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ASPET
1521­0103/379/3/372–385$35.00 LA https://doi.org/10.1124/jpet.121.000767

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REVISTA DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA EXPERIMENTAL J Pharmacol Exp Ther 379:372–385, diciembre de 2021
Copyright ª 2021 de la Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica Experimental

Minirevisión

2023
Desregulación de la metanfetamina del sistema nervioso central
e inmunidad periférica

de
de
17
de
en
el
Douglas R. Miller, Mengfei Bu, Adithya Gopinath, Luis R. Martínez y Habibeh Khoshbouei
Departamento de Neurociencia, Facultad de Medicina (DRM, MB, AG, HK) y Departamento de Biología Oral, Facultad de
Odontología (LRM), Universidad de Florida, Gainesville, Florida
Recibido el 28 de mayo de 2021; aceptado el 16 de septiembre de 2021

ABSTRACTO
La metanfetamina (METH) es un potente psicoestimulante que aumenta las
monoaminas extracelulares, como la dopamina y la norepinefrina, y afecta múltiples
tejidos y tipos de células del sistema nervioso central.
(SNC) y células inmunes periféricas. Las propiedades reforzadoras de METH
subyacen a su importante potencial de abuso y a la desregulación de la inmunidad
periférica y las funciones del sistema nervioso central.
Juntos, la constelación de los efectos de METH en objetivos celulares
y los procesos regulatorios han llevado a la supresión inmune y la neurodegeneración
en adictos a METH y en modelos animales de METH.
exposición. Aquí revisamos extensamente muchos de los tipos de células y
Mecanismos de desregulación inducida por METH de los sistemas inmunológico
periférico y nervioso central.
DECLARACIÓN DE SIGNIFICADO
Las investigaciones emergentes han comenzado a demostrar que la metanfetamina
regula la actividad neuronal dopaminérgica. Además,
METH afecta a las células cerebrales no neuronales, como la microglía y
astrocitos y células inmunológicas de la periferia. Interrupción simultánea de la
comunicación bidireccional entre
Neuronas dopaminérgicas y glía en el SNC y periférico.
La desregulación de las células inmunes da lugar a una constelación de
tipos disfuncionales de neuronas, células y tejidos. Por lo tanto, comprender la
fisiopatología de METH requiere considerar
los múltiples objetivos en la interfaz entre lo básico y lo clínico.
neurociencia.

1. Introducción enfermedad (Kaye et al., 2007) y desregulación inmune (Gaskill

et al., 2014) involucrados en la amplificación de la transmisión de enfermedades infecciosas.
Con las muertes por sobredosis aumentando un 1789% entre 1999 y 2017
enfermedad (Galindo et al., 2012; Salamanca et al., 2015). Directo
(Clink, 2017), el potente psicoestimulante metanfetamina
Los efectos de la metanfetamina mediante autoevaluación incluyen excitación,
(METH) potencia múltiples mecanismos que conducen al abuso
mejora aguda del estado de ánimo y la cognición, aumento de la sangre
daños potenciales y para la salud. METH impulsa los sistemas biológicos
presión y frecuencia respiratoria (Harris et al., 2003; Newton et
en hiperactivación, creando una espiral de disfunción que afecta
otros, 2005; Mendelson et al., 2006).
no sólo el sistema nervioso central (SNC) (Kish, 2008) sino
Sintetizado por primera vez en 1893 por Nagai Nagayoshi (Nagai,
también múltiples tipos de células y tejidos en la periferia (Martin et
1893), la METH, una droga del tipo de las anfetaminas, fue rápidamente reconocida
otros, 1971; Kaye et al., 2007). De este modo, los usuarios de METH experimentan
una constelación de deficiencias (Fig. 1) asociadas con la por sus propiedades estimulantes. Entre estos, METH promueve la vigilia y altera

Disfunción inmune periférica y del SNC, cardiovascular.
Douglas Miller y Adithya Gopinath cuentan con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
[Concesión T32­NS082128]. Adithya Gopinath también cuenta con el apoyo de National
Centro para el Avance de las Ciencias Traslacionales [Subvención TL1TR001428] y
[Concesión UL1TR001427]. El Dr. Habibeh Khoshbouei cuenta con el apoyo de National
Instituto sobre el Abuso de Drogas [Subvención R01­DA026947] y el Instituto Nacional de
Trastornos neurológicos y accidentes cerebrovasculares [Subvención R01­NS071122]. El Dr. Luis
R. Martínez cuenta con el apoyo parcial del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas [Subvención R01­AI145559].
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses, financieros o de otro tipo.
https://dx.doi.org/10.1124/jpet.121.000767.
las inhibiciones, lo que llevó a su
uso extensivo durante la Segunda Guerra Mundial (Defalque y Wright,
2011; Rasmussen, 2011). Hoy en día, METH se utiliza clínicamente para
obesidad y trastorno por déficit de atención con hiperactividad bajo
el nombre comercial Desoxyn (Drugs@FDA: medicamentos aprobados por la FDA,
Dakota del Norte). A pesar de su eficacia clínica, METH afecta negativamente
múltiples sistemas, presentando una serie de efectos secundarios.
METH ejerce sus efectos principalmente a través del aumento de
neurotransmisores monoaminas extracelulares mediante múltiples mecanismos
(Sulzer et al., 2005; Xie y Miller, 2009; Saha et al.,
2014; Lin et al., 2016; Miller et al., 2021). Aunque metanfetamina

ABREVIATURAS: BBB, barrera hematoencefálica; CaMKII, calmodulina quinasa II; SNC, sistema nervioso central; DAT, transportador de dopamina; CORRIENTE CONTINUA,
célula dendrítica; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; IFN, interferón; IL, interleucina; LPS, lipopolisacárido; METH, metanfetamina; MMP,
metaloproteinasa de matriz; NF­jB, factor nuclear jB; NK, asesino natural; PKC, proteína quinasa C; ROS, especies reactivas de oxígeno; TAAR1, rastro
receptor­1 asociado a amina; TLR, receptor tipo peaje; TNF, factor de necrosis tumoral; VMAT2, transportador vesicular de monoaminas 2.

372

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METH Desregulación del SNC y la inmunidad periférica
Fig. 1. Objetivos centrales y periféricos de la desregulación de las células neuronales e inmunológicas inducida por la metanfetamina.
afecta la liberación de serotonina y norepinefrina (y epinefrina)
(Kuczenski et al., 1995; Miller, 2011), la acumulación de dopamina
sigue siendo fundamental para las vastas cascadas moleculares del uso de METH
y abuso.
La toxicidad de METH depende principalmente de la dosis. La METH se
administra clínicamente en dosis relativamente bajas (5 a 20 mg) (Cruick­
shank y Dyer, 2009). En tales circunstancias, MET
generalmente conduce a un aumento agudo de la dopamina extracelular,
que posteriormente mejora el estado de ánimo y las funciones cognitivas,
como la atención y el aprendizaje (Nieoullon, 2002). Sin embargo,
Los aumentos inducidos por METH en la liberación de dopamina mesolímbica también
producir efectos de refuerzo del comportamiento, lo que lleva a un
consumo autoadministrado de altas dosis de METH a lo largo del tiempo.
En dosis sostenidas y altas (>50 mg) (Cruickshank y
Dyer, 2009), METH puede producir toxicidad celular grave y
cambios a largo plazo tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico,
y estas alteraciones también se ven exacerbadas por la relativa
larga vida media de 12 horas del fármaco en humanos (Cho et al.,
2001). Aquí revisamos la vasta literatura, comenzando con
interacciones estructurales con el transportador de dopamina y
moviéndose a través de los sistemas de inmunidad nervioso central y
periférico afectados por el trastorno por uso de METH.
2. MET en el SNC
2.1 Entrada de METH al cerebro
Metabolizado a anfetamina en el hígado por CYP2D6 (Wu
et al., 1997; Li et al., 2010), anfetaminas y derivados,
como METH, son moléculas pequeñas con alta lipofilia
(Cho y Segal, 1994; Gulaboski et al., 2007), permitiendo
su rápida difusión a través de la barrera hematoencefálica (BHE)
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el
(de la Torre et al., 2012; Turowski y Kenny, 2015). Además, METH es un
sustrato para transportadores de cationes orgánicos.
(Wagner et al., 2017, 2018), que se expresan en las células endoteliales de
la BBB, lo que aumenta aún más el transporte de METH a través de
el BBB (Turowski y Kenny, 2015). Además, MET
aumenta la temperatura corporal y altera las propiedades funcionales de la
BHE (Bowyer et al., 1994; Bowyer y Ali, 2006;
Kiyatkin y Sharma, 2009). Específicamente, METH modula
unión estrecha de células endoteliales y redes de adherina compuestas
de proteínas como la metaloproteinasa de matriz­9, claudina­5, occlu­dina y
cadherina endotelial vascular (Martins et al., 2011;
Gonc¸alves et al., 2017) que se vuelven cada vez más permeables a medida que
el BBB se descompone, lo que lleva a la acumulación de METH en el
parénquima cerebral (Martins et al., 2011).
Después de cruzar la BHE hacia el SNC, la METH se activa
circuito de recompensa al aumentar la neurotransmisión de dopamina en
las vías mesolímbica y mesocortical (Abi­Dargham et
otros, 2003; Vollm et al., 2004; Filip et al., 2005). fotón único
Tomografía computarizada por emisión de positrones (SPECT) y tomografía
por emisión de positrones (PET) en sujetos humanos sanos
encontró un aumento en la liberación de dopamina estriatal en cuestión de horas
después de la administración de AMPH en dosis bajas (0,3 mg/kg iv).
Específicamente, la respuesta de dopamina en el cuerpo estriado ventral se
correlaciona con euforia, estado de alerta e inquietud autoinformados.
puntuaciones (Laruelle et al., 1995; Drevets et al., 2001). La vía mesolímbica,
que se origina en el tegmental ventral.
área y proyectos al núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo, regula
críticamente los recuerdos relacionados con METH y
Respuestas de aprendizaje por refuerzo, como el lugar condicionado.
preferencia (Keleta y Martínez, 2012). el mesocortical
vía, que incluye la proyección del área tegmental ventral
a la corteza prefrontal, podría conducir a la drogadicción compulsiva

