INTRODUCCIÓN
tripletes para dirigir el ensamblaje de aminoácidos
Es probable que el siglo XX sea recordado por los
historiadores de la ciencia biológica por el
descubrimiento de la estructura del ADN y los
mecanismos por los que la información codificada en
el ADN se traduce a la secuencia de aminoácidos de
las proteínas. Aunque la historia de la genética
humana moderna comienza unos 50 años antes de
que se dilucidara la estructura del ADN,
comenzaremos nuestra exploración aquí. Lo hacemos
porque todo lo que sabemos sobre la herencia debe
ser visto a la luz de los mecanismos moleculares
subyacentes. Veremos aquí cómo la estructura del
ADN establece el escenario tanto para su replicación
como para su capacidad de dirigir la síntesis de las
proteínas. También veremos que la función del
sistema está estrechamente regulada, y cómo las
variaciones en la estructura del ADN pueden alterar la
función. La historia de la genética humana no
comenzó con la biología molecular, y no terminará
ahí, ya que ahora se está integrando el conocimiento
para explicar el comportamiento de los sistemas
biológicos complejos. La biología molecular, sin
embargo, sigue siendo un motor clave del progreso en
la comprensión biológica, por lo que es apropiado que
comencemos nuestro viaje aquí.
PUNTOS CLAVE
- El ADN consiste en una estructura de doble hélice
de fosfato de azúcar con las dos hebras unidas por un
enlace de hidrógeno entre las bases de adenina y
timina o citosina y guanina.
- La replicación del ADN implica el desenrollado local
de la doble hélice y la copia de una nueva hebra de la
secuencia de bases de cada hebra parental. La
replicación procede bidireccionalmente desde
múltiples sitios de inicio en el genoma.
- El ADN se complejiza con proteínas para formar una
fibra de cromatina altamente compactada en el
núcleo.
- La información genética se copia del ADN al ARN
mensajero en un proceso altamente regulado que
implica la activación o represión de genes
individuales. Las moléculas de ARNm se procesan
extensamente en el núcleo, incluyendo la
eliminación de intrones y el empalme de exones,
antes de su exportación al citoplasma para su
traducción en proteína.
- La secuencia de bases del ARNm se lee en codones
en proteínas en los ribosomas.
- Algunos genes son reprimidos permanentemente
por la metilación de algunas bases de citosina. Estas
incluyen la mayoría de los genes en uno de los dos
cromosomas X en las células de las mujeres y una de
las dos copias de genes que se dice que están
impresas.
ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO
Mendel describió la herencia dominante y recesiva
antes de que se introdujera el concepto de "gen" y
mucho antes de que se conociera la base química de
la herencia. Los biólogos celulares de finales del siglo
XIX y principios del XX habían establecido el núcleo
celular como la probable ubicación del material
genético, y se sabía desde hacía mucho tiempo que el
ADN era un componente químico importante. A
medida que se fue comprendiendo la química del
ADN, durante mucho tiempo se consideró que era una
molécula demasiado simple -constituida por sólo
cuatro bloques químicos de construcción, las bases
adenina, guanina, timina y citosina, junto con el
azúcar y el fosfato- para explicar la complejidad de la
transmisión genética. El mérito del reconocimiento
del papel del ADN en la herencia se debe a los
experimentos históricos de Avery y otros, que
demostraron que un fenotipo de colonias lisas o
rugosas de la bacteria Pneumococcus podía
transmitirse de célula a célula sólo a través del ADN.
La elucidación de la estructura del ADN por Watson y
Crick en 1953 abrió la puerta a la comprensión de los
mecanismos por los que esta molécula funciona como
el agente de la herencia.
La estructura del ADN
El ADN consiste en un par de hebras de una base de
fosfato de azúcar unidas a un conjunto de bases de
pirimidina y purina (figura 1.1). El azúcar es
desoxirribosa - ribosa a la que le falta un átomo de
oxígeno en su posición 2′. Cada cadena de ADN
consiste en moléculas alternas de desoxirribosa
conectadas por enlaces fosfodiesteres desde la
posición 5′ de una desoxirribosa a la posición 3′ de la El desenrollamiento de la doble hélice se logra por
siguiente. otro sistema enzimático, llamado helicasa.
