Comité Provincial de Medicamentos:

Informe de respuesta rápida.

Betaína para un paciente portador de Homocistinuria
Septiembre 2011

Contexto de la enfermedad:

La Homocistinuria es una enfermedad congenita del metabolismo donde hay un déficit

de la cystathionina sintetasa, con lo que se acumula homocisteína en la sangre y orina.
Esto se debe a una disfunción en una de las vías metabólicas responsable de la
transfluoración y remetilación de la homocisteína. La homocistinuria es una enfermedad
crónica y severa, y se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad. Las
manifestaciones clínicas incluyen retraso mental, ectopia lentis, anormalidades
esqueléticas y una tendencia a los episodios trombo-embólicos.

Resumen de la evidencia sobre eficacia:

No hay datos de estudios de eficacia controlados y randomizados que evalúen la betaine

anhidra (betaina) en el tratamiento de la homocistinuria.
La revisión de los datos farmacodinámicos realizados por la agencia de regulación
europea muestra que la betaína disminuye las concentraciones plasmáticas de
homocisteína en sujetos sanos y en pacientes con homocistinuria. Los niveles de
homocisteína son aceptados como marcadores surrogantes de la severidad de la
enfermedad. La betaína también mejoró las anormalidades metabólicas en el sistema
nervioso central de los pacientes con homocistinuria. Los datos de eficacia clinica son
obtenidos de 202 reportes encontrados en la literatura. De estos puede considerarse
verificable la información sobre 140 pacientes en los cuales se documentó la dosis y
duración del tratamiento, y las características clínicas y metabólicas de los 140
pacientes. También se documentaron los tratamientos pre-existentes y concomitantes
que recibieron los pacientes. La EMA através de uno de sus reportes manifiesta que los
datos de eficacia a nivel bioquímica, asociados con la mejoría clínica, comparados con
datos históricos de pacientes no tratados con betaína con suficientes para aportar
evidencia de efectividad.

La información sobre los efectos sobre síntomas de la enfermedad, tanto a nivel

neurológico, oftalmológico y esquelético son limitados. Los puntos finales vasculares
fueron analizados en un estudio observacional multicéntrico, including 158 pacientes
con déficit de CBS, con niveles plasmáticos de homocisteina >150μm/L (44% de los
cuales eran respondedores al tratamiento con vitamina B6), comparando los eventos
vasculares actuales con los predichos, utilizando un control histórico de un estudio
sobre 629 pacientes con déficit de CBS que no habían recibido betaina. En el estudio
observacional multicéntrico, los pacientes que recibieron tratamiento, que incluía
restricción dietaria de metionina, tratamiento con vitamina B6, folato, vitamina B12 (en
caso de ser necesaria) y betaina. Los pacientes fueron seguidos en promedio por 17.9
años (2,822 pacientes años de tratamiento). Se esperaba un evento vascular por cada 25
años basado en datos históricos, y el número de eventos predichos durante los 2,822
pacientes años serían al menos 112 sin tratamiento. Ocurrieron solamente 17 eventos
vasculares en 12 pacientes que se encontraban bajo tratamiento (riesgo relativo 0.09,
IC95%: 0.036 a 0.228). Se reportaron en el estudio 12 eventos vasculares en 8 pacientes
respondedores a vitamina B6 y 5 eventos en cuatro pacientes no respondedores a la
vitamina B6, pero no se realizó un análisis comparativo con los controles históricos de
acuerdo a la respuesta a vitamina B6. Se repitieron los analisis estadísticos utilizando
solo el primer evento de cada paciente y los resultados fueron idénticos para todos los
eventos vasculares. Estos eventos ocurrieron a una edad promedio de 42.5 años de edad
(rango de 18 a 67 años). Hubo cinco muertes debidas a los eventos vasculares.

Otro estudio, que incluyó a 15 pacientes no respondedores a la piridoxina, demostró que

luego de suplementar con 6 a 9 gramos de betaina por día, los niveles de homocisteina
libre en plasma disminuyeron en promedio 74%, y no hubo eventos vasculares durante
un total de 258 pacientes año, comparado con al menos 10 eventos esperados según los
controles históricos.

Resumen de la evidencia sobre seguridad:

La mayoría de los efectos adversos reportados durante el tratamiento con betaína fueron
leves y predominantemente del aparato digestivo (diarrea, epigastralgia, nauseas y
vómitos)
El reporte de la agencia Europea (EPAR) sobre betína advierte sobre la ocurrencia de
algunos eventos de edema cerebral con riesgo de muerte en pacientes que recibían el
tratamiento. Al respecto se plantea que debe tenerse precaución en los pacientes que no
tienen un control adecuado de la ingesta de metionina; Las concentraciones de
metionina deben ser onitoreadas al inicio del tratamiento y periódicamente,
especialmente en los pacientes con déficit de CBS que reciben betaína.

Resumen de la evidencia sobre efectividad:

Actualmente no hay tratamiento para corregir el error genético que causa la

homocistinuria. El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles de homocisteina a
través de diversos métodos incluyendo:
-el estímulo de la actividad residual enzimática con vitamina B6, vitamina B12 y folatos
-reduciendo la carga de las vías metabólicas afectadas a través de una dieta baja en
metionina (déficit de CBS),
-suplementando con los productos deficitarios cadena debajo de la anormalidad
enzimática (cisteina para el déficit de CBS y metionina para la afectación de la
remetilación)
-usando una via metabólica alternativa para eliminar el sustrato tóxico. Este último
enfoque involucra el uso de la betaína, que remetila la homocisteina a metionina.

