FACULTAD DE FARMACIA

NEFROTOXICIDAD: MECANISMOS Y
ALTERACIONES PRODUCIDAS.
TIPOS DE AGENTES NEFROTÓXICOS.

Autores:

Marta Sande Debén

Marta Teira Cancelo

Grado en Farmacia
Índice:

1. Introducción.

2. Anatomía renal y funciones fisiológicas.

3. Principales lesiones nefrotóxicas.

4. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad.

5. Agentes nefrotóxicos.

a. Clasificación de los agentes nefrotóxicos.

6. Bibliografía.

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 1. Introducción.

El riñón es el órgano diana de muchos agentes tóxicos, que provocan perturbaciones en su

comportamiento fisiológico, pudiendo dar lugar a lesiones graves.

El papel clave del riñón en el mantenimiento de la homeostasis corporal total de los seres
humanos viene dado por su función esencial en una serie de funciones biológicas
importantes, cómo la excreción de metabolitos de deshecho, la regulación del volumen de
fluído extracelular, la concentración de electrolitos y equilibrio ácido-base, la metabolización
de vitamina D3, la síntesis y liberación de hormonas…

Un daño en el sistema renal que sea capaz de alterar algunas de estas funciones muy
probablemente tendrá una repercusión sobre el metabolismo global del organismo humano.

El riñón dispone de una serie de mecanismos bioquímicos que permiten la detoxificación de

algunos xenobióticos, de dotarlo de la capacidad compensatoria funcional y de cierta
capacidad de regeneración tisular. Si la magnitud de la actividad tóxica sobre el riñón es
capaz de sobrepasar estos mecanismos se terminará produciendo el fallo renal.

Este fallo renal puede alcanzar tal dimensión que tenga como consecuencia el daño renal
permanente, para cuya solución sólo existe como alternativa el tratamiento de diálisis
contínua o un trasplante del órgano.

2. Anatomía renal y funciones fisiológicas.

El examen macroscópico de un corte sagital del riñón revela la existencia de 3 áreas

anatómicas bien diferenciadas: la corteza (zona más externa), la médula (zona más interna) y
la papila.

La corteza recibe un 90% del flujo sanguíneo renal (FSR), la medula del 6-10% y la papila
del 1 al 2%.

La unidad funcional del sistema renal es la nefrona, y puede dividirse en varias porciones: el
glomérulo, el túbulo proximal, el asa de Henle y el túbulo distal.

VASOS Y GLOMÉRULO

Las ramificaciones de la arteria renal forman las arteriolas glomerulares que riegan al
glomérulo. La sangre de los capilares glomerulares pasa por la arteriola eferente. Las
arteriolas eferente y aferente regulan la presión de los capilares glomerulares y la cuantía del
flujo plasmático glomerular.

Estas arteriola se inervan por el sistema nervioso simpático y responden a los estímulos
nerviosos, a la angiotensina II, la vasopresina, endotelina, prostanoides y citocinas.

Las arteriolas eferentes recogen la sangre de los glomérulos corticales se ramifican y forman
una red de capilares peritubulares.

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 El glomérulo es un complejo lecho vascular especializado donde se filtra una parte de la
sangre y se produce un ultrafiltrado que pasa a la porción tubular de la nefrona. Este
ultrafiltrado es el resultado final del equilibrio que se establece entre la presión hisdrostática
transcapilar y la presión coloidoncótica.

La pared de los capilares permite la filtración de gran cantidad de líquido y es una barrera
que dificulta el paso de micromoléculas por el glomérulo.

TÚBULO PROXIMAL

El túbulo proximal consta de 3 segmentos distintos: parte contorneada, transición entre parte
contorneada y la porción recta.

El volumen y la composición del fluido tubular se altera conforme el líquido va pasando por
los diferentes segmentos tubulares. En el túbulo proximal se absorbe del 60-80% de los
solutos y el agua filtrada en el glomérulo, y la mayor parte de las proteínas de bajo peso
molecular.

ASA DE HENLE

En el Asa de Henle se produce la reabsorción del 25% de Na+ y K+ y el 20% de agua que se
han filtrado en el glomérulo.

