Goodman & Gilman 13° edición

Capítulo 15: Tratamiento del depresión y ansiedad

-Los trastornos depresivos y de ansiedad son las enfermedades mentales más comunes.
-Tanto la depresión como la ansiedad pueden afectar a un mismo paciente.
-La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la depresión y ansiedad se deducen de
mecanismos de acción farmacológica en la neurotransmisión que involucra: 5HT, NE y GABA.
-En los ultimos 50 años se han propiciado avances notables en el descubrimiento y desarrollo
de medicamentos para el tratamiento de la depresion y la ansiedad (Hillhouse y Porter, 2015).
Clasificación de los trastornos de ansiedad y de depresión
1-depresión mayor (depresión unipolar),
2-trastorno depresivo persistente (distimia)
3-trastornos bipolares I y II (maniaco depresivo).
Síntomas de la depresión
-Tristeza, apatía, anhedonia, bradipsiquia, concentración deficiente, insomnio o incremento
del sueño, perdida o ganancia de peso corporal; agitación o retardo psicomotor, sentimientos
de culpa y falta de autoestima, disminución de la energía y la libido e ideas suicidas.
-En algunos casos: dolor somático u otros síntomas, convirtiéndose en un reto el diagnóstico.
-Los síntomas depresivos pueden ser secundarios: hipotiroidismo, la enfermedad de Parkinson
afecciones inflamatorias, politraumatismo, cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
Síntomas de ansiedad
-Ansiedad: emoción humana normal que cumple una función adaptativa psicobiologica.
-Trastornos de ansiedad: ansiedad generalizada, obsesivo-compulsivos, de pánico, de estrés
agudo, de estrés postraumático, de ansiedad por separación, fobia social y fobias específicas.
-Ansiedad que conducen al tratamiento farmacológico: interfiere en la vida diaria.
-Sentimientos: de miedo o temor desenfocados o fuera de escala con la amenaza percibida.
-Con excepción de las fobias específicas, pueden tratarse con medicamentos antidepresivos.
-El tratamiento farmacológico comprende:
1- administración de fármacos para controlar los episodios agudos de ansiedad.
2- el tratamiento para los trastornos de ansiedad constantes y no aliviados.
Farmacoterapia para la depresión y la ansiedad
-Los antidepresivos mejoran la transmision serotoninergica o noradrenergica.

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-Los medicamentos más comúnmente empleados:
1- medicamentos de primera generación: los MAOI y TCA.
2- antidepresivos de segunda generación: los SSRI y los SNRI (menos toxicidad).
-La recaptacion de NT: es por proteínas transportadoras de alta afinidad presinaptica.
-La inhibición de estos transportadores mejora la neurotransmisión.
-Al disminuir la recaptura del NT, está en mayor concentración en la hendidura sináptica,
generando mayor interacción del neurotransmisor con su receptor postsinaptico
-Lo anterior es el mecanismo de acción de los SSRI, incrementan la concentración de 5HT.
-Los TCA y los MAOI potencian la neurotransmisión monoaminergica.
-Los TCA inhiben la recaptacion de 5HT, NE y DA a través de SERT, NET, y DAT.
-Los MAOI inhiben la degradación de monoaminas (Glu, DA, NA y 5-HT) incrementan niveles de
NT dentro de la terminal presinaptica o la hendidura sináptica; por regulación MAOA o MAOB.
-Los efectos a largo plazo de los fármacos antidepresivos evocan mecanismos reguladores.
-Puede ser: alteración de densidad o sensibilidad del receptor adrenérgico o serotoninergico,
acoplamiento alterado de proteína G sobre el receptor y modificación de vías de señalización
del AMPc, estimulación de factores neurotroficos y aumento de neurogenesis en hipocampo.
-Efectos antidepresivos persistentes: dependen de inhibición continua de SERT o NET, o de la
neurotransmisión serotoninergica o noradrenergica por mecanismo farmacológico alternativo.
-Los estudios del genoma humano han sugerido genes que podrían ser blancos terapéuticos,
los cuales se deben aprovechar para el descubrimiento de nuevos antidepresivos.
-Vía de investigación: selección de receptores glutamatergicos NMDA con ketamina IV, esto
resulta rápido efecto antidepresivo, solamente indicado para la depresión fármaco resistente.
-Otros enfoques: potenciar la neurogenesis, regular las cascadas señalización del AMPc, que
pueden verse alteradas en pacientes deprimidos.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
-Los SSRI son efectivos en el tratamiento de la depresion mayor.
-Sertralina y paroxetina: aprobadas para el tratamiento del trastorno de estres postraumatico.
-Los SSRI también son ansiolíticos con eficacia demostrada en el tratamiento de la ansiedad
generalizada, pánico, ansiedad social y en trastornos obsesivo-compulsivos (Rush et al., 2006).
-Tratamiento: síndrome disforico premenstrual, prevenir síntomas vasovagal en menopausia.
