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Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155

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Thermochimica Acta
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Risperidona - Caracterización del estado sólido y

compatibilidad farmacéutica mediante técnicas térmicas y
no térmicas
Josiane Souza Pereira Daniela, Isabela Pianna Veroneza, Larissa Lopes Rodriguesa,
Marcello G. Trevisana,b, Jerusa Simone Garciaa,∗
el
Laboratorio de Análisis y Caracterizac¸ - LACFar, Instituto de Química, Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, Minas Gerais, Brasil
b
Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Bioanalítica - INCTBio, Instituto de Química - UNICAMP, 13084-653, Campinas, São Paulo, Brasil

articlie nfo abstracto

Historia del artículo: Se realizó una caracterización completa del estado sólido de la risperidona mediante calorimetría
Recibido el 19 de marzo de 2013 diferencial de barrido (DSC), termogravimetría (TG), difracción de rayos X en polvo (PXRD),
Recibido en forma revisada el 20 de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) y microscopia electrónica de barrido
junio de 2013 Aceptado el 24 de junio
(SEM) para examinar sus propiedades fisicoquímicas y el polimorfismo. El objetivo principal de este
de 2013
trabajo fue estudiar la compatibilidad de la risperidona con los excipientes farmacéuticos utilizando la
Disponible en línea el 4 de julio de
2013 DSC para obtener y comparar las curvas del ingrediente farmacéutico activo (API) y los excipientes con
sus mezclas binarias 1:1 (p/p). Estas mismas mezclas binarias se convirtieron a temperatura ambiente y
Palabras clave: se analizaron mediante FT-IR combinado con el análisis de componentes principales (PCA) para evaluar
Compatibilidad API- las incompatibilidades del estado sólido. Las incompatibilidades químicas de estas muestras fueron
excipiente TG verified usando un método de cromatografía líquida indicadora de estabilidad (LC) para ensayar el
DSC PCA y evaluar la formación de productos de degradación. Todos estos métodos mostraron
FT-IR incompatibilidades entre la risperidona y los excipientes estearato de magnesio, lactosa y celulosa
Cromatografía líquida microcristalina.
2013 Elsevier B.V. Todos los derechos
reservados.

farmacéutico y contribuyen a la forma física, la textura, la

1. Introducción estabilidad, el sabor y el aspecto general [10].

La caracterización del estado sólido de un ingrediente

∗ Autor corresponsal. Tel..: +55 3532991261.
farmacéutico activo (IFA) mediante métodos analíticos
Direcciones de correo electrónico:
adecuados, que es un paso importante en las primeras etapas de
jerusa.garcia@unifal-mg.edu.br, jerusa.garcia@gmail.com
la investigación y el desarrollo farmacéutico tanto desde el punto (J.S. García).
de vista de scientific como desde el punto de vista de la
reglamentación, ha dado lugar a muchas publicaciones en este
field [1-5]. Las distintas características fisicoquímicas de las
diferentes formas polimórficas de un sólido farmacéutico
pueden alterar la actividad in vivo del API [6-8]. Por ejemplo, el
antibiótico 5-cloro-8-hidroxiquinoleína existe en dos formas
polimórficas diferentes, las formas I y II, que muestran una
relación de ubicuidad de soles de 1,5 para la forma II/forma I
[9]. Así pues, si se utiliza la Forma II en una formulación que
suele contener la Forma I, se mejora la biodisponibilidad, lo que
puede dar lugar a toxicidad en los pacientes. Por el contrario, si
se utiliza la Forma I en lugar de la Forma II, puede producirse
un efecto subóptimo, lo que da lugar a una disminución de la
terapéutica efficacy.
Sin embargo, los API no suelen administrarse como
ingredientes únicos; a menudo forman parte de una formulación
con uno o más agentes no medicinales, llamados excipientes,
que establecen las características principales del producto

La asociación API-excipiente puede causar dos tipos de
inter-acciones: una interacción de estado sólido [1,7,11,12] y
una interacción química [11,13,14]. Una interacción de
estado sólido puede hacer que el API cambie su forma
polimórfica (mediante la amortización, la cristalización o la
formación de cristales comunes), que el excipiente solubilice
el API o que se formen interacciones intermoleculares entre
los grupos funcionales de diversas sustancias. Sin embargo,
la interacción en estado sólido no puede considerarse una
incompatibilidad si los excipientes no alteran el resultado del
ensayo de API. Pueden producirse reacciones químicas entre
el API y los excipientes que causen la degradación del API y
la formación de nuevos productos de degradación o
impurezas. En este caso, existe una incompatibilidad entre
las sustancias. Durante la fabricación o el almacenamiento
0040-6031/$ - ver materia prima © 2013 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.tca.2013.06.032
de los productos farmacéuticos pueden producirse interacciones
tanto químicas como de estado sólido, y esas interacciones
pueden dar lugar a cambios en la calidad de la formulación, la
seguridad y efficiency [11,15]. Por lo tanto, los estudios de
compatibilidad de los excipientes con los API son esenciales a la
hora de decidir qué excipientes utilizar en una nueva
formulación o de reformular un producto existente [5.7.111].
Técnicas analíticas y físico-químicas como el análisis térmico
(Calorimetría diferencial de barrido (DSC) y Ter-mogravimetría
(TG)), Difracción de rayos X en polvo (PXRD), La espectroscopia
infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) y la microscopia
electrónica de barrido (SEM) se han utilizado para caracterizar los
API y obtener información sobre el estado polimórfico, el tamaño
de las partículas, la morfología de los polvos, el punto de fusión, la
cristalinidad y la estabilidad/degradación [6,7,16,17]. El DSC es
una herramienta importante, de bajo costo y útil para
152 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155