El líquido tubular que llega a la porción delgada de la rama descendente asa de Henle es
isosmótico con el intersticio renal, el agua difunde libremente, y solutos como los electrolitos
y la urea pueden pasar al túbulo desde el intersticio.

La porción delgada de la rama ascendente es impermeable al agua y a la urea, el Na+ y el K+

se absorben por difusión pasiva.

La porción gruesa del asa de Henle es impermeable al agua, los electrolitos se absorben
gracias al mecanismo activo de cotransporte Na+/K+/2Cl-.

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TÚBULO DISTAL Y CONDUCTO COLECTOR

En la mácula densa existen células especializadas al final de la porción gruesa del Asa de
Henle y en los primeros tramos del túbulo distal, próximos a la arteriola aferente.

Estas células participan en un mecanismo regulador que se encarga de mantener la

hidratación y disminuir la FG, evitando pérdidas masivas de líquidos y electrolitos.

Puede intervenir el sistema Renina-Angiotensina y otras sustancias. En la primera porción del

túbulo distal se reabsorbe Na+, K+ y Cl- intraluminar, pero no ha reabsorción de agua, es
impermeable al agua.

En la porción final del túbulo distal tiene lugar el ajuste fino y la regulación final del volumen
y la composición de la orina.

El Na+ restante se reabsorbe junto con la secreción de K+ y H+ en la última parte del túbulo
distal y en el túbulo colector corticales.

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 3. Principales lesiones nefrotóxicas.

Las perturbaciones que los agentes nefrotóxicos pueden provocar sobre el riñón tienen como
respuesta tres tipos principales de lesiones: fallo renal agudo, fallo renal crónico y adaptación
renal posterior a una agresión nefrotóxica.

Fallo renal agudo.

Caracterizado por una caída brusca en la magnitud de la filtración glomerular a la que sigue
un incremento de los valores en sangre de compuestos nitrogenados, especialmente de urea.

Después de la fase aguda, se puede recuperar la función renal siempre que el daño no haya
sido muy severo.

Los fallos renales debidos a la nefrotoxicidad de un xenobiótico pueden ser la consecuencia

de diversas lesiones en el sistema renal:

• Hipofiltración, por lesión glomerular o por vasoconstricción. Por ejemplo, con la

anfotericina B.

• Lesión tubular directa, aumenta la permeabilidad de los túbulos de modo que el

filtrado pasa de nuevo a circulación. Tal como ocurre con el cisplatino.

• Obstrucción tubular, por precipitación del xenobiótico (por ejemplo, con las
sulfonamidas) o por un depósito del propio epitelio lesionado.

Fallo renal crónico.

Deterioro progresivo de la función renal, debido a una nefropatía túbulo intersticial crónica.

Ocurre en casos de tratamiento prolongado con litio, analgésicos, ciclosporinas, cisplatino,

etc.

Adaptación renal posterior a una agresión nefrotóxica.

El riñón tiene una gran capacidad para compensar una pérdida de la masa funcional renal y,
por esta razón, en un primer momento pueden pasar bastante inadvertidos los efectos
nefrotóxicos de algunos xenobióticos. Esto representa un grave problema, ya que cuando el
riñón lanza la señal de alerta los efectos tóxicos pueden ser ya muy graves.

Además de los mecanismos compensatorios, el riñón posee la capacidad de generar una serie
de respuestas celulares o moleculares que previenen del daño celular.

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 4. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad.

¿Dónde se produce la acción tóxica?.

Los daños provocados por la actividad de los diferentes agentes nefrotóxicos suelen afectar a
determinadas zonas selectivas de la estructura anatómica de las nefronas.

Algunos de estos agentes tienen como órgano diana el túbulo proximal de la nefrona, sobre el
que ejercen una acción local específica. Esto como ocurre con algunos antibióticos,
compuestos antineoplásicos, hidrocarburos halogenados, micotoxinas y los metales pesados.
Otros como los iones fluoruros suelen actuar de manera nociva sobre el asa de Henle y los
túbulos colectores. En cambio, las mezclas analgésicas, consumidas de modo crónico, lo
hacen sobre la médula o sobre las papilas.