-SSRI: estimula autorreceptores 5HT1A y 5HT7 en los núcleos del rafe y de los autorreceptores
5HT1D en las terminales serotoninergicas, lo cual reduce la síntesis y liberación de 5HT.
-Con el tratamiento continuo con los SSRI, existe una desensibilización de los autorreceptores.
Inhibidores de la recaptación de la serotoninanorepinefrina
-Han sido aprobados para su uso en Estados Unidos cinco medicamentos: venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y levomilnacipran, inhiben la recaptacion de 5HT y de
NE, para tratar la depresión, los trastornos de ansiedad, el dolor u otras afecciones específicas.
-Similar a los SSRI: la inhibición inicial de SERT induce la activación de autorreceptores 5HT1A y
5HT1D, hay disminución de neurotransmisión serotoninergica por retroalimentación negativa
hasta que estos autorreceptores serotoninergicos sean desensibilizados.
Antagonistas de los receptores serotonérgicos (5HT2)
-Dos análogos: trazodona y nefazodona, así como mirtazapina y mianserina.
-La eficacia de la trazodona puede ser algo más limitada que la de los SSRI.
-Tanto la mianserina como la mirtazapina son sedantes y constituyen el tratamiento de
elección para algunos pacientes deprimidos con insomnio.
-La trazodona bloquea los receptores α1 adrenérgicos y 5HT2.
-Es menos potente para esta acción en relación con su bloqueo de los receptores 5HT2A.
-La acción farmacológica más potente de la nefazodona es el bloqueo de los receptores 5HT2.
-La mirtazapina y la mianserina bloquean potentemente los receptores de histamina H1.
-Sus afinidades por 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 son elevadas, menores para receptores H1.
Antipsicóticos atípicos

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-Combinación de aripiprazol o quetiapina con SSRI y SNRI, y combinación de olanzapina y la
fluoxetina han sido aprobadas por la FDA para la depresión mayor resistente al tratamiento.
Antidepresivos tricíclicos
-No se usan como medicamentos de primera línea para el tratamiento de la depresión.
-Los TCA y antipsicóticos de primera generación son sinérgicos: depresión psicótica.
-Los TCA de amina terciaria (doxepina, amitriptilina) dosis bajas para tratar el insomnio.
-La acción farmacológica de los TCA radica en inhibir a SERT y NET.
-Además de inhibir a NET (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina) o SERT y NET
(imipramina, amitriptilina), los TCA bloquean otros receptores (H1, 5HT2, α1, M1.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI)
-MAOA y MAOB son enzimas mitocondriales ampliamente distribuidas.
-MAO en el TGI e hígado, principalmente MAOA, protegen de aminas biogenicas en la dieta.
-En las terminales nerviosas presinapticas: la MAO metaboliza NT por desaminacion oxidativa.
–MAOA metaboliza 5HT y NE y puede metabolizar DA; MAOB es efectivo contra 5HT y DA.
-MAOI: eficacia equivalente a TCA pero rara vez se usan debido a su toxicidad e interacciones.
-MAOI aprobados para depresión: tranilcipromina, la fenelzina y la isocarboxazida.
-Estos fármacos inhiben de forma irreversible tanto la MAOA como la MAOB.
-Disminuyen la capacidad de metabolizar NE y 5HT, también la tiramina.
Interacciones con otros fármacos
-La mayoría son metabolizados por CYP hepáticos, especialmente por el CYP2D6.
-La combinación de otras clases de antidepresivos con MAOI puede conducir al síndrome
serotoninérgico: efectos cognitivos, autonómicos y somáticos debidos al exceso de serotonina.
-Síntomas del síndrome serotoninergico: hipertermia, rigidez muscular, mioclono, temblores,
inestabilidad autonómica, confusión, irritabilidad y agitación; progresar a coma y la muerte.
Consideraciones clínicas con medicamentos ansiolíticos
-Ansiolíticos comúnmente utilizados: benzodiacepinas y antagonistas β adrenérgicos.
-Antagonistas β adrenérgicas: se limita al tratamiento de la ansiedad situacional.
-Tratamiento prolongado: SSRI, SNRI y buspirona para producir y mantener efecto ansiolítico.
-Efecto ansiolítico inmediato: los benzodiacepinas son el tratamiento ideal.
-Alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam y oxazepam: son
eficaces en trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y ansiedad situacional.
-Independientemente de sus efectos ansiolíticos, los benzodiacepinas producen efectos:
sedantes, hipnóticos, anestésicos, anticonvulsivos y relajantes musculares.
-Afectan negativamente el control motor, perjudican el rendimiento cognitivo, la memoria y
potencian los efectos de otros sedantes, incluido el alcohol.
-Están mediados por interacciones alostericas con el complejo pentamerico de receptor de
benzodiacepina-GABAA, que comprenden subunidades α2, α3 y α5.
-El mecanismo de las benzodiacepinas: potenciar efecto inhibidor del neurotransmisor GABA.
-Pueden ocurrir reacciones paradójicas: incremento de la ansiedad que se convierte en pánico.
-Otras reacciones patológicas: irritabilidad, agresión o desinhibición del comportamiento.
