Seminario

Diabetes tipo 1
Linda A DiMeglio, Carmella Evans-Molina, Richard A Oram

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por deficiencia de insulina y la hiperglucemia resultante. El conocimiento de la diabetes tipo Lanceta 2018; 391: 2449–62

1 ha aumentado rápidamente en los últimos 25 años, lo que ha dado como resultado un amplio conocimiento sobre muchos aspectos de la enfermedad, incluida su Departamento de Pediatría

genética, epidemiología, fenotipos inmunes y de células β y carga de enfermedad. Se han probado intervenciones para preservar las células β y se han evaluado (Prof. LA DiMeglio) y

Departamento de Medicina
varios métodos para mejorar el manejo clínico de la enfermedad. Sin embargo, todavía existen grandes lagunas en nuestra comprensión de la diabetes tipo 1 y
(C Evans-Molina), Indiana
nuestra capacidad para estandarizar la atención clínica y disminuir las complicaciones y la carga asociadas a la enfermedad. Este seminario ofrece una descripción Facultad de Medicina de la Universidad,

general de la comprensión actual de la enfermedad y posibles direcciones futuras para la investigación y la atención. Indianápolis, IN, EE.UU .; e

Instituto de Biomedicina y

Ciencias Clínicas, Facultad de Medicina de

la Universidad de Exeter y TheAcademic

KidneyUnit,

Introducción Diagnóstico Royal Devon y Exeter NHS

A primera vista, la fisiopatología y el tratamiento de la diabetes tipo 1 Un diagnóstico de diabetes se basa en una concentración de glucosa en FoundationTrust, Exeter, Reino Unido

(RAOram)
pueden parecer sencillos; sin embargo, cuanto más se aprende sobre la sangre en ayunas superior a 7 · 0 mmol / L (126 mg / dL), una concentración
Correspondencia a:
enfermedad, menos parece que se sabe realmente. Una mejor aleatoria de glucosa en sangre superior a 11 · 1 mmol / L (200 mg / dL) con
Profesora Linda A DiMeglio,
comprensión de la patogenia de la enfermedad no ha llevado a un solo síntomas o una anomalía resultado de una prueba de tolerancia a la glucosa Departamento de Pediatría,
postulado unificador de Koch para todos los casos. Lo que antes parecía oral. 5 En ausencia de síntomas, la glucemia anormal debe estar presente en Escuela de Medicina de la Universidad de

un único trastorno autoinmune, con raíces en el ataque de células β dos ocasiones diferentes. También se puede hacer un diagnóstico de Indiana, Indianápolis,

46202 IN, EE. UU.

productoras de insulina mediado por células T, ahora se reconoce como
el resultado de una interacción compleja entre factores ambientales y el
microbioma, el genoma, el metabolismo y los sistemas inmunitarios que
varían entre individuos. casos.
A pesar de los fundamentos genéticos conocidos, la mayoría de las
personas a las que se les diagnostica diabetes tipo 1 no tienen un familiar con
la enfermedad o incluso la combinación de mayor riesgo de alelos HLA, lo que
dificulta los intentos de prevención primaria de la enfermedad. Aunque la
supervivencia y la salud del paciente han mejorado considerablemente,
especialmente en los últimos 25 años, la cura para la diabetes tipo 1 sigue
siendo difícil de alcanzar. 1,2
Además, a pesar de
Los avances en la tecnología, el control glucémico para la mayoría de las personas
con diabetes tipo 1 no está optimizado y muchos no pueden acceder a las terapias
modernas debido a los altos costos de incluso la atención básica.
diabetes sobre la base de una glucosilada.
dimeglio@iu.edu
hemoglobina (HbA 1c) concentración superior a 48 mmol / mol (6,5%). Sin embargo,
dado que la progresión de la disglucemia puede
ser rápido en pacientes con diabetes tipo 1, HbA 1c es menos sensible para el
diagnóstico que la sangre en ayunas o estimulada
mediciones de glucosa. 5
Los niños con diabetes tipo 1 suelen presentar síntomas de
poliuria, polidipsia y pérdida de peso; aproximadamente
una tercero presente con diabético
cetoacidosis 6 La aparición de la diabetes tipo 1 puede ser más variable en los
adultos, que pueden no presentar los síntomas clásicos que se observan en los
niños. Aunque las definiciones tradicionales clasificaban la diabetes tipo 1
como de inicio juvenil, la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, y hasta el
50% de los casos ocurren en la edad adulta. 7 Hasta el 50% de los adultos con
diabetes tipo 1 pueden ser inicialmente clasificados erróneamente como
diabéticos tipo 2. 8 Del mismo modo, en

En 1984, George Eisenbarth desarrolló un modelo conceptual para la
patogénesis de la diabetes tipo 1 que todavía se utiliza en la actualidad (figura
1). 3 El modelo traza la masa de células β frente a la edad, destacando una
secuencia de eventos que comienza con un riesgo genético predisponente,
luego un desencadenante ambiental desencadenante que causa autoinmunidad
específica del islote, seguido de pérdida de células β, disglucemia, diabetes
clínica y progresión rápida a β completa -Pérdida celular. Aunque es útil, este
modelo no aborda la creciente complejidad aparente de la patogénesis de la
diabetes tipo 1. Además, la patogenia de la enfermedad se muestra mediante
Junto con la epidemia de obesidad infantil, la diabetes tipo 2 es cada
vez más común en adolescentes (particularmente en individuos no
blancos), y la diabetes monogénica (p. ej., la aparición de diabetes en
la madurez en la juventud) representa del 1 al 6% de los casos de
diabetes infantil. 9-11
Estrategia de búsqueda y criterios de selección

una única línea de curso de la enfermedad a lo largo del tiempo; sin embargo,
Se realizaron búsquedas en MEDLINE de publicaciones en inglés publicadas entre el 1
en todas las etapas de la enfermedad existe una heterogeneidad que no se
de enero de 2014 y el 1 de marzo de 2018, utilizando el término "diabetes tipo 1" y
comprende bien.
subtítulos de MEDLINE y artículos seleccionados sobre la base de nuestra opinión sobre

su importancia científica. Investigación publicada desde el 2014

Este seminario ofrece una revisión de la diabetes tipo 1 y el estado de

Lanceta Se prestó especial atención al seminario sobre este tema. Ofrecemos una
la investigación en el campo. Nos centramos en los desarrollos de los
descripción general de la diabetes tipo 1 centrándonos en actualizar al lector sobre los
últimos 5 años que destacan la heterogeneidad y complejidad de la
avances y controversias recientes.
enfermedad.