Las causas responsables de esta especificidad suelen ser complejas, aunque de alguna manera
intervienen las variaciones que puedan darse en diversos factores: el flujo sanguíneo; el
transporte y la acumulación del xenobiótico; las propiedades fisicoquímicas del epitelio; la
reactividad celular o molecular del receptor; el tipo de biotransformación que sufre el
xenobiótico, según se trate de un proceso detoxificador o bioactivador; procesos energéticos
y/o regenerativos de las células; etc

El transporte renal, la acumulación del agente tóxico y su metabolismo contribuyen de modo

muy significativo a esa susceptibilidad renal para las lesiones tóxicas.

Los glomérulos representan la primera zona de exposición al xenobiótico por parte de la

nefrona, sin embargo son pocos los agentes nefrotóxicos que causan daño en este segmento.
Sólo en algunos casos, la susceptibilidad de los glomérulos a la actividad de un agente tóxico
puede ser atribuida a la interacción entre dicho agente y las cargas amónicas fijadas sobre los
elementos glomerulares; en otros casos, parece existir una reacción anticuerpo con antígenos
formados en las superficies de las células.

Algunos medicamentos actúan sobre el asa de Henle, el túbulo distal o el túbulo colector, de
modo particular aquellos que se asocian con una toxicidad aguda, aunque como se ha
indicado, el consumo abusivo de analgésicos puede conducir a efectos nocivos crónicos sobre
las papilas renales.

La zona de la nefrona que con mayor frecuencia resulta atacada por los agentes nefrotóxicos
corresponde al túbulo proximal, debido tal vez a la acumulación de xenobióticos que tiene
lugar en este segmento de la nefrona.

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Mecanismos de nefrotoxicidad.
Con independencia del lugar en el que se produzca la acción tóxica, un xenobiótico puede
iniciar su daño celular mediante una cierta variedad de mecanismos.

Mecanismos directos:

• La reactividad intrínseca de la estructura química con macromoléculas celulares

puede dar comienzo a la actividad tóxica. Cabe destacar el ejemplo del catión
mercurio, capaz de enlazarse a los grupos sulfhidrilos situados en la parte superficial
de las moléculas proteicas celulares.

• Existen xenobióticos constituidos por moléculas no tóxicas, pero que por

biotransformación, bien en el mismo riñón o fuera de él, se convierten en algún
compuesto intermediario reactivo, como es el caso del cloroformo.

Estos intermediarios reactivos suelen ser estructuras deficientes en electrones y, por

tanto, electrofílicas, con la tendencia a recibirlos de las moléculas nucleofílicas
celulares, representadas fundamentalmente por las proteínas y los lípidos.

Algunas veces, los metabolitos formados fuera del riñón se hacen reactivos solo
cuando alcanzan el túbulo proximal donde se metabolizan.

Mecanismos indirectos:

Este tipo de mecanismo tiene lugar a través de radicales libres, que pueden inducir dos tipos
de reacciones con efectos negativos:

• Peroxidaciones lipídicas, capaces de originar diversos tipos de alteraciones en la

fluidez de las membranas, en la permeabilidad de las mismas, en las características
del transporte a través de ellas, en las actividades enzimáticas, etc.,

• Roturas en la molécula del ADN.

Cada uno de estos eventos no sólo puede provocar un daño tóxico, sino que también puede
conducir a una muerte celular.

Muerte celular.

La muerte celular puede ocurrir a través de una necrosis o de una apoptosis, procesos que
difieren en sus características morfológicas y bioquímicas.

• La necrosis, se considera el proceso más común vinculado a la actividad de la

mayoría de los agentes nefrotóxicos, afecta a menudo a muchas células contiguas y
como resultado los orgánulos se hinchan, el volumen celular se incrementa y la célula
se rompe con un derrame de su contenido celular, seguido de inflamación.

