Quimica Medicinal

Universidad nacional autónoma

de México
Fes Cuautitlán , licenciatura en Farmacia 2023-2
Docking

Alumna :

Castro Villalobos Lluvia 317266070

Profesor
Aldo Yoshio Alarcon
Introduccion

El docking molecular es una herramienta ampliamente utilizada en

el campo de la química computacional y la bioinformática para
estudiar las interacciones entre moléculas pequeñas, como fármacos
o ligandos, y sus receptores biológicos. Esta técnica permite predecir
y analizar la forma en que una molécula se une a su receptor, lo cual
es crucial para comprender la estructura y función de los sistemas
biológicos, así como para el diseño de fármacos y el desarrollo de
terapias más efectivas.
El docking molecular se basa en los principios de la química cuántica
y la física molecular. A nivel teórico, se aplican modelos
matemáticos y algoritmos computacionales para describir las
propiedades y comportamiento de las moléculas involucradas. La
teoría de la función de onda, los cálculos de energía y las
simulaciones de dinámica molecular son algunos de los fundamentos
de la química cuántica que respaldan el desarrollo del docking.

Una de las herramientas más utilizadas para realizar cálculos de

docking molecular es la aplicación Chimera. Chimera es un programa
de visualización y análisis molecular que ofrece una interfaz
amigable para la preparación de estructuras moleculares, la
generación de modelos de acoplamiento y la visualización de los
resultados obtenidos. A través de Chimera, es posible realizar
cálculos de docking utilizando métodos de búsqueda y optimización
para determinar las conformaciones más probables de acoplamiento
entre la molécula y su receptor.

El docking molecular implica la evaluación de múltiples

conformaciones de ligandos y receptores, así como el cálculo de las
energías de interacción entre ellos. Se utilizan algoritmos de
búsqueda global y local para explorar el espacio conformacional y
encontrar las poses más estables y favorables en términos de
energía de interacción. Además, se emplean métodos de optimización
y scoring para clasi car y seleccionar las mejores conformaciones
de acoplamiento.
Autodock vina busca la conformación mas estable, es un so ware de
acoplamiento molecular utilizado para predecir la unión de un
ligando a una proteína. El acoplamiento molecular es el proceso
mediante el cual se calcula la estructura del complejo formado por
una proteína y un ligando.

El algoritmo utilizado por AutoDock Vina se basa en un enfoque de

búsqueda global llamado algoritmo de optimización de Monte Carlo
(MCO). Este algoritmo evalúa diferentes posiciones y orientaciones
del ligando en relación con la proteína para encontrar la mejor
posición y orientación que optimice la interacción entre la proteína y
el ligando.AutoDock Vina utiliza un campo de fuerza empírico que
representa la energía de interacción entre los átomos de la proteína
y el ligando. El campo de fuerza utilizado por AutoDock Vina se basa
en el modelo de energía de fuerza de campo de Amber, que incluye
términos de energía de van der Waals, energía electrostática,
energía de enlace químico y energía de torsión.En el contexto de la
quimioterapia y el diseño de fármacos, el docking molecular juega un
papel crucial en el estudio de interacciones entre moléculas y
receptores especí cos. Un ejemplo relevante es el receptor de folatos,
una proteína clave en el metabolismo de ácido fólico, una vitamina
esencial para la síntesis y reparación del ADN. El ácido fólico y sus
análogos son utilizados en quimioterapias para interferir con la
proliferación de células cancerosas, ya que estas células suelen
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tener una mayor demanda de folatos para su rápido crecimiento. El
docking molecular permite explorar y diseñar nuevos ligandos que se
unan selectivamente al receptor de folatos, mejorando así la e cacia
y selectividad de los tratamientos quimioterapéuticos.

Metodologia

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Resultados

Docking con Pralatexato :

El pralatrexato es un análogo del metotrexato que se utiliza
principalmente en el tratamiento del linfoma de células T periférico
(LCPT). Actúa inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, lo que
resulta en una disminución de los niveles de folato activo en las
células cancerosas y, por lo tanto, en la inhibición de la síntesis de
ADN.

Score: El score es una medida de la energía de unión entre el

pralatrexato y el receptor de folatos. Un score más negativo indica
una mayor a nidad de unión. En este caso, se observa que la
mayoría de los resultados tienen scores negativos, lo que sugiere
una posible interacción favorable entre el pralatrexato y el receptor.
RMSD l.b.A y RMSD u.b.: Estas son las medidas de desviación
cuadrática media entre los átomos de los ligandos unidos. El RMSD
l.b.A indica la desviación cuadrática media mínima entre los átomos
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de los ligandos unidos, mientras que el RMSD u.b. indica la
desviación cuadrática media máxima. En general, cuanto menor sea
el RMSD, más similar será la conformación del ligando en relación
con la conformación de referencia.
Analizando los resultados especí cos, se puede observar que varios
de ellos tienen un score negativo, lo que indica una posible
interacción favorable entre el pralatrexato y el receptor de folatos.
Además, los valores de RMSD l.b.A y RMSD u.b. indican la
variabilidad en la conformación del pralatrexato en relación con la
conformación de referencia.