obtener información sobre las posibles interacciones entre los

Las curvas DSC se obtuvieron utilizando un Calorímetro DSC
componentes de una formulación [11,14,15]. Una curva DSC
(modelo DSC7020, SII Nano Technology, Japón) bajo una atmósfera
proporciona parámetros de ter- mación, incluyendo el punto de
dinámica de nitrógeno (50 mL min-1) con un calor flow de 10 ◦C
fusión, la entalpía de fusión y la transición vítrea, y las
min-1 de 30 a 500 ◦C utilizando crisoles de aluminio abiertos. El
temperaturas de cristalización y descomposición del API.
instrumento fue
Además, las interacciones se evalúan en función de la aparición,
el desplazamiento o la desaparición de picos endotérmicos o
exotérmicos y de las variaciones de los valores de entalpía
correspondientes en las curvas térmicas de las mezclas de drogas
y excipientes [11,15,18]. Sin embargo, los datos térmicos deben
interpretarse con cuidado para evitar conclusiones erróneas
porque las temperaturas elevadas pueden causar interacciones
que no se observan a temperatura ambiente. Además, no todas
las interacciones sólido-sólido indican una incompatibilidad
farmacéutica; por lo tanto, la DSC se utiliza comúnmente con
otras técnicas analíticas, como la IR y la Cromatografía Líquida-
Raphy (LC) [11,12,14].
La risperidona es el API evaluado en este trabajo. Está
aislada como un polvo blanco y es un derivado del benzoxazol
utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos similares. El mecanismo de la risperidona
implica el bloqueo de los receptores 5HT2A y D2, y es miembro
de la clase de antipsicóticos atípicos, que se distinguen por una
mejor terapéutica efficiency y menos efectos adversos que los
antipsicóticos clásicos [19,20]. Muchas publicaciones informan
sobre el análisis de la risperidona por LC con detección de UV y
MS del polvo a granel, la tableta y las muestras biológicas [21-
23]. Además, la caracterización de los polimorfos de risperidona,
como formas A, B y C, ha sido realizada por IR, Raman y XRPD
[24,25]. Sin embargo, no hay publicaciones relativas a la
compatibilidad entre la risperidona y los excipientes.
En este trabajo se caracterizó la risperidona, el API,
utilizando técnicas como el análisis térmico (TG y DSC), PXRD, IR
y SEM. El objetivo principal de este trabajo fue estudiar la
compatibilidad de la risperidona con los excipientes
farmacéuticos mediante el análisis DSC. Las incompatibilidades
en estado sólido se evaluaron mediante FT-IR combinado con el
Análisis de Componentes Principales (PCA), y las
incompatibilidades químicas fueron verified utilizando un
método de LC que indica la estabilidad.

2. Material y métodos

La risperidona, 99% de pureza, (lote #164014) fue

proporcionada por Eurofarma Laboratorios Ltda., Brasil. Los
excipientes de grado farmacéutico examinados (pureza del 99%)
fueron el estearato de magnesio (Indukern, Brasil, lote Nº
C216000), el lauril sulfato de sodio (Basf, Brasil, lote Nº 8625338),
el almidón (Cargil, Brasil, lote Nº 7858), la celulosa
microcristalina (Blanver, Brasil, lote Nº 135000020) y la lactosa
anhidra (M Cassab, Brasil, lote Nº 1320013819).
Se prepararon mezclas binarias del excipiente API en una
proporción de 1:1 (p/p) en un contenedor de polietileno
× (3 cm
de altura y 2 cm de diámetro). Las muestras se homogeneizaron
mediante un vórtice durante 1 min, y se utilizaron bolas de
acero inoxidable (2 mm de diámetro) para mezclar las muestras.
La muestra de risperidona se caracterizó por DSC, TG, PXRD,
FT-IR y SEM. Las mezclas binarias también fueron analizadas por
el DSC para determinar si había cambios en las curvas térmicas .
Se realizaron análisis IR en las muestras (antes y después del
calentamiento) para monitorizar los cambios en las bandas de
absorción de la risperidona. Los resultados de los infrarrojos fueron
entonces sometidos a PCA usando el software Matlab R2012a. Se
realizaron análisis TG para evaluar la estabilidad térmica de la
risperidona en la mezcla API-excipiente. Además, se realizaron
análisis LC a confirm y se compararon los resultados.