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374 Molinero y cols.
administración observada en usuarios ilícitos (Volkow y Fowler, 2000).
El aumento de la transmisión de dopamina en diferentes corticales.
y subcorticales produce un posterior refuerzo conductual e impulsividad
asociados con el abuso de drogas, lo que lleva a
a la autoadministración sostenida de dosis altas en el tiempo. Este
La exposición a altas dosis de metanfetamina impulsada por el usuario conduce en última instancia a
citotoxicidad acumulativa, que revisamos en detalle en las secciones
siguientes.
2.2 Entrada neuronal de METH a través de aminas biogénicas
Transportadores y mecanismos intracelulares de disfunción neuronal inducida
por METH
Una vez en el cerebro, METH modula la actividad y reactividad de las
neuronas. Al igual que su paso a través de la BHE, el paso de METH a través
de las membranas celulares dentro del SNC es
facilitado por el pequeño tamaño y la lipofilicidad de METH. Sin embargo,
La similitud de la estructura química del METH con las aminas biogénicas
endógenas facilita el tráfico del METH a través del mundo.
membrana a través de transportadores de neurotransmisores, como
transportador de dopamina, transportador de noradrenalina y transportador
de serotonina (Raiteri et al., 1977; Fischer y Cho, 1979).
Dentro de las neuronas, METH perturba múltiples procesos neuronales
que afectan la función y la salud, estimulan el estrés oxidativo
vías e inducen excitotoxicidad y apoptosis (Shaerza­deh et al., 2018).
2.2.1 Regulación de la Neurotransmisión. Las neuronas monoaminérgicas
que utilizan neurotransmisores, como la dopamina, la noradrenalina y la
serotonina, son los objetivos directos de la METH.
dentro del SNC (Sulzer et al., 2005). Para facilitar la neurotransmisión, estas
neuronas empaquetan neurotransmisores en vesículas sinápticas a través
del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2).
(Erickson et al., 1992; Eiden et al., 2004). vesículas empaquetadas
se fusionan con la membrana plasmática durante la neurosis
actividad, lo que permite que las monoaminas se difundan en la hendidura sináptica
donde activan receptores proximales o se difunden a través del volumen
transmisión para afectar objetivos distales (Grace y Bunney, 1984;
Agnati et al., 1995; Cragg y otros, 2001; Beckstead y otros, 2004;
Rice y Patel, 2015) antes del cese de la señal por parte del
transportadores de monoaminas (Sulzer et al., 2005; Foster et al.,
2006; Cheng y Bahar, 2015; Gaskill y otros, 2017; Bu et al.,
2021).
METH regula las neuronas monoaminérgicas a través de múltiples
Mecanismos en los que la neurotransmisión dopaminérgica tiene
sido el más estudiado (Kuczenski y Segal, 1994;
Bennett y otros, 1998; Sulzer et al., 2005; Shaerzadeh et al.,
2018). METH compite con la absorción de dopamina a través del transportador
de dopamina. Después de la entrada en las neuronas, METH
aumenta los niveles de calcio intracelular, altera la actividad de
quinasas (Kantor y Gnegy, 1998; Khoshbouei et al., 2004;
Foster y otros, 2006; Goodwin y otros, 2009; Xie y Miller,
2009; Lin et al., 2016), fosfatasas (Foster et al., 2002,
2006; Elliott y Beveridge, 2005) o actividad del receptor 1 asociado a trazas
de amina (TAAR1) (Xie y Miller, 2007, 2009),
y estimula el transporte inverso de dopamina (dopamina
salida) a través del transportador de dopamina. estimulado por METH
La salida de dopamina conduce a un rápido aumento de la concentración extracelular.
niveles de dopamina en el cerebro (Mantle et al., 1976; Wall et al.,
1995; Jones y otros, 1999; Khoshbouei y otros, 2003; Binda et al.,
2005; Kahlig y otros, 2005; Sulzer et al., 2005; Niebla y otros, 2006;
Goodwin y otros, 2009; Saha et al., 2014; Lin et al., 2016;
Sambo et al., 2017; Miller et al., 2021). Además, MET
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Interfiere con el almacenamiento vesicular de dopamina en las sinapsis.
vesículas. Las vesículas sinápticas exhiben un pH más bajo que el citosol,
2023
según lo establecido por el transporte de protones impulsado por ATP hacia el
vesícula (Johnson, 1988). El antiportador de amina/protón VMAT2
permite el transporte de dopamina hacia la vesícula mientras transporta
protones al citosol (Eiden y Weihe, 2011). La similitud de METH con la
estructura de la dopamina facilita
competencia a través de VMAT2 (Sulzer, 2011; Freyberg et al.,
2016), alterando el gradiente de pH necesario para la dopamina.
de
transporte a las vesículas sinápticas (Freyberg et al., 2016)
de
y estimulación del sitio de unión de reserpina en VMAT2 para
17
de
en
prevenir un mayor empaquetamiento vesicular de dopamina (Peter et al.,
1994; Pifl y otros, 1995; Sulzer y otros, 1995; Brown y otros, 2000;
el
Fleckenstein y otros, 2007; Eiden y Weihe, 2011; alemán y
otros, 2015). Además, METH afecta las propiedades de combustión de
neuronas dopaminérgicas (Ingram et al., 2002; Branch y Beck­stead, 2012;
Lin et al., 2016) de forma dependiente de la concentración
manera (Branch y Beckstead, 2012), aumentando aún más
dopamina extracelular. Dentro de las neuronas, la actividad METH aumenta
significativamente la dopamina citosólica, el flujo de salida de dopamina y
actividad de activación de las neuronas de dopamina y reduce la captación y
Empaquetamiento vesicular, que conduce a una señalización elevada de dopamina.
no se encuentra en estímulos naturales (Di Chiara e Imperato, 1988).
Como resultado, METH afecta la neurotransmisión y crea
cargas homeostáticas en las neuronas, lo que lleva a la activación de
vías neurotóxicas.
2.2.2 Calcio intracelular, estrés oxidativo y
Neurotoxicidad. En concordancia con los cambios en la neurotransmisión,
METH aumenta rápidamente el calcio intracelular (Yu et al.,
2016; Sambo et al., 2017). Mientras que el calcio intracelular es
fundamental para la liberación de neurotransmisores (Berridge, 1998; Beckstead
et al., 2004; Neher y Sakaba, 2008; Borisovska et al., 2013)
y eflujo mediado por transportador de monoaminas (Gnegy et al.,
2004), METH induce la liberación de calcio de las reservas intracelulares.
(Yorgason et al., 2020) además de la entrada desde extracelular
medio (Suzuki et al., 1992; Johnson et al., 2000; Uramura et al.,
otros, 2000; Yu et al., 2016; Sambo et al., 2017). Calcio
Los aumentos crean cargas en la homeostasis celular que inician
vías de estrés oxidativo, excitotoxicidad y apoptosis.
En una serie de artículos, Wagner et al. (1980, 1985) mostraron
ese tratamiento previo con el antioxidante ácido ascórbico atenuado METH
indujo el agotamiento de la dopamina. Posteriormente, De Vito y
Wagner demostró que los inhibidores de radicales libres de oxígeno también
disminuían los efectos de las pérdidas neuronales inducidas por METH. En
concreto, la inhibición de la superóxido dismutasa, una potente enzima
que cataliza los radicales superóxido a dioxígeno (O2) (McCord
y Fridovich, 1969), exacerba la estimulación del estrés oxidativo con METH
(De Vito y Wagner, 1989). En las siguientes décadas, la hipótesis de que la
METH aumenta el estrés oxidativo
La carga en el SNC se ha examinado exhaustivamente con una reproducibilidad
constante (Cadet et al., 1994; Cubells et al., 1994;
Ogawa y otros, 1994; Jayanthi y otros, 1998; Yamamoto y Zhu,
1998; Gluck y otros, 2001; Quinton y Yamamoto, 2006; tata
y Yamamoto, 2007; Kita y otros, 2009; Chandramani Shiva­lingappa et al.,
2012; Shin y otros, 2012; Solhi et al., 2014;
McDonnell­Dowling y Kelly, 2017). En consecuencia, además de la alteración
de la homeostasis del calcio y el estrés oxidativo,
METH induce excitotoxicidad y apoptosis en neuronas de dopamina (Cubells
et al., 1994; Cadet et al., 1997b; Sattler y
Tymiaski, 2000; Deng et al., 2001, 2002; Quintón y
Yamamoto, 2006; Cadete y Krasnova, 2009; Chandra­mani Shivalingappa et
al., 2012; Shin y otros, 2012; kim y

