Ansiolíticos e hipnóticos

Aunque la finalidad de este grupo farmacológico es tratar trastornos de ansiedad e insomnio también son usados como
sedantes en procesos quirúrgicos y diagnósticos; son enfermedades comunes que afectan al 15% de la población que a
pesar de su seguridad se debe tener en cuenta que no solo se debe ver el beneficio que trae sino también los efectos
adversos que genera; además los medicamentos tienen un mecanismo psicofarmacológico sobre la transmisión de
serotonina, norepinefrina y GABA.

Ansiedad

Es manifestación de un trastorno mental caracterizado por sensación de aprehensión, tensión frente a algo que se
presente por pensamientos, ideas, imágenes o situaciones amenazantes suele acompañarse de palpitaciones,
hiperventilación, sudoración, anorexia, náuseas, vómito, diarrea, temblores, tremor , angustia, agitación e irritabilidad
aunque se asocia a diferentes estadios también tiene causa orgánica como enfermedad cardiorrespiratoria, tumor,
endocrinopatías o por estimulantes como café, anfetaminas simpaticomiméticos

 Ansiedad patológica  Ansiedad transitoria

Insomnio

Incapacidad de conciliar o mantener el sueño, si es transitoria se debe mayormente a cambio de lugar, ruido, viaje,
preocupación o problemas agudos, si es insomnio de corto plazo se debe a problemas emocionales o dolor y el insomnio
crónico por desórdenes psiquiátricos, depresión, ansiedad, ansiedad, abuso de alcohol o cafeína

El fármaco estrella si dejar a un lado la importancia de los demás medicamentos usados para estos trastornos son los
benzodiacepinas, aunque tienen un alto riesgo de producir dependencia se ha intentado buscar otras alternativas

 Benzodiacepinas  Zaleplon  Hidroxicina y

 Buspirona (ansiolítico)  Zopilona difenhidramina
 Melatonina  Eszopiclona
 Ramelteon  Zolpidem (hipnotico)

Mecanismo de los antidepresivos: En los sistemas de monoaminos, la receptación de neurotransmisores se produce a

través de proteínas transportadoras de alta afinidad presinápticas. La inhibición de estos transportadores mejora la
neurotransmisión. Al disminuir la recaptura del neurotransmisor, el neurotransmisor está en mayor concentración en la
hendidura sináptica, generando mayor interacción del neurotransmisor con su receptor postsináptico. Por eso, los SSRI
incrementan la concentración endógena de 5HT

SSRI (sertralina y paroxetina)

son antidepresivos de segunda generación que tienen menos toxicidad y mayor seguridad que los de primera generación
(MAOI y TCA), usados en la ansiedad generalizada, pánico, ansiedad social y trastornos obsesivos- compulsivos, pero no
solamente debemos dejar su acción como antidepresivo – ansiolítico, sino que también es usado para el síndrome
disforico premenstrual y síntomas vasovagales en la menopausia.

La recaptura de 5HT en las terminales presinápticas está regulada por SERT; la recaptura de 5HT es el primer proceso de
equilibrio de la 5HT endógena localizada en la hendidura sináptica; por este efecto se considera que se termina la
neurotransmisión serotonérgica; los SSRI como son inhibidores bloquean esa recaptura y prolongan la neurotransmisión
serotoninergica --- los usados son más o menos selectivos para la inhibición de SERT sobre NET

El tratamiento provoca estimulación de autoreceptores 5HT1A y 5HT7 en los núcleos de rafe y los autorreceptores 5HT1D
en la terminal serotoninergica, reduciendo la síntesis y liberación de 5HT , con el tratamiento continuo se da un
desequilibrio de los autorreceptores.
  Citalopram  Fluvoxamina  Venlafaxina
 Escitalopram  Paroxetina
 Fluvorxetina  Sertralina
Los efectos del tratamiento a largo plazo puede estimular los segundos mensajeros regulados por AMPc y fosforilacion de
CREB aumentando el BDNF que genera mayor neurogenesis en el hipocampo ; el tratamiento continuo reduce la expresión
de SERT generando eliminación reducida de liberación de 5HT y mayor neurotransmisión serotoninergica