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etapas. En este nuevo paradigma, un caso preclínico en estadio 1 de

Evento precipitante potencial
re diabetes tipo 1 se define como la presencia de dos o más autoanticuerpos,
Predisposición genética Abierto mientras que los estadios 2 y 3 se definen como la progresión de anomalías
C inmunológico metabólicas desde una glucemia anormal a una diabetes manifiesta,
Progresivo
anormalidades;
pérdida normal de insulina de insulina
diagnosticada mediante criterios estándar ( figura 2B). 18 Dado que la
lanzamiento; glucosa
UNA si lanzamiento progresión de la positividad de autoanticuerpos de los islotes a la diabetes
normal
Abierto
clínica puede llevar meses o años, definir la positividad de autoanticuerpos
diabetes; Péptido C
masa de células β

presente múltiples como etapa 1 permite dirigir las intervenciones inmunitarias a un

resultado primario realista y facilita los estudios de intervención en la vida
mi

No
temprana. 19
F
Péptido C
presente

GRAMO
Genética
H
La diabetes tipo 1 es una enfermedad poligénica hereditaria con concordancia
entre gemelos idénticos de 30 a 70%, 20 riesgo entre hermanos del 6 al 7% y riesgo
Años

Figura 1: Desafíos para el modelo de Eisenbarth de la historia natural de la diabetes tipo 1
Eventos clave del modelo de Eisenbarth 3 durante el curso de la enfermedad (medidos en años) se muestran
mediante líneas de puntos en diferentes momentos. Los desafíos de este modelo, teniendo en cuenta la
del 1 al 9% para los niños que tienen un padre con diabetes. 21 El riesgo total de por
vida varía mucho según el país y la región geográfica, pero en general es de
alrededor de una de cada 250 personas. La enfermedad es ligeramente más
22
común en hombres y niños que en mujeres y niñas. 23 Dos haplotipos HLA de clase

creciente complejidad de la diabetes tipo 1, incluyen los siguientes: desencadenar eventos inmunes que podrían 2 implicados en la presentación de antígenos,
ocurrir antes del nacimiento (A); gran variación en la masa y función de las células β iniciales, los defectos en una

o en ambas podrían programarse en el desarrollo (B); el inicio de la autoinmunidad se mide mediante

HLA DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQ * B10201 (DR3) y
autoanticuerpos, pero otras anomalías inmunológicas probablemente preceden a la presencia de anticuerpos

pancreáticos detectables (C); el entorno del paciente podría afectar el curso completo de su enfermedad (D); La
HLA DRB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 * 0301 (DR4-DQ8),
pérdida de células β podría recaer o remitir (E); la disglucemia ocurre antes del diagnóstico clínico (F); la están relacionados con aproximadamente el 50% de la heredabilidad de la enfermedad
disminución de la función de las células β podría no reflejar la disminución de la masa de las células β; no se han
y son frecuentes en personas de raza blanca. 24 Se sabe que otros haplotipos reducen el
establecido métodos para medir la masa de las células β (G); y el péptido C residual es detectable en muchas
riesgo de diabetes tipo 1, incluidos
personas que tienen diabetes tipo 1 de larga duración (H). Además, la progresión a través de las etapas A a C es

heterogénea y se verá afectada por características inmunes, genéticas, ambientales y demográficas clave (es
decir, edad, índice de masa corporal). Adaptado de Atkinson et al. 4
Aunque una concentración baja de péptido C como marcador de deficiencia de
insulina endógena grave es útil para orientar tanto la clasificación como el tratamiento
regulación de la activación de las células T y las respuestas virales. 24 Estas
en los casos de diabetes evaluados durante 3 años después del diagnóstico clínico, 12 ninguna
característica clínica única puede distinguir perfectamente la diabetes tipo 1 de la
diabetes no tipo 1 en el momento del diagnóstico. La clasificación depende de la
apreciación de otros factores de riesgo para el tipo 1 en comparación con otros
subtipos y la integración de las características clínicas (p. Ej., Edad de diagnóstico e
índice de masa corporal) con biomarcadores (p. Ej., Autoanticuerpos pancreáticos). 13
DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1-0602 (DR15-DQ6). 24 los
Los mecanismos por los cuales estos haplotipos HLA interactúan y alteran el
riesgo no se comprenden completamente. Se reconocen diferentes
asociaciones de HLA en otros grupos raciales, pero siguen estando mal
caracterizadas. 24 Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado
más de 60 loci adicionales no HLA asociados con el riesgo de diabetes tipo 1.
Estas variantes se han asociado predominantemente con el sistema
inmunológico y destacan las vías que son importantes en el desarrollo de la
enfermedad, por ejemplo, la expresión del gen de la insulina en el timo, la
asociaciones genéticas HLA y no HLA podrían identificar objetivos potenciales
para futuras terapias modificadoras de la enfermedad o subgrupos de pacientes
que podrían beneficiarse de intervenciones inmunitarias específicas.
Históricamente, las personas con alto riesgo de diabetes tipo 1 se han
identificado para la investigación por el riesgo de HLA o el riesgo familiar, o
ambos. 25 Por el contrario, los loci no HLA individuales no se pueden utilizar para
predecir la diabetes tipo 1 o diferenciarla de otros tipos de diabetes. La medición

Más del 90% de las personas con diabetes tipo 1 recién diagnosticada combinada de loci HLA y no HLA en puntuaciones de riesgo genético podría

tienen anticuerpos medibles contra proteínas específicas de células β, que ofrecer una mejor predicción del riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 y la

incluyen insulina, glutamato descarboxilasa, antígeno de islote 2, discriminación de diabetes tipo 1 de tipo 2. 26,27 Además, la continua caída de los

transportador de zinc 8 y tetraspanina-7. 14 Estudios de cohortes de costos de genotipado podría facilitar la predicción futura de enfermedades a

nacimiento 15,16 de las personas con un alto riesgo genético de diabetes han nivel de población mediante el uso de puntuaciones de riesgo genético. 19,28

mostrado una incidencia máxima de desarrollo del primer autoanticuerpo

antes de los 2 años. La mayoría de las personas con un solo
autoanticuerpo no progresa a diabetes tipo 1, pero la seroconversión a la
presencia de dos o más autoanticuerpos séricos en niños se asocia con un
riesgo del 84% de diabetes tipo 1 clínica a la edad de 18 años (figura 2A). dieciséis
El alto riesgo de progresión en presencia de múltiples autoanticuerpos ha Epidemiología
llevado a una redefinición de la diabetes tipo 1 A nivel mundial, la diabetes tipo 1 está aumentando tanto en incidencia como en

prevalencia, con aumentos anuales generales en la incidencia de aproximadamente 2 a

3% por año. 29,30 Datos de EE. UU. 31 sugerir

2450 www.thelancet.com Vol 391 16 de junio de 2018

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una incidencia anualizada global de 2001 a 2015 de aproximadamente

UNA
22,9 casos por 100 000 personas entre los menores de 65 años; los datos
100 Número de autoanticuerpos de islotes
de otras regiones sugieren incidencias similares. 32 Los mayores aumentos Ninguna

observados en la incidencia de diabetes tipo 1 se encuentran entre los 1

2
niños menores de 15 años, particularmente en los menores de 5 años. 33 Estos 80
3
aumentos no pueden explicarse por cambios genéticos, que implican
factores ambientales o de comportamiento, o ambos. Muchas

Probabilidad de diabetes (%)

60
exposiciones ambientales están asociadas con la diabetes tipo 1, incluida
la dieta de lactantes y adultos, suficiencia de vitamina D, exposición
temprana a virus asociados con la inflamación de los islotes (p. Ej., 40

