INTRODUCCIN

Tras el descubrimiento de frmacos, con antecedentes de las propiedades fsico-qumicas y

derivados de la molcula del frmaco, el frmaco tiene que ser formulado en forma adecuada
que se puede administrar. La primera fase de recopilacin de datos fsico-qumicos sobre las
sustancias de la droga, la evaluacin de posibles sales de los mismos y la idoneidad del excipiente,
antes de la formulacin, se conoce como preformulacin.
Preformulacin es la interfaz entre la nueva entidad de la droga y el desarrollo de la formulacin.
Tambin proporciona hoja de ruta para el desarrollo de la formulacin. Preformulacin consiste
en la aplicacin de los principios farmacuticos BIO a los parmetros qumicos fsicas del frmaco
con el objetivo de disear un sistema de administracin del frmaco ptima. La caracterizacin
de la molcula de la droga es el paso ms importante en la fase previa de formulacin de
desarrollo de productos. Por lo tanto, los estudios de preformulacin son una herramienta
importante en el temprano desarrollo de ambos productos Ingredientes Farmacuticos Activos
(API) y drogas.
La interaccin entre los componentes del frmaco y el excipiente utilizado en la formulacin se
incluyen generalmente en el estudio, lo que resulta en la seleccin inteligente de excipientes. Los
perfiles preliminares degradacin del frmaco estn incluidas en el estudio para orientar la
formulacin de un producto estable. Un estudio de este tema ayuda al desarrollo del proceso de
seguimiento durante el curso del desarrollo de la formulacin. Un estudio formal de
preformulacin debe comenzar en un punto, despus de vigilancia biolgica de la droga cuando
se toma una decisin para un mayor desarrollo del compuesto en ensayos clnicos. Directrices
IND, NDA y ANDA emitidas por la FDA de Estados Unidos y de la ICH recomiendan los estudios de
preformulacin.
Para desarrollar los requisitos racionales, basadas en la ciencia de las sustancias farmacuticas y
excipientes que son adecuados para una calidad y rendimiento objetivo especfico.
Investigaciones de preformulacin estn diseados para ofrecer todos los datos necesarios que
pueden influir en el diseo de la formulacin, el mtodo de fabricacin del principio activo y
producto farmacolgico, las propiedades farmacocinticas / biofarmacutico (especialmente
propiedades biofarmacuticas de las sustancias medicamentosas, excipientes y materiales de
empaque fsico-qumico y fsico-mecnica) del producto resultante, el embalaje del producto.
Justificaciones cientficas y reglamentarias relativas a la adquisicin de datos de preformulacin
se incluyen los siguientes:
1. Establecimiento de especificacin de medicamentos destinados a la evaluacin toxicolgica y
preparaciones de suministros clnicos.
2. Formulacin de suministros clnicos y el establecimiento de sus especificaciones preliminares.
3. Proporcionar datos cientficos para apoyar el desarrollo de una forma de dosificacin y la
evaluacin de la eficacia del producto, calidad, estabilidad y biodisponibilidad.

4. Evaluacin de la estabilidad de formas de dosificacin desarrollada temprana.

5. El cumplimiento del requisito de la seccin de CMC del IND y posterior NDA / ANDA [1].

Los estudios de formulacin previa de los derivados de zidovudina se llevaron a cabo mediante el
uso de calorimetra diferencial de barrido, Termogravimetra, Polvo de Rayos X Difractometra y
acuosas estudios de estabilidad.
Datos X-Ray Powder difractometra demostraron que los compuestos 2 a 4 eran cristalinos
mientras que 5 y 6 eran amorfos. El anlisis por DSC indic que todos ellos prdida en las
respectivas curvas de TG peso. Para todos los compuestos de la hidrlisis acuosa sigui una
cintica de pseudo-primer orden, en funcin del pH y de la unin que existe entre el AZT y el resto
asociado. La hidrlisis se cataliza por iones hidrxido en el intervalo de 7,4 a 13,2 pH, mientras
que todos los compuestos mostraron una estabilidad independiente del pH de cido a los medios
de comunicacin neutral (pHs1.0-7.4) [2] de preformulacin y la estabilidad en fluidos biolgicos
del retrocyclin RC-101 , se reportaron un potencial microbicida tpico anti-VIH. RC-101 era estable
a pH 3,4 y 7 a 25 y 37 C. Las altas concentraciones de perxido de hidrgeno como resultado
una reduccin de menos de 10% en 24h.RC-101 era estable en HVF normal durante al menos 48
h, que indica que es un candidato prometedor para el desarrollo de productos microbicidas [3]
Un estudio de preformulacin y biodistribucin en un modelo de rata utilizando complejo de
inclusin HPCD EF-24 encapsulada en liposomas se llevaron a cabo fueron evaluados .Las EF24liposomas para la actividad anti-proliferativa. Los resultados sugieren que el uso de "frmaco en
CD-en liposoma" es un enfoque estrategia viable para formular una preparacin parenteral eficaz
de EF24. Los estudios in vitro muestran que el EF24 liposomal permanece antiproliferativo, al
tiempo que presenta una oportunidad para la imagen de su biodistribucin [4].
Evaluacin de preformulacin de AZD1305, un oxabispidina destinado para el tratamiento oral e
intravenoso se llev a cabo. La base libre de AZD1305 pareca ser el agente ms apropiado para
el desarrollo de productos a pesar de que tiene un punto de fusin bastante bajo y se produjo
como dos formas cristalinas diferentes. La forma B fue la ms estable termodinmicamente en el
intervalo de temperatura de inters [5] Se inform que el impacto de extrables / lixiviados de los
filtros en la estabilidad de la formulacin de protena. Extractables / lixiviables de membranas de
filtro pueden tener impacto en la estabilidad de la formulacin de protena y se debe tener
precaucin durante la filtracin de protenas, sobre todo cuando el filtrado de pequeos
volmenes y los estudios de cribado en preformulacin orhigh rendimiento [6]. Evaluacin fsicomecnica y la estabilidad de cocrystal carbamazepina con nicotinamida se llev a cabo. Los cocristales eran suaves, con un cristal en forma de aguja, y la velocidad de disolucin intrnseca baja.
Los perfiles de solubilidad de los co-cristales fueron similares a CBZ, pero su velocidad de
disolucin intrnseca fue menor. A diferencia de CBZ, los co-cristales eran resistentes a hidratar la
transformacin y la deformacin plstica comenzaron a una presin de compresin ms alta en
los cocrystals que CBZ, tal como se indica por la presin de alto rendimiento [7]. Se llev a cabo