Pemetrexed: El pemetrexed es otro análogo del metotrexato que

se utiliza en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo el
cáncer de pulmón de células no pequeñas y el mesotelioma
maligno. Al igual que el metotrexato, el pemetrexed también inhibe
la enzima dihidrofolato reductasa, lo que reduce los niveles de
folato activo en las células cancerosas e inter ere con la síntesis
de ADN. Además, el pemetrexed también inhibe las enzimas
timidilato sintasa y glicina amida ribonucleótido
formiltransferasa, lo que ampli ca su efecto antitumoral. El
pemetrexed se administra por vía intravenosa y puede combinarse
con otros agentes quimioterapéuticos

Estos resultados indican la energía de unión (score) y las

desviaciones cuadráticas medias (RMSD) entre el pemetrexed y el
receptor de folatos en diferentes conformaciones. Se observa que la
mayoría de los resultados tienen scores negativos, lo que sugiere
una posible interacción favorable entre el pemetrexed y el receptor
de folatos. Además, los valores de RMSD l.b. y RMSD u.b. indican la
variabilidad en la conformación del pemetrexed en relación con la
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 conformación de referencia. Estos hallazgos preliminares indican
que el pemetrexed podría tener a nidad por el receptor de folatos, lo
que podría ser relevante en el contexto de su uso en quimioterapias
que requieren la inhibición de la vía de los folatos.

Aminopterina:La aminopterina es un análogo estructuralmente

similar al metotrexato que ha sido utilizado en el pasado para el
tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo ciertos tipos de
cáncer. Al igual que el metotrexato y otros análogos, la
aminopterina inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, lo que lleva
a una disminución de los niveles de folato activo y la inhibición de
la síntesis de ADN. Sin embargo, el uso de aminopterina se ha
reducido debido a la disponibilidad de otros agentes más e caces y
con menos efectos secundarios. No se ha identi cado un receptor
especí co para la aminopterina, ya que su mecanismo de acción se
basa en su inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa.
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Los resultados muestran que la aminopterina presenta una a nidad
negativa con el receptor de folatos, lo cual indica una posible
interacción favorable entre ambos. Además, los valores de RMSD l.b.
y RMSD u.b. indican la variabilidad en la posición de la aminopterina
durante la interacción.Estos hallazgos sugieren que la aminopterina
podría tener un potencial signi cativo como agente antifolato en
quimioterapias, al interactuar de manera favorable con el receptor
de folatos.
Conclusiones :
El análisis de docking entre los receptores de folatos y los
análogos de metrotrexato, pemetrexed y aminopterina ha
proporcionado información valiosa sobre la interacción
molecular entre estos compuestos y su potencial
aplicabilidad en quimioterapias.
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 Los campos de fuerza, utilizados en los cálculos de docking,
son modelos matemáticos que describen las interacciones
físicas y químicas entre átomos y moléculas. Estos campos
de fuerza son fundamentales para la predicción de la
energía de unión y el ajuste de las posiciones relativas de
los ligandos y los receptores.

En este análisis, se empleó Autodock Vina, un so ware

ampliamente utilizado en docking molecular. Autodock Vina
realiza los cálculos de docking mediante algoritmos de
búsqueda exhaustiva y optimización para encontrar la
conformación de unión más favorable entre el ligando y el
receptor.

Al analizar los resultados de los tres análogos de

metrotrexato, se observa que cada uno presenta una
a nidad diferente hacia el receptor de folatos. El
pralatrexato mostró una mejor a nidad con un score más
negativo en comparación con el pemetrexed y la
aminopterina. Esto sugiere que el pralatrexato podría ser un
candidato prometedor para su uso en terapias dirigidas a
los receptores de folatos.

Sin embargo, es importante destacar que estos resultados

son preliminares y requieren de más estudios
experimentales para validar su e cacia y seguridad en el
tratamiento de enfermedades relacionadas con los folatos.
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 ReFERencias

1. Jones G, Wille P, Glen RC, Leach AR, Taylor R.

Development and validation of a genetic algorithm for
exible docking. J Mol Biol. 1997;267(3):727-748.
2. Meng EC, Pe ersen EF, Couch GS, Huang CC, Ferrin TE.
Tools for integrated sequence-structure analysis with
UCSF Chimera. BMC Bioinformatics. 2006;7:339.
3. Wang R, Lai L, Wang S. Further development and
validation of empirical scoring functions for structure-
based binding a nity prediction. J Comput Aided Mol
Des. 2002;16(1):11-26.
4. Zhao H, Ca isch A. Molecular dynamics in drug design.
Eur J Med Chem. 2015;91:4-14.
5. Zhu X, Mitchell JC. KFC2: a knowledge-based hot spot
prediction method based on interface solvation, atomic
density, and plasticity features. Proteins.
2011;79(9):2671-2683.
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