2.1. Calorimetría diferencial de exploración

 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimicaantes
Acta 568
y (2013) 148-155
después 149
del calentamiento DSC) se cargaron en Mat lab
Tabla 1
Selección de muestras de conjuntos de control (Xc) y evaluación (Xe):. (Matworks Inc.). Los espectros se dividieron en grupos de
control (Xc) y de evaluación (Xe). En la tabla 1 se muestran los
Samplesa Antes de la Después de
calefacción... calentarb espectros de cada excipiente y de la risperidona (antes y después
Risperidona (1) Xc (3) Xc(3) del calentamiento). El
Excipientes (5) Xc (15) Xc (15)
Mezclas binarias (5) Xc (15) Xe (15)
un
número de muestras entre paréntesis;
b
Número de espectros entre paréntesis considerando el análisis por triplicado.

calibrado con un estándar de indio. Los parámetros de

calibración se obtuvieron utilizando la temperatura del pico
extrapolado para determinar la temperatura de fusión (Tonset =
156,6 ◦C) y la entalpía de fusión (OHf = 28,5 J g-1) del patrón de
indio.

2.2. Análisis termogravimétrico

Las mediciones de TG se realizaron utilizando una

termobalanza (modelo TG/DTA7300, SII Nano Technology,
Japón) bajo una atmósfera dinámica de nitrógeno (50 mL min-1)
con un calor fl ◦C min-1 de 30 a 500 ◦C utilizando crisoles de
aluminio abiertos. El equipo fue calibrado usando un estándar de
indio para la temperatura y una pesa de calibración de alúmina
para la masa.

2.3. Difracción de rayos X en polvo

El PXRD se realizó utilizando un difractómetro (modelo

Ultima IV, Rigaku, Japón) con mediciones de 2& que van desde
5◦ a 55◦ a 40 kV y 30 mA. La muestra se preparó de acuerdo con
las instrucciones de la USP 32 (procedimiento 941) [26].

2.4. Espectroscopia de infrarrojos

Los análisis de infrarrojos se realizaron utilizando un

espectrómetro de infrarrojos de forma Fourier Trans- (modelo
IRAffinity-1, Shimadzu TM, Japón) acoplado a un accesorio de
muestreo Attenuated Total Reflectance (ATR) con guías de
ondas ZnSe (modelo Pike MiracleTM, Pike TechnologiesTM,
EE.UU.). Los espectros se registraron a temperatura ambiente
utilizando 32 escaneos, una resolución de 4 cm-1, y un rango
de 4000 a 600 cm-1 (caracterización) o de 1800 a 600 cm -1
(quimio-métrica), correspondiente a la región fingerprint.
Todos los espectros se registraron por triplicado.

2.5. Análisis de los componentes principales

Las técnicas espectroscópicas generan grandes matrices de

datos, que pueden ser complejas y difficult de interpretar. Una
alternativa para extraer información crítica de grandes
conjuntos de datos es el análisis multivariante, que se
denomina quimiometría cuando se aplica a aplicaciones
químicas-specific [26]. En este trabajo, para mejorar la
interpretación de los resultados de los espectros FT-IR de las
muestras antes y después del calentamiento, los datos
espectrales se sometieron a análisis quimiométricos mediante
PCA. Se trataba de un método de proyección multivariante
utilizado para extraer y mostrar la variación sistemática en un
conjunto de datos, y su uso permite reducir el número de
variables en un conjunto de datos multivariante, manteniendo
al mismo tiempo la variación presente en el conjunto de datos
en la mayor medida posible [27]. Ayala y otros emplearon el
PCA para analizar los datos espectrales del análisis Raman del
aripiprazol a fin de evaluar su estabilidad térmica [26]. Haware
y otros utilizaron el PCA para el análisis exploratorio de los
datos de los análisis FT-IR y PXRD de las mezclas farmacéuticas
de ácido acetilsalicílico.
Los espectros obtenidos de todas las muestras (los
excipientes five, el risperi done y las mezclas binarias five,
152 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155

Fig. 1. a) Difractograma de rayos X de la risperidona: 5-55◦ 2& , 40 kV; 30 mA; b) Análisis térmico de la risperidona: Curvas TG y DTG (30-500 ◦C; 10 ◦C min-1 ;
atmósfera de nitrógeno, 50 mL min-1 ; crisoles de aluminio abiertos), DSC (30-200 ◦C; 10 ◦C min-1 ; atmósfera de nitrógeno, 50 mL min-1 ; crisoles de aluminio
abiertos); c) Fotomicrografía SEM de la risperidona: i) 500×; ii) 5000× y iii) 10.000× magnification.

