Uso en pediatría:
La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no ha sido estableci-
da mediante estudios adecuados y bien controlados. Las infecciones fún-
gicas sistémicas han sido tratadas exitosamente en pacientes pediátricos
sin informes de efectos colaterales inusuales. Cuando Anfotericina B para
inyección es administrado a pacientes pediátricos debería ser limitado a
la más pequeña dosis compatible con un régimen terapéutico efectivo.
REACCIONES ADVERSAS:
Se deberá discutir con el médico los riesgos-beneficios de la droga.
Suspender la toma del medicamento y acuda de emergencia al médico si
ocurre alguno de los siguientes efectos:
Si bien algunos pacientes pueden tolerar dosis intravenosas completas de
Anfotericina B sin dificultad, la mayoría exhibirá alguna intolerancia, a
menudo tan poco como la dosis terapéutica completa.
La tolerancia puede ser mejorada por tratamiento con aspirina, antipiréti-
cos (e.g., paracetamol), antihistamínicos, o antieméticos.
Meperidina (25 a 50 mg IV) ha mostrado disminuir en algunos pacientes
la duración de las agitaciones de estremecimiento y fiebre que pueden
acompañar la infusión de Anfotericina B.
La administración de Anfotericina B en días alternados puede disminuir
la anorexia y flebitis.
La administración intravenosa de pequeñas dosis de corticoides adre-
nales justo antes o durante la infusión de Anfotericina B puede ayudar
a disminuir las reacciones febriles. La dosificación y duración de tales
corticoides deberían ser mantenidas en el mínimo en razón a las even-
tuales interacciones.
El agregado de heparina (1000 unidades por infusión), y el uso de una
aguja de pequeño calibre pueden reducir la incidencia de tromboflebitis.
La extravasación puede causar irritación química.
Las reacciones adversas más comunes observadas son:
Generales:
Fiebre (acompañada por agitaciones de estremecimiento que usualmente
ocurren dentro de los primeros 15 a 20 minutos hasta las 3 horas después
de la iniciación del tratamiento); malestar, pérdida de peso.
Cardiopulmonar:
Hipotensión; taquipnea.
Gastrointestinal:
Anorexia, náuseas, vómitos, diarreas; dispepsia, dolor
epigástrico.
Hematológico:
Anemia normocítica, normocrómica.
Local:
Dolor en el sitio de la inyección con o sin flebitis o tromboflebitis.
Músculoesquelético:
Dolor generalizado, incluyendo dolores músculares y articulares.
Neurológico:
Cefalea.
Renal:
Alteraciones con deterioro de la función renal incluyendo: azoemia,
hipocalemia, hipostenuria, acidosis tubular renal; y nefrocalcinosis.
Usualmente, éstas alteraciones mejoran con la interrupción de la terapia.
Sin embargo, algunos deterioros permanentes ocurren a menudo, espe-
cialmente en aquellos pacientes que han recibido grandes cantidades
(encima de 5 g) de Anfotericina B o que reciben en forma concomitante
otros agentes nefrotóxicos. En algunos pacientes la hidratación con solu-
ciones salinas previamente a la administración de Anfotericina B puede
reducir el riesgo de desarrollar nefrotoxicidad. Medicación suplementaria
de álcali puede reducir la acidosis renal tubular. Una tratamiento simultá-
neo con diuréticos puede agravar el deterioro de la función renal.
Se han informado también las siguientes reacciones adversas:
Generales:
Rubor.
Alérgicas:
Reacciones anafilácticas y otras reacciones alérgicas; broncoespasmo.
Cardiopulmonar:
Paro cardíaco; shock; insuficiencia cardíaca; arritmias incluyendo fibrila-
ción ventricular; hipertensión e hipotensión arterial.
Dermatológico:
Rash; exantema maculopapuloso; prurito.
Gastrointestinal:
Alteración de los valores de laboratorio, ictericia, insuficiencia hepática
aguda, gastroenteritis hemorrágica; melena, colitis pseudomembranosa.