Enterovirus) y disminución de la diversidad del microbioma intestinal. 34 La

obesidad se asocia con una presentación cada vez mayor de diabetes
20
tipo 1, y el estrés de las células β puede proporcionar un sustento
mecanicista. 34,35
0
0 5 10 15 20

Años de edad)
Las grandes diferencias en la incidencia de diabetes tipo 1 en poblaciones Número en riesgo

3 autoanticuerpos de islotes 358 250 112 20 0

genéticamente similares que están separadas por fronteras 2 autoanticuerpos de islotes 227 168 82 19 1
socioeconómicas 36 y la creciente incidencia de diabetes tipo 1 en personas 1 autoanticuerpos de islotes 474 430 272 118 9
genéticamente de bajo riesgo 37 Sin autoanticuerpos de islotes 12318 8875 5253 1161 44

destacar la importancia de los factores de riesgo ambientales si

independientemente de los antecedentes genéticos de riesgo. Se está
Las etapas de la diabetes tipo 1
trabajando más para comprender el papel de las interacciones gen-ambiente Genético

riesgo
en la patogénesis de la diabetes tipo 1, el papel de diferentes loci y vías en
diferentes etapas de la enfermedad y si los loci que son independientes del Inmune
activación
riesgo de enfermedad podrían tener un papel en progresión de la enfermedad
después del desarrollo de autoinmunidad. 38–40 Algunos datos 31,41 Inmune
respuesta
Punto de partida

15 x aumentado
sugieren que la incidencia observada podría estar disminuyendo en los adultos o Nivel 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
riesgo de diabetes Tipo 1 en
posiblemente incluso estabilizándose en todos los rangos de edad; Los datos del Aquellos con Inmune
registro mundial eventualmente revelarán si este patrón es realmente cierto. 42 parientes con activación Inmune Sangre normal Anormal Clínico Largo-

enfermedad Las células beta son respuesta azúcar glucemia diagnóstico en pie
atacado Desarrollo ≥ 2 ≥2 ≥2 Diabetes Tipo 1

La incidencia de diabetes tipo 1 varía según el país y la región dentro de soltero autoanticuerpos autoanticuerpos autoanticuerpos
autoanticuerpo
de los países. 31 En las latitudes del norte,
las personas nacidas en la primavera tienen más probabilidades de desarrollar Figura 2: Factores que contribuyen y progresión de la enfermedad a la diabetes tipo 1

la enfermedad que las nacidas en las otras estaciones. 43 La incidencia máxima (A) La probabilidad de desarrollar diabetes en la infancia estratificada por el número de anticuerpos de los islotes. En un estudio de Zeigler y colegas, dieciséis 13377

de diagnóstico se observa en niños de 10 a 14 años. 31,32 Aunque muchas
personas presentan diabetes tipo 1 en la edad adulta, 44 la mayor incidencia de
diabetes tipo 2 en la edad adulta en comparación con la diabetes tipo 1 y los
criterios defectuosos para distinguir estas formas de enfermedad hacen que la
niños fueron identificados como de riesgo en el período neonatal o infantil sobre la base de genotipos de HLA de alto riesgo o por tener un familiar con diabetes
tipo 1, o ambos, y fueron seguidos regularmente. Los números en riesgo son el número de niños que reciben seguimiento a las edades de 0, 5, 10, 15 y 20
años. Adaptado de Ziegler et al. dieciséis con permiso de la Asociación Médica Estadounidense. (B) Progresión de la diabetes tipo 1 y etapas de la diabetes tipo 1.
La etapa 1 es el comienzo de la diabetes tipo 1, marcada por individuos que tienen dos o más autoanticuerpos relacionados con la diabetes y concentraciones
normales de azúcar en sangre. En el estadio 2, los individuos tienen disglucemia sin síntomas. La etapa 3 es el momento del diagnóstico clínico. Reproducido

evaluación de la incidencia de diabetes tipo 1 en adultos sea muy difícil. 23,45 La de Greenbaum et al, 17 con permiso de la Asociación Estadounidense de Diabetes. DT1 = diabetes tipo 1.

mayoría de las personas que viven con diabetes tipo 1 son adultos. 46

diabetes tipo 1 de aparición reciente, 48 junto con hiper-

El fenotipo inmunológico de la diabetes tipo 1
La patogenia de la diabetes tipo 1 es el resultado de una interacción
compleja entre las células β pancreáticas y los sistemas inmunitarios
innato y adaptativo (figura 3). 47 La cuestión de si existe un
desencadenante de la respuesta inmune contra las células β o si la
respuesta inmune es un evento estocástico aleatorio ha sido objeto de
considerable especulación y controversia. Varias infecciones virales
están asociadas con la diabetes tipo 1, siendo el enterovirus una de
las infecciones más comúnmente asociadas. Se ha detectado ARN y
proteína de la cápside principal enteroviral VP1 en islotes de personas
con
expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 49 y
otros índices de infección viral. Una posibilidad es que algunas
personas con diabetes tipo 1 tengan una infección viral crónica
atípica de las células β, lo que lleva a una inflamación crónica y al
desarrollo de autoinmunidad. La hipótesis viral ha sido difícil de
probar, aunque tanto la terapia antiviral como el desarrollo de
vacunas dirigidas contra enterovirus se persiguen con este
propósito.
En el campo, se ha dedicado mucho esfuerzo al estudio del sistema
inmunológico adaptativo en la diabetes tipo 1 mediante el uso de ensayos de
linfocitos periféricos seleccionados para

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población, y la proporción de células autorreactivas de los islotes presentes

UNA en la periferia es a menudo pequeña (sólo unas pocas células entre millones
de células no autorreactivas). Como resultado, ha sido difícil conectar la
población de células inmunes autorreactivas que es detectable en sangre
CD4
Célula B APC con el proceso de la enfermedad en los islotes. Un avance clave ha sido el
aislamiento de linfocitos T que son reactivos a péptidos de antígenos de
células β de islotes de donantes de órganos con diabetes tipo 1. 55–57
Regulador
célula T

re
mi
Histopatológicamente, estos procesos se observan como insulitis o islotes
Macrófagos
inmuno infiltrados (insulíticos). 58 Los linfocitos T CD8 + son las células
C inmunitarias más comunes dentro de las lesiones insulíticas, y las células T
CD4 + están presentes en menor cantidad. En los islotes insulíticos se han
si
CD8 identificado patrones distintos de insulitis que se estratifican con la
Neutrófilos
agresividad de la pérdida de células β y la edad de diagnóstico. 59

Aunque la insulitis es común e intensa en modelos animales de

diabetes tipo 1, es mucho más rara y variable en los seres
Célula asesina natural humanos (figura 3). 60

