Pr
og
Artículo especial
Nomenclatura de mutaciones estándar en diagnóstico molecular
Desafíos prácticos y educativos.
Shuji Ogino, * † ‡ Margaret L. Gulley, §
Johan T. den Dunnen, ¶ Robert B. Wilson y el Comité de
Educación y Formación de la Asociación de Patología Molecular
Del Departamento de Patología, * Hospital Brigham and Women's, Boston,
Massachusetts; Departamento de Oncología Médica, † Instituto de Cáncer
Dana-Farber, Boston, Massachusetts; Escuela Médica de Harvard, ‡ Boston,
Massachusetts; Departamento de Patología § Universidad de Carolina del Norte,
Chapel Hill, Carolina del Norte; Genética humana y clínica, ¶ Centro Médico de la
Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos; y Departamento de Patología y
Medicina de Laboratorio, Centro Médico de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia,
Pensilvania
Para traducir los hallazgos de la investigación básica en la práctica clínica,
es esencial que la información sobre mutaciones y variaciones en el
genoma humano se comunique de manera fácil e inequívoca.
Desafortunadamente, ha habido mucha confusión con respecto a la
descripción de las variantes de secuencia genética. Esto se debe en gran
parte a que los artículos de investigación que informan primero sobre
variantes de secuencia novedosas a menudo no usan nomenclatura
estándar, y la secuencia genómica final se compila en muchas entradas
separadas. En este artículo, discutimos temas cruciales para una
comunicación clara, utilizando ejemplos de genes que comúnmente se
analizan en laboratorios clínicos. Aunque el diagnóstico molecular es un
campo dinámico, esto no debería inhibir la necesidad y el movimiento
hacia una nomenclatura consensuada para informes precisos entre los
laboratorios. Nuestro objetivo es alertar a los científicos de laboratorio y
otros profesionales de la salud sobre los problemas importantes y
proporcionar una base para futuras discusiones que finalmente conducirán
a soluciones. ( J Mol Diagn 2007, 9: 1–6; DOI: 10.2353 / jmoldx.2007.060081)
La complejidad y la variación inherente de la secuencia del genoma humano
han impuesto demandas sin precedentes a los recursos bioinformáticos para
garantizar la gestión organizada de los datos. 1 Los datos genómicos se
traducen continuamente
J a
M
ra
D
m
C
M
E
Revista de Diagnóstico Molecular, vol. 9, N ° 1, febrero de 2007
Copyright © Sociedad Americana de Patología de Investigación
y la Asociación de Patología Molecular
DOI: 10.2353 / jmoldx.2007.060081
en pruebas moleculares clínicas, y se generan informes de laboratorio para el
manejo de pacientes y estudios clínicos y epidemiológicos. El uso consistente
de una nomenclatura uniforme en el manejo de los datos de la secuencia de
ADN es especialmente crítico para la comunicación concisa de las pruebas de
diagnóstico y la evaluación del riesgo genético. Así como los estándares se
establecieron al principio del Proyecto del Genoma Humano para la
documentación uniforme y la recopilación de datos de secuencia, se han
desarrollado y promulgado convenciones para la nomenclatura estandarizada
de secuencias variantes (mutaciones y polimorfismos). 2–5 Aunque en este
artículo usamos el término "mutación" para implicar una variación de secuencia
genética perjudicial, nuestra discusión aquí es relevante para todas las
pequeñas variaciones de secuencia genética, ya sean neutrales o perjudiciales.
A pesar de la aceptación nominal de estos estándares, las pruebas de
mutación clínica y la detección de trastornos genéticos importantes todavía
sufren el uso de nomenclatura de mutación variable y no estándar. De hecho,
las designaciones coloquiales para mutaciones de importancia clínica se usan
de manera tan amplia que muchos genetistas y diagnósticos moleculares
probablemente no son conscientes de que no son estándar. Esto puede causar
confusión al hacer referencias cruzadas entre la literatura original y las bases
de datos modernas.
En un esfuerzo por aclarar las recomendaciones de nomenclatura de la
Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS), primero ilustramos
brevemente cómo nombrar una variante de secuencia particular (ya sea nueva o
conocida) usando la nomenclatura estándar. Las recomendaciones para los
métodos de interpretación de variantes de secuencia, ya sean perjudiciales o
neutrales, tienen
Aceptado para su publicación el 13 de septiembre de 2006. El Comité de Educación y
Capacitación de la Asociación de Patología Molecular de 2005 consta de Deborah Payne
(Presidenta), Mary C. Lowery Nordberg, Jerald Z. Gong, Amy E. Krafft, Shuji Ogino, Timothy
S. Uphoff, Peter Donahue, Jennifer Hunt y Gladys Garrison. El estándar de práctica no se
define en este artículo, y puede haber alternativas.
