia 24 a 96 horas después
de los efectos agudos, y que parece deberse a un deterioro pre y postsináptico,
motivado por una prolongada inhibición de la AChE a nivel de la placa
motora. • , ^
El síndrome intermedio se asocia con la exposición a algunos
organofosforados como dimetoato, fentión, monocrotofós y medamidofos, y
también puede estar asociado a una terapia insuficiente con oximas.
Este síndrome se caracteriza por debilidad y parálisis de los nervios
craneales, y debilidad de los músculos proximales de las extremidades, flexores
del cuello y respiratorios, con compromiso de la función respiratoria, ausencia
o disminución de los reflejos osteotendinosos, debilidad én el territorio de los
nervios craneales motores, principalmente el VI (oftalmoparesia externa).
El colapso respiratorio es la mayor causa de mortalidad, por lo que se debe
supervisar cuidadosamente al paciente y hacer reconocimiento temprano de la
complicación para disminuir la proporción de mortalidad entre estos pacientes.
298 Sección II: Farmacología del SNA

3. SÍNDROME NEUROTÓXICO TARDÍO:


Se presenta entre la primera y tercera semana de evolución de la
intoxicación aguda por organofosforados, y se caracteriza por polineuropatía
periférica acompañada de cambios en la conducta, la memoria o el estado de
ánimo.
El mecanismo patogénico no depende de la inhibición de las
colinesterasas. Se postula que algunos organofosforados podrían inhibir a
una enzima axonal conocida como enterasa neuropàtica o esterasa diana de
neurotoxicídad (NTE), e incrementar el Ca2+ intracelular por alteraddft de la
enzima calcio-caàmodutma-quinasa II, lo cual conlleva a una degeneración
axonal en las grandes neuronas distales.
Es una neuropatía (axonopatía) simétrica distal sensitivomotora que
se instaura algunos días después de la exposición a algunos organofosforados
(por ej. triclorfón, leptofós, metamidofós, mipafox, triclomat, clorpirifós,
dimetoato).
El cuadro clínico se caracteriza por parestesias en pies y manos, dolor
en las pantorrillas, debilidad progresiva y ascendente, arreflexia generalizada,
que suele iniciar con compromiso del reflejo aquiliano. También hay trastornos
sensitivos, como disminución de la sensibilidad al tacto, dolor y temperatura
en las extremidades inferiores. Estudios electromiográficos y de conducción
nerviosa son útiles para diferenciarla de síndrome de Guillan- Barré, ya que
esta última es una lesión desmielinizante y no siempre axonal, como ocurre en
la intoxicación por organofosforados.
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 29 9

IV . Utilidad Terapéutica de los


Agentes Colinérgicos
■ Miastenia gravis:
- Para el diagnóstico: se usa el edrofonio (prueba de Tensilon), que es un
agente anticolinesterasa de acción corta e intensa.
- Para el tratamiento sintomático: se usan agentes anticolinesterasa como
neostigmina o piridostigmina.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune causada por la producción de anticuerpos
anti-receptor nicotínico de la placa neuromuscular. La reacción autoinmune produce un
incremento de la degradación de los receptores y una reducción marcada de los mismos. La
enfermedad produce debilidad muscular, fatigabilidad, y alteraciones de la función muscular
estriada. Puede ser grave cuando se afectan los músculos respiratorios. Cursa con períodos
de remisiones y exacerbaciones.
La administración de agentes anticolinesterasa, al incremental- la concentración de ACh en
la placa neuromuscular, mejora ostensiblemente el cuadro clínico.

■ Glaucoma. Por su capacidad de disminuir la PIO se usan para tratar el


glaucoma primario, sobre todo de ángulo abierto:
- La pilocarpina
- La fisostigmina, cuyo uso debe ser cuidadoso pues al ser muy liposoluble
puede absorberse y provocar efectos sistémicos.
La pilocarpina también se usa para contrarrestar los efectos de los midriáticos
y ciclopléjicos luego de la cirugía o del examen oftalmoscópico.
■ Ileo paralítico no obstructivo. Se usa neostigmina, piridostigmina, betanecol
y carbacol como coadyuvantes del tratamiento, para aliviar la distensión
abdominal.
■ Atonía vesical. Se utiliza neostigmina, piridostigmina, betanecol y carbacol,
cuyos efectos genitourinarios son útiles en los casos de retención urinaria
funcional (no obstructiva) resultante del postoperatorio, posparto o la debida
a lesiones medulares o nerviosas.
Los cuadros de fleo paralítico y atonía vesical suelen aparecer como complicaciones en el
postoperatorio o en el posparto. La atonía vesical o vejiga neurogénica también ocurre en
casos de traumatismo o injuria de la médula espinal. Los agentes colinérgicos son usados
para incrementar el tono, la motilidad y el peristaltismo del órgano afectado. El betanecol
300 Sección II: Farmacología del SNA

es el éster de colina de mayor uso (VO o parenteral), mientras que la neostigmina (vía
parenteral) es el anticolinesterasa más utilizado. Estos agentes también son utilizados para
el tratamiento del megacolon congènito, para obtener estos mismos efectos sobre el tono y
peristaltismo intestinal.
■ Patología cardiovascular: los agentes colinérgicos, sobre todo el edrofonio,
fueron útiles para el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares,
taquicardia paroxística supraventricular y fibrilación auricular. Sin embargo,
el advenimiento de otros fármacos, como los inhibidores de los canales
de calcio o los betabloqueadores Han reemplazado a los colinérgicos en la
terapéutica cardiovascular.
■ Intoxicación por anticolinérgicos (intoxicación atropínica). Por sus
efectos antagonizantes se usa generalmente la fisostigmina y, en algunos
casos, los anti-ChE.
■ Uso como decurarizantes. Los anti-ChE se utilizan para revertir los efectos
producidos por los BNM no despolarizantes (como la galamina o el curare).
Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes se usan en el acto quirúrgico para
obtener relajación muscular, como complemento de la anestesia general en ciertos tipos de
cirugía. La administración de neostigmina, al final de la cirugía, eleva la concentración de
acetilcolina en la placa neuromuscular y por antagonismo competitivo desaloja al bloqueador
. con recuperación de la actividad muscular.