Figura 1.1 - Estructura de doble hélice del ADN (centro). Las La replicación del ADN requiere el crecimiento de una
hélices de azúcar y fosfato se mantienen unidas por el hebra a partir de una secuencia de "primer"
enlace de hidrógeno entre las bases de adenina y timina, o preexistente.
las bases de guanina y citosina.
Las secuencias de primer son proporcionadas por un
Las hebras están unidas por enlaces de hidrógeno proceso de transcripción, en el cual una corta
entre las bases de adenina y timina y entre las bases molécula de ARN es sintetizada a partir de la plantilla
de guanina y citosina. Juntas, estas hebras forman una de ADN. Nos centraremos en la transcripción en la
doble hélice. Las dos hebras corren en direcciones siguiente sección cuando veamos los medios por los
opuestas (antiparalelas), de modo que una se que la información genética se utiliza para sintetizar la
extiende de 5′ a 3′ mientras que la otra va de 3′ a 5′. proteína. El ARN es un ácido nucleico de cadena
La característica clave del ADN, en la que reside su simple, similar al ADN, excepto que las moléculas de
capacidad de codificar la información, está en la azúcar son ribosas en lugar de desoxirribosa, y el
secuencia de las cuatro bases (Métodos 1.2). El uracilo sustituye a la timina (y se empareja con la
número de bases de adenina (A) siempre es igual al adenina). Estos cebadores cortos de ARN se extienden
número de timinas (T), y el número de citosinas (C) por la ADN polimH1 (figura 1.3). El ADN se sintetiza en
siempre es igual al número de guaninas (G). una dirección 5′ (fosfato expuesto en el carbono 5′ de
la molécula de ribosa) a 3′ (hidroxilo expuesto en el
Esto se debe a que A en una hebra siempre se carbono 3′).
empareja con T en la otra, y C en una hebra siempre
Figura 1.2 - La
se empareja con G. El emparejamiento de bases es no
replicación del ADN
covalente, debido a la unión de hidrógeno entre bases implica el desenrollado
complementarias. Los pares de bases G-C forman tres local de la doble hélice y
enlaces de hidrógeno, mientras que los pares A-T la copia de dos hebras
forman dos, lo que hace que los pares G-C sean hijas de las hebras
parentales originales.
ligeramente más estables termodinámicamente.
Debido a que los pares siempre incluyen una base de Figura 1.3 - La
purina (A o G) y una base de pirimidina (C o T), la replicación del ADN
procede en una
distancia a través de la hélice permanece constante.
dirección de 5′ a 3′. Esto
ocurre por adición
La replicación del ADN
directa de bases a una
La complementariedad de la A a la T y la G a la C cadena de ADN en
crecimiento en una
proporciona la base para la replicación del ADN, un
dirección (fondo). En la
punto que fue reconocido por Watson y Crick en su otra dirección, la
documento que describe la estructura del ADN. La replicación comienza
replicación del ADN procede por un desenrollamiento con la creación de
primers de ARN cortos.
localizado de la doble hélice, en el que cada hebra
Las bases de ADN se
sirve de plantilla para la replicación de una nueva añaden a los primers, y
hebra hermana (figura 1.2). Dondequiera que se los segmentos cortos,
encuentre una base G en una hebra se colocará una C llamados fragmentos de
en la hebra creciente; dondequiera que se encuentre Okazaki, se ligan entre
sí. El ADN en la
una T se colocará una A, etc. Las bases se posicionan
bifurcación de la
en la cadena recién sintetizada por medio de enlaces replicación es
de hidrógeno, y se forman nuevos enlaces de desenrollado por una
fosfodiesteres en la cadena creciente por acción de la enzima de la helicasa.
De Pritchard & Korf
enzima ADN polimerasa.
(2003) Medical Genetics at a Glance. Blackwell Publishing, Oxford.
Esto se denomina replicación semiconservadora,
En el caso de una hebra, llamada la hebra principal,
porque las dobles hélices de ADN recientemente
esto se puede lograr continuamente a medida que el
sintetizadas son moléculas híbridas que consisten en
ADN se desenrolla. La otra hebra, llamada la hebra
una hebra parental y una nueva hebra "hija".
rezagada, se replica en segmentos cortos, llamados
fragmentos de Okazaki, que luego son unidos
enzimáticamente por la ADN ligasa. Dos polimerasas
distintas, δ (cadena principal) y α (cadena secundaria)
replican el ADN. Los cebadores de ARN cortos son
finalmente eliminados y reemplazados por ADN para
completar el proceso de replicación.
