Fisiopatología de la

tuberculosis
Wilmer Guzmán Ventura
Internista - Nefrólogo
1
 Estructura de Mycobacterium tuberculosis

Escasa permeabilidad de la
pared celular e ineficacia de
los antibióticos

Lipoarabinomanano favorece la
supervivencia en macrófagos

2
 Transmisión por gotitas <5 a 10 µm de paciente con TB pulmonar
por tos, estornudo o fonación (3000 gotitas por tos)

Contagio depende: contacto con caso, duración, intimidad, grado de

contagiosidad y hacinamiento La tuberculosis
se trasmite por
aerosoles
Mayor contagiosidad: TB pulmonar cavitaria o laríngea, frotis
negativo y cultivo positivo

No infectantes: TB pulmonar y TB extra pulmonar con cultivos

negativos

Pacientes con VIH tienen menos cavitaciones y son menos

infectantes
3
 El riesgo de enfermar después de infectarse depende
sobre todo de factores endógenos

Defensas innatas, eficacia funcional de la inmunidad celular

Alto riesgo: infectados VIH, final de adolescencia inicio adultez, ancianos

TUBERCULOSIS PRIMARIA: enfermedad clínica post infección, niños,

inmunodeprimidos, grave, diseminada, poco contagiosa

TUBERCULOSIS SECUNDARIA: mayor edad

• Reactivación en años, cavitaria, 10% de personas infectadas, infecciosa
• Reinfección en países con alta prevalencia

4
 Enfermedad por M. tuberculosis: historia natural

5
 Evolución natural de la tuberculosis pulmonar

TBC sin tratamiento es letal

• 33% fallece primer año

• 50% fallece 5 años
• 65% de pacientes con frotis positivo fallece a los 5 años

60% de quienes sobreviven a 5 años remiten espontáneamente

El tratamiento eficaz, oportuna y adecuado cura

Con tratamiento irregular casos crónicos y farmacorresistentes

6
 Risk factors for active tuberculosis in persons who
have been infected with tubercle bacilli

7
 Infección e invasión de macrófagos
Gotitas infecciosas, vencen barrera mucociliar (<10%) y llega alvéolos

Macrófagos alveolares fijan MT por:

Receptores de Receptores de Receptores de Receptores
complemento manosa inmunoglobulina GFcγ depuradores tipo A

Activa complemento C3 (C3b y C3bi) y favorece fagocitosis opsonizando bacilos

M. Tuberculosis resiste lisis mediada por el complemento

La unión a manosa regula fusión de fagosoma a lisosoma

 Formación fagosoma

 M. tuberculosis fagocitado sobrevive reduciendo acidificación, no acumula H+

 Lipoarabinomanano impide formación FAGOLISOSOMA mediante:
Inhibe aumento intracelular de Ca2+ que altera la vía de Ca2+/calmodulina
Inhibe producción fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P)
 Factores bacterianos bloquean la autofagia, no forman autofagosoma
 En fagosoma inmaduro hay replicación, diseminación bacilar, agregan fagocitos
nuevos, ingieren macrófagos con bacilos y terminan infectados
 Virulencia de Mycobacterium tuberculosis
Gen katG codifica catalasa/peroxidasa protegiéndolo de la agresión
oxidativa

Región de la diferencia 1 (RD1) codifica: antígeno secretor precoz 6

(ESAT-6) y proteína de filtrado en cultivo 10 que protegen de
fagocitosis

Gen icl1 de la isocitrato liasa facilita la proliferación bacteriana en

sustratos de ácidos grasos

Gen carD expresa proteína CarD esencial para transcripción de rRNA y

replicación MT

Sin carD hay agresión oxidativa, inanición, daño de DNA y es sensible a

mutágenos y mecanismos defensa del hospedador.
 Resistencia innata a la infección: Factores genéticos del huésped

Resistencia es poligénica con diferentes grados de susceptibilidad

Gen NRAMP1 (proteína 1 de macrófagos asociada a la resistencia

natural) regula susceptibilidad a MT

Gen murino ipr1 codifica una proteína nuclear inducible por

interferón en macrófagos infectados

Polimorfismo de MHC, IFN-γ, TGF-β, IL 10, proteína fijadora de

manosa, receptor de IFN-γ, receptor tipo Toll e IL-1 se asocian a
susceptibilidad a tuberculosis
 El gen NRAMP1
confiere inmunidad
innata a la TBC al
inducir acidez
intracelular
 Formación de granulomas: Asintomática