■ Enfermedad de Alzheimer: es un tipo de demencia progresiva, con


afectación marcada de la memoria. Es un cuadro muy complejo que, entre
otras alteraciones de NTs, existe un déficit funcional de las neuronas
colinérgicas en ciertas estructuras del SNC. La administración de algunos
anticolinesterásicos que atraviesan la BHE e incrementan la disponibilidad
de ACh a nivel central (tabla 12-9) ha producido resultados favorables. Sin
embargo, dado que la enfermedad de Alzheimer parece ser multifactorial, el
tratamiento sólo es eficaz en cierto grupo de pacientes.
- Tacrina: fue el primer medicamento aprobado por la FDA para la
enfermedad de Alzheimer. Además de incrementar el contenido
cerebral de ACh, la interacción de tacrina con receptores colinérgicos
presinápticos aumenta la liberación de ACh en el espacio sináptico.
También se comporta como agonista parcial de los receptores
muscarínicos, inhibidor de la recaptación de dopamina, serotonina y
noradrenalina, bloqueando además los canales de sodio y potasio.
- Donepecilo: es altamente específico por la AChE y no afecta de
manera importante a la BchE. Posee un t[/2 de 70 h, que permite su
Cap. 12: Colinérgicos: agonistas 30 i

administración en una sola dosis diaria. Sus efectos en la enfermedad de


Alzheimer son similares a la tacrina, pero con muchos menos RAMs.
\ «
- Rivastigmina. Tiene una eficacia similar a la tacrina y donepecilo en
el tratamiento del déficit cognitivos de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer de carácter leve-moderada.
- Gaiantamina. Es un alcaloide terciario aislado del bulbo de Galanthus
woronowii. Parece no alterar la calidad del sueño de los pacientes con
Alzheimer, lo cual contribuye a su eficacia.
- Memantina. Es un derivado de la gaiantamina, útil en los cuadros
moderadamente graves y graves.

Tabla 12-8. Utilidad terapéutica de los fármacos colinérgicos

Colinèrgico Utilidad terapéutica

Acetilcolina Ninguna
i.
Betanecol Retención urinaria no obstructiva

Carbacol Glaucoma de ángulo abierto, particularmente en pacientes


tolerantes a la Pilocarpina
Cirugía ocular (para provocar miosis)

Pilocarpina Glaucoma primario de ángulo abierto.


Tratamiento de urgencia del glaucoma agudo de ángulo cerrado

Fisostigmina Incrementar motilidad intestinal y vesical


Glaucoma
Intoxicación por ADT (para revertir efectos cardíacos y SNC)
Intoxicación por anticolinérgicos (para revertir efectos sobre SNC)
. ♦

Neostigmina Prevenir distensión intestinal y retención vesical postoperatoria


Acción prolongada (2*4 hs) Tratamiento de miastenia gravis
Antídoto de relajantes musculares no despolarizantes
(Tubocurarina)

Edrofonio Diagnóstico de miastenia gravis


Acción breve (10*20 min) Antídoto para intoxicación por bloqueadores neuromusculares no
despolarizantes

Isoflurofato Glaucoma de ángulo abierto


Muy larga acción (1 sem)
302 Sección II: Farmacología del SNA

' Tabla 12-9. Propiedades de los agonistas colinérgicos usados


en la enfermedad de Alzheimer.

Propiedad Tacrina Rivastigmina Donepecilo Galantamina Memantina

u») 2-4 ND 70 7-8 3-8

Dosis inicial 10 mg/6 h 1,5 mg/12h 5 mg/24h 4mg/12h 5mg/d

Dosis
30-40 mg/6h 3-6 mg/12h 5-10 mg/24h 12-18 mg/12h 20 mg/d
mantenimiento

Aumento de Valorar en 6 Cada


Cada 6 sem Cada 2 sem Cada semana
dosis sem * semana

Selectividad AChE=BchE AChE>BchE AChE AChE -

Interferencia
con las Si- Si No No Indiferente
comidas

Efectos -
3-35% 3-7% 3-9% 10-30%
colinérgicos f

Contraindica­ * Úlcera
Insuficiencia Insuficiencia
ciones Insuficiencia péptica.
Ulcera péptica hepática o cardíaca y
hepática Retención
renal renal
urinaria

Contraindicaciones y precauciones:
- Los agentes colinérgicos de acción directa o indirecta deben usarse con
gran precaución (o están contraindicados directamente de acuerdo con
la gravedad de la patología) en casos de asma bronquial, úlcera péptica,
insuficiencia coronaria, hipertiroidismo, bloqueo A-V e insuficiencia
cardíaca'congestiva severa. Además, sobre todo los antí-ChE, están
contraindicados en casos de obstrucción mecánica del intestino o de las
vías urinarias.
- Precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, vagotonia,
bradicardia, epilepsia, enfermedad de Parkinson.
- Los colinérgicos de uso tópico (ocular) están contraindicados en casos
de iritis aguda, enfermedad inflamatoria aguda del segmento anterior
del ojo, glaucoma secundario. Usar con cuidado en asma bronquial e
HTA.
Cap . 13: Anticolinérgicos_____________ 3 0 3