La fluvoxamina está aprobada sólo para el trastorno obsesivo compulsivo

SNRI ( venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y levomilnacipran)

Inhiben la recaptacion de 5HT y NE inhibiendo la acción de SERT y NET mejorando la neurotransmisión serotoninergica y
noradrenergica , la inhibición inicial de SERT induce la activación de autoreceptores 5HT1A y 5HT1D disminuyendo la
neurotransmisión serotoninergica por retroalimentación negativa hasta desestabilizar los receptores serotoninergicos ;
actuando de sesta manera la concentración de serotonina en receptores postsinapticos

La acción noradrenergica genera cambios en la expresión de BDNF, Trk-B y vías de señalización , el tratamiento continuo
genera reducion de la expresión de SERT o NET llevando a la disminución de la liberación de neurotrasmisores y aumento
de la neurotransmisión serotoninergica y noradrenergica

La venlafaxina es ligeramente mejor que los SSRI, la duloxetina no solo se usa para la depresión y ansiedad sino también
para la fibromialgia y dolor neuropatico

De tercera generación

 Amitriptilina  Imipramina
 Clomipramina  Trimipramina
 Doxepina
De segunda generación

 Amoxapina ( NE y DA)
 Desipramina
 Maprotilina
 Nortriptilina
 Protriptilina ( agitación) ( efectos cardiacos)

Farmacocinética de los antidepresivos

A:ora( tableta o capsula)l con dosificación de una vez al dia ; la venlafaxina genera niveles estables del farmaco en plasma
por 3 dias

D:

M: por CYP3A4( venlafaxina) / 2C19, 2D6(para paroxetina y sertralina que son los ansiolíticos) hepáticos, por interacción
farmacológica unos inhiben el aclaramiento de otros

E: renal con vida media de 5 a 11 horas pero la desmetilvenlafaxina se elimina por via hepática y renal

Efectos adversos

SSRI: libre de fectos cardiovasculares, antimuscarinicos y no bloquean los receptores a adrenérgicos a excepción de la
paroxetina que bloquea los receptores de histamina y no es sedante pero si hay estimulación excesiva de los 5HT2 puede
generar insomnio , aumento de la ansiedad, irritabilidad y empeoramiento de los síntomas depresivos a nivel espinal se
genera disfunción eréctil, anorgasmia y retraso eyaculatorio ( paroxetina); la estimulación de 5HT3 puede producir
diarreas y emesis
La supresión repentina puede precipitar un síndrome de abstinencia que incluye mareos, dolor de cabeza, nerviosismo,
neuseas e insomnio , suele ser mas intenso con paroxetina y venlafaxina por su vida corta

Paroxetina--- riesgo cardiaco congénito si se administra en el primer trimestre de embarazo

SNRI: nauseas, vomito, estreñimiento, insomnio, dolor de cabeza y disfunción sexual, la liberación inmediata de
venlafaxina puede generar hipertensión diastólica sostenida

Interaccion

No se puede mezclar con los MAOI, anfetaminas porque puede producir síndrome serotoninergico por exceso de
serotonina ( hipertermia, rigidez muscular, mioclono, temblores, inestabilidad, confusión, irritabilidad, agitación)

SSRI: no se puede mezclar con otros medicamentos que se metabolizan con la CY2D6 o CYP3A4

Los SSRI y venlafaxina SNRI son bien tolerados y se usa para la ansiedadcon tratamiento prolongado ; las benzodiacepinas
para el tratamiento agudo y prolongado aunque generan mucha dependencia y abuso y efectos negativos en la cognición
y memoria

Compuesto Z
 Zolpidem  Eszopiclona (
 Zopiclona enantiomero S(+) de la
zopiclona)