un Eclipse Plus C18 (Agilent), 4,6 mm 100 mm, con un tamaño de

Se utilizaron como controles los espectros de las mezclas
partícula de 3,5 µm. La fase móvil consistía en un gradiente de un
binarias en los momentos iniciales (Xc), y como grupo de
metanol:pH 6,5
evaluación los espectros de las mezclas binarias después del
calentamiento (Xe).
Los conjuntos de control Xc y Xe fueron defined por dos
matrices con dimensiones de 51 filas (espectros de 17 muestras
en triplicado) por 624 columnas (puntos espectrales) y 15 filas
por 624 columnas, respectivamente. El modelo multivariado de
PCA se realizó utilizando Xc y se evaluó con las nuevas muestras
de Xe utilizando el preprocesamiento de centrado de media y de
dejar-uno-fuera. El mejor modelo se eligió utilizando el valor
más pequeño del error cuadrado medio de la raíz de la
validación cruzada (RMSECV). El análisis de componentes
principales se realizó utilizando la caja de herramientas PLS 6.1
(Eigenvector Research Inc.).
El espectro FT-IR de la risperidona después de calentarse se
insertó en el Xc para establecer una hipótesis nula. De esta
manera, todos los residuos espectrales de las mezclas binarias
después del calentamiento son el resultado de las inter-acciones
entre el API y los excipientes y no del estado sólido (cristalino a
amorfo) del API.

2.6. Microscopía electrónica de barrido

El MEB se realizó utilizando un microscopio electrónico de

barrido de emisión field (modelo JSM-6340F, JEOL, Japón)
después de un recubrimiento al vacío con oro y utilizando el
análisis directo por MEB (500×; 5000×; 10.000×).

2.7. Cromatografía líquida

El análisis de LC se realizó utilizando un sistema Ultimate

3000 LC (Thermo Scientific, California). El agua desionizada fue
preparada usando un sistema de agua Milli-Q Academic
purification de Millipore (São Paulo, SP, Brasil). Para preparar
≥ la
fase móvil se utilizó
≥ metanol CROMASOLV® 99,9% de grado
HPLC y ácido acético 99,9% de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO,
EE.UU.) y acetato de amonio de grado analítico de ISOFAR
(Duque de Caxias, RJ, Brasil). Las condiciones cromo-
mateográficas fueron elegidas de acuerdo con la United States
Pharmacopeia 32 [26]. La columna× cromatográfica utilizada fue
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tampón de acetato de amonio según la USP 32. La tasa de flow
fue
1,5 mL min-1, la temperatura de la columna se mantuvo en
35 ◦C, la longitud de onda de detección fue de 275 nm, y el
volumen de inyección fue de 20 µL.
Para preparar la solución estándar de risperidona y otros
sam- ples, se utilizó como diluyente una mezcla de
agua:metanol:acetato de amonio de pH 6,5 en una
proporción de 9:10:1. Las concentraciones de los estándares
fueron 0,02, 0,05, 0,10, 0,15, 0,20 y
0,25 mg mL-1. El área del pico se utilizó para la curva de
calibración.

