Qu son los anticuerpos

antinucleares?
Las enfermedades autoinmunes sistmicas se caracterizan por
la produccin de autoanticuerpos, que son inmunoglobulinas
que reaccionan contra estructuras celulares del propio orga-
nismo y que se encuentran en una cantidad suficiente para ser
detectados. Los principales autoanticuerpos son el factor reu-
matoide (FR), los anticuerpos antinucleares (AAN), los anti-
cuerpos anticitoplasmticos (AAC), los antifosfolipdicos y los
anticuerpos contra el citoplasma del neutrfilo (ANCA). Estos
autoanticuerpos tienen importancia como marcadores de en-
fermedad, y en muchos casos contribuyen al diagnstico, al
pronstico y al seguimiento clnico y teraputico de las princi-
pales enfermedades autoinmunes. No obstante, la deteccin
de autoanticuerpos no siempre indica por s misma la presen-
cia de una enfermedad autoinmune, y deben cumplirse diver-
A. Robles Marhuenda y M. Ramos-Casals
Servicio de Enfermedades Sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.
Significado clnico de los anticuerpos antinucleares
Interpretacin de resultados
sos requisitos para que estos anticuerpos puedan considerarse
patognicos/patolgicos.
En la presente revisin vamos a centrarnos en la deteccin
y el significado clnico de los AAN, inmunoglobulinas capaces
de interaccionar especficamente con macromolculas inte-
gradas en estructuras de los ncleos celulares. Estn consti-
tuidas por protenas unidas a ADN o ARN, cuya cantidad o
distribucin se modifica sustancialmente a lo largo del ciclo
celular y que se han conservado a lo largo de la evolucin. En
algunas de sus subunidades se encuentran frecuentemente
eptopos repetitivos o determinantes antignicos comunes.
Los AAN pueden clasificarse de acuerdo con las estructuras
reconocidas en el ncleo celular (tabla I).
Cmo se detectan?
La tcnica de deteccin ms utilizada es la inmunofluorescen-
cia indirecta (IFI), que posee una gran sensibilidad a costa de
su menor especificidad. Los resultados son semicuantitativos
(valoraciones) y su valoracin precisa de personal experto pa-
ra su lectura. La prueba consiste en incubar el suero del pa-
ciente diluido sobre un sustrato poliantignico celular. Se rea-
lizan varios lavados para eliminar los anticuerpos no unidos al
sustrato y otras protenas sricas. Posteriormente, el sustrato
se incuba con un antisuero (anticuerpos antiinmunoglobulinas
humanas) conjugado con fluorescena, lo que da lugar a dife-
rentes intensidades y patrones nucleares de fluorescencia que
se corresponden con las diversas especificidades antignicas.
Los distintos patrones de fluorescencia que se obtienen en la
IFI se resumen en la tabla II.
Aunque el sustrato habitualmente utilizado es el hgado de ra-
ta u otros tejidos congelados, el uso de clulas cultivadas en mo-
nocapa (especialmente el HEp-2 resultante de una lnea celular
de carcinoma humano larngeo) est sustituyendo al tejido de
Los anticuerpos antinucleares son inmunoglobulinas
capaces de reconocer estructuras moleculares proteicas
localizadas en el ncleo celular.
Es la prueba de laboratorio ms utilizada para la
orientacin diagnstica inicial en un paciente con
sospecha de enfermedad autoinmune sistmica.
La tcnica de deteccin ms utilizada es la
inmunofluorescencia indirecta, que posee una gran
sensibilidad, y los resultados expresados son
semicuantitativos (valores).
En la prctica clnica se suele exigir valoraciones iguales
o superiores a 1/80, aunque la presencia de un valor de
1/40 puede considerarse como un resultado positivo.
Su interpretacin puede tener un significado distinto
segn la edad y el sexo del paciente, ya que la
prevalencia de anticuerpos antinucleares en la poblacin
general aumenta con la edad y es mayor en las mujeres.
La determinacin de las especificidades antignicas de
los anticuerpos antinucleares nos permitir confirmar en
numerosos casos la enfermedad autoinmune sistmica
sospechada.
Puntos clave
Clasificacin de los anticuerpos antinucleares
(AAN)
Estructura nuclear reconocida Tipo AAN
Nucleosoma Anticromatina
Anti-ADN
Antihistona
Protenas no histonas asociadas al ADN Anti-Scl 70
Anticentrmero
Protenas no histonas asociadas al ARN Anti-Sm
o ENA (antgenos extrables del ncleo) Anti-U1RNP
Anti-RA 33
Anti-Ro/SS-A
Anti-La/SS-B
Antisintetasa (anti-Jo1)
Nucleolo Anti-PM/Scl
Anti-P ribosomal
Tabla I.