-Los SSRI y la venlafaxina SNRI son tratamientos de primera línea para trastornos de ansiedad,
excepto cuando se desea un efecto farmacológico agudo.
-La fluvoxamina está aprobada solo para el trastorno obsesivo compulsivo.
-Trazodona, nefazodona y mirtazapina, se usan en tratamiento de trastornos de ansiedad.
-Estos efectos están relacionados con la capacidad de la serotonina para regular actividad de:
la amígdala y el locus cerúleo, que se cree que están involucradas en la génesis de la ansiedad.
-La buspirona requiere un uso prolongado para obtener una respuesta terapéutica efectiva.
-La buspirona igual que SSRI, carece de otros efectos de benzodiacepinas: no anticonvulsivo,
relajante muscular o sedante, no afecta el rendimiento psicomotor ni provoca dependencia.
-Buspirona: efectiva en trastorno de ansiedad generalizada, no otros trastornos de ansiedad.
-La buspirona causa un crecimiento de las tasas de activación del locus cerúleo que se cree
que es la base de la fisiopatología del trastorno de pánico.

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 Goodman & Gilman 13° edición
Capítulo 16: Farmacoterapia de la psicosis y mania

TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS
-Psicosis: síntoma de enfermedad mental (sensación de realidad distorsionada o inexistente).
-Los trastornos psicóticos tienen diferentes etiologías: exige un enfoque de tratamiento único.
-Trastornos psicóticos comunes: trastornos del estado de ánimo (depresión mayor o manía),
psicosis por sustancias, demencia con características psicóticas, delirio con características
psicóticas, trastorno psicótico breve, trastorno delirante, esquizoafectivo y esquizofrenia.
-Alucinaciones, delirios, habla desorganizada, comportamiento desorganizado o agitado:
son síntomas psicóticos que se encuentran individuales, o juntos, en los trastornos psicóticos.
-Además de síntomas positivos, en la esquizofrenia hay síntomas negativos (apatía, abulia,
alogia) y déficits cognitivos, siendo este último el aspecto más discapacitante del trastorno.
LA HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA EN ANTIPSICOTICOS:
-Primera generación de antipsicótico: antagonista de receptores D2.
-Segunda generación de antipsicótico: antagonista de receptores 5HT2A (Clozapina).
-Posee menos afinidad por los receptores D2 que los antipsicóticos típicos, dando una eficacia
antipsicótica con menor potencial de efectos secundarios extrapiramidales.
-Agonistas parciales D2: moduladores de la neurotransmisión dopaminérgica (Meyer 2013).
-La exploración de mecanismos antipsicóticos no dopaminérgicos condujo a la aprobación de
pimavanserina, agonista inverso 5HT2A en la psicosis de la enfermedad de Parkinson.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS RECEPTORES D2: D2, D3 y D4 están relacionado con la
proteína Gi que ↓AMPc intracelular, mientras que D1 y D5 estimulan Gs que ↑AMPc.
-Las acciones antipsicóticas en D2 también están mediadas por proteína no G, modulación
de la actividad de GSK-3β a través de un complejo de señalización β-arrestin-2/PKB/PP2A.
-Los antipsicóticos atípicos antagonizan las interacciones receptor D2/β-arrestin-2 más que la
señalización dependiente de la proteína G, pero los antipsicóticos típicos inhiben ambas vías.
REVISIÓN DE LA FISIOPATOLOGÍA La efectividad de los antagonistas D2 para los síntomas
positivos de la psicosis en la mayoría de trastornos psicóticos sugiere una etiología común
relacionada con la neurotransmisión dopaminérgica excesiva en la vía DA mesolímbica.
-Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson: Las psicosis relacionadas con el
delirio y la demencia del tipo Alzheimer, etiología común: deficiencia en neurotransmisión
colinérgica muscarínica debido a medicamentos, pérdida neuronal por edad o enfermedad.
-El delirio tiene precipitantes: medicamentos, infección, desequilibrio electrolítico, trastorno
metabólico, requieren tratamiento específico y eliminación de medicamentos anticolinérgicos.
-El desarrollo de PDP se debe a la pérdida asociada de cuerpos de Lewy de serotonina de las
neuronas de rata y a la posterior regulación positiva de los receptores 5HT2A corticales.
-El tratamiento específico para PDP es pimavanserina, un agonista inverso 5HT2A selectivo.
-Esquizofrenia: trastorno del neurodesarrollo genética y fisiopatología no entendida.
-Más de 150 genes son riesgo de esquizofrenia: genes que regulan migración neuronal, la
sinaptogénesis, adhesión celular y crecimiento de neuritas; disponibilidad de DA sináptica, que
aumenta el catabolismo DA; glutamato y neurotransmisión DA; y actividad nicotínica.
-Los pacientes con esquizofrenia tienen tasas aumentadas de microduplicaciones de DNA en
todo el genoma, denominadas variantes de número de copias y cambios epigenéticos, que
incluyen alteraciones en los patrones de metilación del DNA en varias regiones cerebrales.