Envíe las solicitudes de reimpresión a Shuji Ogino, MD, Ph.D., Departamento de Patología,
Hospital Brigham and Women's, Harvard Medical School, 75 Francis St., Boston, MA 02115. Correo
electrónico: shuji_ogino@dfci.harvard.edu.
1
2 Ogino y col.
JMD Febrero de 2007, vol. 9, N ° 1
Figura 1. Ejemplo de numeración de nucleótidos basado en una secuencia de ADN codificante. Las secuencias
exónicas se numeran secuencialmente desde el codón de iniciación hasta el codón de parada. Secuencias no
traducidas en los 5 - y 3 -UTR, así como en secuencias intrónicas, están numeradas en relación con las secuencias
exónicas de codificación como se muestra. Tenga en cuenta que las longitudes de la secuencia de ADN son
arbitrarias.
sido revisado en otro lugar. 6 6 A continuación, planteamos problemas de
nomenclatura estándar y no estándar en un número limitado de ejemplos de genes
que se han utilizado comúnmente para el diagnóstico molecular. Es de destacar que
existen problemas de nomenclatura no solo para las mutaciones de la línea germinal
y los polimorfismos, sino también para las alteraciones somáticas en los genes
asociados con el cáncer.
Nomenclatura estándar para genes y mutaciones
Las Figuras 1 y 2 ejemplifican cómo numerar nucleótidos y nombrar mutaciones o
variantes, respectivamente, de acuerdo con las recomendaciones estándar de
nomenclatura del HGVS ( http://www.HGVS.org/mutnomen/). Estos ejemplos de
numeración se basan en la codificación de secuencias de referencia de ADN y
secuencias de aminoácidos a nivel de proteína. "Secuencia de referencia de ADN
codificante" se refiere a una secuencia derivada de ADNc que contiene la longitud
total de todas las regiones codificantes y regiones no traducidas no codificadas [5
regiones no traducidas (UTR) y 3 -UTR]; Las variantes de empalme pueden carecer
de uno o más de los exones de codificación. La numeración de nucleótidos está en
relación con el codón de iniciación de la traducción, comenzando
Figura 2. Ejemplo de nomenclatura de mutación estándar basada en una secuencia de ADN codificante.
Tenga en cuenta que el cambio de aminoácidos para "c.1A T "se describe como" p.0? " porque los cambios
de aminoácidos secundarios a las mutaciones del codón 1 son frecuentemente impredecibles. En este
ejemplo, c.1A T no puede describirse como "p.Met1Leu" porque no crea proteína o crea una proteína
diferente a partir de un sitio de inicio de traducción críptico. Uno puede describir el cambio de secuencia de
aminoácidos como "p.0" si hay pruebas experimentales de que no se forma proteína.
Figura 3. Cómo encontrar una secuencia de referencia de ADN y un símbolo de gen aprobado por HGNC. BLAST,
herramienta básica de búsqueda de alineación local; HUGO, Organización del Genoma Humano; NCBI, Centro
Nacional de Información Biotecnológica.
con el número 1 en la A de la ATG. La nomenclatura de mutaciones estándar
basada en la codificación de secuencias de referencia de ADN y secuencias de
aminoácidos a nivel de proteína requiere los prefijos "c". y "p.", respectivamente,
como en la Figura 2. No se muestra la nomenclatura estándar basada en
secuencias de referencia de ADN genómico y secuencias de referencia de ARN.
La "secuencia de referencia de ADN genómico" simplemente indica cualquier
secuencia de ADN humano en la base de datos que no se base en una secuencia
de ADNc. La nomenclatura de mutaciones estándar basada en una "secuencia de
referencia de ADN genómico" requiere un prefijo "g". y la numeración comienza
con el número 1 para el primer nucleótido en el archivo.