A nticolin érgicos
Los bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos o parasimpaticolíticos)
son fármacos que, actuando sobre las células efectoras, inhiben las respuestas
de éstas a los impulsos de las fibras colinérgicas postganglionares y a la ACh,
bloqueando los receptores colinérgicos a este nivel.
Dado que la ACh actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos,
los fármacos anticolinérgicos pueden clasificarse, de acuerdo con el tipo de
receptor que bloquean, en dos grandes grupos:
- Agentes antimuscarínicos (anticolinérgicos postganglionares o
verdaderos parasimpaticolíticos): antagonizan las acciones muscarínicas
de la ACh.
Las acciones específicas del parasimpático se ejercen por estimulación de los
receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por
esto, los agentes antimuscarínicos son considerados como los verdaderos agentes
parasimpaticolíticos.
- Agentes antinicotínicos: a su vez se subclasifican en 2 grupos:
o Bloqueadores ganglionares (anticolinérgicos ganglionares
o gangliopléjicos): antagonizan las acciones nicotínicas
de la ACh a nivel ganglionar. Por ej.: nicotina, trimetafán,
mecamilamina.
o Bloqueadores neuromusculares o anticolinérgicos
neuromusculares (cap. 18).
En el presente capítulo se describen los agentes antimuscarínicos. Debido
a que los efectos de la mayoría de estos fármacos son cualitativamente similares
a los de su miembro prototipo, la atropina, también se conocen como atropínicos.
304 Sección II: Farmacología del SNA

1. CLASIFICACIÓN
Los antimuscarínicos se clasifican en 2 grupos, de acuerdo con su
origen:
■ Alcaloides naturales: los principales anticolinérgicos son alcaloides
obtenidos de algunas solanáceas.
- Atropina (d-l-hiosciamina). Se encuentra en la Atropa belladonna y
en el Datura stramonium (“chamico”). Es un éster orgánico formado
por la combinación de un ácido aromático, el ácido trópico y una base
orgánica, tropina. .
La atropina natural es una mezcla racémica formada por partes iguales
de 1 y d-hiosciamina, siendo el derivado 1-hiosciamina el compuesto
activo, cuya potencia individual es del doble que la atropina.
- Escopolamina (hioscina). Se encuentra en el Hyoscyamus niger
(“beleño”) y Scopolia carniolico, y el compuesto que se usa es la 1-
hioscina, éster formado por la combinación del ácido trópico y una base
orgánica, la escopina; ésta difiere de la tropina sólo en que tiene un
puente de oxígeno entre los carbonos 6 y 7, dando un epóxido que, en
general, le otorga una acción depresora sobre el SNC.
■ Derivados sintéticos y semisintéticos:
' - Aminas terciarias:
o Homatropina o Ciclopentolato
o Tropicamida o Pirenzepina
o Telenzepina o Diciclomina
o Flavoxato o Oxibutinina
o Benztropina o Trihexifenidilo
o Propinoxato
- Aminas cuaternarias:
o Metilbromuro de escopolamina o metescopolamina (espasmovet
®)
o Butilbromuro de escopolamina (buscapina ®)
o Metantelina o Propantelina
o Ipratropio o .Oxitropio
o Anisotropina o Clidinio
o Glicopirrolato o Hexociclio
o Isopropamida o Mepenzolato
o Tridihexetilo
Cap. 13: Anticoliñérgicos 305

2. FARMACOCINÉTICA
a) Antimuscarmicos naturales:
Los antimuscarmicos naturales pueden administrarse por VO y
parenteral (IM, SC, EV).
■ La atropina y escopoíamina son muy liposolubles y se absorben rápida y
completamente del TGI. También se absorben a través de las mucosas, pero
muy poco a través de la piel intacta.
■ Atropina: circula ligada a las proteínas en un 14-22%, distribuyéndose en
todo el organismo. Atraviesa la BHE, cruza la placenta y llega a la leche
materna. Su tm es de 2-4 hs, siendo metabolizada en un 50% a nivel hepático
(un 30-50% puede ser recuperada sin modificar en la orina). Pequeñas
cantidades se eliminan con las heces y en el aire espirado.
■ Escopoíamina: se distribuye ampliamente, cruza la placenta, pero penetra
escasamente la BHE. Su t]/2es de 2,9 hs, siendo metabolizada a nivel hepático
en un 90-99% (sólo un 1-10% se recupera sin modificar en la orina). Se
utiliza como antiespasmódico y antiparkinsoniano.

b) Antimuscarmicos sintéticos y semisintéticos:


■ Las aminas terciarias son muy liposolubles, por lo que se absorben bien por
VO y atraviesan con facilidad todas las barreras orgánicas, cruzan la BHE y
producen efectos a nivel del SNC.
■ Las aminas cuaternarias son poco liposolubles, por lo que se absorben en
forma incompleta del TGI (20-25%) y atraviesan con dificultad la BHE (no
producen efectos sobre el SNC). Son poco metabolizadas a nivel hepático y
se excretan principalmente por vía renal:
- Metescopolamina (metilbromuro de escopoíamina): es un derivado
de amonio cuaternario de la escopoíamina y, por tanto, carece de
las acciones centrales de ésta. Es menos potente que la atropina y se
absorbe mal; sin embargo, su acción es más prolongada (6-8 hs). Su uso
se limita al alivio del espasmo del TGI.
- Homatropina: es un derivado cuaternario de la atropina que se
administra por VO. Se absorbe en forma rápida del TGI y se distribuye
en forma amplia, logrando cruzar la BHE. Se metaboliza en el hígado y
se excreta en la orina. Es menos potente que la atropina en su actividad
antimuscarínica, pero 4 veces más potente como agente de bloqueo
ganglionar. Su uso se restringe al alivio del espasmo del TGI.
306 Sección II: Farmacología del SNA

- Propinoxato: se administra por VO, absorbiéndose en forma rápida


del TGI (biodisponibilidad = 22%). Circula ligado a las proteínas en
un 91% y se distribuye ampliamente; atraviesa la placenta y la BHE, y
llega a la eche materna. Su t]/2 es de 4 hs, siendo metabolizado a nivel
hepático y excretado por vía renal en forma de metabolitos inactivos.
- Trihexifenidilo: se administra por VO. Se absorbe bien del TGI, y se
distribuye ampliamente, atravesando la BHE. Se excreta por vía renal,
principalmente en forma inalterada. Su utilidad principal es como
antiparkinsoniano.
- Ipratropio: se administra por vía inhalatoria (aerosol) para el
tratamiento del asma bronquial. Cerca del 90% de la dosis es deglutida y
la mayor parte no se absorbe en el TGI; además, se absorbe pobremente
en la mucosa respiratoria (biodisponibilidad < 5%). Circula ligado a las
proteínas en menos del 20%; no atraviesa la BHE. El tJ/2 es de 3 hs. Se
metaboliza en el hígado y excreta principalmente con las heces (90%).
Luego de la inhalación, el efecto máximo ocurre en 30-90 minutos y
persiste durante más de 4 hs.