-Esta variabilidad genética es consistente con la heterogeneidad de la enfermedad clínica.
Tratamiento antipsicótico a corto plazo: delirio, demencia, trastorno depresivo mayor o manía
con características psicóticas, psicosis por sustancias y trastorno psicótico breve: recibirán

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tratamiento antipsicótico a corto plazo que se suspenderá después de la resolución de los
síntomas psicóticos, aunque la duración puede variar considerablemente según la etiología.
-Los bipolares pueden tener tratamiento extendido por varios meses después de la resolución
de la manía y la psicosis porque los antipsicóticos reducen la recaída de la manía.
Tratamiento antipsicótico a largo plazo: trastorno delirante, esquizofrenia, esquizoafectivo y
el PDP son enfermedades crónicas que requieren tratamiento antipsicótico a largo plazo.
-Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo: el objetivo antipsicótico es maximizar recuperación
funcional disminuyendo intensidad de síntomas positivos y mejorando los síntomas negativos.
-El tratamiento antipsicótico continuo reduce las tasas de recaída a un año del 80%.
-Mala adherencia al tratamiento aumenta riesgo de recaída, por eventos adversos de fármaco,
disfunción cognitiva, uso de sustancias y conocimiento limitado de la enfermedad.
Tratamiento a corto plazo: Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson
-Los síntomas psicóticos de delirio o demencia se tratan con dosis bajas, las dosis pueden tener
que repetirse a intervalos frecuentes inicialmente para lograr un control conductual adecuado.
-Debido a que los efectos anticolinérgicos de los medicamentos pueden empeorar el delirio y
la demencia, los fármacos antipsicóticos típicos de alta potencia o los agentes antipsicóticos
atípicos con propiedades antimuscarínicas limitadas son a menudo los fármacos preferidos.
Manía: Todos los medicamentos antipsicóticos atípicos, excepto (clozapina, iloperidona,
brexpiprazol y lurasidona), tienen indicaciones para la manía aguda, y las dosis se valoran
cerca o a la dosis máxima aprobada por la FDA durante las primeras 24-72 h de tratamiento.
-Antipsicóticos típicos son eficaces en manía aguda, pero se evitan por riesgo de EPS.
-Los pacientes con manía pueden continuar el tratamiento antipsicótico durante muchos
meses después de la resolución de síntomas psicóticos y maníacos, típicamente combinados
con un estabilizador del estado de ánimo tal como preparaciones de litio o ácido valproico.
-Aripiprazol oral y olanzapina tienen indicaciones como monoterapia para el tratamiento de
mantenimiento del trastorno bipolar, pero el uso de olanzapina ha disminuido drásticamente
debido a las preocupaciones sobre los efectos metabólicos adversos (hiperlipidemia).
-La risperidona LAI también tiene indicaciones para monoterapia de mantenimiento.
Depresión mayor: antipsicóticos muestran beneficio antidepresivo limitado en monoterapia,
con la excepción de amisulprida, loxapina, lurasidona y quetiapina.
-Los mecanismos de acció: antagonismo 5HT2C (metabolito de olanzapina y quetiapina), que
facilita liberación de DA y NE, agonismo parcial DA D3 (aripiprazol, brexpiprazol, craiprazina),
que puede dar como resultado la estimulación de los centros de recompensa.
-La quetiapina 300 mg/d es efectiva para la depresión bipolar, lurasidona 20-120 mg/d.
-Un mecanismo antidepresivo postulado de la lurasidona es el potente antagonismo 5HT7.
Esquizofrenia: Aparte de clozapina, excepcionalmente eficaz en la esquizofrenia refractaria,
los antipsicóticos atípicos no son más efectivos que los agentes típicos, pero ofrecen un mejor
perfil de efectos secundarios neurológicos que los fármacos antipsicóticos típicos.
-El bloqueo D2 excesivo, con agentes típicos, aumenta el riesgo de efectos neurológicos
(rigidez muscular, bradicinesia, temblor, acatisia) también enlentece la actividad mental
(bradifrenia) e interfiere con las vías centrales de estímulo, dando quejas de anhedonia.
-Los agentes típicos de baja potencia (clorpromazina) no se usan debido a las altas afinidades
por los receptores H1, M1 y α1 (sedación, propiedades anticolinérgicas, ortostasis).
Antipsicóticos: para tratar la esquizofrenia a largo plazo se basa en evitar efectos adversos.
-clozapina y olanzapina tienen mayor riesgo metabólico y sólo se usan como último recurso.
-olanzapina se usa antes de la clozapina, después del fracaso de agentes metabólicamente
benignos (aripiprazol, ziprasidona, asenapina, iloperidona e lurasidona).

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Recaída psicótica: La no adherencia a medicamentos entre los pacientes con esquizofrenia ha
llevado al desarrollo de antipsicóticos LAI, (antipsicóticos de depósito).
-Hay ocho formas de LAI disponibles: decanoato de flufenazina y haloperidol, microesferas
de risperidona, palmitato de paliperidona, aripiprazol monohidrato, aripiprazol lauroxil,
pamoato de olanzapina.