la solubilizacin de la novela aninico fotosensibilizador anfiflico TPCS 2a por copolmeros en

bloque no inicos Pluronic. Los copolmeros de bloque Pluronic solubilizan el fotosensibilizador
por encima de CMC a temperatura ambiente [8]. El poli (lactida-co-glicolida) nanopartculas (NP)
que contienen doxorrubicina (DOX), junto con un donante de xido ntrico (NO) nitroprusiato de
sodio (SNP) se prepararon por desplazamiento del disolvente. Se espera que NO a la sinergia con
la actividad antileishmanisico de DOX. Los estudios de preformulacin mostraron ninguna
interaccin significativa entre la doxorrubicina (DOX) y nitroprusiato de sodio [9]
Se estudi la aplicabilidad del alcano 1-perfluorohexyloctane semi-fluorado (F6H8) como un
nuevo excipiente en sistemas de liberacin de frmacos basados lpidos. estudios de solubilidad
de los frmacos poco solubles en agua 11 (cinarizina, danazol, estradiol, fenofibrato,
griseofulvina, halofantrina, lidocana, prednisolona, probucol, rolipram y siramesine) mostraron
significativamente ms bajos inF6H8 solubilidad de equilibrio en comparacin con el aceite de
soja (triglicridos de cadena larga) .El aplicabilidad de F6H8 como excipiente para uso futuro en
formulaciones a base de lpidos de los medicamentos poco solubles en agua, por lo tanto se
considera que es muy limitado
[10]. se hizo Caracterizacin de polimorfos nicergolina cristalizadas en varios disolventes
orgnicos. La nicergolina (NIC), un derivado del ergot semisinttico poco soluble en agua, se
cristaliz en varios disolventes orgnicos, la obtencin de dos formas polimrficas diferentes, la
forma triclnica I y la forma ortorrmbica II. Los estudios de preformulacin podra alentar a la
industria para la evaluacin del polimorfo II, ya que es ms adecuado para aplicaciones
farmacuticas [11]
NPC 1161c es un frmaco antimalrico novela y el pK media (a1), PK (a2), y PK (a3) se determin
que eran 10,12, 4,07, y 1,88, respectivamente. Se encontr que la solubilidad acuosa para ser 2,4
10 (-4) M que tiene un pH de solucin saturada de 4,3 a 5,0 y una baja solubilidad intrnseca de
1,6 10 (-6) M. una disminucin exponencial de la solubilidad se observ con el aumento de pH.
P Meanlog de la sal y la base libre se estima en 2.18 y 3.70, respectivamente. El compuesto tena
una mala estabilidad a pH 7,0 a 37 C, con una t (90) de 3,58 das. El anlisis trmico del frmaco
usando DSC y TGA revel que el frmaco est presente como un polvo semi-cristalino, que se
transform en el estado amorfo despus de la fusin.
[12]. Debido a la mala solubilidad en agua de la nifedipina y la biodisponibilidad irregular,
formacin de complejos con ciclodextrinas seleccionadas se estudi con el fin de superar estas
limitaciones. El objetivo era desarrollar una relacin cuantitativa estructura-propiedad (QSPR)
para identificar las propiedades moleculares de ciclodextrina importantes en la formacin de
complejos y proporcionar una herramienta predictiva que sera valioso durante los estudios de
preformulacin. El QSPR desarrollado Indica que las principales fuerzas impulsoras de
complejacin nifedipina, adems de la concentracin de ciclodextrina, son hidrofobicidad y
interacciones de Van der Waals (parmetros de solubilidad 3D, rea de superficie hidrfila y el
ndice de conectividad diferencial) [13]