3. Resultados y discusión

3.1. Caracterización

Los datos muestran que la risperidona es una sustancia

cristalina con un patrón de rayos X de difracción biendefined
y un pico de fusión en la curva DSC. Estas propiedades son
importantes para asegurar que la técnica DSC se utilice
adecuadamente en los estudios de compatibilidad
propuestos [15,18].
El patrón PXRD (Fig. 1a) tiene picos en 2& en 6.8, 10.5,
11.3, 14.1, 14.7, 15.3, 16.3, 18.4, 18.8, 19.7, 21.2, 22.3, 23.0, 25.2,
28.3
y 28,8, correspondiente a la forma C de la API [25]. Los
resultados del análisis térmico se muestran en la Fig. 1b, y la
curva DSC presenta un pico endotérmico con Tonset a 170,52 ±
0,02 ◦C, Tp
(temperatura del pico) a 172,6 ± 0,4 ◦C y Tf (temperatura del
extrapolado) en 175.3 0.1 ◦C. Este pico corresponde a la ±
fusión de la risperidona, y no hay una pérdida de masa
demostrada a esta temperatura, como se muestra en la curva
TG y en la literatura (169-173 ◦C) [20]. El DTG (Derivado de
la curva TG) presentó dos
picos correspondientes a las pérdidas de masa observadas en el
TG. La pérdida de masa first (una disminución del 38,01%) se
produjo en el rango de temperaturas de 230,3 a 367,3 ◦C. La
segunda pérdida de masa ocurrió en el tem-
peratura oscilan entre 367,3 y 516,5 ◦C, y dieron lugar a una
disminución del 22,31%. La entalpía de fusión fue de 101,91 J
g-1.
El SEM (Fig. 1c) demostró que la forma de la partícula
API es la de un crisol flakes, como classified por la
Farmacopea de los Estados Unidos 32 [26]. Esta
determinación es importante porque la morfología cristalina
del API
152 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155
Fig. 2. Espectro IR de la risperidona: a temperatura ambiente con 32 escaneos, resolución de 4 cm -1 , en el rango de
4000-600 cm-1 .
influences las propiedades físicas, como la orientación de las
partículas, la tasa de disolución, el comportamiento de la
compactación y la compresibilidad, el empaquetamiento y el
polvo flow [28].
Las bandas de absorción características de la risperidona se
observan en el espectro IR (Fig. 2): 3064 cm-1, la banda débil de
C H estiramiento del anillo aromático; 1643 cm-1, la banda fuerte de
C O estiramiento del anillo ı-lactámico; 1610 y 1534 cm-1, la
bandas intermedias a fuertes de C C estiramiento del anillo
aromático y las bandas intermedias a débiles en la región A
correspondientes a las deformaciones angulares de C N y C O del
anillo de oxazol;
1352 cm-1, la banda intermedia de C N estirando la oxa-
anillo de zole; 1192 cm-1, la banda intermedia correspondiente a
la amina terciaria del anillo de piperidina; y 1129 cm-1, la banda
fuerte correspondiente al arilo fluoride [29].
3.2. Estudio de compatibilidad
En los estudios de compatibilidad, las técnicas
termoanalíticas com- plementarias son un método fiable de
detección de excipientes farmacéuticos estables y pueden
realizarse en pocas horas [30-32]. Las curvas TG/DTG de las
mezclas físicas del API y los excipientes pueden predecir cuándo
se producirá la descomposición, como muestran los datos
experimentales. En la Fig.3a se muestra una no interacción típica
profile por el análisis de TG, que corresponde a la risperidona, la
celulosa microcristalina y su mezcla física 1:1 [15].
Fig. 3. a) TG de risperidona, celulosa microcristalina y mezcla; b) TG de
risperidona, lactosa anhidra y mezcla. 30-500 ◦C; 10 ◦C min-1 ; atmósfera de
nitrógeno, 50 mL min-1 ; crisoles de aluminio abiertos.
La celulosa microcristalina mostró un evento de pérdida de
masa first desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente 100 ◦C, con una pérdida de 4,8% de
humedad, seguido de otro evento de pérdida de masa que
ocurrió en un rango de temperatura de 272 a 387 ◦C. En la
mezcla, la pérdida de masa first correspondió a la humedad de
la celulosa microcristalina (2,7%, a temperatura ambiente hasta
aproximadamente 100 ◦C), y el segundo evento comenzó en 230
◦C y representó el comienzo de la pérdida de masa de la
risperidona. Por lo tanto, la celulosa microcristalina no afecta a
la estabilidad térmica de la risperidona y viceversa. Se
obtuvieron resultados similares con las curvas TG del estearato
de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el almidón.
Sin embargo, la curva TG de la mezcla binaria de lactosa
anhidra y risperidona mostró la descomposición térmica
acelerada...
de la risperidona (Fig.3b). En este caso, el evento de pérdida de
masa de la mezcla (en 181 first) se produjo a una temperatura
inferior a la del API (230 ◦C) o del excipiente (207 ◦C) solamente.
Similar
Se observaron interacciones mediante análisis TG cuando la lactosa
se mezcló con captopril [33], venlafaxina [7], olanzapina [16] o
clorhidrato de propranolol [33].
Las curvas DSC obtenidas para el API y los excipientes se
muestran en la Fig.4a. En esta figure, el rango de temperatura de
fusión del risperi hecho (170,5 a 175,3 ◦C) no se superpone con
los eventos térmicos
de los excipientes evaluados. Se esperaba que el profiles térmico
de las mezclas fuera una superposición de las curvas DSC de los
componentes de la mezcla. Por lo tanto, cualquier cambio en la
forma, Tonset u OHf es indicativo de alguna interacción entre la
risperidona y los excipientes [15]. Si no se produce esa
interacción, el valor Tonset de la
La mezcla debe ser equivalente a la de la API solamente (170,5
◦C),
y el valor de OHf debe ser la mitad del valor de la muestra de API
(51,0 J g-1), es decir, sólo la mitad de cada mg de la mezcla
corresponde a
risperidona. Las incompatibilidades químicas (degradación,
hidrólisis u oxidación) y de estado sólido (solubilización o
polimorfismo) pueden detectarse mediante cambios en el DSC
profile de las mezclas utilizando una norma API como referencia
[11,16,34]. Por lo general, un desplazamiento del pico, la
reducción de la entalpía o la desaparición total del pico son los
cambios que se observan con mayor frecuencia.
Las curvas DSC de la risperidona y sus mezclas binarias (Fig.
4b), así como los valores correspondientes de Tonset y OHf se
indican en la Tabla 2. Los valores de entalpía de fusión y
temperatura de fusión obtenidos de la risperidona y las mezclas
binarias se presentan
± como los valores medios del intervalo
confidence (CI) obtenidos de al menos tres réplicas. Las diferencias
entre las muestras se determinaron utilizando ANOVA, y se
consideró p < 0,05 significant, según la prueba de Scott-Knott. En
general, el Tonset de las mezclas binarias se alejó ligeramente del
valor de referencia. Se observó una pequeña disminución de la
 J.S.P. Daniel
Tonset en las mezclas de lactosa anhidra, celulosa y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155
microcristalina, 151