La Figura 3 ilustra el proceso para encontrar una secuencia de referencia
que describe una mutación nueva o para buscar la secuencia que rodea una
mutación particular. Como se muestra en la Figura 3, es esencial encontrar y
utilizar el símbolo genético aprobado por el Comité de Nomenclatura
Genética (HGNC) de la Organización del Genoma Humano (HUGO);
http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/index.html). 7,8 Un problema
importante ha sido el uso altamente variable de la nomenclatura de genes
en la literatura, produciendo múltiples símbolos y nombres para el mismo
gen. 9,10 o un símbolo de gen / proteína que representa genes o proteínas
completamente diferentes. 11-14 Hasta un tercio de los genes humanos
pueden haber sido afectados por el problema del homónimo, 15
principalmente debido a la no utilización de símbolos genéticos oficiales aprobados por
HGNC.
Además del uso del símbolo del gen aprobado por HGNC, uno necesita
encontrar la secuencia de referencia más apropiada para una mutación nueva.
La secuencia de referencia más apropiada puede ser una secuencia de ADN
codificante basada en ARNm de longitud completa o una secuencia de
referencia de ADN genómico. Incluso si uno encuentra la mutación basada en
una secuencia de referencia, puede que no sea la secuencia de referencia más
actualizada o más apropiada. Por ejemplo, la secuencia de referencia que se
ha utilizado para identificar una nueva mutación exónica podría comprender la
secuencia de un solo exón del gen. En este caso, es apropiado buscar una
secuencia de referencia de ADN de codificación basada en ADNc de longitud
completa.
 Nomenclatura para mutaciones y variantes 3
JMD Febrero de 2007, vol. 9, N ° 1

Tabla 1. Nomenclatura estándar y coloquial para CFTR Mutaciones y variantes

Sitio de
Cambio de Comúnmente utilizado mutación
aminoácidos (código de nomenclatura (número de exón Tipo de
/ intrón) §
Cambio de secuencia de ADN * tres letras) coloquial mutación

c.254G A p.Gly85Glu G85E Exón 3 Missense

c.350G A p.Arg117His R117H Exón 4 Missense
c.443T C † p.Ile148Thr I148T Exón 4 Missense
c.489 1G T (AJ574942.1: g.240G T) 621 1G T Intron 4 Sitio de empalme
c.579 1G T (AJ574943.1: g.261G T) 711 1G T Intron 5 Sitio de empalme
c.948delT † p.Phe316LeufsX12 1078delT Exón 7 (no. 8) Cambio de marco
c.1000C T p.Arg334Trp R334W Exón 7 (no. 8) Missense
c.1040G C p.Arg347Pro R347P Exón 7 (no. 8) Missense
c.1210 12T (5_9) (AJ574948.1: g.152T Polimorfismo 5T / 7T / 9T Intron 8 (no. 9) Sitio de empalme
(5_9))
c.1210 12 [5] ‡ ( AJ574948.1: g.152T [5] ‡) 5T
c.1210 12T [9] ‡ ( AJ574948.1: g.152T [9] ‡) 9T
c.1364C A p.Ala455Glu A455E Exón 9 (no. 10) Missense
c.1519_1521delATC p.Ile507del Delta I507 Exón 10 (no. 11) Eliminación en marco
c.1521_1523delCTT p.Phe508del Delta F508 Exón 10 (no. 11) Eliminación en marco
c.1585 1G A (AJ574980.1: g.116G UNA) 1717 1G A Intron 10 (no. 11) Sitio de empalme
c.1624G T p.Gly542X G542X Exón 11 (no. 12) Disparates
c.1652G A p.Gly551Asp G551D Exón 11 (no. 12) Missense
c.1657C T p.Arg553X R553X Exón 11 (no. 12) Disparates
c.1679G C p.Arg560Thr R560T Exón 11 (no. 12) Missense
c.1766 1G A (AJ574983.1: g.179G UNA) 1898 1G A Intron 12 (no. 13) Sitio de empalme
c.2052delA p.Lys684AsnfsX38 2184delA Exón 13 (no. 14) Cambio de marco
c.2657 5G A (AJ574995.1: g.216G UNA) 2789 5G A Intron 14b (no. 16) Sitio de empalme
c.2988 1G T (AJ575003.1: g.305G T) 3120 1G T Intron 16 (no. 18) Sitio de empalme
c.3437delC p.Ala1146ValfsX2 3569delC Exón 18 (no. 21) Cambio de marco
c.3484C T p.Arg1162X R1162X Exón 19 (no. 22) Disparates
c.3718 2477C T (AY848832.1: g. 3849 10kbC T Intron 19 (no. 22) Otro
40725C T)
c.3846G A p.Trp1282X W1282X Exón 20 (no. 23) Disparates
c.3909C G p.Asn1303Lys N1303K Exón 21 (no. 24) Missense

*S
* i no se especifica, la numeración de nucleótidos se basa en la secuencia de referencia de ADN NM_000492.3. Tenga en cuenta que el número de versión de esta secuencia de referencia puede actualizarse con
frecuencia.