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 • La apoptosis es un proceso fuertemente controlado, que por lo general afecta a
células individuales dispersadas. En este caso decrece el volumen celular y las células
se rompen en pequeños fragmentos, que son fagocitados por las células adyacentes, o
por macrófagos, sin provocar una respuesta inflamatoria.

Alteración del volumen celular y homeostasis del organismo.

Existen agentes nefrotóxicos cuya actividad nociva se centra en la alteración del volumen
celular y de la homeostasis única, pudiendo darse por diferentes motivos:

• Interacción con la membrana celular e incremento de su permeabilidad.

• Bloqueo de la producción de energía en forma de moléculas de ATP, que conduce a

una inhibición de los transportadores de membrana, que mantienen el equilibrio único
interno y controlan el movimiento de los iones a través de las membranas.

Cuando falta ATP, decrece la actividad de la ATPasa-Na+/K+ con modificación de

los flujos de iones de sodio, potasio y cloro y, en consecuencia, se hincha la célula
para finalizar con una lisis.

Este tipo de perturbación puede tener como consecuencia una disfunción mitocondrial, con
los efectos negativos que ese trastorno conlleva. Tal es el caso del cloruro mercúrico
(CL2Hg).

También pueden aparecer daños nefrotóxicos cuando se altera la homeostasis del catión
Ca2+, tan importante para el desarrollo normal de muchas funciones celulares.

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 5. Agentes nefrotóxicos.

Las características anatómicas y fisiológicas del riñón le proporcionan una especial

susceptibilidad frente a los efectos tóxicos de muchos xenobióticos. Aunque desde el punto
de vista ponderal, este órgano sólo representa un 0,5 % de la masa corporal, sin embargo
recibe el 20-25 % del gasto cardíaco, de tal modo que cualquier xenobiótico presente en la
circulación sistémica puede llegar al riñón en cantidades relativamente elevadas.

Además, la reabsorción de agua y electrolitos en el filtrado glomerular hace que se

incremente la concentración del agente tóxico en el fluido tubular y pueda alcanzar niveles
tóxicos. Así mismo, el incremento de concentración también puede conducir a una
precipitación del compuesto, que obstruiría el túbulo renal.

Se conoce con el nombre de agente nefrotóxico toda estructura química que, situada en el
sistema renal, es capaz de producir perturbaciones y desequilibrios de tal naturaleza en sus
aspectos morfológicos y fisiológicos que conducen a lesiones del órgano más o menos
graves. Unas veces, el compuesto reactivo es la estructura inicial del xenobiótico, mientras
que en otros muchos casos se necesita de un proceso de bioactivación para que el compuesto
resultante tenga la capacidad de ejercer una actividad nefrotóxica.

Entre los xenobióticos con los que puede contactar el organismo humano existen algunos
capaces de comportarse como agentes nefrotóxicos.

Agentes terapéuticos Agentes medioamientales

Analgésicos. Contaminantes.
AINES: Paracetamol, aspirina Metales pesados: Cadmio, mercurio
Antibióticos: cefalosporinas, tetraciclinas Micotoxinas: Aflatoxina Bi, Ocratoxina A

Antineoplásicos: Cisplatino, Adriamicina Disolventes orgánicos: Gasolina,

tricloroetileno
Agentes de radiocontraste: Iodo hipuramato
Inmunosupresores: Ciclosporina A

La sustancia puede estar en forma sólida, líquida o gaseosa. En función de su estado

penetrará por la vía más directa (digestiva, respiratoria, cutáneo-mucosa y parenteral).

La vía de entrada más habitual es la digestiva, relacionada con sucesos accidentales, de

autolisis o intoxicaciones criminales. La vía respiratoria y la vía cutáneo-mucosa está más
relacionada con la actividad laboral, y la vía parenteral se concreta a las intoxicaciones
medicamentosas y a la drogodependencia.

Los tóxicos, o las sustancias tóxicas, se pueden encontrar en diversos medios, de forma pura
o mezclados, relacionados con los procesos industriales, actividades laborales, domésticas,
recreativas, gastronómicas y también sociales.