MT prolifera en macrófagos, se extiende a linfáticos, induce inflamación y forma granuloma inicial

Factores virulencia inducen inflamación, estimulan expansión granuloma y proliferación MT

ESAT-6 induce secreción metaloproteinasa de matriz 9 en células epiteliales cercanas a macrófagos

infectados, atraen macrófagos indiferenciados que madura granuloma y proliferación más MT

Fagosoma secreta AMP cíclico derivado de MT y altera vías de transducción de señales secreta TNF-α

MT llega a células dendríticas por quimiotaxinas y productos liberados en ciclos repetidos de lisis

Migran a los ganglios linfáticos regionales y presentan antígenos a linfocitos T. Respuesta inmune
 Respuesta del hospedador
1. Respuesta inmunitaria celular activando macrófagos
2. Respuesta que produce lesión a los tejidos
2-4 semanas:
• Linfocitos T activan a macrófagos que destruyen a MT y
forman LESIONES GRANULOMATOSAS (TUBÉRCULOS)
• TUBÉRCULO: acumulación linfocitos T, macrófagos
activados (células epitelioides y células gigantes)
• La respuesta de lesión limita crecimiento MT y forma
necrosis caseosa en centro tubérculo.
• Crecimiento de MT se inhibe por hipoexia y pH ácido
• Lesiones pueden cicatrizar por fibrosis y calcificarse
• Otras sigue inflamación, necrosis y persistir LATENTES
 Estado de “latencia” o persistencia
No todos hacen terminan en infección crónica
Algunas respuestas inmunitarias erradican infección

Granulomas de distintos tamaño y composición,

unos contienen la diseminación de MT y otros no

TUBERCULOSIS LATENTE del balance dinámico entre

MT y huésped. En latencia permanecen activos y
forman biopelículas en áreas necróticas

Hacer infección latente o enfermedad dependen

hacia donde se desplaza la infección
 Respuesta de activación de los macrófagos

• Se activan por antígenos bacilares procesados

por los macrófagos y células dendríticas.
• Estimulan a linfocitos T que liberen diversas
linfocinas
• Los macrófagos activados se acumulan al rodear
el centro de la lesión
• Neutralizan MT sin provocar destrucción tejidos
• En centro de lesión hay necrosis caseosa con
algunos MT viables latentes
• Las lesiones “curadas” de parénquima pulmonar
o ganglios pueden calcificarse despues

16
 Respuesta de
hipersensibilidad tardía

• Causa destrucción tejido pulmonar

• Lesión aumenta, extiende a tejido cercano,
material caseoso se licúa
• Hay invasión y destrucción paredes bronquiales,
vasos sanguíneos y cavitaciones
• Extenso contagio.
• Puede haber diseminación hematógena

17
 Participación de macrófagos y monocitos

• Macrófagos no activados: fagocitosis directa,

secretan citosinas: forman granulomas, fiebre y
pérdida de peso
• Macrófagos activados: atraídos a lesión, inicio
susceptibles a invasión MT
• Clave en respuesta inmunitaria por producción
de óxido nítrico (antimicobacteriano)
• Incrementa síntesis TNF-α e IL-1
• Igualmente son atraídos los monocitos

18
 Participación de linfocitos T

• Macrófagos, monocitos y c. dendríticas

presentan antígenos a LT CD4 y CD8
• Activan y proliferan LT CD4 y LT CD8
• Defectos CD4+ explican infección en VIH.
• TH1 produce IFN-γ (activador de macrófagos y
monocitos) e IL-2
• LT CD8+ tiene acciones citotóxicas de células
infectadas y producen IFN-γ y TNF-α
• Natural Killer corregula actividad líticas LT CD8+
Evolución de las lesiones de infección tuberculosa latente a
tuberculosis pulmonar

1. Infección inicial hay lesiones

mínimas que crecen rápidamente
por acumulación macrófagos
2. Luego generan iguales lesiones
«hijas»
3. Lesiones se fusionan en una gran
lesión, burlando proceso de
encapsulación