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METH Desregulación del SNC y la inmunidad periférica
otros, 2020). Aunque METH ingresa a las neuronas a través del
transportadores de monoaminas, su afinidad es mayor por los transportadores
de catecolaminas [transportador de dopamina (DAT) y transportador de
norepinefrina] que por el transportador de indolamina (serotonina
transportador) (Howell y Negus, 2014). Como opción terapéutica
En el tratamiento del abuso de sustancias, los inhibidores de DAT exhiben más eficacia
en ensayos preclínicos de autoadministración de estimulantes que los inhibidores de DAT.
Otros transportadores de monoaminas y objetivos no dopaminérgicos.
(Fleckenstein et al., 2000; Sulzer et al., 2005; Howell y
Negus, 2014; Alemán et al., 2015). Por lo tanto, a continuación examinamos
exhaustivamente las propiedades estructurales y funcionales de DAT.
y regulación METH de la actividad DAT.
2.3 Interacciones estructurales con DAT
DAT es una proteína integral de membrana expresada en neuronas
dopaminérgicas y el objetivo principal de las anfetaminas, como
como METH, en el SNC. El gradiente electroquímico de la
La membrana facilita el transporte acoplado por DAT de iones Na1.
en el espacio intracelular, regulando así la neurotransmisión de dopamina en el
tiempo y el espacio. Múltiples estudios revelaron que
El uso crónico de METH en humanos conduce a una reducción significativa de
DAT en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal, que
se correlaciona con el deterioro motor y cognitivo (Sekine et al.,
2001; Volkow et al., 2001c; Sekine y otros, 2003; McCann y otros,
2008). Avances recientes en biología estructural y molecular.
han logrado avances significativos en el esclarecimiento del mecanismo
de la modulación de anfetamina de DAT y neurotransmisión de dopamina. En
esta sección, discutiremos los tres centrales
Mecanismos a través de los cuales METH modula la actividad de DAT: 1) unión
competitiva al sitio de unión al sustrato,
2) internalización de DAT de membrana y 3) mediada por DAT
salida de dopamina.
La reciente resolución de la estructura DAT de Drosophila, combinada con el
modelado in silico, permite dilucidar la dinámica estructural de DAT y la
comparación directa de las
dinámica de unión entre la dopamina y otros psicoestimulantes (Penmatsa et al.,
2013; Cheng y Bahar, 2015; Wang et al.
otros, 2015). El ciclo de transporte comienza con la unión de Na1.
iones, lo que rompe el enlace entre residuos críticos del
puerta extracelular para revelar el sitio de unión primario (S1)
ubicado en las hélices transmembrana, formando un estado abierto orientado
hacia afuera. La unión del sustrato en S1 entonces
provoca el cierre de la puerta extracelular para crear un espacio cerrado
conformación, que es seguida por la apertura de la puerta intracelular provocada
por la dislocación del ion Na1. El transportador luego se abre y queda orientado
hacia adentro, lo que
Permite la liberación del sustrato al espacio intracelular.
El sitio S1 para la unión de dopamina también funciona como un
Sitio ortostérico para psicoestimulantes, en particular anfetaminas.
A diferencia de la cocaína, cuya unión al sitio S1 previene el cambio
conformacional del transportador y lo detiene en la conformación orientada hacia
afuera (Beuming et al., 2008; Xue et al.,
2015), las drogas de tipo anfetamina, como METH, se unen al
Sitio S1 con una geometría casi idéntica a la dopamina, lo que permite
el cambio conformacional normal que conduce a la recaptación
de anfetaminas en el espacio intracelular (Wang et al.,
2015). La unión competitiva del sitio S1 por parte de METH conduce
a una deficiencia en la recaptación de dopamina. Además, intracelular
METH podría activar el TAAR1, un receptor acoplado a proteína G, lo que lleva a
una salida de dopamina mediada por DAT y a una endocitosis de DAT (Xie y
Miller, 2007, 2009).
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2.4 Regulación de la actividad DAT y asociación de membranas
METH induce la inversión del ciclo de transporte, lo que lleva
2023
al flujo de salida de dopamina mediado por DAT a través de un mecanismo
dependiente de la fosforilación (Sulzer et al., 1995; Khoshbouei et al.,
2004; Kahlig y otros, 2005; Foster et al., 2006). DAT se somete
fosforilación mediada tanto por la proteína quinasa C (PKC) como por la basal en
sus terminales N (Foster et al., 2002). La metanfetamina aumenta
Fosforilación de DAT en líneas celulares heterólogas y de roedores.
tejidos estriatales (Cervinski et al., 2005). Por el contrario, ya sea
de
inhibición de la actividad de PKC o truncamiento del extremo DAT N
de
17
podría bloquear el flujo de salida de DAT (Kantor y Gnegy, 1998; Khoshbouei
de
en
et al., 2004). Además de PKC, calmodulina quinasa II (CaMKII)
También se demostró que interactúa con el extremo C de DAT y regula la
el
fosforilación de residuos de serina en el extremo N.
(Fog et al., 2006; Steinkellner et al., 2014). Inhibición aguda
con el inhibidor de CaMKII KN93 se redujo significativamente el flujo de salida de
dopamina inducido por anfetamina en el cuerpo estriado de ratón medido
por cronoamperometría (Fog et al., 2006). Sin embargo, si
Se desconoce que METH podría conducir directamente a la activación de CaMKII.
El tratamiento con METH aumenta significativamente el influjo de Ca21 en
cultivos neuronales primarios, ya sea a través del mecanismo dependiente de
DAT o actuando sobre los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L.
y estimula CaMKII (Chen et al., 2016; Sambo et al.,
2017). Paradójicamente, la inyección in vivo de METH en ratas
inhibe la actividad de CaMKII en varias regiones del cerebro, incluyendo
la corteza parietal, el cuerpo estriado y el mesencéfalo (Akiyama y
Suemaru, 2000; Suemaru et al., 2000). La diferencia entre
Los estudios in vivo e in vitro resaltan una profunda sistémica
efecto de METH sobre la homeostasis del calcio con una compleja influencia
posterior más allá de la regulación DAT.
También se demostró que el receptor sigma­1, una proteína chaperona que
reside en el retículo endoplásmico, regula la actividad inducida por METH.
Salida de DAT (Sambo et al., 2017; Hedges et al., 2018). Sigma
La activación del receptor se atenuó significativamente inducida por METH.
Eflujo mediado por DAT medido por amperometría en el mesencéfalo
cultivo neuronal pero no tuvo efectos sobre el eflujo mediado por DAT
por sí mismo. Curiosamente, el antagonista del receptor sigma­1 BD­1063
también redujo significativamente la dopamina inducida por METH.
eflujo en cortes estriatales (Hedges et al., 2018). En una concertación más alta,
BD­1063 bloquea DAT; por lo tanto, el conflicto
Los resultados podrían deberse a la concentración de BD­1063 utilizada en
este estudio o mecanismo indirecto de regulación negativa del receptor sigma­1
ya que el último estudio no examinó el efecto de
Tratamiento con BD­1063 solo en la liberación de dopamina estriatal y
Salida de DAT. Sin embargo, similar a los datos mostrados en Sambo et
al., en las concentraciones específicas para el receptor sigma­1, el
El agonista de sigma­1 SA 4503 atenuó la hiperactividad mediada por METH en
una dosis baja, pero la mejoró en dosis más altas (Rodvelt
et al., 2011) potencialmente debido a un efecto fuera del objetivo del
droga.
Como proteína integral de la membrana plasmática, el tráfico endocítico regula
dinámicamente la expresión de la superficie de DAT. Múltiple
Los estudios han demostrado que las anfetaminas pueden
Impulsar la internalización de DAT en sistemas heterólogos y endógenos.
sistemas (Fleckenstein et al., 1997; Saunders et al., 2000;
Gulley et al., 2002; Hall y otros, 2014; Wheeler y otros, 2015;
Fagan et al., 2020). El tratamiento con anfetaminas disminuyó significativamente
activa RhoA y Rac1 en cortes del mesencéfalo de ratón (Wheeler
et al., 2015). Por el contrario, la internalización de DAT inducida por anfetaminas
se puede prevenir inhibiendo RhoA a través de PKA.
(Wheeler et al., 2015). La activación de RhoA y Rac1 define