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Significado clnico de los anticuerpos antinucleares
A. Robles Marhuenda y M. Ramos-Casals Interpretacin de resultados Interpretacin de resultados
roedor, pues presentan ncleos y nucleolos de mayor tamao,
as como mayor nmero de clulas en divisin, y de todo ello re-
sultan patrones ms fcilmente reconocibles. Particular inters
tiene, como sustrato, el hemoflagelado Crithidia luciliae, que
presenta una mitocondria gigante con abundante nADN con au-
sencia relativa de otros antgenos nucleares como las histonas,
por lo que resulta de gran utilidad para detectar anti-nADN.
Cul es su significado clnico?
Interpretacin
En la prctica clnica se suelen exigir valores superiores a
1/80., aunque la presencia de un valor de AAN igual o superior
a una dilucin 1/40 puede considerarse como un resultado po-
sitivo, Adems, su interpretacin puede tener un significado
distinto segn la edad y el sexo del paciente. La prevalencia de
AAN en la poblacin general aumenta con la edad. Se sabe que
el 18% de las personas mayores de 60 aos puede presentar
valores bajos sin que ello tenga ninguna significacin clnica.
Por otra parte, los AAN positivos pueden orientarnos inicial-
mente a distintas entidades si tenemos en cuenta la edad del
paciente: en la infancia nos orientaran hacia una dermatomio-
sitis/polimiositis (DM/PM), en personas entre los 15 y los 40
aos pensaremos en primer lugar en un lupus eritematoso sis-
tmico (LES), y entre los 40 y los 60 aos, en un sndrome de
Sjgren (SS) o en la esclerosis sistmica. Respecto al sexo, hay
una mayor prevalencia de todas las enfermedades autoinmu-
nes sistmicas en la mujer, salvo en el caso de la DM/PM para-
neoplsica, que predomina sobre todo en varones mayores de
50 aos con neoplasias de pulmn, prstata o colon.
Otro de los aspectos importantes que debe tenerse en cuenta
es la interpretacin de un resultado positivo de los AAN en el
contexto de una infeccin vrica. Se ha descrito la presencia de
diversos autoanticuerpos, habitualmente de forma transitoria y a
valores bajos, en relacin con numerosas infecciones vricas. No
obstante, en determinadas infecciones vricas de evolucin cr-
nica (virus de la inmunodeficiencia humana, parvovirus B19 o vi-
rus de la hepatitis B y C) se pueden detectar de forma persisten-
te valores elevados de diversos autoanticuerpos (tabla III).
Por tanto, dado que pacientes con enfermedades inflamato-
rias (autoinmunes o no), infecciosas, hepticas o neoplsicas,
e incluso hasta el 25% de la poblacin sana, pueden presentar
valores bajos de AAN, su interpretacin exige la adecuacin
dentro de un contexto clnico sugestivo. Tambin puede darse
el otro extremo, es decir, pacientes con una enfermedad au-
toinmune con AAN negativos.
Valoracin del contexto clnico
Como todas las pruebas de laboratorio, los AAN deben valo-
rarse dentro de un adecuado contexto epidemiolgico y clni-
co. Los AAN pueden ayudar en el proceso discriminador y
diagnstico, pero no pueden ser el elemento gua fundamental
para el diagnstico de una enfermedad autoinmune sistmica.
Una vez comprobada la positividad de los AAN, interrogare-
mos detenidamente al paciente sobre la existencia de mani-
festaciones clnicas sugestivas de enfermedad autoinmune
(tabla IV), centrndonos especialmente en las enfermedades
ms frecuentes segn la edad y el sexo.
Especificidades antignicas
de los anticuerpos antinucleares
Tcnicas de deteccin de especificidad antignica
Los patrones de inmunofluorescencia son slo orientativos y
no aportan la identificacin definitiva de la especificidad de
Patrones de fluorescencia de los anticuerpos
antinucleares mediante tcnica de
inmunofluorescencia indirecta
Patrn homogneo o difuso
Anticuerpos contra desoxirribonucleoprotenas o histonas (fenmeno LE)
Patrn homogneo con refuerzo perifrico
Anticuerpos anti-ADN nativo
Patrn moteado grueso
Anticuerpos frente a protenas no histonas extrables del ncleo (ENA)
*
Patrn moteado fino
Anticuerpos anticentrmero
Patrn nucleolar
Anticuerpos frente a distintas estructuras nucleolares (esclerodermia)
Mixto
Combinaciones de varios patrones.