Son selectivos hacia GABAa, no se relacionan con las benzodiacepinas, usadas a corto plazo para el insomnio , no se
unen a otras subunidades del GABA lo que explica ausencia de efectos anticonvulsivantes, miorelajantes y ansiolíticos
--- elección para el insomnio

A: oral en tabletas con inicio de acción rápido M: CYP3A4

D: vida media corta E: renal

RAM

Pueden generar insomnio de revote por suspensión, cefalea, mareo, somnolencia, nauseas, diarrea, con menor
frecuencia boca seca, estreñimiento, taquicardia, vomito, ataxia, mialgia en pacientes con edad avanzada se asocia a
amnesia, caídas y fracturas

El zolpidem y zopiclona produce tolerancia y dependencia incluyéndose en la lista de control especial

El síndrome de abstinencia se caracteriza por: ansiedad, insomnio, disforia, calambres, temblor y convulsiones

Precauciones y contraindicaciones

Aunque es menor el riesgo de tolerancia y síndrome de abstinencia, insomnio de rebote , adicción , no usar en
menores de 18 años

Interacciones

Si hay una sobredosis usar flumazenil a la misma dosis que la intoxicación por benzodiacepinas

Usos

Manejo a corto plazo y mediano plazo de insomnio como primera línea la eszopiclona porque genera menor riesgo
de insomnio de rebote, efectos residuales o tolerancia
 Etiofoxina
Conocidos como neuroesteroides ( pregnenolona, progesterona) son neuroprotectores en SNC y modulan actividad
GABAa , su paso al cerebro depende de la proteína de translocación mitocondrial que transporta el colesterol al
interior de la mitocondria ; se aprueba para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad , no genera efectos
depresores, ni riesgo de abuso , ni riesgo de abstinencia pero por el uso constante aumenta su efecto de
hepatotoxicidad

Buspirona
Se conoce como azapironas usados para ansiedad generalizada en pacientes que no responden a las benzodiacepinas,
el efecto de acción se relaciona con su actividad agonista parcial serotoninergico ( receptor 5HT1a) y ligeramente
dopaminergico sin interactuar con GABAa--- tarde varias semanas para su efecto

Carece de efectos sedantes , relajantes, anticonvulsivantes , no deteriora el efecto psicomotor , carece de abuso,
abstinencia y no po tencia acción ni del alcohol ni otros depresores

La buspirona al igual que los SSRI es afectiva depsues de tratamiento prolongado donde es un agonista parcial de los
receptores 5HT1A y es antagonista de los receptores D2

A: Oral con absorción rápida M: CYP3A4

D: 86% UP E:Orina – heces y vida media de 2 a 3 horas

RAM

Somnolencia, mareo, cefalea, nerviosismo, congestion nasal, disturbios del sueño, dolor torácico, nauseas, diarrea,
palpitciones y taquicardia

Precauciones y contraindicaciones

Deterioro hepático o renal , antecendentes de convulsion , embarazo o lactancia

Cuando se administra con MAOI puede producir aumento de la presión arterial

Usos

Control de la ansiedad generalizada( en pacientes hipersuceptibles) que si ha sido tratada con benzodiacepinastiene
menor respuesta, fobia social , depresión refractaria al tratamiento son SSRI , depresión unipolar o sola, irritabilidad,
agitación y agresividad en adultos mayores con demencia o pediátricos

La buspirona es principalmente efectiva en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, pero no para otros
trastornos de ansiedad.

Los pacientes con trastorno de pánico a menudo notan una intensificación de la ansiedad aguda después del inicio
del tratamiento con buspirona; esto puede ser debido a que la buspirona causa un crecimiento de las tasas de
activación del locus cerúleo que se cree que es la base de la fisiopatología del trastorno de pánico.