Hematológico:
Agranulocitosis; trastornos de la coagulación, trombocitopenia; leucope-
nia; agranulocitosis, eosinofilia; leucocitosis.
Neurológico:
Convulsiones, pérdida de la audición; tinnitus; vértigo transitorio; dete-
rioro visual; diplopía; neuropatía periférica; encefalopatía; otros síntomas
neurológicos. Casos aislados de leucoencefalopatía fatal han sido regis-
trados en pacientes que recibieron Anfotericina B (VER PRECAUCIONES
Y ADVERTENCIAS).
Renal:
Falla renal aguda; anuria; oliguria.
Hallazgos alterados de laboratorio:
Pruebas de función renal y electrolitos:
Hipomagnesemia; hipo e hipercalemia; hipocalcemia, aumento de la urea
y creatinina plasmática.
Pruebas de la función de hígado:
Aumento de las transaminasas, de la bilirrubina y de la fosfatasa alca-
lina.
SOBREDOSIFICACIÓN:
Las manifestaciones consisten en una exageración de conocidos efec-
tos farmacológicos y de las reacciones adversas. Los síntomas más
relevantes son:
La sobredosis de Anfotericina B puede resultar en paro respiratorio. Si se
sospecha una sobredosis, suspender la terapia y monitorear el estado clí-
nico del paciente (e.g., función cardiorespiratoria, renal y hepática, estado
hematológico, electrolitos en suero) y administrar terapia de soporte,
según lo requerido.
Anfotericina B no es hemodializable. Previamente a la terapia reinstituída,
la condición del paciente debería ser estabilizada (incluyendo corrección
de las alteraciones de electrolitos, etc)
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más
cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:
• Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247
• Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/ 4658-7777
PRESENTACIONES:
ANFOTERICINA FADA INYECTABLE se presenta en envases conteniendo 5
frasco ampollas conteniendo 50 mg de Anfotericina B.
CONSERVACIÓN:
Previamente a la constitución, Anfotericina B intravenosa deberá ser
conservada entre 4 y 8 grados centígrados, protegida de la exposición
a la luz. El concentrado (5 mg de Anfotericina B por ml después de la
reconstitución con 10 ml de Agua estéril para Inyección USP) puede
ser conservado en la oscuridad entre 15 y 25 grados centígrados por 24
horas, o en temperaturas de refrigerador ( 4 a 8 grados C) por una semana
con pérdida mínima de potencia y claridad. Cualquier material no usado
debería ser desechado. Las soluciones preparadas para infusión intra-
venosa (0.1 mg o menos de Anfotericina B por ml) deberían ser usadas
rápidamente después de la preparación y deberán ser protegidas de la luz
durante la administración.
• MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
"Este medicamento debe ser administrado bajo prescripción y vigilancia
médica y no puede repetirse sin mediar una receta médica."
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N° 46.223
Elaborado en: Av. 12 de Octubre 4444, Quilmes, Pcia. de Buenos Aires
Dirección Técnica: Jorge Moglia - Farmacéutico.
Fecha de ultima revision. 26/07/04
Prospecto aprobado por Disposición Nº 4362/04
6534 - 0315
Laboratorio Internacional Argentino S.A.
ANFOTERICINA FADA
ANFOTERICINA B
50 mg
Inyectable I.V.
INDUSTRIA ARGENTINA - VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA:
Cada Frasco ampolla contiene:
Anfotericina B ........................................................................ 50,00 mg
Desoxicolato de sodio .......................................................... 41,45 mg
Cloruro de sodio ...................................................................... 6,20 mg
Hidróxido de sodio .................................................................. 4,88 mg
Ácido fosfórico ................................................................ c.s.p. pH 7.6
ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Antibiótico antifúngico parenteral de amplio espectro
Código ATC: J02AA01
INDICACIONES:
Anfotericina B para inyección USP debería ser administrada primaria-
mente a pacientes con infecciones fúngicas progresivas, potencialmente
amenazantes para la vida. Esta potente droga no debería ser usada
para tratar infecciones fúngicas no invasivas, tales como micosis oral,
candidiasis vaginal, y candidiasis esofágica en pacientes con recuentos
normales de neutrófilos.