almidón y lauril sulfato sódico, que puede deberse a la

miscibilidad parcial entre los componentes de las mezclas, como
lo describen Pani y otros y Ford y otros [12,18]. La mezcla de
estearato de magnesio presentó una Tonset ligeramente superior a
la esperada. Los resultados relacionados con los valores de Tonset
no fueron concluyentes
152 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155

Fig. 4. a) Curvas DSC de la risperidona y el excipiente aislado; b) Curvas DSC de la risperidona y las mezclas binarias 1:1 (p/p) risperidona/excipiente. 30 -500 ◦C; 10 ◦C min-1
; atmósfera de nitrógeno, 50 mL min-1 ; crisoles de aluminio abiertos.

Fig. 5. Espectros IR de la risperidona antes y después del análisis DSC a temperatura ambiente con 32 escaneos, resolución de 4 cm -1 , en el rango de 4000-600
cm-1 .

en cuanto a las compatibilidades entre los componentes de la un aparato DSC. Después de este procedimiento, las muestras se
mezcla. Por lo tanto, sólo se utilizó OHf como parámetro de enfriaron a temperatura ambiente (30 ◦C), y se repitió el análisis
evaluación en este estudio de compatibilidad. ATR FT-IR. El principal objetivo de este experimento era
Las mezclas que contienen lauril sulfato de sodio y almidón identificar si la reducción de entalpía observada en algunas
exhiben valores de OHf estadísticamente equivalentes al valor mezclas binarias mostraba alteraciones en la absorción de
esperado. Por lo tanto, no hubo ningún cambio en los valores de risperidona fingerprint (1800 a 600 cm-1). Los espectros
AHf, y no se detectaron incompatibilidades en estas muestras. La infrarrojos de la risperidona antes y después del calentamiento
entalpía de fusión fue menor que la esperada para las mezclas mostraron una absorción sim- ilar profile, lo que significa que la
de API con lactosa anhidra, celulosa microcristalina y estearato droga es termoestable en el rango de temperaturas del
de magnesio. Así pues, hubo algunas interacciones entre la experimento DSC (30 ◦C a 200 ◦C, 10 ◦C min-1). Se realizó el
risperidona y estos tres excipientes. Muchos estudios de mismo procedimiento con cada excipiente y los resultados
compatibilidad muestran interacciones entre otros API y el fueron similares, ya que sólo se observaron variaciones en los
estearato de magnesio [5,7,11,12,14], la celulosa microcristalina espectros insignificant (Fig.5).
[1,7,14] y la lactosa anhidra [10,13]. Comparando los espectros FT-IR antes y después del
En este estudio se empleó una estrategia que incluía el FT-IR, calentamiento de las tres mezclas binarias que mostraron
el DSC y el análisis multivariado para identificar las cambios de entalpía de DSC (risperidona con estearato de
incompatibilidades entre el API y el excipiente, en contraste con magnesio, celulosa microcristalina
la comparación visual descrita anteriormente [7,12,14]. y lactosa anhidra), se observaron algunas variaciones
Las muestras fueron analizadas por ATR FT-IR inmediatamente visualmente, especialmente en la región de la risperidona
después de . Posteriormente, se calentaron de 30 ◦C a 200 ◦C fingerprint (1800 a 600 cm-1). Sin embargo, no se observaron
usando visualmente variaciones espectrales en la mezcla-
que no mostraron cambios de entalpía (risperidona:almidón),
como se muestra en la Fig. 6. Los cambios en la mezcla de
Tabla 2 V alores
de temperatura de fusión (Tonset) y entalpía de fusión (OHf) a mezclas binarias estearato (Fig. 6a) son más visibles en la región entre 1700 y 1300
1:1 (p/p) Risperidona/excipiente (promedio ± CI, n = 3). Los valores en la misma cm-1, mientras que
columna seguidos de las mismas letras no mostraron diferencias significant (P < 0,05) en las mezclas con celulosa microcristalina (Fig.6b) y lactosa
según la prueba de Scott Knott. anhy- drous (Fig. 6c), se produce una reducción de la intensidad
Promedio de la muestra ± CI
de todas las bandas además de cambios en las formas de las
bandas entre
AHf (mJ mg-1 )Tonset(◦C)
1300 y 1000 cm-1. En la mezcla con el almidón, los cambios en la
Risperidone 102.0 ± 0.3 (a) 170.52 ± 0.02 (a) se observaron bandas de menor intensidad de 1300 a 1500 cm-1.
Risperidona + anhidro lactose 38 ± 2 (b) 168,6 ± 0,3 (b)
Se obtuvieron resultados similares para las otras mezclas
Risperidona + microcristalina cellulose 37 ± 8 (b) 169,2 ± 0,1 (b)
Risperidona + starch 47 ± 5 (a) 169.13 ± 0.04 (b) binarias (no se muestran los datos).
Risperidona + Lauril de sodio sulfate 44 ± 6 (a) 169,6 ± 0,4 (b) Para desarrollar un método FT-IR que fuera más robusto que
Risperidona + magnesio stearate 36 ± 8 (b) 170,9 ± 0,3 (c) la comparación visual, todos los espectros de las muestras
(risperidona, excipientes y las mezclas binarias) antes y después
del análisis DSC se sometieron al Análisis de J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155
Componentes 151

