113

HETEROCICLOS

INTRODUCCIÓN
Los heterociclos que se van a estudiar en este texto son de tipo aromático, es
por ello conveniente recordar algunas de las características que identifican a
este tipo de estructuras.

CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA

La aromaticidad es una propiedad asociada con estabilidad extra de

ciertos tipos de sistemas π (pi) debido a la naturaleza de los orbitales
moleculares y lo cual envuelve las siguientes consideraciones:

1. Regla de Hückel
Esta regla explica el número de electrones π (pi) involucrados dentro
del anillo.
4n + 2.
Donde n = 0, 1, 2, 3, 4,...

Ejemplo:
Catión ciclopropenilo

n=0 4(0) + 2 = 2 electrones π.

Ejemplo:

Pirrol
N
H

n=1 4(1) + 2 = 6 electrones π.

2. Estructura plana
La estructura plana indica que necesariamente deben presentarse
orbitales tipo sp2 en el anillo, de tal manera que haya un mayor
traslape de estos.
 114

3. Dobles enlaces conjugados dentro del anillo

Los sistemas lineales no son aromáticos.

4. Reacciones de Sustitución Aromática, ya sea Electrofílica o

Nucleofílica

Ejemplos:

 Sustitución electrofílica aromática del pirrol

H3C Cl
CH3
N AlCl3 N
H H O
Pirrol

 Sustitución electrofílica aromática del indol

NO

RONO
N N
H H
Indol

 Sustitución nucleofílica aromática de una piridina sustituida

NaNH2

N Cl N NH2
 115

HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS

Dentro de estas estructuras se encuentran el pirrol, furano y tiofeno.

N O S
H Furano Tiofeno
Pirrol

Si se examina la molécula de pirrol, se observa cómo el momento dipolar

resultante se encuentra hacia dentro del anillo. El par de electrones sobre el
nitrógeno está involucrado en la aromaticidad. Esto tiene consecuencias bien
interesantes, la primera de ellas es que la molécula deja de ser básica, ya que
el par de electrones no está disponible para formar enlace; y la segunda es que
el anillo presenta alta densidad electrónica (los carbonos se encuentran ricos
en electrones; de manera similar, ocurre con el furano y el tiofeno),
favoreciéndose la reacción de Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr.)

 = momento dipolar
N
H

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA (SEAr)

Al colocar a reaccionar el pirrol (furano o tiofeno) con un electrófilo, éste puede

sufrir Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr).

El proceso consiste en determinar, mediante estructuras resonantes, la

posición donde se va a presentar la sustitución. Observe las diversas
estructuras resonantes que resultan para determinar la posición donde se da la
sustitución.

El pirrol presenta dos posiciones en las cuales podría pensarse que es posible
llevar a cabo la reacción de sustitución electrofílica.
 116

-Tres estructuras resonantes

H
N E N E N E N E
H H H H
3
(2) -Carga sobre el heteroátomo
2 E
N1
(3)
H -Dos estructuras resonantes

Pirrol E E E

H No se da la reacción
N N N
H H H
-Carga sobre el heteroátomo

E = Electrófilo

Claramente se advierte, en ambos casos, que se obtiene carga sobre el

heteroátomo favoreciéndose la estabilidad de la misma; sin embargo, la
reacción de sustitución en la posición 2 se ve beneficiada sobre la posición 3,
debido al mayor número de estructuras resonantes que contribuyen con el
híbrido de resonancia.

De igual manera que para en el pirrol, la reacción de SEAr en el furano o el

tiofeno, se dará en la posición 2 y no en la posición 3.

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN HETERO-

CICLOS CON ANILLOS FUSIONADOS
Observe el Indol. Cuando se estudia este tipo de estructuras, se pueden
distinguir dos partes: una es el anillo bencénico, la otra es el anillo que
presenta el heteroátomo.

Anillo bencénico Anillo heterocíclico

4
5 3

6 2 momento
7
N1 dipolar
H
Más rico en
electrones.
 117

Como se aprecia en la figura, el heteroátomo presenta un par de electrones

que los aporta para conseguir la aromaticidad, esto hace que éste anillo en
particular sea rico en electrones, lo cual facilita el ataque electrofílico.

Pérdida de la aromaticidad
en el anillo bencénico

N E N E
3 (2)
E H H
2 (3)
N1
E E
H
Indol
N N
H H
Se conserva la aromaticidad
E = Electrófilo en el anillo bencénico

Hay un hecho interesante en este ejemplo, y es que la sustitución sobre el

anillo heterocíclico puede afectar la estabilidad del anillo bencénico adyacente.
En la sustitución en posición 3 se conserva la aromaticidad del anillo
bencénico, caso contrarío se encuentra cuando se realiza la sustitución en
posición 2. Por lo tanto, la sustitución electrofílica aromática del indol (SEAr),
sólo se dará en la posición 3.

La sustitución sólo se da en la
posición 3

E
H

N
H
 118

Preste atención a la estructura de la quinolina. El anillo donde se encuentra el

heteroátomo es deficiente en electrones, por lo cual la reacción de sustitución
electrofílica aromática sólo se podrá dar en el anillo bencénico. Mediante
estructuras resonantes se puede establecer la posición de la sustitución.

Se conserva la aromaticidad
en el anillo heterociclo

E E

5 4
6 3 (5) N N
E
7 2 (6)
8
N
1
Quinolina E E

E = Electrófilo N N

Pérdida de la aromaticidad
en el anillo heterociclo

Las posiciones 5 y 8 del anillo son equivalentes, lo mismo ocurre con las
posiciones 6 y 7. Como en la sustitución sobre la posición 6 (ó 7) se pierde la
aromaticidad del anillo heterociclo, la sustitución electrofílica aromática (SEAr)
sólo se dará en las posiciones 5 y 8.

Posición 5

Posición 8

N
E
 119

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA (SNAr)

HETEROCICLO DE SEIS MIEMBROS

PIRIDINA. Al observar la molécula de piridina se infiere que el momento

dipolar resultante se encuentra fuera del anillo. Esto se da como consecuencia
de la diferencia de electronegatividad entre el nitrógeno y el carbono, lo cual
hace que el anillo se encuentre deficiente en electrones y por lo tanto la piridina
pueda sufrir reacciones de sustitución nucleofílica aromática (SNAr).

 = momento dipolar
N

Una piridina halogenada puede presentar diversos puntos de sustitución por

parte de un nucleófilo. Examine el ataque nucleofílico y determine las diferentes
estructuras resonantes.

SUSTITUCIÓN EN POSICIÓN 2

4
5 3 Nu
Nu Nu Nu
6
N X N X N X N X
1
Piridina
Carga sobre el heteroátomo

N Nu
Nu = Nucleófilo
X = Grupo saliente: Cl, Br, I.
 120

SUSTITUCIÓN EN POSICIÓN 4

X X Nu X Nu X Nu

5 3 Nu
6 2
N N N N
1

Carga sobre el heteroátomo

Nu

Las estructuras con sustitución 2 y 4, presentan deslocalización de la carga

negativa sobre el heteroátomo (lo cual estabiliza la carga), por lo tanto éstas
son las posiciones donde se presenta la sustitución nucleofílica. La sustitución
en posición 3 se dificulta, pues no presenta deslocalización de la carga sobre el
heteroátomo.