*
Ocasionalmente, Ro y La pueden mostrar un patrn moteado fino.
Tabla II.
Autoanticuerpos asociados a infecciones vricas
Autoanticuerpos Infeccin vrica
AAN Epstein-Barr
Coxsackie
Hepatitis A, B y C
VIH-1
Influenza
Sarampin
Parvovirus B19
Varicela
Anti-ADN Coxsackie
Influenza
Sarampin
Parvovirus B19
Varicela
Anti-msculo liso Varicela
Epstein-Barr
Sarampin
Parotiditis
Hepatitis B y C
Ro/SS-A, La/SS-B Parvovirus B19
Antitiroideos Epstein-Barr
Hepatitis C
Antimicrosomales Epstein-Barr
Hepatitis C
ANCA VIH
Factor reumatoide Epstein-Barr
Hepatitis A, B y C
Herpes zoster
Influenza
Sarampin
Parotiditis
Parvovirus B19
Varicela
Anticardiolipina Adenovirus
Varicela
Epstein-Barr
Hepatitis A
VIH-1
Sarampin
Parvovirus B19
Rubola
AAN: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos contra el citoplasma
del neutrfilo; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Tabla III.
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los anticuerpos existentes. As, una vez se ha comprobado la
positividad de los AAN, debemos detectar contra qu especifi-
cidad antignica nuclear van dirigidos estos autoanticuerpos,
responsables del patrn de fluorescencia observado. Para ello
se utilizan tcnicas de deteccin ms sensibles y especficas
basadas en la reaccin antgeno-anticuerpo, tales como el im-
munoblotting, la contrainmunoelectroforesis, el radioinmu-
noanlisis (RIA) o el enzimoinmunoanlisis (ELISA), en las
que se utilizan extractos de tejidos animales ricos en antge-
nos nucleares o citoplasmticos. Las ms utilizadas en la ac-
tualidad son el immunoblotting y el ELISA. El inmunoblot-
ting o inmunotransferencia es la tcnica ms utilizada para el
estudio de la especificidad de los AAN, en el que el antgeno
utilizado es una suspensin de protenas celulares obtenidas
mediante la solubilizacin de las membranas celulares. Me-
diante electroforesis se separan las protenas segn su peso
molecular y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa,
que se enfrentar con el suero del paciente. La tcnica de
ELISA es un mtodo inmunomtrico que utiliza antgenos ob-
tenidos mediante purificacin celular o bien mediante sntesis
in vitro de la protena recombinante, y es ms rpida y eficaz.
Especificidades antignicas segn la enfermedad
Lupus eritematoso sistmico
Anticuerpos anti-ADN. Son inmunoglobulinas capaces de re-
accionar contra el ADN celular, de los que se han descrito 4 ti-
pos distintos:
Anticuerpos que reaccionan frente al ADN de hebra sim-
ple o desnaturalizado (ADN-ss). Tienen poco valor como
dato diagnstico de LES, ya que no son especficos de s-
te y pueden detectarse en otras enfermedades (LES indu-
cido por frmacos, artritis reumatoide [AR], esclerosis sis-
tmica, SS, hepatitis crnica activa o mononucleosis infec-
ciosa).
Anticuerpos contra el ADN de doble cadena (ADN-ds).
Los anticuerpos anti-ADN-ds son infrecuentes y su papel
patognico no se conoce.
Anticuerpos contra el ADN de cadena simple y doble ca-
dena (ADN-n). A los anticuerpos anti-ADN-ds y anti-
ADNds-ss se les denomina genricamente anti-ADN-nati-
vo (ADN-n) y, aunque se han descrito de forma aislada en
algn caso de hepatitis crnica activa, AR o miastenia gra-
ve, son los ms frecuentes y especficos del LES, y son cri-
terio de clasificacin de esta entidad. La frecuencia de an-
ticuerpos anti-ADN-n en el LES activo es del 80-95%, y
del 15-20% en el LES inactivo. Un valor alto de ADN-n de
la clase IgG (fijador de complemento) se relaciona con la
presencia de enfermedad activa, implicando con mayor
frecuencia nefropata y afectacin del sistema nervioso
central. Es un indicador de gravedad clnica y predictor
de episodios de exacerbacin del cuadro. Estos anticuer-
pos son responsables del patrn perifrico observado en
la IFI. Los mtodos ms especficos para detectar los anti-
cuerpos anti-ADN-n son la IFI y el RIA sobre Crithidia
lucilae, y los ms sensibles, el RIA (que detecta anticuer-
pos de alta avidez) y el ELISA (detecta anticuerpos de al-
ta y baja avidez). El aumento de los anti-ADN-n durante
los brotes es inversamente proporcional a la disminucin
de C3.