El genoma humano consiste en más de 3.000 millones
de pares de bases de ADN empaquetados en 23 pares
de cromosomas. Cada cromosoma consiste en una
sola molécula continua de ADN, que abarca de
decenas a cientos de millones de pares de bases. Si el
ADN de cada cromosoma se replicara de forma lineal
de un extremo a otro, el proceso se prolongaría
interminablemente, ciertamente demasiado tiempo
para sostener los ritmos de división celular que deben
producirse. De hecho, todo el genoma puede ser
replicado en cuestión de horas porque la replicación
ocurre simultáneamente en múltiples sitios a lo largo
de un cromosoma. Estos orígenes de la replicación
son estructuras similares a burbujas a partir de las
cuales la replicación del ADN procede de forma
bidireccional hasta llegar a una burbuja adyacente
(figura 1.4).
Figura 1.4 - La
replicación del ADN
procede
bidireccionalmente
desde múltiples
sitios de inicio.
Un caso especial
en la replicación
del ADN es la
replicación de
los extremos de
los cromosomas.
La eliminación
del cebador de
ARN terminal de
la hebra rezagada en el extremo de un cromosoma
resultaría en el acortamiento del extremo, ya que no
hay un cebador de ADN polimerasa que sustituya al
cebador de ARN corto. Este problema se evita por la
acción de una enzima llamada telomerasa, que utiliza
una plantilla de ARN intrínseca a la enzima para añadir
un tramo de ADN en el extremo 3′ de la hebra
rezagada (figura 1.5).
La secuencia de ADN del telómero está determinada
por la secuencia de ARN de la enzima; para los
humanos la secuencia es GGGTTA. Cada extremo del
cromosoma tiene una repetición en tándem de miles
de copias de la secuencia del telómero que se replica
durante el desarrollo temprano. Las células somáticas
pueden replicarse sin actividad de telomerasa, lo que
da lugar a un acortamiento gradual de los extremos
de los cromosomas con rondas sucesivas de
replicación. Este puede ser uno de los factores que
limitan el número de veces que una célula puede
dividirse antes de morir, fenómeno conocido como
senescencia (Instantánea clínica 1.1).
INSTANTÁNEA CLÍNICA 1.1
Disqueratosis congénita
Eddy es un niño de 4 años traído por sus padres
debido a la tos recurrente. Ha tenido dos ataques de
neumonía, que fueron
tratado con antibióticos, en los últimos 2 meses.
Ahora está enfermo de nuevo, no ha dejado de toser
desde el último episodio de neumonía. Sus padres
también han notado su falta de energía en las últimas
semanas. Su examen muestra una fiebre de 39°C y
respiraciones rápidas con tos frecuente. Los sonidos
de su respiración son anormales en el lado derecho del
pecho. También tiene la piel hiperqueratósica con
hiperpigmentación rayada. Sus uñas de los dedos de
las manos y de los pies son finas y están rotas en las
puntas y su cabello es escaso. El recuento sanguíneo
muestra anemia y un número reducido de glóbulos
blancos. Se obtiene un aspirado de médula ósea, y
muestra una disminución generalizada en todos los
linajes celulares. Se hace un diagnóstico clínico de
disqueratosis congénita.
La disqueratosis congénita consiste en la
hiperpigmentación reticular de la piel, el cabello y las
uñas distróficas y la insuficiencia generalizada de la
médula ósea (figura 1.6). Suele presentarse en la
infancia, a menudo con signos de pancitopenia. Se
observa una mayor tasa de ruptura cromosómica
espontánea en los linfocitos de la sangre periférica. La
disqueratosis congénita puede heredarse como un
rasgo recesivo ligado al cromosoma X (MIM 305000),
autosómico dominante (MIM 127550) o autosómico
recesivo (MIM 224230). La forma ligada al X se debe a
una mutación en un gen que codifica la proteína
disquerina (MIM 300126). La disquerina está
involucrada en la síntesis del ARN ribosomal y
también interactúa con la telomerasa. La forma
autosómica dominante se debe a una mutación en el
gen hTERC (MIM 602322). El hTERC codifica el
componente de ARN de la telomerasa. El gen que
codifica la forma autosómica recesiva aún no se
conoce. La forma recesiva ligada al X es más grave y
de aparición más temprana que la forma dominante.