El fenotipo de células β de la diabetes tipo 1

En el momento del diagnóstico, las personas con diabetes tipo 1 tienen una función de

células β reducida en comparación con los controles sanos. 61 Con

Al mejorar la hiperglucemia, estas células β pueden tener una recuperación parcial

de la función secretora de insulina, lo que lleva a un período de luna de miel
después del diagnóstico con una necesidad mínima o nula de insulina exógena.
Islote pancreático
Con el tiempo, muchas de estas células residuales se pierden. Sin embargo, el
análisis de secciones pancreáticas de individuos con diabetes tipo 1 a largo plazo
muestra la presencia de células β residuales décadas después del diagnóstico. 62,63 Cuando
se realizan mediciones sensibles del péptido C, se descubre que entre el 30 y el
80% de las personas con diabetes tipo 1 a largo plazo son microsecretores de
insulina. 64–67 Por tanto, aunque la cantidad y la función de las células β endógenas
disminuyen con la duración más prolongada de la enfermedad, esta disminución
no progresa hasta una pérdida completa de todas las células β. 64–67 Este hallazgo
Figura 3: La inmunopatogénesis de la diabetes tipo 1 es digno de mención porque en el ensayo de control y complicaciones de la
Se cree que el desarrollo de la diabetes tipo 1 se inicia con la presentación de péptidos de células β por células presentadoras de antígeno (APC). Las
diabetes 68,69
APC que llevan estos autoantígenos migran a los ganglios linfáticos pancreáticos donde interactúan con los linfocitos T CD4 + autorreactivos, que a su
vez median la activación de CD8 + autorreactivos.
Células T (A). Estas células T CD8 + activadas regresan al islote y lisan las células β que expresan autoantígenos inmunogénicos en moléculas de superficie de

clase I del complejo principal de histocompatibilidad (B). La destrucción de las células β se ve agravada por la liberación de citocinas proinflamatorias y especies
La secreción persistente de péptido C se asoció con un menor
reactivas de oxígeno de las células inmunitarias innatas (macrófagos, células asesinas naturales y neutrófilos; C). Todo este proceso se ve amplificado por defectos

en los linfocitos T reguladores, que no suprimen eficazmente la autoinmunidad (D). Las células T activadas dentro del ganglio linfático pancreático también
estimulan a los linfocitos B para que produzcan autoanticuerpos contra las proteínas de las células β. Estos autoanticuerpos se pueden medir en circulación y se
consideran un biomarcador definitorio de la diabetes tipo 1 (E).
autorreactividad a los antígenos de los islotes. El aumento de la frecuencia
de linfocitos T CD8 + autorreactivos específicos de los islotes y la
disminución de la función inmunitaria reguladora se han asociado con la
diabetes tipo 1. 50 Experimentos, como la transferencia de diabetes tipo 1
después de un trasplante alogénico de médula ósea sin depleción de células
T, 51
desarrollo de retinopatía, nefropatía e hipoglucemia. Además, la
persistencia de la secreción de péptido C en personas con diabetes tipo
1 a largo plazo podría mejorar las respuestas del glucagón a la
hipoglucemia. 70 Además, la presencia de secreción de péptido C
residual después del diagnóstico de la enfermedad también podría
aumentar la posibilidad de un efecto mejorado de las intervenciones
dirigidas a rescatar o aumentar la supervivencia de este conjunto
residual de células β. Los análisis de muestras de páncreas del
repositorio de la Red de donantes de órganos pancreáticos no han
encontrado evidencia de un aumento de la neogénesis ni de la
proliferación en las células pancreáticas de donantes con diabetes tipo

desarrollo de diabetes tipo 1 en un individuo con deficiencia de linfocitos B 1. 63

y anticuerpos, 52 y defectos genéticos heredados de la función de los

linfocitos T que causan diabetes tipo 1 53 destacar el papel crucial de las Por tanto, los mecanismos que subyacen a la persistencia de células β residuales
células T en la fisiopatología de la diabetes tipo 1. 54 Casi todos los estudios en personas con diabetes tipo 1 a largo plazo siguen sin estar claros. La
de autoinmunidad periférica en personas con diabetes tipo 1 muestran una identificación de las vías que han permitido que estas células escapen del ataque
superposición de fenotipos observados en general. autoinmune podría darnos una idea de nuevos enfoques terapéuticos.

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Las anomalías de las células β también pueden contribuir a la patogenia de
la diabetes tipo 1, lo que lleva a la noción del llamado suicidio de las células β.
La sobreexpresión de HLA de células β de clase I es común en cortes
pancreáticos de donantes cadavéricos con diabetes tipo 1. Esta
sobreexpresión sirve como señal de retorno para los linfocitos T citotóxicos. 49 Sin
embargo, aún no se sabe si esta señal es un defecto primario de las células β
o una respuesta a un estímulo (p. Ej., Una infección viral). Además, también
existe evidencia de un mayor estrés del retículo endoplásmico de las células β
relacionado con la muerte acelerada de las células β. 71,72 Retículo endoplásmico
el estrés en las células β también se ha asociado con alteraciones en el corte y
empalme del ARNm y errores en la traducción y el plegamiento de proteínas; los
productos proteicos resultantes se han propuesto como posibles neoantígenos
inmunogénicos. 73
Además de estos defectos en el compartimento de las células β, también
se han descrito alteraciones en las células de los islotes no endocrinos y el
páncreas exocrino (figura 4). Estos defectos incluyen anomalías en la matriz
extracelular de los islotes. 74,75 y en la inervación y vascularización de los
islotes. 76–78
Los datos también han puesto un énfasis renovado en el papel de la patología
pancreática exocrina en la diabetes tipo 1. En comparación con las personas
sanas, las personas con diabetes tipo 1 tienen una disminución del peso y el
volumen del páncreas que continúa disminuyendo con la duración de la
enfermedad. 79,80
Este hallazgo podría explicarse por defectos del desarrollo o atrofia
pancreática en respuesta a la pérdida de los efectos paracrinos y
procrecimiento de la insulina o inflamación crónica, o incluso destrucción
exocrina mediada por autoinmunidad. Todas estas posibilidades son
temas de investigación activa.
Manejo de la enfermedad clínica
Los métodos para controlar la diabetes tipo 1 continúan mejorando y,
aunque el progreso es generalmente lento e incremental, en ocasiones se
ve interrumpido por cambios rápidos. Uno de esos momentos de cambio
ocurrió en 1993 con la publicación del Diabetes Control and Complication
Trial. 81 Este ensayo y el ensayo observacional de seguimiento de la
epidemiología de las intervenciones y las complicaciones de la diabetes
demostraron de manera convincente que lograr y mantener
concentraciones de glucosa lo más cercanas posible a las observadas en
personas sin diabetes conduce a una reducción de las complicaciones
microvasculares y cardiovasculares de la diabetes tipo 1. 82
Aunque la insulina sigue siendo el pilar de la terapia, se encuentran
ampliamente disponibles nuevos análogos de insulina con diferentes inicios y
duraciones de acción. El control glucémico óptimo requiere regímenes de insulina
de dosis múltiples que imiten la liberación de insulina fisiológica, con insulina basal
para el control durante la noche y entre comidas, además de dosis en bolo de
análogos de insulina de acción rápida para cubrir las cargas de carbohidratos
ingeridos y tratar la hiperglucemia. La insulina se puede inyectar (con una pluma
de insulina si está disponible) o, preferiblemente para muchas personas, con una
bomba de insulina. 83 También se dispone de insulina inhalada ultrarrápida, pero
existe poco entusiasmo por esta preparación debido a su dosificación fija (cuatro
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Seminario
UNA
Compartimento endocrino
• Pérdida variable de células β y expresión de
insulina
• Mayor expresión y mal localización de la proteína
proinsulina
• Mayor expresión de marcadores de estrés del retículo
endoplásmico en las células β restantes
• Sobreexpresión de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad de células β
• Distribución variable y gravedad de la insulitis
Compartimento exocrino
• Pérdida de volumen pancreático
• Atrofia del tejido exocrino
• Pérdida de función exocrina
Células de los islotes no endocrinos
• Anormalidades en la vasculatura de los islotes
• Pérdida de inervación de islotes
• Deposición anormal de matriz extracelular
si C re
Figura 4: Anomalías del páncreas y de los islotes en la diabetes tipo 1
(A) La diabetes tipo 1 se caracteriza por una variedad de anomalías que afectan tanto al islote como al páncreas exocrino. El sello distintivo de la diabetes
tipo 1 es la pérdida de células β productoras de insulina y la infiltración inmunitaria de los islotes. Sin embargo, la presencia de insulitis, incluso dentro de un
páncreas individual, puede ser muy variable.
(B) Imagen inmunofluorescente de un islote insulítico de un donante cadavérico con diabetes tipo 1 de larga duración. La insulina se muestra en azul y las células
T CD8 + que rodean el islote se muestran en amarillo. (C) Tinción con hematoxilina y eosina de un islote de un donante cadavérico que presenta un patrón clásico
de insulitis. El islote está rodeado por una línea de puntos amarilla. Las células inmunes que se infiltran están encerradas en un círculo rojo y se indican con
flechas.
(D) Tinción con hematoxilina y eosina de un islote, encerrado en un círculo con una línea de puntos amarilla, de un donante cadavérico con diabetes tipo 1 de
larga duración sin ningún infiltrado inmune discernible. En contraste con el islote en (C), este islote tiene evidencia de fibrosis peri-islote como se muestra en un
círculo en rojo e indicado por flechas. Imágenes B – D cortesía de MCampbell-Thompson, Universidad de Florida, Gainesville, FL, EE. UU.
o solo en incrementos de ocho unidades), problemas con la entrega constante, el costo
y la necesidad de pruebas de función pulmonar. 84 Un medicamento de acción más rápida
administrado por vía subcutánea
La insulina (por inyección o perfusión) también está disponible recientemente
para uso clínico. El uso apropiado de insulina requiere ajustes frecuentes de la
dosis de carbohidratos ingeridos, actividad física y enfermedad o estrés.
Si bien la pramlintida es el único medicamento sin insulina aprobado para
mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 1, la metformina, los
agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, los inhibidores de la
dipeptidil peptidasa 4 y el cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) los
inhibidores también se han utilizado fuera de etiqueta; sin embargo, menos del 5%
de los pacientes usan estos medicamentos. 85 La metformina, un sensibilizante a la
insulina, es el fármaco más comúnmente recetado para personas con diabetes tipo
1 que tienen resistencia a la insulina, pero no se ha demostrado que sea eficaz en
personas más jóvenes.
2453
 Seminario