Anfotericina B intravenosa está específicamente destinada para tra-
tar infecciones fúngicas potencialmente amenazantes para la vida:
aspergilosis, criptococosis, blastomicosis de Norte América, candidiasis
sistémica, coccidioidomicosis, histoplasmosis, zigomicosis incluyendo
mucormicosis debida a especies susceptibles del género Absidia, Mucor
y Rhizopus, e infecciones debidas a especies susceptibles afines de
Conidiobolus y Basidiobolus, y esporotricosis.
Anfotericina B puede ser útil en el tratamiento de leishmaniasis mucocu-
tánea americana, pero no es la droga de elección como terapia primaria.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
Farmacodinamia/Espectro de acción:
Anfotericina B es una antibiótico antifúgico poliénico activo contra
un amplio grupo de levaduras y hongos inclusive Candida albicans.
Anfotericina B tiene actividad fungistática o fungicida dependiendo de la
concentración obtenida en los fluidos corporales y la susceptibilidad de
los hongos. La droga actúa por unión a esteroles en la membrana celular
de los hongos susceptibles, resultando de esta unión, un cambio en la
permeabilidad de la membrana permitiendo la pérdida de componentes
intracelulares. Las membranas celulares de mamíferos contienen tam-
bién esteroles y ha sido sugerido que el daño a las células humanas y
células fúngicas puede compartir mecanismos comunes.
Anfotericina B muestra un alto orden de actividad in vitro contra muchas
especies de hongos: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
especies Candida, Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus
neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo, y Aspergillus fumiga-
tus son todas inhibidas por concentraciones de Anfotericina B exten-
diéndose de 0.03 a 1.0 mcg/ml in vitro. Mientras Candida albicans es
generalmente susceptible a Anfotericina B, las especies no-albicans
pueden ser menos susceptibles.
Especies Pseudallescheria boydii y Fusarium son a menudo resistentes a
anfotericina B. El antibiótico no tiene efecto sobre bacterias, rickettsiae
y virus.
Pruebas de susceptibilidad:
Técnicas estandarizadas para probar la susceptibilidad para agentes
antifúngicos no han sido establecidas, y los resultados de estudios de
susceptibilidad no han sido correlacionados con resultados clínicos.
Farmacocinética:
Absorción:
Anfotericina B practicamente no se absorbe en el tubo digestivo, por lo
tanto su administración debe realizarse por vía parenteral para el trata-
miento de las micosis sistémicas.
Distribución:
Una infusión intravenosa de Anfotericina B de 0.4 a 0.6 mg/kg diarios, pro-
duce concentraciones plasma pico de aproximadamente 0.5 a 2 mcg/ml.
Siguiendo a una rápida caída inicial, las concentraciones en plasma se
estabilizan en alrededor de 0.5 mcg/ml.
Anfotericina B circula en el plasma ligada en más de un 90% a
proteínas plasmáticas y es pobremente dializable (menos del 10%).
Aproximadamente 2/3 de las concentraciones obtenidas en plasma han
sido detectadas en líquido pleural infectado, líquido peritoneal, líquido
sinovial. Las concentraciones en el líquido cerebroespinal rara vez
exceden el 2.5% de la concentración plasmática. Las concentraciones de
Anfotericina B son mínimas en humor vítreo y líquido amniótico.
Los detalles completos de la distribución en los tejidos no son conocidos,
pero aparentemente son producto de una distribución multicompartimen-
tal. El volumen de distribución de Anfotericina B es de 4 l/kg.
Metabolismo/Eliminación:
La vida media plasmática inicial es de aproximadamente 24 horas, con
una vida media terminal de eliminación de aproximadamente 15 días.
Anfotericina B es excretado muy lentamente por los riñones (2-5% de
la dosis administrada es excretada en su forma biológicamente activa).
Los detalles de las posibles vías metabólicas no son conocidos. Si el
tratamiento es interrumpido, la droga puede ser detectada en la orina por
lo menos durante siete semanas o meses debido a la lenta depuración
de la droga. Alrededor del 40% de la dosis administrada es eliminada en
orina en el lapso de 7 días.
