NEOPLASIAS

LINFOPROLIFERATIVAS
DRA. MARLIES PIZARRO PEREA

HEMATOLOGIA CLINICA
HNERM
MÉDULA ÓSEA: ¿QUÉ ES?

• Fábrica de la sangre.
• La MO es un tejido esponjoso que está dentro de la mayoría
de los huesos del cuerpo, en ella se producen todas las células
que componen la sangre
• Tipos de células sanguíneas:
• Glóbulos rojos o hematíes
• Glóbulos blancos o leucocitos
• Plaquetas
• Los glóbulos blancos son muy importantes. Se
producen normales en la MO, pero en algunos
casos se desarrollan mal y se convierten en
los causantes de los diferentes tipos de
hemopatías malignas.
 TIPOS DE
LEUCOCITOS

• Neutrófilos
• Linfocitos: B, T, NK
• Monocitos
• Eosinófilos
• Basófilos
¿QUÉ ES UN SINDROME LINFOPROLIFERATIVO?

• Son un grupo de desórdenes caracterizados por una proliferación anormal de linfocitos -

expansión clonal -
• Los SLP surgen de la expansión clonal de los linfocitos en alguno de los estadios
evolutivos de su diferenciación normal.
PARA SIMPLIFICAR LAS COSAS….

• LINFOMA HODGKIN

• LINFOMA NO HODGKIN:
INDOLENTES, AGRESIVOS Y MUY
AGRESIVOS.
LINFOMA HODGKIN
DRA. MARLIES PIZARRO PEREA

HEMATOLOGÍA CLÍNICA
HNERM
LINFOMA DE HODGKIN: HISTORIA

• En 1832 publicó “On Some Morbid Appearances of

the Absorbent Glands and Spleen en el Medico-
Chirurgical Transactions,”: Describe 7 casos con
esplenomegalia y adenopatías. Relacionó los
nódulos linfáticos con el bazo por su semejante
aspecto macroscópico. No despertaron interés
entre sus colegas.
• En1865, Dr. Wilks publicó un artículo definitivo
titulado “Casos de agrandamiento de ganglios
linfáticos y el bazo, o enfermedad de Hodgkin, con
algunos comentarios”, lo nombró así debido al
reporte de 6 casos hechos por el Dr. Hodgkin en
1832.
LINFOMA HODGKIN

• Neoplasia clonal de linfocitos B del centro germinal.

• Habitualmente se presenta de forma localizada, generalmente en ganglios cervicales y
tiene una diseminación predecible.
• Posteriormente en fases avanzadas puede diseminarse a diferentes órganos (hígado,
pulmones, médula ósea).
EPIDEMIOLOGÍA

• Representa 1/3 del total de los linfomas.

• Incidencia anual: 2-4 casos por cada 100.000 habitantes.
• Varones/Mujeres: 1.5-2/1
• No hay clara asociación de factores familiares y socioeconómicos, sin embargo, parece
que en el caso de los adolescentes en países occidentales, la enfermedad afecta más a
individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.
 6

incidence/100,000/annum
5

• Edad de presentación: 2 4
picos de máxima frecuencia:
3
15-30 años (menos
agresividad) y en mayores 2
de 60 años (enfermedad 1
más agresiva).
0

10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
0-1
1-4
5-9

85+
Age (years)
DATOS PERU

• INEN 2001-2014: Linfoma No Hodgkin → 7841 casos (aproximandamente entre 400 –

600 casos anuales)
• INEN 2001-2014: Linfoma Hodgkin → 1037 casos ( aprox 60 – 80 casos anuales).
ETIOPATOGENIA

• Desconocida
• Posible implicación de virus Epstein Barr, por:
• Los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo tres veces
más alto de padecer la enfermedad que el resto de la población.
• En la mitad de los casos de LH, es posible demostrar la integración del virus de Epstein-Barr
(VEB) en las células tumorales, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad
mixta (75%).
• Expresión de proteínas nucleares del VEB en células neoplásicas: LMP-1/EBNA-1.
• Ojo: No se comprueba la presencia del virus en todos los casos
FISIOPATOLOGÍA

• La célula maligna deriva de linfocitos B clonales, del centro germinal, que pierden casi
completamente las características inmunofenotípicas de un linfocito B (célula de Reed
Sternberg) y expresando marcadores aberrantes.
• Estas células de Reed Sternberg presentan lesiones genéticas que alteran las vías de
señalización intracelular promoviendo la proliferación celular y disminuyen la apoptosis.
CÉLULA DE REED-STERNBERG
 ¿QUÉ SÍNTOMAS O SIGNOS?

