Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas

Tema 9

Compuestos heterocíclicos.

9.1

AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.

Los heterociclos son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).

HO2C NH2 N N N N H H2N N N O N N H N H
Ácido lisérgico
(alcaloide que se transforma fácilmente en LSD, potente alucinógeno)

N CH3 CO2H N
Niacina ó ácido nicotínico
(vitamina esencial para la nutrición humana)

Adenina

Guanina

(bases portadoras de la información genética)

Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromáticos:

1. Un carbono es reemplazado por un heteroátomo isoelectrónico.

O C R N

2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heteroátomo con par de electrones no compartidos.

N : N R
1

: : O

O

:

N

:

O

N R

Carácter aromático.1. 2 : O O : O .3-Oxazol 1.3-Tiazol 9.2. Nomenclatura.1. tienen el mismo ciclo de seis electrones π del benceno y su deslocalización y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno.3-diazina) (1. 9.3-Diazol ó Imidazol O Furano Tiofeno 1.1.4-diazina) Ión Pirilio : γ-Pirona b) Heterociclos de 5 miembros más típicos: N: : : : : : : : O S N H Pirrol N: : : S N: : N H 1.2-diazina) Pirimidina Pirazina (1. En cuanto a los anillos de seis miembros. Heteroátomo Oxa (oxígeno) Tia (azufre) Aza (nitrógeno) prefijo Tamaño anillo sufijo -ol (5 miembros) -ina (6 miembros) -epina (7 miembros) a) Heterociclos de 6 miembros más típicos: :O: :O: N : : : N N N N N : : N N H Ión Piridinio : Piridina Piridazina (1.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalización de electrones π en el ciclo.

también tienen seis electrones π en un ciclo hecho de (2π + p) orbitales que exhiben una deslocalización similar a la que presentan los orbitales de una molécula cíclica. dependerá de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un ácido. según el tipo de heterociclo la reacción preferente tendrá modos opuestos: los de sies miembros actúan de electrófilos y los de cinco miembros de nucleófilos. el par de electrones del heteroátomo no esta envuelto en la resonancia. puede actuar como base. anillo plano. pues se perdería la estabilización por resonancia. Reactividad. 3 : Z Z : : Z Z Z : : N : . el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por pérdida de resonancia. : : : N N N N : : : : : Basicidad. En el pirrol. y por tanto.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas : : : : En cuanto a los heterociclos de cinco miembros. nunca de Adición. Sin embargo. En la piridina. La reactividad del heteroátomo como base en estos anillos. Dan reacciones de Sustitución.

3. Son susceptibles a la oxidación. 3. 4. 2. por la existencia de formas resonantes añadidas. La hidrogenación de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. B. con una ligera preferencia por la “α”. disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posición del ataque electrofílico (exactamente igual que en el benceno). Ambas posiciones “α” y “β” son reactivas. Reacciona con los electrófilos a través de los carbonos más que de los heteroátomos.2 HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS. • Sustituyentes electrón-donantes. 2. Son más reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano. Las características comunes son las siguientes: A. 1. • Sustituyentes electrón-atractor. Efectos de la estabilidad por resonancia. con lo que el resultato es de sustitución. aumentarían la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos). Reactividad ante los electrófilos.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Heterociclos de 6 miembros Nu: Z Heterociclos de 5 miembros E : : Z : : Z : : Z C ó E Sustitución Ataque electrofílico Z C H Enolización C Adición Nu: conjugada L Z C C : : ó L Z β-eliminación 9. Se recupera la aromaticidad después del ataque electrofílico. 1. 4 .

.. : : : : O : O O N : N H O O + CH3-C-Cl : CH3 O CH3 + H-C-N CH3 : H H En cuanto al efecto director: • • Si una posición “α” no esta sustituida. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con éxito en condiciones suaves. la posición preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transición posibles.) α α α Z . Reactividad. NO2. En resumen: A (CO. Z E α Z E H E H Z E H : Z E H Z E H : Z E β : Z La reacción en la posición “α” es preferida ya que implica un estado de transición con más estabilidad por resonancia..) : Z R : : Z 5 D (OH. NR2. así la acilación no requiere la adición de ácidos de Lewis. Si existen varias posibilidades.2. la sustitución ocurre ahí..Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas O ó : : Z : : Z O α-sustituyente β-sustituyente 9.1.

El alcohol intermedio se elimina para formar un electrófilo.4-dicarbonílicos que se les hace reaccionar con el apropiado heteroátomo (H2O. similares a las porfirinas naturales.4-dicarbonílico podría provenir de la alquilación de un enol con un αcarbonilcompuesto. 9.H 2O .2.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas • También reaccionan con aldehidos y cetonas en una reacción similar a la acilación. Ejemplo: 6 : N H : : S : : O : Z : P2O5 . Z O + CH3-C-CH3 H OH : Z CH3 CH3 Z CH3 CH3 (Furano ó Pirrol) : Z Z: : : Z: Z Z : Z -H : Z H Z P4S7 NH3 -2 H2O En varias etapas obtenemos polímeros o tetrámeros cíclicos. S2-).2. NH3. : Z OH OH O O A su vez el compuesto 1. Síntesis. H2S. Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1. que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar.

es hablar de la piridina. Actuación como electrófilos: CH3I HNO3 H2SO4 N I CH3 Actuación como nucleófilos. presentan reactividad similar a la de los heterociclos sin fusionar. : N N H Indol N N Purina N H 9.3 HETEROCÍCLOS DE SEIS MIEMBROS. Hablar de heterociclos de seis miembros. 9.HNa CH3 Heterociclos fusionados a anillos bencénicos. aunque la posición β es ahora algo más reactiva. igual que con el benceno. da lugar a reacciones de sustitución.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas MeO2C H 3C H H NH3 O MeO2C H3C H + NH2 O Cl CH3 MeO2C H3 C : N H NO2 . Reactividad del anillo.1. : N N H HNO3 H2SO4 300ºC N H : : NH2Na 150ºC NH2 H : : : NaOH N CH3 N CH3 OH H K3Fe(CN)6 O N CH3 N-metil-α-piridona 7 : : N N : NH2 N H N NH2 H N NH2 . Su estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad.3.