Adaptada de Cardona
Respuesta del hospedador: Hipersensibilidad tardía
 Prueba de reactividad cutánea
Prueba cutánea de derivado proteico purificado (PPD) basada en reacción de hipersensibilidad tardía
Detecta tuberculosis asintomática. No es protectora.
Producida por LT CD4+ sensibilizados atraídos a piel (prueba) donde proliferan y producen citocinas
Se asocia con inmunidad protectora y menor riesgo a nuevas infecciones
23
24
 Contesta las siguientes preguntas

1. Mencione los factores que favorecen el contagio de Mycobacterium tuberculosis

2. Mencione los factores que favorecen el desarrollo de tuberculosis
3. Mecanismo de Mycobacterium tuberculosis para sobrevivir los macrófagos
4. Mecanismos de formación granuloma y tubérculo por Mycobacterium tuberculosis
5. Mecanismos para tos, fiebre, pérdida de peso, hiporexia,
6. Mecanismos que generan los hallazgos radiográficos en tuberculosis
7. Mecanismo que genera reacción al PPD en inmunocompetentes e inmunodeficientes
8. Mecanismo que genera una gran prevalencia de tuberculosis en pacientes con VIH
 Transducción del dolor:
estímulo a impulso nervioso
ESTIMULOS: calor, frío, presión, acidez, lesión, químicos
NOCICEPTORES: terminaciones libres

NGF: nerve growth factor

 Mecanismo de sensibilización periférica
Propagación del impulso a médula espinal y hacia otras terminaciones periféricas de la fibra liberando
péptidos que vasodilata y desgranula mastocitos (libera histamina).

Paciente sufre lesión por arma blanca, tiene dolor intenso en dedo lesionado. Al día
siguiente presenta dolor en toda la mano al tocarlo. Explique porqué.
 Mecanismo de transmisión del dolor
Potencial de acción generado por cambios en conductancia
del sodio, potasio y calcio
 Mecanismo de transmisión
medular del dolor

Aminoácidos excitadores (glutamato y sustancia P)

Receptores de glutamato: metabótropos e inótropos
Metabótropos actúan por proteína G y por mensajeros intracelulares
Inótropos actúan por canales y flujos iónicos. Dos tipos: N-metil-D-aspartato (NMDA) y no NMDA (receptores AMPA y receptores
kainato)
Receptor NMDA es inactivo en estado basal, ya que su canal está obstruido por un ion Mg 2+ .
La repetición de un estímulo nociceptivo intenso permite la despolarización de la neurona gracias a la
supresión de la inhibición del Mg 2+ .
Receptor NMDA participa en los mecanismos centrales de hiperalgesia
 Mecanismo del dolor referido

Paciente con dolor en hombro derecho e

hipocondrio derecho. Se diagnosticó
colecistitis aguda litiásica.
Paciente con dolor epigástrico. Se
diagnosticó infarto agudo de miocardio
Explique como se producen estos dolores?
 8 corteza cingular anterior
1. Corteza somatosensorial (S1, S2)

a: corteza Transmisión central

2 corteza insular

3 tálamo (medio [emoción]

del dolor
lateral [discriminación])

5-HT: serotonina. ENK: encefalina. LC: locus cerúleo. NA:

noradrenalina. NRM: núcleo del rafe mayor. SGP: sustancia
b: mesencéfalo
4 vías espinomesencefálicas gris periacueductal

5 Vías espinorreticulares 9 Vías descendentes inhibidoras

[5-HT, encefalina, noradrenalina]
c: bulbo raquídeo
10 Ganglio raquídeo

11. lesión tisular/inflamatoria

12. fibras Aδ y C; 13

13. neurona aferente primaria

6. asta dorsal de la médular
(nociceptiva)

d: médula espinal
14. interneurona.

7. vía espinotalámica
Mecanismo de percepción del dolor

1. Área somatosensorial primaria (S1) (1, 2 y 3 de Brodmann):