• Adenopatías indoloras en región cervical o supraclavicular en 60 a 70% de

casos.
• Primario inguinal localizado <10%
• 60% de casos muestran compromiso torácico al debut.
• Si afectación ganglionar en tórax o abdomen los síntomas dependen de la
compresión que los ganglios provocan sobre otros órganos: Tos y dificultad
respiratoria si compresión de la tráquea o los bronquios, o dolor abdominal o
de espalda, en caso de afectación de los ganglios del abdomen.
¿QUÉ SINTOMAS Y SIGNOS?

• Signo de Oster: Aparición de dolor en los ganglios linfáticos después de

tomar alcohol.
• Síntomas B (25%): Pérdida de peso importante (mayor del 10% respecto al
peso inicial en 6 meses), intensa sudoración nocturna o fiebre persistente
>38°C.
• El prurito generalizado es un síntoma infrecuente pero característico del
linfoma de Hodgkin
 Síntomas-signos Características
Asintomático (70%) Adenopatía periférica o masa
mediastinal
Compresiva Dolor retroesternal.
Dolor lumbar bilateral
Síntomas B Fiebre, diaforesis, pérdida
ponderal
Prurito (10 -80%) Prurito inespecífico
Dolor adenopático inducido A los pocos minutos.
por alcohol (raro, <2%)
LOCALIZACIONES MÁS FRECUENTES

• Waldeyer: 1 – 2% • Mesentéricos: 4%
• Cervicales: 70% • Inguinales:8-15%
• Axilares: 30% • Bazo: 30-35%
• Mediastino: 50-60% • Hígado: 2-6%.
• Hiliares: 15-35% • Médula ósea: 1-4%
• Paraaórticos: 40% • Total extranodal: 15%
• Iliacos: 20%
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• Otras neoplasias linfáticas

• Metástasis de otros tumores sólidos
• Origen infeccioso
• Bacteriano (escrófula)
• Viral (EBV)
• Hongos (Coccidiomicosis)
• Parásitos (toxoplasmosis)
• Reactivo
RECORDAR QUE…

• Los ganglios en el linfoma (cáncer) no duelen…. Por lo tanto, no confundir con ganglios
incrementados de tamaño por infecciones.
• Cualquier ganglio que permanezca aumentado de tamaño > 2cm más de 4 semanas tras la
resolución de un proceso infeccioso o que esté acompañado de síntomas B debe ser
revisado por su médico de cabecera y biopsiarse (Biopsia escisional).
EXAMEN FÍSICO

• Completo pero especialmente dirigido a

buscar adenopatías o aumento de
tamaño de otros órganos (hígado o
bazo).
ADENOPATÍAS
¿CÓMO SE HACE EL DIAGNÓSTICO?

• Historia Clínica
• Examen físico
• Pruebas de imagen y laboratorio: Serología viral. TAC, PET
• BIOPSIA GANGLIONAR: Es OBLIGATORIA, porque además nos permite hacer el
diagnóstico diferencial con procesos reactivos, infecciosos, metástasis de otros tipos de
cáncer, otros procesos linfoproliferativos.
• Estadiaje
RADIOGRAFÍA/TAC
PET SCAN
 CLASIFICACIÓN

Histología % Presentación Pronóstico

A)Predominio linfocitico nodular 19 Estadio I-II, recaídas múltiples que no Muy bueno
empeoran el pronóstico

B)Clásico: Edad más avanzada, usualmente Muy bueno

Rico en linfocitos 10 estadios tempranos, menor % de
recaídas múltiples

Esclerosis nodular 54 > frecuente en mujeres, estadios Bueno

avanzados, mediastino.

Celularidad mixta 16 > frecuente hombres, estadios Intermedio

avanzados, abdominal

Depleción linfocítica 1 Asociado a inmunosupresión,VIH.VEB, Malo

estadios avanzados
¿QUÉ ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD EXISTEN?

Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV

A: Ausencia de síntomas B
B: Fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna
ÍNDICES O MARCADORES PRONÓSTICOS EN ESTADIOS
TEMPRANOS
INDICES O MARCADORES PRONÓSTICO EN
ESTADIOS AVANZADOS
Factores de riesgo
Indice Pronóstico 1.- Masculino
Internacional (IPS) 2.- Edad > 45 años.
3.- Estadío IV
4.- Hb < 10,5
5.- Leucocitosis > 15,000/mc
6.- Linfopenia <600/ul o <8%
7.- Albúmina < 4 g/dL
TRAS EL DIAGNÓSTICO VIENE EL TRATAMIENTO

• Quimioterapia: ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina), BEACOPP

(bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona).
• Radioterapia.
• Tasas de respuesta: Mayor del 80% a 5 años en Respuesta Completa. Mayor al 90% si
estadios localizados sin factores de mal pronóstico.
• ¿Si fallo al tratamiento o progreso? → Quimioterapia de Rescate y Trasplante Autólogo de
Médula ósea.
• Uso de nuevos medicamentos: Anticuerpo monoclonal antiCD30 (Brentuximab), anti PD1
(nivolumab, pembrolizumab)
LINFOMAS NO
HODGKIN
DRA. MARLIES PIZARRO PEREA

HEMATOLOGÍA CLINICA

HNERM
INTRODUCCIÓN

• Grupo muy amplio y heterogéneo de neoplasias asociado a proliferación clonal de

linfocitos.
• Actualmente hay identificadas más de 60 LNH
• Patrón de diseminación errático y con una evolución muy variable: Algunos muy
proliferativos, agresivas y rápidamente letales. Otros indolentes, con una supervivencia
larga y buena calidad de vida incluso en ausencia de tratamiento específico.
EPIDEMIOLOGIA

• Suponen el 7 % de todas las neoplasias, y en occidente son mayoritariamente de

inmunofenotipo B (85 % de los casos).
• Incidencia en España: 13,1 casos/100.000 habitantes/año. Predominan en los varones,
entre la sexta y séptima décadas de la vida.
• En UK 2 – 4% de todos los canceres y responsable del 2 – 6% de muertes asociadas a
cancer.
• En USA, 4.4% y 3.4% respectivamente.
 LINFOMAS NO HODGKIN

Incidence/100,000/annum
0
20
40
60
80
100

0-1
1-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Age (years)

50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
 LINFOPOYESIS

• Producción medular, sufren un proceso de

diferenciación y maduración tanto en médula como en
timo (B o T), posteriormente se dirigen a los órganos
linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo).
• Linfocitos B: Tras exposición a un antígeno se
diferenciará en célula plasmática y producirá
Anticuerpos (inmunoglobulinas).
• Los linfocitos T, y en menor grado los B, mantienen una
constante recirculación entre la sangre y los tejidos, lo
que permite una vigilancia inmunológica permanente.
MADURACIÓN LINFOIDE
MADURACION LINFOIDE
MADURACIÓN LINFOIDE
ETIOLOGIA

• Factores ambientales

• Acumulación de alteraciones genéticas en el genoma celular

• Infección por un virus oncogénicos: HIV, HTLV 1 y 2, VEB, HHV-8,VHC
• Activación de protooncogenes por traslocaciones o amplificaciones

• Inactivación por mutación/deleción de genes supresores de tumor

• Estimulación y selección de un clon por un antígeno

• Inmunodeficiencia del huésped

ETIOLOGIA
CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN OMS 2016
CLASIFICACIÓN OMS 2016
MODO PRACTICO

Survival of To treat or
Curability not to
Category untreated
patients treat
Indolente Años Generalmen Diferido si
te no asintomático
curable
Agresivo Meses Curable en Tratar
LNH algunos

Muy Semanas Curable en Tratar

agresivos algunos

LH Todos los Variable Curable en Tratar

tipos (meses a la mayoría
años)
¿CUÁL ES CUÁL?
INDOLENTES: AGRESIVOS
• LLC/SLL • LINFOMA DIFUSO DE CELULA GRANDE
• LINFOMA FOLICULAR (según el grado • LINFOMA DEL MANTO (*)
histológico)
• LINFOMAS T/NK
• LEZM
• LINFOMA BURKITT
• LINFOMA MALT
• LINFOMAS DOBLE HIT / TRIPLE HIT
• LINFOMA DEL MANTO (*) (COMPORTAMIENTO MÁS AGRESIVO)
• MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM
LINFOMAS CON EXPRESIÓN PERIFÉRICA

• Leucemia linfática crónica

• Leucemia prolinfocítica
• Tricoleucemia
• Linfoma esplénico de zona marginal
• Linfoma folicular
• Linfoma del manto
RECORDAR REBIOPSIAR EN RECAÍDA DE
LINFOMAS DE BAJO GRADO
• Los linfomas de bajo grado puede recaer y transformarse en linfomas de alto grado
(generalmente linfomas difusos de célula grande).
• En el caso de la transformación de una leucemia linfática crónica a un linfoma difuso de
célula grande, ésta se llama Síndrome de Richter
CLÍNICA

• Linfadenopatías
• Esplenomegalia
• Afectación extraganglionar: TGI, cutánea, médula ósea, SNC, pulmones, ojos
• Síntomas generales: Síntomas B
• Asintomáticos
¿QUÉ ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD EXISTEN?

Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV

A: Ausencia de síntomas B
B: Fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna
 FRECUENCIA DE LNH

• No es similar en nuestro país

• Sven de Vos. Historical Overview and Current State of Art in Diagnosis and Treatment of Hodgkin’s
and Non-Hodgkin’s Lymphoma. PET Clin 1 (2006) 203–217
PARA LLEGAR A UN DIAGNÓSTICO DEBEMOS:

• Historia clínica, sintomatología, estado basal del paciente.

• Examen físico completo
• Análisis de laboratorio: Hemograma, VSG, pruebas de función hepática y renal, DHL, ácido
úrico, calcio. Beta 2 microglobulina, proteínas totales, proteinograma electroforético, estudios
virales.
• Estudios genéticos y moleculares
• BIOPSIA ESCISIONAL de ganglio más representativo para evaluación por hematopatólogo →
BAAF NOOO!!!!
• Biopsia medular (estadiaje mayoritariamente)
• TAC o PET scan
• Estudio endoscópico (cuando es necesario)
RECORDAR LOS INDICES PRONOSTICOS

• Nos permiten categorizar el riesgo y sobrevida de los pacientes según el tipo de linfoma
• Inicialmente se describió el IPI score.
• Actualmente: MIPI (linfoma del manto), FLIPI (linfoma folicular), CLLIPI (leucemia linfática
crónica), SCN-IPI (riesgo de infiltración en SNC), NCCN-IPI score.
INDICES PRONÓSTICOS: IPI SCORE
International No. of Risk Complete Relapse-Free Survival
Index Factors ResponseRate (%) Survival (%) (%)
Age-adjusted International Prognostic Index, Patients >60 years

2-Year 5-Year 2-yr 5-yr

Low 0 or 1 87 79 70 84 73

Low- 2 67 66 50 66 51
intermediate
High- 3 55 59 49 54 43
intermediate
High 4 or 5 44 58 40 34 26

Age-adjusted International Index, Patients <61 years

2-Year 5-Year 2-yr 5-yr

Low 0 92 88 86 90 83

Low- 1 78 74 66 79 69
intermediate
High- 2 57 62 53 59 46
intermediate
High 3 46 61 58 37 32
TRATAMIENTO

• Observación → en algunos linfomas indolentes.

• QUIMIOTERAPIA con o sin Radioterapia (según el tipo de LNH y estadío) → NO ES LA
MISMA PARA TODOS
• Protocolos y guías internacionales: Distintos esquemas.
• RCHOP: Rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD20) + ciclofosfamida + doxorrubicina
+ vincristina + prednisona
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (autólogo)
LEUCEMIA LINFÁTICA
CRÓNICA
DRA. MARLIES PIZARRO PEREA

HEMATOLOGÍA CLÍNICA

HNERM
CONCEPTOS

• Sindrome linfoproliferativo: Expansión clonal de linfocitos en alguno de los estadios evolutivos

de su diferenciación normal.
• Las células progenitoras de los linfocitos surgen en la MO.
• Para ejercer su función requieren madurar en 2 etapas:Ag independiente y Ag dependiente.
• Primera etapa: LB en médula ósea y LT en el timo.
• Segunda etapa: Migración linfocitaria hacia órganos linfoides periféricos.
• En ganglios linfáticos serán expuestos a diferentes antígenos: Diferenciación a células
plasmáticas productoras de Ac.
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

• Sd linfoproliferativo crónico ocasionado por la expansión neoplásica clonal de linfocitos B

inmunológicamente incompetentes, con expresión periférica.
• Neoplasia de bajo grado.
• Acúmulo de linfocitos B maduros en médula ósea, sangre periférica, bazo, ganglios.
• Linfoma linfocítico de células pequeñas: Si no hay expresión periférica. Morfología tisular
y por citometría de LLC.
• Evolución heterogénea: Desde larvados sin necesidad de tto hasta cursos agresivos y
rápidamente progresivos con desenlace fatal.
• Leucemia más frecuente en países occidentales.
• Incidencia: 2-6 casos/100 000 hab/año.
• Relación varón/mujer: 2/1.
• Casi 70% tienen >65 años al diagnóstico.
ETIOLOGÍA

