El retinoblastoma es la neoplasia maligna intraocular primaria má s comú n de la

infancia y representa del 10 al 15 por ciento de los cá nceres que se producen en el

primer añ o de vida [1]. El retinoblastoma generalmente se presenta como leucocoria
(imagen 1) en un niñ o menor de dos añ os. El retinoblastoma no tratado es una
enfermedad mortal; sin embargo, con los avances en el tratamiento, la supervivencia
en la era contemporá nea es> 95 por ciento. La derivació n inmediata a un oncó logo
ocular y el manejo adecuado por parte de un equipo multidisciplinario son necesarios
para optimizar el resultado visual y la supervivencia.

La presentació n clínica, la evaluació n y el diagnó stico de retinoblastoma se revisan

aquí. El tratamiento y pronó stico del retinoblastoma y el abordaje de los niñ os con
leucocoria se analizan por separado. (Consulte "Retinoblastoma: tratamiento y
resultados" y "Enfoque del niñ o con leucocoria".)

TERMINOLOGÍA: el retinoblastoma se presenta en formas hereditarias y no

hereditarias (figura 1):

● Retinoblastoma hereditario: el retinoblastoma hereditario (también llamado

hereditario, familiar o de línea germinal) se asocia con mutaciones de la línea
germinal (es decir, mutaciones que ocurren en las células reproductivas [esperma y
ó vulos]) en el gen del retinoblastoma (RB1). El término "retinoblastoma hereditario"
incluye a los pacientes con enfermedad bilateral, enfermedad multifocal, aquellos con
antecedentes familiares positivos y aquellos con mutaciones conocidas de la línea
germinal. Es de destacar que aproximadamente el 15 por ciento de los casos de
retinoblastoma unilateral también se deben a mutaciones de la línea germinal y, por lo
tanto, son hereditarios. Ademá s, la mayoría de los casos de retinoblastoma hereditario
son el resultado de mutaciones de novo y el historial familiar es positivo solo en
aproximadamente el 25 por ciento. Por lo tanto, un historial familiar negativo no
excluye el retinoblastoma hereditario. (Consulte 'Predisposició n genética' a
continuació n y 'Antecedentes familiares' a continuació n.)

● Retinoblastoma no hereditario: el retinoblastoma no hereditario (también llamado

no hereditario, no familiar, esporá dico o somá tico) resulta de mutaciones somá ticas
(es decir, mutaciones que ocurren en células no reproductivas) en el gen RB1. Los
pacientes con retinoblastoma no hereditario tienen una enfermedad unifocal
unilateral y tienden a ser diagnosticados a una edad má s avanzada en comparació n
con los casos hereditarios. Aunque el término "esporá dico" se usa comú nmente para
describir el retinoblastoma no hereditario, esto es un tanto erró neo, ya que muchos
casos esporá dicos (es decir, casos sin antecedentes familiares anteriores) se deben
realmente a mutaciones de la línea germinal de novo y, por lo tanto, son hereditarios.

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia: el retinoblastoma ocurre en aproximadamente 1 de cada 15,000 a 1 en

16,600 nacidos vivos en los Estados Unidos y el norte de Europa [2 - 4]. El
retinoblastoma representa el 13 por ciento del cá ncer en el primer añ o de vida [1].
Entre 2005 y 2009, la incidencia anual de retinoblastoma en los Estados Unidos entre
los niñ os menores de 15 añ os fue de 4.1 por milló n [5].

La edad media al momento del diagnó stico es de 18 a 20 meses; un promedio de 12

meses para los niñ os con enfermedad bilateral y 24 meses para los niñ os con
enfermedad unilateral [6,7]. Aproximadamente el 95 por ciento de los niñ os con
retinoblastoma se presentan antes de los cinco añ os (figura 2) [2]. No obstante, se han
notificado casos de retinoblastoma recién diagnosticado en niñ os de hasta 18 añ os [8-
11] y, rara vez, incluso en adultos [12-14]. La incidencia es similar en niñ os y niñ as, y
no hay predilecció n racial [2].

Predisposició n genética: el retinoblastoma se presenta en formas hereditarias y no

hereditarias (figura 1). Las mutaciones de la línea germinal en el gen del
retinoblastoma (RB1) está n presentes en aproximadamente el 40 por ciento de los
casos, predominantemente en la enfermedad bilateral. Los niñ os con retinoblastoma
no heredable incurren en nuevas mutaciones somá ticas en una célula retiniana de la
que surge el tumor. Menos del 10 por ciento de los pacientes con retinoblastoma
tienen una historia familiar positiva de la enfermedad, lo que sugiere que la mayoría
de los casos surgen de mutaciones somá ticas o mutaciones de la línea germinal de
novo [15].