Melatonina, ramelteon , agomelatina

Se clasifican en sedantes hipnoticos

La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal que aumenta la concentración de acido gamma
amino butírico , dopamina, serotonina y se asocia con el ritmo circadiano , los receptores se encuentran en el núcleo
supraquiasmatico que son los MT1(inicio del sueño) y MT2(modifica el ritmo circadiano) normalmente la melatonina
se excreta en oscuridad utilizada para trastornos del sueño por viajes , insomnio, trastornos afectivos estacionales --
-- en niños con daño neurológico puede aumentar la actividad convulsiva

Ramelton: agonista de melatonina MT1 y MT2 se usa para el insomnio por conciliación y prevención del delirium pero
puede causar mareo, somnolencia y fatiga

La agomelatina es un agonista de melatonina y antagonista de 5ht2 se usa para la depresión y manejo del insomnio
en paciente depresivo

Benzodiacepinas

Es el mismo clordiazepoxido , los usos clínicos varian según el perfil farmacocinetico y la especificidad

Sedantes- hipnoticos: brotizolam, diazepam, flunitrazepam, midazolam, triazolam

Ansiolíticos: alprazolam, bromazepam, mexazolam,clobazam, diazepam, lorazepam

son depresores del SNC difícilmente produce la muerte siempre y cuando no se combine con alcohol ni opiodes ; son
moduladores de GABAa aumentando la afinidad por GABA aumentando la frecuencia de apertura del canal de cloro
del receptor GABAa en presencia de GABA lo que aumenta el flujo al interior de la neurona produciendo
hiperpolarizacion y disminución de la excitabilidad

flumazenil es un antagonista del GABAa

los efectos se dan el sistema límbico, tálamo, hipotálamo, sistema reticular, medula espinal, cerebelo, corteza
cerebral ( por vía intravenosa puede causar vasodilatación coronaria e hipotensión o bloqueo muscular cuando hay
grandes dosis), el efecto hipnótico y sedante se debe usar dosis que no provoquen sedación del SNC aunque es casi
imposible que se produzca el estado de anestesia general ; su propiedad consistente en modelar la acción, disminuir
la reactivación , tiempo de actividad de respuesta a estímulos y tiempo de reacción , disminuyendo la agitación ,
tensión y calmar al paciente

por acción en la porción postsinaptica medular y centros superiores pueden producir relajación sin deteriorar
locomotora aunque en altas dosis puede deprimir el nervio motor y la actividad muscular pero en consecuencia
pueden disminuir la ventilación alveolar con hipoxia y acidosis

DIAZEPAM,CLONAZEPAM,COBAZAM,MIDAZOLAM y LORAZEPAM son anticonvulsivantes debido a que al generar

hiperpolarizacion disminuyen la capacidad de despolarización , elevando el umbral convulsivo y evitando la
diseminación de la descarga

En el sueño permite mayor facilidad de conciliar y mantener el sueño reduciendo los terrores nocturnos, pesadillas y
sonambulismo

Farmacocinetica

A: oral con inicio de efecto de 30 min a 3 horas
después aunque el lorazempam , diazepam y
clordiazepoxido la absorción pueden ser muscular
es más lenta
D: 70% a 99% de UP
M: hepático en las enzimas del citocromo p450 y
todas pasan las tres etapas metabólicas (oxidación,
hidroxilacion y conjugación) --- el diazepam y
nitrazepam producen metabolitos activos que hace
que su efecto se prolongue
Eliminacion: leche materna

Benzodiacepias según su vida media

Larga (24) Intermedia(6 a 24) Corta y ultracorta( menos de 6)
Clobazam Lorazepam Triazolam
 Flurazepam Clonazepam Midazolam
Diazepam Alprazolam
Ram

Somnolencia, fatiga, incoordinación motora, ataxia mareo, palpitaciones en menor frecuencia confusión, ideas
suicidas, depresión, amnesia anterógrada, irritabilidad, agresividad, en pacientes con edad avanzada fracturas
amnesia, dependencia y demencia; si hay una aplicación IV depresión respiratoria, hipotensión y paro cardiaco