Un estudio de preformulacin de un nuevo medicamento para la enfermedad de Chagas

tratamiento: caracterizacin fisicoqumica, estabilidad trmica, y la compatibilidad de
benznidazol. El estudio de compatibilidad se llev a cabo por mezclas binarias (1: 1, w / w) del
frmaco con celulosa microcristalina 102 y 250, la lactosa anhidra, y glicolato de almidn de sodio.
El estudio de compatibilidad de manifiesto dos posibles incompatibilidades qumicas entre BNZ y
los excipientes ensayados. La reaccin BNZ con lactosa anhidra es ms pronunciado que con el
glicolato sdico de almidn debido a que la lactosa tiene ms grupos hidroxilo libres para
someterse a la reduccin por el drugstability.
[14]. La evaluacin de riesgos y la caracterizacin fsico-qumica de una fase metaestable
deshidratado API para el desarrollo de la formulacin intravenosa se llev a cabo (1S, 5R) -2 -.
{[(4S) -azepan-4-ilamino] carbonil} -7-oxo-2,6- diazabiciclo [3.2.0] heptano-6-sulfnico
(Compuesto 1) es un inhibidor de la -lactamasa para la administracin intravenosa puede existir
como slido anamorphous y cuatro fases cristalinas distintas a, B, C, y D en el estado. En las
formulaciones acuosas, la forma dihidrato de la API fue predominante y, debido al perfil de
solubilidad y disolucin ms favorable necesaria para estudios preclnicos y clnicos, se seleccion
una forma metaestable de la API, y se evaluaron los riesgos asociados con el desarrollo de esta
forma [ 15]. Aunque eficiente in vitro, fenretinida no ha sido clnicamente exitoso, ya sea para la
prevencin y las indicaciones-dirigida contra el cncer seca relacionada con la edad degeneracin
macular, porque de diversos temas, tales como la baja biodisponibilidad oral. Por lo tanto, se
desarrollaron los portadores de liberacin controlada para la administracin parenteral de
fenretinida. portadores inyectables para la fenretinida se prepararon con xito, que presenta una
excelente estabilidad del frmaco. Sobre la base de las propiedades de liberacin in vitro de las
diferentes portadoras, los sitios de inyeccin preferidas y de las tasas de liberacin in vivo se
determinarn en futuros estudios preclnicos [16]. extrusin de fusin en caliente (HME) y
KinetiSol Dispersin (KSD) se utilizaron para preparar dispersiones slidas de disolucin mejorada
del Compuesto A Roche Investigacin (ROA), una droga de clase II BCS. estudios de caracterizacin
de preformulacin mostraron que el ROA es qumicamente inestable a temperaturas elevadas y
valores de pH cidos. Eudragit L100-55 y AQOAT LF (HPMCAS) fueron evaluados como polmeros
portadores. Las composiciones que contienen HPMCAS se prepararon tambin por HME, pero no
se pudieron obtener una dispersin amorfa. Todas las composiciones contenan HME impurezas
relacionadas con el ROA. KSD se investig como un mtodo para reducir la descomposicin del
ROA mientras que la prestacin composiciones amorfo. Los resultados del estudio demostraron
que KSD es un mtodo eficaz de formar soluciones slidas amorfas de disolucin mejorado en los
casos en HME no es una tcnica viable [17]
El resveratrol y el glucsido resveratrol (picedo) se evaluaron en un estudio de estabilidad de
preformulacin. Un ensayo de HPLC se utiliz para el anlisis de muestras / de referencia de
tensin. Las muestras de material slido, cristalino se llevaron a cabo bajo las siguientes
condiciones: 40 C / 75% RH (ambos abiertos y protegidos), luz fluorescente ambiental (abierta),
70 grados C (abierta), y se expone el uso de un gabinete de la luz para lograr ICH condiciones de
luz UV / fluorescente. Se encontr que ambos compuestos son estables a 3 meses para ambas