-Los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos LAI muestran tasas de recaída más
bajas en comparación con pacientes que reciben formas orales comparables.
Enfermedad refractaria: La falta de respuesta a dosis adecuadas de fármacos antipsicóticos
durante periodos adecuados puede indicar enfermedad refractaria al tratamiento.
-En esquizofrenia refractaria, las tasas de respuesta son: 0% para antipsicóticos típicos,
10% para antipsicoticos más nuevos, 60% para la clozapina.
-La clozapina puede tener numerosos efectos adversos: riesgo de agranulocitosis, carga
metabólica alta, disminución dependiente de la dosis del umbral convulsivo, ortostasis,
sedación, efectos anticolinérgicos y sialorrea.
-La terapia electroconvulsiva también ha demostrado eficacia para esquizofrenia refractaria.
Farmacología de los agentes antipsicóticos:
-Química clásica: la mayoría derivaron de estructuras de fenotiazina o butirofenona.
-Actual: incluyen muchas estructuras químicas diferentes, con una gama de actividades en
diferentes receptores de NT (antagonismo de 5HT2A, agonismo parcial de 5HT1A).
-La estructura de relaciones de función en las que se confió antes, es menos importantes.
-Los ensayos funcionales y de unión al receptor son más relevantes.
Mecanismo de acción: No hay antipsicótico desprovisto de actividad moduladora de D2.
-Dos mecanismos: antagonismo D2 o agonismo parcial D2 (aripiprazol).
-Los antipsicóticos agonistas parciales se basa en la actividad intrínseca en los receptores D2:
es una fracción de la eficacia de DA (20-25% de la actividad de DA, para aripiprazol).
-Los antipsicóticos agonistas parciales requieren mayor nivel de ocupación de D2 (80- 95%).
-La clozapina posee antagonismo D2 más débil que los antipsicóticos existentes, combinado
antagonismo 5HT2A que facilita la liberación de DA en las vías mesocortical y nigrostriatal.
-La hipótesis: hipofunción NMDA en evolución de la esquizofrenia condujo al glutamato
metabotrópico de agonistas mGlu2 y mGlu3 e inhibidores del transportador de glicina tipo 1.
-Numerosos agentes han sido examinados para remediar déficits cognitivos de esquizofrenia,
utilizando generalmente agonismo nicotínico y muscarínico, pero ninguno ha sido aprobado.
Ocupación de receptor de dopamina y efectos conductuales: proyecciones dopaminérgicas de
cerebro medio terminan: núcleos septales, tubérculo olfatorio, prosencéfalo basal, amígdala y
estructuras dentro de lóbulos cerebrales temporales, prefrontales y el hipocampo.
-La neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado asociativo es fundamental para los
síntomas positivos de la psicosis.
-Ocupación más del 78% D2 en ganglios basales se asocian con un riesgo de EPS en todos los
antipsicóticos antagonistas DA, las ocupaciones de 60-75% se asocian con eficacia antipsicótica
-Con la excepción de agonistas parciales D2, todos los antipsicóticos atípicos en dosis bajas
tienen mucho mayor ocupación de los receptores 5HT2A (75-99%) que los agentes típicos.
-Dadas la variación en el metabolismo de los medicamentos, los niveles plasmáticos de los
agentes antipsicóticos (dosis) son los mejores predictores de ocupación de D2.
El papel de los receptores no dopaminérgicos para agentes antipsicóticos atípicos:
-Atipico: (inicialmente) ausencia de EPS, combinados con antagonismo del receptor 5HT2.
-El antagonismo 5HT2A ejerce su mayor efecto sobre la liberación DA en los ganglios prefrontal
y basal, disminuyendo el riesgo de EPS en el contexto de antagonismo D2 nigrostriatal.
-Los antagonistas de 5HT2C estimulan la salida noradrenérgica del cerebro medio.

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-Por tanto, los agentes atípicos antagonistas de 5HT2C exhiben propiedades antidepresivas.
-La mayoría de los antipsicóticos atípicos son agonistas parciales en receptores 5HT1A.
-Esto hiperpolariza células piramidales corticales: efectos ansiolíticos clínicamente relevantes.
-Pimavanserina es un agonista inverso en los receptores 5HT2A: su efectividad en PDP.
Tolerancia y dependencia física: los medicamentos antipsicóticos no son adictivos; sin
embargo, la tolerancia a los efectos α adrenérgicos, antihistamínicos y anticolinérgicos de los
agentes antipsicóticos generalmente se desarrolla durante días o semanas.
-La pérdida de eficacia en tratamiento prolongado no se conoce que ocurra con antipsicóticos.
-La tolerancia a los medicamentos antipsicóticos y la tolerancia cruzada entre los agentes son
demostrables en experimentos conductuales y bioquímicos en animales.
-Una correlación de tolerancia en sistemas dopaminérgicos estriatales es el desarrollo de la
supersensibilidad del receptor, denominado receptores D2 altos (Seeman, 2013).