UNA

220 Mediana de la fase de estudio

Fase de estudio IQR

Mediana de la fase de rodaje

200 IQR fase de rodaje

180
Concentración de glucosa del sensor (mg / dL)

160

140

120

100

si

220

200

180
Concentración de glucosa del sensor (mg / dL)

160

140

120

100

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 dieciséis 17 18 19 20 21 22 23 00

Hora del dia

Figura 5: Concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes tipo 1 con un sistema híbrido de circuito cerrado, antes y después del uso, durante 24 h
Perfiles de glucosa del sensor de 124 personas con diabetes tipo 1, de las cuales 30 eran adolescentes (14 a 21 años; A) y 94 eran adultos (22 a 75 años; B), antes (durante la fase de preinclusión) y durante la fase de estudio

utilizando el sistema híbrido de circuito cerrado Medtronic MiniMed 670 g (Medtronic, Northridge CA, EE. UU.) en condiciones de ensayo clínico. La mediana y el IQR de los valores de glucosa del sensor se dan como una línea y una

banda verdes para la fase de preinclusión y una línea y una banda rosas para la fase de estudio, respectivamente. En la fase de preinclusión, el sistema híbrido de circuito cerrado estaba en modo manual, y los participantes tomaban

todas las decisiones sobre el tratamiento, excepto que la bomba se suspendiera automáticamente antes de que las concentraciones de glucosa se volvieran demasiado bajas. En la fase de estudio, el sistema híbrido de circuito cerrado

estaba en modo automático. Los participantes tuvieron menos variabilidad en la concentración de glucosa en sangre durante el modo automático. 92 con permiso de Mary Ann Liebert.

mayores de 18 años que tienen sobrepeso u obesidad y tienen diabetes tipo
1. 86 El uso de inhibidores de SGLT2 está restringido en parte debido a los
primeros informes de cetoacidosis diabética euglucémica en personas con
diabetes tipo 1 tratadas con estos compuestos. Un metaanálisis de 2018 de
estos inhibidores sugiere que son seguros, 87 pero se necesitan más datos. La
terapia con glucagón también está a punto de experimentar un resurgimiento
en el manejo de la diabetes tipo 1. Aunque hasta ahora solo se ha
comercializado un kit de emergencia para casos de hipoglucemia grave que
provocan convulsiones o pérdida del conocimiento, se están desarrollando
formulaciones líquidas nasales y estables. La formulación nasal estará
disponible solo como terapia de rescate rápido, 88 mientras que la formulación
líquida estable también podría usarse en pequeñas dosis para ejercicio y en
doble
sistemas de ciclo cerrado de hormonas (es decir, insulina y glucagón). 89,90
En los últimos 13 años, se han puesto a disposición dispositivos de
monitorización continua de glucosa (CGM) y de visualización intermitente para
uso en pacientes domésticos con dispositivos mínimamente invasivos, que
tienen una precisión similar a los monitores de glucosa en sangre capilar. 91 Tanto
CGM como
La MCG visualizada de forma intermitente permite el examen de los patrones de
concentración de glucosa a lo largo del tiempo y, aunque los dispositivos de
MCG todavía necesitan una calibración periódica, evitan la necesidad de
realizar mediciones frecuentes de glucosa en sangre capilar. El CGM es más
sofisticado que el CGM visualizado de forma intermitente porque puede dar al
usuario una advertencia sobre la base de valores de glucosa absolutos o
proyectados. Cuando CGM se incorpora en híbrido