condiciones aceleradas y ambiente con una degradacin insignificante. La exposicin a los rayos
UV y la luz fluorescente en condiciones ICH no degrade significativamente los materiales slidos
para la exposicin UV a 3 veces el lmite de exposicin ICH y la luz fluorescente a 1 veces el lmite
ICH. Los resultados presentados demuestran resveratrol cristalina y picedo son slidos estables.
No se observ ninguna evidencia de oxidacin de cualquiera de los materiales por oxidantes
atmosfricos. Los datos informados pueden ayudar a aclarar creencia generalizada de que el
resveratrol es inestable y extremadamente sensible a la oxidacin / degradacin [18]
Propiedades fsico-qumicas de las molculas del frmaco afectan muchos aspectos de dentro y
comportamiento in vitro. Propiedades fsico-qumicas pobres a menudo pueden crear un
obstculo importante para el establecimiento de la RAE fiable, el establecimiento de estudios de
prueba de tipo principal utilizando modelos in vivo, y, finalmente, conduce el rendimiento
agregado de la variabilidad y costos durante todo el ciclo de vida de desarrollo; en el peor de los
casos, incluso la prevencin de la ejecucin del plan de desarrollo deseado. Esta revisin se
discuten las propiedades fsico-qumicas fundamentales y cmo pueden ser evaluados y la forma
en que estn implicados tanto en la habilitacin de descubrimiento y en la capacidad de revelado
producto final Ofthe candidato seleccionado.
[19]. En desarrollo de la formulacin de protena, el estrs de agitacin se emplea a menudo para
evaluar la estabilidad fsica de las formulaciones de anticuerpos frente a la agregacin. Dado que
actualmente no existen directrices que describen las condiciones de ensayo adecuadas, se utilizan
diseos muy diferentes de estrs temblorosas. Estas diferentes diseos pueden influir en los
datos de estabilidad resultantes. experimentos de estrs sacudiendo pequea escala se realizaron
con diferentes anticuerpos IgG monoclonales (como tamponada soluciones o formulaciones
comercializadas) .Esta configuracin experimental llevado a claramente diferentes resultados de
estabilidad para soluciones tamponadas y productos comercializados. Por otra parte, esta
configuracin requiere solamente cantidades relativamente pequeas de solucin de protena
que es ventajoso en los estudios prefomulation [20]
Muchas tcnicas para la produccin de dispersiones slidas confiar en temperaturas elevadas y
tiempos de residencia prolongados de material, que puede como resultado la descomposicin de
los componentes sensibles a la temperatura. En este estudio, la hidrocortisona fue utilizado como
un ingrediente activo sensible a la temperatura modelo para estudiar el efecto de tcnicas de
formulacin y procesamiento, as como para caracterizar los beneficios de KinetiSol dispersantes
para la produccin de dispersiones slidas. estudios de preformulacin mostraron que el acetato
de vinilo: vinilpirrolidona (PVPVA) copolmero permitido para la disolucin de hidrocortisona
dentro del portador a temperaturas tan bajas como 160 grados C, whilehydroxypropyl
metilcelulosa requiere temperaturas hacia arriba de 180 grados C para facilitar la solubilizacin.
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucin, un control de la temperatura de transicin vtrea alta,
mostr que el material era incapaz de solubilizar hidrocortisona. La fabricacin de los estudios de
control de procesos de fusin en caliente utilizando composiciones extruidas de hidrocortisona y
PVPVA mostraron que el aumento de las temperaturas y tiempos de residencia impactados

negativamente la potencia del producto debido a la descomposicin. Usando KinetiSolDispersing

para reducir el tiempo de residencia y para facilitar el procesamiento temperatura ms baja, que
era posible producir dispersiones slidas con la mejora de la potencia del producto. KinetiSol
Dispersin proporciona ventajas significativas sobre la extrusin de fusin en caliente debido a
los tiempos de residencia reducidos y menores temperaturas de procesamiento requeridas. Esto
permiti la produccin de dispersiones slidas con la potencia del producto mejorado.
[21]. Apomine es un compuesto nuevo que inhibe la mevalonato / ruta de isoprenoides de la
sntesis de colesterol y puede resultar eficaz como terapia de quimioprevencin del cncer de
piel. Preformulacin incluye la influencia del pH, las especies de tampn, fuerza inica, y los
disolventes orgnicos en la estabilidad de apomine a cuatro temperaturas diferentes. Apomine
se determin que someterse a una cintica de degradacin de primer orden aparente para todas
las condiciones evaluadas. Apomine sufre degradacin catalizada por base. degradacin de
menos de 15% se observa despus de> 200 das en condiciones cidas. Se realizaron estudios de
estabilidad a largo plazo en dos formulaciones de crema tpica diferentes e indican que ambas
formulaciones son qumicamente estables durante ms de 1 ao en ambos 4and 23 grados C. La
eficacia de va tpica apomine aplica, a partir de etanol y se desarroll 1% en crema, se evalu en
vivo contra la incidencia de melanoma. Independientemente del tratamiento apomine vehculo
de suministro causado una reduccin significativa en la incidencia de tumores. [22]
El nuevo sistema experto Diagrama sedem se utiliz para analizar la idoneidad de 43excipients
para la compresin directa con propiedades disgregantes de ocho familias qumicas. Este estudio,
que se basa en el concepto actual de "Quality by Design ICH Q8", evalu las propiedades
farmacotcnicas de disgregantes en forma de polvo y selecciona los candidatos que eran los ms
adecuados para la compresin directa y su uso en la formulacin de comprimidos de
desintegracin oral (ODT ). Se concluy que nueve disgregantes tenan un valor sedem con el
ndice de una buena compresin (CIG) sobre 5. La mayora de estos desintegradores eran de la
familia microcelulosa. Otros desintegrantes tenan ndices que estaban cerca de 5. Se supone que
estos excipientes pueden ser utilizados en la compresin directa, cuando se aaden a otros
excipientes [23]
Despus de la produccin de polvos de manitol secado por pulverizacin, es esencial que el
contenido polimrfico de cada producto individual est completamente caracterizado. Las
implicaciones del comportamiento polimrfico de manitol son inmensas. La aparicin o
desaparicin de una forma cristalina dentro de una forma de dosificacin pueden tener
repercusiones costosas y dar lugar a una forma de dosificacin est retirando. En este estudio,
comercialmente productos de manitol secado por pulverizacin disponibles y producidas en el
laboratorio se caracterizaron para establecer el contenido polimrfico de cada uno. El anlisis
estructural revel que alfa y beta formas polimrficas estaban presentes en las muestras
comerciales y algunos contenan una mezcla de polimorfos. Reprocesamiento emplea el secado
por pulverizacin indicado alfa- a las transiciones beta-polimrfica produjo dentro de algunas de
las muestras. Es esencial que los estudios de preformulacin donde los productos de manitol