-Estos cambios pueden ser la base del fenómeno clínico de discinesias emergentes de la
abstinencia y pueden contribuir a la fisiopatología de TD.
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción):
-La absorción de la mayoría de estos agentes después de administración oral es bastante alta.
-Asenapina: excepción, vía sublingual; absorción por mucosa oral, biodisponibilidad del 35%.
-El efecto de primer paso es mayor que 98% y la droga esencialmente no es biodisponible.
-Intramuscular: proporciona concentraciones mensurables en plasma en 15-30 min.
-Antipsicóticos: son altamente lipofílicos y se acumulan en el cerebro, pulmón y otros tejidos.
-Antipsicóticos: están altamente ligados a proteínas, por lo general a la glucoproteína ácida, y
desplazan significativamente otros medicamentos unidos a la prealbúmina o la albúmina.
-Antipsicóticos: también ingresan a la circulación fetal y la leche materna.
-A pesar de las vidas medias cortas: los efectos biológicos de dosis únicas de los antipsicóticos
persisten al menos 24 h, permitiendo la dosificación una vez al día.
Otros usos terapéuticos:
-Trastornos de ansiedad: fármacos antipsicóticos para el trastorno obsesivo compulsivo,
risperidona, no quetiapina y olanzapina (Dold et al., 2013).
-Trastorno de ansiedad generalizado: quetiapina y dosis bajas combinadas de risperidona.
-Trastorno de Tourette: La capacidad de antipsicóticos para suprimir tics en trastornos de
Tourette se relaciona con reducción de la neurotransmisión de D2 en los los ganglios basales.
-Aripiprazol: único aprobado por la FDA para el tratamiento del trastorno de Tourette.
-Enfermedad de Huntington: como los tic, se asocia con la patología de los ganglios basales.
-El bloqueo DA suprime la gravedad de los movimientos coreotáticos, los riesgos asociados con
el antagonismo DA excesivo superan el beneficio marginal.
-La inhibición del transportador de la monoamina vesicular 2 (VMAT2) con compuestos de
tetrabenazina ha reemplazado al bloqueo del receptor DA en el manejo del corea.
-Autismo: La risperidona y el aripiprazol tienen la aprobación de la FDA para la irritabilidad
asociada con autismo en niños y adolescentes entre 5 y 16 años, con problemas de conducta
disruptiva en el autismo y formas de retraso mental.
-Antiemético: La mayoría de los medicamentos antipsicóticos protegen contra las náuseas y la
emesis inducida por efectos de agonistas DA que actúan en los receptores DA de la médula.
Efectos adversos e interacciones medicamentosas
Receptores D2 de dopamina: excepto pimavanserina y agonistas parciales D2 (aripiprazol,
brexpiprazol, cariprazina), los demás antipsicóticos son antagonistas D2, cuya fuerza determina
la probabilidad de EPS, riesgo de DT a largo plazo, acatisia, NMS e hiperprolactinemia.
Síntomas extrapiramidales.

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-Distonia aguda ocurren en las primeras horas y días de tratamiento, con mayor riesgo en los
más jóvenes, individuos inexpertos, en respuesta a disminuciones abruptas en la
neurotransmisión nigrostriatal D2.
-La distonía involucra músculos de cabeza, cuello, lengua; en su forma intensa, crisis oculógira,
músculos extraoculares, es aterrador para el paciente.
-Parkinsonismo parecido a su forma idiopática; va a responder a la reducción de la dosis o
cambiar a un antipsicótico con más débil antagonismo D2.
-Impacto negativo en la cognición y memoria.
-Efectos adversos antimuscarínicos periféricos: retención urinaria, boca seca, cicloplejía, etc.
-Amantadina: medicamento alternativo para el parkinsonismo inducido por antipsicóticos y
evita los efectos adversos del SNC y periféricos de los medicamentos anticolinérgico.
-Su mecanismo de acción involucra: el bloqueo de recaptación de DA presináptica, facilitar la
liberación de DA, el agonismo DA postsináptico y la modulación del receptor.
-Discinesia tardía: movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involuntarios, rápidos y
coreiformes (como tic) de cara, párpados (parpadeos o espasmos), boca (muecas), lengua,
extremidades o tronco, con diversos grados de atetosis más lenta (movimientos de torsión).
-Desaparecen durante el sueño, varían en intensidad en el tiempo, y dependen del nivel de
excitación o distress emocional, reapareciendo durante las enfermedades psiquiátricas agudas.
-Los inhibidores de VMAT2 valbenazina y deuterada-tetrabenazina (deutetrabenazina) fueron
aprobados por la FDA para TD en 2017; Ambos son derivados de tetrabenazina.
Acatisia: sugieren la participación de estructuras fuera de la vía nigroestriada.
-No tiene una respuesta tan sólida a los fármacos antiparkinsonianos.
Síndrome maligno neuroléptico: asemeja a forma grave de parkinsonismo, con inestabilidad
autonómica (hipertermia, frecuencia respiratoria, presión arterial y pulso lábil), estupor,
elevación de la creatina cinasa, a veces, mioglobinemia con potencial nefrotoxicidad.
