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ISSN: 0214-4840
secretaria@adicciones.es
Sociedad Científica Española de Estudios
sobre el Alcohol, el Alcoholismo y las otras
Toxicomanías
España
(1) Médica residente de Farmacología Clínica. Alumna Doctorado de Farmacología, Unidad de Farmacología, Institut Municipal
d’Investigació Mèdica (IMIM), Hospital del Mar. Universitat Autònoma de Barcelona.
(2) Investigador, profesor titular de Universidad. Unidad de Farmacología, Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM), Hospital del
Mar. Universitat Autònoma de Barcelona.
Enviar correspondencia a: Magí Farré. Unidad Farmacología, IMIM. Calle del Doctor Aiguader, 80. 08003 Barcelona. Tel 93-2211009; Fax:
93-2213237; correo-e: mfarre@imim.es
RESUMEN ABSTRACT
En los últimos años se ha avanzado en el cono- Endogenous and exogenous opioid bind to
cimiento de la farmacología de los opioides. Los specific receptors. There are four different types of
opioides endógenos y exógenos se unen a recepto- opioid receptors: mu, kappa, delta and nociceptin. All
res específicos. Existen cuatro tipos de receptores of them are membrane receptors coupled to protein
opioides; mu, kappa, delta y nociceptina. Todos ellos G. Opioid drugs are classified, taking into account its
pertenecen a la familia de receptores de membrana affinity and efficacy for receptors, in four classes:
acoplados a proteína G. Los opioides se clasifican pure agonists, agonist-antagonists, partial agonists
según su afinidad y eficacia en agonistas puros, and antagonists. The main pharmacological effects
agonistas-antagonistas, agonistas parciales y antago- induced by agonists are sedation, euphoria, analgesia,
nistas. Los principales efectos farmacológicos tras la nausea and vomiting, miosis, cough suppression,
administración de un agonista son sedación, euforia, respiratory depression, truncal rigidity, constipation,
analgesia, náusea y vómito, miosis, supresión de la face flushing and pruritus, urinary retention, and
tos, depresión respiratoria, rigidez, estreñimiento, dependence (tolerance, withdrawal). The up-
enrojecimiento facial y prurito, retención urinaria y la regulation of the AMPc pathway seem responsible
posibilidad de dependencia (tolerancia y abstinencia). for tolerance and withdrawal symptoms. Opioide
La tolerancia y dependencia física parecen deberse a agonist induce long-lasting neural adaptations that
una regulación por incremento de la adenilciclasa y are related to the synthesis of some transcription
aumento del AMPc. Los opioides además producen factors as CREB and ΔFosB, that seem relevant
efectos duraderos que parecen relacionados con un in relapse. Pharmacokinetic, drug interactions and
aumento de la concentración de factores de trans- therapeutic indications are reviewed.
cripción como el CREB y ΔFosB y que son relevantes
para las recaídas. Se revisan la farmacocinética de Key words: endogenous opioid, exogenous opioid,
los principales opioides, las interacciones farmacoló- opioid receptors, pharmacology.
gicas y su utilización en terapéutica.
E
l opio es el jugo extraído de las cáp- contiene más de 20 alcaloides activos entre
sulas de la adormidera (Papaver som- los que destacan la morfina (9-17% del total),
niferum). Se obtiene por una incisión la codeína (0,5-4%), y la noscapina (2-9%),
poco profunda en la cápsula tras lo que encontrándose en menores proporciones la
aparece el mencionado jugo también llamado papaverina y la tebaína 1,2.
En 1973, los grupos de investigación lide- Se han aislado cuatro subtipos distintos
de receptores opioides en humanos: mu (μ,
rados por Snyder (Baltimore), Terenius (Upp-
OP3, MOR), delta (δ, OP1, DOR), kappa (κ,
sala) y Simon (Nueva York) descubrieron casi
OP2, KOR) y nociceptina (nociceptina/orfanina
simultáneamente la existencia de receptores
FQ, OP4, NOR). Debe destacarse que se han
opioides. Rápidamente se describieron los di-
definido al menos dos subclases de recepto-
ferentes tipos. En 1975, Hughes y Kosterlitz res mu y delta y, tres subclases de recepto-
(Aberdeen) descubrieron la existencia de los res kappa. En la actualidad, no se considera al
péptidos opioides endógenos 8. Los opioides receptor sigma como opioide. Aunque todos
endógenos y exógenos se unen de forma ellos presentan una gran similitud estructural,
específica a los receptores opioides que, se son receptores de membrana acoplados a
encuentran en el cerebro, especialmente en proteína G, poseen distintos ligandos endó-
áreas como la materia gris periacueductal y a genos y producen algunas acciones similares
lo largo de la médula espinal y, en la periferia, y otras distintas (ver Tabla 1) 1,7,9.