† Estas dos mutaciones en el panel inicial de 25 mutaciones han sido excluidas en las recientes recomendaciones del American College of Medical Genetics. 19 ‡ Los polimorfismos de repetición comunes
deben describirse como el primer número de nucleótidos, seguido de uno o más nucleótidos repetidos y el número de repeticiones entre corchetes.

§ Convencional CFTR la numeración de exones / intrones incluye los exones 6a y 6b, los exones 14a y 14b, y los exones 17a y 17b; para los números exón / intrón entre paréntesis, estos pares de exones

simplemente se numeran secuencialmente, sin modificadores como 6a y 6b.

Nomenclatura para mutaciones CFTR: un ejemplo
El regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ( CFTR)
El gen (Online Mendelian Inheritance of Man no. 602421) es el gen
que, cuando muta, causa fibrosis quística (Online Mendelian
Inheritance of Man no.
219700). Aunque hay una sola mutación de deleción importante de
fenilalanina en el codón 508, más de 1000 diferentes
CFTR Se han descrito mutaciones y variantes ( http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). ejemplo, en la nomenclatura de la CFTR
Como en otros genes de interés relacionados con enfermedades humanas, la
nomenclatura para el CFTR Las mutaciones y variantes han sido un problema
persistente. La descripción de CFTR Las mutaciones asociadas con los
cambios patogénicos comenzaron mucho antes de que se propusieran
recomendaciones de nomenclatura de mutaciones. En consecuencia,
designaciones publicadas y de uso común para muchos CFTR las mutaciones
han estado en desacuerdo con las pautas de nomenclatura estándar en
evolución (ver
nomenclatura quial de lado a lado. Para describir una única sustitución de
nucleótidos basada en una secuencia de referencia de ADN de codificación
utilizando la nomenclatura estándar, se debe describir con 1) el número de
acceso de GenBank y el número de versión de la secuencia de referencia de
ADN de codificación (o ADNc) utilizada, seguido de 2) un colon ":"; 3) prefijo "c.";
4) el número de nucleótidos; 5) un nucleótido de tipo salvaje; 6) el
símbolo " "(Indicando un cambio); y 7) un nucleótido mutante. Por
mutación "NM_000492.3: c.350G A" (es decir, p.Arg117His), "NM_000492.3"
indica la secuencia de referencia de ADNc GenBank utilizada, c. indica que
el número de nucleótidos "350" se basa en la secuencia de codificación de
ADN (ver Figura 1) y "G A "indica que la sustitución de nucleótidos es de G a
A.

Secuencia de referencia de ADN de codificación

http://www.HGVS.org/mutnomen/). 2,3 Las clínicas de genética y los laboratorios de
diagnóstico utilizan principalmente estas descripciones variantes o coloquiales.
La Tabla 1 enumera los CFTR mutaciones incluidas en el panel de detección
de portadores recomendado por el American College of Medical Genetics dieciséis por
nomenclatura estándar y colo-
Problemas en coloquial CFTR La nomenclatura de la mutación reside
principalmente en la numeración de las posiciones de nucleótidos. Aunque las
notaciones coloquiales de CFTR las mutaciones también se basan en la secuencia
de referencia de ADNc GenBank NM_000492.3, las notaciones coloquiales usan
nucleótidos
4 Ogino y col.
JMD Febrero de 2007, vol. 9, N ° 1
numeración con la A del codón de iniciación ATG en el número de nucleótido
133. Se puede recuperar la secuencia de ADN codificante ("CDS") para CFTR simplemente
haciendo clic en el enlace CDS en GenBank NM_000492.3; Esto abre una
ventana en la que la numeración de nucleótidos comienza con 1 en la A del
codón de iniciación ATG, eliminando así 132 nucleótidos de los 5 -UTR. Solo
hay una secuencia de referencia de ADN codificante para un número de acceso
de GenBank dado, de modo que uno puede describir las posiciones de
nucleótidos de manera inequívoca.