atomizado han de ser empleados deben tener en cuenta su comportamiento polimrfico al

suministro, procesamiento y posterior almacenamiento.
[24]
protenas teraputicas estn expuestos a diversas superficies hmedas que podran arrojar
partculas subvisibles. En este trabajo se midi la adsorcin de un anticuerpo monoclonal (mAb)
a varios micropartculas, que se caracteriza la estructura secundaria adsorbido mAb, y se
determin la reversibilidad de adsorcin. Durante los estudios de incubacin, la exposicin a la
interfaz aire-agua era una causa significativa de la agregacin, pero actuaba de manera
independiente de los efectos de micropartculas. Las incubaciones con vidrio, celulosa, acero
inoxidable, o Fe (2) O (3) micropartculas dieron resultados muy diferentes. Celulosa adsorbe
preferentemente agregados de la solucin. Vidrio y Fe (2) O (3) adsorben el mAb pero no causaron
la agregacin. Adsorcin a micropartculas de acero inoxidable era irreversible, y caus aparicin
de agregados solubles tras la incubacin. El secundario estructura de mAb adsorbido al vidrio y la
celulosa era casi nativo.
[25]. La velocidad de solubilidad y disolucin de los ingredientes activos son de gran importancia
en los estudios de preformulacin de formas de dosificacin farmacuticas. En el presente
estudio, los frmacos de absorcin pasiva se clasifican en funcin de su velocidad de disolucin
intrnseca (IDR) y sus permeabilidades intestinales. IDR se determin midiendo la disolucin de
una permeabilidad intestinal no desintegracin disco de drogas, y eficaz de los frmacos
ensayados en el yeyuno de rata se determin usando tcnica de perfusin nica. De acuerdo con
los resultados obtenidos y la clasificacin de los frmacos propuestos, se concluye que los
frmacos podran ser clasificados correctamente en funcin de su valores de permeabilidad
intestinal [26] y IDR. El objetivo del presente trabajo fue mejorar el perfil de solubilidad y
disolucin de irbesartn (IRB), un frmaco poco soluble en agua mediante la formacin de
complejos de inclusin con beta-ciclodextrina (betaCD). La constante de estabilidad (K (s)) se
encontr que era 104,39 M (-1) .IRB-betaCD sistemas binarios se prepararon por cogrinding,
amasado usando alcohol, amasado usando alcohol acuoso, y los mtodos de evaporacin
conjunta. Entre los diversos mtodos, coevaporacin fue la mejor en la que se aument la
solubilidad y velocidad de disolucin del frmaco fue la ms alta. El estudio indica la utilidad de
la tecnologa de la ciclodextrina para superar el problema de solubilidad de IRB [27]
Desarrollo de condiciones ptimas de formulacin estabilizadores vacunas bacterianas vivas
atenuadas se ve impedida por los mtodos tradicionales utilizados para la medicin de la
viabilidad. Para facilitar los estudios de preformulacin de tales vacunas, tcnicas
espectroscpicas capaces de proporcionar en tiempo real y la informacin de alto rendimiento se
han empleado para obtener un perfil de estabilidad global para una vacuna tifoidea
Ty21abacterial vivo atenuado en un amplio intervalo de pH (4-8) y la temperatura ( 10 to85 grados
C). Usando los datos obtenidos de tcnicas de dicrosmo circular de fluorescencia y, un diagrama
de fase emprica (EPD) se ha construido posteriormente, lo que sugiere que existen clulas Ty21a
en al menos cuatro fases fsicas aparentes relacionados con diferentes estados de viabilidad, con

la fase ms estable a pH 6 y 7En temperaturas por debajo de 30 grados C. a pH ligeramente bsico