3. MECANISMO DE ACCIÓN
Los anticolinérgicos bloquean las acciones muscarínicas de la ACh .
mediante antagonismo competitivo, que puede ser superado (revertido)
administrando dosis elevadas de agonistas colinérgicos.
La existencia de hasta 5 tipos de receptor muscarínico, sumado a la falta
de especificidad de estos fármacos, origina que su uso produzca una gran cantidad
de RAMs. Esto ha impulsado a investigar por compuestos más específicos, lo
que aún no se ha logrado, salvo excepciones como la pirenzepina (bloqueador
de los receptores M-l gástricos), usada en el tratamiento de la úlcera péptica, o
la metbctramina (bloqueador de los receptores M-2 cardíacos) que, aunque aún
esté a nivel experimental, tiene interesantes posibilidades terapéuticas futuras.

Los antimus car ínicos antagonizan con mayor eficacia la acción de la


ACh administrada exógenamente que de la ACh endógena. Esto se debe
a la poca difusión de estos fármacos hacia los sitios en donde se libera
ACh, lo cual hace que la estimulación pdrasimpática no sea totalmente
antagonizada con dosis habituales, requiriéndose dosis elevadas para
lograr un bloqueo total.
Cap. 13: Anticolinérgicos 307

4. E F E C T O S F A R M A C O L Ó G IC O S DE LO S A N T IM U S C A R ÍN IC O S
NATURALES
La atropina y escopolamina poseen efectos casi idénticos, y sólo
presentan ciertas diferencias cuanti y cualitativas (véase tabla 13-1)

Tabla 13-1. Diferencias de acción entre la atropina y escopolamina

Atropina Escopolamina

Diferencias cuantitativas Mas potente sobre el corazón, Mayor efecto sobre el ojo
intestino y músculo liso y secreciones salival y
bronquial sudorípara

Diferencias cualitativas A dosis usuales provoca A dosis usuales provoca


excitación del SNC sedación del SNC

■ Aparato CV:
- FC: los efectos de la atropina son dosis-dependiente:
o Dosis usuales (0,5 mg EV) producen bradicardia temporal,
o Dosis mayores ( 1-2 mg) producen taquicardia por bloqueo de
los receptores M-2 en el nodulo SA (bloqueo vagai).
Este efecto bifásico paradójico ocurre porque las dosis pequeñas tienen cierta acción
intrínseca y, al estimular a los receptores bulbares a nivel del SNC, provocan una
estimulación vagai que disminuye la FC. Sin embargo, también se ha observado
bradicardia con agentes antimuscarínicos que no atraviesan la BHE; por lo tanto, ésta
no parece ser la única explicación de la bradicardia. Podría deberse a que las dosis
bajas se unen a los receptores M-2 del nodulo SA, produciendo una estimulación
inicial.
Estos efectos se presentan en sujetos jóvenes y sanos que poseen un alto tono vagai,
pero son menos notorios en ancianos y niños (cuyo tono vagai es bajo).
- PA y GC. No producefi variaciones de la PA ni GC. Pero, si la
taquicardia es muy notable, podría aumentar la Ps, mientras que la Pd
no varía pues los vasos tienen muy poca inervación colinèrgica. Sin
embargo, la atropina puede revertir el efecto hipotensor de los agonistas
colinérgicos.
- Circulación. Como los vasos carecen de receptores colinérgicos, los
atropínicos prácticamente carecen de acción a este nivel. Sin embargo,
en dosis altas, la atropina puede provocar vasodilatación en ciertas áreas
de la piel (flushing: enrojecimiento en zonas de rubor o de bochorno:
rostro, pecho). Esto se considera un signo de intoxicación por-atropina,
y no tiene relación con su actividad antimuscarínica, sino una acción
308 Sección II: Farmacología del SNA

indirecta, atribuida a que las elevadas concentraciones de atropina


pueden estimular la liberación de histamina.
■ SNC:
- Dosis mínimas de atropina (0,5-1 mg) causan estimulación vagal
(que explica la bradicardia) y un ligero aumento de la frecuencia
respiratoria.
- Dosis mayores producen excitación del SNC, con delirio, alucinaciones,
desorientación y embriaguez de tipo alcohólico, que son característicos
de la intoxicación atropínica. Finalmente, la excesiva estimulación
termina en una depresión del SNC, coma y muerte.
En cambio, las dosis usuales de escopolamina producen sedación del
SNC, fatiga y amnesia para los recuerdos inmediatos (en casos muy
raros, por ej. cuando existe dolor muy intenso, la escopolamina puede
provocar excitación del SNC, por un mecanismo desconocido). En
dosis elevadas la escopolamina provoca efectos estimulantes similares
a la atropina.
- Efecto antitremor: los anticolinérgicos tienen efectos
antiparkinsonianos, produciendo una mejoría de los síntomas clásicos
de la enfermedad de Parkinson: rigidez y temblor.
- Efecto anticinetósico: atropinay escopolamina pueden inhibir la función
vestibular. Esto hace que sean útiles (sobre todo la escopolamina) para
tratar el mareo por movimiento (cinetosis), en especial cuando son
usados preventivamente.
■ Ojo: se producen tres efectos característicos:
- Midriasis: por parálisis del músculo esfínter del iris.
- Cicloplejía: por parálisis del músculo ciliar del cristalino (el cristalino
queda enfocado para la visión lejana, de modo que los objetos cercanos
se ven borrosos y a veces hay micropsia).
- Aumento de la presión intraocular. La atropina, tiene poco efecto
sobre PIO, pero en pacientes que presentan glaucoma de ángulo cerrado,
la PIO aumenta
Ocurre fotofobia (debido a la midriasis) y pérdida del reflejo fotomotor y de
convergencia. La visión es borrosa (por la midriasis y la cicloplejía).
Los efectos oculares con atropina o escopolamina se inician a los 30 minutos
luego de la aplicación tópica y son muy prolongados (la midriasis dura 3-
Cap. 13: Anticolinergicos 309