La bilis puede constituir una vía de eliminación importante de la
Anfotericina B.
Cinética de situaciones clínicas particulares:
Las tasas séricas no son influenciadas por los trastornos renales o
hepáticos. La uremia, sin embargo puede producir una tasa elevada de
Anfotericina B libre comparado con otros pacientes.
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:
Precaución:
Bajo ninguna circunstancia debería ser excedida una dosis diaria total
de 1.5 mg/kg. Una sobredosis de Anfotericina B puede resultar en paro
cardiorrespiratorio.
Anfotericina B debe ser administrada por vía endovenosa, la dosis debe
ser incrementada en forma progresiva, adaptando la dosis de acuerdo a
la tolerancia del paciente, la localización y la intensidad de la infección.
Se comenzará con una dosis inicial de 0.25 mg/kg de peso corporal,
administrada en reglas generales en infusión lenta intravenosa en el
espacio de 6 horas, observando las precauciones usuales para terapia
intravenosa. La concentración recomendada para infusión intravenosa
es 0.1 mg/ml (1 mg/ 10 ml).
Puede iniciarse con una dosis de prueba (1mg en 20 ml de 5% de solu-
ción de dextrosa) administrada durante 20-30 minutos para evaluar la
tolerancia del paciente. Se recomienda controlar la temperatura, el pulso,
la respiración y la presión sanguínea cada 30 minutos durante el lapso de
tiempo que dure la infusión.
En pacientes con función cardiaca y renal normal y que hayan tolerado
bien la dosis de prueba, la terapia se inicia usualmente con una dosis dia-
ria de 0.3 mg/kg de peso corporal. En pacientes con función cardio-renal
dañada o una severa reacción a la dosis de prueba, la terapia debería ser
iniciada con dosis diarias más pequeñas (i.e, 5 a 10 mg).
Dependiendo del estado cardio-renal del paciente, las dosis pueden ser
gradualmente aumentadas de 5 a 10 mg hasta una dosificación diaria
total de 0.5 a 0.7 mg/kg.
En los casos de infecciones severas en donde corra riesgo la vida del
paciente, como por ejemplo los pacientes inmunocomprometidos y
fundamentalmente neutropénicos, se puede iniciar desde el primer día
del tratamiento con una dosis de 1 mg/kg, sin sobrepasar la dosis de 75
mg/día. En los casos de infecciones graves, causadas por gérmenes con
baja sensibilidad a la droga, la dosis máxima diaria puede extenderse
encima de 1.0 mg/kg por día o hasta un total de 1.5 mg/kg cuando es
administrada en días alternos.
El tratamiento de las micosis profundas puede durar entre 6 y 12 semanas
o un tiempo mayor de acuerdo a la respuesta individual del paciente al
tratamiento.
Si el tratamiento es interrumpido por más de 7 días , se reiniciará de ser
necesario con una dosis de inicio de 0.25 mg/kg de peso corporal y será
aumentada hasta alcanzar la dosis optima.
Preparación de solucion:
Preparar una solución inicial de 5 mg de Anfotericina B por ml infun-
diendo rápidamente 10 ml de agua estéril para inyección USP sin agente
bacteriostático directamente en el taco liofilizado, utilizando una aguja
esteril (diámetro mínimo 20G y jeringa). Agitar el vial hasta que la solución
coloidal sea clara. La solución de perfusión conteniendo 10 mg/100ml de
Anfotericina B, se obtiene por una dilución 1:50 de la solución anterior en
solución de Dextrosa 5% para inyección USP de pH superior a 4,2. El pH
de cada ampolla de la solución de dextrosa para inyección debe ser con-
trolado antes de su uso. Usualmente el pH de la solución de dextrosa para
inyección es superior a 4,2; sin embargo si el pH es inferior a 4,2 se debe
agregar 1 ó 2 ml de buffer a la solución de dextrosa antes de ser usada.