(pH 8) parece disminuir la fluidez de la membrana celular, mientras que las condiciones de pH
cido son perjudiciales para la integridad de la membrana en todo el intervalo de temperatura
entre otros estabilizadores prometedores, 10% de sacarosa y 0,15 cido Mglutamic visualizar los
mayores efectos de proteccin, con un aumento de alrededor de 10 grados C en la temperatura
de transicin de las clulas Ty21a [28]
Una formulacin de comprimido de liberacin sostenida dependiente del pH de un agua poco
soluble y cido tegaserod lbil maleato (TM) fue desarrollado usando una combinacin de
Eudragit L100 y Eudragit S100 y para permitir que la forma de dosificacin pase a travs del
estmago intacta, comienzo de desintegracin en la parte superior intestino delgado y liberar
lentamente el principio activo de una manera controlada. Coeficiente de reparto, ngulo de
contacto y la compatibilidad frmaco-excipiente fueron investigados como parte de los estudios
de preformulacin. Los efectos de solubilizante, disgregante, aglutinante, la concentracin de
polmero de recubrimiento, formador de poros, y se determinaron plastificante sobre la tasa de
liberacin del frmaco. Los resultados demostraron que aproximadamente el 90% del frmaco se
libera de una forma de liberacin sostenida en el tampn fosfato pH 6,8 dentro de 12 h, mientras
que no se detect frmaco cuando se somete a releasestudies drogas en cido clorhdrico / L 0,1
mol de 2 h.
[29]. La preformulacin de frmacos insolubles, trimetoprim y nitrofurantona, se estudi con el
fin de lograr una suspensin de los requisitos deseables. El objetivo del formulador es para evitar
la agregacin irreversible llamado "apelmazamiento", y para obtener una suspensin con aireado,
gran volumen de sedimento fcilmente redispersable y con propiedades reolgicas adecuadas.
Un diseo experimental til para determinar las propiedades ptimas es un diseo de BoxBehnken. El tensioactivo, espesante y electrolitos en diferentes proporciones fueron los tres
factores estudiados. Esta estrategia permite a punto en el principal efecto significativo y para
determinar las concentraciones de cada producto que conducen a propiedades ptimas de las
suspensiones [30]
La investigacin se llev a cabo para estudiar la influencia de diferentes tipos de quitosano y de
la tcnica de preparacin de la combinacin de frmacos en polmeros en la mejora de la
disolucin y de permeabilidad capacidades de naproxeno, un frmaco anti-inflamatorio soluble
en agua muy mal. sistemas de frmacos de quitosano se prepararon por simple mezcla fsica,
amasado, cogrinding, o co-evaporacin con cinco tipos de quitosano (base y glutamato o sales de
hidrocloruro, tanto a dos diferentes pesos moleculares) .Los productos se ensayaron para
determinar el comportamiento de drogas disolucin y para la permeacin propiedades a travs
de ambas capas mono celular Caco-2 y membranas lipoflicas artificiales. Todas las combinaciones
con base de quitosano fueron significativamente (p <0.01) ms eficaz en la mejora de la tasa de
drogas-disolucin que aquellos con ambos sus sales, probablemente en virtud de su mayor efecto
amorphizing hacia el frmaco, como se observa en los estudios de estado slido. Cogrinding fue
la tcnica ms potente en la promocin de la disolucin y la propiedades de permeacin de la

droga, lo que apunta la importancia del mtodo de preparacin en la obtencin de sistemas de

