HETEROCICLOS DE 5

MIEMBROS
 CONTENIDO

1.Importancia

2. Aspectos estructurales

3.Métodos de síntesis

4.Reactividad
HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS Y LA INFORMACIÓN GENÉTICA

PURINAS
FDA approved heterocyclic drugs
 EN PRODUCTOS NATURALES

Nicotina
SNC
Campotecina
Antineoplásico
(Camptotheca acuminata)

Serotonina
Neurotransmisor

PORFIRINAS
ESTRICNINA
Tóxico SNC
Nuez vómica

Omidi, M., .Abdollahi, P. Modern Gen. J. 9, 2015. 391-402.

EN PRODUCTOS NATURALES
 ESTRUCTURA
Saturados 1-heteroátomo

THF TH tiofeno Pirrolidina

Saturados 2-heteroátomos

Imidazolidina
 ESTRUCTURA
Insaturados 1-heteroátomo

TOTALMENTE SATURADOS
Oxol Azol
COMPUESTOS AROMÁTICOS
Saturados 2-heteroátomos
 Criterios de aromaticidad

 Compuestos cíclicos
 Planos (orbitales p puros)
 Dobles enlaces conjugados
 Electrones π resonantes

Regla de Hückel

SEGÚN LA REGLA DE
HÜCKEL n DEBE SER UN
NÚMERO ENTERO POSITIVO
 Pirrol, tiofeno y furano
 Son aromáticos porque el par de electrones libre del heteroátomo
está comprometido en la aromaticidad.

6e- π
2e-
6 = 4n+2
n= 1
2e- Cumple la regla de Hückel

2e-
 Heterociclos AR
Según la 𝛿e-

Comportamiento frente a
electrófilos y nucleófilos
π-excedentes π-deficientes

TIPO II TIPO I
El número general de electrones π El par de electrones del
supera al número de átomos en el heteroátomo resta carácter pi al
ciclo ciclo. piridinas

6 electrones π
vs. 5 átomos
 HETEROCICLOS AR TIPO I
Estructura derivada del benceno o de hidrocarburos policíclicos bencenoides, por
reemplazo de uno o más grupos CH por uno o más heteroátomos

HETEROCICLOS
CARBOCICLO ISOELECTRÓNICO

Y = N, P, As, Sb, Si H, O +, S+
Y = heteroátomo “piridínico”
 HETEROCICLOS AR TIPO II
Derivados de reemplazar en el carbanión ciclopentadienilo por uno o más
heteroátomos

CARBOCICLO ISOELECTRÓNICO
 Estructuras resonantes

De forma similar los heterociclos aromáticos de 5 miembros tienen

estructuras resonantes que los estabilizan y estas son responsables de su
reactividad
 Basicidad en los heterociclos nitrogenados
No todos los N, de un heterociclo son básicos depende si el par de
electrones está comprometido en la aromaticidad

En realidad el pirrol es tan poco básico que en presencia de ácidos se protona

preferiblemente en los C y luego se polimeriza.

Ejercicio: indicar y explicar la

basicidad de los átomos de la
purina
 Ejercicio
Determinar cuales de los siguientes heterociclos son aromáticos,
explicar y clasificarlos en Aromáticos de tipo I o II
 Ejercicio
Para los siguientes heterociclos escriba el nombre común, determine
el número de electrones pi y clasifiquelos como aromáticos, no
aromáticos o antiaromáticos. En los Nitrogenados determine cuales
son básicos
SÍNTESIS DE HETEROCICLOS
DE 5 MIEMBROS
Los heterociclos se pueden obtener por combinaciones
de moléculas doblemente nucleofílicas y doblemente
electrofílicas
 FURANO A PARTIR DE PENTOSAS
El furano se puede obtener a partir de cascaras de arroz, avena o
diferentes fuentes de polisacaridos ricos de pentontosas, que en
medio ácido generan furfural. El furfural se oxida al ácido furico que se
puede descarboxilar en presencia de temperatura.
O

H
H OH
HCl O
12%
HO H
O
H OH

furfural
OH

OH
O
O
oxidación 200°C
O

Ácido furoico furano

 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Originalmente fue diseñada para la síntesis de furanos a partir de
dicetonas. Sin embargo, por modificaciones posteriores se adaptó
para la obtención de pirroles y tiofenos

1,4-dicetonas en catálisis
ácida

1,4-dicetonas con
aminas primarias

1,4-dicetonas con
pentasulfuro de
tetrafósforo
 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Mecanismo de obtención de furanos
Activación del C Ataque Nuc al C activado,
electrofílico en medio favorecido por la pérdida
ácido del H alfa

Protonación para formar

Deshidratación favorecida
un mejor grupo saliente
por la perdida del H alfa
 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR PIRROLES
Desconexión necesaria para
hacer la síntesis

Estrategia “4+1”