Por triazolam y flurazepam se asocia con hepatotoxicidad, trastornos hematológicos y reacciones de hipersensibilidad

Precauciones y contraindicaciones

En personas que necesiten estar alerta, tendencias suicidas (dosis bajas), depresión del SNC por sustancias , se
contraindica en miastenia gravis, depresión respiratoria, asma, enfermedad respiratoria ; en ancianos mareos,
somnolencia, ataxia y caídas por tanto se considera inadecuado en mayores de 65 años ; en enfermedad hepática se
debe usar lorazepam por su fácil metabolismo

En el primer trimestre de embarazo por clonazepam, diazepam, lorazepam, alprazolam y mayor en triazolam que
está contraindicado aumenta el riesgo de paladar hendido o labio leporino

La suspensión debe ser gradual ya que me puede generar síndrome de abstinencia (ansiedad, insomnio, irritabilidad,
náuseas, vómito y confusión)

En la intoxicación puede generar hipotermia, hipotensión hiporreflexiva, confusión, coma y deprtesion respiratoria ,
en estos casos se usa el Flumazenil ( LANEXAT que viene en amp. 0,5/5 ml y 1mg/10 ml ) donde se administra 0,2 a
0,3 mg IV para continuar ocn 0,1 mg cada minuto máximo hasta 2 mg

Interacciones

Con comida y antiácidos que tenga aluminio retarda su efecto, con depresores potencia su efecto sedante, en
fumadores disminuye efectividad y en cafeína disminuye eficacia y con valproato genera bortes psicóticos

Usos

Ansiedad: aunque los SSRi son de primera línea las benzodiacepinas son útiles en crisis de angustia, transtorno de
ansiedad generalizada, agorafobia, fobia social, estrés postraumático aunque puede tardar en mejorar la
sintomatología

Insomnio: se debe identificar primero la causa y buscar una terapia adecuada recomendando primero medidas no
farmacológicas aunque si se requiere el tratamiento se necesita o se usa de priemra línea los compuestos Z pero el
midazolam o triazolam previenen los efectos residuales causados por los de acción rápida

Parasomnias: bruxismo, terrores nocturnos t sonambulismo se usa el clonazepam para la pierna inquieta

Sindrome de abstinencia al alcohol: diazepam, clordiazepoxido, clorazepato y lorazepam alivia tremor, alucinaciones
y delirium

Convulsiones: Mayormente los antiepilépticos

Espasmos musculares: diazepam, lorazepam junto con analgésicos, el diazepam es tan eficaz como Dantroleno o
bacofleno se usa mayormente en espasmos musculares dolorosos o por lesión motora superior

Sedación y anestesia: diazepam y midazolam tanto como anestésico como ppara procedimiento quirúrgico menor,
endoscopia, cardioversión y UCI

El lorazepam parenteral se usa para reducir náuseas y vomito por quimioterapia

El uso de antagonistas βadrenérgicos generalmente se limita al tratamiento de la ansiedad situacional

receptores GABAA que comprenden subunidades α2, α3 y α5 el GABA es un complejo pentametico a nivel de receptor

Los SSRI y la venlafaxina SNRI son tratamientos de primera línea para la mayoría de los tipos de trastornos de
ansiedad, excepto cuando se desea un efecto farmacológico agudo.

Los antagonistas b adrenérgicos ( propranolol o nadolol) se usan para ansiedad miedo a hablar en público pero es
limitado debido a la hipotensión que pueden generar

Los antihistamínicos aunque pueden funcionar no se recomiendan por sus efectos secundarios y la disponibilidad de
medicamentos superiores; la hidroxicina produce sedación a corto plazo se usa en paciente con abuso a fármacos o
alcohol en el que se debe evitar las benzodiacepinas y el difenhidramina se usa para la ansiedad situacional