-La administración de dantroleno y el agonista dopaminérgico bromocriptina puede ser útil.
-El dantroleno se usa para tratar hipertermia maligna por anestésicos generales, la forma de
hipertermia inducida por los neurolépticos probablemente no esté asociada con un defecto en
el metabolismo del Ca2+ en el músculo esquelético.
Aumento de peso: El aumento de peso ha reemplazado efectivamente las preocupaciones
sobre EPS como el efecto adverso que causa la mayor dificultad entre los pacientes.
-La estimulación del apetito es el mecanismo primario involucrado, es el contribuyente
principal al aumento de peso relacionado con antipsicóticos.
-El antagonismo H1 induce la estimulación del apetito a través de los sitios hipotalámico.
-La fenotiazina, clorpromazina, olanzapina y clozapina son los agentes de mayor riesgo, pero se
produce un aumento de peso con casi todos los medicamentos antipsicóticos.
Efectos adversos cardiacos. Algunos antipsicóticos pueden interferir con los canales iónicos,
haciendo un riesgo de arritmias ventriculares sea una preocupación con uso de estas drogas.
Interacciones medicamentosas: clorpromazina, perfenazina y tioridazina inhiben CYP2D6.
-los hidrocarburos aromáticos del tabaco inducen CYP1A2, metabolizador de clozapina.
MANÍA
-Es un periodo de estado de ánimo elevado, expansivo o irritable con coexistencia de síntomas
de mayor energía y actividad dirigida a un objetivo y disminuida la necesidad de dormir.
-Representa un polo del trastorno bipolar (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013).
-Al igual que con la psicosis, la manía puede ser inducida por medicamentos o abuso de
sustancias, principalmente cocaína y anfetaminas, aunque los periodos de la manía inducida
por sustancias no deben confiarse únicamente para hacer un diagnóstico del trastorno bipolar.
-Nada ha superado la eficacia del litio para la profilaxis de futuras fases maníacas y depresivas.

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TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA MANIA
Litio El carbonato de litio y el citrato de litio son utilizados terapéuticamente.
-Existen numerosas acciones moleculares y celulares de Li+, algunas se superponen con
propiedades identificadas de otros agentes estabilizadores del estado de ánimo (valproato).
-El Li+ desarrolla un gradiente relativamente pequeño a través de las membranas biológicas.
-No está claro si las concentraciones terapéuticas de Li+ (0.5-1.0 mEq/L) afectan el transporte
de otros cationes monovalentes o divalentes por las células nerviosas.
Mecanismo de acción del litio y su relación con los anticonvulsivos:
-El Li+ puede influir en la respuesta de autorreceptores 5HT a agonistas.
-La liberación de 5HT de las terminales presinápticas está regulada por autorreceptores
5HT1A ubicados en el cuerpo celular y receptores 5HT1B en la terminal nerviosa.
-Los estudios electrofisiológicos in vitro sugieren que el Li+ facilita la liberación de 5HT.
-El Li+ inhibe el inositol monofosfatasa e interfiere con el ciclo de la vía PI.
-Un resultado: mejora de la acumulación de IP3 cuando la vía Gq-PLC-IP3-Ca2+ está activada.
-La señal IP3 y movilización de Ca2+ intracelular, se mejora, junto con secuelas de esos efectos.
-La inhibición poco competitiva de la IP fosfatasa por Li+ se produce en rango de terapéutico.
-Un estudio de asociación de todo el genoma implicó diacilglicerol cinasa en la etiología del
trastorno bipolar, fortaleciendo la asociación entre las acciones de Li+ y el metabolismo de PI.
-El valproato disminuye el inositol a través de la inhibición del mioinositol-1-fosfato sintasa.
-La carbamazepina parece actuar a través del agotamiento del inositol.
-El tratamiento con Li+ conduce finalmente a una disminución de la actividad de varias
proteínas cinasas en tejido cerebral, incluida PKC, particularmente isoformas α y β.
-Sustrato de PKC cerebral es proteína MARCKS, implicada en plasticidad sináptica y neuronal.
-La expresión de la proteína MARCKS se reduce en tratamiento con Li+ y valproato, pero no
con carbamazepina, medicamentos antipsicóticos, o antidepresivos (Wang et al., 2001).
-El Li+ puede alterar la liberación de neurotransmisores y hormonas por una variedad de
mecanismos putativos, y sus efectos agudos pueden diferir de sus efectos a largo plazo.
ADME: El Li+ se absorbe por completo en el tracto GI.
-Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 2-4 h después de una dosis oral.
-El paso de la BHE es lento, y cuando se alcanza un estado estable, la concentración de Li+ en
el LCR y en el tejido cerebral es de aproximadamente 40-50% de la concentración en plasma.
-95% de una dosis única de Li+ se elimina en la orina, con una t1/2 cercana a las 24 h.
-La t1/2 generalmente es compatible con la administración una vez al día, lo que mejora la
adherencia y disminuye el riesgo de insuficiencia renal a menos de un 20% (Castro, 2016).