Nomenclatura para variantes intrónicas
Otro tema importante es la elección de la nomenclatura adecuada para las
variantes intrónicas. Para describir una variante intrónica clara e
inequívocamente, se debe usar una secuencia de referencia genómica que
contenga una secuencia de ADN genómico ininterrumpida que incluya
intrones. Por el contrario, una secuencia de referencia de ADN codificante no
contiene secuencias intrónicas. Es deseable describir una variante intrónica
por nomenclatura basada no solo en una secuencia de referencia de ADN
genómico sino también en una secuencia de referencia de ADN codificante.
Esto se debe a que una secuencia de referencia genómica no puede describir
la relación con un exón adyacente como la nomenclatura basada en una
secuencia de referencia de ADN codificante en forma de "c. ### #SOL T "o" c.
### #AC "(donde ### y # representan números enteros; ver Figura 1). La
relación con un exón adyacente a menudo es información clínicamente
importante porque puede indicar un efecto patogénico predicho de la variante.
Por ejemplo, hay un
CFTR mutación comúnmente llamada "621 1G T" (es decir, AJ574942.1:
g.240G T y NM_000492.3: c.489 1G T usando la nomenclatura estándar).
La nomenclatura "AJ574942.1: g.240G T "puede proporcionar información
precisa sobre el locus mutado y los nucleótidos adyacentes en el intrón,
mientras que la nomenclatura" NM_000492.3:
c.489 1G T "proporciona información sobre la relación con el exón adyacente (es
decir, una base después del 489º nucleótido codificador al final del exón). Para
describir una mutación intrónica como NM_000492.3: c.489 1G T basada en
una secuencia de referencia de ADN codificante, se utiliza la distancia de un
nucleótido intrónico mutado al nucleótido exónico más cercano (ver Figura 1).
Tenga en cuenta que la secuencia intrónica en sí no está presente en la
secuencia de referencia de ADN de codificación NM_000492.3. Usando la
nomenclatura estándar, uno puede llamar a esta mutación ni "c.621 1G T"
porque esta numeración "621" no se basa en una secuencia de referencia de
ADN de codificación ni "g.621 1G T "porque la descripción ag no puede basarse
en una secuencia de ADNc y la descripción ag no puede contener una
numeración de nucleótidos como" 621 1. " Uno simplemente puede describir
esta variante como "c.489 1G T "; sin embargo, para evitar confusiones cuando
se describen mutaciones en diferentes genes y / o diferentes variantes de
transcripción, se requiere el prefijo "NM_000492.3:" para indicar la secuencia de
referencia (el número de versión de cualquier secuencia de referencia puede
actualizarse con frecuencia). Describimos las principales mutaciones intrónicas
de
CFTR usando tanto las secuencias de referencia genómicas como la secuencia de
referencia de ADN codificante (NM_000492.3) en la Tabla 1.
Nomenclatura para la secuencia de repetición de nucleótidos
La nomenclatura para las secuencias repetidas de nucleótidos en la literatura y
la práctica clínica se encuentra actualmente en un estado de confusión. HGVS
ha actualizado recientemente las recomendaciones para minimizar la confusión.
Según las recomendaciones, un polimorfismo común conocido de una secuencia
de repetición de nucleótidos debe describirse como que comienza con el primer
número de nucleótidos de una secuencia de repetición, seguido de una unidad
de nucleótidos repetida (p. Ej., T) o nucleótidos repetidos (p. Ej., CA) y el número
de repeticiones entre corchetes (p. ej., [5]). Por lo tanto, el polimorfismo común
de
CFTR, el llamado "polimorfismo intrón 8 5T" debe describirse como
"c.1210–12T [5] (AJ574948.1: g.152T [5])". Para describir polimorfismos
colectivamente en el mismo locus, un rango de números repetidos se
indica con un guión bajo, por ejemplo, [5_9].
Para describir una mutación (o variante) única de una secuencia de
repetición de nucleótidos, uno debe usar "dup" o "del" como para otras
mutaciones, y la numeración de nucleótidos se basa en la mayoría 3 Fin de
una secuencia de repetición. Por ejemplo, si uno encuentra una duplicación o
eliminación completa de la " CTFR 7T intrón 8 "secuencia, uno debe describir
el primero como" c.1210 12_1210 6dup "y este último como" c.1210 12_1210 6del
". Sin embargo, no siempre es posible determinar si una variante dada es
común o única, y las variantes únicas actuales pueden convertirse en
variantes comunes en el futuro cercano. Los problemas adicionales incluyen
grandes expansiones observadas en algunas expansiones de trinucleótidos,
como en FMR1 ( el frágil X retraso mental 1 gen) o FXN ( el gen de la frataxina).