2454 www.thelancet.com Vol 391 16 de junio de 2018


sistemas de bomba de insulina de circuito cerrado que regulan automáticamente las
velocidades de infusión basal, pero que requieren la administración manual de bolos de
comida por parte de usuarios capacitados para cubrir el cálculo estimado
carbohidrato ingestas, sustancial
Se observan mejoras en la variabilidad de la glucosa y el control glucémico
general (figura 5). 93 El uso combinado de administración de insulina
automatizada y MCG ofrece la perspectiva de un páncreas artificial con poca
participación del usuario. Los avances sustanciales que se han realizado en
la tecnología de bombas y sensores y el aumento en el número de ensayos
para probar su eficacia muestran que los sistemas parcial o totalmente
automatizados podrían convertirse en una realidad. Las pautas de la
Asociación Estadounidense de Diabetes, la Sociedad Internacional de
Diabetes Pediátrica y Adolescente y la Asociación de Diabetes Candian
sugieren una
HbA 1c objetivo de menos de 53 mmol / mol (7 · 0%) para adultos y menos de
58 mmol / mol (7 · 5%) en pacientes pediátricos
con diabetes tipo 1; 94–96 sin embargo, la mayoría de las personas no logran estos
objetivos. Aunque estableciendo más agresivo
los objetivos se asocian con lograr una HbA más baja 97 1c, estas
los objetivos deben individualizarse sobre la base de muchos
factores que incluyen comorbilidades, capacidad y actitud del paciente y
recursos de atención disponibles 98 —Por ejemplo, a menudo se prescriben
objetivos aún más bajos para mujeres embarazadas y mujeres que anticipan un
embarazo que los recetados a otras pacientes. 99 Los objetivos más altos pueden
ser apropiados para las personas con desconocimiento de la hipoglucemia,
antecedentes de hipoglucemia grave, complicaciones avanzadas y una
esperanza de vida corta. Para obtener resultados óptimos, las personas con
diabetes deben ser atendidas por un equipo de atención multidisciplinario, que
incluya educadores en diabetes, enfermeras practicantes, enfermeras,
nutricionistas, asistentes médicos, fisiólogos del ejercicio, trabajadores sociales
y psicólogos. Para optimizar el control glucémico, se debe brindar atención
clínica con sesiones de capacitación y educación al paciente capacitadas y
estructuradas, incluida información sobre ajustes de insulina, recuento de
carbohidratos y uso óptimo de la tecnología disponible. 100
Las personas con diabetes tipo 1 también corren el riesgo de desarrollar
otras enfermedades autoinmunes, a veces como parte de un síndrome
autoinmune poliglandular. Un estudio 101 del registro de la clínica de intercambio
de diabetes tipo 1 señaló que la prevalencia de enfermedades autoinmunes
fue del 27% en una población de más de 25000 personas con diabetes tipo 1
con una edad promedio de 23 años. La enfermedad autoinmune más común
es la tiroiditis autoinmune (es decir, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de
Graves) seguida de la enfermedad celíaca. Otras condiciones asociadas
incluyen enfermedades colagenvasculares (p. Ej., Artritis reumatoide y lupus),
gastritis autoinmune o anemia perniciosa, vitiligo y enfermedad de Addison.
Las pautas para el cuidado de las personas con diabetes incluyen la detección
periódica de estas enfermedades, en particular las enfermedades de la
tiroides y celíacas. 102
Complicaciones de la diabetes tipo 1
El descubrimiento de la insulina en 1922 transformó la diabetes tipo 1 de una
enfermedad terminal a una tratable. A pesar de la
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Seminario
Los avances en la atención discutidos anteriormente, la enfermedad sigue
estando asociada con una carga médica, psicológica y financiera sustancial. La
hipoglucemia y la cetoacidosis son complicaciones persistentes potencialmente
mortales. Los episodios hipoglucémicos graves que requieren la asistencia del
tratamiento de otra persona se producen a tasas de 16 a 20 por 100
personas-año; Los episodios hipoglucémicos que conducen a la pérdida del
conocimiento o convulsiones ocurren a una tasa de 2 a 8 por 100
personas-año. 103-105 La hipoglucemia recurrente da como resultado una mayor
probabilidad de que se ignore la hipoglucemia y se produzcan episodios
hipoglucémicos graves posteriores, ya que la hipoglucemia recurrente reduce la
concentración de glucosa que desencadena las respuestas contrarreguladoras
para volver a la euglucemia. 106 El desconocimiento de la hipoglucemia puede
mejorar con educación, apoyo y objetivos de glucosa destinados a evitar la
hipoglucemia bioquímica, mientras se mantiene el control metabólico general. 107
Los eventos hipoglucémicos están asociados con efectos adversos sobre la
función cognitiva, 108,109 y se asocian con 4 a 10% de las muertes relacionadas
con la diabetes tipo 1. 110–112 Los estudios observacionales sugieren que un control
deficiente de la diabetes no reduce el riesgo de hipoglucemia grave. 113 En
particular, las tasas de eventos hipoglucémicos graves han ido disminuyendo
con el tiempo. 104 y con MCG y otra diabetes avanzada
tecnologías HbA 1c puede reducirse al rango objetivo sin aumentar el
riesgo de hipoglucemia grave. 114
El tratamiento en el hospital para la cetoacidosis diabética ocurre a una
tasa de 1 a 10 por 100 pacientes-año en poblaciones pediátricas con
diabetes tipo 1 establecida y representa 13 a 19% de la mortalidad
relacionada con la diabetes tipo 1. 105,110,111 La incidencia de cetoacidosis
diabética es mayor entre mujeres que entre hombres, y entre
personas con HbA más alta 1c niveles que otras personas con diabetes tipo 1.
Las complicaciones microvasculares de la enfermedad se manifiestan
principalmente como retinopatía, neuropatía y nefropatía, pero también pueden
afectar la función cognitiva, el corazón y otros órganos. La hiperglucemia es el
principal factor de riesgo
para enfermedades microvasculares y reducción de HbA 1c a través del manejo
intensivo de la diabetes, particularmente temprano durante
enfermedad, se asocia con reducciones notables (alrededor del 70%) en
la incidencia y una progresión más lenta de
enfermedad. Sin embargo, las diferencias en HbA 1c no explica completamente
la variación en la incidencia de complicaciones
y la gravedad de la enfermedad entre individuos. La variabilidad en las
concentraciones de glucosa (tanto durante el día como a largo plazo) y las
tasas de glicosilación probablemente también influyen en las diferencias
interindividuales. 115,116 La diabetes tipo 1 durante la pubertad también parece
acelerar el desarrollo de complicaciones. 117
Las complicaciones macrovasculares de la diabetes tipo 1 incluyen
aterosclerosis y trombosis en el corazón, las arterias periféricas y el
cerebro. En contraste con las complicaciones microvasculares, el riesgo de
complicaciones cardiovasculares no parece estar tan atenuado por el
control intensivo del azúcar en sangre. Nefropatía diabética, ya sea que se
manifieste como microalbuminuria, macroalbuminuria o una
2455
 Seminario
la tasa de filtración glomerular reducida aumenta progresivamente
el en general riesgo de macrovascular
complicaciones. 118 La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa
de morbilidad y mortalidad prematuras, con datos 119.120 lo que sugiere una
esperanza de vida de 8 a 13 años más corta para las personas con diabetes
tipo 1 que para las personas sanas.
Las personas con diabetes también pueden tener cambios
neurocognitivos agudos y crónicos que incluyen un deterioro de la
función cognitiva con efectos perjudiciales sobre la velocidad
psicomotora, la flexibilidad cognitiva, la atención y la percepción visual. 121,122 inducción de tolerancia mediante el uso de antígenos o la modulación de las
Aunque la fisiopatología de los cambios neurocognitivos es poco
conocida, su desarrollo se ha relacionado con cambios microvasculares
y macrovasculares y cambios en la estructura cerebral, pérdida
neuronal y atrofia cerebral. 123,124 Los factores de riesgo incluyen
desarrollar diabetes temprano en la vida, hiperglucemia crónica e
hipoglucemia repetida.
En los últimos 25 años, entre las personas con diabetes tipo 1,
los riesgos de complicaciones microvasculares y macrovasculares
han disminuido sustancialmente y los resultados han mejorado. 125,126 Estas
parental previno el desarrollo de diabetes tipo 1 en personas con
mejoras
han sido impulsados en gran medida por un mejor control glucémico y un
mejor manejo de los factores de riesgo asociados, por ejemplo, hipertensión
e hiperlipidemia. Varios estudios 127–130 han identificado factores de riesgo
adicionales no glucémicos para el desarrollo de complicaciones. Los
estudios genéticos no han arrojado asociaciones sólidas entre variantes
genéticas específicas y estado de complicación. Los bajos niveles de
educación e ingresos se han asociado con altos riesgos de complicaciones
tanto microvasculares como macrovasculares. 127 El sexo también parece
modificar el riesgo, ya que se ha demostrado que las mujeres con diabetes
tipo 1 tienen tasas más altas de mortalidad prematura por todas las causas
y eventos vasculares que los hombres con diabetes tipo 1. 128 En los últimos 5
años, se han diseñado nuevas tecnologías para intentar predecir mejor el
riesgo y las complicaciones futuras mediante la combinación de factores de
riesgo en modelos de probabilidad. Dos ejemplos son QDiabetes 129
y QRISK3 130 calculadoras web que se desarrollaron con un conjunto de datos
prospectivo de práctica general de 803044 personas con diabetes (44 440 con
diabetes tipo 1). Estas calculadoras se pueden utilizar para predecir el riesgo
de complicaciones microvasculares y macrovasculares a 10 años. Sin
embargo, se necesita un trabajo continuo en esta área para combinar modelos
de predicción con biomarcadores específicos de la enfermedad y terapias
modificadoras de la enfermedad que puedan prevenir las secuelas.
Una complicación adicional digna de mención de la diabetes tipo 1 es la
carga de efectos adversos sobre la calidad de vida informada por los
pacientes. Este impacto en la calidad de vida afecta no solo a la persona
con diabetes tipo 1, sino también a su familia, amigos y cuidadores. 131
Temor de
La hipoglucemia es un problema frecuente, especialmente en las familias
de niños muy pequeños con diabetes tipo 1. 132