Retinoblastoma bilateral (que comprende aproximadamente un tercio de los casos de

retinoblastoma) por definició n resulta de mutaciones de la línea germinal en el gen
RB1 [2,16]. Los tumores bilaterales se presentan con mayor frecuencia entre los niñ os
má s pequeñ os, lo que es compatible con la presencia de una línea germinal en lugar de
una mutació n somá tica (figura 1). Sin embargo, existe un amplio espectro de edad en
la presentació n de la enfermedad bilateral y unilateral, y la edad no debe excluir la
evaluació n genética de pacientes con enfermedad unilateral (figura 2) [2,17,18]. Las
mutaciones de la línea germinal se observan en aproximadamente el 15 por ciento de
los pacientes con enfermedad unilateral (que comprenden aproximadamente dos
tercios de los casos de retinoblastoma) [18,19]. La enfermedad unilateral y multifocal
sugiere la presencia de una mutació n de la línea germinal. (Vea 'Pruebas genéticas' a
continuació n.)

La anomalía genética asociada con el retinoblastoma hereditario también se asocia

con un mayor riesgo de desarrollar segundas neoplasias malignas, como sarcoma
osteogénico, sarcomas de tejidos blandos (en particular leiomiosarcoma) y melanoma
maligno [20-25]. (Consulte "Factores patogénicos en sarcomas de tejidos blandos y
huesos", en la secció n "Retinoblastoma" y "Retinoblastoma: Tratamient

PATOGENIA - El retinoblastoma generalmente es causado por la inactivació n

mutacional de ambos alelos del gen del retinoblastoma (RB1) [26]. Este gen se asigna
al cromosoma 13q14 y codifica una proteína nuclear (Rb) que actú a como un supresor
de tumores [15, 27 - 29]. La proteína Rb restringe la capacidad de la célula para
progresar desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular [30]. Cuando está activo, Rb se
une a E2F, un factor de transcripció n. La pérdida de Rb activa y funcional provoca la
desregulació n del ciclo celular. Se ha propuesto un modelo de "dos golpes" para
explicar las diferentes características clínicas de los casos hereditarios y no
hereditarios de retinoblastoma (figura 1) [31-34]. La célula de origen en el
retinoblastoma ha sido debatida, pero las células precursoras de cono parecen jugar
un papel fundamental en la tumorigénesis del retinoblastoma [35].

En la forma hereditaria, una mutació n de la línea germinal en el locus RB1 (la má s

comú n) o la eliminació n del cromosoma 13q (que contiene el locus del gen RB1) está
presente en todas las células del cuerpo, y un segundo "golpe", que aparece má s
adelante en el desarrollo, afecta el alelo RB1 restante dentro de las células de la retina
[36-38]. Los pacientes con retinoblastoma hereditario tienen riesgo de tumores
multifocales y bilaterales. El segundo "golpe" puede ser una segunda mutació n en el
gen RB1 o el silenciamiento mediante cambios epigenéticos [39,40]. El retinoblastoma
hereditario muestra una penetrancia incompleta, con aproximadamente el 90 por
ciento de los portadores genotípicos que expresan la malignidad. Ciertas familias con
retinoblastoma hereditario se han identificado con una penetrancia mucho menor,
posiblemente relacionada con modificadores genéticos o solo con la inactivació n
parcial del gen RB1 (p. Ej., La inactivació n de SYK, un protooncogén necesario para el
crecimiento de las células del retinoblastoma) [39-42] . El mosaicismo para una
mutació n RB1 también puede resultar en una enfermedad [43]. (Consulte "Síndromes
de microdeleció n (cromosomas 12 a 22)", secció n sobre 'Síndrome de deleció n 13q14
(síndrome de retinoblastoma)'.)

En la mayoría de los casos de retinoblastoma no heredable, ambas mutaciones alélicas

surgen espontá neamente en una sola célula somá tica de la retina, lo que resulta en el
escenario clínico habitual de un tumor unifocal y unilateral (figura 1) [33,44]. Sin
embargo, en una revisió n de 1068 casos de retinoblastoma no heredable unilateral, no
se informaron mutaciones de RB1 en el 2,7 por ciento [45]. Aproximadamente la
mitad de los tumores en los que no se detectó mutació n se asociaron con un alto nivel
de amplificació n de MYCN. Normalmente, MYCN promueve la progresió n del ciclo
celular; cuando se amplifica, MYCN promueve la proliferació n celular no regulada.
Estos tumores también mostraron una histología distinta (células indiferenciadas con
nucleoli grande, prominente y mú ltiple; necrosis; apoptosis; poca calcificació n), y
edad temprana de diagnó stico (mediana de edad de 4,5 meses versus 24 meses en
niñ os con mutaciones RB1). Estas observaciones sugieren que la amplificació n de
MYCN puede iniciar el retinoblastoma en un pequeñ o subconjunto de pacientes sin
mutaciones RB1. La cromotripsis (un evento global que causa mú ltiples
reordenamientos cromosó micos simultá neos a la vez) en el locus RB1 también puede
iniciar el retinoblastoma en un pequeñ o subconjunto de pacientes [46].