Principales (PCA). El mejor modelo de PCA fitted al

conjunto de datos Xc se obtuvo mediante validación cruzada
 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155 153

Fig. 6. Comparación entre los espectros de absorción de infrarrojos de cuatro mezclas antes y después de 200 ◦C calentamiento: a) risperidona + estearato de magnesio
antes (arriba) y después (abajo); b) risperidona + celulosa microcristalina antes (arriba) y después (abajo); c) risperidona + lactosa anhidra antes (arriba) y después (abajo);
d) risperidona + almidón antes (arriba) y después (abajo). Todas las muestras fueron analizadas en 25 ◦C (n = 3).

por dejar-uno-fuera, procesando con centrado de medios, y
mostró five componentes principales y una varianza explicada
del 95,4%. Después de construir el modelo, se evaluaron los
conjuntos de datos Xe y se trazaron los residuos de cada muestra
(Fig. 7); la línea horizontal (umbral obtenido con un intervalo del
99% confidence) identifies las muestras de mayor residuo. Las
muestras situadas por debajo de la línea muestran espectros
según el esperado profile obtenido de los espectros del conjunto
de control. Por el contrario, las muestras situadas por encima del
umbral muestran significant cambios en sus espectros después
del calentamiento. Los espectros 1 a 51 incluyen los análisis por
triplicado del API y de cada excipiente antes y después del
calentamiento y las mezclas binarias antes del calentamiento
(usado como control). Los espectros 52 a 66 son los triplicados
de las mezclas binarias después del calentamiento.
Como se muestra, los puntos que representan las mezclas con
celulosa microcristalina, estearato de magnesio o lactosa anhidra
están por encima de la línea horizontal superior, lo que indica
que significant se producen cambios en esos espectros. Los
mismos excipientes, cuando se calientan, no caen dentro del
cuadrante superior, lo que sugiere que las diferencias espectrales
se producen sólo en presencia de risperidona. Además, son las
mismas muestras que demostraron valores de entalpía inferiores
a los esperados para el análisis DSC. Esta correlación sugiere
una incompatibilidad entre la risperidona y estos tres
excipientes

Fig. 7. PCA de todas las muestras. Los puntos negros representan las muestras del grupo de control (API o excipientes aislados antes y después del calentamiento y
mezclas binarias antes del calentamiento). Los triángulos rojos representan muestras de grupos evaluados (mezclas binarias de spués del calentamiento). Los análisis de las
muestras se hicieron por triplicado: 1-3: risperidona (R); 4-6: R después del calentamiento; 7-9: almidón; 10-12: almidón después del calentamiento; 13-15: R + almidón; 16-
18: celulosa microcristalina; 19-21: celulosa microcristalina después del calentamiento; 22-24: R + celulosa microcristalina; 25-27: estearato de magnesio; 28-30: estearato de
magnesio después del calentamiento; 31-33: R + estearato de magnesio; 34-36: lactosa anhidra; 37-39: lactosa anhidra después del calentamiento; 40-42: R + lactosa
anhidra; 43-45: lauril sulfato de sodio; 46-48: lauril sulfato de sodio después del calentamiento; 49-51: R + lauril sulfato de sodio; 52-54: R + almidón después del
calentamiento; 55-57: R + celulosa microcristalina después del calentamiento; 58-60: R + estearato de magnesio después del calentamiento; 61-63: R + lactosa anhidra
después del calentamiento; 64-66: R + lauril sulfato de sodio después del calentamiento.
154 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155

se observaron nuevos picos en el cromatograma.

La cromatografía da como resultado confirm los datos iniciales
obtenidos por el análisis térmico y la combinación de FT-IR con PCA.