Las expansiones de repetición de nucleótidos pueden tener interrupciones o
mutaciones dentro de la secuencia expandida (por ejemplo, AGG entre las
repeticiones de CGG en FMR1), que a veces tienen importancia clínica incluso
en expansiones relativamente pequeñas. Todos estos problemas deben
resolverse.
Descripción a nivel de ADN versus nivel de aminoácidos
Como se muestra en la Tabla 1, los cambios en la secuencia genética ocurren a
nivel de ADN, y generalmente identificamos mutaciones a nivel de ADN en una
prueba genética clínica. Las descripciones a nivel de aminoácidos generalmente
se infieren sin pruebas experimentales y no son inequívocas porque los códigos
de aminoácidos son degenerados. Por ejemplo, el más común
CFTR La mutación, p.Phe508del, debido al cambio de secuencia de ADN
c.1521_1523delCTT, puede ser causada por otros cambios de secuencia de ADN,
incluido c.1522_1524delTTT. Además, los cambios en la secuencia de ADN
pueden tener efectos imprevistos, deteriorando la función del gen a través de otros
mecanismos, como influir en la estabilidad del ARN o empalmar (interrumpir un
potenciador de empalme exónico, activar un sitio de empalme críptico o crear un
nuevo sitio de empalme). También existe el riesgo de que algunos códigos de
aminoácidos de una letra (como A,
C, G y T) pueden confundirse con el código de nucleótidos cuando una
variante es rara o desconocida para los proveedores de atención médica. No
obstante, se deben incluir cambios específicos de aminoácidos si dichos
cambios de aminoácidos se han demostrado experimentalmente, porque esos
aminoácidos

Tabla 2. Nomenclatura estándar y coloquial de variantes genéticas comunes
Nomenclatura estándar
F2 AF478696.1: g.21538G A (c. * 97G UNA) †
F5 NM_000130.3: c.1601G A (p. Arg534Gln)
MTHFR NM_005957.3: c.665C T (p. Ala222Val)
HFE NM_000410.3: c.845G A (p. Cys282Tyr)
HFE NM_000410.3: c.187C G (p. His63Asp)
† El símbolo * se usa para 3 -UTR región. El número de nucleótidos indica la distancia desde el final del codón de parada, en este ejemplo, el 97
nucleótidos después del codón de parada. Ver Figura 1.
los cambios probablemente indican mecanismos patogénicos de las mutaciones y
proporcionan información clínicamente importante.
Otras variantes genéticas comúnmente probadas
Hemos encontrado que, incluso en un gen que se prueba comúnmente
en la práctica clínica, puede ser difícil rastrear algunas mutaciones. Un
ejemplo es la variante trombofílica común de la protrombina ( F2) gen
"20210G A ", que debe describirse como F2 AF478696.1: g.21538G A (c.
* 97G UNA). El "c. * 97G Una notación ”indica que esta variante está
presente 97 nucleótidos aguas abajo del codón de parada. La
designación de "20210" parece estar basada en una secuencia de
referencia histórica. Otros ejemplos de nomenclatura coloquial estándar y
no estándar de genes y variantes se enumeran en la Tabla 2.
Problemas prácticos y educativos
El uso de la nomenclatura correcta en la literatura, así como en los informes de
laboratorio, es deseable porque el diagnóstico clínico y la toma de decisiones se
basan en los datos de la literatura con respecto a una mutación específica
detectada en un miembro de la familia afectado o afectado. En un editorial
oportuno, den Dunnen y Paalman abordaron la importancia de la adhesión a la
nomenclatura correcta en detalle. 4 4 Algunos de nuestros coautores propusieron el
uso de la nomenclatura estándar para pequeñas mutaciones intragénicas de SMN1
( La herencia mendeliana en línea del hombre no. 600354), el gen de la
enfermedad para la atrofia muscular espinal (AME; Herencia mendeliana en línea
del hombre no. 253300 para AME tipo I, no. 253550 para AME tipo
II, y no. 253400 para SMA tipo III). 17,18 Anotaciones para
SMN1 las mutaciones han sido suficientemente ambiguas e
inconsistentes, de modo que una mutación se ha informado como dos
mutaciones diferentes. 17 El HGVS recomienda incluir descripciones
tradicionales, inicialmente, entre paréntesis o en una segunda columna
en una tabla de resumen ( http://www.HGVS.org/mutnomen/); por
ejemplo, CFTR NM_000492.3: c.489 1G T (621 1G T), NM_000492.3:
c.3437delC (3569delC), NM_000492.3:
c.1521_1523del (delF508), etc.