discrimina dolor, localiza

2. Área somato sensorial secundaria (S2) y la ínsula,

discrimina dolor, localiza dolor

3. Área 24 (circunvolución del cíngulo): aspecto afectivo-

aversivo: EMOCIONAL

4. Núcleo lenticular y la corteza motora secundaria o

suplementaria: CONDUTA

5. NO HAY ÁREA DE DOLOR, SON MUCHAS

Mecanismo de modulación del dolor
 Dolor neuropático
Generación de descargas ectópicas
Cambios génicos: hiperexpresión receptores Na+
Alteración canales iónicos menor umbral excitación
Fibras Aβ expresan neuropéptidos excitadores (sustancia
P y CGPR)
Perdida actividades inhibitorias endógenas
Activación anormal inmunitaria
Sensibilización central y periférica: hiperexpresión de α-
adrenoreceptores y estimulación simpática
 Regulación de temperatura corporal
Regulación hipotalámica
Límites fisiológicos temperatura central: 36.6 – 37.5°C
Variaciones circadianas: T° bucal
15 – 18 horas: 37.7 °C. FIEBRE > 37.7
03 – 06 horas: 37.2 °C. FIEBRE > 37.2
Equilibrio constante producción y pérdida calor
PÉRDIDA: radiación, convección, conducción,
evaporación
PRODUCCIÓN CALOR: hígado, cerebro, corazón
REGULACIÓN: muscular (escalofríos, temblor),
piloerección y vasoconstricción - vasodilatación

35
Regulación de temperatura corporal

36
 FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE

INGRESO DE PIRÓGENOS EXÓGENOS: LPS, RNA viral y azúcares de hongos

ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS , MONOCITOS Y CELULAS ENDOTELIALES

PRODUCCIÓN DE PIRÓGENOS ENDÓGENOS:

• Citoquinas (IL-1, IL-6), FNT, Interferón alfa y factor neutrofílico ciliar

PRODUCCIÓN DE PROSTAGLANDINA-E2 POR CÉLULAS ENDOTELIALES

• Central: por organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT) vasos rodean al centro termorregulador
• Periférico: produce mialgias y artralgias que acompañan a fiebre

ESTIMULACIÓN RECEPTOR PG E2 PRODUCE AMPc por células gliales

ACTIVA TERMINALES NERVIOSAS DEL NÚCLEO PREÓPTICO HIPOTALÁMICO

37
Fisiopatología de la
fiebre

Explique el mecanismo de la fiebre en:

Paciente con neumonía por neumococo

Paciente con celulitis por S. aureus
Paciente con dengue
Paciente con aspergilosis pulmonar
Paciente con encefalitis por virus herpes
simple
Resfrío común
Infección del tracto urinario por E coli

38
 Hipertermia
Aumento de temperatura corporal
sin alteración del termostato
hipotalámico ni variación circadiana
1. Mayor producción de calor corporal:
uso de medicamentos
2. Mayor calor ambiental: golpe calor
3. Falla respuesta de enfriamiento:
ancianos, recién nacidos,
prematuros
4. Ausencia de sudoración: uso de
medicamentos
 Habitualmente se secretan 7 litros de contenido intestinal

40
Absorción en microvellosidades, secreción en criptas
Función de los segundo mensajeros

41
 El tipos y causa de diarrea se puede evaluar por el
tiempo de enfermedad
Diarrea
Diarrea aguda Diarrea crónica
persistente

Menos 2 semanas De 2 a 4 semana Dura más de 4 semanas

Secretora, osmótica,
90% infecciosa Usual infecciosa esteatorrea, inflamatoria,
dismotilidad

10% fármacos, toxinas,

Giardia, C. difficile, E.
isquemias Usual no infecciosa
histolytica, Cryptosporidium,
Campylobacter

42
 Clasificación y causas de diarrea aguda
infecciosa

Rev Cubana Pediatr 1999;71(2):86-115

43
 Las diarrea agudas infecciosas pueden ser no inflamatorias,
inflamatoria y penetrante

44
 Agentes causales y características clínicas de diarrea infecciosa
aguda

45
La diarrea del viajero es causada por E
coli enterotoxigénica por sus dos
toxinas termoestable y termolábil

LT se adhiere y por endocitosis pasa enterocito, activa

adenililciclasa, aumenta AMPc, activa canales cloro
aumentando secreción cloro e inhibe absorción sodio
causando diarrea por aumento iones (arrastre)

ST se une al receptor guanililciclasa C (GC-C) y aumenta GMPc

y aumenta secreción cloro e inhibición absorción de cloruro de
sodio y diarrea

46
 Diarrea por Vibrio cholerae, E coli enterotoxigénica, shigella spp,
yersinia enterocolítica y aeromonas

Diarrea secretora, deshidrata, altera

electrolitos y ácido básico

Se adhiere a superficie enterocito, ingresa toxina activa

adelinilciclasa, aumenta AMPc, activa canales cloro aumenta
su secreción junto con iones sodio, bicarbonato y potasio