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Es importante destacar los accidentes tóxicos en la infancia y en la vejez pues en estas edades
extremas de la vida la agresión tóxica es peor soportada y se eleva notoriamente la
mortalidad. En los ancianos la función renal puede estar deteriorada por el proceso de la
vejez. En los niños juega un papel muy importante el peso.

Para reconocer y prevenir el daño renal provocado por medicamentos es imprescindible

conocer que fármacos se asocian a nefrotoxicidad y los mecanismos patogénicos que la
provocan.

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 5. 1. Clasificación de los agentes nefrotóxicos.

En esta clasificación destacaremos los agentes medioambientales, las drogas de abuso y las
sustancias con actividad farmacológica.

Agentes medioambientales:

• Hidrocarburos halogenados.

Entre estos contaminantes podemos destacar el cloroformo. El objetivo diana principal de

este compuesto suele ser el túbulo proximal, sin afectar ni a los glomérulos ni al túbulo
distal. Su toxicidad se vincula a su metabolización por el citocromo P450 renal, que da
lugar a un metabolito capaz de enlazar de modo covalente con los grupos nucleofílicos
presentes en las macromoléculas celulares. La biotransformación le convierte en
triclorometanol que se rompe en ácido clorhídrico y fosgeno tóxicamente activo.

• Micotoxinas.

Las que más destacan por su nefrotoxicidad son la ocratoxina A, la citrinina y la

fumonisina.

La primera ocasiona una disfunción renal caracterizada por glucosuria, cetonuria,

proteinuria y poliuria. Por otro lado, la segunda puede dar lugar a dos tipos de fallos
renales: un fallo anúrico (que conduce a la muerte) y un fallo no anúrico (que resulta
reversible en un plazo de unos 8 días).

Sustancias químicas: que podemos dividir en orgánicas e inorgánicas.

Orgánicas.

• Etilenglicol: es un alcohol presente en los líquidos anticongelantes de los radiadores

de automóviles. Al metabolizarse se forman cristales de oxalato cálcico que obstruyen
la filtración renal. Puede ser ingerido con fines suicidas o en el síndrome de
abstinencia alcohólica.

• Tetracloruro de carbono: disolvente de pinturas, ceras y lacas. Produce alteraciones

renales que se manifiestan por hiperalbuminuria y aumento de B-glucurónidas y
lisozima en orina.

• Paraquat: pesticida muy tóxico. El órgano diana de este herbicida es el pulmón pero
en la segunda fase de la intoxicación produce IRA.

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Inorgánicas: dentro de este grupo destacan los metales, como pueden ser:

• Plomo: es el metal nefrotóxico más característico. Está presente en numerosos

procesos industriales y en el ambiente. La exposición prolongada al plomo puede
ocasionar una IRC por afectar directamente a las células tubulares de forma
irreversible.

• Cadmio: Es un metal que como tóxico se acumula una tercera parte en el riñón.
Afecta al túbulo proximal causando IRC. La intoxicación aguda de cadmio causa
IRA.

• Mercurio: se concreta en el túbulo proximal. En una intoxicación aguda puede

ocasionar IRA por NT aguda. La intoxicación por mercurio suele ser accidental o por
autolisis. En la intoxicación crónica está asociado el síndrome nefrótico. La
intoxicación crónica por mercurio se conoce como la enfermedad de Minamata.

• Cromo: es eliminado por la orina. Una intoxicación aguda puede provocar una IRA.

Drogas de abuso: entre las que podemos destacar la heroína y la cocaína.

• Heroína.

Puede presentarse una insuficiencia renal aguda por sobredosis de heroína

secundaria a rabdomiolisis o síndrome de aplastamiento no traumático. Por efecto de la
sobredosis se produce un estado de coma que deja al paciente caído e inmóvil durante un
cierto tiempo. La presión que ejerce el peso de su propio cuerpo sobre el músculo
produce necrosis de las células musculares, liberándose mioglobina que acaba cesando el
filtrado renal.