Anticuerpos que reaccionan contra el ADN-Z. Son anti-
cuerpos anti-ADN dirigidos contra el ADN de hlice levgi-
ra, en lugar de dextrgira. Este tipo de anticuerpos se ha
detectado en las formas ms agresivas de LES. Tambin
aparecen, aunque a valores muy bajos, en el 18% de AR y
en el 50% de esclerodermias.
Anticuerpos antihistonas. Las histonas son 5 protenas nu-
cleares bsicas (H1, H2A, H2B, H3 y H4) que forman parte del
nucleosoma (estructura octomrica que envuelve al ADN).
Existen anticuerpos antihistonas individualizados (H1, H2A,
H2B, H3 o H4) y anticuerpos frente al complejo H2A-H2B o
H3-H4. Los anticuerpos antihistonas individualizados se han
podido demostrar en el 30-70% de pacientes con LES, en ms
del 95% de los casos de LES secundario a frmacos y en el
15% de AR, y pueden aparecer tambin en la artritis idiopti-
ca juvenil, esclerosis sistmica, en procesos infecciosos y neu-
rolgicos e incluso en individuos sanos. Los anticuerpos con-
tra el complejo H2A-H2B o H3-H4 se detectan en el 50% de
LES y en el 95% de LES secundario a frmacos. Los anticuer-
pos antihistonas son responsables de un patrn homogneo o
moteado en la IFI. La positividad de estos anticuerpos se rela-
ciona con un LES con mayor afectacin cutnea y articular y
menor afectacin renal, neurolgica y hematolgica. En el
LES idioptico y en el LES inducido por procainamida o quini-
dina, la diana fundamental de estos anticuerpos es el complejo
H2A-H2B, mientras que en el LES por hidralazina los anti-
cuerpos reaccionan frente al complejo H3-H4.
Anticuerpos anti-U1RNP y anti-Sm. Los anticuerpos anti-Sm
se presentan de forma especfica en un 20-40% de los LES y,
dada su alta especificidad, se han incluido como criterio clasifi-
catorio de LES. No obstante, son menos frecuentes en pacien-
tes caucasianos (5-15%) que en afroamericanos y asiticos.
Tienen adems inters pronstico, ya que un aumento de los
valores de anti-Sm se relaciona con la aparicin de complica-
ciones neurolgicas en un 60% de los pacientes lpicos y con
recidiva de la enfermedad en un 50% de los casos. Se ha pre-
tendido asociar, adems, a una mayor prevalencia de fenmeno
de Raynaud, vasculitis, leucopenia, trombosis y nefropata. Los
anticuerpos anti-Sm van siempre acompaados de anticuerpos
anti-U1RNP, pero no al contrario.
Manifestaciones clnicas sugestivas de enfermedad
autoinmune sistmica
Lupus eritematoso sistmico Artralgias
Artritis simtrica
Serositis
Eritema en vespertilio
Fotosensibilidad
Aftas orales o nasales indoloras
Sndrome de Sjgren Xerostoma
Xeroftalma
Esclerosis sistmica Fenmeno de Raynaud
Endurecimiento cutneo
Esclerodactilia
Microstoma
Enfermedad mixta del tejido conectivo Fenmeno de Raynaud
Esclerodactilia
Artritis
Neuralgia del trigmino
Dermatomiositis/polimiositis Debilidad muscular proximal
Dolor muscular
Ppulas de Gottron
Eritema en heliotropo
Tabla IV.
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Significado clnico de los anticuerpos antinucleares
A. Robles Marhuenda y M. Ramos-Casals Interpretacin de resultados Interpretacin de resultados
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Los anticuerpos anti-U1RNP no son marcadores serolgicos
de ninguna enfermedad, aunque durante mucho tiempo se
han considerado diagnsticos de la enfermedad mixta del teji-
do conectivo (EMTC). Se encuentran valores altos de estos
anticuerpos en la AR, SS, lupus cutneo discoide, pero con
menor frecuencia que en la EMTC (95-100%) y en el LES (30-
50%). Se asocian con mayor frecuencia al fenmeno de Ray-
naud en enfermos con LES, y ocasionalmente aparece un cua-
dro clnico que remeda a una EMTC (con miositis, hipomotili-
dad esofgica, edema de manos), con un curso ms benigno
de la enfermedad y una menor incidencia de nefropata.