Además, la mala calidad de vida es predictiva de un control
glucémico deficiente posterior. 133
2456
Terapias modificadoras de la enfermedad
Durante más de 30 años, la mayoría de los esfuerzos para curar la diabetes tipo 1
se han centrado en alterar el ataque del sistema inmunológico a las células β. Este
enfoque comenzó con ensayos de ciclosporina, un inmunosupresor que se
administró para inhibir la activación de las células T. Aunque la ciclosporina no
pudo inducir una remisión duradera de la enfermedad, las necesidades de insulina
de los pacientes disminuyeron durante el tratamiento activo, lo que generó
entusiasmo por que la modulación inmunitaria podría tratar la diabetes tipo 1. 134-136 Posteriormente,
se han probado otras estrategias tanto en paradigmas de prevención primaria como
secundaria. La mayoría de los esfuerzos se han centrado ampliamente en la
respuestas de linfocitos T, linfocitos B y citocinas. Algunos estudios de prevención
primaria también han utilizado enfoques dietéticos. 137,138
Los ensayos basados en antígenos han utilizado varias formas de proteína
glutamato descarboxilasa (GAD), que han mostrado resultados mixtos pero en
su mayoría negativos. 139-141 los
Ensayo de prevención de la diabetes: el tipo 1, probado si la insulina oral o
autoanticuerpos positivos. Ninguno de los enfoques redujo el desarrollo de
diabetes, pero los análisis de subgrupos sugirieron un beneficio de la
insulina oral en individuos con los títulos más altos de autoanticuerpos de
insulina. 142,143 Con base en este hallazgo, la red TrialNet de diabetes tipo 1
completó una prueba 144 de insulina oral en dosis bajas en una segunda
cohorte de individuos que fueron autoanticuerpos positivos con perfiles
similares de autoanticuerpos de insulina, pero este ensayo también fue
negativo. También se observaron resultados negativos en otro ensayo que
investigó la insulina intranasal. 145
También se están aplicando estrategias personalizadas para la
inducción de la tolerancia. Un estudio probó dosis intradérmicas
repetidas de un fragmento de péptido de proinsulina específico en
personas con el HLA DRB1 * 0401
genotipo, 146 para quienes se identificó que este péptido era específicamente
inmunogénico. Los ensayos clínicos en el momento del diagnóstico también
han probado enfoques destinados a modular las respuestas de las células T y
de las células B. A pesar de muchos intentos de intervención inmunitaria, solo
cuatro categorías de fármacos han demostrado eficacia para preservar la
secreción del péptido C en la diabetes tipo 1 de aparición reciente en ensayos
aleatorizados controlados con placebo. Estos medicamentos incluyen un
anticuerpo monoclonal contra el receptor CD20 de células B (rituximab), 147 anticuerpos
monoclonales contra el receptor CD3 de células T (teplizumab 148,149 y
otelixizumab 150), Bloqueo coestimulador mediado por inmunoglobulinas con
abatacept, proteina citotóxica de linfocitos T 4 (CTLA4), 151 y alefacept, 152 que es
una proteína de fusión que se une a CD2 y se dirige a las células T de
memoria efectoras CD4 + y CD8 +. Aunque los ensayos de fase 2 de estos
fármacos alcanzaron sus criterios de valoración primarios o secundarios,
definidos como una mejora en la respuesta del área bajo la curva del péptido C
durante una prueba de tolerancia a comidas mixtas, ningún fármaco ha sido
capaz de inducir la independencia de la insulina o progresó a una prueba
positiva de fase 3 que fue
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traducible en atención clínica. Esta brecha en la traducción de los resultados
de los ensayos a la práctica clínica podría resaltar la necesidad de
estrategias alternativas. Los enfoques combinatorios que modulan múltiples
aspectos de la respuesta inmune podrían resultar en una mejor eficacia. Por
ejemplo, la globulina antitimocitos en dosis bajas en combinación con el
factor estimulante de colonias de granulocitos ha demostrado una eficacia
temprana y sostenida en estudios piloto. 153,154
y se está probando en un estudio de fase 2 (NCT02215200) en diabetes tipo 1
de aparición reciente. Otro enfoque consiste en intervenir antes en el proceso
de la enfermedad, en un momento en el que queda una mayor masa de
células β. Con este fin, abatacept (NCT01773707) y teplizumab
(NCT01030861) se están probando en la diabetes tipo 1 en etapa 1 y etapa 2
a través de la red TrialNet. Incluso la preservación modesta de la función de
las células β podría tener beneficios a largo plazo, y un mejor control
glucémico al comienzo del curso de la enfermedad podría mitigar la
probabilidad de complicaciones. 155-157
Una posible terapia futura para la diabetes tipo 1 es el reemplazo de
células β de una fuente externa. Los trasplantes de páncreas se han
realizado durante más de 50 años y se han convertido en un tratamiento
estándar en las personas que han desarrollado insuficiencia renal en
etapa terminal.
y exigir riñón trasplante. 158
El trasplante simultáneo de riñón y páncreas en centros con experiencia puede
ofrecer hasta un 80% de posibilidades de independencia de la insulina durante
más de 5 años, pero existe un riesgo quirúrgico sustancial y la necesidad de
inmunosupresión. 159 El trasplante de islotes es un procedimiento de bajo riesgo,
en el que los islotes donantes se infunden en el hígado a través de la vena
porta. El trabajo histórico de Shapiro y sus colegas, mediante el uso de un
Protocolo de Edmonton sin esteroides, 160
mostró que el trasplante de islotes podría lograr la independencia de la
insulina y ofreció un ejemplo de una terapia basada en células exitosa y de
bajo riesgo. Sin embargo, solo una minoría de los receptores de trasplantes de
islotes logran una independencia duradera de la insulina. Además, la
morbilidad asociada con la inmunosupresión y las limitaciones en el suministro
de islotes donantes restringen el número de personas que pueden
beneficiarse del trasplante de islotes. 161 Actualmente, islote
el trasplante se utiliza en un pequeño subconjunto de pacientes que tienen
inconsciencia hipoglucémica extremadamente grave. Incluso si no se logra la
independencia de la insulina, la hipoglucemia grave potencialmente mortal se
puede prevenir con una función mínima de trasplante de islotes. 162,163
La terapia celular como posible cura para la diabetes tipo 1 sigue siendo
un campo de gran interés. 2 Se ha centrado un esfuerzo considerable en
protocolos para generar células β funcionales y sensibles a la glucosa a
partir de células madre embrionarias humanas o células madre pluripotentes
inducidas de donantes vivos. Este enfoque ofrece la posibilidad de una
fuente ilimitada de células β que podrían administrarse en un dispositivo
semipermeable que permitiría la secreción funcional de insulina pero evitaría
la necesidad de inmunosupresión. 164 Se ha demostrado que varias moléculas
pequeñas, factores de crecimiento, hormonas y nutrientes promueven una
modesta neogénesis y proliferación de células β. Sin embargo,
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Seminario
la mayoría de los resultados positivos provienen de modelos animales y han
sido difíciles de reproducir en estudios en humanos. Si bien las terapias
basadas en células madre y la neogénesis son una fuente de esperanza para
posibles curas, no son tratamientos realistas en el futuro inmediato. 2
Otros enfoques novedosos incluyen el trasplante autólogo de
células madre hematopoyéticas 165,166 y autólogo
Administración de células T reguladoras. 167–169 En respuesta a
Cada vez hay más pruebas que destacan un papel activo de la célula β en la
patogénesis de la enfermedad, varios ensayos en curso están probando fármacos que
han dirigido con éxito las respuestas al estrés de las células β en modelos de diabetes
en ratones. 170
Conclusiones
Durante los últimos 50 años, las personas con diabetes tipo 1 y sus
proveedores de atención médica se han sentido seducidas por el optimismo
y, posteriormente, decepcionados por la cura aparentemente inalcanzable
en el horizonte. Sin embargo, este largo viaje se ha visto marcado por varios
éxitos fundamentales, incluido el descubrimiento de la insulina en 1922, el
primer trasplante de páncreas en 1966, 171 los primeros estudios con bomba
de insulina, el primer ensayo inmunomodulador en 1986, 136 y la primera
evidencia definitiva que vincula el control glucémico con el estado de
complicación en 1993. 81
Los últimos 25 años han traído consigo un aumento de los avances
tecnológicos, incluidos los análogos de insulina de diseño, las bombas
de insulina inteligentes, los sensores continuos de glucosa y los
sistemas de administración de insulina de circuito cerrado. Los
médicos, investigadores y pacientes han obtenido una mejor
apreciación de la verdadera complejidad de la diabetes tipo 1 y la
humildad frente a muchos ensayos fallidos destinados a inducir una
remisión duradera de la enfermedad. Mientras los científicos continúan
desentrañando la complicada patogénesis de la enfermedad, los
pacientes y los proveedores de atención médica deben centrarse en
abogar por un mejor acceso a los avances modernos en el cuidado de
la diabetes, especialmente para análogos de insulina asequibles y
tecnologías que pueden reducir la carga de manejar esta enfermedad
crónica. Cuando se descubrió la insulina, la Universidad de Toronto
autorizó libremente el derecho a fabricar la droga; todavía, 172
Además, la investigación crucial debe continuar en estrategias para
prevenir la aparición de enfermedades y preservar o restaurar la función de
las células β. Estos enfoques ofrecen la promesa de mejorar o eliminar las
complicaciones de la enfermedad y mejorar en gran medida los resultados
para quienes padecen la enfermedad. También se necesita el desarrollo
continuo de nuevas terapias de bajo costo, baja carga y altamente efectivas
para mejorar el control glucémico. Estos enfoques podrían incluir la
investigación de los efectos de diferentes composiciones dietéticas sobre los
resultados glucémicos y la seguridad y eficacia de las innovaciones de
páncreas artificiales de código abierto diseñadas por el paciente. Dadas las
diferencias observadas en la atención, los proveedores de atención médica
deben comprometerse con iniciativas para la mejora continua de la calidad,
con un enfoque en aumentar la aceptación y
2457
 Seminario