frmaco-vehculo eficaces. La buena correspondencia entre experimentos de permeacin con 2Caco clulas y aquellos con la membrana lipoflica artificial indic la idoneidad de este ltimo en
los estudios de preformulacin para una deteccin rpida de la mejor portadora y el mtodo de
preparacin de frmaco-portador ms eficaz para mejorar las propiedades farmacuticas de
frmacos.
[31]. Se realizaron estudios de formulacin previa de un profrmaco de ster hemiglutarato de
Delta (9)-tetrahidrocannabinol (THC-HG), para facilitar el desarrollo de formulaciones estables
por mtodos de fusin en caliente. El profrmaco exhibi una de siete veces mayor solubilidad
acuosa en comparacin con el frmaco original (THC). Adems, la solubilidad del compuesto
aumenta con el aumento de pH, siendo mxima a pH 8. El profrmaco exhibe un perfil de tasa de
pH en forma de V, con el mnimo de velocidad de degradacin entre pH 3 y 4. La absorcin de
humedad y la degradacin del frmaco aument con un aumento de la humedad relativa.
estabilidad de estado slido indic que thep rodrug era estable a -18 grados C, pero demostr
mayor degradacin a 4degrees C, 25 grados C y 40 grados C (51,6%, 74,5% y 90,1%,
respectivamente) en el extremo de 3-meses. THC-HG se encontr que era sensible a la presencia
de oxgeno [32]
Su objetivo era preparar emulsiones submicrnicas de lpidos como portador de docetaxel para
evitar estos vehculos txicos potenciales. Estudio de preformulacin se realiz para el diseo de
la formulacin de emulsiones racionales, incluyendo la solubilidad del frmaco, la distribucin
entre el aceite y el agua, y la cintica de degradacin. La formulacin ptima de docetaxel se
compone de fase 10% de aceite, 1,2% de lecitina de soja, 0,3% F68 Pluoronic, y 0,4 o 0,8 mg / ml
de docetaxel, con tamao de partcula en el rango nanomtrico, la eficacia de captura ms de
90%, y es fisicoqumicamente estable a las 4 y 25 grados C durante 6 meses. Los estudios en
animales mostraron que la emulsin de docetaxel tiene un rea significativamente mayor bajo la
curva (AUC) y C (max) en ratas en comparacin con su solucin micelar. Los resultados sugieren
que la emulsin de lpidos submicromtricas es un portador intravenosa prometedor para
docetaxel en lugar de su actual disponible en el mercado. Docetaxel, un agente anticancergeno
ampliamente utilizado, tiene baja solubilidad en agua con moderacin. Tween 80 y etanol
necesidad que se aaden en su formulacin, probablemente dando como resultado los efectos
txicos. docetaxel solucin micelar con efectos txicos potenciales [33]
tabletas de PP y para eliminar los efectos del tamao de partculas del frmaco. La liberacin del
frmaco de los sistemas con constante relacin de frmaco a polmero se increment
significativamente cuando se aadi CA MH como resultado de poreformation mejorada. los
efectos del tamao de partculas se eliminaron cuando se usaron grandes cantidades de CA MH
debido a la prdida de cristalinidad de drogas. Los comprimidos de matriz con CA MH adems
mostraron una liberacin de frmaco ms rpida y ms completa en comparacin con los
sistemas con nico frmaco o formadores de poros alternativos (sacarosa, NaCl, o PEG 3350) .CA
MH promovi la miscibilidad entre el frmaco y Eudragit RS PO durante termofusible extrusin,

lo que resulta en la extrusin de sistema anamorphous con caractersticas de disolucin

mejoradas. El presente estudio se llev a cabo para investigar la capacidad de monohidrato de
cido ctrico (CA MH) para mejorar la liberacin de hidrocloruro de diltiazem de Eudragit RS
extruidos en estado fundido
[34]. se desarroll una vez al da comprimido de liberacin sostenida de aceclofenaco usando
quitosano y un polmero de recubrimiento entrico (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o
acetato-ftalato de celulosa). de liberacin sostenida global de 24 h se logr mediante la
preparacin de una tableta de doble capa en la que se formul la capa de liberacin inmediata
para una pronta liberacin del frmaco y la capa de liberacin sostenida fue diseado para lograr
una liberacin prolongada del frmaco. Los estudios de preformulacin como espectroscpicos y
calorimetra diferencial de barrido IR mostr la ausencia de interacciones frmaco-excipiente. Las
tabletas optimizados se mantuvieron estables en condiciones de almacenamiento acelerado
durante 6 meses con respecto al contenido de frmaco y la apariencia fsica [35]
Ejemplos prcticos de apoyo formulacin previa de la forma seleccionada para el desarrollo de la
formulacin se proporcionan usando varias sustancias farmacolgicas (DSS) .El ejemplos incluyen
la determinacin de las solubilidades vs. pH. Los resultados de los mtodos de compatibilidad
excipiente dos modelo se comparan para determinar cual tiene una mejor exactitud de prediccin
para la estabilidad temperatura ambiente. Un mtodo DSC (calorimetra) y una tensin isotrmica
con el mtodo de anlisis cuantitativo (ISQA) que simula las condiciones de granulacin hmeda
se compararon con una muestra de temperatura de la habitacin 2 aos establecido como
referencia. Se proporciona un ejemplo de un perfil de estabilidad del pH para la comprensin de
la estabilidad y la extrapolacin de la estabilidad a otros entornos. Se discuten los requisitos del
mtodo de disolucin para formas de dosificacin LC. La aplicabilidad de un aparato de tiempo
de desintegracin modificado (DT) para CR forma de dosificacin desarrollo de un pH DS sensibles
a un pH especfico, como pH duodenal 5.6 est relacionado. Este mtodo es aplicable para DSs
tales como pptidos, protenas, enzimas y productos naturales donde la observacin fsica puede
ser usado en lugar de un difcil de realizar mtodo analtico, el ahorro de recursos y proporcionar
un apoyo rpido preformulacin.
[36]. La preformulacin, solubilizacin y evaluacin farmacocintica de antalarmina, un inhibidor
de la tensin, se han realizado. Antalarmina tiene una pobre solubilidad en agua de menos de 1
microg / ml y es dbilmente bsico con un pK determinada experimentalmente (a) de 5,0. Tres
de estas formulaciones son soluciones acuosas (10% de glicol de etanol + 40% de propileno; 20%
Cremophor EL; 20% sulfobutilter-beta-ciclodextrina) cada tamponada a pH 1. La cuarta
formulacin es una formulacin a base de lpidos que comprende de 20% oleico cido, 40% de
Cremophor EL and40% Labrasol. Slo la formulacin a base de lpidos resisti con xito
precipitacin del frmaco tras la dilucin con un fluido intestinal simulado sin enzima. La
formulacin a base de lpidos result en ms de 12 veces mayor biodisponibilidad en comparacin
con la formulacin de la suspensin, la ms alta entre las formulaciones examinadas [37]. El
objetivo de este estudio fue para preparar y evaluar in vitro los geles bioadhesivos de 5-