El número “4” hace referencia al sistema 1,4-dicarbonílico

Y el número “1” se considera el heteroátomo, en el caso de la síntesis de pirrol, este
heteroátomo es nitrógeno que proviene del amoniaco o de una amina primaria (esta
última permite obtener pirroles N-sustituidos). En el caso del tiofeno, se emplean
sulfuros inorgánicos como por ejemplo el P2S5
 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Mecanismo de obtención de pirroles Intermediario, inestable
Transferencia de protón
Ataque Nuc al C electrofílico

Segundo ataque Nuc,

Estabilización por Doble deshidratación -2H2O
transferencia de protón
intramolecular
 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Mecanismo de obtención de tiofenos

Ataque Nuc,
La dicetona se transforma intramolecular
en una tiacetona con P2S5

deshidratación
 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Ejercicio
 SÍNTESIS DE FEIST-BENARY
Por medio de esta reacción se sintetizan furanos sustituidos a partir de
cetonas α-halogenadas y β-cetoesteres en medio básico. Mecanismo
de reacción vía enolatos

Hidrógenos ácidos?
Carbonos electrofílicos?
Cual es el ataque inicial?
Medio básico= Na> NaH> LDA>
NaOH> EtO- > NaHCO3

Se presentan competencias en la formación del furano con R1 en el C5.

Lo cual se puede controlar usando bases muy fuertes
 SÍNTESIS DE FEIST-BENARY
Mecanismo

O
O R1
-H2O

R2 O
 SÍNTESIS DE FEIST-BENARY MODIFICADA
A partir de cetonas α-halogenadas y β-cetoesteres en medio básico.
Primero se hace una SN del cloro por I, obteniendo una 1,4-dicetona y
la reacción procede como una Paal-Knorr
Estrategia 3+2

- I es mejor grupo saliente que el Cl, y

el C se torna más electrofílico
- Similar a la reacción de Paal-Knorr
 SÍNTESIS DE FEIST-BENARY
Ejercicio

1. Proponer un mecanismo para esta

reacción de acuerdo a las reacciones
vistas durante el curso.
2. A partir de que reactivo se podría
obtener el 2-cloroacetaldehido
(ver reacciones de repaso de aldehídos y cetonas)
 SÍNTESIS DE HANTZSCH PIRROLES

Síntesis de pirroles sustituidos a partir de cetonas α-halogenadas y β-

cetoesteres en presencia de aminas primarias o amoniaco.

Esta síntesis es muy similar a la Feist-Benary

1) Condensación entre el amoniaco y el α-cetoéster formando una imina (que está en
equilibrio con su enamina)
2) La enamina hace una segunda condensación con el carbono unido al halógeno de la α-
halocetona formando una imina α,β-insaturada
3) El nitrógeno de la amina reacciona con el carbonilo
4) Se elimina el protón y el grupo OH, aromatización por deshidratación
 SÍNTESIS DE HANTZSCH PIRROLES
Formación de la enamina

Ataque de la enamina a la α-halocetona

Condensación intramolécular

Deshidratación
 Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos se condensan en medio básico con
tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos

O O O O
S O TBuONa
tBuOH S
R1 R1 O
R1 R1

Se puede limitar la cantidad de H alfa ácidos usando ésteres, mejorando los

rendimientos

OEt
O O O EtO O
S O TBuONa
tBuOH S
R1 R1 O OEt
OEt
R1 R1
 Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos se condensan en medio básico con
tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos
OEt OEt
O O
–
S O CH S O
tBuO- –
HC
OEt OEt
tBuO-
O
O
EtO O
S EtO O
O – – OEt S
O O O OEt
HO OH

EtO O
Deshidratación S
O OEt
Ejercicio Proponer una ruta de síntesis para los siguientes heterociclos, escribir
la reacción completa
 O
O
Cl O R1 O R2
NaI
+
1 R2 O EtONa
R EtOH

O
O

O
O
O H
Cl O NaI
+
H O EtONa
EtOH
O
O
 REACTIVIDAD DE
HETEROCICLOS DE 5
MIEMBROS
 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
Las formas resonantes que estabilizan el heterociclo aromático son
responsables de la reactividad (igual que en el benceno)

La deslocalización del par solitario se puede atraer hace que el anillo sea rico
en electrones y por ende el anillo es más nucleofílico. Lo que significa que
estos compuestos reaccionan fácilmente con electrófilos.

Es difícil controlar la
monosustitución por su alta
reactividad
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
AROMÁTICA
La sustitución en la posición 2 está favorecida por resonancia y estabilidad

Reactividad frente a la
Sustitución electrofílica
aromática Pirrol>Furano>Tiofeno>Benceno
 ACILACIÓN DE PIRROLES
Reacción de Vilsmeyer
La reacción entre pirrol y derivados de N,N-dimetilamidas en presencia de un de
POCl3 es una modificación de la Rx de la acilación de Friedel-Crafts.