-Hay una fase rápida de excreción renal seguida de una fase lenta de 10 a 14 días.
-Menos del 1% del Li+ ingerido abandona el cuerpo en las heces; 4-5% se secreta en el sudor.
-El Li+ se secreta en saliva en concentraciones dos veces superiores a las del plasma, mientras
que su concentración en lágrimas es más o menos igual a la del plasma.
Usos terapéuticos
Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar: El tratamiento de la manía aguda y la
prevención de recurrencias del trastorno bipolar son usos aprobados por la FDA.
-El Li+ es eficaz para el aumento del estado de ánimo en pacientes depresivos unipolares que
responden inadecuadamente a la terapia antidepresiva (Grandjean y Aubry, 2009a).
Farmacoterapia de la manía: el Li+, el valproato y la carbamazepina tienen eficacia en la manía
aguda, en la práctica clínica éstos son combinados con fármacos antipsicóticos atípicos, incluso
en pacientes maníacos sin características psicóticas, por sus acciones complementarios.
-El Li+, la carbamazepina y ácido valproico son efectivas sólo con dosificación diaria que
mantiene niveles séricos adecuados (requiere un control de los niveles séricos).

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Interacciones medicamentosas
-Tiazídas: causan reducciones en la eliminación del Li+ que resulta en niveles tóxicos.
-Diuréticos ahorradores de K+ tienen efectos más modestos sobre la excreción de Li+.
-Diuréticos de asa como la furosemida parecen tener impacto limitado en los niveles de Li+.
-Diuréticos osmóticos o acetazolamida aumenta la excreción renal de Li+ pero no lo suficiente
para el tratamiento de la intoxicación aguda por Li+.
-Algunos AINEs facilitan la resorción tubular proximal renal de Li+ y aumenta [séricas].
Efectos adversos del litio
Efectos SNC:El temblor postural fino de la mano, indistinguible del temblor esencial.
-La gravedad y riesgo para el temblor dependen de dosis, con incidencia que va del 15 al 70%.
-El enfoque del temblor inducido por valproato es idéntico.
-A niveles máximos en suero de Li+, los pacientes pueden quejarse de incoordinación, ataxia o
dificultad para hablar, que se pueden evitar mediante la dosificación de Li+ al acostarse.
-El tratamiento con Li+, produce un aumento de peso significativo.
-La estimulación central del apetito en los sitios hipotalámicos es la explicación más plausible.
Efectos renales: La capacidad renal para concentrar la orina disminuye durante el tratamiento
con Li+, 60% experimentan alguna forma de poliuria y polidipsia compensatoria.
-Mecanismo de poliuria: Li+ tiene una afinidad de 1.5 a 2.0 veces mayor que Na+ para ENaC
presente en las superficies apicales (luminales) de las células tubulares distales.
-Una vez en la célula, el Li+ es un sustrato deficiente para la Na+ K+ -ATPasa presentes en la
membrana basal, lo que lleva a la acumulación de Li+ en estas células tubulares distales.
-Las altas concentraciones intracelulares de Li+ inhiben la GSK-3β, que conduce a insensibilidad
a la vasopresina, a la baja regulación de los canales de aquaporina-2 y al NDI.
Otros efectos: aumento benigno y sostenido de los leucocitos polimorfonucleares circulantes
(12 000-15 000 células/mm3) ocurren, relacionados a aumentos inducidos por Li+ en niveles
urinarios de G-CSF y producción aumentada de G-CSF por mononucleares de sangre periférica.
Toxicidad aguda y sobredosis: La toxicidad está relacionada con la concentración sérica de Li+.
-Intoxicación aguda: vómitos, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma y convulsiones.
-Síntomas más leve: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sedación y temblor fino.
-Los efectos graves involucran SNC: confusión mental, hiperreflexia, temblor fuerte, disartria,
convulsiones, signos neurológicos focales, nervios craneales, progresando a coma y muerte.
-Daño neurológico cognitivo y motor pueden ser irreversibles, persistente temblor cerebeloso.
-Otros efectos tóxicos: arritmias cardiacas, hipotensión y albuminuria.
Tratamiento de la intoxicación por litio:
-Los niveles mayores a 1.5 mEq/L son considerados tóxicos, pero la admisión médica para
pacientes hospitalizados generalmente no está indicada hasta niveles superiores a 2 mEq/L.
-El cuidado debe ser tomado para asegurar que el paciente no sea depletado de Na+ y agua.
-Diálisis: medio más efectivo para eliminar Li+, si presentan síntomas de toxicidad o pacientes
con concentraciones séricas de Li+ de 3 mEq/L o mayor en sobredosis agudas.
-La recuperación completa ocurre con un nivel máximo promedio de 2.5 mEq/L; los síntomas
neurológicos permanentes resultan a partir de niveles medios de 3.2 mEq/L.
-la muerte ocurre con niveles máximos medios de 4.2 mEq/L (El-Mallakh, 1986).

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