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA EN HETERO-

CICLOS CON ANILLOS FUSIONADOS

Observe de nuevo la Quinolina. Al igual que en el indol, se pueden distinguir

dos partes, una es el anillo bencénico y la otra es el anillo con el heteroátomo.

Anillo bencénico Anillo heterocíclico

5 4
6 3

7 2 momento
8
N1 dipolar
Rico en Deficiente en
electrones. electrones
 121

Como lo muestra la figura, el par de electrones sobre el heteroátomo no

interviene en la aromaticidad; como la electronegatividad del nitrógeno es
mayor que la del carbono, hace que el heteroátomo saque carga del anillo
tornándolo deficiente en electrones, lo cual explica que se pueda dar ataque
nucleofílico en esta parte del heterociclo.

SUSTITUCIÓN EN POSICIÓN 2
4 4
3 3
Nu
Nu
N1 X N1 X

Carga sobre el heteroátomo

N Nu
Nu = Nucleófilo
X = Grupo saliente: Cl, Br, I.

SUSTITUCIÓN EN POSICIÓN 4

X X Nu X Nu
3
Nu
2
N1 N N

Carga sobre el heteroátomo

Nu

Al igual que en la piridina, las estructuras con sustitución 2 y 4 presentan

deslocalización de la carga negativa sobre el heteroátomo, por lo tanto, estas
son las posiciones donde se da la reacción de sustitución nucleofílica. La
posición 3 presenta dificultad para efectuar la reacción de sustitución
nucleofílica aromática.
 122

EJERCICIOS RESUELTOS

PIRIDINA
1. A un químico orgánico se le propone que prepare 4-metilpiridina partiendo
desde un derivado del pirrol ¿Cómo se puede elaborar este compuesto?
Me

4-metilpiridina

N
Análisis
Las piridinas se pueden desconectar hasta pirroles, lo que implica realizar
contracción del anillo.

Síntesis
Los pirroles pueden ser expandidos a piridinas, por tratamiento con
halocarbenos.

2. A un químico orgánico se le propone que prepare 2-n-butilpiridina desde

piridina. ¿Cómo se puede sintetizar este compuesto?

2-n-butilpiridina
N
 123

Análisis
Esta piridina ramificada se puede desconectar fácilmente a piridina y un
alquil litio (n-butil litio)

Síntesis
La alquilación de compuestos con nitrógeno heterocíclico es denominada
Alquilación de Ziegler. La reacción ocurre por un mecanismo de adición-
eliminación, aislándose un aducto. Cuando se realiza el calentamiento del
aducto, se obtiene el producto alquilado junto con el hidruro metálico (LiH).

PIRROL
3. Se pide a un químico orgánico que consulte la síntesis de pirrol y que
exprese esta reacción en una ecuación.

Respuesta
El pirrol se puede obtener por destilación de la sal de amonio del ácido
múcico, preferiblemente en presencia de glicerol, el cual mejora su
rendimiento.

HO2C(CHOH)4CO2H + H4NOH H4N O2C(CHOH)4CO2 NH4

Acido Múcico Mucato de Amonio

+ CO2 + H2O + NH3


N
H
 124

4. Se pide a un químico orgánico que establezca los materiales de partida

para producir la molécula W (2-(2-benzoil) vinilpirrol).

Análisis
Este pirrol sustituido se puede desconectar por la cadena lateral, la cual es
un carbonilo ,-insaturado. Por lo tanto, se efectúa interconversión de
grupo funcional hasta el aldol (se ubica el grupo hidroxilo en posición .
Esto se hace debido a que los aldoles al deshidratarse forman carbonilos
,-insaturados.

W
 
Ph IGF Ph
N N

H O H O O
H
carbonilo ,-insaturado aldol

Una vez se obtiene el aldol, éste se desconecta a un aldehído y una cetona,

en este caso pirrol-2-carbaldehído y acetofenona. El aldehído del pirrol se
desconecta a pirrol y dimetilformamida. Esto porque la reacción de
Vilsmeier permite su formación.

H3C Ph
+ H + Me2NCHO
N N
O dimetil-
H O H
acetofenona formamida
pirrol

Síntesis
El pirrol se puede obtener por destilación de la sal de amonio del ácido
múcico, preferiblemente en presencia de glicerol, el cual mejora su
rendimiento.

HO2C(CHOH)4CO2H + H4NOH H4N O2C(CHOH)4CO2 NH4

Acido Múcico Mucato de Amonio

 125

+ CO2 + H2O + NH3


N
H

Una vez obtenido el pirrol, se sigue con la reacción de Vilsmeier, la cual

consiste en hacer reaccionar dimetilformamida, oxicloruro de fósforo y
pirrol, produciendo pirrol-2-carbaldehído.

Me2NCHO + POCl3 Cl Me2N CHOPOCl2 H

pirrol
dimetil-
formamida

H3C Ph

O
NaOH, H2O
H2C Ph
H
N CH NMe2 N O

O anión de la
H Cl H acetofenona
pirrol-2-
carbaldehído

La reacción entre el aldehído del pirrol y la acetofenona produce el aldol

que al deshidratarse forma la molécula W.

Ph H 2O Ph
N N
H O O H O O
H
aldol

W
H2O Ph
N
H O

5. A un químico orgánico se le propone que establezca los diferentes

reactivos para preparar 2,5-dimetil-1-fenilpirrol. ¿Cuáles serían los posibles
reactivos a utilizar?
 126

Análisis
Se inicia con la ruptura del enlace C-N para formar un enol y una amina.
Posteriormente se realiza interconversión de grupo funcional (IGF) del enol
a ceto (2,5-hexanodiona).

Me

OH
Me Me
OH
IGF O
N Me
+ O
Me Me
2,5-Dimetil-1-fenilpirrol H2N 2,5-Hexanodiona

Síntesis
Se efectúa reflujo en medio ácido para que se produzca la molécula
objetivo (2,5-dimetil-1-fenilpirrol).

Me Me
O
HCl
+ H2N N
Reflujo
O

Me Me
2,5-Hexanodiona Anilina 2,5-Dimetil-1-fenilpirrol

IMIDAZOL
6. La preparación de imidazol se logra a través de varias reacciones:
a)Reacción de α-aminocetnas con iminoésteres, y b)Reacción de
Bredereck. Consulte estas dos síntesis y explíquelas.

Respuesta
a) Las α-aminocetonas reaccionan con iminoésteres para producir los
imidazoles.
 127

R
R OMe
N
NH2
+ R
N
R R N R
O H
H
-aminocetona iminoéster
imidazol

b) La reacción de Bredereck consiste en hacer reaccionar una α-

halocetona con amida para formar el correspondiente imidazol.

R2
R2 O H2N N
+ 2 O
R1
R1 Cl H N
H

-clorocetona Formamida Imidazol

7. Se propone a un químico la preparación del imidazol A (4-(2-fenilvinil)

imidazol, el cual debe realizarse desde 4-metilimidazol. ¿Cómo se resuelve
esta pregunta?