Los datos clínicos que demuestran la efectividad de la betaina en pacientes con

homocistinuria son limitados y consisten en algunos estudios observacionales.
Los datos de eficacia considerados por la agencia reguladora europea se basan en una
búsqueda bibliográfica que encontró una variedad importante en las dosis y en los
tratamients concomitantes, lo que dificulta sacar conclusiones fiables. También
interpretan que hay importantes sesgos que pueden afectar los resultados de los estudios
publicados. Como resultado de esto, es más difícil establecer la eficacia clínica que la
eficacia bioquímica.
Sin embargo, remarcan que nuevos estudios probablemente encuentren las mismas
dificultades. Es probable que los enfoques terapéuticos combinados que se utilizan en
los estudios en los pacientes con homocistinuria (dieta, vitaminas, apoyo
farmacológico) puedan provocar una sobre-estimación del efecto de la betaína en la
evolución de los pacientes. Con la información disponible es difícil saber cuanto de los
beneficios pueden atribuirse a la betaína, y cuanto a las otras intervenciones
simultáneas. Sin embargo los expertos consideran que la betaina es parte del
tratamiento standard de los pacientes con homocistinuria en varios lugares del mundo.

El sistema de salud pública de Escocia considera que debe ofrecerse el tratamiento con
betaína a los pacientes con hiperhomicistinemia., pese a las dudas que surgen del
análisis de la literatura publicada. Allí lo utilizan hace varios años y en su experiencia
no han tenido muchos reportes de toxicidad. Como los datos publicados no permiten
correlacionas la dosis de betaína utilizada con la eficacia clínica obtenida, la dosis no
parece un aspecto crítico del tratamiento, aunque se sugiere el monitoreo bioquímico
controlado por especialistas en errores del metabolismo.

Estudio económico:

La compañía que produce la betaína ha presentado una evaluación económicos sobre el

efecto de la betaína en los pacientes no respondedores a vitamina B6, que serían los
pacientes con una forma fenotípicamente más severa.

El diseño del estudio es de costo-utilidad. Compara administrar betaina 6g por día más
el tratamiento standard comparado con el tratamiento standard solo.

Se modelo en base a un arbol de decisión sencillo con un horizonte temporal de 60 años.

Se estimaron los eventos vasculares para ambos grupos. Se modeló asumiendo que la
mayoría de los eventos vasculares serían no fatales, pero que impactarían en la calidad
de vida de los pacientes y en los costos. El principal estimativo de efectividad relaciono
el riesgo relativo de eventos vasculares de 0.09 para betaina más tratamiento standard
comparado con el tratamiento standard. Los datos de efectividad para poblar el arbol
fueron obtenidos del estudio observacional disponible. Los datos de las utilidades en
pacientes sanos fueron obtenidos de una encuesta realizada entre expertos. Los datos de
las utilidades en pacientes enfermos con eventos vasculares fueron obtenidos de la
literatura, y el impacto en la calidad de vida se asumió que se mantendría de por vida.
Como resultado se obtuvo una sobrevida de 59.7 años para los pacientes que recibieron
betaina más tratamiento standard comparado con 58.3 años para el tratamiento standard
solo. La ganancia obtenida en años de vida ajustados por calidad (QALY) fue de 1.4
QALYs y el incremento en los costos fue de £70,883, lo que arroja un estimado de
costo efectividad de £52,621 por QALY.
Estos resultados fueron sensibles a limitar el impacto en la calidad de vida a los eventos
vasculares a un solo año, los valores de las utilidades utilizadas, las tasas de descuento,
la dosis de betaína, y en menor medida el riesgo relativo de sufrir un evento vascular.
Sin embargo el estudio no tuvo en cuenta otros potenciales beneficios del tratamiento
con betína sobre el retraso mental y los efectos esqueléticos que reducirían el costo por
QALY.
Si bien el caso base mostro un cociente de costo-efectividad elevado (altos costos para
los beneficios en salud obtenidos), se lo consideró viable dado que se trata de una
enfermedad y un medicamento huérfanos.

Comparadores:

No hay otros medicamentos que puedan ser considerados comparadores de la betaína en

el tratamiento de la homocistinuria.

Costos e impacto presupuestario:

Asumiendo una dosis de 100 mg/Kg/dia en un paciente de 30 kg, la dosis promedio

oscila entre 6 y 9 gramos por día. Si el costo por 100 gramos es de …., entonces se
requieren unos 200 gramos por mes, a un costo de ….
Deben además tenerse en cuenta los costos del traslado ya que son traídos al país

Calidad de la evidencia y recomendación:

Se interpreta que la calidad de la evidencia disponible es pobre.

Se recomienda en forma débil la incorporación del tratamiento con betaína para el

paciente con Homocistinuria.

Se recomienda fuertemente asegurar el seguimiento multidisciplinario por nutricionista

y médica especialista en errores congénitos del metabolismo de nuestro sistema de salud
para articular con el nivel local y con referentes a nivel nacional el seguimiento, control
evolutivo, monitoreo, ajuste de dosis y evaluación de la evolución de la enfermedad.
Bibliografía:

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