implementación de los mejores estándares de atención. En los ensayos se ha
prestado una mayor atención a los resultados centrados en el paciente, y también es
crucial una mayor exploración de estos importantes criterios de valoración. Si las
partes interesadas en el campo se concentran en las áreas que tienen más
probabilidades de tener un efecto a largo plazo, el manejo de la diabetes tipo 1 está
preparado para experimentar una transformación radical adicional.
Colaboradores
Todos los autores planificaron el manuscrito, realizaron la búsqueda bibliográfica, contribuyeron a las
figuras y redactaron, editaron y aprobaron el manuscrito.
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Declaración de intereses
LAD informa los honorarios personales de Eli Lilly y las subvenciones de Medtronic, Sanofi, Xeris, 18 Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA y col. Estadificación de la diabetes tipo 1
Caladrius, Dexcom y Janssen fuera del trabajo presentado. RAO cuenta con una subvención institucional presintomática: declaración científica de la JDRF, la Endocrine Society y la American

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Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, 20 Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T. Concordancia para la
JDRF, Veteran's Administration, Diabetes UK, Leona M y Harry B Helmsley Charitable autoinmunidad de islotes entre gemelos monocigóticos.
Trust, BIRAX Regenerative Medicine Initiative, Ball Brothers Foundation, George and N Engl J Med 2008; 359: 2849–50.
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J Kushner por su revisión de un borrador de este seminario. Agradecemos a M 22 Redondo MJ, Fain PR, Eisenbarth GS. Genética de la diabetes tipo 1A. Prog
Campbell-Thompson, F Syed y T Weinzerl por su ayuda con las figuras. Y agradecemos a Horm Res reciente 2001; 56: 69–89.
T Lewallen y MWales por el apoyo administrativo. 23 Díaz-Valencia PA, Bougnères P, Valleron AJ. Epidemiología global de la diabetes tipo 1
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