Ph
CH3
Imidazol A
N N
H
N N
H 4-metilimidazol

Análisis
Este tipo de producto es interesante pues al realizar la interconversión del
doble enlace en alcohol y posterior formación de carbonilo (benzaldehído),
se genera el grupo metilo unido al anillo de imidazol. La desconexión
establece que los hidrógenos sobre el grupo metilo deben ser ácidos (para
que se pueda dar la condensación con el benzaldehído), lo cual no está
ocurriendo. Esto es indicio que la estructura debe presentar un grupo
electrón sacador que vuelva ácidos los hidrógenos del grupo metilo. El
grupo que facilita esto, es el grupo nitro, al que se denominará “comodín”.
 128

La presencia del grupo nitro hace que los hidrógenos sobre el metilo sean
ácidos. La ubicación del nitro debe ser en posición 5.
Ph
H
O Ph
IGF
N N
H
Imidazol A N N
H

El grupo nitro, hace

Posición para ubicar ácidos los hidrógenos
sobre el metilo
el grupo comodìn
CH3 O 2N CH3
O IGF
N N + N N
H H Ph H
4-metilimidazol Benzaldehído 4-metil-5-nitro-
imidazol

Síntesis
Una vez se tiene el 4-metilimidazol, éste es nitrado.

CH3
O 2N CH3
HNO3
N N
H H2SO4 N N
H
4-metilimidazol
4-metil-5-nitro-
imidazol

hidrógenos àcidos
O
O O
O N CH3
B
O N CH2 O N CH2
+ BH
N N Base
H N N N N
H H
4-metil-5-nitro-
imidazol Estructura resonantes
 129

Una vez formado el anión, se hace reaccionar con benzaldehído. La

deshidratación conduce al compuesto insaturado.

O
O Ph HO Ph
H Ph O2N BH O2N H2O
Benzaldehído

N N N N
H H

La reducción del grupo nitro en amino y su posterior reacción con ácido

nitroso forma la sal de diazonio, la cual por sustitución electrofílica
aromática genera el imidazol A.
Ph Ph Ph
O2N H2N
LiAlH4 1) HNO2
2) H3PO2/EtOH
N N N N N N
H H H
Imidazol A

8. Observe el análisis que se efectúa sobre el Tagamet, droga utilizada para

la úlcera péptica.

H
Me
N NHMe
S
N N N
H CN
Tagamet

Análisis
Se inicia la desconexión de la cadena lateral a nitrilo y metilamina

H Me NH2
S
Me N NHMe
S H N N
+
H N N N
CN
Tagamet H2NMe N CNH2
 130

Formación de tiol, alcohol, y posteriormente interconversión de este último

a éster

Me
OH
Me CO 2Et
H N N
IGF
H N N
+
NH2
HS

Desconexión del imidazol a formamida y -cetoéster

Me CO2Et
Me
O Cl CO2Et
+ O
2 NH2CHO -Cetoéster
Síntesis

Observe como se preparan los diferentes fragmentos de la estructura.

Fragmento A

S
CS2 MeI
H2N C N C
N C NH SH

S
1)NH2Me NHMe
C N C N + H2S
N C NH SMe +
2)H SMe
Fragmento A

Fragmento B
Cl
Me SO2Cl2 Me 2 NH2CHO
CO2Et CO2Et
Cloruro de
O sulfurilo O
-Cetoéster
 131

Me CO2Et Me
LiAlH4 OH

H N N H N N

NH2 Me NH2
HS S

H N N

Fragmento B

Condensación de los fragmentos A y B

Me NH2
S HS NHMe
+
H N N
N
CN
Fragmento B Fragmento A

H
Me N NHMe
S
+ H2S
H N N N
CN
Tagamet

9. Un compuesto interesante de estudiar es el 4,5-difenil-1-metilimidazol. Los

investigadores Anastas, Kano y Anselmo, de la Universidad de
Massachusetts (Estados Unidos) proponen su preparación desde benzil y
1,1-dimetilhidrazina. Observe su desconexión y su síntesis.

Ph Ph

N N
H3C
4,5-difenil-1-metil-
imidazol
 132

Análisis
La propuesta presentada es que el imidazol se desconecta a su
correspondiente monohidrazona y de allí al benzil y la respectiva hidrazina.

Ph Ph Ph Ph
Ph Ph
O N + (CH3)2NNH2
N N
H3C
H3C N O O 1,1-dimetil-
4,5-difenil-1-metil- CH3 Benzil hidrazina
imidazol
Hidrazona

Síntesis
Formación de la monohidrazona
Ph Ph
Ph Ph
+ (CH3)2NNH2 O N
O O 1,1-dimetil- H3C N
Benzil hidrazina CH3
Hidrazona

La ciclación térmica permite la formación del imidazol

Ph Ph

N N
H3C
4,5-difenil-1-
metilimidazol

INDOL
10. Desconecte el indol y prepárelo desde anilina y el correspondiente
compuesto carbonilo.

N
H
Indol
 133

Análisis
El indol se puede desconectar realizando primero una interconversión de
grupo funcional sobre el doble enlace del anillo heterociclo para llevarlo
hasta alcohol. Una vez preparado este último, se realiza la formación del
carbonilo y ruptura hacia el nitrógeno; por último se rompe la cadena
carbonada lateral para generar anilina y acetaldehído.

IGF
O H
N N
H H

H
H
+
O
NH2 NH2 O

Síntesis
La reacción se inicia con la formación de la fenilhidrazina. Una vez
preparada esta última, se realiza la síntesis de Fischer con el
correspondiente compuesto carbonilo, en este caso, el acetaldehído lo que
da como resultado la fenilhidrazona del acetaldehído.

HNO2 LiAlH4

NH2 N N NHNH2
Anilina Sal de diazonio Fenilhidrazina

H
+
O H N
NHNH2 N
H
Fenilhidrazona

La fenilhidrazona se tautomeriza pasando de imina a enamina.

Tautomeriz.
N NH
N N
H H
Imina Enamina
 134

El desplazamiento sigmatrópico [3,3] y la eliminación de amoniaco que en

el medio se convierte en ión amonio, da lugar a la formación del indol.

11. A un químico se le propone que prepare, vía síntesis de Fischer, el

producto entre la fenilhidrazina y la butanona. ¿Cuál es el indol que se
obtiene?

Síntesis
Para abordar la solución de este ejercicio, se debe realizar la reacción
entre la fenilhidrazina y el compuesto carbonilo, para este caso la
butanona.

O +
+ H
NHNH2 N
N
Fenilhidrazina Butanona H
Fenilhidrazona
 135

Enamina
más sustituida.
NH
N
Tautomerismo H

Enamina
menos sustituida
NH
N (menos estable)
H

El desplazamiento sigmatrópico [3,3] se da con la enamina más sustituida,

es decir, la más estable.

3 H
3 2
3, 3
NH Desplazamiento NH
2 N1 1 sigmatrópico NH
H
Enamina
más sustituida.

+
H
NH NH2
NH2 N
H

NH3
N N
H H
2,3-Dimetilindol
 136

12. A un químico orgánico se le propone que desconecte el indol S y que

determine las estructuras de partida para utilizarlas en la síntesis. ¿Cuáles
son esas estructuras y cómo se realiza la síntesis?

Indol S
N
H
Análisis

Hay que recordar que cuando se efectúa la desconexión de un indol, se

enfoca la atención sobre el doble enlace del anillo heterocíclico, el cual se
interconvierte en alcohol.