4 días, y 1 la cicloplejía hasta 7-10 días). En cambio, el ciclopento* ito, la


homatropina y tropicamida tienen un efecto de mucha menor duración (6-24
horas); incluso estos agentes en soluciones poco concentradas sólo producen
midriasis sin afectar la acomodación.
Los atropínicos, al igual que los fármacos adrenérgicos provocan midriasis, pero la midriasis
atropínica difiere de la midriasis adrenérgica en que los adrenérgicos no producen parálisis
de la acomodación (midriasis sin cicloplejía).
Con frecuencia, la midriasis produce una elevación de la PIO porque se interfiere con el
drenaje del humor acuoso a través de la región trabecular y los conductos de Schlemm. Esto
no trae problemas en sujetos sanos, pero puede precipitar un ataque de glaucoma agudo en
pacientes predispuestos, o puede aumentar peligrosamente la PIO en pacientes que sufren
glaucoma en ángulo estrecho.

■ Glándulas exocrinas: Las secreciones que poseen control neurogénico


son inhibidas. La disminución de la secreción sudoral (acción anhidrótica)
provoca sequedad y aumento de la temperatura cutánea. El efecto sobre otras
secreciones (digestivas, respiratorias) se detalla luego.
■ TGI:
- Motilídad: Ambos fármacos disminuyen el tono y motilidad intestinal,
sobre todo cuando existe hipermotilidad y espasmo (acción espasmolítica
o antiespasmódica). También reducen la motilidad gástrica, pero
con menor eficiencia. Esto retarda el vaciamiento gástrico y provoca
múltiples interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.
El efecto antiespasmódico de la atropina a nivel de las vías biliares es muy leve o
nulo (por la escasa inervación colinèrgica), por lo cual no tienen indicación en el
cólico biliar.
- Secreciones:
o La secreción salival es la más sensible (acción antisialogoga).
o La secreción gástrica es menos sensible y se requieren dosis algo
elevadas para disminuirla. Estas dosis reducen el volumen de la
secreción gástrica pero no su contenido de HC1, aumentando
la acidez a la que se expone la mucosa gástrica. Por esto,
* *
aunque inicialmente se usaron como coadyuvantes en la úlcera
duodenal (donde se aprovecha más su acción retardadora de la
evacuación gástrica que su acción anti secretori a), actualmente
no se usan con este fin, excepto la pirenzepina, que es más
selectiva para los receptores M-l gástricos,
o Los antimuscarínicos pueden reducir la secreción de enzimas y
HCO?' por el páncreas.
310 Sección II: Farmacología del SNA

■ TGU. Se requieren dosis EV elevadas de atropina (1,2 mg) para disminuir el


tono vesical y relajar las vías urinarias; esto dilata la pelvis, cálices y vejiga,
y disminuye la motilidad de los uréteres, favoreciendo la retención urinaria.
En casos de cólico renal la utilidad directa de la atropina es escasa; más bien se usa como
coadyuvante de los analgésicos de tipo opioide, para inhibir la contracción que producen
estos fármacos (los opioides estimulan la contracción de la musculatura lisa a casi todo nivel).

■ Útero. Los efectos son mínimos debido a la escasa inervación colinèrgica de


este órgano. No obstante, la escopolamina se usa para tratar la dismenorrea
pues tienen cierta acción musculotrópica.
La atropina y escopolamina pueden atravesar la barrera placentaria. Aunque no han mostrado
efectos teratógenos, pueden provocar ciertos disturbios intestinales en el feto.

■ Aparato respiratorio:
- Bronquios y bronquiolos: los atropínicos disminuyen el tono del
músculo liso y producen broncodilatación (menos intensa que la
provocada por los agonistas beta-2 adrenérgicos).
- Secreciones: Disminuyen las secreciones nasales, faríngeas y traqueo-
bronquiales (sequedad de mucosas respiratorias) e inhiben el barrido
de los cilios epiteliales. Ambas acciones provocan una reducción de la
depuración mucociliar (“clearance”) en las vías respiratorias.
Los atropínicos se usaron para tratar el asma bronquial debido a su efecto broncodilatador;
sin embargo, poseen el inconveniente de “secar” las secreciones e inhibir la depuración
mucociliar, haciendo que el moco de las vías respiratorias se haga más viscoso y de difícil
extrusión, razón por la cual ya no se usan para esta indicación, con excepción del ipratropio,
que es un agente antimuscarínico con una actividad anticolinérgica similar a la atropina
(adecuada broncodilatación), pero que administrado localmente en aerosolterapia se absorbe
muy escasamente (menos efectos secundarios) y, además, no afecta la producción de moco ni
la actividad ciliar de las vías respiratorias. En pacientes asmáticos, el efecto broncodi latador
es menor que el de los agonistas adrenérgicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del
ipratropio depende en realidad, de la cuantía del componente parasimpàtico en la génesis
de la broncoconstricción. Por eso, en algunos pacientes la respuesta al ipratropio es muy
buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) el bromuro de ipratropio produce un efecto similar o más potente que los
agonistas beta-2.
Los antagonistas muscarínicos también disminuyen el laringoespasmo durante la anestesia
general. Esto parece deberse a la depresión de las secreciones respiratorias cuya existencia
precipita el laringoespasmo reflejo.
■ Metabolismo: En dosis elevadas la atropina puede producir hipertermia
(fiebre atropínica), con el consiguiente aumento del metabolismo basai. La
causa es esencialmente la supresión de la secreción sudoral.
Cap. 13: Anticolinérgicos 311

Tablai 3-2: Atropina y Escopolamina: Efectos farmacológicos

Órgano Efecto farmacológico



Ojo Parálisis del músculo circular (Midriasis intensa, fotofobia)
Pérdida del reflejo fotomotor.^
Parálisis del músculo ciliar (cicloplejía: parálisis de la acomodación, lente
fijado para la visión lejana), recuperación en 7-12 días.