Ambas formas están asociadas con un funcionamiento
defectuoso de los telómeros, lo que lleva a acortar los
telómeros. Esto probablemente conduce a la muerte
celular
prematura y
también
explica la
rotura
espontánea de
cromosomas.
El fenotipo de
la forma
Xlinked
también puede deberse, en parte, a un procesamiento
defectuoso del ARNr.
Figura 1.6 - Cambios en la piel de un individuo con disqueratosis
congénita.
Cromatina
El ADN dentro de cada núcleo celular debe estar
altamente compactado para acomodar todo el
genoma en un espacio muy pequeño. El enorme
tramo de ADN que compone cada cromosoma es en
realidad una estructura altamente organizada (Figura
1.7). La doble hélice del ADN mide aproximadamente
2nm de diámetro, pero el ADN no existe en el núcleo
en forma "desnuda". Está compuesto por un conjunto
de proteínas ricas en lisina y arginina llamadas
histonas. Dos moléculas de cada uno de los cuatro
tipos principales de histonas - H2A, H2B, H3 y H4 - se
asocian junto con aproximadamente cada 146 pares
de bases para formar una estructura conocida como el
nucleosoma, que resulta en una fibra de 11 nm de
espesor. Los nucleosomas están separados unos de
otros por hasta 80 pares de bases, como cuentas en
una cuerda. Esta es más o menos la conformación de
la cromatina transcrita activamente pero, durante los
períodos de inactividad, algunas regiones del genoma
están más compactadas. El siguiente nivel de
organización es el enrollamiento de los nucleosomas
en una fibra de cromatina de 30 nm de grosor
mantenida unida por otra histona, H1, y otras
proteínas no histónicas. La cromatina se compacta
aún más en las estructuras altamente condensadas
que comprenden cada cromosoma, y la máxima
condensación se produce durante la etapa de la
metafase de la mitosis (véase el capítulo 6).
FUNCIÓN GENÉTICA
El principio básico de la genética molecular, a menudo
denominado "el dogma central", es que el ADN
codifica el ARN, que a su vez codifica la secuencia de
aminoácidos de las proteínas. Ahora está claro que se
trata de una visión simplificada de la función del
genoma. Como se verá en el capítulo 4, gran parte de
la secuencia de ADN no codifica la proteína. Una gran
proporción del genoma consiste en secuencias no
codificantes, como el ADN repetido, o codifica el ARN
que no se traduce a proteína.
No obstante, el dogma central sigue siendo un
principio crítico de la función del genoma.
Exploraremos aquí el flujo de información del ADN al
ARN a la proteína.
Transcripción
El proceso de copiar la secuencia de ADN de un gen en
ARN mensajero (ARNm) se denomina transcripción.
Algunos genes se expresan de forma casi ubicua. Estos
se conocen como genes de mantenimiento. Incluyen
genes necesarios para la replicación o el metabolismo
celular. En el caso de otros genes, la expresión está
estrechamente controlada, con genes particulares que
se activan o desactivan en determinadas células en
momentos específicos del desarrollo o en respuesta a
señales fisiológicas.
La expresión de los genes está regulada por proteínas
que se unen al ADN y activan o reprimen la
transcripción. La anatomía de los elementos que
regulan la transcripción de los genes se muestra en la
figura 1.8.
La región promotora se encuentra inmediatamente
adyacente al lugar de inicio de la transcripción,
normalmente dentro de 100 pares de bases. La
mayoría de los promotores incluyen una secuencia de
bases T y A llamada caja TATA. En algunos casos
puede haber múltiples promotores alternativos en
diferentes sitios de un gen que responden a diferentes
factores reguladores en diferentes tejidos. Las
secuencias reguladoras pueden ocurrir adyacentes al
promotor, o pueden estar localizadas a miles de pares
de bases de distancia. Estas secuencias reguladoras
localizadas a distancia se conocen como
potenciadores. Las secuencias potenciadoras
funcionan independientemente de su orientación con
respecto al gen.