fluorouracilo (FU) para el tratamiento de cncer de orofaringe. En el estudio de preformulacin,

se investigaron las interacciones fisicoqumicas entre FU y polmeros. De acuerdo con FTIR, XRD,
y los estudios de DSC, el frmaco no mostr ninguna evidencia de una interaccin con los
polmeros utilizados y estuvo presente en un estado sin cambios. Las formulaciones de gel que
contienen FU se prepararon mediante el uso de Poloxamer 407, HPMC K 15 M, y Gantrez S-97
(anhdrido polymethylvinylether-co-maleico). Se encontr que la bioadhesividad de los geles a
aumentar con el aumento de la proporcin de HPMC K 15 M y coeficientes de permeabilidad
Gantrez S-97.The (Kp) del gel a travs de membrana de celulosa y la membrana de la mucosa
bucal se diferenciaban significativamente (p <0,05). El pH del medio de liberacin mostr un ligero
efecto sobre la liberacin de FU
N-Epoxymethyl-1, 8-naftalimida (ENA) es una novela candidato a frmaco antiproliferativo con
potentes contra el cncer y la actividad antifngica. Tiene una solubilidad acuosa of0.0116mg /
ml y tambin exhibe inestabilidad hidroltica con una tasa de hidrlisis de primer orden de 0.051
h (-1). ENA solubilizacin se investig en ambos medios acuosos y no acuosos soluciones. Se ha
encontrado que ninguna de las tcnicas de solubilizacin en medios acuosos podra aumentar
ENA solubilidad a un nivel deseado de varios cientos de microgramos / mL concentraciones
excipiente farmacuticamente aceptables (<o = 10%). Por el contrario, una combinacin de 70%
Cremophor EL y 30% de etanol (v / v) result eficaz en ENA solubilizante en 4 mg / ml, que exhibe
una buena estabilidad fsica y qumica durante el almacenamiento tanto a los 4 grados C y la
temperatura ambiente durante 4 meses. No se observ precipitacin durante la dilucin de 5-20
veces por la solucin salina; Adems, menos del 5% de ENA se hidroliz en 4h para las soluciones
acuosas de solucin salina diluida. El enfoque utilizado en este trabajo podra servir como una
referencia til en la formulacin de frmacos no polares con la inestabilidad hidroltica [39]
Para mejorar la estabilidad fsica de Clostridium difficile toxoides A y B, la deteccin de
compuestos estabilizantes se realiz. Se realiz el cribado de 30 compuestos GRAS a diversas
concentraciones y en varias combinaciones.
[40]. El objetivo del trabajo fue evaluar las posibles interacciones entre el frmaco modelo de
sodio diclofenac (DS) y el copolmero de metacrilato de amonio insoluble en agua (AMC). Por lo
tanto, las pelculas con diferentes relaciones de frmaco / polmero se prepararon por el mtodo
de moldeo con disolvente e investigados como un estudio de preformulacin hacia
micropartculas de liberacin sostenida. estudios termoanalticas confirmaron que los DS podran
comportarse como un plastificante, que se indica por la disminucin de la temperatura de
transicin vtrea (Tg) de la AMC, en funcin de su nivel de dispersidad en la matriz AMC.
Parcialmente se formaron soluciones slidas a relaciones de DS / AMC de 1:12, 1: 8 y 1: 6. El DS
era principalmente cristalina en relacin DS / AMC de 1: 4, mientras que se mantuvo cristalina en
una proporcin de 1: 2 [41]
Para formular los compuestos poco solubles en agua, codisolventes o tensioactivos
farmacuticamente aceptables se emplean tpicamente para aumentar la solubilidad. Los
compuestos poco solubles tambin en estos sistemas probable que muestran problemas de

formulacin graves. En tales casos, cantidad relativamente alta de compuestos, raramente

disponibles en las fases preclnicas tempranas, son necesarios para identificar los vehculos de
dosificacin ms apropiados. Por lo tanto, el propsito de este estudio fue la construccin de dos
modelos computacionales que, sobre la base de la estructura molecular, son capaces de predecir
la solubilidad del compuesto en dos sistemas del vehculo (40% PEG400 / agua y 10% Tween80 /
agua) utilizado como cribado herramientas para anticipar posibles problemas de formulacin.
Dado que slo un pequeo nmero de descriptores de 2D son necesidad de evaluar la clases de
riesgo de preformulacin, los modelos resultaron fcil de usar y que se caracteriza por un alto
rendimiento