Glánd. exocrinas Disminuye la secreción salival (más sensible), lagrimal y sudoral

TGI Antiespasmódico
Inhibición incompleta de los impulsos vagales.
Reducción de la secreción ácida (fase cefálica y en ayunas).
Poco efecto en la secreción de H+y HC03_-
Tracto biliar: Poco efecto.

TGU Disminuye tono de uréteres y pared vesical normal e inducido por


fármacos

Aparato Disminución del tono bronquial


respiratorio Disminución de secreciones nasal, faríngea, bronquial.
Depresión de la secreción mucosa y de la depuración mucociliar.

Aparato Vasos: no son afectados.


Cardiovascular Corazón: Bajas dosis: bradicardia.
Dosis mayores: taquicardia.

SNC Atropina: 0,5 mg: excitación vagal ligera.


Dosis tóxicas: excitación central, irritabilidad, desorientación,
alucinaciones, delirio, depresión.
Escopolamina: dosis terapéuticas: depresión, fatiga, amnesia.
En presencia de dolor severo: excitación del SNC.

Aparato vestibular Disminución de la excitabilidad vestibular

5. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS ANTIMUSCARÍNICOS


SINTÉTICOS Y SEMISINTÉTICOS
En esencia, los efectos de estos fármacos son cualitativamente similares
a los de la atropina, pero existen ciertas diferencias, sobre todo en su capacidad
para atravesar las barreras orgánicas y duración del efecto:
■ Aminas cuaternarias: su escasa liposolubilidad hace que sean muy poco
absorbidos y atraviesen poco las barreras orgánicas, por lo cual:
- Tienen poca penetración a nivel de conjuntiva, resultando útiles cuando
312 Sección II: Farmacología del SNA

se requiere un efecto local a nivel ocular.


- No alcanzan el SNC. Esto podría representar una ventaja respecto a los
demás antimuscarínicos si se requiere evitar los efectos sobre el SNC,
pero también podría representar una desventaja, por ej. si se quisiera
antagonizar los efectos centrales de algún colinèrgico.
- Son menos metaboiizadas, por lo que tienen un t¡/2 mayor.
- Además, la presencia del amonio cuaternario hace que estos fármacos
puedan bloquear los receptores nicotínicos, por lo que pueden ocasionar:
o Bloqueo ganglionar, que se traduce en una caída de la PA,
hipotensión ortostàtica e impotencia,
o Bloqueo neuro-muscular (efecto curarizante). Esto explica su
acción sinergica con los bloqueadores neuromusculares.
El Ipratropio es un compuesto cuaternario formado por la introducción de un grupo
isopropilo en el átomo de N de la atropina. Por vía parenteral provoca efectos muy similares a
la atropina: broncodilatación, taquicardia e inhibición de las secreciones, pero con ia ventaja
de no alterar la depuración mucociliar. Por vía inhalatoria estos efectos se circunscriben más
en las vías aéreas, lo que ofrece ventajas sobre la atropina y escopolamina para el tratamiento
anticolinérgico del asma bronquial. Sin embargo, el ipratropio no ha superado a los beta-2
adrenérgicos en el tratamiento del asma.

■ Aminas terciarías: estos fármacos son muy liposolubles, por lo cual:


- Poseen un breve período de acción, siendo útiles para aplicación tópica
a nivel de conjuntiva (uso como midriáticos).
- Atraviesan la BHE, resultando útiles cuando se quiere actuar a nivel del
SNC (por ej. en la enfermedad de Parkinson).

6. INTOXICACIÓN ATROPÍNICA
Se presenta con dosis excesivas de atropina o por la ingesta de frutos de
belladona o semillas de chamico. En la tabla 13-3 se presenta la sintomatologia
correspondiente a cada dosis de atropina administrada.

Los síntomas de la intoxicación atropínica usualmente se resumen


diciendo que el paciente está:
“caliente como una liebre, ciego como un murciélago, seco como un
hueso, rojo como una cereza y loco como una cabra

La intoxicación atropínica es frecuente en niños pequeños y lactantes,


que son más susceptibles a los efectos tóxicos de los atropínicos. El fármaco
administrado por aplicación conjuntiva! puede pasar a la circulación a través de
Cap. 13: AnticoHnérgicos 313

la mucosa nasal luego de atravesar el conducto nasolagrimal, o puede absorberse


a través del TGI luego de ser deglutido.
En caso de duda, el diagnóstico de intoxicación atropfnica puede
corroborarse mediante la prueba terapéutica', se inyecta 1 mg de fisostigmina
(anticolinesterásico): si luego de la inyección no aparecen sialorrea, sudoración
e hiperactividad intestinal, la intoxicación con atropina o un agente relacionado
es casi segura.
Eltratamientodelaintoxicaciónatropínicaincluyelassiguientesmedidas:
- Medidas generales: lavado gástrico si el veneno fue ingerido.
- Fisostigmina: para contrarrestar el efecto de la atropina:
o Adultos: 1-4 mg vía EV lenta,
o Niños: 0,5 mg vía EV lenta.
La fisostigmina debe administrarse cada 2-3 horas, de acuerdo con
una estrecha observación sintomatológica, ya que se metaboliza
rápidamente.
La fisostigmina es el anticolinesterásico de elección para tratar la intoxicación por
atropina debido a su fácil manejo y, sobre todo, a que atraviesa la BHE, lo' que permite
antagonizar los efectos centrales de la atropina.
- Tratamiento coadyuvante: si hay marcada excitación, el
diazepam puede ser conveniente para la sedación y el control de las
convulsiones.

Tabla 13-3. Efectos de la atropina en relación con la dosis.