IGF
O
N N
H
H H

Una vez se obtiene el alcohol, éste es transformado a carbonilo. Luego se

rompe el enlace de unión al anillo, para formar anilina y el compuesto
carbonilo correspondiente, en este caso, ciclohexanona.

+
O NH2
NH2
Anilina Cetona

Síntesis

Formación de la Fenilhidrazina

HNO2 LiAlH4

NH2 N N NHNH2
Anilina Sal de diazonio Fenilhidrazina
 137

Síntesis de Fenilhidrazona y preparación del Indol

Una vez se realiza la reacción entre la fenilhidrazina y la ciclohexanona, se

forma la fenilhidrazona, la cual a su vez se rearregla para formar un indol
(el indol S) y liberar amoniaco.

O
+
+ H
NHNH2 N
N
Fenilhidrazina Ciclohexanona H
Fenilhidrazona

3
Tautomerismo 3 2 3, 3
Desplazamiento
2
NH sigmatrópico
N1 1

NH NH NH2
NH NH2 N
H

H
+
H
NH3
N N
H H
Un Indol

13. A un químico orgánico se le propone la preparación, vía síntesis de

Fischer, de los indoles A y B, para lo cual se le pide que utilice, como
compuesto de partida la 2-pentanona. ¿Será que ambos compuestos se
pueden preparar utilizando la cetona propuesta?
 138

N N
H H
Indol A Indol B

Análisis
Para abordar la solución de este ejercicio, se debe realizar la
desconexión de los indoles y determinar si el compuesto carbonilo
coincide con el reactivo propuesto.

Desconexión del Indol A

Interconversión del doble enlace en alcohol.

IGF
O
N N
H
H H
Indol A
Formación de carbonilo y posterior ruptura de la unión sobre el anillo.

+
NH2 O
O
NH2 Anilina 2-Pentanona

Desconexión del Indol B

IGF
O
N N
H
H H
Indol B
 139

+
O NH2 O
NH2
Anilina 3-Pentanona

Una vez realizada la desconexión, se establece claramente que desde el

compuesto carbonilo propuesto (2-pentanona), sólo se puede preparar el
indol A.

Síntesis de Fischer
Hay que recordar que la síntesis de Fischer involucra iniciar el proceso
desde la fenilhidrazina.

+
+ H
NHNH2 O N
N
Fenilhidrazina 2-Pentanona H
Fenilhidrazona

3
Tautomerismo 3 2 3, 3
Desplazamiento
2
NH sigmatrópico
N1 1

H
Enamina más
sustituida

NH NH NH2
NH NH2 N
H
 140

H
+
H
NH3
N N
H H
Indol A

ISOQUINOLINA

14. A un químico se le encomienda la preparación de 1-fenilisoquinolina, para

lo cual se le sugiere que debe utilizar, para la síntesis, benceno y cloruro de
benzoilo. ¿Cómo se resuelve esta interrogante?

N
1-fenilisoquinolina

Análisis

La desconexión se inicia con la interconversión del doble enlace en

alcohol, posteriormente formación de carbonilo y ruptura de la ramificación
al anillo.

IGF
N NH NH
O
Ph O Ph
Ph
1-fenilisoquinolina H

Luego se da la ruptura para formar el haluro de ácido y la arilamina;

interconversión del segundo doble enlace a carbono saturado, seguido de
las interconversiones a nitrilo, cloruro de arilo, alcohol bencílico,
benzaldehído, para finalizar con el benceno.
 141

O IGF
+
NH2
Ph Cl

IGF CN IGF
NH2

Cl IGF OH IGF

Benceno

Síntesis

La conversión del benceno a benzaldehído se realiza a través de la

reacción de Gatterman-Koch.

Preparación de benzaldehído. Reacción de Gatterman-Koch

O

+ CO + HCl AlCl3 H
CuCl

Benzaldehìdo

Posteriormente viene la reducción del benzaldehído y transformación del

alcohol bencílico al cloruro de bencilo. Reacción con KCN para producir el
arilnitrilo. Reducción con hidruro de litio y aluminio para formar la arilamina.
 142

OH Cl
NaBH4 PCl3 KCN

Alcohol Cloruro de
bencílico bencilo

CN LiAlH4 Ph Cl
NH2
Arilamina

La arilamina se hace reaccionar con el cloruro de benzoilo para formar la 2-

feniletilamida, la cual se puede ciclar en presencia de P 2O5. La posterior
oxidación forma la 1-fenilisoquinolina.

NH P2O 5 Pd
O N N
Ph
Ph Ph
Feniletilamida 1-fenil-
isoquinolina

15. Se busca desconectar la isoquinolina A (1-(2-fenilvinil)isoquinolina) y

plantear su síntesis desde una arilamina. ¿Cómo se resuelve este
ejercicio?

N
Isoquinolina A
Ph

Análisis

La desconexión se inicia con la interconversión del doble enlace, de la

cadena ramificada, en alcohol. Se ubica el grupo hidroxilo sobre el carbono
que está directamente unido al anillo de benceno; esto se hace pues al
realizar la conversión al carbonilo, se produce benzaldehído.
 143

N
IGF
N N
+ CH3
Ph Ph
H Ph
Isoquinolina A O
H O

Una vez se obtiene la 1-metilisoquinolina, ésta se puede desconectar hasta

arilamina y cloruro de acetilo

IGF NH2
N NH +
O Cl
CH3 O CH3
H CH3

Síntesis
Se prepara la amida correspondiente a la reacción de la arilamina y el
cloruro de acetilo. La posterior reacción de Bischler-Napieralski y oxidación
permiten la formación de la 1-metilisoquinolina.

NH2
P2O5
+ NH
O Cl O

CH3 CH3

Pd
N N

CH3 CH3
La reacción de la 1-metilisoquinolina con el benzaldehído, se facilita
utilizando cloruro de cinc. Esto gracias a que los hidrógenos del metilo son
ácidos. Esto porque al formar el anión la carga se deslocaliza fácilmente
gracias al heteroátomo.
 144

+ H Ph ZnCl2
N

CH3 O

H2O
N N

Ph Ph

O Isoquinolina A
H

16. Se le pide a un químico orgánico, que iniciando desde benzaldehído,

prepare la 1-aminoisoquinolina.

1-aminoisoquinolina N

NH2

Análisis

Se desconecta el grupo amino del anillo, luego se interconvierten los

dobles enlaces en alcohol.

IGF
N
N
NH2
1-aminoisoquinolina Isoquinolina

La conversión de los alcoholes a carbonilos genera benzaldehído y

aminoacetaldehído.
 145

H
O
O

H + H
NH
NH2
O O
H Benzaldehído Amino-
acetaldehído

Síntesis
Se prepara el acetal del aminoacetaldehído. Luego mediante la reacción de
Pomeranz-Fritsch se produce la isoquinolina

O Et
O
H 2 EtOH Et
O
NH2
Amino- NH2
acetaldehído Acetal

R. Pomeranz-Fritsch N

Isoquinolina

La reacción de la isoquinolina con amiduro de sodio produce la 1-

aminoisoquinolina (reacción de sustitución nucleofílica aromática).

NaNH2
N

NH2
1-amino-
isoquinolina
 146

QUINOLINA
17. Se propone a un químico orgánico que prepare quinolina desde indol.
¿Cómo se resuelve este interrogante?