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376 Molinero y cols.
una ruta endocítica que es independiente de clatrina y dependiente de dina­min
(Chi et al., 2013). En consecuencia, la inhibición farmacológica de la dinamina
también bloquea la actividad inducida por anfetamina.
Internalización de DAT (Kahlig et al., 2006). La administración repetida de METH
en ratones también aumenta la expresión de pic­colo, una proteína de la matriz
citoesquelética presináptica. Curiosamente,
piccolo regula negativamente la internalización de DAT inducida por METH,
posiblemente a través del secuestro de fosfatidilino­sitol 4,5­bisfosfato de
membrana (Cen et al., 2008).
Otro mecanismo a través del cual METH puede regular
El tráfico de DAT y la salida mediada por DAT se realizan a través de la
oligomerización de DAT. DAT asume diferentes estructuras cuaternarias que van
desde monómeros hasta oligómeros (Hastrup et al., 2003; Sorkina
et al., 2018; Jayaraman et al., 2021), y la formación de
Los oligómeros podrían mejorar tanto la internalización de DAT como el flujo de
salida de dopamina (Khoshbouei et al., 2004; Sorkina et al., 2018). La administración
múltiple de METH en ratas mejora selectivamente
oligomerización de receptores DAT pero no D2 en el cuerpo estriado de rata,
mientras que en células heterólogas que sobreexpresan DAT, la dispersión
de oligómeros DAT por dopamina y anfetamina se puede demostrar mediante
transferencia Western y energía de resonancia de fluorescencia
transferencia de imágenes (Chen y Reith, 2008; Siciliano et al., 2018).
Aunque METH afecta a múltiples sistemas en todo el mundo
cuerpo, el SNC está más notoriamente relacionado con el trastorno por consumo
de METH. La ingesta de METH altera los sistemas cognitivos al inducir sentimientos
de euforia y vigilia directamente a través de señales dopaminérgicas alteradas.
Como METH ejerce muchos efectos a través de DAT,
Las neuronas dopaminérgicas son la fuente principal de DAT dentro
el SNC, lo que hace que las neuronas dopaminérgicas sean especialmente vulnerables.
Los consumidores de metanfetamina exhiben niveles reducidos de dopamina estriatal (Wagner
et al., 1980), niveles reducidos de DAT estriado (Volkow et al., 2001c),
y disfunciones cognitivas asociadas a la dopamina (Paulus et al.,
2002; McCann et al., 2008). Además, el abuso repetido o prolongado de METH
conduce a la adicción (Meade et al., 2015).
déficits de memoria (Reichel et al., 2011; Fitzpatrick et al., 2020),
paranoia (Leamon et al., 2010), y aumenta la probabilidad de
Enfermedad neurodegenerativa dopaminérgica como el Parkinson.
enfermedad (Callaghan et al., 2012; Lappin et al., 2018). muchos de
estos efectos persisten incluso en la abstinencia prolongada (McCann et
otros, 1998; Volkow et al., 2001b). Específicamente, los daños causados por METH
neuronas dopaminérgicas al inducir estrés oxidativo (Cubells et
al., 1994), daño al ADN (Cadet et al., 1997a; Deng et al., 2001;
Cadet et al., 2002), excitotoxicidad, excitabilidad (Abekawa et al.,
1994; Battaglia et al., 2002; Branch y Beckstead, 2012; lin
et al., 2016) y activación de vías apoptóticas (Cadet et al.,
1997b; Deng y otros, 2002; Larsen et al., 2002). Aunque las neuronas
dopaminérgicas son el principal objetivo directo de METH en el
El uso de METH en el SNC interfiere con múltiples regiones del cerebro, neuronas
no paminérgicas y células no neuronales.
2.5 Otros objetivos celulares de METH en el SNC
2.5.1 Neuronas no monoaminérgicas. La microdiálisis in vivo en estudios con
animales revela que las inyecciones de METH también inducen
salida de glutamato (Stephans y Yamamoto, 1995). Glutamato
la liberación podría activar posteriormente el N­metil­D­aspartato
(NMDA) y óxido nítrico sintasa. De hecho, MET
La administración causa sobreexpresión de óxido nítrico neuronal.
sintasa tanto in vivo como in vitro (Sheng et al., 1996; Deng
y Cadete, 1999). Generación de óxido nítrico en el SNC después de
La exposición a METH puede a su vez aumentar la liberación de dopamina y
producción de especies reactivas de oxígeno y conducen a neurotoxicidad.
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(Bowyer et al., 1995). Además, la ablación farmacológica o genética de la óxido
nítrico sintasa podría reducir la neurotoxicidad inducida por la metanfetamina y
2023
modular el comportamiento inducido por METH.
sensibilización (Di Monte et al., 1996; Itzhak y Ali, 1996; Itzhak,
1997). Como corolario, el tratamiento previo con el antagonista del receptor NMDA
MK­801 también suprimió el efecto de sensibilización conductual de
MET (Ohno y Watanabe, 1995). Estos estudios destacan una
papel esencial del glutamato y el óxido nítrico en los efectos tóxicos de
metanfetamina en el cerebro.
de
Aunque METH se dirige directamente a las neuronas dopaminérgicas, la
de
señalización espacio­temporal desregulada de la dopamina afecta a las neuronas
17
de
en
no dopaminérgicas en múltiples regiones del cerebro. dopaminérgico
Las neuronas se proyectan por todo el cerebro y proporcionan información a las
el
neuronas y regiones distales. En consecuencia, la exposición a METH
altera ambas redes neuronales no dopaminérgicas (Volkow y
Morales, 2015; Miller et al., 2019), así como regiones objetivo,
como las neuronas espinosas medias GABAérgicas del cuerpo estriado
(Volkow y Morales, 2015) y sinapsis corticoestriatales (Bam­ford et al., 2008).
Además de la desregulación estriatal inducida por METH, tanto el hipocampo
(Thompson et al., 2004; Swant
et al., 2010; Norte y otros, 2013; Dean et al., 2015) y corteza
(Volkow et al., 2001a; Thompson et al., 2004; Kohno et al.,
2014) exhiben señalización neuronal deteriorada, anomalías estructurales y
conectividad funcional. En resumen, METH desregula la actividad tanto de los
compuestos dopaminérgicos como de los no dopaminérgicos.
neuronas y afecta múltiples regiones del cerebro (Volkow y Mora­les, 2015). Sin
embargo, la desregulación de METH se extiende más allá de los tipos de células
neuronales dentro del SNC.
2.5.2 Microglía. Los dos principales reguladores homeostáticos.
y protectores neurales en el SNC, los fagocíticos especializados.
las células, la microglía y los abundantes astrocitos, también sufren la
consecuencias del abuso de MET. Microglia responde rápidamente a
alteraciones homeostáticas y neurotoxicidad y, por lo tanto, son
denominados “sensores de patología” (Shaerzadeh et al., 2018)
y detecta específicamente la neurotransmisión de dopamina a través de
receptores de dopamina (Kettenmann et al., 2011). Altas dosis de
METH promueve la activación microglial (Thomas et al., 2004;
Fantegrossi et al., 2008). Sorprendentemente, la activación microglial
puede ocurrir antes del inicio de la patología (LaVoie et al., 2004),
reforzando la noción de su sensibilidad a alteraciones homeostáticas, como la
pérdida neuronal (Miller et al., 2018). Similarmente,
En los usuarios de METH, la microglía está involucrada en la actividad inducida por METH.
vigilia (Wisor et al., 2011). A pesar de responder a la deshomeostasis inducida por
METH, la microglía también es susceptible a sufrir daños por METH. Exhibición de
líneas celulares microgliales humanas y de ratón
aumento de los marcadores de la vía apoptótica mitocondrial (Shari­kova et al.,
2018) y de la vía Janus quinasa (JAK), transductor de señales y activador de la
transcripción (STAT), muerte celular
vía (Coelho­Santos et al., 2012) después de la exposición a METH.
METH reduce la distribución y expresión de los pagos tipo peaje
receptor (TLR) 4 en la superficie de la microglía después de la exposición a
lipopolisacárido bacteriano (LPS) (Vargas et al., 2020). En
Además, METH desregula las vías de señalización del complejo TLR4/MD2, altera
la activación de NF­jB y reduce la
Síntesis de citocinas proinflamatorias por microglía después de LPS.
estímulo. En particular, las células microgliales tratadas con METH y
sensibilizados con LPS mostraron cambios morfológicos celulares significativos.
alteraciones, incluyendo núcleos agrandados y superficie erizada. Además, se ha
implicado a la microglía en la tolerancia a
METH (Thomas y Kuhn, 2005), aunque con métodos menos comprendidos.
mecanismos (Shaerzadeh et al., 2018).