Anticuerpos antirribosomales (anti-P ribosomal). Estn
presentes en un 10-49% de los enfermos con LES. Los anti-
cuerpos antirribosomales son un marcador especfico de LES,
aunque puede presentarse en casos de enfermedades pareci-
das al lupus. Cabe destacar la alta frecuencia de manifestacio-
nes neuropsiquitricas en los enfermos con anticuerpos anti-
rribosomales positivos. La mayora de pacientes con antirribo-
somales y manifestaciones neuropsiquitricas presentan
positividad para los anti-Sm. La afectacin cerebral en el LES
es un trastorno heterogneo, con manifestaciones focales y di-
fusas, en cuya patogenia intervienen distintos autoanticuer-
pos, aparte de los antirribosomales, como por ejemplo los anti-
cuerpos antifosfolipdicos.
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B. Son marcadores
serolgicos que imprimen caracteres diferenciales en el LES.
Los anticuerpos anti-Ro/SS-A aparecen en el 40-50% de la po-
blacin afecta de LES, y se asocian con una mayor incidencia
de FR y SS asociado. Se ha visto una elevada frecuencia de es-
tos anticuerpos en pacientes con mayor fotosensibilidad, en
madres con recin nacidos con lupus neonatal (100%), en el lu-
pus AAN-negativo y en el lupus cutneo subagudo (casi el
100%), asociado en el 75% al HLA-DR3. El 50% de los enfer-
mos con dficit homocigtico de C2 presenta anticuerpos anti-
Ro, lo que podra relacionar genticamente el complejo mayor
de histocompatibilidad con la produccin de estos anticuerpos.
En el LES, los anti-Ro se asocian con una mayor frecuencia de
lesiones cutneas por fotosensibilidad, vasculitis cutnea, fen-
meno de Raynaud y trombopenia, as como con un SS asociado.
Los anticuerpos anti-La/SS-B estn presentes en un 10-20% de
LES y prcticamente siempre van asociados con anti-Ro/SS-A.
En este caso, son pacientes con una baja incidencia de nefritis
(9%) y de anticuerpos anti-ADN-n (30%), y no hay dficit de
C2. Tanto los anticuerpos anti-Ro/SS-A como los anti-La/SS-B
desempean un papel patognico importante en el lupus neo-
natal, dada la estrecha relacin entre la presencia de estos anti-
cuerpos y las lesiones cardiolgicas (bloqueo cardaco) y der-
matolgicas en el recin nacido (lupus neonatorum).
Anticuerpos anticromatina. Dirigidos contra diferentes es-
tructuras de la cromatina (especialmente contra el nucleoso-
ma y el complejo ADN-histona nativo formado por series repe-
tidas de nucleosomas), en los ltimos aos son motivo de un
gran inters por su alta sensibilidad y especificidad en el LES.
Se detectan hasta en el 70% de los pacientes con nefropata
lpica, aunque pueden positivizarse en otras enfermedades
del tejido conectivo. Por tanto, dejando a un lado su inters en
el diagnstico del LES, son de gran utilidad como marcadores
de actividad lpica y de riesgo de nefropata, especialmente
entre los pacientes anti-ADN negativos.
Sndrome de Sjgren
Anticuerpos antinucleares. En el SS primario se suelen de-
tectar AAN en ms del 80% de los casos. La mayora de los au-
tores no han encontrado relacin entre las manifestaciones
clnicas y la positividad de los AAN, y s con los anti-Ro/SS-A y
anti-La/SS-B. Esto sugiere que la positividad de los AAN tra-
duce en gran porcentaje de casos la presencia de anticuerpos
anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B. Por otro lado, la presencia de
AAN a valores altos con negatividad de anti-Ro/SS-A y anti-
La/SS-B puede asociarse con una mayor frecuencia de afecta-
cin pulmonar y fenmeno de Raynaud.
Anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B. Los anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-
B slo suelen presentarse en los pacientes con SS y LES, y su
positividad es excepcional en otras enfermedades autoinmu-
nes sistmicas. Los anticuerpos que se asocian al SS con una
mayor especificidad son los anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-
La/SS-B. Son anticuerpos que van dirigidos contra el mismo
sistema antignico que los anti-Sm y anti-RNPn (ENA), es
decir, contra pequeas partculas ribonucleoproteicas presen-
tes en el ncleo o en el citoplasma. Ambos anticuerpos son
marcadores serolgicos que forman parte de los criterios cla-
sificatorios del SS. Los anticuerpos anti-La/SS-B se asocian
casi siempre a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A, pero
no al contrario. El inmunoblotting es el mejor mtodo de
deteccin de estos anticuerpos por su alta especificidad y
sensibilidad. La presencia de anti-Ro/SS-A se asocia con los
antgenos HLA-DR2 y DR3, y aparecen en hasta el 70% de los
SS primarios. Clnicamente se asocia con la aparicin de cito-
penias, hipergammaglobulinemia, crioglobulinemia, FR y ma-
nifestaciones extraglandulares, tales como adenopatas, afec-
tacin cutnea en forma de prpura o vasculitis, afectacin
neurolgica (tanto del sistema nervioso central como del sis-
tema nervioso perifrico), miositis y bloqueo congnito card-
aco. Los anti-La/SS-B se determinan en el 50% de los SS pri-
marios. Clnicamente se asocian con una afectacin preferen-
temente articular y cutnea, as como por la presencia de
parotidomegalia (aunque la infiltracin linfocitaria glandular
se asocia al anti-Ro), alteraciones tiroideas y fenmeno de
Raynaud.
Otros autoanticuerpos no AAN. El FR aparece en torno al
50% de los pacientes con SS, en parte posiblemente en rela-
cin con la presencia de crioglobulinemia, y donde ms fre-
cuentemente se encuentra es en la enfermedad autoinmune
sistmica (en el LES aparece en torno al 30%). El inters par-
ticular del FR en el SS radica, junto con su asociacin a artri-
tis y vasculitis cutnea, en la posible implicacin de clulas B
productoras de FR con la aparicin de linfomas. El SS, con
frecuencia, se asocia a otras enfermedades autoinmunes sist-
micas (AR, LES) u organoespecficas (diabetes mellitus, he-
patitis autoinmune, cirrosis biliar primaria [CBP], tiroiditis de
Hashimoto o gastritis crnica atrfica), lo que explica la fre-
cuente presencia de autoanticuerpos tpicos de estas patolo-
gas. As la presencia, en un SS primario, de anti-ADNn y/o
anti-Sm sugiere la evolucin hacia un LES con SS asociado.
Tambin es frecuente encontrar anticuerpos antimitocondria-
les, y no es rara la asociacin entre el SS y la CBP. Aunque,
probablemente, los anticuerpos organoespecficos ms preva-
lentes en el SS sean los antitiroideos y los anticlula parietal
gstrica.
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Significado clnico de los anticuerpos antinucleares
A. Robles Marhuenda y M. Ramos-Casals Interpretacin de resultados Interpretacin de resultados
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Esclerosis sistmica
En los pacientes con esclerosis sistmica se detectan AAN po-
sitivos en un 90% de los casos, por lo que ante AAN negativos
deberamos plantearnos otras posibilidades diagnsticas, co-
mo la fascitis eosinoflica, el sndrome de eosinofilia-mialgia u
otros cuadros esclerodermiformes (escleromixedema, esclere-
dema de Buschke). Los anticuerpos asociados caractersti-
camente con la esclerodermia son los anti-Scl-70, anticuerpos
anticentrmero y diversos anticuerpos antinucleolares.
Anticuerpos anti-Scl-70. Son anticuerpos que reaccionan
contra la topoisomerasa I, una enzima nuclear que acta en el
ADN rompiendo transitoriamente el esqueleto fosfodister del
ADN y recomponiendo los finales del ADN libre. Estos anti-
cuerpos dan lugar al patrn nuclear difusamente granular en
la IFI. Estn presentes en el 25-35% de enfermos con esclero-
sis sistmica, la gran mayora pertenecientes a la forma difusa
(75%), aunque no permiten diferenciar entre sta y la limita-
da (10%), a pesar de ser especficos de esta enfermedad. La
positividad de estos anticuerpos implica un peor curso (difu-
so) de la enfermedad, con afectacin cutnea ms grave y ma-
yor frecuencia de afeccin articular y pulmonar. Su positiviza-
cin en pacientes con fenmeno de Raynaud primario suele
orientar hacia el desarrollo de una esclerosis sistmica.
Anticuerpos anticentrmero. Son responsables de un patrn
moteado caracterstico en la IFI, aunque este patrn puede
cambiar segn el momento del ciclo celular en el que nos en-
contremos. Aparecen en el 50%, dos tercios de ellos enfermos
con la forma limitada. Particularmente, estos anticuerpos son
marcadores serolgicos del sndrome CREST o forma limitada
y aparecen en el 60% de estos pacientes, frente al 8% de pa-
cientes con esclerosis sistmica difusa. Se asocia con calcino-
sis, fenmeno de Raynaud, hipertensin pulmonar, hipomotili-
dad esofgica, esclerodactilia, telangiectasias e isquemia arte-
rial con lceras y necrosis digital. Tambin aparecen estos
anticuerpos en el 20 al 30% de pacientes con fenmeno de
Raynaud idioptico, hepatitis crnica activa, cirrosis biliar pri-
maria y fibrosis pulmonar idioptica.