Análisis
Al comparar la estructura de la quinolina con la del indol, se puede
observar que hay una contracción del anillo, por lo tanto se puede utilizar el
método inverso (expansión del anillo) para preparar la quinolina desde el
indol.

Síntesis
Una forma de preparar quinolinas es la utilización de indol en medio de
CH3Li/CH2Cl2, lo cual facilita la expansión del anillo heterociclo.

CH3Li Cl
N CH2Cl2
N
N
H H
Indol Quinolina

18. Se le pregunta a un químico si se puede preparar la 2,4-difenilquinolina

desde anilina, acetofenona y benzoato de etilo. ¿Qué puede usted inferir al
respecto?

Ph

2,4-difenilquinolina
N Ph

Análisis

Se puede iniciar realizando interconversión del doble enlace para formar

alcohol y posteriormente desconectando a 1,3-dicarbonilo y anilina.
 147

H
Ph
O Ph
IGF

N Ph N Ph
O
2,4-difenilquinolina
H

O O
+
NH2 Ph Ph

Anilina 1,3-dicarbonilo

Una vez formado el 1,3-dicarbonilo, éste se puede desconectar a

acetofenona y benzoato de etilo.

O O
+
Ph CH3 EtO Ph

Acetofenona Benzoato
de etilo

Con base en la desconexión, se puede inferir que es viable la formación de

la quinolina desde las estructuras propuestas.

Síntesis
Se inicia con la condensación, en medio básico, de la acetofenona y el
benzoato de etilo para formar el compuesto 1,3-dicarbonilo.

O O O
EtO Na
Ph CH3 EtOH + EtOH
Ph CH2 Ph CH2
Acetofenona

O
O O OEt O O
EtO Ph
Benzoato
de etilo Ph Ph Ph Ph
1,3-dicarbonilo
 148

A continuación se sigue con la reacción de Combes, entre el 1,3-

dicarbonilo (β-dicetona) y la anilina.

O O
+ H2O
NH2 Ph Ph
Anilina 1,3-dicarbonilo
(-dicetona)

Ph Ph

O H
H2O
N Ph N Ph
Base de Schiff 2,4-difenilquinolina

PIRAZINA
19. Proponga la desconexión y la síntesis de la 2-metilpirazina. Inicie la síntesis
desde propanona y etilendiamina.

N CH3
2-metilpirazina

Análisis
Se inicia con la interconversión de los dobles enlaces: a saturación
completa (formación de enlace simple C-C) y dos grupos hidroxilo.

H
H
O
N CH3 N CH3
IGF

N N
O H
2-metilpirazina H
 149

La formación de carbonilo libera la etilendiamina y el α-dicarbonilo.

Finalmente se da interconversión a propanona.

NH2 O CH3 O
IGF
+
NH2 H3C CH3
O H

Etilendiamina -dicarbonilo Propanona

Síntesis
La síntesis del α-dicarbonilo se logra realizando la oxidación-α de la
propanona, esto se alcanza utilizando SeO2.

H
NH2 H
O CH3 O
O CH3 N CH3
SeO2 NH2
oxidación- Etilendiamina
CH3 O H N
O H
Propanona H

La deshidratación y posterior oxidación genera la molécula objetivo

N CH3 N CH3
2 H2O Pd

N N
2-metilpirazina

20. Hay una reacción que también produce pirazina y es aquella que consiste
en hacer reaccionar un acetal β-clorado con amoniaco, hidrólisis ácida para
formar una 1,4-oxazina, y posteriormente reacción con hidroxilamina. Con
base en estas indicaciones, proponga la síntesis de la pirazina.

Síntesis
Síntesis del acetal y reacción con amoniaco.
H
O OEt N
4 EtOH NH3
2 Cl 2 Cl
H OEt EtO
-cloroacetal EtO EtO OEt
 150

Hidrólisis en medio ácido y reacción con hidroxilamina para producir el

compuesto aromático.

H
N N
H2O, H NH2OH

HO O OH N

1,4-Oxazina Pirazina

21. Se propone que se efectúe la desconexión y síntesis de la pirazina A (3-

isobutil-2-metoxipirazina). ¿Piense cómo se podría resolver este ejercicio,
si se debe partir desde una α-amina amida?

OCH3

Pirazina A N
N

Análisis
Se inicia con la interconversión del grupo metoxilo a alcohol,
posteriormente formación del carbonilo.

H
OCH3 O O
IGF
N N N
N N N

Pirazina A

La interconversión de los dobles enlaces en alcohol, facilitan la ruptura

hacia la α-amina amida y el glioxal.

O
O
-amina-amida
IGF NH2
NH
H2N
HN
O H + H
O H
H glioxal O
O
 151

Síntesis
La síntesis de la α-amina amida y el glioxal producen la imina doble; la cual
en un proceso de tautomerismo se convierte a la pirazina.

O H
+ H 2 H2O
NH2 O
H2N O
-amina-amida glioxal

H
O O
Tautomerismo
N N
N N

imina doble

La reacción del grupo hidroxilo de la pirazina sustituida, con diazometano,

produce la pirazina A.

OCH3
CH2 N N
N
diazometano
N
Pirazina A

PIRIDAZINA
22. Las piridazinas generalmente son obtenidas desde hidrazina y un
compuesto dicarbonilo apropiado. La piridazina puede ser sintetizada
desde el anhídrido maleico e hidrazina. Sugiera un proceso para esta
síntesis.

Síntesis
Al hacer reaccionar el anhídrido maleico con la hidrazina se genera un
heterociclo que por tautomerismo se aromatiza. La reacción del tautómero
con PCl3/POCl3, sustituye los hidroxilos por cloros. Finalmente los átomos
del halógeno son reemplazados en una hidrogenación catalítica.
 152

O O OH

H2NNH2 NH tautom. N
O
NH N

O O OH
Anhidrido
maléico

Cl

PCl3 N H2, Pd, C N

POCl3 N N

Cl Piridazina

23. Un ejemplo interesante de observar es la desconexión del fármaco

antibacteriano nifurprazina (laboratorios Boehringer, 1962) y su síntesis
desde 3-acetamido-6-metilpiridazina.

Nifurprazina 3-acetamido-6-
Fàrmaco antibacterial metilpiridazina
O2N
H3C N
O N O
N
N N CH3
H
NH2

Análisis
Se inicia con la interconversión del doble enlace a alcohol y luego a
aldehído, dando 5-nitrofurfural y 3-amino-6-metilpiridazina.

O2N O 2N
O IGF O
N N
N N
O
NH2 H NH2
 153

O2N
O H3C N
N
H +
NH2
O

5-nitrofurfural 3-amino-6-metil-
piridazina

Síntesis
La 3-amino-6-metil-piridazina se hace reaccionar con anhídrido acético
para proteger el grupo amino libre, lo cual genera la 3-acetamido-6-metil-
piridazina y el ácido acético.

H3C N
H3C N O O N O
N
+ + HAc
H3C O CH3 N CH3
NH2
H
3-amino-6-metil- Anhídrido acético
piridazina 3-acetamido-6-
metilpiridazina

La reacción entre el 5-nitrofurfural y 3-acetamido-6-metil-piridazina en

medio de anhídrido acético genera el intermediario (I) que al tratarlo en
medio ácido produce la nifurprazina.