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METH Desregulación del SNC y la inmunidad periférica
2.5.3 Astrocitos. Al igual que la microglía, los astrocitos sienten
actividad, modular la homeostasis (Schipke y Kettenmann, 2004),
y participar en el trastorno por consumo de METH (Narita et al., 2008). En
En animales adultos, la exposición a METH a menudo conduce a la pérdida de TH positivos.
terminales y aumento de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) –
que contiene astrocitos en el cuerpo estriado (Hess et al., 1990; Broening
et al., 1997). De Vito y Wagner (1989) plantearon inicialmente la hipótesis
esa pérdida de terminales de dopamina aumenta la oxidación de la dopamina
y forma radicales libres, lo que lleva a la astrogliosis. Sin embargo,
Pu y Vorhees (1993) observaron más tarde que la regulación positiva de
Los astrocitos que contienen GFAP podrían ocurrir en ausencia de agotamiento de
las terminales TH positivas después de la exposición a METH en personas más jóvenes. 3.1 Inmunidad innata
animales, lo que sugiere que METH podría tener un efecto directo sobre los
astrocitos. De hecho, la exposición aguda a METH en astrocitos corticales
primarios induce estrés oxidativo (Lau et al., 2000) y conduce a
cambios profundos en la firma transcripcional (Bortell et al.,
2017). Algunas de las vías más enriquecidas incluyen la regulación positiva
de grupos de genes MAP2K5, que contribuye a la neuroprotección
de las neuronas dopaminérgicas en respuesta al estrés oxidativo
(Cavanaugh et al., 2006) y regulación positiva de IL2RG, antígeno
transportador de péptidos 2 (TAP2) e IL1RN, que promueven
respuestas inflamatorias.
Los astrocitos regulan el tono extrasináptico del glutamato mediante la
captación y salida mediada por transportadores (Anderson y Swanson,
2000). Además del sistema de dopamina, METH también altera
Transmisión glutamatérgica en la vía corticostriatal.
(Schwendt et al., 2012; Parsegian y See, 2014). astrocitos
expresan TAAR1 funcional, un objetivo principal de METH. La exposición
concomitante a METH y VIH­1 aumentó significativamente
Nivel de ARNm de TAAR1 y eliminación reducida de glutamato (Cisne­ros y
Ghorpade, 2014). Sorprendentemente, la autoadministración de METH no
influye en la expresión de GLT1 ni en el glutamato.
recaptación en el núcleo accumbens (Sidiropoulou et al., 2001;
Siemsen et al., 2019). Esta observación contrasta con la cocaína.
autoadministración, que rápidamente redujo la expresión de GLT­1
y absorción de glutamato (Knackstedt et al., 2010). Sin embargo,
La autoadministración de METH disminuyó los contactos entre los astrocitos y
las neuronas presinápticas (Siemsen et al., 2019), posiblemente
inducir la internalización de conexina en los astrocitos y reducir
comunicación de unión entre astrocitos y neuronas
(Castellano et al., 2016). La excitabilidad glutamatérgica en la vía corticostriatal
subyace hipotéticamente a la recaída en el consumo de drogas.
abuso (Ernst y Chang, 2008), y los astrocitos podrían ser un
potencial objetivo terapéutico. Se necesita más investigación para confirmar el
efecto de METH y los mecanismos involucrados en
recaptación de glutamato mediada por astrocitos.
3. Efectos de METH en el host periférico
Inmunidad
Es probable que las complicaciones médicas involucradas en la dependencia
debido a la acumulación de METH en la mayoría de los órganos del cuerpo. Anterior
El trabajo encontró que METH se acumula de manera diferencial en humanos.
órganos del cuerpo; Las concentraciones son particularmente altas en los
riñones y los pulmones, mientras que el estómago, el páncreas, el hígado y
el bazo eran intermedios, y el cerebro y el corazón eran notablemente más
bajos que otros tejidos (Volkow et al., 2010). El uso de
METH perjudica tanto la inmunidad innata como la adaptativa (In et al.,
2005). La exposición a METH modifica los componentes celulares de
macrófagos, granulocitos, células dendríticas (DC), células T, B
células asesinas naturales (NK), lo que indica que la
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Los mecanismos de inmunosupresión son complejos (daños
et al., 2012). Además, la infección por VIH (Ellis et al., 2003),
2023
hepatitis (Gonzales et al., 2006), tuberculosis (Mankatittham
et al., 2009), y otras enfermedades transmisibles (Galindo et al.,
2012) se ve exacerbado por el uso de METH. Agujas contaminadas
y las jeringas utilizadas para inyectar metanfetamina permiten la propagación de enfermedades infecciosas.
enfermedades a múltiples usuarios (Ellis et al., 2003). Aquí discutimos
datos actualizados sobre los efectos negativos de METH en periféricos
albergar inmunidad innata y adaptativa y resaltar áreas para
de
futuras investigaciones.
de
17
de
en
3.1.1 Macrófagos/Monocitos. Los macrófagos reconocen
el
IgG inmunorreactiva que se acumula en la amígdala y
región de células piramidales del hipocampo del cerebro del ratón, lo que
resulta en una intensa degeneración debido a la rápida fagocitosis de las
neuronas. Una inyección única de una dosis fisiológica (5 mg/kg) del
METH seguida de estimulación bacteriana con LPS demuestra
rápida migración periférica de estos leucocitos al SNC de
Ratones C57BL/6 (Salamanca et al., 2015). METH permite la polarización de
macrófagos de M0 a M1. Aumenta la producción
de óxido nítrico y citocinas proinflamatorias. Particularmente,
El tratamiento con METH aumenta el factor de necrosis tumoral (TNF)­a, IL­12
e IL­1b, mientras que la citocina antiinflamatoria IL­10
la liberación disminuye en el cocultivo con neuronas, que se intensifica
los efectos neurotóxicos (Li et al., 2018). Los usuarios de metanfetamina sufren
por hipertermia (temperatura corporal >40,5 °C), lo que resulta en
Permeabilidad BBB (Bowyer y Ali, 2006). MET modifica
función mitocondrial de los macrófagos y las vías de señalización asociadas a
la temperatura y aumenta su producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS) (Sanchez­Alavez et al., 2020).
Estos datos sugieren que los macrófagos periféricos expuestos a METH
median la amplificación de la toxicidad neuronal y
degeneración.
La translocación microbiana del SNC y la activación de monocitos predicen
la mortalidad en usuarios de metanfetamina con VIH tratado (Carrico et al.,
2018). METH mejora la infección por VIH de los macrófagos, actúa como un
cofactor en la patogénesis del virus al ser un factor primario
fuente, y acelera la progresión del SIDA en personas infectadas por el VIH.
usuarios (Liang et al., 2008). El uso de METH regula a la baja el TLR­9
expresión (Cen et al., 2013; Burns y Ciborowski, 2016) y
altera el interferón antiviral tipo I (IFN) intracelular innato
mecanismos en los macrófagos, que contribuyen a la susceptibilidad de las
células fagocíticas a la infección por VIH (Wang et al., 2012). macrófagos
expuestos a METH e infectados con VIH gp­120 median la síntesis de
metaloproteinasa de matriz (MMP) ­9 después de la exposición a LPS.
MMP­9 es responsable de la remodelación del ambiente extracelular facilitando
la migración de monocitos/macrófagos a
el SNC (Reynolds et al., 2011). Cultivos de monocitos incubados.
con METH y VIH­Tat promueven la liberación del activador del plasminógeno
uroquinasa activador de MMP, que puede contribuir a
Inflamación del SNC y neuroSIDA al estimular la activación.
de proteinasas que degradan la matriz mediante señalización acoplada a Gi/Go
(Conant et al., 2004). METH estimula la producción de dopamina en el SNC, y
este neurotransmisor aumenta la infección de macrófagos con VIH mediante la
regulación positiva del virus.
receptor de quimiocina correceptor tipo 5 (CCR5) independientemente del
carga viral inicial (Gaskill et al., 2014; Basova et al., 2018). El
efectos de METH sobre la síntesis de dopamina en el SNC, VIH
neuropatogénesis e inmunomodulación y cómo todos estos
Los factores pueden contribuir a la neuroinflamación y la neurosis.