La adopción de la nomenclatura estándar debería ayudar a eliminar la
confusión. Las recomendaciones de HGVS ahora han sido ampliamente
aceptadas, y un número creciente de revistas exige que los autores sigan las
recomendaciones. Sin embargo, la nomenclatura de la mutación coloquial se
usa ampliamente en laboratorios clínicos, genetistas clínicos, asesores
genéticos y fabricantes de reactivos de diagnóstico, y ha establecido un
"estándar" en estos campos. En consecuencia, el hecho de que no
Nomenclatura para mutaciones y variantes 5
JMD Febrero de 2007, vol. 9, N ° 1
Nomenclatura coloquial Enfermedad asociada
Protrombina G20210A (o 20210G UNA) Trombosis venosa
Factor V 1691G A (R506Q) Trombosis venosa
MTHFR C677T (o 677C T) Homocistinemia
HFE C282Y Hemocromatosis
HFE H63D Hemocromatosis
todas las revistas o sociedades médicas insisten en que el uso constante de la
nomenclatura recomendada por HGVS puede causar confusión adicional; por
ejemplo, una nueva mutación en CFTR
podría describirse en un informe por la nomenclatura estándar y en otro
informe por la descripción tradicional. Por lo tanto, el uso de la
nomenclatura estándar de HGVS puede ir acompañado del término
coloquial entre paréntesis. Para evitar confusiones en el futuro, la
nomenclatura estándar de HGVS debe usarse para los recién
descubiertos CFTR
mutaciones, así como las de otros genes de interés clínico o de
investigación. Muchos informes describen nuevas mutaciones solo en
términos del cambio de aminoácidos, a pesar de la degeneración del código
de aminoácidos. Es concebible que las futuras terapias dirigidas a
alteraciones específicas en el ADN sean diferentes para diferentes
mutaciones que causan el mismo cambio de aminoácidos. La nomenclatura
de la mutación debe ser inequívoca y debe describirse a nivel de ADN como
se discutió en la sección anterior.
Resumen
Hemos planteado problemas de nomenclatura estándar y no estándar de variantes
y mutaciones genéticas, utilizando un número limitado de genes comúnmente
probados como ejemplos, particularmente CFTR. Cuestiones y problemas similares
existen para muchos otros genes. La confusión que rodea a la nomenclatura tiene
un impacto potencial de gran alcance, y se debe tener cuidado para comunicarse
con precisión. A medida que avanzamos en la definición de las reglas de
nomenclatura, es importante para nosotros (científicos de laboratorio) educarnos a
nosotros mismos y a otros profesionales de la salud para que la nomenclatura
estándar de variantes y mutaciones genéticas se use de manera uniforme en una
amplia variedad de especialidades médicas.
Nota:
El formato de informe estandarizado, incluida la nomenclatura estándar
para las variantes de secuencia génica, es importante en la medicina de
laboratorio y en la práctica clínica. El Comité de Patología Molecular del
Colegio de Patólogos Estadounidenses ha estado compilando
recomendaciones completas para laboratorios de diagnóstico molecular
(ML Gulley, RM Braziel, KC Halling, ED Hsi, JA Kant, MN Nikiforova, JA
Nowak, S Ogino, A Oliveira, HF Polesky, L Silverman, RR Tubbs, VM Van
Deerlin, GV Vance, J Versalovic, para el Comité de Recursos de Patología
Molecular del Colegio de Patólogos Americanos; Informes de Laboratorio
Clínico en Mo-
6 Ogino y col.
JMD Febrero de 2007, vol. 9, N ° 1
Patología lecular, versión revisada presentada a Arch Pathol Lab Med).
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Wayne Grody, S. Terence Dunn, Marsha Speevak,
Daniel Farkas, Victoria Pratt, Jeffrey Kant y el Consejo, el Comité de
Publicaciones y la Subdivisión de Genética de la Asociación de
Patología Molecular por su útil discusión y lectura crítica del
manuscrito.
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