O2N
H3C N
O N O
(CH3CO)2O
H +
N CH3
O H
3-acetamido-6-
5-nitrofurfural metilpiridazina

O 2N O 2N
O O
N HCl N
N O N

N CH3 NH2
Nifurprazina
H
(I)
 154

24. Otro ejemplo de interés es la síntesis del fármaco colerético azintamida

(Lentin, 1961).

Cl N CH3
N
Azintamida
N CH3
S
O

Síntesis
La reacción se inicia con el anhídrido maleico y la hidrazina para producir el
intermediario (I), el cual posteriormente reacciona con POCl 3 produciendo
3,6-dicloropiridazina. Esta última se hace reaccionar con NaSH para
generar 3-cloro-6-mercapto-piridazina.

O
O O
Anhídrido
maleico

H2NNH2
Hidrazina

H H H
N N N N N N
O O HO O HO OH

Hidrazida maleica (I)

N N N N
POCl3 NaSH
Cl Cl Cl SH

3,6-dicloro- 3-cloro-6-mercapto-
piridazina piridazina
 155

La reacción de 3-cloro-6-mercapto-piridazina con N,N-dietil-2-

cloroacetamida (reactivo II) produce la azintamida.

CH3

N CH3 Cl N CH3
Cl
N
O
N CH3
(II) S
O
Azintamida

FURANO
25. Se propone a un químico que prepare furano desde ácido múcico y óxido
de calcio. Consulte la reacción y exprésela en una ecuación.

Síntesis
Esta síntesis involucra el calentamiento del ácido múcico con óxido de
calcio para producir furano, carbonato de calcio y agua.

HO2C(CHOH)4CO2H + CaO + CaCO3 + H2O


Acido Múcico O

26. Proponga la desconexión y síntesis, de un furano hasta un compuesto1, 4-

dicarbonilo.

Análisis
Se inicia con la ruptura y formación de enol, posteriormente interconversión
del enol al ceto.

R R1
R O R1 OH HO

Furano enol

IGF
R R1
O O
ceto
 156

Síntesis
Suponiendo que se tenga la molécula 2,5-hexanodiona. Ésta se puede
tautomerizar a la forma enol, el cual en medio de H2SO4,/P2O5, forma el
respectivo furano.

H3C CH3 H3C CH3

OO OH HO
2,5-hexanodiona
Ceto Enol

H2SO4
P2 O 5 H3C CH3
O
2,5-dimetilfurano

27. Se propone a un químico que desconecte y sintetice el 2,4-dimetilfurano.

Además se le indica que inicie con la síntesis de Feist-Benary (desde -
cetoéster). Consulte la síntesis y explíquela

H3C

2,4-dimetilfurano
CH3
O

Análisis
La síntesis de Feist-Benary establece que la preparación del furano se
realiza desde -cetoéster, por lo tanto, se debe hacer Interconversión del
hidrógeno por el éster y luego conversión del doble enlace en alcohol.

H
H3C H H3C CO2Et
O CO 2Et
IGF H3C

CH3 CH3
O O CH3
O
2,4-dimetilfurano
 157

Desconexión para generar 1-cloropropanona y 3-oxo-butanoato de etilo.

H3C O CO2Et
+
Cl O CH3
1-cloropropanona 3-oxobutanoato
de etilo

Síntesis de Feist-Benary

H3C O CO2Et H3C CO 2Et

Piridina
+
Cl O CH3 CH3
O
1-cloropropanona 3-oxobutanoato
de etilo

Una vez se obtiene el furano, éste se hidroliza para generar el ácido

carboxílico, el cual se descarboxila.

H3C CO 2H H3C
H2O, H CO 2
CH3 CH3
O O
2,4-dimetilfurano

28. Proponga la desconexión y la síntesis del furfural. ¿Cómo se resuelve este

ejercicio?

Furfural
O CHO

Análisis
La desconexión se puede realizar a una aldosa, por interconversión de los
dobles enlaces a grupos hidroxilo.
 158

HOCH2 CH CH CH CHO
O CHO OH OH OH

Furfural Aldosa

Síntesis
Cuando esta aldosa se hace reaccionar en medio ácido, se produce
furfural y agua.

HOCH2 CH CH CH CHO H + H2O

OH OH OH O CHO

Aldosa Furfural

BENZOFURANO
29. Consulte la preparación de benzofurano y muéstrela en una reacción.

Respuesta
La reacción de fenol con etileno y posterior utilización de óxidos de
aluminio y hierro en presencia de sulfuro de cobalto, bajo condiciones
vigorosas, produce el benzofurano.

170-180 ºC
+ CH2 CH2
OH O
Fenol

Al2O3/Fe2O3
+ H2
CoS 650 ºC
O
Benzofurano

30. El benzofurano se puede preparar desde cumarina. Consulte la reacción y

explíquela.

Respuesta
La preparación de benzofurano desde cumarina se logra en medio de Br 2
acuoso alcalino. Este proceso sigue los siguientes pasos:
 159

- Adición del bromo sobre el doble enlace

Br
Br
Br Br OH
H
O O OH O O
Cumarina

- Sustracción de protón, por parte de la base, y salida de bromuro

Br
Br Br
+ Br
H2O
O O O O

- Ataque nucleofílico de la base, apertura del anillo lactónico y

posterior cierre que involucra contracción del anillo

Br Br
OH
O
O O H O O
O

- Descarboxilación para generar el benzofurano

Br CaO
CO2 Destil.
O O
Benzofurano

31. Proponga la desconexión del benzofurano hasta fenol.

 160

Análisis
Al efectuar la desconexión se puede iniciar con ruptura del enlace oxígeno-
cadena lateral, para generar enol y estructura fenólica; la posterior ruptura
puede formar fenol y α-halocetona
Benzofurano
R
IGF
R
O
O OH H
Enol

R O
+ Cl
O R
OH OH
Fenol

Síntesis
Alquilación de Friedel-Crafts, cierre del anillo y posterior deshidratación.

O R
+
AlCl3 H
+ Cl
R Acido de O
OH Lewis OH
Fenol

R
R
OH OH
O
OH
H

H
H +
R H + H2O
R
OH2 O
O
Benzofurano
 161

32. Se le pide a un químico orgánico que advierta cuál de las dos estructuras
propuestas (A o B) puede obtenerse después de realizada una reacción de
sustitución electrofílica aromática sobre el benzofurano.

O O
A B

Análisis
Se efectúa la desconexión de los benzofuranos sustituidos para dar
benzofurano y 2-bromopropano.

O
A
+ Br
O

O
B

Síntesis
Curiosamente el benzofurano no presenta el mismo comportamiento que el
indol hacia la reacción de sustitución electrofílica aromática, por lo cual la
posición que se ve favorecida es la 2 (en el indol la posición favorecida es
la 3). Por lo tanto, el único producto que se obtiene será el benzofurano
sustituido demarcado como B.

FeBr 3
+ Br
Ácido de
O Lew is O
B

33. Se le pide a un químico orgánico que explique detalladamente la síntesis

de benzofurano, para lo cual se le sugiere que inicie desde fenol y que
pase a través de cumarina. ¿Cómo se revolverá este ejercicio?
 162

Análisis
Este ejercicio implica que el benzofurano se lleve hasta cumarina y de allí
desconectarlo hasta fenol.