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378 Molinero y cols.
toxicidad/degeneración necesitan mayor aclaración para gestionar la
complejidad del abuso de sustancias y el SIDA.
Los macrófagos son esenciales para modular la función efectora.
de neutrófilos. La ingesta de METH por parte de ratones aumenta sustancialmente la
presencia de macrófagos en bazos necróticos y lesión tisular es
asociado con mayores cantidades de citoquinas proinflamatorias, IFN­c, TNF­a,
IL­6, IL­12 y ROS (Peerzada et al.,
2013). La reducción del número de macrófagos en el hígado de ratones tratados
con METH resultó en atrofia hepatocelular probablemente debido a
reclutamiento abundante de neutrófilos al tejido hepático, liberando
niveles elevados de ROS y causando daño tisular extenso
(Peerzada et al., 2013). En sangre humana y órganos murinos,
Se encontró que los niveles observados de METH causaban muerte apoptótica en
macrófagos, lo que hace que los usuarios sean más susceptibles a infecciones
enfermedad (Aslanyan et al., 2019). La metanfetamina puede exacerbar la hepatitis
Infección por el virus C y replicación en hepatocitos humanos (Ye et
al., 2008) porque los usuarios muestran un bajo número de macrófagos y
una respuesta inmune de fenotipo mixto Th1­Th2 (Peerzada et al.,
2013). METH puede reducir la respuesta de los macrófagos, lo que puede
aumentar la susceptibilidad de los usuarios a las enfermedades y contribuir a graves
Condiciones médicas, como la adquisición de enfermedades transmitidas por la sangre.
METH también modifica las funciones antimicrobianas de los macrófagos,
como la producción de óxido nítrico y TNF­a (In et al., 2004).
Los orgánulos ácidos dentro de los macrófagos son alcalinizados por METH,
que inhibe la fagocitosis y la destrucción de los principales hongos patógenos
similares a levaduras asociados al SIDA, Candida albicans, Crypto­coccus
neoformans e Histoplasma capsulatum (Talloczy et al.
otros, 2008; Martínez et al., 2009; Patel et al., 2013). Para
Por ejemplo, la inmunosupresión mediada por METH durante la histoplasmosis se
caracteriza por una secreción alterada de citoquinas en el
pulmones de ratones infectados, procesamiento anormal de H. capsulatum
dentro de los macrófagos y el antígeno macrófago­1 (MAC­1)
inmovilización del receptor en la superficie de los macrófagos, que
participa en la fagocitosis (Martinez et al., 2009). Incubación
de macrófagos con METH aumenta el dependiente de MYD88
Vía TLR4 y disminuye la capacidad fagocítica de los macrófagos.
(Pramanik et al., 2020). Activación de TLR4 por METH después
TLR4 se une al factor de diferenciación mieloide 2 (MD2), su receptor central, y
exacerba la neuroinflamación (Wang et al., 2019).
Se descubrió que METH altera las vías de señalización complejas, como
como TLR4/MD2, activación de NF­jB y proinflamatorio
producción de mediadores en líneas celulares microgliales en el contexto de LPS
estimulación (Vargas et al., 2020). De manera similar, la desregulación de
presentación de antígenos y disminución de la capacidad de procesamiento de
Se han observado macrófagos durante la exposición a METH.
(Harms et al., 2012). En cultivo de tejidos, los macrófagos expuestos
a METH mostró aumentos en los niveles de TNF­a sin
aumentos en IL­1b e IL­8 además de TNF­a con LPS
estimulación (Liu et al., 2012). Macrófagos extirpados de ratones.
inyectados con METH demuestran una reducción de la movilización del tejido
cutáneo, la fagocitosis, el procesamiento antigénico, la producción de óxido nítrico
y la destrucción de bacterias (Mihu et al., 2015). Estas alteraciones
a la inmunidad innata por compromiso inflamatorio de METH
respuestas y las funciones microbicidas de estos fagocíticos
células, lo que hace que los usuarios sean propensos a las infecciones.
La IgM induce respuestas efectoras de macrófagos contra patógenos
oportunistas en el contexto del abuso de METH. La IgM y el complemento
promueven la fagocitosis y las funciones microbicidas.
de macrófagos contra C. neoformans en presencia del
fármaco mediante la regulación positiva de la proteína reguladora de la
polimerización de actina GTPasa­RhoA y la expresión del receptor 3 del complemento en
de METH y LPS (Xue et al., 2016). METH también perjudica
su superficie, respectivamente (Aslanyan et al., 2017). criptococos
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incubados con IgM, complemento y METH exhibieron más
células por agregado, una justificación concebible para su mayor
2023
Ingestión significativa por parte de los fagocitos. Fungicida aumentado con IgM
acción de los macrófagos impidiendo la alcalinización de los
fagosoma e inducir la síntesis de óxido nítrico intracelular.
Por el contrario, METH inhibe la fagocitosis de C.
neoformans por macrófagos y microglia, probablemente debido a
expresión reducida de receptores Fcc unidos a membrana (Aslan­yan et al., 2019).
La producción de óxido nítrico por los macrófagos durante las interacciones con
hongos se asoció con una disminución
de
de
cantidades de TNF­a. Los resultados contradictorios obtenidos en estos
17
de
en
Los estudios sugieren que investigar el papel de METH en el
La inmunidad molecular y celular de los usuarios y su susceptibilidad a contraer
el
enfermedades infecciosas proporcionarían importantes beneficios.
conocimiento.
3.1.2 Granulocitos. El efecto de METH sobre los granulocitos.
es limitado, aunque estos leucocitos están altamente asociados
con daño tisular si no se eliminan rápidamente. Los neutrófilos son reclutados en
el sitio de la lesión minutos después
infección o traumatismo y son el sello distintivo de la inflamación aguda. METH
perjudica la función de los neutrófilos humanos (Mihu et al.,
2015). Esta droga recreativa tiene un impacto perjudicial en
Migración de neutrófilos, fagocitosis, explosión respiratoria y destrucción de
bacterias en un modelo de ratón de infección de heridas cutáneas
(Mihu et al., 2015). Los ratones inyectados con METH durante 21 días tuvieron
Infiltración significativa de neutrófilos en el bazo y el hígado.
resultando en necrosis y atrofia hepatocelular (Peerzada et al.
al., 2013), respectivamente, probablemente asociados con una mayor formación
de radicales libres (Wells et al., 2008). Además, las ratas
tratados crónicamente con METH mostraron hemorragia regional severa, necrosis
parcial de células acinales, destrucción de células acinales,
abundante infiltración de neutrófilos, edema de vasos intersticiales y
dilatación e invasión de células grasas pancreáticas (Ito et al., 1997). En
Al respecto, la autopsia de un hombre de 53 años
cuya muerte fue certificada como toxicidad por METH evidenció divertículo del
duodeno e infiltrado neutrofílico (Sakry y
Kemp, 2020). Participación de neutrófilos en mediada por METH
La lesión renal aguda, una condición común observada en la intoxicación, se
observa en aproximadamente el 10% de los casos (Isoardi et al.
otros, 2020). Además, la administración aguda de METH y LPS
El desafío estimula la infiltración de macrófagos y neutrófilos en el SNC, lo que
puede tener implicaciones significativas en la neurotoxicidad de los usuarios
(DiCaro et al., 2019).
En la inflamación alérgica, los basófilos, los mastocitos y los eosinófilos son
células efectoras primarias, y en las innatas y adaptativas
inmunidad. El uso crónico de METH aumenta el riesgo de enfermedades
cardiovasculares (Islam et al., 1995) y hepáticas (Maruta et al., 1997).
Lesiones caracterizadas por degeneración eosinofílica y desorden. METH
contaminada con plomo y administrada por vía intravenosa por los usuarios
interfiere con la función hepática y reduce el hematocrito.
valores e induce el punteado basófilo de los glóbulos rojos (All­cott et al., 1987).
Punteado basófilo observado a través de periféricos.
Un frotis de sangre de eritrocitos indica una eritropoyesis alterada.
y se caracteriza por la presencia de numerosos gránulos basófilos que se
distribuyen por el citoplasma. Además,
METH regula la producción de citocinas por mastocitos en ratones tratados con
LPS a través del receptor de dopamina­3 (Xue et al., 2015). En
médula ósea de ratón, los receptores de dopamina­3 de los mastocitos regulan
Expresión de TLR4 y también regula la proteína activada por mitógenos.
quinasa (MAPK) y moléculas de señalización NF­jB inducidas por la coexposición
la activación de mastocitos y la producción de citocinas en el ratón

