b244-01.

qxp 5/8/13 8:48 AM Page 1

PARTE

I
ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA
GENERAL

El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.

b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 2

PARTE I
ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

1 Elementos de farmacocinética aplicados

a la psicofarmacología clínica
Paula Schaiquevich y Analía Reinés

2 El efecto placebo
Silvia Wikinski

3 Los factores económicos y la prescripción

farmacológica
Javier Fabrissin y Martín Nemirovsky

4 Interacciones en psicofarmacología
Santiago A. Levin y Daniel V. Vigo

5 Efectos de la administración de psicofármacos en

los parámetros de laboratorio
Marina Cereseto y Alejandro Ferrero

6 Bases médico-legales de la terapéutica

psicofarmacológica
Esteban Toro Martínez

El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.

b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 3
1
ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS
A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
PAULA SCHAIQUEVICH Y ANALÍA REINÉS
INTRODUCCIÓN
La actividad terapéutica de un medicamento está
determinada por una serie de fenómenos depen-
dientes del sujeto que recibe la medicación y del
fármaco administrado. Para abordar el estudio de
las variables que definen la actividad terapéutica,
éstas se han organizado en las fases biofarmacéu-
tica, farmacocinética y farmacodinámica, según se
trate del aspecto farmacotécnico de la formula-
ción, de lo que el organismo le produce al fármaco
o bien de la situación inversa, respectivamente.
Para que un fármaco pueda actuar debe alcanzar una determi-
nada concentración en su sitio de acción (también conocido
como biofase) e interactuar con sus receptores. Para ello, una vez
administrado el fármaco como un medicamento, se debe liberar
de la forma farmacéutica (p. ej., del comprimido), disolverse de
manera progresiva y difundir en el medio biológico. Estos proce-
sos describen la fase biofarmacéutica, y una vez finalizados per-
miten que el fármaco en solución se absorba, lo que da lugar al
comienzo de la fase farmacocinética. Es decir, la fase biofarma-
céutica es uno de los principales factores que influyen en la defi-
nición de la actividad terapéutica. Esta fase incluye los procesos
de liberación, disolución y absorción, a pesar de que dichas eta-
pas no están siempre presentes en todas las formas farmacéuti-
cas. En una breve explicación, la liberación refiere a la “salida”
del fármaco desde la forma farmaceútica administrada. Ésta
depende de las condiciones del sitio de liberación (pH, movi-
mientos, actividad enzimática) y del desarrollo farmacotécnico
que se haya realizado para la formulación en particular. La far-
macotecnia se encarga del diseño del producto medicamentoso,
las variables a considerar para el diseño del medicamento y
aquellas que afectan el producto final. La elección del tipo y can-
tidad de cada uno de los excipientes que constituyen una formu-
lación dada se determina según el requerimiento terapéutico de
la misma, las características de la droga y las características del
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
paciente que la recibirá (p. ej. pediátrico, ancianos). Una vez libe-
rado el fármaco, éste debe disolverse antes de comenzar su
absorción.
La absorción de un fármaco consiste en el pasaje de molécu-
las a través de una membrana biológica, desde el lugar de su
administración hacia la circulación sanguínea. Por supuesto,
esto es válido para todos los fármacos administrados por todas
las vías de administración, excepto la vía intravascular, y para
aquellas drogas administradas en solución por vía oral. El fárma-
co, transportado en la circulación general, se distribuye a los teji-
dos y alcanza la biofase, donde se produce su acción farmacoló-
gica y, en parte, la actividad terapéutica observada (fase farmaco-
dinámica). La distribución es un proceso dinámico, descrito por
las velocidades de entrada de la droga desde el plasma al tejido y
la de salida desde éste nuevamente hacia el plasma. Si bien los
procesos de absorción y distribución producen un aumento de la
concentración del fármaco en el sitio de acción, debe tenerse en
cuenta que tan pronto como ingresa al organismo, el fármaco
comienza a eliminarse. Es decir, el fármaco transportado en la
circulación sanguínea alcanza ciertos órganos encargados del
metabolismo donde serán sometidos a procesos de biotransfor-
mación que culminan en compuestos eliminados del organismo,
principalmente en las heces y la orina.
Por todo lo expuesto, la concentración del fármaco en el sitio
de acción después de una dosis varía a lo largo del tiempo, y es el
resultado de un equilibrio dinámico entre los procesos de absor-
ción, distribución y eliminación, que comienzan a ponerse en
juego en el mismo momento en el que el fármaco ingresa al orga-
nismo.
En general, la cinética de una droga en un sistema biológico se
describe mediante un grupo de parámetros. Los parámetros far-
macocinéticos se obtienen de manera experimental a partir de
los datos que son el conjunto de valores de concentración de la
droga (variable dependiente) y del tiempo de obtención de cada
muestra (variable independiente). A partir de los datos, se traba-
ja con algoritmos matemáticos que relacionan los parámetros
entre sí y permiten la descripción y caracterización del sistema
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 4
4 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
en estudio. De esta manera se pueden conocer los cambios tem-
porales de las concentraciones de fármaco (y sus metabolitos) en
los fluidos biológicos, lo que permite calcular la dosis necesaria
para producir el efecto farmacológico deseado. Por lo tanto, la
farmacocinética es una disciplina que necesita de una serie de
herramientas matemáticas para calcular, en última instancia, el
régimen de dosificación de un fármaco en el tratamiento de una
determinada patología.
El primer paso en el análisis cinético es graficar los valores de
concentración del fármaco en función del tiempo de recolección
de las muestras. Si se considera que el efecto de un fármaco
depende de su concentración en el sitio de acción, de ser ésta
conocida, se podría predecir la magnitud del efecto. En general,
la biofase es un sitio de difícil acceso, por lo que a los fines prác-
ticos, se relaciona la concentración del fármaco en el sitio de
acción con la de un fluido de mejor acceso como son la sangre,
la bilis o la orina. En los casos en que la biofase se encuentre en
tejidos altamente irrigados, existirá un equilibrio certero entre
las concentraciones del fármaco en la biofase y las halladas en el
plasma, por lo que es posible seguir la evolución temporal del
fármaco en el organismo por medio de la determinación de la
curva de sus niveles plasmáticos.
Tras la administración oral de un fármaco, su concentración
plasmática aumenta gradualmente al ir alcanzando la circulación
sistémica a favor de los procesos de absorción, como lo muestra
la parte inicial de la curva (fig. 1-1). Sin embargo, como ya se
mencionó, mientras el fármaco es absorbido sufre los fenómenos
de distribución a los tejidos y de eliminación del organismo. La
razón por la cual se observa un incremento de la concentración
en la primera porción de la curva es porque los tres procesos
mencionados difieren en su magnitud, predominando la absor-
CMT
Cmáx
Concentración
DA
CME
TI Tmáx Tiempo
Fig. 1-1. Perfil plasmático típico luego de la administración de una
dosis de fármaco por vía oral. CMT: concentración mínima tóxica, CME:
concentración mínima efectiva; DA: duración de la actividad farmaco-
lógica; TI: tiempo de incio de la actividad farmacológica (Onset time);
Cmáx: concentración plasmática máxima; Tmáx: tiempo correspondiente
a la Cmáx.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
ción por sobre los otros. Posteriormente, la curva alcanza la con-
centración máxima (Cmáx) a un tiempo denominado Tmáx cuan-
do se igualan las velocidades de absorción y eliminación. A par-
tir de este momento la concentración desciende, ya que predo-
mina la eliminación.
Además de la curva representada en la figura 1-1, la figura
también muestra la relación entre los niveles del fármaco y algu-
nos parámetros farmacológicos, luego de la administración oral
de una única dosis. Se entiende por concentración mínima efec-
tiva (CME) a la mínima concentración plasmática necesaria para
producir el efecto farmacológico deseado. Por otro lado, la con-
centración mínima tóxica (CMT) es aquella a partir de la cual se
observa un efecto tóxico. El tiempo que transcurre desde la
administración del medicamento hasta que se inicia el efecto
terapéutico se conoce como tiempo de inicio (TI, onset time) y el
tiempo durante el cual la concentración plasmática es mayor o
igual a la CME se define como la duración de acción (DA). Otro
concepto que puede extraerse de la curva es el de intensidad del
efecto farmacológico (IT), que suele guardar relación con la
CME y la concentración plasmática máxima alcanzada por el
fármaco.
A continuación se analizan los factores que definen y afectan
los procesos de absorción, distribución y eliminación.
PASAJE DEL FÁRMACO DESDE EL SITIO DE ADMINISTRACIÓN
HASTA EL SITIO DE ACCIÓN: PROCESO DE ABSORCIÓN
Aspectos generales del proceso
Si se piensa en el recorrido de un fármaco que se administra
por vía extravascular hasta que llega a su sitio de acción, en su
camino inevitablemente deberá atravesar diversas membranas
biológicas para alcanzar la sangre. Una vez en la circulación san-
guínea, saldrá de los capilares para alcanzar el líquido intersticial,
ingresar al interior de las células y de las organelas intracelulares.
Las membranas biológicas están constituidas por bicapas lipí-
dicas, en las que los grupos polares quedan alineados hacia el
interior y el exterior celular, y las cadenas hidrocarbonadas de
los ácidos grasos se ubican hacia el interior formando una barre-
ra hidrófoba. Un componente fundamental lo constituyen las
proteínas, responsables de la mayoría de las funciones de la
membrana. Algunas de ellas atraviesan completamente la mem-
brana y pueden actuar como receptores, canales iónicos o trans-
portadores de sustancias, mientras que otras simplemente se
anclan en ella del lado citoplasmático y ejercen su función como
enzimas.
Por lo tanto, el fármaco administrado por una vía extravascu-
lar (oral, intramuscular, subcutánea) deberá atravesar un gran
número de membranas biológicas hasta alcanzar la circulación
sistémica. Los mecanismos de transporte que utilizan los fárma-
cos incluyen la difusión simple, la difusión facilitada y el trans-
porte activo.
De los diferentes tipos de transportes a través de la membra-
na, la difusión simple es prácticamente el transporte más utiliza-
do, ya que la mayoría de los fármacos son moléculas de pequeño
a mediano tamaño. La difusión ocurre siempre a favor del gra-
diente de concentración, es decir, desde el lugar de mayor hacia
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 5
CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
el de menor concentración del compuesto. El fármaco atraviesa
la bicapa lipídica, proceso que se ve más favorecido cuanto
menor sea el tamaño de la molécula y mayor su liposolubilidad.
Además del peso molecular y la liposolubilidad, este pasaje a tra-
vés de la membrana depende del grado de ionización de la sus-
tancia, ya que solo la forma no ionizada (sin carga eléctrica) es
capaz de atravesar la bicapa. Dado que la mayoría de los fárma-
cos son electrolitos débiles, se encontrarán en el organismo en
forma parcialmente ionizada, por lo cual debe tenerse en cuenta
el carácter ácido o básico del fármaco, su constante de disocia-
ción ácida y el pH del sitio de absorción, los cuales determinan
la proporción de droga no ionizada y su absorción. Las molécu-
las polares sin carga eléctrica también son difundidas con rapi-
dez si son pequeñas, pero cuanto mayor es su tamaño más difí-
cil resulta su pasaje.
En el caso de la difusión facilitada, existen en la membrana
proteínas específicas que fijan la molécula a ser transportada y la
transfieren del otro lado de la membrana, a favor de gradiente de
concentración. En el caso del transporte activo, éste también se
vale de una proteína específica que trasloca la sustancia, pero el
sentido del mismo es en contra del gradiente de concentración y
conlleva un gasto de energía. Ambos tipos de transporte tienen
dos propiedades en común: los transportadores son saturables y
presentan una afinidad determinada por la sustancia transporta-
da. Así, las sustancias de mayor afinidad desplazan a las de
menor, estableciéndose una competencia. Por ejemplo, la levo-
dopa se absorbe en el intestino delgado a través del transporta-