La desconexión del benzofurano se inicia con interconversión al 2-

carboxibenzofurano, posteriormente a cumarina y de allí a salicilaldehído y
fenol.

IGF IGF
CO2H
O O
Benzofurano 2-carboxibenzofurano

H
O
IGF

O O
O O
Cumarina

O O

H H

O OH OH
O
Salicilaldehído Fenol

Síntesis
La preparación de cumarina se logra comenzando con fenol y pasando a
través de salicilaldehído; éste último reacciona con anhídrido acético en
medio básico.

CO2H CH2OH
1) OH LiAlH4
2) CO2
OH 3) H OH OH

Fenol Àcido salicílico

 163

O O
O O

H H
PCC O

OH O
O
Salicilaldehído

OH

EtO Na H2O
O O
O O
Cumarina

Una vez se obtiene la cumarina, se realiza contracción de anillo por

reacción con bromo en medio básico. La descarboxilación produce el
benzofurano (ver ejercicio 30).

B r2, OH CaO
CO2 Destil.
O O O O
Cumarina Benzofurano

34. Se pide a un químico que explique detalladamente la síntesis de 4-amino-

2-metil benzofurano. Se le sugiere que inicie desde fenol y una olefina
diclorada.

NH2

4-amino-2-metil benzofurano CH3

O
Análisis
Se efectúa la interconversión del grupo amino a nitro y desconexión.
Posteriormente a fenol y olefina.

NH2 NO2
IGF
CH3 CH3
O O
4-amino-2-metil benzofurano 4-nitro-2-metil benzofurano
 164

CH3 CH2 C CH2

+
O Cl Cl
OH
2-metil benzofurano Fenol 2,3-dicloro-
propeno

Síntesis
La reacción de la olefina diclorada con el fenol, mediante reacción de
Claisen, proporciona el 2-metilbenzofurano, el cual es nitrado y reducido.

CH2 C CH2
+ K2CO3/Me2CO
CH3
OH Cl Cl Rearreglo de
Claisen O
Fenol 2,3-dicloro-
propeno 2-metil benzofurano

NH2

1)HNO3/H2SO4
CH3
2)LiAlH4
O

4-amino-2-metil-
benzofurano

CUMARINA
35. Muestre el mecanismo de reacción para preparar una cumarina simple.
Inicie la síntesis desde salicilaldehído.

Síntesis
La síntesis se puede realizar por medio de la acilación de Kostanecki.
O O
O O H
H
+ Me
Me O Me
OH O O
Anhídrido
Salicilaldehído
acético
 165

Una vez se ha logrado la acilación, se hace reaccionar en medio básico

suave para formar un anión, el cual puede atacar intramolecularmente al
carbonilo y generar el compuesto cíclico. Éste último se deshidrata
formando la cumarina.

O O

MeO Na H H
CH2 CH2 + MeOH
MeOH
O O O O

O OH

MeOH
+ MeO Na

O O O O

H2O

O O
Cumarina

36. La warfarina es un fármaco utilizado como anticoagulante (y rodenticida)

para personas que tienen problemas circulatorios. Proponga la
desconexión y la síntesis de esta estructura.

OH Ph Me

Warfarina O

O O
Análisis
Primero se efectúa la interconversión del grupo OH a carbonilo.
Posteriormente se hace ruptura formando un dador (1,3-dicarbonilo) y un
aceptor de Michael (compuesto carbonilo α, β-insaturado).
 166

OH Ph Me O Ph Me
IGF
O O

O O O O

Ph Me
+

O O O
A B

Desconexión de A
La desconexión de este fragmento se realiza a un diéster y de allí a
salicilato de etilo, luego ácido salicílico, para terminar en fenol

O O O

OEt OEt
Me
O O O OH
A O

IGF OH
+ CO2
OH OH
Fenol

Desconexión de B
La desconexión de este fragmento que es un compuesto carbonilo α, β-
insaturado (aceptor de Michael) se hace al aldol y de allí al aldehído y a la
cetona.

Ph Me Ph Me Ph H Me Me
IGF
+
 O HO O O O

B Aldol Benzaldehído Propanona
 167

Síntesis de A
Una de las maneras más simples de preparar salicilato (la sal del ácido
salicílico) es partiendo de fenol en medio básico y posteriormente
haciéndolo reaccionar con dióxido de carbono
O
H
NaOH (ac) CO2 O

OH O O
Fenol Ion fenóxido

Una vez se obtiene el salicilato, éste se hace reaccionar con anhídrido

acético el cual forma el ácido acetilsalicílico (ingrediente activo de la
aspirina).

O O
O O

OH O
O Me O Me
+
+
H Me
O Me OH
O
Salicilato O
A. Acetilsalicílico

La esterificación del ácido acetilsalicílico forma un diéster que en medio

básico puede sufrir ciclación formando el fragmento A.

O O

OH EtOH OEt EtO Na

+ H2O
Me Me EtOH
O O
O O
A. Acetilsalicílico

O O OEt O

OEt + EtO
CH2
O O O O O
O A
 168

Síntesis de B
La propanona, en medio básico suave, forma el anión que puede
reaccionar con un aceptor (en este caso benzaldehído), formando un aldol
que se deshidrata fácilmente. (Hay que anotar que la propanona se puede
autocondensar, dando productos indeseables).

Me Me Me CH2 Me CH2
EtO Na + EtOH
EtOH
O O O
Propanona

O
Me Ph Me Ph
Ph H EtOH + EtO
O O O OH

Me Ph
+ H2O
Calor O
B
Reacción de A con B
El fragmento A, presenta dos hidrógenos supremamente ácidos entre los
carbonilos, lo que lo hace susceptible de ser atacado por una base para
formar un anión, el cual es estabilizado por los dos carbonilos.

O O

EtO Na + EtOH
EtOH
O O O O
A

Este anión puede atacar nucleofílicamente al fragmento B (aceptor de

Michael), extendiendo la cadena.

Ph Me O Ph Me

O O
B
O O H OEt
 169

Posteriormente se presenta el tautomerismo, favoreciéndose el enol sobre

el ceto; esto porque el doble enlace queda conjugado con un carbonilo y
dos grupos fenilo.

O Ph Me OH Ph Me

H O Tautomerismo O

O O O O
Ceto Warfarina
Enol
37. Se propone a un químico la preparación de 3-carbexoticumarina desde
salicilaldehído. ¿Cómo se podría resolver este ejercicio?

3-carbetoxicumarina OEt

O O

Análisis
Se efectúa la interconversión del doble enlace al grupo OH y de allí a
carbonilo. Posteriormente se realiza la ruptura de la lactona formando
salicilaldehído y éster malónico (malonato de dietilo).

H
O O O

OEt IGF OEt

O O O O
3-carbetoxicumarina

O O O O

H OEt H OEt
+
O O OH EtO O

Salicilaldehído Malonato
de dietilo
 170

Síntesis
La reacción del salicilaldehído y el malonato de dietilo, bajo condiciones
apropiadas, produce el compuesto deseado.

