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Farmacoforos PDF
Farmacoforos PDF
Pablo-CEU
Doctorado en Química Médica
Ana Ramos
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
BASF AG
Professor of Pharm Chem
University of Heidelberg
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Farmacóforo:
El grupo farmacóforo es el fragmento estructural mínimo necesario para que el
fármaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que
interacciona con la diana farmacológica y que, por tanto, explica la acción
biológica a nivel molecular
Farmacóforo 3D:
Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la
interacción fármaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que
coloca esos grupos en esas posiciones.
Así, el farmacóforo 3D para el sitio de unión de un determinado receptor
debería ser común a todos los ligandos que se unen a él
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Diseño racional basado en el ligando
FARMACÓFORO
Cabeza hidrofóba
Cl Cl
Grupo
N
hidrófobo
O
Aceptor de enlace de
hidrógeno
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
H
No aceptor
Aceptor débil
O
N H
N N
O H H O
N H
Aceptor débil N N N
O- H H
Aceptor débil
dador
aceptor
H
N N
N N
H
dador aceptor
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Cl Cl
Grupo
N
hidrófobo
O
Aceptor de enlace de
hidrógeno
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Hydrophobic head
X
Cl
O
X
HN O
O
O
Cl HN
S O
Initial
database mining Targets
of Maybridge
O NH
R
O NH
H-Bond X
acceptor
X O
Cl HN
•Ensayo radiométrico para la determinación de la actividad inhibitoria, usando una línea celular
293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17β-HSD3 humana
Cl Cl
Cl
CF3 O
O O
O
O N
Cl O N Ph O N
Cl O N HN
HN HN
HN
O
O O
O
STX1604 31% @ 10 µM STX1605 27% @ 10 µM STX1606 51% @ 10 µM STX1617 32% @ 10 µM
CF 3 Cl Cl Cl
O O O O
O N Ph O N O N Ph O N Ph
HN Cl HN Cl HN HN
O O O O
STX1607 38% @ 10 µM STX1614 66% @ 10 µM STX1613 45% @ 10 µM STX1615 14% @ 10 µM
Cl Cl Cl
Cl
Cl
O O O
O
O HN HN HN
Cl HN
Cl HN
N N Ph N
N
N Ph
O O O
O
O
STX1616 83% @ 10 µM STX1623 64% @ 10 µM STX1629 89% @ 10 µM STX1630 67% @ 10 µM STX1631 43% @ 10 µM
IC50 = 750 nM
Selectivo frente a HSD1 y HSD2
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Cl
Cl
O
O
HN
HN
N
O N
O
Ensayos in vivo:
STX2171 (25 mg/(kg día) inhibe en 81%
el crecimiento estimulado por
Androstendiona (100 µg/día) en
tumores LNCaPwt xenoimplantados en
ratones castrados MF-1
Cl
O
HN
STX2171 N
O