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METH Desregulación del SNC y la inmunidad periférica
intestino después de la sensibilización con LPS (Xue et al., 2018). A pesar de
la presencia de granulocitos puede servir como marcador de complicaciones
asociadas a METH, se requieren estudios adicionales para
comprender su participación y especificidad de órganos en el entorno
del abuso de drogas.
3.1.3 Células Dendríticas. Las CD son células presentadoras de antígenos.
que sirven para presentar antígenos tanto a los seres innatos como a los adaptativos.
células inmunes. Los países en desarrollo son defensores de primera línea contra el VIH y
infecciones asociadas. Las dosis fisiológicas de METH disminuyen las CD
en ratones después de un régimen de inyección de 2 semanas (Harms et al., 2012).
Las CD albergan el VIH y al mismo tiempo facilitan la infección de las células T.
METH mejora la replicación del VIH en países en desarrollo inmaduros. Además,
proteínas, como el receptor de quimiocina 3 (CXCR3), galec­tin­1, peroxiredoxina,
procatepsina B y disulfuro de proteína.
isomerasa, están regulados por la exposición a METH (Reynolds et al.,
2007). Esta sustancia de abuso también regula positivamente la expresión.
de la molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas­3­
Agarrando la no integrina (DC­SIGN) en la superficie de la madurez
Países en desarrollo (Nair et al., 2006; Nair y Saiyed, 2011). CD tratados
con METH muestran expresión diferencial de genes asociados
con patogénesis del VIH, incluida la regulación de quimiocinas, citocinesis, apoptosis,
regulación del ciclo celular y transducción de señales
mecanismos (Mahajan et al., 2006). Además, METH mejora
Infección por VIH en asociación con incrementos en la expresión.
de correceptores CXCR4 y CCR 5, que están mediados por
regulación positiva de los receptores de dopamina­2, regulación negativa de
quinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2) y regulación positiva de la
proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAPK)
(Nair et al., 2009). METH también reduce el proceso de fagocitosis, colapsa el pH
ácido de los fagolisosomas e inhibe
presentación de antígeno a las células T esplénicas por parte de las CD (Talloczy et al.,
2008). La evidencia acumulada indica que METH ejerce
efectos inmunosupresores en las CD, exacerbando la patología del SIDA y
aumentando el riesgo de que los usuarios adquieran coinfecciones.
3.1.4 Células asesinas naturales. Las células NK son células linfoides citotóxicas
fundamentales para la inmunidad innata a la hora de eliminar células cancerosas e
infectadas por virus sin la ayuda de
anticuerpos o moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los
datos disponibles indican la existencia de diferencias biológicas de sexo sobre el
efecto de METH en la respuesta de las células NK.
Por ejemplo, las hembras de monos cynomolgus a las que se les inyectó una dosis
única de 3 mg/kg de METH mostraron una actividad elevada de NK.
células después de 6 horas. Sin embargo, estos linfocitos citotóxicos
reducir en un 50% 24 horas después de la inyección en comparación con el control
animales, y esta variación del intervalo de tiempo está relacionada con la cortisona
niveles (Saito et al., 2006). De manera similar, las inyecciones únicas y repetidas de
5 mg/kg de METH disminuyeron las células NK esplénicas y la actividad metabólica,
especialmente en ratones hembra (Saito et al., 2008).
Sin embargo, METH no altera la carga viral en sangre en simios.
monos infectados por el virus de la inmunodeficiencia, pero este psicoestimulante
aumenta la carga viral cerebral al tiempo que media la activación de las células NK
y su producción de TNF­a e IFN­c.
(Marcondes et al., 2010). Estudios adicionales que investigan la
Es necesario estudiar el impacto de las diferencias de sexo o la infección viral en la
activación de las células NK en los usuarios de METH.
3.2 Inmunidad adaptativa
3.2.1 Células T. Las células T son importantes para coordinar
respuestas inmunes debido a su activación predecible y
ciclos de replicación y asociación con otras inmunidades adaptativas.
respuestas (Anderton, 2006). Los mecanismos fundamentales
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definir la relación entre las células del sistema inmunológico adaptativo
El sistema y METH son actualmente limitados. Sin embargo, el
2023
Los datos sugieren fuertemente que METH produce efectos negativos en
respuestas inmunes adaptativas, aumentando la vulnerabilidad del huésped a
enfermedades progresivas, en particular el VIH (In et al., 2005; Martínez et al.,
2009). METH causa daño tisular, induce apoptosis,
y afecta tanto el reclutamiento de células T citotóxicas como de células T colaboradoras
en ratones sometidos a desafío inmunológico (Hernandez­Santini et
al., 2021). Expresión superficial y distribución de CD3 y
CD28 en células T Jurkat humanas disminuye con METH (Her­nandez­Santini et al.,
de
de
2021). Además, METH disminuye la IL­2.
17
de
en
producción en células T Jurkat, lo que indica supresión de la activación y proliferación
de linfocitos T (Hernández­Santini et al.
el
al., 2021).
Los modelos de roedores demuestran que METH altera la distribución celular
tanto en el timo como en el bazo y modula las poblaciones de células T periféricas
(In et al., 2005; Hernandez­Santini et al.,
2021). La administración de altas dosis de METH induce la apoptosis en
los linfocitos tímicos y esplénicos de rata y produce aguda
inmunosupresión, lo que podría explicar por qué los usuarios de METH
experimentan tasas más altas de infección (Harms et al., 2012; Peer­zada et al.,
2013). Por ejemplo, los estudios murinos demuestran
que METH cambia la respuesta de las citocinas en las infecciones retrovirales
(Yu et al., 2002; Liang et al., 2008), altera el gen de la célula inmune
expresión (Mahajan et al., 2006), y compromete la expresión tímica
Proporciones de células T CD41/CD81 (Yu et al., 2002; In et al., 2005).
METH reduce el reclutamiento de células T en el tejido pulmonar (Hernández­Santini
et al., 2021), interfiriendo con la proliferación de células T y disminuyendo la
capacidad de estos linfocitos para sostenerse.
una respuesta inmune protectora contra patógenos del tracto respiratorio (Martinez
et al., 2009). Asimismo, los tratados con metanfetamina
Los ratones muestran niveles tempranos elevados de IL­6 e IL­10 en tejidos
homogenados, lo que podría implicar el desarrollo de una enfermedad desadaptativa.
Respuesta Th2 contra microbios patógenos en el sistema respiratorio.
tracto a pesar de la producción de citoquinas Th1 (Peerzada et al., 2013).
Por ejemplo, las personas que están infectadas por el VIH y abusan
METH en Tailandia mostró un alto riesgo de coinfección con
Mycobacterium tuberculosis y progresión de la tuberculosis extrapulmonar debido a
recuentos bajos de células T CD41 (Mankatit­tham et al., 2009). Además, el uso de
METH interfiere con la
Beneficios de la terapia antirretroviral en personas infectadas por el VIH.
al aumentar su carga viral en comparación con los no usuarios (Carrico
et al., 2019).
Una explicación alternativa para la función comprometida de las células T
implica que METH altera las respuestas al estrés oxidativo. Las propiedades de los
linfocitos T se alteran significativamente por la acción oxidativa.
estrés. En respuesta a la estimulación antigénica durante la oxidación.
estrés, las células T exhiben supresión de la transducción de señales, reducción
actividad del factor de transcripción y disminución de la secreción de citocinas en
varios sistemas modelo (Flora et al., 2003; Shah et al.,
2012). La capacidad de los radicales libres oxidativos reactivos para
afectar la función de las células T se ha demostrado en humanos bajo
diversas patologías, particularmente el SIDA, en las que la oxidación
el estrés puede afectar la capacidad del huésped para controlar la replicación
retroviral (Potula et al., 2010).
Curiosamente, METH altera la utilización del calcio intracelular.
en los linfocitos T seguido de la producción de libre oxidativo
Radicales que inician el daño mitocondrial e inhiben las células T.
función (Potula et al., 2010). Las mitocondrias son una fuente de
ROS y ATP intracelulares, ambos regulados por
calcio. Sin embargo, la incubación de células T con METH aumenta el calcio
citosólico y conduce a la saturación del electrón.