• Desconocida
• Alta carga genética
• Familiares en primer grado: 2-7 veces más frecuente en ellos respecto a población
general
• Alteración en protooncogenes y genes supresores de tumores: Del13q, del 17p13 (p53),
11q23
• Protooncogén BCL-2: Implicado en el bloqueo de muerte celular. Función incrementada
en LLC.
CLÍNICA

• Progreso lento e insidioso (hallazgo incidental en hemograma)

• Adenopatías múltiples, tamaño variable, indoloras, elásticos, no adheridos.
• Esplenomegalia (síntomas según el tamaño)
• Hepatomegalia por infiltración linfoide portal.
• Insuficiencia medular
• Disregulación inmunitaria: Fenómenos autoinmunes en 25-30% de casos.
Infecciones de repetición (respiratorias por encapsulados) y otros oportunistas.
LABORATORIO

• Hemograma: LINFOCITOSIS ABSOLUTA, cifra variable desde >= 5000/mc

hasta >100 000/mc. Anemia NN aunque hay que descartar fenómenos
hemolíticos asociados. Trombopenia variable (infiltrativa vs autoinmune
asociada)
• Lámina periférica: Linfocitos pequeños, núcleos maduros, cromatina
hipercondensada, sombras de Gumprecht.
CLASIFICACIÓN DE RAI:

CLASIFICACIÓN DE RAI:
Rai 0: Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo
Rai 1: Linfocitosis y adenopatías
Linfocitosis y esplenomegalia y/o Riesgo intermedio
Rai 2:
hepatomegalia
Rai 3: Linfocitosis y anemia <11g/dl
Linfocitosis y trombopenia < 100 Alto riesgo
Rai 4:
000/mc
 CLASIFICACIÓN DE BINET:

CLASIFICACIÓN DE BINET
BINET A Hb >= 10g/dl, Plaquetas >= 100 000/mc y <=
2 áreas linfáticas afectadas.
BINET B Hb >= 10g/dl, Plaquetas >= 100 000/mc y >=3
áreas linfáticas afectadas.
BINET C Hb < 10g/dl o Plaquetas < 100 000/mc
Áreas linfáticas: 1.- Cabeza y cuello (uni o bilateral), 2.- Axilar (uni o bilatera, 3.-
Inguinal (uni o bilateral), 4.- Esplenomegalia palpable, 5.- Hepatomegalia palpable.
No debe usarse TAC para determinar el número de áreas linfáticas afectadas.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
FACTOR BAJO RIESGO ALTO RIESGO
SRV > 15 AÑOS SRV < 5 AÑOS
EDAD Joven Mayor
ESTADIO CLINICO Binet A, Rai 0/1 Binet B/C, Rai 2-4
INFILTRACION MO Moderada Masiva
MORFOLOGÍA Típica Atípica
TIEMPO DE > 12 meses < 12 meses
DUPLICACIÓN
LINFOCITARIA
CITOGENÉTICA Normal, del 13q Del 17p, del 11q
MARCADORES Normales Aumentados
SÉRICOS (DHL,
BETA2M, CD23)
CD38 (+) Baja Alta
CD49 Baja Alta
Expresión de ZAP 70 Baja Alta
Hipermutación IgVH Mutado No mutado
CRITERIOS DE TRATAMIENTO
Pérdida de peso Mazacotes
(>10% en 6 meses), adenopáticos de gran
astenia severa, fiebre tamaño (>10cm) o
persistente, sudoración linfadenopatías de
nocturna crecimiento progresivo

Tiempo de duplicación
Esplenomegalia
linfocitario <6 meses o
progresiva o masiva
incremento 50% de la
(>6cm drci)
linfocitosis en 2 meses

Fenómenos
Fallo medular
autoinmunes sin
progresivo (anemia o
respuesta a tto
trombopenia
inmunosupresor
TRATAMIENTO

• Soporte transfusional
• Quimioterapia, según la edad del paciente: RFC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida).
Clorambucilo, corticoides, otros esquemas.
• Nuevos fármacos: Inhibidores de BTK (ibrutinib, acalabrutinib), anti BCL-2 (venetoclax)
• Radioterapia?
• IgIV
• TPH?