El buffer recomendado tiene la siguiente composición:
Fosfato de sodio dibásico (anhidro) 1.59g
Fosfato de sodio monobásico (anhidro) 0.96g
Agua para inyección USP c.s.p. 100.00ml
El buffer debe ser esterilizado antes de agregarlo a la solución de dextro-
sa ya sea por filtración a través de un filtro bacteriano o membrana, o por
autoclavado durante 30 minutos a 121°C.
PRECAUCION:
Una técnica aséptica debe ser estrictamente observada durante la
manipulación, dado que ningún agente preservante o bacteriostático está
presente en el antibiótico o en los materiales usados para el preparado
de la medicación.
Todas las entradas en el frasco ampolla o en los diluyentes deben ser
hechos con una aguja estéril. No reconstituir con soluciones salinas. El
uso de cualquier otro diluyente que el recomendado o la presencia de
un agente bacteriostático (e.g., alcohol bencílico) en el diluyente puede
causar precipitación del antibiótico. No usar el concentrado inicial o la
solución de infusión si hay cualquier evidencia de precipitación o materia
extraña en cualquiera de los dos.
Un filtro membrana en línea puede ser usado para infusión intravenosa
de Anfotericina B; sin embargo, el diámetro medio del poro del filtro no
debería ser menor que 1.0 micrón para asegurar el pasaje de la dispersión
de antibiótico.
CONTRAINDICACIONES:
Este producto está contraindicado en aquellos pacientes que han mos-
trado hipersensibilidad a la Anfotericina B o a cualquier otro componente
en la formulación salvo que a criterio médico, la condición clínica del
paciente requiera del tratamiento con Anfotericina B para preservar
su vida.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Advertencias:
Anfotericina B es frecuentemente el único tratamiento efectivo disponible
para enfermedad fúngica potencialmente amenazante para la vida. En
cada caso en particular el potencial beneficio en el paciente del fármaco
debe contrarrestar sus peligrosos efectos colaterales y adversos.
Precauciones:
General:
Anfotericina B debería ser administrado en forma intravenosa, en
pacientes hospitalizados bajo observación clínica cercana por personal
adiestrado en el manejo del fármaco. Se recomienda un control de la
temperatura, el pulso, la respiración y la presión arterial por lo menos
cada 30 minutos durante la perfusión endovenosa de 2 a 4 horas. La
perfusión rápida en menos de una hora (particularmente en pacientes
con insuficiencia renal) pueden causar hipotensión arterial, hipokalemia,
arritmia y shock. Anfotericina B debe ser reservado para el tratamiento
de pacientes con infecciones fúngicas progresivas, potencialmente ame-
nazantes para la vida debida a organismos susceptibles.
Reacciones agudas incluyendo fiebre, agitaciones de estremecimien-
to, hipotensión, anorexia, náuseas, vómitos, cefalea, y taquipnea son
comunes 1 a 3 horas después de comenzada una infusión intravenosa.
Estas reacciones son usualmente más severas con las primeras dosis del
fármaco y usualmente disminuyen con las dosis subsiguientes.
Anfotericina B debería ser usada con cuidado en pacientes con función
renal disminuida; recomendándose un monitoreo frecuente de la función
renal. También debe controlarse la función hepática, los electrolitos
séricos (en particular el magnesio y el potasio) y la fórmula sanguínea
(hemogramas) a intervalos regulares. La creatinina sérica no debe exce-
der los 265 umol/l (3 mg/100 ml) y la urea sanguínea no debe exceder los
40 mg/100 ml. Si se constata un aumento de estos valores, una suspen-
sión de la droga o un ajuste de la dosis debe ser realizado hasta que la
función renal sea mejorada. Se deberá evitar la administración de otras
sustancias que posean un potencial efecto nefrotóxico en combinación
con Anfotericina B. En algunos pacientes, la hidratación con solución
fisiológica salina previa a la administración de Anfotericina B puede
reducir los efectos de nefrotóxicos.
Ya que han sido informadas reacciones pulmonares agudas en pacientes
a los que se les ha dado Anfotericina durante o inmediatamente después
de transfusiones de leucocitos, es conveniente separar temporalmente
estas infusiones tan lejos como sea posible y monitorear la función
pulmonar.