Las proteínas de unión al ADN pueden servir como
represoras o activadoras de la transcripción, y pueden
unirse al promotor, a las regiones reguladoras
anteriores o a potenciadores más distantes. Las
proteínas activadoras o represoras se regulan
mediante la unión de ligandos específicos. La unión de
los ligandos cambia la confirmación del factor de
transcripción y puede activarlo o desactivarlo. El
ligando es típicamente una pequeña molécula, como
una hormona. Muchos factores de transcripción
funcionan como un dúo para formar dímeros. Pueden
ser homodímeros de dos proteínas idénticas, o
heterodímeros de dos proteínas diferentes. También
puede haber proteínas corepresoras o coactivadoras.
Algunos factores de transcripción permanecen en el
citosol hasta que se produce el ligando o algún otro
proceso de activación, momento en el que se
desplazan al núcleo para la activación de su gen diana.
En otras situaciones, los factores de transcripción
residen en el núcleo la mayor parte del tiempo e
incluso pueden estar situados en las secuencias del
elemento de respuesta, pero sin el ligando están
inactivos o incluso reprimen la transcripción.
La transcripción comienza con la unión de la enzima
ARN polimerasa al promotor (Figura 1.9). Hay tres
tipos principales de ARN polimerasa, designados como
tipos I, II y III.
La mayor parte de la transcripción de genes se realiza
mediante la ARN polimerasa II. El tipo I participa en la
transcripción del ARNr que reside en el ribosoma y el
tipo III transcribe el ARN de transferencia (ARNt)
(véase más abajo). La polimerasa lee la secuencia de
la cadena de la plantilla de ADN, copiando una
molécula de ARN complementaria, que crece desde la
dirección 5′ a la 3′. El ARNm resultante es una copia
exacta de la secuencia de ADN, excepto que el uracilo
toma el lugar de la timina en el ARN.
Poco después de que comience la transcripción, un
residuo de 7-metil guanina se adhiere a la base de 5′,
formando la "tapa". La transcripción procede a través
de toda la secuencia de codificación. Algunos genes
incluyen una secuencia cerca del extremo 3′ que
señala la división del ARN en ese sitio y la adición
enzimática de 100 a 200 bases de adenina, la "cola
poli-A". La poliadenilación es característica de los
genes de housekeeping, que se expresan en la
mayoría de los tipos de células. Tanto el casquete 5′
como la cola poli-A parecen funcionar para estabilizar
la molécula de ARNm y facilitar su exportación al
citoplasma.
La secuencia de ADN de la mayoría de los genes
supera con creces la longitud necesaria para codificar
sus correspondientes proteínas. Esto se explica por el
hecho de que la secuencia de codificación se rompe
en segmentos, llamados exones, que son
interrumpidos por segmentos llamados intrones.
Algunos exones pueden tener menos de cien bases de
longitud, mientras que los intrones pueden tener
varios miles de bases de longitud.
Por lo tanto, gran parte de la longitud de un gen
puede estar dedicada a los intrones no codificantes. El
número de exones en un gen puede ser tan poco
como uno o dos, o puede estar en las docenas. El
procesamiento de la transcripción de ARN en ARNm
maduro requiere la eliminación de los intrones y el
empalme de los exones (Figura 1.10). Esto se lleva a
cabo mediante un proceso enzimático que se produce
en el núcleo. El extremo 5′ de un intrón siempre
consiste en las dos bases GU, siguiendo una secuencia
consensuada que es similar, pero no idéntica, en
todos los intrones. Este es el donante de empalme. El
extremo 3′, el aceptador de empalme, termina en AG,
precedido por una secuencia de consenso.
El proceso de empalme requiere una compleja
maquinaria compuesta tanto de proteínas como de
pequeñas moléculas de ARN (pequeño ARN nuclear, o
snRNA), que consiste en menos de 200 bases. El
snRNA también es transcrito por la ARN polimerasa II.
El empalme se inicia por la unión de un complejo de
proteína-ARN al donante del empalme, en un punto
dentro del intrón llamado punto de ramificación, y el
aceptador del empalme. Primero el ADN es cortado
en el sitio del donante y éste se une en un enlace 5′-2′
al punto de ramificación. Luego el sitio aceptor se
divide, liberando una estructura de lazo que se
degrada posteriormente, y los extremos 5′ y 3′ se
unen. El proceso de empalme también requiere la
función de las proteínas, las proteínas SR, que
participan en la selección de los sitios para el inicio del
empalme. Estas proteínas interactúan con secuencias
conocidas como potenciadores del empalme o
silenciadores. El proceso de empalme es vulnerable a
la interrupción por mutación, como podría predecirse
por su complejidad.