O O O

H OEt EtOH, Piperidina, HAc OEt

+
Reflujo 2 h.
OH EtO O O O

Salicilaldehído Malonato 3-carbetoxicumarina

de dietilo

TIOFENO

38. Consulte la preparación de tiofeno desde ácido múcico

Respuesta
El ácido múcico es un compuesto de amplia versatilidad ya que con él se
pueden preparar: furanos, pirroles y tiofenos.

La reacción del ácido múcico con sulfuro de bario y calor da como

resultado la formación de tiofeno, óxido de bario, dióxido de carbono y
agua.

HO2C(CHOH)4CO2H + BaS + BaO + CO2 + H2O


S
Acido Múcico

Hay otras síntesis adicionales para preparar tiofeno, entre ellas tenemos:

 Síntesis Industrial- Pirólisis de n-butano con azufre.

560 ºC
CH3CH2CH2CH3 + S + H2S
n-Butano S

 Síntesis de Paal-Knorr
Esta síntesis es muy versátil tanto para la preparación de furanos como
de pirroles. Para la producción de tiofenos consiste en la ciclación de
compuestos 1,4-dicarbonilos por destilación con P 4S7.
.
 171

P 4S7
R R´
destil. R R´
O O S

39. Se pide a un químico que desconecte y realice la síntesis del 2-acetiltiofeno

desde un compuesto dicarbonilo. ¿Cómo se resuelve este interrogante?

2-acetiltiofeno CH3
S
O

Análisis
Se inicia con la ruptura del grupo acetilo desde el anillo.

O
CH3 IGF
+
S
S H3C Cl
O
2-acetiltiofeno Tiofeno

Se continúa con la interconversión a alcohol y posteriormente a carbonilo.

Se libera azufre.

H H + S
H H
O O O O
S
1,4-butanodial

Síntesis
Se efectúa la síntesis de Paal-Knorr, ciclando el compuesto 1,4-dicarbonilo
con P4S7. Se finaliza con la acetilación del tiofeno.

H H P4S7 H3C Cl CH3

O O destil. S SnCl4 S
Tiofeno O
1,4-butanodial
2-acetiltiofeno
 172

40. Un ejercicio interesante consiste en preparar el tiofeno T (2(2-propanoil)

viniltiofeno), desde tiofeno. Observe como se resuelve este ejercicio.

Tiofeno T
S CH3
O

Análisis

Como se tiene un compuesto carbonilo α,β-insaturado, se inicia con la

interconversión del doble enlace a alcohol, lo cual genera un aldol. La
conversión del alcohol a carbonilo genera aldehído y butanona. La ruptura
del aldehído final, produce el tiofeno.

 IGF
S CH3 S CH3

O O O
H
Tiofeno T Aldol

H3C
H + CH3
S
O S
O
Butanona Tiofeno
2-carbaldehído-
tiofeno

Síntesis
La preparación del 2-carbaldehído tiofeno se realiza desde tiofeno con
dimetilformamida y oxicloruro de fósforo.

H3CNCHO
(CH3)2NCHO H2O H
S POCl3 S
S CH N(CH3)2 Cl
O
Tiofeno 2-carbaldehído-
tiofeno
 173

La reacción de condensación aldólica entre el carbaldehído y la butanona

genera el tiofeno T.

H3C
CH3
O H2O
NaOH S CH3 S CH3
OH O O
Aldol Tiofeno T

41. Se pide a un químico que desconecte y sintetice el compuesto W, para lo

cual, en la síntesis, se debe iniciar desde tiofeno.

O O
O
W

Análisis
Se inicia con la desconexión al anhídrido maleico y 2-viniltiofeno (retro
Diles-Alder). Luego procede la interconversión de la olefina a alcohol y de
allí al carbonilo (2-acetiltiofeno). Se finaliza con la desconexión al tiofeno

O O
O O
O IGF
CH2 + O
S

S 2-viniltiofeno anhídrido
maleico
W

CH3 IGF CH3

S S
S
OH O
2-acetiltiofeno Tiofeno
 174

Síntesis
La acilación del tiofeno produce el 2-acetiltiofeno. La reducción con
borohidruro de sodio (NaBH4) genera el alcohol.

H3C Cl CH3 NaBH4 CH3

S AlCl3 S S
O OH
Tiofeno
2-acetiltiofeno

La posterior deshidratación del alcohol genera la olefina que puede

reaccionar, vía Diels-Alder, con el anhídrido maleico produciendo la
molécula W.

O
O O O
O O

CH2
S anhídrido
maleico
2-viniltiofeno (Diels-Alder)
S
W

BENZOTIOFENO
42. Se propone a un químico que prepare el 3-fenilbenzotiofeno, desde
acetofenona y bencenotiol. ¿Cómo se resuelve este ejercicio?

Ph

3-fenilbenzotiofeno
S

Análisis
Se hace interconversión a alcohol, formación del carbonilo, rompimiento
para preparar el bencenotiol y la α-halocetona. Ruptura de esta última para
generar la acetofenona.
 175

Ph H
O
Ph O Ph
IGF
S
S S
3-fenilbenzotiofeno
Cetona azufrada

O Ph O
+
SH Cl H3C Ph

Bencenotiol -halo- Acetofenona

cetona
Síntesis
La acetofenona y el halógeno, en medio ácido, forman la cetona clorada.
Esta última se hace reaccionar con el bencenotiol, produciendo la
respectiva cetona azufrada.

O
O
Cl
HCl
2 SH
H3C Ph H Cl Bencenotiol
Ph
Acetofenona -cloro-
cetona

La sustitución electrofílica aromática interna produce la estructura

requerida.

Ph
O Ph
SEAr
+ H2O
S S
Cetona azufrada 3-fenil-
benzotiofeno

43. Una síntesis alterna de benzotiofeno, es la del acetal azufrado. ¿Cómo se

explica esto?

Acetal azufrado RSCH2CH(OR1)2

R= anillo aromático
R1= grupo alquilo
 176

Análisis
Se conoce que los acetales azufrados producen benzotiofenos. Por
consiguiente, se debe realizar desconexión para formar el respectivo
tiofenol y el acetal halogenado.

RSCH2CH(OR1)2 RSH + CH2CH(OR1)2

Acetal azufrado Br
R= anillo aromático
R1= grupo alquilo

Síntesis
Esta reacción se inicia desde el bencenotiol y un acetal halogenado,
produciendo el acetal azufrado.
H3C
H3CO OCH3
O OCH3
+
SH Br
S
Bencenotiol Acetal halogenado Acetal azufrado

Una vez se obtiene el acetal, éste se hace reaccionar en medio ácido para
producir el benzotiofeno.

H3PO4
S

44. Se ha propuesto que la reacción de síntesis de benzotiofeno puede

proceder vía bencenotiol sustituido. ¿Proponga esa posible estructura para
iniciar la síntesis?

Análisis
Al observar la estructura del benzotiofeno, se puede pensar que el
compuesto de partida podría ser el 2-etilbencenotiol.

IGF CH3

S S SH
Benzotiofeno Benzotiofeno 2-etilbencenotiol
reducido
 177

Síntesis
Es evidente que la ramificación debe poseer por lo menos dos carbonos,
por lo tanto, se ha establecido que la reacción del 2-etilbencenotiol en un
medio oxidante y alta temperatura, genera el benzotiofeno.

CH3 Cr2O3/Al2O3
475° S
SH
2-etilbencenotiol Benzotiofeno