Estimula producción prostaglandinas y motilidad intestinal

Activa sistema nervioso entérico y motilidad intestinal

Estimula mayor secreción de 5-HT y motilidad intestinal

47
Rotavirus causa diarrea
osmótica y secretora

1. Infecta y destruye enterocitos de

velocidad en parches
2. Migración de enterocitos de cripta a
vellosidad (secretoras)
3. Incremento disacáridos en lumen
intestinal (OSMÓTICA)
4. Activación sistema nervioso autónomo
de pared intestinal (SECRECIÓN)

48
 Diarrea osmótica
Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Ciclospora cayetanensis y Microsporidios

1. Adhesión de protozoos a vellocidad enterocito

2. Bloqueo entrada agua, electrólitos y micronutrientes
3. Exceso carbohidratos en lumen intestinal
4. Bacterias producen ácido láctico
5. Diarrea ácida con marcado eritema perianal

49
 Diarrea disentérica invasiva y secretora por Shigella
Invade enterocitos, activa respuesta inmune inflamatoria, inactiva ribosomas, inhibe síntesis proteica
(apoptosis), lesión de vasos pequeños causa hemorragias (INFLAMATORIA)

La producción de toxina Shiga causa diarrea secretora y cuando estas toxinas son traslocadas del
intestino a circulación pueden afectar el riñón y causar síndrome hemolítico-urémico

50
 Diarrea disentérica no invasiva
Escherichia coli enterohemorrágica serotipo O157H7

Produce enterotoxinas similares Shiga LT y ST

Inhiben síntesis de proteínas y causan daño
directo de enterocito (DIARREA DISENTÉRICA)
Causa síndrome urémico hemolítico (anemia
microangiopática, trombocitopenia e insuficiência
renal)

51
Ingestión esporas, colonizan colon
Tiene toxina A (enterotoxina) y toxina B (citotoxina)
DIARREA DISENTÉRICA NO
Glucosilan proteínas de GTP que regulan citoesqueleto de INVASIVA
actina, alteran forma celular, adherencia y uniones
ocluyentes Colitis por Clostridium difficile:
Aumento de permeabilidad y fuga LEC
Toxina A es factor quimiotáctico neutrófilos, macrófagos,
mastocitos y neutrófilos
Liberación PG E2, LT B4 y C2, IL 1, IL 8, FAP, histamina
Formación pseudomembrana colónica con restos necróticos
y células inflamatorias que protruyen en superficie mucosa

52
 Causas y mecanismos de diarrea crónica

53
 Fisiopatología de neumonía

54
 Mecanismos de defensa del tracto respiratorio

Proteínas A y D de sustancia tensioactiva

Partículas menores de 5 μm de diámetro llegan al alveolo.
El tamaño de muchas bacterias es 1 μm o más
Mycoplasma, Chlamydophila y Coxiella son entre 5 y 100 veces más pequeñas
55
 Vías de ingreso gérmenes
a) Aspiración desde la orofaringe
b) Inhalación gotitas contaminadas
c) Extensión pleural o mediastínica
d) Diseminación hematógena

56
 Estados fisiopatológicos de la neumonía neumocócica

57
 Etiología de neumonías adquiridas en la comunidad

58
 Etiología de neumonías adquiridas en la comunidad típicas y atípicas

Neumonía luego de Infecciones

virales previas

1. Predisponen a colonizacion neumococica

2. Existe daño mucosa nasofaríngea
3. Citocinas circuncritas aumenta factores de
adhesión
4. Neumococo se adhiera a través de diversas
moleculas (neumolisina y neuraminidasas)

La neumonía por S. aureus puede complicar

la infección por influenza.