Anticuerpos antinucleolares. Son un grupo heterogneo de
anticuerpos caractersticos de la esclerodermia y otros sndro-
mes de superposicin asociados a ella, que dan lugar a distintos
patrones nucleolares en la IFI. Los mejor caracterizados son los
anticuerpos antifibrilarina, anti-PM/Scl y anti-ARN polimerasa 1.
Cada uno de ellos presenta distintas asociaciones clnicas. Los
anticuerpos antifibrilarina suelen detectarse en mujeres con es-
clerodermia y afeccin de pequeas articulaciones. Los anticuer-
pos anti-PM/Scl se dan en pacientes con solapamiento entre es-
clerosis sistmica y miositis (50%), y son menos frecuentes en
casos de esclerosis sistmica o polimiositis aisladas. Finalmente,
la presencia de anticuerpos anti-ARN polimerasa 1 se han aso-
ciado con un subgrupo de esclerodermia de peor pronstico.
Enfermedad mixta del tejido conectivo (enfermedad de Sharp)
Es una enfermedad que se caracteriza por un cuadro clnico
en el que se superponen aspectos de 3 enfermedades autoin-
munes: LES, esclerodermia y polimiositis. Los anticuerpos an-
ti-RNPn (especficamente anti-U1RNP) aparecen en casi el
100% de estos enfermos, generalmente con valores superiores
a 1/10.000. No en vano, dentro de los criterios diagnsticos
mayores para la enfermedad de Sharp se encuentra la presen-
cia de anti-ENA en torno a 1/10.000 tipo anti-U1RNP con anti-
Sm negativos. No obstante, los valores de estos autoanticuer-
pos fluctan durante la evolucin del proceso, y se han descri-
to casos de negativizacin.
Miopatas inflamatorias
En ms del 90% de pacientes con DM/PM se detectan anticuer-
pos AAN y ENA, por lo que ante una negatividad de stos debe-
ramos pensar en otros diagnsticos, como una distrofia muscu-
lar o una miopata inducida por frmacos. Sin embargo, debemos
tener en cuenta que la incidencia de AAN por IFI es inferior (20-
60%) a la observada en otras enfermedades autoinmunes sist-
micas, por lo que se requieren tcnicas ms sensibles.
Anticuerpos anti-Jo1. Es el anticuerpo mejor conocido, que
precipita protenas asociadas al ARN de transferencia (sinteta-
sas), presente en un 30% de pacientes con polimiositis. Rara-
mente se detectan en la dermatomiositis, y est ausente en
otras conectivopatas. Estos autoanticuerpos suelen definir un
grupo clnico caracterizado por presentar fiebre, manos de
mecnico, artritis simtrica, fenmeno de Raynaud y enferme-
dad pulmonar intersticial, cuadro que se denomina sndrome
antisintetasa. Los anticuerpos anti-Jo1 pueden preceder y ser
predictores del desarrollo de miositis. Sus valores varan espe-
cficamente con la actividad de la enfermedad, y pueden des-
aparecer cuando la miositis est en remisin. Esto permite dis-
tinguir la enfermedad crnica activa de la miopata inducida
por frmacos. Los pacientes afectos de miositis con anticuerpos
anti-Jo1 positivos son HLA DR-3 positivos en un 64% de los ca-
sos, frente a un 22% de los pacientes con anti-Jo1 negativos.
Anticuerpos anti-Mi. Dirigidos contra las helicasas (anti-
Mi2), son un marcador especfico de dermatomiositis. Apare-
cen, segn las series, en el 5-14% de los casos de dermatomio-
sitis, y se relacionan con las lesiones cutneas floridas, y me-
nos frecuentemente con la presencia de miositis.
Anticuerpos anti-PM/Scl y anti-Ku. Son anticuerpos dirigi-
dos contra los exosomas, y se asocian con un sndrome de su-
perposicin miositis-esclerodermia. Tienen una prevalencia
del 5 al 10%.
Artritis reumatoide
AAN. Aunque el marcador inmunolgico ms importante dentro
de la AR es el FR, hasta el 25% (aunque vara mucho segn las
series: 12-70%) de estos pacientes presenta AAN, especialmen-
te entre los FR positivo o en los que padecen un SS asociado.