dor de aminoácidos neutros grandes, transporte utilizado tam-
bién por los aminoácidos de las proteínas de la carne.
El transporte de fármacos a través de las hendiduras interce-
lulares, conocido también como filtración, se observa preferen-
temente en la pared de los capilares sanguíneos donde los fárma-
cos pasan al líquido intersticial a través de espacios existentes
entre las células. Este mecanismo es importante para el paso del
agua a favor de un gradiente de presión hidrostática, y de las sus-
tancias hidrosolubles lo suficientemente pequeñas como para
atravesar por los canales de la membrana, por ejemplo, la del glo-
mérulo renal. Este es el caso de la libre filtración glomerular
observada para el litio.
Factores que afectan el proceso de absorción
La absorción de un fármaco comprende todos los mecanis-
mos de transporte, desde el sitio de su administración hasta que
alcanza la circulación sistémica. Por lo tanto, se verá afectada por
las particularidades de cada vía de administración, así como por
los factores que condicionan y pueden alterar la absorción por
cada vía.
• Características fisicoquímicas del fármaco: como anterior-
mente se mencionó, el peso molecular, la liposolubilidad, el
carácter ácido o básico del fármaco y la constante de disocia-
ción ácida, determinan el mecanismo por el que se produce la
absorción, así como la velocidad del proceso.
• Características de la preparación farmacéutica: para que un
fármaco se absorba debe estar disuelto. Ciertos factores de la
preparación farmacéutica, como el tamaño de la partícula o la
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
5
presencia de distintos excipientes, determinan la velocidad
1
con que el fármaco se libera y disuelve para ser posteriormen-
te absorbido.
• Factores fisiológicos: en este punto debe tenerse en cuenta que
2
la absorción será mayor cuanto mayor y más prolongado sea
el contacto con el área de absorción. Los distintos sitios de
.3
absorción pueden variar en cuanto a su superficie, el espesor
de la membrana y el flujo sanguíneo de la zona que mantiene
el gradiente de concentración. Si consideramos al contenido
4
gastrointestinal como un compartimiento, y al interior de las
células del epitelio como otro, la fracción no ionizada del fár-
maco será mayor en el estómago (pH ácido) si el fármaco es
5
de naturaleza ácida, o en el intestino (pH alcalino) si el fárma-
co es de naturaleza básica. Considerando únicamente esta
6
diferencia de pH entre compartimentos, la absorción de los
fármacos ácidos se llevaría a cabo en el estómago y la de los
básicos en el intestino. Sin embargo, esto no es realmente cier-
7
to, ya que la absorción de casi la totalidad de los fármacos ocu-
rre en el intestino delgado como consecuencia de la mayor
8
superficie absortiva del mismo y el tiempo de contacto más
prolongado entre el fármaco y la membrana. A su vez, el tiem-
po de contacto depende de la velocidad del vaciado gástrico y
9
de la velocidad del tránsito intestinal (motilidad gastrointesti-
nal). Otro factor a tener en cuenta es la edad de la persona que
10
recibe el fármaco, ya que se observan diferencias en la perme-
abilidad de las membranas, la maduración de los sistemas de
11
biotransformación y la acidez estomacal según la edad. Es
decir, con el avance de la edad, se observa una disminución en
la acidez gástrica, en la velocidad del vaciamiento gástrico, en
12
la superficie absortiva y en el flujo sanguíneo del tracto gas-
trointestinal. Las modificaciones en la absorción rara vez afec-
13
tan la cinética de una droga en pacientes geriátricos, a excep-
ción, por ejemplo, del clorazepato. En este caso, la droga
requiere de su hidrólisis ácida en el estómago para ser conver-
14
tida en su metabolito activo, el desmetildiazepam. Por ello, si
el pH estomacal aumenta, se registrará una menor conversión
15
de la droga en el metabolito activo y, por lo tanto, menores
concentraciones plasmáticas en el anciano.
• Mecanismos de transporte: es importante destacar la presen-
cia de proteínas transportadoras que se encargan de bombear 16
nuevamente hacia el lumen intestinal diversas sustancias que
17
ingresaron a la célula del epitelio intestinal, lo que modula la
cantidad neta de droga capaz de ser absorbida. Del grupo de
transportadores dependientes de ATP descritos hasta el
18
momento, el mejor caracterizado es la glucoproteína-P.
• Eliminación presistémica: por cualquier vía que no sea la
intravenosa, la cantidad de fármaco que alcanza la circulación
19
sistémica es menor que la administrada, ya que una parte es
eliminada o biotransformada previamente. Es decir, el meta-
20
bolismo presistémico involucra todas las reacciones que llevan
a una reducción de la cantidad neta de droga que alcanza la
circulación sistémica. Ejemplos de eliminación presistémica
21
son la eliminación por heces antes de absorberse el fármaco,
su inactivación por el pH gástrico o enzimas digestivas, la
22
metabolización por las bacterias intestinales o por las propias
células de la mucosa intestinal y la metabolización por el híga-
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 6
6 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
do en su paso desde el intestino a través de la vena porta, entre
otros. Este último tipo de eliminación presistémica se conoce
como efecto de primer paso hepático.
• Variabilidad individual: la misma dosis de un fármaco no
alcanza las mismas concentraciones y, por lo tanto, no produ-
ce efectos iguales en todos los individuos. Esto se debe a dife-
rencias en la absorción, distribución y/o eliminación del fár-
maco. Las diferencias pueden atribuirse a factores fisiológicos,
patológicos y/o iatrogénicos. Ejemplos de los primeros son las
diferencias entre los patrones genéticos de distintos indivi-
duos, hábitos dietéticos, consumo de alcohol y tabaco, que
pueden alterar el patrón enzimático de manera cualitativa y
cuantitativa. Diferentes situaciones patológicas alteran el fun-
cionamiento renal, hepático, cardiovascular y digestivo, y pue-
den modificar los diferentes procesos. Las interacciones entre
fármacos, ejemplo de los factores iatrogénicos, también pue-
den alterar las características farmacocinéticas. Por todo ello,
el conocimiento de los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción, de sus variaciones tanto individua-
les como en presencia de circunstancias especiales y patológi-
cas, junto con el conocimiento de los factores que pueden
modificarlas, permite establecer la dosis, la vía y el intervalo de
administración más adecuados para obtener la máxima efica-
cia con el mínimo riesgo en un paciente determinado.
El fármaco disponible para ejercer su acción: concepto
de biodisponibilidad
Todos los factores que afectan la absorción de un fármaco
modifican el parámetro cinético denominado biodisponibilidad.
La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad con la que un
principio activo alcanza la biofase o el sitio efector. Como en la
práctica existe una buena correlación entre las concentraciones
de droga en el plasma y la hallada en tejidos altamente perfundi-
dos, y por la incapacidad operativa de recolectar muestras de la
biofase (p. ej., una organela celular), se considera que el término
biofase puede ser reemplazado por el de circulación sistémica.
La cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica de
manera inalterada se cuantifica por el área bajo la curva (ABC) o
bien la superficie debajo de la curva trazada al representar la
concentración plasmática del fármaco en función del tiempo,
para una dosis administrada.
Así, la determinación de la biodisponibilidad absoluta se cal-
cula como el cociente entre el área bajo la curva luego de la
administración de la droga por la vía extravascular y luego de la
administración endovenosa (ABC e.v y ABC i.v, respectivamen-
te), corregido por las respectivas dosis. A este cociente se lo
conoce como fracción biodisponible (F). Como la velocidad con
que se produce la absorción se refleja en la forma de la curva, la
biodisponibilidad también se expresa mediante el Cmáx y Tmáx
alcanzados durante la administración.
Luego de una administración endovenosa, la dosis completa
se deposita instantáneamente en la circulación sistémica y la
droga se considera completamente biodisponible (F=1).
En la administración oral, la fracción biodisponible (F) depen-
de de la cantidad de droga absorbida a nivel del tracto gastroin-
testinal y del metabolismo de primer paso. Cuanto más extenso
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
sea el metabolismo de la droga, menor es la fracción biodisponi-
ble. Así, el valor de F para la vía extravascular está comprendido
entre 0 y 1. Por ello, la biodisponibilidad oral de un fármaco
puede disminuir si se elimina por las heces antes de terminar de
absorberse, si se degrada por el pH ácido del estómago o por las
enzimas digestivas, de la flora intestinal, de las células epiteliales
de la mucosa o por las enzimas hepáticas en su paso por hígado.
Es importante señalar que aun ante la posibilidad de degradación
presistémica en todos estos lugares, el efecto de primer paso
hepático es sin duda el principal responsable de la disminución
de la biodisponibilidad de un gran número de fármacos adminis-
trados por vía oral. La magnitud de esta eliminación hepática
depende de cada fármaco y de la batería enzimática que posea el
hígado para metabolizarlo.
Más aun, cabe agregar que todos aquellos factores que afecten
los procesos de desintegración, liberación y disolución del pro-
ducto medicamentoso condicionan el comienzo y la velocidad
de absorción de la droga y, por lo tanto, su biodisponibilidad. Por
ejemplo, algunos excipientes pueden favorecer el proceso de
desintegración y, con ello, llevar a una concentración plasmática
del principio activo mayor y a tiempos más cortos que en la for-
mulación convencional
Fármacos de liberación modificada
La farmacotécnica recurre al estudio y aplicación de cambios
intencionales en la formulación que permiten modificar la velo-
cidad, el lugar o el momento de la liberación del principio activo
en el organismo, lo que se conoce como forma farmacéutica de
liberación modificada. Al modificar la velocidad con que se libe-
ra la droga de la formulación, esto determina la velocidad con
que se absorbe la droga y, por ello, repercute directamente en la
biodisponibilidad. El principal objetivo de incorporar un fárma-
co dentro de un sistema capaz de controlar la velocidad de libe-
ración in vivo es mantener constantes y dentro del rango tera-
péutico los niveles de droga en el organismo. Por ello, la ventaja
principal es la atenuación de las fluctuaciones de los niveles plas-
máticos que sí se observan luego de la administración de dosis
sucesivas de formulaciones de liberación inmediata. Estas fluc-
tuaciones son una desventaja en el caso de que el paciente quede
expuesto a concentraciones tóxicas de droga (si el pico excede el
límite superior de la ventana terapéutica) o a concentraciones
sub-terapéuticas (concentraciones por debajo del límite inferior
de la ventana). Por lo tanto, al reducir las fluctuaciones mencio-
nadas, se reduce la probabilidad de efectos adversos debidos a
concentraciones que excedan cierto valor y se obtiene un efecto
terapéutico prolongado y constante.
En el caso particular de los antipsicóticos, la eficacia y la tole-
rancia están en parte determinadas por su perfil farmacocinéti-
co, ya que si los niveles plasmáticos de la droga y sus metaboli-
tos activos son excesivos, aumenta la incidencia de eventos
adversos como, por ejemplo, los extrapiramidales. Si por el con-
trario, los niveles plasmáticos son inadecuados, el tratamiento
resulta en una falta de eficacia clínica.
Otra ventaja importante es que dada la modificación farma-
cotécnica de la formulación, cambia la vida media de la droga (se
prolonga) y esto permiten administrar en menos tomas diarias
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 7
CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
fármacos con tiempo de vida media corta, incluso en una toma
diaria (Lund, 1994: Ranade, 1991)
Es decir, los sistemas de liberación modificada permiten con-
trolar los niveles plasmáticos de la droga y, por lo tanto, la efica-
cia, la seguridad y la duración de la acción farmacológica (Lundt,
1994; Rabasco, 1987; Sansom, 1999). Todos estos factores
aumentan la calidad de vida del paciente y facilitan la terapéuti-
ca por lo que permiten una mayor adherencia por parte del
paciente al cumplimiento del tratamiento farmacológico.
El término “formulaciones de liberación modificada” se refie-
re a formulaciones de liberación controlada, de liberación retar-
dada y de liberación extendida o prolongada (Lund, 1994). En
particular, en esta ultima formulación, se libera el principio acti-