La adicción prolongada a la heroína causa alteraciones glomerulares que se manifiesta en

forma de síndrome nefrótico y que en ocasiones desemboca en una IRC relativamente
rápida. El efecto nefrotóxico no está ligado directamente al alcaloide sino a las
sustancias con que se adultera el producto antes de su consumo.

• Cocaína.

El proceso es idéntico al de la heroína. Toda sustancia capaz de provocar un

coma de forma rápida puede causar una IRA.

Hay descritos casos de sobredosis de cocaína mezclada con heroína (speed-ball), o

administradas por separado pero que en poco tiempo han causado rabdomiolisis.

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Sustancias con actividad farmacológica: existen diversos tipos de xenobióticos que
producen nefropatías.

• Analgésicos no narcóticos.

Cuando se toman durante un largo periodo de tiempo grandes cantidades de analgésicos

se desarrollan graves lesiones renales.

Esta nefrotoxicidad se caracteriza por necrosis del túbulo proximal, con todas sus
consecuencias de tipo bioquímico: incremento de la excreción de agua, sodio, potasio,
glucosa y proteínas.

• Antiinflamatorios no esteroideos.

Los AINEs producen alteraciones renales significativas como la insuficiencia renal aguda
secundaria a inhibición de prostaglandina E2 en el tejido renal, nefritis intersticial aguda
alérgica y el síndrome nefrótico por una nefropatía membranosa.

Estas complicaciones se observan también con los inhibidores selectivos de COX-2 y se

presentan con elevada frecuencia dada la amplia distribución, autoprescripción y
consumo de estos medicamentos en la población general. Los efectos adversos pueden
producirse con la primera dosis o bien observarse después de años de consumo.

La insuficiencia renal aguda en un riñón previamente sano provoca diferentes grados de

retención hidrosalina e hipertensión que se recuperan luego de suspender el AINEs.

• Antibióticos.

Algunos antibióticos pueden ser nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, que deben
usarse con mucha cautela para evitar daño renal. Los factores de riesgo de nefrotoxicidad
por aminoglucósidos incluyen edad avanzada y daño renal persistente y, también, la
presencia de hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, enfermedad hepática y
sepsis.

Es recomendable hacer ajustes en la dosis para evitar daño renal permanente. Otros
antibióticos que pueden causar daño renal son cefalosporina, vanconmicina y ciproxina.

• Agentes de radiocontraste.

La capacidad nefrotóxica de los contrastes radiológicos es bien conocida y podría

definirse como un deterioro agudo de la función renal por exposición a estos agentes
administrados por vía oral o por vía parenteral.

Se han estado utilizando contrastes iónicos compuestos de Na, meglunina, Ca, Mg, y de
una elevada osmolaridad.

El efecto tóxico de los contrastes es debido a su actividad iónica y a la hiperosmolaridad.

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Tienen una vida media de 30-60 minutos y se eliminan por filtración glomerular. Pueden
producir diversos efectos en el riñón: isquemia del parénquima, lesión glomerular,
agresión tubular, obstrucción tubular y NFT intersticial aguda.

Existen factores de riesgo asociados a patologías concretas como la IR crónica no

terminal, la diabetes y las vasculopatías.

Actualmente se suelen utilizar contrastes con menor capacidad de lesionar al riñón y que
presentan menor incidencia de anafilaxia (Iopamidol).

• Agentes antineoplásicos.

El cisplatino es uno de los antineoplásicos con mayor capacidad nefrotóxica. Causa daño
en el túbulo intersticial provocando fallo renal por acidosis tubular e hipomagnesemia.

En la actualidad, se reduce su efecto nefrotóxico sometiendo a los pacientes a una

hidratación con suero salino, que reduce la concentración renal de cisplatino.

• Agentes inmunosupresores.

Cabe destacar la actividad inmunosupresora de la ciclosporina que ha permitido llevar a

cabo el trasplante de órganos con cierto éxito, porque previene el rechazo del órgano
trasplantado.

Sin embargo, su nefrotoxicidad es un efecto secundario cuya causa radica en la reducción

provocada en el suministro de sangre al riñón y en los cambios endoteliales que origina.

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Bibliografía:

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