Por inmunofluorescencia suelen presentar un patrn moteado
grueso, que suele ser inespecfico. Si se evidencia otro patrn se
debe descartar la posibilidad de LES o un solapamiento AR-LES
(rupus). Aunque se han descrito pacientes con AR portadores
de la mayora de los diferentes subtipos de AAN (antihistonas,
anti-ADN, anti-Ro, anti-La), no parecen indicar ninguna parti-
cularidad clnica, salvo la posibilidad de un solapamiento.
Anticuerpos contra las protenas citrulinadas. Aunque
tcnicamente son anticuerpos dirigidos contra protenas del
citoplasma, su novedad e importancia emergente en los pa-
cientes con AR obliga a hablar de ellos. Estn integrados por:
Anticuerpos antifilagrina y antipptido citrulinado cclico
(anti-CCP). Son 2 formas de detectar anticuerpos anti-
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Significado clnico de los anticuerpos antinucleares
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queratina y antifactor perinuclear. Los antifilagrina se de-
tectan por ELISA en un 30-65% de pacientes con AR, con
una gran especificidad y valor predictivo positivo. Estos
pacientes presentan una enfermedad ms grave, con n-
dulos reumatoideos, AAN y FR. Los anti-CCP pueden de-
tectarse con ELISA en un 60-80% de los pacientes, con
una especificidad cercana al 100%. Su utilidad radica en
que aparecen tempranamente y se asocian con lesiones
articulares graves y extensas.
Anticuerpos anti-Sa. Evidenciados en algunos pacientes
con LES, donde se desconoce su relacin clnica; su pre-
valencia es del 40% en los pacientes con AR, y se aso-
cian con destruccin articular grave y manifestaciones
extraarticulares.
Conclusiones
Los AAN representan actualmente la herramienta diagnstica
inicial ante un paciente con sospecha de una enfermedad au-
toinmune sistmica. La tcnica de deteccin de los AAN ms
utilizada es la IFI, que presenta una elevada sensibilidad. Ante
un resultado positivo, lo ms importante es realizar una deta-
llada anamnesis y exploracin fsica, encaminadas a orientar la
probable enfermedad autoinmune subyacente. Finalmente, la
determinacin de las especificidades antignicas de los AAN
nos permitir confirmar en algunos casos el diagnstico sospe-
chado, y, en otros casos, descartar con una alta probabilidad
determinadas enfermedades y orientarnos hacia otras patolo-
gas (fig. 1). Ante una sospecha clnica elevada de enfermedad
autoinmune sistmica, deben determinarse ciertos autoanti-
cuerpos que pueden ser positivos a pesar de un resultado ne-
gativo de los AAN (fig. 2).
J
Bibliografa recomendada
Bizzaro N, Wiik A. Appropriateness in anti-nuclear antibody testing:
from clinical request to strategic laboratory practice. Clin Exp
Rheumatol. 2004;22:349-55.
Muro Y. Antinuclear antibodies. Autoimmunity. 2005;38:3-9.
Sawalha AH, Harley JB. Antinuclear autoantibodies in systemic lu-
pus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2004;16:534-40.
Vincent C, Nogueira L, Clavel C, Sebbag M, Serre G. Autoantibodies
to citrullinated proteins: ACPA. Autoimmunity. 2005;38:17-24.
Afectacin
renal
No afectacin
renal
Ro/La Sm
ESP
+
ADNn 1/40 > 1/40
Otras EAS ADNn
1/40 > 1/40
Patrn moteado Patrn homogneo Patrn perifrico Patrn nucleolar
AAN (+)
Frmacos
Infecciones vricas
Nuevo control en 3-6 meses

LES inactivo
LES frmacos
Otras EAS
LES CBP
Otras EAS
LES SS
LES
RNP
ENA
LES EMTC
Algoritmo diagnstico ante un resultado positivo de anticuerpos antinucleares (AAN) en funcin del patrn de fluorescencia. CBP:
cirrosis biliar primaria; EAS: enfermedad autoinmune sistmica; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ENA: antgenos
extrables del ncleo; ESP: esclerosis sistmica progresiva; LES: lupus eritematoso sistmico; RNP: ribonucleoprotena; SS: sndrome
de Sjgren.
Figura 1.
Ro/SS-A Jo-1
PL-7
PL-12
AL
AAC
AAN ()
SS DM/PM SAF
Autoanticuerpos que pueden ser positivos a pesar de
un resultado negativo de los anticuerpos antinucleares
(AAN). AAC: anticuerpos anticitoplasmticos;
AL: anticoagulante lpico;
DM/PM: dermatomiositis/polimiositis; SAF: sndrome
antifosfolpido; SS: sndrome de Sjgren.
Figura 2.
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