HISTORIA NATURAL: no tratado, el retinoblastoma es una enfermedad mortal. Los

tumores crecen para llenar el ojo y destruir el globo terrá queo [31]. La diseminació n
metastá sica generalmente se diagnostica dentro de los primeros 12 meses de la
presentació n clínica del retinoblastoma. En los Estados Unidos, con tratamiento, la
tasa de supervivencia para el retinoblastoma es> 95 por ciento [47]. Sin embargo, el
pronó stico para el rescate de los ojos es mucho má s bajo y depende de la etapa de la
enfermedad en el momento del diagnó stico. La regresió n espontá nea puede ocurrir en
un pequeñ o nú mero de casos, pero es una ocurrencia rara [48-50]. Un tumor pequeñ o
con atrofia coriorretiniana circundante, llamado retinoma o retinocitoma, puede ser
una manifestació n benigna muy rara de la mutació n RB1 [51].

Las vías má s comunes de diseminació n metastá sica son la infiltració n directa a través
del nervio ó ptico al sistema nervioso central (SNC) o la diseminació n a través de la
coroides hacia la escleró tica y la ó rbita [52]. Las rutas adicionales de diseminació n
incluyen la dispersió n de las células tumorales a través del espacio subaracnoideo al
nervio ó ptico contralateral o a través del líquido cefalorraquídeo al SNC; diseminació n
hemató gena al pulmó n, hueso, hígado o cerebro; y diseminació n linfá tica si el tumor
se disemina anteriormente en la conjuntiva, los pá rpados o el tejido extraocular. Si
bien las tasas de curació n para las recidivas orbitales siguen siendo altas, la tasa de
mortalidad por metá stasis extraorbitales es superior al 50 por ciento [53,54]. Incluso
con las estrategias de tratamiento modernas, las tasas de supervivencia para la
enfermedad del SNC del retinoblastoma metastá sico siguen siendo bajas (<10 por
ciento).

PRESENTACIÓ N CLÍNICA

Características clínicas: el retinoblastoma generalmente se presenta como leucocoria

(foto 1) en un niñ o menor de tres añ os. Otros síntomas comunes de presentació n
incluyen estrabismo (imagen 2), nistagmo y un ojo rojo inflamado [6,56]. En una
revisió n retrospectiva de 1654 pacientes con retinoblastoma, los signos de
presentació n má s comunes fueron leucocoria (54 por ciento) y estrabismo (19 por
ciento); la edad media en el momento del diagnó stico fue de 20 meses [6].

Debido a que la leucocoria es el hallazgo má s comú n de retinoblastoma, y también es

indicativo de otras enfermedades que pueden amenazar la visió n, se justifica la
referencia urgente a un oftalmó logo si se observa leucocoria. Un niñ o con estrabismo
también debe ser referido. (Ver "Evaluació n y manejo del estrabismo en los niñ os",
secció n "Estrabismo" y "Enfoque del niñ o con leucocoria", secció n "Referencia").

Las presentaciones menos comunes para el retinoblastoma incluyen disminució n de la

visió n (4 por ciento), inflamació n ocular (5 por ciento) y antecedentes familiares
conocidos de la enfermedad (5 por ciento) [6]. Las presentaciones raras incluyen
heterocromía del iris, causada en algunos casos por neovascularizació n del iris,
llamada rubeosis iridis; hemorragia vítrea (causando un reflejo de luz má s oscuro que
blanco) [57]; hifema en ausencia de trauma; glaucoma; anisocoria celulitis orbitaria
por necrosis tumoral con proptosis; dolor de ojo; y fiebre [6,31,58-61]. En los Estados
Unidos, má s de la mitad de los pacientes nuevos se presentan con enfermedad
intraocular avanzada. La enfermedad extraocular es má s comú n en la presentació n en
países con recursos limitados [62].
Los signos y síntomas en niñ os con enfermedad metastá sica pueden incluir anorexia o
pérdida de peso, vó mitos, dolor de cabeza, deterioro neuroló gico, masa orbital o masa
de tejido blando [63].