59
 Factores
epidemiológicos que
sugieren posibles causas
de la neumonía
extrahospitalaria

60
 Características de neumonía asociada al ventilador mecánico

 Fisiopatología multifactorial
1. Aspiración de secreciones orales y/o
gástricas
2. Colonización microbiana tubo
endotraqueal
3. Supresión reflejo de la tos por sedación
 Manifestaciones: reaparición fiebre,
leucocitosis
 Aparición en radiografía de un infiltrado
inflamatorio

61
 Sindrome de consolidación pulmonar
Proceso de aumento de densidad de parénquima pulmonar
por procesos inflamatorios

62
 INFECCIÓN DEL
TRACTO URINARIO

Wilmer Guzmán Ventura

INTERNISTA - NEFRÓLOGO
 Definiciones relacionadas a ITU
Bacteriuria asintomática: 5% mujeres 20-40 años, 40-50% mujeres y varones edad avanzada

Sintomáticas: 50-80% por lo menos una vez

Bajas: uretritis, cistitis, prostatitis
Altas: pielonefritis
No complicada: cistitis o pielonefritis aguda en mujeres no embarazadas, ambulatorias, sin
anomalías anatómicas, funcionales, ni uso de instrumentos en vías urinarias
Complicada: todos los otros casos
Recurrente:
Recidiva: igual germen dentro de las 2 semanas
Reinfección: germen distinto después de 2 semanas
Relacionada con catéteres: puede ser sintomática o asintomática.
 Etiología
NO COMPLIADAS:
E. Coli 75 a 90%
Staphylococcus saprophyticus 5 a 15%
Klebsiella, Proteus, Enterococcus, Citrobacter: 5 a 10%
COMPLICADAS:
E. Coli
Klebsiella
Proteus
Citrobacter
Acinetobacter
Morganella
Pseudomonas aeruginosa
Enterococos
Staphylococcus aureus
Levaduras
Mecanismos de ingreso
2.- HEMATÓGENA
<2%
Salmonella y S. aureus
Cándida sp

3.- Diseminación linfática

4.- Directa por contigüidad
<1%
(peritoneo, apéndice, abscesos)

1.- ASCENDENTE
97%
E. Coli, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella,
Proteus, Enterococcus, Citrobacter
 Factores de riesgo en infección tracto urinario
Mecanismos: alteran sistema defensa normal y permiten la colonización bacteriana
Factores microbianos de E. coli

Adhesinas de superficie que unen a

células mucosa
Fimbrias P se une antígeno P del
grupo sanguíneo y riesgo de
pielonefritis
Fimbria 1 se unen a uroplaquinas de
células vesicales causando apoptosis
y exfoliación. Cistitis
 Citistis
recurrente

Intracellular bacterial community (IBC)

Quiescent intracellular reservoirs (QIR)

1° ITU antes 15 años, antecedentes

maternos y mayor fijación epitelial de
gérmenes. Expresión mas receptores
 Sepsis
Wilmer Guzmán Ventura
INTERNISTA - NEFRÓLOGO
 Sepsis

Disfunción orgánica causada por una respuesta

anómala del huésped a la infección, potencialmente mortal

La sepsis es un “concepto teórico”, y no existe una prueba diagnóstica

para detectarla, por lo que su "diagnóstico" se basa en el cumplimiento
de una serie de criterios.
 NUEVAS DEFINICIONES
The Third International Consensus Definitions for Sepsis
and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810

Escala de coma de Glasgow < 15

Presión arterial sistólica ≤ 100 mmHg
Frecuencia respiratoria ≥ 22 rpm

Quick Sequential Organ Failure Assessment

 Sepsis: agentes etiológicos

• Gram negativos: Escherichia coli , Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa

• Gram positivos: Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae

• 62% de cultivos aislados son bacterias gramnegativas, 47% bacterias

grampositivas y 19% hongos.
• Neumonía es aproximadamente el 50% de los casos y el resto son infecciones
intraabdominales y genitourinarias.
Mecanismos de defensa contra microorganismos

Microorganismos ingresan cuerpo

• Aprovechan inmunodeficiencia
• Presencia dispositivos o material
extraño al cuerpo

Evaden defensa innata

• Carecen de moléculas de
reconocimiento
• Elaboran toxinas o factores
virulencia
 Receptores de
reconocimiento de
patrones para
detectar
microorganismos

1. Receptores tipo Toll (TLRs)

2. Receptores similares a RIG-I
3. Receptores de lectina tipo C
4. Receptores semejantes a NOD
Reconocimiento de patrones moleculares asociado a patógenos (PAMP) y
patrones moleculares asociado a daño celular (DAMP)

Interacción entre PAMPs de microbios

y DAMPs de células dañadas por
receptores de reconocimiento de
células inmunes ocasionan
1. Activación leucocitos
2. Transcripción genes inflamatorios
3. Activa complemento
4. Activa factor plaquetario
5. Activa acido araquidónico
6. Libera óxido nítrico
7. Expresión ICAM y VCAM1
8. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)