Dosis Manifestaciones Clínicas

0,5 mg Leve disminución de la FC; cierta sequedad de la cavidad bucal; inhibición de la


sudoración

1 mg Midriasis, definida sequedad bucal; taquicardia, a veces precedida por bradicardia

2 mg Taquicardia, palpitaciones, marcada sequedad bucal, midriasis moderada,


cicloplejía.

5 mg Todos los síntomas anteriores pronunciados, perturbaciones del habla, dificultad


para deglutir, inquietud y fatiga, cefalea, piel seca y caliente; dificultad en la micción,
peristaltismo intestinal reducido

10mgy Los síntomas citados más marcados; pulso rápido y débil; iris prácticamente
más obliterado; visión muy borrosa; piel rubicunda, caliente, seca y escarlata; ataxia;
inquietud y excitación; alucinaciones y delirio; coma.
314 Sección II: Farmacología del SNA

6. FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIMUSCARÍNICOS


a) Indicaciones:
■ Medicación preanestésica: ✓
- Para prevenir complicaciones respiratorias durante el acto quirúrgico:
los atropínicos inhiben las secreciones salivales y traqueobronquiales,
las cuales usualmente se incrementan por la acción irritante de los
anestésicos generales. Así, impiden el laringoespasmo reflejo que
ocurre cuando estas secreciones aumentan.
- Por su acción broncodilatadora concomitante
- Para inhibir los reflejos vagales a nivel cardíaco (aunque para esto se
necesitan dosis algo elevadas).
- Cuando se desea potenciar el efecto anestésico se usa escopolamina
i
pues deprime al SNC.
■ Sialorrea. También se usan para reducir la salivación excesiva, como la
asociada al envenenamiento por metales pesados o parkinsonismo.
■ Profilaxis de la cinetosis. Se prefiere a la escopolamina que, administrada en
dosis pequeñas 30 minutos antes de la exposición al movimiento, previene el
riesgo de mareo por movimiento.
■ Enfermedad de Parkinson. Aunque el fármaco de elección es la levodopa,
las aminas terciarias (que atraviesan la BHE) se usan como coadyuvantes
para aliviar el temblor. Se usan la benztropina, trihexifenidilo y biperideno.
Estos fármacos poseen mayor utilidad para prevenir las manifestaciones del
parkinsonismo medicamentoso en pacientes tratados con antipsicóticos.
■ *

La enfermedad de Parkinson (véase cap. 22) tiene como base fisiopatológica una deficiencia
nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad estimulante por parte de la acetilcolina.
Los atropínicos, al antagonizar los efectos de la acetilcolina a nivel de los núcleos basales y el
sistema estriado, producen las mencionadas acciones. Los agentes anticolinérgicos centrales
como el trihexifenidilo o el biperideno, en combinación con fármacos dopaminérgicos
(L-dopa), constituyen la base farmacológica para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.

■ En oftalmología (uso tópico):


- Con fines diagnósticos: se usa la homatropina, tropicamida o
ciclopentolato por su acción más breve. Por ej., en los siguientes casos:
o Para realizar el examen de fondo de ojo (la midriasis facilita la
exploración oftalmoscópica).
o Para provocar cicloplejía y diagnosticar defectos de reflexión.
Cap. 13: Anticolinérgicos 315

- Con fines terapéuticos', cuando se requiere midriasis y cicloplejía


prolongada se prefiere la atropina o escopolamina. Por ej:
o En casos de queratitis o iritis: para impedir la formación de
adherencias entre el iris y el cristalino,
o En intervenciones quirúrgicas oculares (ej.: catarata),
o En el postoperatorio del glaucoma, con el mismo fin.
o En casos de adherencias ya formadas se usan estos fármacos
conjuntamente con agentes mióticos.

Tabla 13-4. Efectos oculares de los fármacos anticolinérgicos.

Midriasis Cicloplejía

1 gota Máxima Recuperación Máxima Recuperación


Diluc. % (minutos) (días) (h) (días)

Atropina 1,0 30-40 7-10 1-3 8-12


Escopolamina 0,5 20-30 3-5 %-i 5-7
Homatropina 1,0 40-60 1-2 1 1-2
Eucatropina 5-10 30 14-1/2 — —
Cidopentolato 0,5-1 30-60 1 1
/ 2*1 1
Dibutoline • 5-7,5 60 14-1/2 1 y*-1/2

■ Ulcera péptica: Se usa la pirenzepina por su acción más específica sobre el


receptor M-1gástrico (se le atribuye una potencia similar a los antihistamínicos
H-2, por ej., cimetidina).
■ Síndromes espásticos. Los agentes sintéticos y semisintéticos suelen usarse
como espasmolíticos en los siguientes casos:
- Colon irritable
- Dolor cólico intestinal de origen no obstructivo.
- Espasmos de las vías urinarias (cólico renal).
- Dismenorrea.
- Tracto biliar: no son efectivos en el cólico biliar (poca inervación
colinèrgica), aunque pueden ser útiles en colecistitis y discinesias biliares.
* Broncoespasmo: Se usa ipratropio pues no provoca efectos adversos sobre la
depuración mucociliar y, además, por vía inhalatoria su acción se circunscribe
al árbol bronquial y casi no provoca efectos colaterales anticolinérgicos. Sin
embargo, en asmáticos el efecto broncodiiatador se desarrolla con lentitud y
es menos intenso que el de los agonistas beta-2. En contraste, los pacientes
316 Sección II: Farmacología del SNA

con EPOC a menudo responden menos a los agonistas adrenérgicos y el


ipratropio con frecuencia tiene igual efectividad.
Los ensayos sugieren que la inhalación secuencial de un agonista beta-2 adrenérgico seguida
por ipratropio puede producir una broncodilatación sostenida durante 4-6 hs.

■ Enuresis: los anticolinérgicos son útiles por su acción dilatadora de la vejiga.


Sin embargo, su efecto es inferior a la efedrina.
■ Intoxicación por anticolinesterásicos (sobre todo por insecticidas
organofosforados): Se usa atropina como antídoto en dosis elevadas con la
finalidad de revertir los efectos muscarínicos de la ACh.