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380 Molinero y cols.
cadena de transporte, contribuyendo a una importante síntesis de radicales libres
oxidativos. Esta cascada eventualmente resulta en oxidación.
alteración de proteínas, niveles reducidos de ATP y mitocondrial.
disfunción en las células T (Potula et al., 2010). Un compensatorio
regulación negativa de las proteínas mitocondriales de la METH crónica
El tratamiento puede provocar un desequilibrio duradero en el redox celular.
Disminución de la capacidad de las células T para reaccionar y controlar
patógenos oportunistas (Potula et al., 2010; Chandramani Shivalin­gappa et al.,
2012; Martins et al., 2013).
3.2.2 Células B. METH se acumula en los órganos (Shiue et al.,
1993; Fowler et al., 2007) e induce la apoptosis (Iwasa et al.,
1996) en el bazo, el órgano responsable de la inmunidad humoral o mediada por
anticuerpos a través de células B residentes. Las células B realizan múltiples
funciones, como presentación de antígenos, plasma
diferenciación celular, producción y liberación de anticuerpos, y
desarrollo de la memoria inmune. METH altera la producción de anticuerpos en
sangre y tejidos durante la infección o el desafío antigénico en roedores (In et al.,
2005; Wey et al., 2008; Martinez et
otros, 2009). Los ratones inyectados con METH e infectados con H. cap­sulatum
han mostrado niveles elevados de IgG2b en la histoplasmosis letal (Martinez et
al., 2009). Activación crónica de células B,
Inflamación sistémica excesiva y aumento de la exposición al VIH.
acompañan a una alta producción de IgG3 en usuarios que se inyectan las drogas
(Piepenbrink et al., 2016). METH atenúa la producción de
clase específica de ovoalbúmina (el componente principal de la clara de huevo)
anticuerpos, incluidos IgM, IgG1 e IgG2a en ratones (Wey et al.
otros, 2008). El fármaco también reduce la producción de IL­4 y
IFN­c en esplenocitos aislados de animales tratados con METH y
expuestos a ovoalbúmina ex vivo (Wey et al., 2008). La activación
de linfocitos B, que involucra antígenos dependientes de células T e independientes Daño y adicción en usuarios crónicos de METH. Aunque hay
de células T, se exploró recientemente en C57BL / 6
ratones para determinar los efectos de METH en la mediación de anticuerpos
inmunidad a la ovoalbúmina (dependiente de las células T) y al LPS (dependiente
de las células T) (Mitha et al., 2021). Tejido pulmonar y esplénico.
la infiltración por células B fue mejorada por METH 7 días después de la
exposición antigénica. Un reclutamiento considerable de células B en los tejidos
pulmonares esplénicos no está relacionado con la interacción con el
antígeno, por lo que METH puede funcionar como antígeno. En apoyo de esta
hipótesis, múltiples estudios han generado
Anticuerpos específicos de METH y pueden proporcionar un agente terapéutico
viable para tratar la adicción a METH (Owens et al., 2011).
De manera similar, el uso crónico de METH exhibe una mayor infiltración de
células B y autoanticuerpos, lo que lleva al desarrollo de autoinmunidad
(Simonovska et al., 2016). Por ejemplo, IgM y C3.
La acumulación del complemento en el sistema renal produce enfermedades crónicas.
enfermedad renal en consumidores de metanfetamina a largo plazo (Jones y Rayner,
2015). El depósito de METH en el tejido del pulmón y del bazo puede ser
responsable del reclutamiento prolongado de células B y de la elevada
vulnerabilidad de otros subtipos de células inmunitarias a la METH. Además,
METH puede alterar gravemente la distribución de IgM y
expresión en la superficie de las células B, lo que afecta negativamente
la respuesta inmune mediada por anticuerpos. Estudios futuros
deberíamos preguntarnos hasta qué punto la METH desregula
la relación entre los anticuerpos autorreactivos y el órgano
lesiones, así como la memoria de las células B.
4. Conclusión y perspectivas futuras
El uso de METH es un desafío a nivel mundial y su impacto en
La salud humana ha comenzado recientemente a dilucidarse.
Aunque la mayoría de estos estudios se han centrado en el comportamiento
modificaciones que esta droga recreativa provoca en los usuarios, limitadas
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Existen datos que describen sus efectos sobre la inmunidad periférica o la
Asociación entre el SNC y la inflamación periférica.
2023
respuestas. La evidencia emergente indica una conexión causal
entre METH y la inmunidad comprometida en usuarios, animales,
y células de mamíferos. METH también destruye los receptores de dopamina.
en las neuronas, haciendo que los usuarios crónicos sean insensibles a las emociones o
placer debido a defectos permanentes en el sistema de recompensa.
Sin embargo, no se ha investigado el papel de METH en las células periféricas
que transportan receptores de dopamina. Por lo tanto, dilucidar
de
los mecanismos específicos de abuso de METH y SNC/periféricos
de
La inmunidad implicará el uso de técnicas interdisciplinarias y
17
de
en
sistemas animales y celulares apropiados para recrear los efectos
de esta droga en usuarios humanos.
el
El uso de METH provoca alteraciones nocivas en el SNC
homeostasis. El daño cerebral se ha asociado con la hipertermia inducida por
METH (Marco et al., 2021) y el estrés oxidativo.
(Kim et al., 2020), que son consecuencias bien conocidas de
inflamación, lo que sugiere que los estudios que involucran el eje cerebral
periférico son imperativos. Por ejemplo, las células T son particularmente
susceptibles a METH (In et al., 2005; Potula et al.,
2018), que puede tener implicaciones potenciales en la modulación de la
respuesta inflamatoria (Mata et al., 2015) en el
SNC (Loftis y Janowsky, 2014) y órganos periféricos, especialmente aquellos en
los que se acumula METH durante un tiempo prolongado.
(Volkow et al., 2010). Por lo tanto, la identificación del subyacente
Mecanismos por los cuales METH afecta los procesos innatos y adaptativos.
La inmunidad mejorará las perspectivas de desarrollar nuevas intervenciones
terapéuticas y profilácticas para gestionar las consecuencias del uso recreativo
de METH, posiblemente minimizando el daño cerebral.
No hay ningún medicamento disponible que contrarreste los efectos perjudiciales.
efectos de METH, los esfuerzos recientes se han centrado en el desarrollo de
inmunoterapias anti­METH, como las monoclonales
anticuerpos y vacunas basadas en lípidos, que actúan como antagonistas
farmacocinéticos, aislando METH y sus metabolitos de
el SNC, disminuyendo los efectos tóxicos del fármaco (Peterson et
otros, 2014; Collins y otros, 2016; Hambuchen et al., 2016). Similar
Se pueden utilizar enfoques para neutralizar las funciones efectoras de
células inmunes o residentes específicas y mediadores inflamatorios
Estimulado por METH que puede causar alteración en el comportamiento.
y tejidos en humanos. Estos desafíos existentes y objetivos potenciales son de
considerable importancia para múltiples campos,
incluyendo inmunología, neurociencia, psicología, atención médica,
y abuso de drogas.
Finalmente, el trastorno por abuso de METH se caracteriza por una disfunción
multisistémica dentro del SNC y objetivos periféricos. Es probable que las
investigaciones actuales sean sólo la punta del iceberg,
de tal manera que es probable que muchas otras enfermedades, especialmente
las enfermedades neurodegenerativas, progresen significativamente y
alterado por el uso de METH. Los recientes avances técnicos han permitido
el seguimiento de la actividad neuronal en estructuras cerebrales profundas,
particularmente aquellas ricas en neuronas dopaminérgicas, que se verifican
genéticamente (Mejías­Aponte et al., 2015; da Silva et al., 2018;
Fernández et al., 2020; Kremer et al., 2020), que son directos
objetivos de METH en el SNC. El trabajo futuro en estas áreas y
aquellos que reciben información o envían proyecciones al ventral
El mesencéfalo dilucidará muchas de las propiedades colectivas de la población
que predisponen y dan lugar a la adicción o al fracaso.
que llevan a una recaída. Además, el examen del cerebro
regiones y tipos de tejido periférico en preparaciones de cortes ex vivo agudos o
cultivos de tipos de células de interés permiten la disección
de distintas propiedades intrínsecas de estas regiones y cómo

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METH Desregulación del SNC y la inmunidad periférica
se ven afectados por METH sin confusión de la entrada de la región
extrínseca del cerebro o señales sensoriales ascendentes (Miller et al.,
2019, 2021).
Es probable que la METH afecte múltiples áreas del eje del cerebro
periférico y ejerza una desregulación de una gran cantidad de tipos de
tejidos. A medida que estas áreas separadas se convierten en disfunciones,
desenredar cómo estas desregulaciones en espiral se afectan entre sí,
ya sea compensatorias o exacerbadoras, demuestra la necesidad de
continuar los estudios para comprender las implicaciones de la adicción a Cadet JL y Krasnova IN (2009) Bases moleculares de la neurodegeneración inducida por
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Dirija la correspondencia a: Dr. Habibeh Khoshbouei, 1149 Newell Dr.,
Gainesville, FL 32610. Correo electrónico: habibeh@ufl.edu