vo lentamente (en general, en menos de 24 h) a una velocidad
definida por la misma farmacotécnica, a pesar de que las condi-
ciones ambientales pueden afectar la velocidad de liberación y
generar variación entre pacientes.
Sin embargo, es necesario destacar que existen diversos pro-
blemas asociados a las formulaciones de liberación modificada
(Lund, 1994). Uno es la posibilidad de que ocurra “dose-dum-
ping”. Este fenómeno se produce cuando la totalidad de la droga
del sistema se libera inesperadamente, siendo particularmente
importante en el caso de drogas de ventana terapéutica estrecha.
Por lo tanto, quedará disponible en el organismo una dosis de
droga muy alta que puede producir eventos adversos graves y
prolongados en el tiempo hasta que la droga se elimine del orga-
nismo. Otra desventaja de estos sistemas es que se necesita un
periodo de tiempo mayor para alcanzar concentraciones tera-
péuticas de droga.
Este tipo de formulaciones son sistemas complejos que no
permiten una flexibilidad en la dosificación, como es el caso de
las formulaciones de liberación inmediata, cuyos comprimidos
incluso pueden partirse para adecuar la posología al paciente
(comprimidos ranurados)
Por ultimo, no siempre es una ventaja el obtener perfiles de
concentración plasmática uniformes, ya que las concentraciones
constantes de droga en el organismo pueden inducir o inhibir
ciertas vías metabólicas hepáticas, alterando la farmacocinética y
por lo tanto la acción terapéutica de otras drogas. Asimismo,
estos niveles pueden causar tolerancia fisiológica, lo que llevará
a una pérdida de la eficacia clínica. Incluso, en algunas enferme-
dades en las que se registra un ritmo circadiano, puede ser nece-
sario un perfil plasmático de droga no uniforme y fluctuante,
según los requerimientos para producir el efecto terapéutico en
las distintas horas del día.
En el caso particular de venlafaxina, los comprimidos de 75 mg
de liberación inmediata se administraban dos veces al día. Esto
se debe a que el tiempo de vida media de eliminación de la ven-
lafaxina y el metabolito equipotente o-desmetilvenlafaxina es de
aproximadamente 5 h y 11 h, respectivamente. Por ello, para
facilitar la adherencia del paciente al tratamiento, se desarrolló
una formulación de liberación extendida (XR). En ésta, el tiem-
po de vida media aparente es mayor tanto para la droga madre
como para el metabolito respecto de la formulación de libera-
ción inmediata, de tal manera que la frecuencia de administra-
ción es de una toma diaria (Norman, 2004; Olver, 2004).
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
7
Los investigadores reportaron que tanto en los estudios de
1
administración de una única toma como en aquellos de dosis
múltiples, la concentración en el pico de venlafaxina (Cmáx) fue
menor luego de la toma de la formulación XR respecto de la for-
2
mulación tradicional (Norman, 2004; Olver, 2004). Asimismo, la
exposición a la droga medida como el área bajo la curva, luego de
.3
la administración de dosis iguales de venlafaxina XR y la formu-
lación convencional, no presentó diferencias. Es decir, la formu-
lación de liberación modificada permite que se absorba la misma
4
cantidad de droga pero a menor velocidad respecto de la formu-
lación de liberación inmediata, atenuando el pico máximo. En la
5
clínica, tanto la formulación de liberación inmediata como la XR
son agentes antidepresivos efectivos. En un estudio clínico com-
parativo de ambas formulaciones en pacientes, se observó que la
6
formulación XR fue superior en todas las medidas de respuesta
clínica a las 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, respecto a
la situación previa al tratamiento, la diferencia en la escala de
7
depresión fue muy pequeña. Por último, ambas formulaciones se
asociaron con un patrón de eventos adversos similares, a pesar
8
de que, cabe aclarar, se observó una posible asociación entre la
formulación XR y la frecuencia de disfunción sexual y diarrea.
En el caso de los antipsicóticos, la utilización de formulacio-
9
nes de acción prolongada busca maximizar la adherencia del
paciente al tratamiento y minimizar las recaídas. En este sentido
10
se han desarrollado formulaciones de liberación modificada de
depósito o “depot” donde la droga se libera de forma prolongada
11
desde el sitio de inyección intramuscular, lo cual se logra susti-
tuyendo el vehículo acuoso por uno oleoso en el cual el principio
activo es soluble (Lund, 1994; Altamura, 2003). La ventaja de la
12
administración intramuscular (IM) es que luego de su adminis-
tración, la droga atraviesa las membranas biológicas (proceso de
13
absorción) y es transportada por la vena cava inferior hacia la
circulación sistémica evitando el pasaje por el hígado o metabo-
lismo presistémico, lo cual incrementa la biodisponibilidad de la
14
droga. Particularmente, las formulaciones de depósito consisten
en una suspensión en un vehículo oleoso de la droga esterificada
15
con un ácido graso de cadena larga (p. ej., el decanoato de flufe-
nazina y de haloperidol).
Luego de su administración intramuscular, la droga se repar-
te entre la fase acuosa del medio biológico y el medio oleoso de 16
la formulación en el sitio de inyección. Cuando la droga esterifi-
17
cada alcanza el medio acuoso es hidrolizada por vía enzimática,
liberándose la droga activa. La droga liberada atraviesa membra-
nas, alcanza la circulación venosa y se distribuye en el organismo
18
evitando el pasaje por el intestino y el hígado. Es decir, el paso
que limita la absorción es la partición de la droga entre el vehículo
oleoso y el fluido acuoso biológico. Por lo comentado se deduce
19
que la administración de formulaciones de depósito tiene como
objetivo tratar de manera prolongada a los pacientes, aseguran-
20
do la adherencia al tratamiento y eliminando los problemas rela-
cionados con la absorción intestinal y el metabolismo presisté-
mico. Este es el caso particular del haloperidol y la flufenazina,
21
quienes son convertidos a metabolitos inactivos por el metabo-
lismo pre-sistémico intestinal y hepático luego de su administra-
22
ción oral. Por ello, solo una fracción de la dosis administrada
alcanza la circulación sistémica como droga no modificada. La
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 8
8 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
administración IM mejora la biodisponibilidad de los fármacos
porque evita el metabolismo mencionado, lo que podría llevar a
la reducción de la dosis a administrar para obtener la misma efi-
cacia clínica (Altamura, 2003).
En el caso del decanoato de flufenazina, el tiempo de vida
media calculado a partir de la fase de eliminación luego de su
administración intramuscular y endovenosa es de 8-14 días y de
15-24 h, respectivamente. En realidad, la vida media de 8 a 14
días corresponde a la semivida de absorción (fenómeno de flip-
flop). El tiempo de vida media del decanoato de haloperidol es de
19 a 21 días, de manera que luego de la administración las con-
centraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar el pico a los 6
o 7 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario
es de 5 veces la vida media de la velocidad limitante, en este caso,
la absorción. Así, para el decanoato de haloperidol el estado esta-
cionario se alcanzará luego de 3 meses del comienzo de la admi-
nistración. Por ello, es habitual la utilización de una dosis de
carga seguida de dosis de mantenimiento, o bien la suplementa-
ción oral.
Otra ventaja de las formulaciones de depósito es que se redu-
ce la fluctuación en las concentraciones plasmáticas respecto a la
administración oral. Al reducir el pico de concentración cabría
esperar una disminución de la frecuencia de efectos adversos por
la menor ocupación de receptores dopaminérgicos, evitando que
se sobrepase el umbral del nivel plasmático que lleva a efectos
motores reversibles (DeVane, 2003). Igualmente, es necesario
evaluar si la incidencia de efectos adversos que ocurren luego de
la administración de las formulaciones depot es menor a la
observada luego de la administración oral.
Dado que las formulaciones de depósito se administran por
vía intramuscular una vez cada 2 o 4 semanas en comparación
respecto de la ingesta oral diaria de comprimidos, el desarrollo
de formulaciones de depósito favorece la adherencia del pacien-
te al tratamiento.
Dentro de las desventajas se destaca que puede ocurrir dolor en
el sitio de inyección y existe un retraso en el comienzo de la acción
farmacológica y, por ello, no pueden ser utilizados en el tratamien-
to de síntomas psicóticos agudos. Además, no permiten la flexibi-
lidad en la dosificación. Si se desencadena un efecto adverso, la
droga administrada en la formulación de depósito no se removerá
tan rápidamente como aquella de la formulación oral.
PROCESOS DE DISTRIBUCIÓN
La distribución comprende los procesos de transporte del
fármaco dentro del compartimento sanguíneo y su posterior
penetración a los tejidos, intersticio y al interior celular.
Transporte en el compartimento vascular
Los fármacos pueden estar en la sangre disueltos en el plasma,
unidos a las proteínas plasmáticas o incorporados a las células
sanguíneas, generalmente a los hematíes. Si un mismo fármaco
es transportado en la sangre por más de una de estas alternati-
vas, existirá un equilibrio dinámico entre las concentraciones del
fármaco en los distintos sitios.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
La interacción de los fármacos con las proteínas plasmáticas
es muy frecuente, si bien difiere entre los distintos fármacos el
grado de interacción. Las sustancias ácidas se fijan casi exclusi-
vamente a la albúmina, las básicas lo hacen a la alfa-glucoprote-
ína y en menor medida a las lipoproteínas. Los fármacos muy
liposolubles se unen a las lipoproteínas plasmáticas. El tipo de
unión es reversible y por lo tanto se establece un equilibrio entre
la fracción del fármaco unida a proteínas y la fracción libre. De
esta manera, la cantidad de un fármaco unido a proteínas se
expresa como un porcentaje de su concentración plasmática
total. Este valor suele permanecer constante para cada fármaco
en un rango de concentración correspondiente al de los niveles
terapéuticos.
Cuando un fármaco se fija a una proteína plasmática, el peso
molecular del complejo aumenta en forma notable. Obviamente,
los grandes complejos fármaco-proteína no pueden difundirse
fuera del sistema vascular, lo que limita la distribución del fár-
maco. Sólo la fracción libre de droga podrá alcanzar la biofase o
ejercer su actividad farmacológica. Entonces, la modificación de
la proporción de droga unida a proteínas plasmáticas repercute
sobre la intensidad del efecto dependiendo de la magnitud de la
unión y de la afinidad que tenga el fármaco por las proteínas
tisulares. Por ejemplo, si la unión del fármaco a las proteínas
plasmáticas es del 99% y por alguna razón disminuye a 98%, se
duplicará la concentración libre del fármaco disponible para
pasar a tejidos y ejercer su efecto. Este incremento de la fracción
libre de un fármaco puede ocurrir en la práctica clínica cuando
un fármaco se fija altamente a proteínas plasmáticas y se coad-
ministra junto a otra droga que lo desplaza por unirse también
en un alto porcentaje a las mismas proteínas plasmáticas. Este
ejemplo de interacción entre drogas puede representarse con la
administración de los antidepresivos tricíclicos junto a las feno-
tiazinas, el ácido acetilsalicílico o el haloperidol por competencia
por la unión a proteínas plasmáticas.
La fracción libre de un fármaco también puede incrementar-
se cuando disminuye la concentración de las proteínas plasmáti-
cas a causa, por ejemplo, de desnutrición o cirrosis. Es de hacer
notar que el aumento de la fracción libre, así como incrementa
el acceso de la droga a sus blancos tisulares, también facilita su
eliminación por excreción o por acceso a las enzimas metaboli-
zadoras en el hígado.
También se observa una disminución en la concentración de
albúmina sérica en pacientes geriátricos, lo cual lleva a la eleva-
ción de la concentración plasmática de droga libre.
Por otra parte, el hecho de que un fármaco tenga alta tasa de
unión a proteínas no implica que toda o casi toda la dosis admi-
nistrada se encuentre en el compartimento vascular. Para que
este efecto realmente sea importante, el fármaco deberá, además,
tener baja afinidad por los tejidos (más adelante veremos que
esto implica que el fármaco posee un volumen de distribución
pequeño).
Salida de los capilares y distribución en los tejidos
La fracción libre del fármaco sale del compartimento vascular
a favor del gradiente de concentración. El pasaje a través de la
pared capilar se realiza en mayor medida por difusión y por pasa-
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 9

CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 9

je a través de las hendiduras intercelulares. Además de las pro- uno de los órganos con mayor flujo sanguíneo del organismo,

1
piedades fisicoquímicas del fármaco, la densidad de la red capi- por lo que los fármacos que difunden fácilmente a través de la
lar y la morfología de la pared capilar condicionan la cantidad de barrera hematoencefálica acceden a él rápidamente y alcanzan
fármaco que penetra en el tejido. Por ejemplo, las fenestraciones altas concentraciones.

2
y las hendiduras de los capilares hepáticos permiten el pasaje de
sustancias con elevado peso molecular. Por el contrario, la Concepto de volumen de distribución aparente de un fármaco

.3
estructura de la barrera hematoencefálica permite únicamente el De lo expuesto anteriormente se desprende que el fármaco no
paso de sustancias por difusión pasiva o a través de proteínas se distribuye uniformemente en el organismo, sino que alcanza y
transportadoras. La pared de los capilares sanguíneos cerebrales ocupa sus diversos territorios con distinta cinética. El fármaco

4
está constituida por células endoteliales que rodean completa- bien podría alcanzar con mayor facilidad los territorios más irri-
mente el lumen del capilar y se hallan interconectadas entre sí gados y posteriormente el resto del organismo. Si el fármaco se
distribuyera de manera instantánea y uniforme en todo el orga-

5
por uniones estrechas o tight junctions, los pericitos (células de
tejido conectivo con propiedades similares a las de músculo liso), nismo, el volumen de agua corporal necesario para disolver el
los astrocitos (células de la glia) y la membrana basal. La mem- fármaco equivaldría al volumen de distribución (Vd). Este pará-

6
brana basal soporta la superficie basal del endotelio y los perici- metro relaciona la cantidad total de fármaco administrada con la
tos. Recubriendo la lámina basal se encuentran los procesos o concentración plasmática inicial del mismo.
prolongaciones de los astrocitos. De las estructuras menciona- El volumen de distribución resulta de utilidad para interpre-

7
das, las células endoteliales son las que determinan el sitio ana- tar los procesos de distribución del fármaco y así establecer los
tómico de la barrera hematoencefálica debido a la ausencia de regímenes de dosificación. El mínimo valor del volumen de dis-

8
transporte vesicular y a la existencia de uniones estrechas de alta tribución es igual al volumen de plasma, que para un adulto de
resistencia intercelulares, lo que impide el libre transporte inter- 70 kg de peso, es de 3-5 litros (4.3% del peso corporal). Es decir,
celular de moléculas. Incluso compuestos tan pequeños como el el fármaco prácticamente no se distribuye a los tejidos y queda

9
ion K+ son excluidos del paso por la barrera. Es decir, la capaci- confinado al compartimento vascular. Si el volumen de distribu-
dad de una molécula para atravesar la barrera hematoencefálica ción es de 10-20 litros (15-30% del peso corporal) la droga se dis-

10
dependerá de su habilidad para atravesar membranas biológicas, tribuye no sólo en el compartimento vascular, sino también en el
determinada por su liposolubilidad. Por ende, la permeación de líquido extracelular. De manera similar, si es de 25-30 litros, la

11
numerosas sustancias es directamente proporcional a su solubi- droga se halla confinada también en el espacio intracelular y, por
lidad en lípidos, de manera tal que un incremento de su solubili- último, valores de 40 litros indican que el fármaco se distribuye
dad en lípidos mejora su llegada al cerebro. en todo el fluido corporal. Sin embargo, el Vd puede exceder este

12
En particular, las benzodiazepinas y los antipsicóticos son ultimo valor, como es el caso de la digoxina, que presenta un
compuestos altamente lipofílicos, lo que permite su llegada al volumen de distribución de 440 litros. Las benzodiazepinas son

13
cerebro por difusión a través de la barrera hematoencefálica. compuestos liposolubles que si bien en una primera distribución
Por otro lado, un gran número de sustancias atraviesa la alcanzan los tejidos altamente irrigados, luego se acumulan en
barrera hematoencefálica a pesar de no ser solubles en lípidos, ya tejido adiposo. Por ello, el volumen de distribución excede al

14
que, sin embargo, utilizan un sistema de transporte mediado por volumen del agua corporal, como es el caso del diazepam (Vd:
proteínas transportadoras. Este es el caso de compuestos endó- 70 L/kg), alprazolam (Vd: 50 L/kg) o bien el oxazepam (Vd: 42
L/kg). La redistribución de la droga hacia tejidos menos irrigados

15
genos como la glucosa y los aminoácidos. En el caso particular de
la levodopa, ésta utiliza el sistema de transporte de aminoácidos como el tejido adiposo o la masa muscular, hace que la droga
neutros y grandes. encuentre depósitos en el organismo que inducen eliminación
Un descubrimiento importante ha sido la localización de la prolongada. 16
glucoproteína-P en las células endoteliales. Dicho transportador Por otra parte, los antidepresivos tricíclicos son compuestos
muy liposolubles que presentan una distribución generalizada,
17

actúa como una proteína de eflujo, por lo que reduce la cantidad

de sustrato que logra alcanzar el cerebro. Este es el caso de los concentrándose en el cerebro, el hígado, el riñón y el miocardio.
alcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina) y otros agentes Dentro del grupo, el volumen de distribución de las aminas ter-
18

anticancerígenos. ciarias es de 10 a 30 L/kg y para las aminas secundarias de 20 a

Debe considerarse, además, que en procesos patológicos de 60 L/kg. Por ejemplo, considerando una persona cuyo peso cor-
inflamación ocurre vasodilatación y aumento de la permeabili- poral es de 70 kg, el volumen de distribución de la imipramina es
19

dad vascular, por lo que puede aumentar la extravasación del fár- aproximadamente 1.000 litros.
maco en el tejido inflamado. En el caso del litio, el ion se distribuye no sólo a nivel del sis-
20

Una vez en el intersticio, el fármaco puede penetrar al interior tema circulatorio y de los órganos altamente prefundidos y de
de la célula y sus orgánulos por alguno de los mecanismos ya fácil acceso, sino que también alcanza el interior de los eritroci-
analizados. Considerando que la droga se transporta en el plas- tos y el cerebro. Por ello, el volumen de distribución de la droga
21

ma y en general alcanza los tejidos por difusión simple, a mayor se aproxima al volumen de agua corporal total (0,7-0,9 L/kg o
flujo sanguíneo, mayor probabilidad de que el compuesto ingre- bien, considerando un peso corporal de 70 kg, 49-73 litros).
22

se a los distintos órganos. Así, los órganos más irrigados son En este tipo de situaciones, el valor del volumen de distribu-
prioritarios en la toma de la droga. El sistema nervioso central es ción no indica un volumen real, sino que implica que la concen-
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 10
10 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
tración plasmática del fármaco es muy pequeña porque la droga
se halla acumulada en el tejido adiposo, muscular, cerebral u
otros sitios.
El volumen de distribución es un parámetro influenciado por
los siguientes factores, entre otros:
• Grado de unión a proteínas plasmáticas: cuanto mayor es la
unión a proteínas plasmáticas, menor es el valor del Vd, ya que
su valor es inversamente proporcional a la concentración plas-
mática de la droga.
• Solubilidad de la droga en lípidos (cuantificado por el coefi-
ciente de partición de la droga)
• Edad y sexo del individuo: típicamente, la cantidad de tejido
adiposo respecto del peso corporal tiende a aumentar con la
edad. Por el contrario, la fracción de masa muscular corres-
pondiente tiende a disminuir. Por ende, en el paciente geriá-
trico se observará un incremento del volumen de distribución
de aquellas drogas liposolubles, respecto del valor del paráme-
tro encontrado en adultos jóvenes. Este es el caso de la imipra-
mina, la trazodona y el diazepam, entre otros. Por supuesto,
cabe aclarar que la respuesta farmacológica no sólo está rela-
cionada con los cambios en el volumen de distribución, sino
también con el metabolismo de los fármacos. Con la edad, el
agua corporal total cae aproximadamente un 15% (resultado
de la disminución de la masa muscular), por lo que la concen-
tración plasmática de aquellas drogas hidrosolubles aumenta-
rá. Este es el caso de la posible elevación en las concentracio-
nes plasmáticas de litio en pacientes geriátricos. Acerca de las
diferencias entre sexos, en general la mujer muestra una
mayor fracción de su peso corporal involucrada en la masa
adiposa. Por ello, el sexo del paciente es un factor potencial-
mente importante en la farmacocinética de una droga.
• Estado patológico del individuo: este factor se puede ver alte-
rado en casos de insuficiencia hepática que lleve a una hipoal-
buminemia y, por lo tanto, un aumento de la fracción libre del
fármaco.
Así, el valor del parámetro es característico de cada fármaco y
de cada paciente. Si bien se asume que el fármaco se equilibra
rápidamente en el organismo, cada tejido puede presentar una
concentración diferente del mismo gracias a las diferencias en la
afinidad del tejido por el fármaco.
PROCESOS DE ELIMINACIÓN
Los procesos de biotransformación y de excreción por las vías
renal, biliar, pulmonar y salival son los procesos encargados de
reducir la actividad de un fármaco y la duración de su acción y
de eliminarlo del organismo. El metabolismo de las drogas refie-
re a las biotransformaciones que sufre una droga en el ambiente
biológico, principalmente en el hígado, riñones, pulmones e
intestino. A continuación, nuestra atención se centrará particu-
larmente en las excreciones renal y biliar y en la metabolización
hepática.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
Metabolismo o biotransformación
Al ingresar al organismo, los fármacos son transformados en
mayor o menor medida en otras sustancias denominadas meta-
bolitos. Algunos fármacos no sufren transformación alguna y la
molécula intacta se elimina del organismo por los procesos de
excreción. Las enzimas encargadas del metabolismo de fármacos
son las mismas que posee el organismo para metabolizar o trans-
formar las sustancias endógenas o las ingeridas en la dieta.
Dichas enzimas se encuentran fundamentalmente en el hígado,
aunque también se hallan en el riñón, pulmón, intestino, supra-
rrenales, así como en la propia luz intestinal (enzimas bacteria-
nas).
Usualmente, las reacciones metabólicas conducen a com-
puestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, fácilmente excre-
tables por los riñones. Las reacciones involucradas en el proceso
de metabolización son múltiples y se clasifican en reacciones de
fase I y de fase II.
Las reacciones de fase I, también conocidas como de funcio-
nalización, modifican o crean nuevos grupos funcionales por
oxidación, reducción o hidrólisis, incrementando la polaridad de
la molécula. Ejemplos de estas reacciones son las oxidaciones
que se producen principalmente en el sistema microsomal hepá-
tico y que involucran al citocromo P450 (CYP450), las reaccio-
nes de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, las de reduc-
ción en el hígado y otros tejidos y aquellas mediadas por las bac-
terias intestinales. Desde el punto de vista de la actividad farma-
cológica, estas reacciones pueden inactivar al fármaco, o bien
convertirlo en una sustancia igualmente o más activa que el
compuesto original (incluyendo su posible toxicidad). En gene-
ral, estas reacciones no generan cambios tan drásticos como
para inactivar completamente a un fármaco pero incrementan la
susceptibilidad de los mismos para ser metabolizados por las
reacciones de fase II.
La mayoría de las reacciones de fase I son mediadas por las
enzimas de la superfamilia de citocromos P450 hepáticos. Se han
identificado 35 citocromos en el hombre, los cuales se clasifican,
según la homología de la secuencia de aminoácidos, en familias,
subfamilias e isoformas. Los mas abundantes son CYP1A2
(13%), 2A6 (4%), 2B6 (< 1%), 2C (20%), 2D6 (2%), 2E1 (7%) y 3A4
(30%) pero pueden variar por inducción (citocromos 2A1/2,
2A6, 2E1, 2C y 3A4) y por polimorfismos genéticos (2A6, 2C9,
2C19 y 2D6).
En el caso de las benzodiazepinas, la biotransformación de la
molécula por oxidación mediada por la familia de citocromos
P450, en particular por las isoformas CYP3A3/4 y CYP2C19,
conduce a productos biológicamente activos. Por ejemplo, en el
caso del diazepam, el clorazepato y el clordiazepóxido, el meta-
bolismo de estos compuestos lleva a la formación de desmetil-
diazepam, el cual no sólo es un metabolito activo, sino que el
tiempo de vida medio de eliminación (T1/2 desmetildiazepam:
30-200 h) es mucho mayor al de la molécula madre (T1/2 diaze-
pam: 20-50 h). Esta situación lleva a que el metabolito y no la
droga madre determine el tiempo de duración de la acción far-
macológica. Las principales vías metabólicas de las benzodiaze-
pinas se han representado en la figura 1-2.
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 11

CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 11

Las reacciones de fase II también se conocen como reacciones lógica. La variedad de metabolitos producidos dependerá de la

1
de conjugación o de biosíntesis, en las cuales el fármaco o el dotación enzimática de cada individuo y de cada especie. Dado
metabolito de la fase I se acopla a un sustrato endógeno que que el metabolismo es el proceso que más contribuye con la eli-
puede ser ácido glucurónico, acético, sulfúrico, glutatión, glicina minación del fármaco del organismo, y que las enzimas que lo

2
o glutamina, incrementando el tamaño de la molécula y su pola- realizan se ven afectadas por un elevado número de factores, la
ridad, lo que facilita su excreción. Estas reacciones ocurren prin- biotransformación es en gran medida responsable de que dosis

.3
cipalmente en el hígado, en el intestino y en otros tejidos y se iguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos dife-
encargan de inactivar al compuesto, aunque existe un limitado rentes.
número de casos en los que el fármaco se activa (p. ej., en el caso

4
de la administración de prodrogas). Factores implicados en los procesos de eliminación
De esta manera, un fármaco puede metabolizarse total o par- y biotransformación
Los factores que modifican el metabolismo de los fármacos se

5
cialmente por reacciones de fase I, de fase II o ambas y eliminar-
se por excreción como tal o como sus metabolitos. La mayoría pueden clasificar como se indica a continuación:
de las benzodiazepinas sufre las reacciones de metabolización

6
incluidas en las fases I y II. En general, luego de su biotransfor- • Temporales: la capacidad metabolizante mediada por las enzi-
mación en la fase I, son conjugadas con el ácido glucurónico o mas hepáticas microsomales se incrementa en función del
bien acetiladas y eliminados los metabolitos por la vía renal. Sin tiempo de vida luego del nacimiento. En los ancianos existe

7
embargo, el lorazepam entra directamente en fase II del metabo- una disminución de masa hepática, del flujo sanguíneo hepá-
lismo, conjugándose la molécula con ácido glucurónico, que se tico y de las enzimas microsomales. Esto lleva a que el meta-

8
excreta por orina. bolismo de primer paso hepático disminuya y puedan aumen-
Como se hace evidente, una molécula determinada puede tar las concentraciones plasmáticas y la biodisponibilidad de
sufrir transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado y drogas como el propranolol y la nifedipina. Algunos ejemplos

9
ser modificado en más de un sitio, generando un elevado nume- de drogas cuya depuración hepática en pacientes geriátricos se
ro de metabolitos diferentes en estructura y actividad farmaco- ve alterada son el alprazolam (en el hombre), el clordiazepóxi-

10
11
Lorazepam
G
C3-O N-da
Temazepam

12
Diazepam N-da Desmetildiazepam C3-O Oxazepam G

13
Clorazepato1 D R
Clordiazepóxido Demoxepam
GLUCURÓNIDO

14
N-da H
DesmetilCDP

15
3-OH G
Bromazepam 3-OH Bromazepam

16
Triazolam α-OH trizolam
1-OH G
α-OH alprazolam
17

Alprazolam
Midazolam α-OH midazolam
18

Clonazepam 7-aminoclonazepam 7-acetilclonazepam

19

NR N-A
Nitrazepam 7-aminonitrazepam 7-acetilnitrazepam
Flunitrazepam 7-aminoflunitrazepam 7-acetilflunitrazepam
20

Fig. 1-2. Metabolismo de ciertas benzodiazepinas de uso corriente. Leyendas: C3-O: oxidación del carbono 3; D: descarboxilación; G: conjugación
21

de la molécula con el ácido glucurónico; H: hidrólisis; N-A: N-acetilación ; N-da: N-desalquilación mediada por el CYP450; NR: reducción del grupo
nitro ubicado en la posición 7; 1-OH: hidroxilación del grupo metilo ubicado en la posición 1 del anillo triazol; 3-OH: reacción de oxidación media-
da por el CYP450 que lleva a la hidroxilación de la posición 3 de la estructura molecular; R: reducción.
22

1 Prototipo de benzodiazepinas que presentan un grupo carboxilo en posición 3, lo cual le confiere solubilidad en agua. La descarboxilación ocurre

en el estómago a través de una reacción química.