La atropina es el antídoto específico para los casos de intoxicación por


hongos Amanita muscaria y otros que contienen muscarina.

■ Miastenia gravis: se usa atropina como coadyuvante, para antagonizar los


efectos muscarínicos que provocan los anti-ChE (por ej. neostigmina) usados
en el tratamiento de esta enfermedad:
La atropina también se emplea para revertir la parálisis muscular que producen los
anticolinesterásicos usados como bloqueadores neuromusculares.

■ Usos cardiovasculares:
- Bradicardia sinusal de origen vagai.
- Bloqueo A-V de origen vagai.
- Intoxicación digitàlica.

Contraindicaciones : §
- Glaucoma (pues elevan la PIO).
- Hipertrofia prostática (pues elevan la capacidad vesical y contribuyen a
la retención urinaria).
- Megacolon.
- íleo paralítico u obstrucción intestinal.
- Estreñimiento atónico, pues estos fármacos reducen el tono del TGI.
- Demencia senil de tipo Alzheimer, que está relacionada con disminución
de la actividad colinèrgica.

Precauciones (atropina):
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C.
- Uso durante lactación: puede inhibir la lactancia. Se excreta en la leche
materna. No se recomienda su uso ya que los lactantes son más sensibles
a los efectos anticolinérgicos.
Cap. 13: Anticolinérgicos 317

- Uso pediátrico: los lactantes y niños son particularmente sensibles a


los efectos tóxicos de los anticolinérgicos. En niños existe el riesgo
de hiperpirexia debido a la supresión de la actividad de las glándulas
sudoríparas; en ellos puede presentarse una reacción paradójica
caracterizada por hiperexcitabilidad.
- Uso geriátrico: los ancianos pueden responder a las dosis prescritas con
\ agitación - confusión, excitación o somnolencia. Son más sensibles a
v los efectos anticolinérgicos como estreñimiento, sequedad de mucosas
y retención urinaria.
- Uso en insuficiencia renal: la disminución de la excreción aumenta el
riesgo de efectos secundarios. Prescribir con cautela.
- Uso en insuficiencia hepática: disminuye el metabolismo de los
anticolinérgicos. Prescribir con cautela.

RAM y toxicidad:
Constituyen la intensificación de los efectos farmacológicos de la atropina. En
general, todos los anticolinérgicos pueden provocar las siguientes RAMs:
- SNC: confusión, alucinaciones (delirio atropínico), convulsiones,
disartria* incoordinación muscular, mareo, somnolencia, intranquilidad,
cefaleas.
En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar,
colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro
respiratorio.
- CV: taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática.
- TGI: sequedad de boca (xerostomía) y garganta, disfagia, disminución
de la motilidad intestinal (estreñimiento), distensión, náuseas,,
vómitos.
- TGU: retención urinaria, disuria, impotencia.
- Oftalmo: midriasis severa, cicloplejía (parálisis de la acomodación):
visión cercana borrosa, fotofobia, y congestión conjuntival.
- ORL: sequedad de nariz y garganta.
- Resp: disnea
- Piel: rash, disminución de la sudoración.
- Temperatura: hipertermia muy elevada (42-43 °C).
318 Sección H: Farmacología del SNA

Los anticolinérgicos semisintéticos y sintéticos poseen poca o ninguna


acción sobre el SNC, lo que los hace menos tóxicos que los alcaloides naturales
que, además, pueden ocasionar los efectos centrales descritos en la pág. 308.

Interacciones: \
La frecuencia de interacciones con otros es bastante alta.
- Muchos antihistamínicos, fenotiazinas, ADT y antiarrítmicos (quinidina,
procainamida) tienen cierto grado de actividad antimuscarínica y, por
lo tanto, intensifican los efectos de estps fármacos.
- Las aminas cuaternarias pueden aumentar el efecto paralizante muscular
de los bloqueadores neuromusculares.
- Los I-MAO pueden reforzar la acción de los anticolinérgicos, pero el
modo de acción no está establecido.

Tabla 13-5. Utilidad terapéutica de los anticolinérgicos.

1. SNC:
- Enfermedad de Parkinson (trihexifenidilo, biperideno),
- Cinetosis (escopolamina).
2. Aparato cardiovascular:
- Crisis vaso-vagales
- Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de miocardio)
- Hipotensión y bradicardia por sobredosis de ásteres de la colina o anticolinesterasa.
3. Tracto gastrointestinal:
- Síndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina).
- Cólico intestinal (antiespasmódico)
- Colon irritable con constipación espástica.
4. Aparato respiratorio:
- Asma bronquial (Broncodilatadón: Ipratropio).
- Para reducdón de secreciones naso-traqueobronquiales: medicación preanestésica.
5. Uso oftalmológico:
- Midriasis
- Estudios de fondo de ojo (retina)
- Para prevención de sinequias de uveítis ó iridodditis.
- Abscesos de córnea
- Hipemas
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Apuntes Médicos del Perú, de
Juan C. Alvarado Alva.
Pje. Colón 152 - Callao,

en el mes de Noviembre de 2008


A puntes M édicos del Perú

Contenido

Primera sección: Farmacología General


Cap. 1 Principios y fundamentos, 1
Cap. 2 Farmacocinética, 22
Cap. 3 Parámetros farmacocinéticos, 94
Cap. 4 Farmacodinamia, 118
Cap. 5 Interacciones medicamentosas, 141

Segunda sección: Farmacología del Sistema Nervioso


Autónomo (SNA)
Cap. 6. Sistematización del SNA, 170
Cap. 7. Neurotransmisión adrenérgica, 176
Cap. 8 Adrenérgicos: agonistas simultáneos de
receptores, 202
Cap. 9 Adrenérgicos: agonistas selectivos, 220
Cap. 10 Bloqueadores adrenérgicos:
Bloqueadores alfa, 239
Bloqueadores beta, 251
Cap. 11 Neurotransmisión colinèrgica, 262
Cap. 12 Agonistas colinérgicos, 273
Cap. 13 Anticolinérgicos, 303

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