Características morfoló gicas: en general, la presentació n clá sica del retinoblastoma

temprano es una masa intraretinal translú cida, solitaria o multifocal, bien circunscrita.
A medida que avanza la enfermedad, el tumor se vuelve má s rosado, con vasos
sanguíneos dilatados y puede presentar uno de los tres principales patrones de
crecimiento:

● Exofítico: el crecimiento vertical del tumor se encuentra debajo de la retina, hacia y

hacia el espacio subretiniano, lo que a menudo conduce al desprendimiento de retina
exudativo. Las células tumorales pueden liberarse y conducir a semillas subretinianas.

● Endofítico: el crecimiento vertical del tumor es hacia y dentro de la cavidad vítrea.

El tumor es friable y, a menudo, el vítreo se siembra con células tumorales. Las células
tumorales pueden entrar en la cá mara anterior y en la capa detrá s de la có rnea,
causando un pseudo-hipopió n. La necrosis espontá nea del tumor puede conducir a
una respuesta inflamatoria intraocular grave, que se presenta como
seudoendoftalmitis.

● Retinoblastoma difuso infiltrante: el tumor permanece relativamente plano (muy

poco crecimiento vertical) y crece intraretinalmente, simulando una retinitis. La
isquemia que puede ocurrir conduce a la neovascularizació n del iris (y heterocromía
del iris) en el 50% de los casos [64]. El retinoblastoma difuso infiltrante es el patró n
de crecimiento menos comú n (que ocurre en aproximadamente el 2 por ciento de los
casos) y tiende a presentarse unilateralmente en niñ os mayores.

El patró n de crecimiento del retinoblastoma puede variar a medida que el tumor se

agranda. Un tumor exofítico puede erosionarse a través de la retina suprayacente y
hacia la cavidad vítrea, dando la apariencia clínica de una lesió n endofítica exofítica
combinada (imagen 3). El patró n de crecimiento tumoral no parece estar asociado con
el resultado clínico [65].

Las características patoló gicas clá sicas del retinoblastoma incluyen un pequeñ o tumor
redondo de células azules con formació n de rosetas Flexner-Wintersteiner con luz
central clara (foto 4), rosetas de Homer-Wright y fleurettes. La patología no es
necesaria para confirmar el diagnó stico de retinoblastoma. La biopsia está
contraindicada debido al riesgo de siembra de tumores. La prueba de ADN derivado
de tumor en humor acuoso muestreado en ojos sometidos a terapia de rescate es una
técnica novedosa que se ha descrito como un sustituto de la biopsia de tumor [66].

Retinoblastoma trilateral: el retinoblastoma trilateral consiste en un retinoblastoma

unilateral o bilateral asociado con un tumor intracraneal que es histoló gicamente
similar [67]. Aproximadamente tres cuartas partes de los casos de retinoblastoma
trilateral surgen en la glá ndula pineal (imagen 1), pero también pueden aparecer
tumores en las regiones supraselar o parasellar.

Los tumores intracraneales ocurren en aproximadamente el 5 por ciento de los

pacientes con retinoblastoma bilateral o hereditario [67-70]. En contraste, los
tumores intracraneales son raros en los casos de retinoblastoma unilateral no
heredable, que ocurren en <0.5 por ciento de los casos.

En> 50 por ciento de los casos, el tumor intracraneal se detecta en el momento del
diagnó stico de retinoblastoma; los tumores restantes aparecen después del
diagnó stico inicial, generalmente antes de los cinco añ os. En un estudio, la edad media
en el momento del diagnó stico fue de 31 meses, y el intervalo promedio entre el
diagnó stico de retinoblastoma y el tumor intracraneal fue de 21 meses [68].

Antecedentes familiares: como se comentó anteriormente, se presume que los

pacientes con antecedentes familiares de retinoblastoma padecen retinoblastoma
hereditario debido a una mutació n de la línea germinal RB1 y tienen un riesgo del 50
por ciento de transmitir la mutació n a sus hijos. Los pacientes con una mutació n en la
línea germinal RB1 tienen un 90 por ciento de probabilidades de que la mutació n se
manifieste con retinoblastoma. Se sugieren pruebas genéticas en todos los niñ os con
retinoblastoma, ya que puede ayudar a evaluar el riesgo de retinoblastoma en otros
miembros de la familia. (Vea 'Pruebas genéticas' a continuació n.)