El proceso de empalme de ARN ofrece un punto de
control de la expresión genética. Bajo la influencia de
las moléculas de control presentes en células
específicas, determinados exones pueden estar
incluidos o no en el ARNm debido al empalme
diferencial (figura 1.11). Esto da lugar a la posibilidad
de producir múltiples proteínas diferentes del mismo
gen, lo que aumenta enormemente la diversidad de
proteínas codificadas por el genoma. Los exones
específicos pueden corresponder a determinados
dominios funcionales de las proteínas, lo que conduce
a la producción de múltiples proteínas con diversas
funciones a partir del mismo gen. Algunos ARNm
están sujetos a la edición de ARN, en la que una base
específica puede ser modificada enzimáticamente. Por
ejemplo, la proteína apolipoproteína B existe en dos
formas, una forma de 48-kDa hecha en el intestino y
una forma de 100-kDa en el hígado. Ambas formas
son el producto del mismo gen. Sin embargo, en el
intestino, la enzima citidina deaminasa altera una C a
una U en el codón 2153, cambiando el codón de CAA
(que codifica la glutamina) a UAA (un codón de
parada).
Esto trunca el péptido, dando cuenta de la forma de
48-kDa. Recientemente, otro mecanismo de la
regulación post-transcricional, llamada interferencia
de ARN, también se ha identificado (Temas de la
actualidad1.1).
Traducción
El ARNm maduro se exporta al citoplasma para su
traducción en proteína. Durante la traducción, la
secuencia de ARNm se lee en la secuencia de
aminoácidos de una proteína (Figura 1.13). La
maquinaria de traducción consiste en un complejo de
proteína-ARN llamado ribosoma. Los ribosomas
consisten en un complejo de proteínas y moléculas
especializadas de ARN ribosómico (ARNr). El ribosoma
eucariota está compuesto por dos subunidades,
designadas 60S y 40S (la "S" es una medida de
densidad, la unidad Svendborg, que refleja cómo se
caracterizaron inicialmente los complejos).
Cada subunidad incluye proteínas y una molécula de
ARNr. La subunidad 60S incluye un 28S rRNA y la
subunidad 40S y el ARNr del 18S. Los ribosomas
pueden ser libres o estar asociados con el endoplasma
retículo (ER), también conocido como "ER áspero".
La secuencia del ARNm se lee en trillizos, llamados
codones, comenzando en el extremo 5′ del ARNm,
que siempre es AUG, codificando la metionina
(aunque este residuo de metionina a menudo se
escinde más tarde). Cada codón se corresponde con
un anticodón complementario particular, que forma
parte de otra molécula de ARN llamada ARN de
transferencia (ARNt). Las moléculas de ARNt se unen a
aminoácidos específicos definidos por su secuencia de
anticodón (Tabla 1.1). Por lo tanto, la traducción de
las proteínas consiste en la unión de un ARNt
específico al codón apropiado, que yuxtapone el
siguiente aminoácido en el péptido en crecimiento, el
cual está unido enzimáticamente por un enlace de
amida al péptido. El proceso termina cuando se
alcanza un codón de parada (UAA, UGA o UAG). El
péptido es entonces liberado del ribosoma para ser
transportado al sitio apropiado dentro de la célula, o
para ser secretado por la célula. Una secuencia de
péptido líder puede dirigir la proteína a su destino
final en la célula; este péptido se escinde al llegar. La
modificación post-traducción, como la glicosilación,
comienza durante el proceso de traducción y continúa
después de que la traducción se haya completado.
El proceso de traducción consta de tres fases,
denominadas iniciación, elongación y terminación. La
iniciación implica la unión del primer aminoácido
tRNA, que siempre lleva metionina, al codón de
iniciación, siempre AUG. Un conjunto de proteínas,
denominadas factores de elongación, participan en el
proceso, que también requiere ATP y GTP. El ribosoma
se une al ARNm en dos codones sucesivos. Uno se
designa como el sitio P y lleva la cadena peptídica en
crecimiento. El otro es el siguiente codón, designado
el sitio A. La elongación implica la unión del siguiente
aminoácido tRNA a su anticodón en el sitio A. Esto
entrega el siguiente aminoácido de la cadena
peptídica, que se une al péptido en crecimiento, con
la formación de un enlace peptídico catalizado por la
peptidil transferasa. El ribosoma pasa entonces al
siguiente codón bajo la acción de una translocasa, con
la energía proporcionada por el GTP. Cuando se
alcanza un codón de parada, un complejo de proteína-
factor de liberación-GTP se une y la peptidil
transferasa agrega un OH al final del péptido, que
luego es liberado del ribosoma bajo la influencia de
las proteínas llamadas factores de liberación.