Se ha informado leucoencefalopatía siguiente al uso de Anfotericina B en
pacientes que han recibido irradiación corporal total. La mayoría de estos
pacientes han recibido altas dosis acumulativas de la droga.
Cada vez que la medicación es interrumpida por un período más largo que
siete días, la terapia debería ser reanudada por el comienzo con el nivel
de dosificación más bajo, e. g., 0.25 mg/kg de peso corporal, y aumentada
gradualmente según lo indicado en DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.
Interacciones medicamentosas:
Cuando son administradas concurrentemente, las siguientes drogas
pueden interactuar con Anfotericina B:
Agentes antineoplásicos:
Pueden aumentar el potencial de toxicidad renal, broncoespasmo e
hipotensión. Los agentes antineoplásicos (e.g. mostazas nitrogenadas,
etc) deberían ser administrados concomitantemente sólo con gran
precaución.
Corticoides y corticotropina (ACTH):
Pueden potenciar la hipocalemia inducida por Anfotericina B, pudiendo
predisponer al paciente a una disfunción cardíaca. Evitar el uso concomi-
tante si no es que es necesario
para controlar efectos colaterales de Anfotericina B. Si es usado conco-
mitantemente, monitorear de cerca los electrolitos en suero y la función
cardíaca.
Glucósidos digitalicos:
Hipocalemia inducida por Anfotericina B puede
potenciar la toxicidad digital. Los niveles de potasio en suero y la función
cardíaca deberían ser monitoreados de cerca y cualquier déficit rápida-
mente corregido.
Flucitosina:
Puede aumentar la toxicidad de flucitosina por un posible incremento
en la internalización celular de la droga y/o por un descenso de su
excreción renal.
Imidazoles (e.g., ketoconazol, miconazol, clotrimazol, fluconazol, etc):
Estudios in vitro y animales con la combinación de Anfotericina B e imi-
dazoles sugirieron que los imidazoles pueden inducir resistencia fúngica
a Anfotericina B. La terapia de combinación debería ser administrada con
precaución, especialmente en pacientes inmunocomprometidos.
Otras medicaciones nefrotóxicas:
Agentes tales como aminoglucósidos, ciclosporina, y pentamidina
pueden aumentar el potencial de toxicidad renal inducida por la droga,
y deberían ser usadas concomitantemente sólo con gran precaución. Se
recomienda monitoreo de la función renal en pacientes que requieren
cualquier combinación de medicaciones nefrotóxicas.
Relajantes esqueléticos musculares:
La hipocalemia inducida por Anfotericina B puede aumentar el efecto
(curariforme) de los relajantes esqueléticos musculares (e.g., tubocura-
rina). Los niveles de potasio en suero deberían ser monitoreados y las
deficiencias, corregidas.
Transfusiones de leucocitos:
Se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes que recibieron
Anfotericina B intravenosa en un intervalo de tiempo breve luego de la
transfusión de leucocitos.
Modificación de pruebas de laboratorio:
Se debe monitorear la función renal y hepática, electrolitos en suero
(particularmente magnesio y potasio) y hemogramas regularmente. Las
pruebas de laboratorio deberían ser usadas como una guía para las
modificaciones subsiguientes en la dosificación.
Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad:
No se han realizado estudios de largo plazo en animales para evaluar el
potencial carcinogénico. No se dispone de datos relevantes para determi-
nar el efecto mutagénico y sobre fertilidad en animales.
Embarazo y Lactancia:
Embarazo Categoría B:
Estudios de reproducción en animales no han revelado evidencia de
riesgo en el feto, sin embargo no se dispone de estudios clínicos contro-
lados donde se evalúe la seguridad del uso de Anfotericina B en mujeres
embarazadas. El empleo de este medicamento durante el embarazo debe
ser analizado rigurosamente de acuerdo al beneficio/riesgo.
Al no disponerse de datos acerca de si Anfotericina B es excretada en
la leche humana, es prudente aconsejar a las madres suspender el ama-
mantamiento durante la administración del fármaco.