Es importante revisar los antecedentes familiares en niñ os con retinoblastoma; sin

embargo, la historia familiar sola no es suficiente para evaluar si un niñ o con
retinoblastoma tiene la forma hereditaria o no hereditaria. La historia familiar es
negativa en aproximadamente el 90 por ciento de los niñ os con retinoblastoma por las
siguientes razones:

● Solo aproximadamente el 40 por ciento de los casos se deben a mutaciones de la

línea germinal RB1 (es decir, forma hereditaria); mientras que el 60 por ciento de los
casos surgen de mutaciones somá ticas y no son hereditarios. (Ver 'predisposició n
genética' arriba.)

● Muchos casos de retinoblastoma hereditario surgen de mutaciones de la línea

germinal de novo RB1 y, por lo tanto, los miembros de la familia previamente
afectados pueden faltar. La descendencia y los hermanos de estos pacientes corren
riesgo de desarrollar retinoblastoma y deben someterse a pruebas genéticas y / o
vigilancia. (Consulte 'Evaluació n de niñ os en riesgo' a continuació n y 'Pruebas
genéticas' a continuació n).

● Uno de los padres puede ser un portador silencioso o puede tener mosaicismo
somá tico para la mutació n RB1

EXAMEN DE NIÑ OS EN RIESGO: los bebés y los niñ os que tienen un mayor riesgo de
retinoblastoma sobre la base de un historial familiar positivo deben someterse a un
examen de rutina para facilitar la detecció n temprana y el tratamiento de la
enfermedad. Los bebés en riesgo deben ser evaluados inicialmente por un oftalmó logo
con experiencia en retinoblastoma dentro de las primeras 8 semanas de vida. Los
exá menes de detecció n se realizan de la siguiente manera [31,71-73]:

● Durante los primeros tres añ os de vida: los exá menes de detecció n se realizan
inicialmente cada uno o dos meses y luego se espacian cada tres meses si no hay
hallazgos preocupantes.

● Edad de tres a siete añ os: los exá menes de detecció n se realizan cada cuatro a seis
meses.

● Si las pruebas genéticas revelan que el niñ o no tiene una mutació n de la línea
germinal RB1, se puede interrumpir la detecció n.

● Si las pruebas genéticas revelan que el niñ o es portador de una mutació n RB1, debe
someterse a exá menes de detecció n frecuentes durante la primera infancia (como se
indica anteriormente) y luego continuar con exá menes regulares cada uno o dos añ os
después de los siete añ os.

El intervalo de detecció n depende en parte del riesgo esperado de retinoblastoma

segú n los antecedentes familiares, que pueden refinarse mediante pruebas genéticas
(consulte "Pruebas genéticas" a continuació n). El programa descrito anteriormente es
apropiado para pacientes de riesgo intermedio a alto (por ejemplo, si el miembro de la
familia afectado es un pariente de primer grado con retinoblastoma bilateral). Es
razonable realizar evaluaciones de detecció n con menos frecuencia en niñ os
considerados con un riesgo má s bajo segú n los antecedentes familiares (por ejemplo,
si el miembro de la familia afectado es un pariente de segundo grado con
retinoblastoma unilateral) [73]. (Consulte "Predisposició n genética" má s arriba y
"Antecedentes familiares" má s arriba).

Los exá menes de vigilancia de retinoblastoma se realizan generalmente con el

paciente bajo anestesia general para permitir un examen detallado completo del
fondo ocular hasta la edad de tres a cuatro añ os y luego en el consultorio a discreció n
del oftalmó logo.

El riesgo de anestesia se equilibra con el beneficio de una mejor supervivencia ocular.

En una revisió n retrospectiva de 1654 pacientes con retinoblastoma, aquellos con
antecedentes familiares positivos y sometidos a vigilancia por retinoblastoma desde el
nacimiento se diagnosticaron a una edad má s temprana y en una etapa má s temprana
de la enfermedad que aquellos con antecedentes familiares positivos y no se
sometieron a vigilancia prospectiva [ 6]. Ademá s, los pacientes evaluados
prospectivamente tuvieron una mejor supervivencia ocular (71 contra 15 por ciento
para tumores unilaterales y 67 contra 43 por ciento para tumores bilaterales).
EVALUACIÓ N: la evaluació n en niñ os con sospecha de retinoblastoma debe llevarse a
cabo por o en consulta con un oncó logo ocular.

Extensió n de la enfermedad: la evaluació n generalmente incluye lo siguiente:

● Examen físico completo

● Examen oftalmoló gico bajo anestesia (EUA)

● Ecografía ocular (B-scan, que es bidimensional): se puede realizar antes o durante la

EUA.

● Tomografía de coherencia ó ptica (PTU): generalmente se realiza durante la EUA

● Imá genes de resonancia magnética (IRM) del cerebro y las ó rbitas.