Inactivación e impresión de genes
Los genes individuales pueden ser activados o
reprimidos de forma reversible, pero hay algunas
situaciones en las que los genes o conjuntos de genes
son silenciados permanentemente. Esto ocurre en una
de las dos copias del cromosoma X en las mujeres, y
en la copia materna o paterna de un conjunto de
genes que se dice que están impresos. El
silenciamiento de los genes va acompañado de la
metilación de las bases de citosina a 5-metilcitosina
(figura 1.14). Esto ocurre en regiones donde la citosina aplicarse sólo a un pequeño subconjunto de genes,
es seguida por la guanina (5′-CpG-3′) cerca del aunque todavía no se conoce el alcance total de la
promotor, sitios denominados islas CpG. Los sitios impronta.
metilados se unen a los complejos de proteínas que
CONCLUSIÓN
eliminan los grupos acetilos de las histonas, lo que
conduce a la represión transcripcional. El Más de medio siglo de investigación en biología
silenciamiento continúa de generación en generación molecular ha dado como resultado un cuadro
de las células porque las enzimas responsables de la detallado de los mecanismos de la estructura y
metilación reconocen la 5-metilcitosina en la hebra función de los genes. Gran parte del resto de este
parental del ADN y metilan la citosina en la hebra hija libro se dedicará a la exploración de las implicaciones
recién sintetizada (Figura 1.15). de la disfunción a nivel del gen o grupos de genes y
sus interacciones con el medio ambiente. Veremos
La inactivación del cromosoma X proporciona un
también que la investigación genética se está
mecanismo para igualar la dosis de genes en el
moviendo hacia un nuevo nivel de integración de los
cromosoma X en los hombres, que tienen un X, y en
mecanismos moleculares básicos, hacia la formación
las mujeres, que tienen dos. La mayoría de los genes
de un panorama de cómo funcionan las células en su
de uno de los dos cromosomas X de cada célula de la
conjunto y los organismos. Sin embargo, es
mujer están permanentemente inactivados al
importante darse cuenta de que algunos mecanismos
principio del desarrollo (figura 1.16). La inactivación
moleculares fundamentales, como el papel de los
del X particular en cualquier célula se determina al
pequeños ARN y la impronta genómica, se han
azar, de modo que en aproximadamente el 50% de las
descubierto sólo en el último decenio
células un X está inactivado y en el otro 50% el otro X
aproximadamente. Incluso a medida que avanza el
está inactivado. Las regiones de homología entre el X
esfuerzo hacia una integración en mayor escala,
y el Y en los dos extremos del X escapan a la
queda mucho por aprender acerca de los mecanismos
inactivación. Estas se denominan regiones
moleculares fundamentales a nivel del gen.
pseudoautomáticas. El X inactivo permanece
condensado durante la mayor parte del ciclo celular, y
puede ser visualizado como un cuerpo densamente
manchado durante la interfase, conocido como el
cuerpo de Barr.

La iniciación de la inactivación se controla desde una

región llamada el centro de inactivación X (Xic). Un
gen dentro de esta región, conocido como Xist, se
expresa en uno de los dos cromosomas X al principio
del desarrollo. Xist codifica un ARN de 25 kb que no se
traduce en proteína, pero parece unirse a sitios a lo
largo del X para ser inactivado. Posteriormente, las
islas CpG de este cromosoma se metilan y se
producen cambios en las histonas, en particular la
desacetilación.

La impronta genómica implica el silenciamiento de la

copia materna o paterna de un gen durante el
desarrollo temprano (figura 1.17). Al igual que la
inactivación del cromosoma X, la impronta
probablemente se logra a través de la metilación de
regiones cromosómicas específicas. La "impronta" de
la metilación se borra en las células germinales, de
modo que la copia genética específica que se va a
inactivar siempre está determinada por el progenitor
de origen, independientemente de que esa copia
genética particular estuviera activa o inactiva en la
generación anterior. La impronta genómica parece