Damage-associated molecular patterns (DAMPs)
Cambios microvasculares agravado por cambios macrovasculares

Vasodilatación
Hipotensión
Edema tisular
Fuga endotelial
Hipovolemia intravascular
Mayor glucólisis anaerobia
Lesión mitocondrial
Producción lactato
Liberación EROs
Toll-like receptor 4 (TLR4) Disfunción orgánica
Cluster determinant 14 (CD14)
Myeloid differentiation factor 2 (MD2)
 Coagulación intravascular diseminada por sepsis

Respuesta inflamatoria circunscrita, evita evita

diseminación microbios
IL 6 induce expresión factor hístico en monocitos
sanguíneos y endotelio, activa factor VIIa, luego X
, IX y forma fibrina
Además hay una función deficiente de proteína C
y S, reducción de antitrombina
Incremento de inhibidor 1 del activador del
plasminógeno

EXISTE DEPÓSITO FIBRINA, TROMBOSIS Y

HEMORRAGIA

La activación sistema de contacto produce

hipotensión
Shock séptico REDUCCIÓN DE RESISTENCIA VASCULAR
PERIFÉRICA, aún con incremento de
catecolaminas

FASE HIPERDINÁMICA: vasodilatación, gasto

cardiaco normal o alto, menor consumo de
oxígeno aún con aporte suficiente de oxígeno

FASE HIPODINÁMICA: hipoxemia por

depresión miocárdica e hipovolemia.
Incrementa lactato,

Moléculas hipotensoras: óxido nítrico,

endorfina β, bradicinina, factor activador de
plaquetas y prostaciclina
 Mecanismos antiinflamatorios de regulación

Reducen reacciones celulares en respuesta a moléculas microbianas

• El aumento de cortisol y citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-6 e IL-10) tienen función antiinflamatoria
• Adrenalina evita respuesta del TNF-α a endotoxina y acelera la liberación IL-10
• Prostaglandina E2 inhibe reacciones de monocitos circulantes al LPS
• Cortisol, la adrenalina, la IL-10 y la proteína C reactiva inhiben adhesión neutrófilos a endotelio vascular
• Acetilcolina de LT CD4 inhibe síntesis de citocinas por macrófagos estimulada por noradrenalina
• Acetilcolina de linfocitos B reduce infiltración de neutrófilos en tejidos
• IL-6 estimula eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales, es la principal citocina procoagulante e induce
respuestas de fase aguda
• Aumento de inhibidores de proteasa o antioxidantes

IL 6 estimula mayor producción hepática de Hepcidina que aumenta secuestro hierro en hepatocitos, células epiteliales
intestinales y eritrocitos (reduce captación de hierro por microbios) y causa anemia normocítica normocrómica inflamatoria
 Citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias

Tienen efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos

TNF-α estimula leucocitos y endotelio a liberar mas citocinas (más adherencia neutrófilos y endotelio)
IL 8 e IL-17 atraen neutrófilos a punto infección
IL-1β similar actividad TNF-α
TNF-α, IL-1β, IFN γ, IL-12, IL-17 son proinflamatorias
La administración intravenosa de TNF-α genera fiebre, taquicardia, hipotensión
 Respuesta
proinflamatoria

Respuesta
antiinflamatoria
 La lesión endotelial es el
mecanismo de disfunción orgánica
FUNCION ENDOTELIO:
Regular tono vascular, permeabilidad vascular y
coagulación

LESION ENDOTELIAL
Causado por citocinas (TNF-α) y trombos de plaquetas-
leucocitos-fibrina en vasos sanguíneos < 100 m)

Disminución capilares funcionantes y reducción

oxigenación tisular por
Edema endotelial, menor deformabilidad de eritrocitos, trombos
de leucocitos-plaquetas-fibrina
Edema periférico, reducción de fosforilación oxidativa y
producción ATP
Aumento de glucólisis con acumulación local de ácido láctico,
menor pH extracelular
MENOR METABOLISMO CELULAR
 Mecanismo de
disfunción
multiorgánica

HIPOPERFUSIÓN
Disfunción endotelial
Disfunción mitocondrial
MUERTE CELULAR
Disfunción multiorgánica (SOFA)