Tabla 2. Acción de distintos fármacos opioides sobre los receptores opioides (Ag =
agonista; An = antagonista; AP = agonista parcial; +/+++ = magnitud de la acción;
- = acción débil o nula) 1,7,11.
Morfina Ag +++ Ag + Ag +
Petidina Ag ++ Ag + Ag +
Metadona Ag +++ Ag+ -
Fentanilo Ag +++ Ag + -
Pentazocina An+ Ag + Ag ++
Butorfanol An+ Ag+ Ag ++
Buprenorfina AP+++ - Ag ++
Naloxona An+++ An+ An++
Naltrexona An+++ An+ An+++
El sistema opioide endógeno tiene diver- res opioides, ha permitido una aproximación
sas funciones fisiológicas, incluyendo la re- más certera. Cabe decir que estos estudios
gulación del dolor (inhibiendo la respuesta tienen limitaciones, pues se sabe que la
al estímulo doloroso), la modulación de las supresión de un receptor relevante se acom-
funciones gastrointestinales, endocrinas, au- paña de mecanismos de compensación para
tonómicas, el aprendizaje y la memoria. Tiene mantener las funciones fisiológicas y la vida.
un papel muy relevante en el circuito cerebral Los resultados de estos estudios son, por
de recompensa y la adicción. Los receptores tanto, valiosos pero no definitivos 13,14.
opioides representan el sustrato neurobioló- Investigaciones sobre los efectos de la ad-
gico común que media las propiedades refor- ministración de morfina en ratones knockout
zadoras de la mayoría de las drogas de abuso, para el receptor opioide mu muestran que
así como la dependencia física. Los opioides no aparece preferencia de lugar (refuerzo) ni
liberan dopamina en el núcleo accumbens, un dependencia física. La administración de un
fenómeno común de todas las drogas de abu- antagonista de estos receptores (naltrexona)
so, principalmente mediante la inhibición de tampoco es capaz de inducir síndrome de abs-
las interneuronas GABA del área tegmental tinencia en estos animales. En test de dolor
ventral 1,7,10. experimental, se revela la ausencia del efecto
El papel de los distintos receptores en los analgésico de la morfina en estos ratones 15.
efectos de los opioides se estudió clásica- En ratones knockout para el receptor opioide
mente mediante fármacos con distinta efica- kappa, tanto la analgesia inducida por morfina
cia sobre los mismos. Más recientemente, la como la respuesta al test de preferencia de
creación de ratones transgénicos (knockout) lugar, son similares a los ratones no transgé-
que no expresan uno o varios de los recepto- nicos (wild type). Sin embargo, el síndrome
Receptor mu No No No No
Receptor delta Sí ? ? Sí
Receptor kappa Sí ? Sí Sí (reducción
de síntomas)
Deseo intenso de Síntomas de grado I con Síntomas de grado I con Síntomas de grado I
droga (craving) mayor intensidad, más: mayor intensidad, más: con mayor intensidad,
Ansiedad Midriasis Hipertensión más:
Inquietud Piloerección Taquicardia Facies febril
Irritabilidad Temblores Hipertermia Vómitos
Bostezos Sensación de frío/calor Inquietud Diarrea
Sudación Mialgias Náuseas Pérdida de peso
Lagrimeo Artralgias Insomnio Eyaculación espon-
Rinorrea Anorexia tánea
Insomnio Orgasmo espontáneo
Agonistas
Dolor agudo y crónico
Tos
Diarrea
Edema agudo de pulmón
Disnea de enfermos terminales
Analgesia durante anestesia
Desintoxicación opioides
Prevención recaídas opioides (programas mantenimiento con agonistas)
Agonistas parciales
Dolor agudo y crónico
Desintoxicación opioides
Prevención recaídas opioides (programas mantenimiento con agonistas parciales)
Antagonistas
Intoxicación aguda opioides
Prevención recaídas opioides (programas mantenimiento con antagonistas)
Tratamiento alcoholismo