Fig. 8. Cromatogramas de las muestras después del calentamiento: a) sólo

risperidona; b) risperi hecho + lactosa anhidra; c) risperidona + celulosa
microcristalina; d) risperi hecho + estearato de magnesio. Condición del análisis:
columna C-8, 4,6 mm × 100 mm,
Partícula de 3,5 µm, 35 ◦C; gradiente de fase móvil del metanol:agua:tampón de
amonio
Acetato de pH 6.

porque una disminución de la entalpía de fusión se asocia

generalmente con cambios en el espectro infrarrojo.
Para identificar el estado sólido o las incompatibilidades
químicas, se realizó una determinación cromatográfica
indicadora de estabilidad basada en la USP [26] en las mismas
muestras después del calentamiento de la DSC. El análisis de la
risperidona después del calentamiento muestra un nuevo pico
en
4,3 min con el 4% de la superficie del stan- dard inicial de la
risperidona, y este pico corresponde al producto 1 (Fig. 8a). Este
resultado muestra que el calentamiento causó una degradación
térmica parcial de la risperidona, que fue considerada en todas las
mezclas binarias.
La mezcla de almidón presentó una concentración similar a los
valores anteriores después del calentamiento, y su LC profile era
equivalente a la muestra de risperidona calentada. La mezcla de
API y lauril sulfato de sodio no presentó picos correspondientes al
producto de la degradación, y la concentración de risperidona en
esta muestra era equivalente al valor de referencia. La lactosa
anhidra aumentó la degradación de la risperidona, y su
concentración de final risperidona con lactosa muestra una
superficie menor que la muestra de risperidona calentada; sin
embargo, no se observaron nuevos picos (Fig. 8b). La disminución
de la superficie de la risperidona y la ausencia de nuevas degra-
Los picos de dación pueden explicarse por los resultados del TG,
que muestran una pérdida de masa en 181 ◦C, muy
probablemente debido a la generación de productos volátiles de
degradación de la risperidona. La celulosa microcristalina
muestra un pico correspondiente al producto de degradación 1,
que comprende el 8% de la superficie de referencia (Fig. 8c), que
es mayor que el observado en la muestra de risperidona
calentada, lo que indica un aumento de la degradación de la
risperidona. La mezcla binaria de estearato de magnesio muestra
picos correspondientes al producto de degradación 1 y un nuevo
pico a los 11,3 min (Fig.8d). Todos los excipientes puros antes y
después del calentamiento se analizaron por este método, y no
 J.S.P. Daniel y otros / Thermochimica Acta 568 (2013) 148-155
hidroxiquinoleína con mejor solubilidad en agua y mayor velocidad de155
4. Conclusión disolución, J. Chem. Crystallogr. 39 (2009) 913-918.
[10] L.V. Allen, N.G. Popovich, H.C. Ansel, Ansel – Farmacéutico Dosificación
Formularios y Droga Entrega Sistemas, Noveno ed., Lippincott Williams &
La risperidona se caracterizó completamente mediante el Wilkins, Baltimore, 2011, pp. 90–142 (Capítulo 4).
análisis térmico (DSC y TG), IR, PXRD y SEM. El análisis
DSC mostró que la risperidona era compatible con el
almidón y el lauril sulfato de sodio y que era incompatible
con el estearato de magnesio, la lactosa y la celulosa
microcristalina. Los análisis FT-IR de las mezclas binarias
después de calentarlas combinadas con la determinación de
PCA y LC confirmed las incompatibilidades de la
risperidona con el estearato de magnesio, la lactosa y la
celulosa microcristalina.
La incompatibilidad con el estearato de magnesio fue una
interacción química en la que se formaron productos de
degradación que luego se detectaron mediante un método
LC adecuado. La disminución de la cantidad de API en la
mezcla de lactosa se produjo debido a la formación de un
producto de degradación volátil observado por TG. Los
productos de degradación no se detectaron en la muestra
que contenía celulosa microcristalina, pero la disminución
de la entalpía de risperidona de la fusión, las alteraciones
espectrales en el FT-IR fingerprint, y la reducción de la
concentración mostrada por el LC fueron sufficient para
concluir que había una incompatibilidad resultante de una
interacción química en esta mezcla.
La concordancia entre los resultados de cada técnica
demuestra que la DSC era un efficient y un instrumento de
detección rápida de incompatibilidades farmacéuticas entre
la risperidona y los excipientes. La combinación de FT-IR
con PCA fue una herramienta importante para obtener datos
complementarios sobre la compatibilidad de una API con
excipientes y para mejorar la interpretación de los resultados
del DSC.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Conselho Nacional de Desen-

volvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenac¸ ão de Aperfeic¸
oamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES-Process
552387/2011-8). Los autores agradecen a Fundac¸ ão de Amparo à
Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG-Procesos APQ
00975-12 y APQ 01057-12) por el apoyo de financial.

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