pero las α− ”y” γ−hidroxipiridinas prefieren su tautómero “ceto”. aunque es posible el tautómero “ceto”. y sus aniones son nucleófilos similares a los enolatos en su compartimiento. Las β-hidroxipiridinas existen en su forma “fenólica”.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Los amino-sustituyentes existen en su forma normal de amino-piridinas. 8 : N N O N O C6H5 . Así por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nucleófilos y electrófilos. Los grupos metilos unidos al núcleo de piridina en las posiciones α− ο γ− son más ácidos que el – CH3 del tolueno. orienta en “orto” y “para” como en el benceno. Reactividad en la cadena lateral. es decir las α− ”y” γ−piridonas ya que estas se encuentran estabilizadas por resonancia.2. H H2O2 HNO3 SE NO2 NO2 Zn ó H2 : N H : H2O2 C6H5MgBr : MgBr 9. : : OH O γ-hidroxi-piridina (forma fenólica) : N N H γ-piridona (forma ceto) Con sustituyentes electrón-donantes en el anillo se puede dar la sustitución electrofílica.MgBr(OH) H H2O : : N C6H5 N N O N O N O : : : : : O NH2 N .3.

Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas C6H5Li : : : : : CH3 + B: CH2 CH2 C6H5-CHO O CH2-CH-C6H5 H+ . O CH2-C-O-H ∆ . H4AlLi OH /∆ : N : CH(CO2R)2 ∆ : N Br N O Los ácidos α− y γ−piridilacéticos pueden descarboxilarse (análogos a los β-cetoácidos). N C H CH2 HCN ∆ N CH2 CH2-CN : 9 : : N : N N : : N N N .CO2 CH2 : N CH(CO2R)2 CH3 : N H N H Las α− y γ−vinilpiridinas dan adición conjugada fácilmente.H2O : : N CH3 N CH2 N CH2 1) CO2 2) H2O/H+ N CH2-CO2H CH=CHC6H5 : : : Otras reacciones de sustitución nucleófilica similar a las que ocurren con los derivados de ácidos carboxílicos.

La retrosíntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonílicos.4-difenil-quinolina 9.3. pirrol y furano.4 HETEROCICLOS DE DOS O MÁS HETEROÁTOMOS. tales como: Quinoleina e Isoquinoleina. Se sintetizan de anilinas por acilación de FriedelCrafts. C6H5 O + : NH2 OHC CH3 ZnCl2 C6H5 C6H5 N C6H5 2. 10 . O + NH3 : N OO : N H O + NH3 OO Ejemplo: C6H5 H3CO2C H3 C O CHO + O CO2CH3 NH3 C 6 H5 H3CO2C : H3 C N H CO2CH3 CH3 H3CO2C O2 (. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina. Los heterociclos conocidos con dos o más heteroátomos son los que se obtienen por sustitución de uno o más centros “CH” por “N”.3.2H) C6H5 CO2CH3 : N CH3 CH3 H3 C Piridinas fusionadas a anillos aromáticos. Síntesis. muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas 9. y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros. los cuatro más conocidos: Piridina. los cuales pueden obtenerse por condensación aldólica o de Claisen. tiofeno.

oxazoles y diazinas se logran vía NH2OH ó NH2-NH2 con el compuesto1. • Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrófilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples. Br N C R Z O H2N Z C R O O N C R Z 11 . tioamidas o amidinas con α-halocetonas o compuestos 1. Son también menos básicas.3-dicarbonílicos. Cl H3 C S N Cl2 N H3C S H2O/H+ NH H3 C SH CHO H3 C O NH CHO En cuanto a la síntesis: • Los 1. y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N. y la aceptación de nucleófilos tipo cetona característica de la piridina.3ó 1.3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas. O O N Z NH2 ZH O O N Z • Los 1.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas • Las diazinas son más reactivos al ataque nucleofílico y menos reactivos al ataque electrofílico que la piridina.2-diazoles.4-dicarbonílico correspondiente.

NH2 N N H Citosina O R O N H NH O N NH2 N N Adenina O HN H 2N N Guanina N N H Uracilo (R=H) Timina (R=CH3) N H 12 . CH2 H 3C H3C H H 2C H H2C CH3 CH3 N N Mg N N CH3 O CO2CH3 clorofila CO2C20H39 En el campo de la bioquímca. La mayoría de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cíclicos. que determina las características genéticas de todos los seres vivos.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas 9.5 IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS. podemos citar las bases púricas y pirimidínicas que constituyen el código del DNA.

H 3C N N NH2 H3 C N CH3 H3C OH CH2(CHOH)3CH2OH N N Riboflavina O (vitamina B2) CHO HO H 3C N CH2OH N N O H Cl S Tiamina (vitamina B1) Piridoxal (vitamina B6) No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiológicas. las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metabólicas. También los sintéticos se han utilizado como drogas y antibióticos en medicina.Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas Las vitaminas que actúan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas. NH2 COCH2C6H5 H N O N S CH3 CH3 H 3C O N O N CH3 N O2S N N CH3 H N N N C6H5 N NHCH3 O CO2H Penincilina (antibiótico natural) Cafeína (estimulante natural) Sulfadiazina (antibiótico sintético) Librium (tranquilizante sintético) 13 .

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