Mecanismo de Reacción de Vilsmeyer

El primer paso implica la formación de un catión iminio, el cual es poco estable pero
permite la activación del C electrofílico para el posterior ataque Nuc
 ACILACIÓN DE PIRROLES
Ataque del pirrol (favorecido por la deslocalización electrónica del anillo) al C
electrofílico del iminio

En un segundo paso, por tratamiento en medio básico con Na2CO3 se hidroliza la imina
formando el grupo carbonilo.
 POLIMERIZACIÓN DE PIRROLES
El pirrol se polimeriza en medio de ácidos fuertes (inorgánicos)
formado grandes cadenas de pirroles. Por lo tanto no es
recomendable usar ácidos inorgánicos reacciones con pirrol
 FORMACIÓN DE PORFIRINAS
El pirrol se puede “polimerizar” en medio de iones oxónio por reacciones de adición
electrofílicas sucesivas y movimientos de los dobles enlaces en la molécula
 SE EN FURANOS Y TIOFENOS
Acilación de Friedel-Crafts
El furano y el tiofeno al ser menos reactivos que el pirrol puden llevar a cabo las
reacciones características del benceno como la acilación de Friedel-Crafts. En
presencia de derivados de ácidos y ácidos de Lewis

Nota: repasar el mecanismo de Acilación de Friedel-Crafts visto en Química Orgánica

SE EN FURANOS Y TIOFENOS

SE en 2 más
favorecida
energéticamente
 SE EN FURANOS Y TIOFENOS
Nitración
El furano y el tiofeno pueden reaccionar con ácido nítrico en presencia de anhidrido
acético, el cual favorece la formación del ión nitronio que lleva a cabo la SE aromática
 SE EN FURANOS Y TIOFENOS
Bromación
El furano y el tiofeno pueden reaccionar con bromo en dioxano formando productos
bromados

CONTROL de las condiciones de reacción para obtener el producto

mono-bromado
 SE EN HETEROCICLOS SUSTITUIDOS

Orienta a la posición 2
Orienta a la posición 5

X
X
G
G
Electroatractor
Electrodonador

Orienta a la posición 5
Con pirrol y tiofeno mezclas
Con furano mayoritario en 5
 SE EN HETEROCICLOS SUSTITUIDOS
grupos electroatractores

grupos electrodonores
SE EN HETEROCICLOS SUSTITUIDOS
 SE EN HETEROCICLOS SUSTITUIDOS

Orienta a la posición 2

O O Cl
Orienta a la posición 5
 SE EN HETEROCICLOS SUSTITUIDOS

Orienta a la posición 5

Electroatractores

Orienta a la posición 5
 EJERCICIO
Escribir los productos de reacción de cada uno de los siguientes compuestos con:
a. ácido nítrico en presencia de anhidrido acético
b. Bromo en éter etílco o dioxano
HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS
BENZOFUSIONADOS
 BENZOFUSIONADOS
Benzo[b]pirrol

Benzo[b]furano Benzo[b]tiofeno
Indol

Mayor reactividad en la
posición 3
BENZOFUSIONADOS
 SÍNTESIS DE INDOLES
Síntesis de índoles de Fischer
Se sintetizan indoles a partir de fenilhidrazina en presencia de un aldehído o cetona
formando en un primer paso uno hidrazona. La cual se cicla en catálisis ácida con
ácidos de Lewis como ZnCl2 o BF3

Paso 1: Síntesis de la
hidrazona

Paso 2: Ciclación
intramolecular
SÍNTESIS DE INDOLES

El átomo de
nitrógeno
eliminado es el
que se
El átomo de nitrógeno encuentra más
eliminado es el que se alejado del
encuentra más alejado anillo
del anillo aromático aromático
 SÍNTESIS DE INDOLES
Ejercicios
NH NH2 O

ZnCl2
 SÍNTESIS DE INDOLES
SÍNTESIS DE REISSERT

Se sintetizan indoles a partir de nitro cetonas aromáticas

Paso 1: Reducción Paso 2: Ciclación

del grupo nitro intramolecular

Agentes reductores: Zn/HOAc, FeSO4/NH4OH

 REACCIONES DE SE DE INDOLES

SULFONACIÓN FORMILACIÓN: VILSMEIER

Nitración de indoles
 SÍNTESIS DE BENZOFURANOS

Los benzofuranos se pueden obtener por reacciones de SE aromática a partir de alfa

fenoxicetonas o aldehídos en medios ácidos o con ácidos de Lewis (AlCl3)

Los sustituyentes en las posiciones dos o tres del heterociclo

dependen del reactivo de partida
 SÍNTESIS DE BENZOFURANOS
Ejercicios
REACCIONES DE SE DE INDOLES