El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 12
12 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
do, la imipramina, la desipramina, la imipramina y el triazo-
lam. En general, se ha reportado la evidencia de alteración en
la depuración de aquellas benzodiazepinas metabolizadas por
oxidación microsomal, particularmente el CYP3A4. Por el
contrario, en las benzodiazepinas tales como el lorazepam,
que son metabolizadas por conjugación con ácido glucuróni-
co, la edad sólo tiene un efecto menor en su metabolismo. Si
bien la capacidad metabólica del hígado cambia con la edad,
su caída no es igual para todos los fármacos y no es igualmen-
te predecible como los cambios en la función renal. Además,
el metabolismo hepático es mediado por un grupo de enzimas
cuya actividad no está uniformemente afectada por la edad.
• Genéticos: las enzimas metabólicas presentes en un individuo
dependen de su dotación genética. Actualmente existen resul-
tados de estudios de poblaciones que muestran capacidades
metabolizadoras diferentes de acuerdo a las isoenzimas del
citocromo P450 que posea el individuo. A tal punto se ve
influido por este ultimo efecto, que la ausencia de un determi-
nado citocromo determina la incapacidad de metabolizar cier-
tos fármacos. Estas variaciones no sólo son interindividuales,
sino que también se han observado diferencias genéticas aso-
ciadas a grupos étnicos. Por ejemplo, un 5-10 % de los caucá-
sicos son pobres metabolizadores del CYP2D6, mientras que
sólo 1-2% de los asiáticos presentan esta característica. Por el
contrario, la incidencia de metabolizadores pobres de drogas
metabolizadas por el CYP2C19 en poblaciones asiáticas es del
20%, pero sólo del 4% en poblaciones caucásicas.
• Fisiológicos: por ejemplo en el embarazo. Otro aspecto a tener
en cuenta es el estado hormonal que influye sobre la actividad
de ciertas enzimas microsomales (inducción o inhibición, véase
más adelante).
• Ambientales: la exposición a determinados contaminantes
ambientales puede producir la inducción o la inhibición de
determinadas enzimas metabólicas. La inducción metabólica
implica un incremento en la capacidad metabolizante de
determinadas sustancias. Evolutivamente, este fenómeno se
desarrolla para proteger al organismo ante la exposición cró-
nica a un determinado contaminante ambiental. Implica un
incremento de la cantidad de la enzima ya existente, ya sea por
inducir la transcripción, estabilizar el RNAm o la proteína o
inducir la expresión de la enzima que en condiciones norma-
les se encuentra ausente. Debe tenerse en cuenta que éste es
un fenómeno específico, es decir, determinados agentes indu-
cen a ciertas enzimas, como es el caso de los hidrocarburos
aromáticos presentes en los contaminantes industriales y el
humo del cigarrillo (inducción del CYP1A, CYP1A2), o bien el
etanol ingerido de manera crónica (inducción del CYP2E1).
En caso que las enzimas inducidas sean responsables de la
metabolización del fármaco administrado, la consecuencia
final será una reducción de su acción farmacológica por
aumento de su metabolismo si el producto de la reacción exhi-
be menor actividad que el fármaco madre. Sin embargo, el
incremento de la metabolización de una sustancia también
puede producir la acumulación de un metabolito tóxico.
Algunos contaminantes ambientales pueden inhibir la activi-
dad de determinadas enzimas y afectar el metabolismo de un
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
fármaco. Esta inhibición se produce de manera competitiva o
no competitiva, incrementando la intensidad y duración del
efecto farmacológico del fármaco.
• Dieta: la influencia que ejerce la dieta sobre el metabolismo de
los fármacos depende de la presencia de sustancias que tengan
la capacidad de inducir o inhibir las enzimas metabólicas, de
cómo altere la flora intestinal y, con ello, su capacidad de
metabolizar ciertos fármacos; también del hábito en la dieta
que influye sobre la capacidad biotransformante de una parti-
cular dotación enzimática de un individuo. Por ejemplo, los
hidrocarburos aromáticos presentes en la carne asada al car-
bón inducen la actividad de la familia CYP1A. Otro ejemplo
de importancia es la inhibición del CYP3A4 a nivel del epite-
lio intestinal, por la administración conjunta de jugo de pome-
lo y ciertas drogas antihipertensivas, benzodiazepinas, y blo-
queantes beta, lo que lleva a un aumento de la biodisponibili-
dad oral de los fármacos.
• Estados patológicos: las alteraciones hepáticas como la cirro-
sis y la insuficiencia cardíaca, entre otros, alteran la metaboli-
zación de fármacos, ya sea por disminuir la dotación enzimá-
tica o bien por reducir el flujo sanguíneo del hígado.
• Interacción con otros fármacos capaces de modificar su pro-
pio metabolismo: la administración de un fármaco puede
inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo,
así como otras enzimas que no lo afectan directamente. El pri-
mer caso se manifiesta con la aparición de tolerancia a la
administración del fármaco y el segundo cuando se adminis-
tra un segundo fármaco que emplea dichas enzimas como
mecanismo de eliminación normal o que generan metabolitos
tóxicos. Este tema se desarrolla extensamente en el capítulo
correspondiente.
Este listado de factores que afectan el metabolismo de fárma-
cos ejemplifican la influencia de los procesos de biotransforma-
ción en las variaciones interindividuales de los niveles plasmáti-
cos tras la administración de una misma dosis y de las variacio-
nes en el curso del tratamiento de un mismo paciente.
En estos casos, será necesario ajustar la dosis del fármaco para
cada paciente, a fin de evitar posibles efectos secundarios o even-
tos adversos de la medicación debido a concentraciones elevadas
de las drogas.
Excreción renal
Se entiende por excreción a la expulsión del fármaco del orga-
nismo, siendo la renal la vía más importante de excreción de fár-
macos. La importancia de esta vía de eliminación disminuye
cuando el fármaco es metabolizado en su totalidad o bien, úni-
camente se eliminan por el riñón los metabolitos inactivos de un
fármaco.
Los fármacos solubles en agua (hidrofílicos) exhiben una excre-
ción renal más eficiente que los fármacos solubles en lípidos (lipo-
fílicos). Esto demuestra la importancia de la conversión metabóli-
ca de un compuesto lipofílico en metabolitos hidrofílicos.
Una rama de la arteria renal, denominada arteriola aferente,
se ramifica para producir el ovillo de capilares glomerulares a
través de los cuales se filtra el plasma y los componentes en él
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 13
CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
transportados. Los compuestos y el agua atraviesan las hendidu-
ras de los capilares y alcanzan la luz del túbulo renal proximal.
Las ramas de los vasos sanguíneos glomerulares confluyen en la
formación de la arteriola eferente, que abandona el glomérulo y
entra en contacto con la pared del túbulo, proporcionándole al
fármaco que no se filtró un segundo sitio de excreción. El fárma-
co puede excretarse desde la sangre a la luz del túbulo proximal
empleando los transportadores de ácidos y bases orgánicas, pro-
ceso denominado secreción tubular. Cabe señalar que dichos
transportadores son utilizados por sustancias endógenas. De
esta manera el fármaco compite por los transportadores de sus-
tancias endógenas, pudiendo incrementar, por ejemplo, las con-
centraciones plasmáticas de ácido úrico. El fármaco filtrado o
secretado puede ser reabsorbido desde la luz tubular por difu-
sión pasiva o por transporte activo, ya que la mayoría de los
transportadores antes mencionados funcionan de manera bidi-
reccional.
Numerosos factores pueden alterar la excreción renal de un
fármaco. Además de las características fisicoquímicas del fárma-
co y de las particularidades de cada tipo de transporte a través de
la membrana, el pH de la orina desempeña un papel fundamen-
tal. El pH urinario determina el grado de ionización del fármaco
que se encuentra en la luz tubular y con ello la proporción que
se encuentra en su forma no ionizada, susceptible de ser reabsor-
bida de manera pasiva por el túbulo. Este fenómeno se aprove-
cha en la clínica cuando se busca favorecer la eliminación de un
fármaco como ocurre en algunas situaciones de intoxicación. Si
el fármaco que se desea eliminar emplea la excreción renal como
mecanismo de eliminación, y es por ejemplo un ácido débil, la
alcalinización de la orina con bicarbonato incrementa la fracción
ionizada del mismo en la luz tubular, impidiendo su reabsorción
a través de la pared del túbulo y favoreciendo así su eliminación.
Esta característica es empleada en el tratamiento de la intoxica-
ción por barbitúricos.
El litio, por el contrario, por ser un ion simple, no es metabo-
lizado y se elimina el 95% de la dosis administrada por la vía
renal. El 5% restante se elimina por saliva, heces y en el sudor. Si
bien un 5% puede parecer un bajo porcentaje, se destaca la
importancia de todos los procesos de eliminación sobre la con-
centración plasmática del fármaco. Así, se ha observado que el
aumento de sudoración en pacientes que practican deportes y
que se encuentran bajo tratamiento con litio, provoca una dismi-
nución de la litemia (concentración de litio en sangre) por
aumento de su eliminación en el sudor.
Otro factor a tener en cuenta en este tipo de eliminación es la
unión a proteínas plasmáticas. Alteraciones en la fracción libre
de un fármaco pueden incrementar la excreción renal del mismo
si el mecanismo de mayor contribución es la filtración glomeru-
lar. Si el fármaco, además, se secreta por el túbulo, alteraciones
en la unión a proteínas tendrán muy poco efecto sobre este tipo
de eliminación, ya que tanto el fármaco libre como aquel unido
a las proteínas plasmáticas estará disponible para este tipo de
transporte debido al desplazamiento de equilibrios que se gene-
ra. Por supuesto, las alteraciones en el flujo sanguíneo renal o en
la velocidad de filtración glomerular inciden drásticamente
sobre este tipo de eliminación.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
13
Excreción biliar
1
Como se mencionó, el hígado es el principal órgano de excre-
ción de compuestos endógenos y exógenos. El parénquima
hepático está constituido mayoritariamente por los hepatocitos.
2
Estas células son las encargadas de la metabolización y produc-
ción de la bilis, la cual es transportada por los canalículos bilia-
.3
res y los conductos biliares hacia el sitio de almacenamiento, la
vesícula biliar.
La bilis es una solución acuosa constituida principalmente
4
por electrolitos, ácidos biliares, colesterol, fosfolípidos, proteínas
(albúmina, factores de crecimiento, hormonas, inmunoglobuli-
nas, insulina, enzimas lisosómicas) y productos de degradación
5
(bilirrubina y urobilinógenos). En condición de ayuno, la bilis se
concentra y almacena en la vesícula biliar. Frente a la ingestión
6
de comida, o bien por estímulos externos, se contrae la vesícula
y se relaja el esfínter de Oddi, lo que permite la liberación de los
contenidos vesiculares hacia el intestino delgado.
7
La excreción de fármacos y sus metabolitos por la bilis sigue
en importancia a la excreción urinaria. La contribución de este
8
tipo de eliminación depende de la importancia relativa de esta
vía respecto del total de la excreción del fármaco. La vía de eli-
minación biliar es de importancia en la excreción de compuestos
9
aniónicos, catiónicos y de moléculas que contienen un grupo
polar y otro lipofílico, cuyo peso molecular exceda los 500-600
10
daltons. En general, los compuestos de peso molecular entre 300
y 500 son excretados tanto en orina como en bilis humana, y la
11
disminución en la excreción por una de las vías es compensada
por un aumento en la vía alternativa. Este proceso está muy rela-
cionado con el de biotransformación, ya que en los fármacos
12
donde las propiedades mencionadas están ausentes durante su
metabolización se adicionan grupos funcionales a la molécula,
13
que le confieren las características que propician la excreción de
sus metabolitos por la vía biliar. El transporte activo de solutos
desde el hepatocito hacia la bilis es el mecanismo de transporte
14
por excelencia.
Los fármacos intactos o los conjugados formados en el híga-
15
do por acción de las fases I y II, son excretados por la bilis hacia
el intestino. Allí, pueden eliminarse junto con las heces, o bien
pueden ser reabsorbidos hacia la circulación sistémica, siempre
que el pH facilite la presencia de la forma no ionizada o el fárma- 16
co sea liberado del conjugado por la acción de las enzimas bac-
terianas (β-glucuronidasa, β-glucosidasa y arilsulfotransferasa).
17
Los compuestos libres son menos polares y mas lipofílicos que
los conjugados, por lo que favorece su reabsorción intestinal. Los
18
compuestos reabsorbidos son transportados nuevamente hacia
el hígado a través de la circulación porta y resecretados en la
bilis. Este pasaje por la bilis hacia el intestino y de allí nuevamen-
19
te a la circulación general se conoce como circulación enterohe-
pática y contribuye a prolongar la duración de la acción del fár-
20
maco.
Algunos ejemplos de fármacos que sufren recirculación ente-
rohepática son el diazepam, el lorazepam y el oxazepam. Los
21
metabolitos producidos en la fase I del metabolismo y conjuga-
dos con ácido glucurónico en la fase II, son excretados en la bilis
22
y pueden reabsorberse. Por lo tanto, el proceso de recirculación
enterohepática afecta el tiempo de permanencia de la droga en el
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 14
14 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
organismo, ya que la molécula circula más tiempo antes de ser
completamente eliminada, lo que deriva en un efecto farmacoló-
gico más prolongado. El impacto de la recirculación enterohepá-
tica en la farmacocinética y farmacodinamia de la droga depen-
derá de la importancia de la excreción biliar respecto de las otras
vías de eliminación, como la renal, y de la eficiencia con la cual
el compuesto es absorbido desde el tracto gastrointestinal hacia
la circulación sistémica.
Concepto de depuración: relación con la constante de eliminación
del fármaco y con su tiempo de vida media
Como se ha discutido previamente, los procesos de excreción
y metabolización conducen a la eliminación del fármaco del
organismo. Se conoce como depuración (Cl) de un fármaco al
volumen de plasma u otro líquido biológico, depurado de fárma-
co por unidad de tiempo. La depuración no indica directamente
cuánto fármaco se está eliminando, sino el volumen de líquido
biológico (p. ej., plasma) que es depurado del fármaco por uni-
dad de tiempo para justificar su eliminación.
Como se deduce de la definición de Cl, ésta se puede expresar
mediante la siguiente fórmula:
Velocidad de eliminación
CI = constante × Vd = ————————————————
Concentración
La depuración, al igual que el volumen de distribución,
suele reportarse en unidades de volumen/unidad de tiempo ×
peso corporal (p. ej., la depuración de la imipramina es de 1,48
L/h kg).
La depuración producida por los distintos órganos es aditiva,
ya que la eliminación de un fármaco puede ser el resultado de
procesos llevados a cabo en el riñón, hígado y otros órganos. Así,
la suma de los distintos procesos se corresponde con la depura-
ción sistémica total.
La depuración es un parámetro importante para el cálculo del
régimen de dosificación en los tratamientos de larga duración.
Un aspecto importante es la consideración de que el valor de la
depuración se mantiene constante dentro del rango de las con-
centraciones terapéuticas utilizadas durante el régimen farma-
cológico. Esta afirmación implica que los sistemas de elimina-
ción se mantienen por debajo de la saturación y, por lo tanto, la
velocidad de eliminación es una función lineal de las concentra-
ciones plasmáticas de droga. En general, se considera que la velo-
cidad de eliminación es un proceso cinético de primer orden, es
decir, una fracción constante de la droga se elimina por unidad
de tiempo. Por supuesto, esta afirmación es solo una generaliza-
ción y debe analizarse caso por caso según la droga y la dosis
administrada.
La creatinina es una sustancia que se filtra libremente y su
valor de depuración en condiciones normales (70 kg peso corpo-
ral) es de 125 mL/min. Por ello, da cuenta del estado de la filtra-
ción glomerular. Suponiendo que el fármaco se elimine práctica-
mente en su totalidad por orina en condiciones fisiológicas, si su
depuración es menor que el valor de la depuración de creatinina,
esto implica que el fármaco se filtra y reabsorbe a nivel tubular.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
Por el contrario, si el valor de la depuración es mayor al de crea-
tinina, el fármaco se filtra y se secreta por los túbulos renales.
Más aún, en casos de hiponatremia, como en el tratamiento
con diuréticos tiazídicos, el litio filtrado en los túbulos renales se
reabsorbe en lugar del sodio ausente, pudiendo alcanzar concen-
traciones plasmáticas tóxicas.
Como se ha comentado, el litio es un fármaco que se filtra
libremente a nivel del glomérulo renal. Sin embargo, dada la
similitud estructural del ion con el sodio, el 80% del litio filtrado
se reabsorbe a nivel del túbulo contorneado proximal utilizando
los transportadores del sodio. Lo antedicho puede deducirse
considerando que la depuración del litio es sólo del 20% de la
depuración de la creatinina gracias al proceso de reabsorción
tubular (Cl litio: 25 mL/min).
En condiciones normales y fisiológicas, la depuración es una
fracción constante del volumen de distribución de un fármaco.
Cuanto mayor sea su eliminación, mayor será la velocidad con la
que desaparece del plasma, la que se expresa como su constante
de eliminación (Ke). Entonces puede escribirse:
CI = Ke × Vd
Siempre que el Vd de un fármaco se mantenga constante, la
Ke da cuenta de los procesos involucrados en su eliminación.
Estos procesos están íntimamente relacionados al parámetro
conocido como tiempo de vida media o semivida (T1/2), definido
como el tiempo que debe transcurrir para que la concentración
de un fármaco se reduzca a la mitad. El T1/2 se relaciona con la
constante de velocidad de eliminación de primer orden según la
siguiente fórmula:
0,693
T1/2 = ———-—-
Ke
Los tres parámetros cinéticos mencionados, Cl, Vd, Ke (o
T1/2) permiten caracterizar en parte la cinética de un fármaco y
establecer su dosificación en un individuo determinado. Los
parámetros sólo dependen del fármaco, pero puede diferir en su
valor significativamente entre individuos, sobre todo en condi-
ciones patológicas como en la insuficiencia renal o hepática.
Un método de obtención del valor de Ke resulta de calcular el
parámetro a partir de la pendiente de la recta determinada en la
fase de eliminación de la droga (fig. 1-1). Una vez hallado el
valor de Ke, puede calcularse el T1/2 según las ecuaciones dedu-
cidas previamente. Al igual que la depuración, la Ke es un pará-
metro aditivo cuyo valor resulta de la sumatoria de todas las
constantes de velocidad relacionadas con la excreción y metabo-
lización del fármaco.
Suponiendo que el fármaco se elimina principalmente por
excreción renal, si el mismo fármaco se administrara a un
paciente con insuficiencia renal, el valor de Ke en este sujeto será
menor al valor calculado para una persona en condiciones fisio-
lógicas normales. Es decir, el valor del T1/2 será mayor bajo la
condición patológica, lo que equivale a suponer que el fármaco
tardará más tiempo en eliminarse del organismo. La misma
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 15

CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 15

situación se puede plantear en el caso de que el fármaco muestre rá hasta alcanzar una meseta entre la que oscilará la concentra-

1
una importante metabolización hepática y el paciente sufra ción máxima y la mínima, ambas superiores a la concentración
cirrosis. En ambas situaciones patológicas es necesario el ajuste máxima alcanzada luego de la primera dosis (fig. 1-3). Al repe-
del régimen de dosificación del fármaco para evitar la intoxica- tirse la administración de la misma dosis con una frecuencia de

2
ción. administración constante, la curva de la concentración plasmá-
Por otro lado, el tiempo de vida media se puede modificar por tica en función del tiempo alcanzará la meseta y se obtendrá el

.3
la edad del individuo, como es el caso del aumento del valor de estado estacionario. El estado estacionario es aquella situación
T1/2 del diazepam en ancianos. En este caso, el valor de la vida en la cual las concentraciones plasmáticas máxima (Cmáx,ee) y
media de eliminación se ve modificado no por un cambio en la mínima (Cmín,ee) de la droga se mantienen constantes en el tiem-

4
depuración del anciano, sino por una alteración del volumen de po, ya que la entrada de fármaco al organismo iguala su veloci-
distribución. dad de salida. La concentración media del estado estacionario

5
En el caso de las benzodiazepinas y fármacos no benzodiaze- (Cav,ee) se encuentra entre la concentración máxima y mínima.
pínicos relacionados, el tiempo de vida media determina el tiem- El objetivo terapéutico es mantener el valor de Cmín,ee mayor
po de actividad farmacológica. Así, el triazolam (T1/2: 3-8h), el al valor de la CME y el valor de Cmáx,ee menor al valor de la CMT.

6
zolpidem (T1/2: 2 h) y la zoplicona (T1/2: 5-6 h) pertenecen al Por lo tanto, se pretende alcanzar la Cee por la administración
grupo de los agentes de duración de acción corta, mientras que del fármaco en intervalos de tiempo preestablecidos (τ), tal
en el extremo opuesto, el clorazepato (T1/2: 2 h) y el diazepam que la Cmáx,ee y Cmín,ee estén dentro del rango terapéutico (véase

7
(T1/2: 43 h) pertenecen al grupo de los agentes de duración pro- fig. 1-3).
longada gracias al metabolito desmetildiazepam que presenta un La necesidad de establecer la concentración plasmática míni-

8
tiempo de vida media de 30-200 h. ma efectiva radica en la premisa de que el individuo tratado se
encuentre durante todo el tratamiento bajo la actividad farmaco-
En función del análisis realizado, estamos en condiciones de lógica buscada. Los fármacos como el litio, el ácido valproico y la

9
aceptar que el área bajo la curva (ABC) definida por las concen- fenitoína, son drogas de estrecha ventana terapéutica. Es decir, la
traciones de fármaco en función del tiempo, se relaciona con la concentración mínima efectiva del fármaco y la concentración

10
cantidad absorbida del fármaco respecto de la depuración total, máxima no tóxica son muy cercanas una a la otra y se debe tener
como lo demuestra la siguiente ecuación: especial precaución en la dosificación de estas drogas. Por lo

11
tanto, en estos casos es primordial predecir de antemano la fluc-
F dosis F dosis tuación que habrá entre las concentraciones máximas y mínimas
ABC = ————--- = ——-—-—- del estado estacionario.

12
Cl Ke Vd Considerando que en el estado estacionario la velocidad de
administración iguala a la eliminación, entonces:

13
El valor del ABC puede calcularse como la sumatoria de las
áreas de los distintos trapecios que la componen. Cada trapecio F×D
queda determinado por la concentración plasmática alcanzada —————— = Cl × Cav, ee
τ

14
multiplicada por el intervalo de tiempo.

donde τ es el intervalo de dosificación, F la fracción biodisponi-

15
ADMINISTRACIÓN DE MÚLTIPLES DOSIS. CONCEPTO DE ESTADO ble, D la dosis, Cl la depuración y Cav,ee es la concentración plas-
ESTACIONARIO mática media del estado estacionario. Reacomodando los térmi-
nos de la ecuación anterior y recordando que la depuración es el 16
Conceptos generales producto entre el volumen de distribución y la constante de eli-
La mayoría de los medicamentos se utilizan para tratar enfer- minación, se obtiene:
17

medades que requieren un régimen de administraciones múlti-

ples y regulares del fármaco con el fin de obtener una actividad FxD
18

terapéutica prolongada en el tiempo. Tal es el caso de los agen- Cav,ee = ————-———————-

tes antibacterianos, cardiotónicos, antidepresivos, antipsicóticos Ke × Vd × τ
y anticonvulsivos, entre otros. Es decir, frente a la administra-
19

ción de más de una dosis del fármaco, el perfil plasmático total Esta ecuación es de importancia fundamental, ya que permite
mostrará tantos picos (concentración plasmática máxima) y calcular la dosis (D) del fármaco que se debe administrar, a par-
20

valles (concentración plasmática mínima) como dosis se han tir de los valores de los parámetros cinéticos para el individuo en
administrado. Idealmente, el régimen de dosificación se debe cuestión, el intervalo de dosificación y la concentración del fár-
establecer para cada droga de tal manera de alcanzar los niveles maco que se desea alcanzar. Además, debe suponerse que la
21

plasmáticos correctos sin una excesiva fluctuación entre la con- droga se elimina por una cinética de primer orden, lo que es
centración máxima y la mínima. equivalente a asumir que las concentraciones de droga cambian
22

Si el fármaco se administra por vía oral en una dosis e inter- con el tiempo según la dosis inicial y la constante de velocidad de
valo de dosificación fijos, la cantidad en el organismo aumenta- eliminación.

El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.

b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 16
16 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Por lo tanto, la aplicación práctica de la farmacoci-
nética es el cálculo de la dosis y del intervalo de
dosificación de una droga para un paciente. Los
parámetros cinéticos utilizados en el cálculo son
aquellos reportados en bibliografía que fueron cal-
culados a partir de un gran número de individuos.
Por supuesto, estos valores pueden estar modifica-
dos en situaciones patológicas como la insuficien-
cia renal o hepática, donde se puede alterar la vida
media del fármaco, o bien la modificación del
volumen de distribución en el edema y la obesi-
dad. Un ejemplo es el aumento del Vd del diaze-
pam en personas obesas gracias a la alta distribu-
ción y fijación del fármaco en el tejido adiposo. En
estos casos se realizan ajustes de los parámetros
cinéticos a partir de los valores de la condición
normal.
En general, se supone que el fármaco sigue una cinética lineal,
lo que implica que los parámetros cinéticos relacionados con la
eliminación no cambian con el tiempo al administrar sucesivas
dosis del fármaco en cuestión. Otros parámetros como el área
bajo la curva y la concentración plasmática máxima, aumentan
proporcionalmente con la dosis administrada. Sin embargo, al
aumentar la dosis o frente a la administración crónica de algunas
drogas (carbamazepina, fenitoína), se observa que algunos pará-
metros cinéticos cambian su valor a lo largo del tiempo de expo-
sición al fármaco. En estos casos, se asume que el fármaco pre-
senta un comportamiento cinético no lineal o una cinética dosis
dependiente. Este tipo de comportamiento puede resultar de
distintas situaciones. Muchos de los procesos involucrados en la
absorción, distribución y eliminación de los fármacos involucran
la participación de sistemas enzimáticos o mecanismos media-
dos por transportadores. Algunos de los mecanismos que llevan
Concentración plasmática
Tiempo
Fig. 1-3. Perfil plasmático obtenido luego de la administración oral de múltiples dosis de un fármaco. Las flechas indican los momentos de la admi-
nistración de la dosis. F: fluctuación; RT: rango terapéutico; Cmáx,ee y Cmín,ee: concentración plasmática máxima y mínima del estado estacionario, res-
pectivamente.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
a una cinética no lineal involucran la saturación de los sistemas
de absorción, distribución o de eliminación del fármaco incluso
a dosis terapéuticas. En otros casos, ciertos estados patológicos
pueden involucrar una alteración fisiológica de los sistemas de
excreción del fármaco (p. ej., la nefrotoxicidad renal causada
por los aminoglucósidos) alterando su propia eliminación.
Igualmente, la principal observación es el cambio en el valor de
la constante de eliminación o del tiempo de vida media.
En estos casos, las ecuaciones matemáticas planteadas para la
obtención de los parámetros cinéticos obligan a cálculos especia-
les que escapan al alcance del presente capítulo.
Acumulación del fármaco en el organismo
La administración diaria de múltiples dosis de un medica-
mento generalmente lleva a su acumulación en el organismo.
Esto se debe a que el intervalo entre dosis es menor al tiempo
requerido para eliminar completamente la cantidad administra-
da del fármaco. Por lo tanto, la cantidad de fármaco administra-
da se suma a la cantidad residual de la dosis anterior, de modo
que las concentraciones plasmáticas del fármaco se elevan y es
mayor el efecto terapéutico. Es necesario tener en cuenta que las
concentraciones máximas alcanzadas pueden producir efectos
tóxicos. Por ello, es necesario planificar el régimen terapéutico,
es decir, determinar la dosis y la frecuencia de administración del
fármaco, considerando su posible acumulación.
El fármaco se va acumulando gradualmente tras cada dosis
hasta llegar al estado estacionario en el que, como se mencionó
previamente, la cantidad de fármaco administrada es igual a la
cantidad metabolizada y excretada.
El valor de Cmáx,ee es importante en la determinación de la
seguridad de la droga y debería mantenerse por debajo de la con-
centración mínima tóxica. Asimismo, a partir del valor de Cmáx,ee
puede calcularse el factor de acumulación del fármaco. Si el valor
Cmáx, ee
Rango
Cav, ee terapéutico
Cmín, ee
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 17

CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA 17

de Cmáx,ee es mucho mayor a la concentración plasmática máxi- farmacológico, el tiempo necesario para que se elimine el fárma-

1
ma alcanzada luego de la primera dosis administrada (Cmáx, n=1), co del organismo puede ser muy prolongado.
entonces, existirá una considerable acumulación. Por lo tanto, el
factor de acumulación R se puede calcular según la siguiente Parámetros que determinan el alcance del estado estacionario

2
ecuación: Para un fármaco administrado por vía oral en dosis repetidas,
el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario sólo
depende de la constante de eliminación o bien del tiempo de vida

.3
Cmáx,ee 1
R = ——————- = ——————- media del fármaco (véase cuadro 1-1). Es importante señalar
Cmáx, n=1 1 – e-keτ que el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario es

4
independiente de la dosis administrada y del intervalo de dosifi-
La ecuación nos permite concluir que la acumulación depen- cación.
Como se muestra en la figura 1-5, el tiempo necesario para

5
de de la constante de eliminación del fármaco (Ke) y del interva-
lo de dosis (τ), pero es independiente de la dosis administrada. alcanzar el estado estacionario del fármaco en estudio (clonaze-
Además, el término (1- e–keτ) expresa la fracción del fármaco que pam) es el mismo a pesar de modificarse el intervalo entre las

6
se pierde en cada intervalo de dosificación, por lo que el factor dosis. Para este caso específico, considerando que la droga presen-
de acumulación es inversamente proporcional a dicha fracción. ta un tiempo de vida media de 24 h, el tiempo necesario para
Si para una misma droga comparamos dos regímenes, se produ- alcanzar el 94% del estado estacionario son 96 horas, lo cual se ha

7
cirá mayor acumulación en el organismo bajo el régimen en el señalado en el gráfico con una línea punteada vertical. Es decir,
que se administra la droga con mayor frecuencia o para el cual el para un mismo fármaco, cuanto menor sea el intervalo entre dosis

8
intervalo de dosificación es más pequeño. Por otra parte, cuanto (más frecuente la administración), las concentraciones plasmáti-
menor sea la constante de eliminación de la droga y menor el cas del estado estacionario serán mayores y así también será su
intervalo de dosificación, mayor será la acumulación de la droga acumulación en el organismo. Por el contrario, el tiempo requeri-

9
en el organismo. do para alcanzar el estado estacionario sólo depende de la cons-
En la figura 1-4 se han representado los perfiles plasmáticos tante de eliminación del fármaco o bien del tiempo de vida media.

10
que se obtendrían idealmente luego de la administración de A continuación se presenta un cuadro comparativo del tiem-
alprazolam bajo dos regímenes de dosificación. El perfil plasmá- po necesario para alcanzar el 94% del estado estacionario (T94%)
frente a la administración repetida de una serie de ansiolíticos

11
tico superior se ha obtenido suponiendo la administración de
1 mg de alprazolam mientras que el perfil inferior se ha obteni- (cuadro 1-2).
do suponiendo la administración de 0,5 mg de droga, ambos Ahora bien, supongamos la administración de la misma dosis

12
cada 6 horas. Puede observarse a partir de la figura que el nivel por día de alprazolam en intervalos de dosificación distintos.
del estado estacionario depende de la dosis. No así el tiempo

13
requerido para alcanzar dicho nivel.
Es muy importante señalar que la acumulación del fármaco CUADRO 1-1. NÚMERO DE VIDAS MEDIAS EN RELACIÓN CON
en el organismo (p. ej., en el caso de los antidepresivos tricícli- EL PORCENTAJE DEL ESTADO ESTACIONARIO ALCANZADO

14
cos) y el tiempo de vida media elevado (mayor a 24 horas), deter-
minan que en el caso de una intoxicación o frente a la manifes- Número de vidas medias % del estado estacionario

15
tación de un evento adverso con discontinuidad del tratamiento
4 94
5 97
6 98 16
60 7 99
17

50
Concentración (ng/mL)

40
18

CUADRO 1-2. CUADRO COMPARATIVO DE LOS TIEMPOS

30 NECESARIOS PARA ALCANZAR CONCENTRACIONES PLASMÁTI-
20 CAS DEL 94% DE LAS CORRESPONDIENTES AL ESTADO ESTA-
19

CIONARIO PARA DISTINTOS ANSIOLÍTICOS.

10
Droga T94% (h)
20

0
0 12 24 36 48 60 72 84
Tiempo (h) Lorazepam 56
21

Clonazepam 96
Fig. 1-4. Comparación de los perfiles plasmáticos a obtener luego de
Bromazepam 48
la administración oral en dosis repetidas de alprazolam 1 mg cada 6
22

horas (perfil plasmático superior, en azul) o 0,5 mg cada 6 horas (perfil Zolpidem 9
plasmático inferior, en negro).
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 18
18 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
Como se puede observar en la figura 1-6, se han representado
los perfiles plasmáticos obtenidos considerando la administra-
ción de 0,5 y 1 mg de la droga cada 6 y 12 h respectivamente. Es
decir, en ambos casos, la dosis de alprazolam administrada en un
día es de 2 mg. En ambos regímenes se alcanza la misma concen-
tración plasmática media del estado estacionario (Cav,ee). Sin
embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas
del estado estacionario son distintas al comparar entre regíme-
nes. La fluctuación, medida de la distancia entre la concentra-
ción máxima y la mínima del estado estacionario, es mayor para
el régimen en el que se administra la droga con menor frecuen-
cia en el tiempo. Por lo tanto, cuanto más espaciadas sean admi-
nistradas las dosis, a igual dosis total, mayor será la fluctuación.
Este punto es muy importante sobre todo para aquellas drogas
de estrecho margen terapéutico. Si el régimen de dosificación
conduce a una gran fluctuación, puede ocurrir que la Cmín,ee no
sea suficiente como para producir la acción farmacológica (o
como podría ser el caso para el alprazolam se acompañó de sín-
tomas de abstinencia) y la Cmáx,ee exceda o iguale la concentra-
ción mínima tóxica.
En conclusión, cuando se elige un régimen farma-
cológico no sólo se busca alcanzar la concentra-
ción plasmática del estado estacionario que con-
duzca al efecto farmacológico deseado, sino tam-
bién se contempla que las concentraciones plas-
máticas máxima y mínima en dicho estado se
mantengan dentro del rango de la ventana tera-
péutica.
MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
La administración prolongada de una dosis del fár-
maco se continúa a lo largo del tiempo siempre y
cuando se mantenga la actividad terapéutica bus-
cada. Sin embargo, cuando no se alcanza el efecto
farmacológico, la causa puede deberse a múltiples
factores y elevar la dosis del fármaco puede llevar
a signos de toxicidad que pueden enmascararse
con los propios síntomas de la enfermedad. Ciertas
manifestaciones de la propia enfermedad se pue-
den interpretar erróneamente como signos de
toxicidad del medicamento. Esto llevaría a dismi-
nuir la dosis a cantidades subterapéuticas, lo que
deja desprotegido al paciente del efecto farmaco-
lógico. Por el contrario, si las manifestaciones son
signos de toxicidad del fármaco pero se interpre-
tan como debidas a la enfermedad y la dosis no se
disminuye, el paciente quedará expuesto a la toxi-
cidad del fármaco. Más compleja aun es la situa-
ción en la que el paciente recibe una terapia con
múltiples drogas para tratar patologías complejas
que cursan complicaciones. Por ello, en patologías
y fármacos que así lo requieran, es importante la
monitorización de sus concentraciones plasmáti-
cas, haciendo más precisa la individualización del
régimen de dosificación.
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
Una alternativa es la medición de la respuesta clínica (presión
arterial, frecuencia cardíaca, niveles de glucosa) para ajustar la
posología. Por el contrario, la respuesta clínica de algunos medi-
camentos no es fácilmente cuantificable; es imprescindible
entonces la cuantificación de las concentraciones plasmáticas.
En la monitorización de rutina se supone que las concentra-
ciones plasmáticas del fármaco se relacionan directamente con
el efecto farmacológico y que la concentración plasmática del
fármaco que se desea alcanzar está comprendida dentro del
rango terapéutico. Es decir, para realizar los ajustes de dosis
basados en las concentraciones plasmáticas del fármaco, es
necesario haber establecido previamente cómo la eficacia y la
toxicidad se relacionan con las concentraciones.
Para ciertos fármacos, si bien el rango terapéutico no es estre-
cho, la importante variabilidad interindividual en su absorción y
disposición, la condición patológica del individuo (insuficiencia
renal o hepática) o en pacientes que reciben terapia múltiple con
posibles interacciones entre medicamentos, son situaciones que
justifican perfectamente la monitorización del fármaco. Cabe acla-
rar que no sólo se persigue el ajuste del régimen de dosificación,
sino también evaluar la adherencia del paciente al tratamiento.
Algunos de los fármacos de monitorización de rutina son:
amikacina, vancomicina, gentamicina, teofilina, litio, valproato
sódico, carbamazepina y amiodarona.
En la monitorización del fármaco es imprescindible la confir-
mación de que las concentraciones plasmáticas sean las del esta-
do estacionario; es decir, que haya transcurrido al menos 4 veces
la vida media del fármaco. En caso contrario, el efecto farmaco-
lógico continuará en aumento al administrar las dosis siguientes.
Otro ejemplo de fármacos de monitorización son los antide-
presivos tricíclicos. Estas drogas presentan un estrecho rango
terapéutico y las concentraciones plasmáticas varían notable-
mente entre pacientes. Los ancianos pueden mostrar un aumen-
to de las concentraciones plasmáticas consecuente con la dismi-
nución del metabolismo del fármaco. Por el contrario, numero-
sos fármacos inducen el metabolismo de estos fármacos, provo-
cando el aumento de su excreción del organismo y la reducción
de las concentraciones.
50
Concentración (ng/mL)
40
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144
Tiempo (h)
Fig. 1-5. Perfiles plasmáticos obtenidos por simulación después de la
administración de clonazepam 1 mg cada 8 horas (azul) o 1 mg cada
12 horas (negro). Se han señalado las respectivas concentraciones
plasmáticas máximas (Cmáx, ee) y mínimas (Cmín, ee) del estado estaciona-
rio para cada régimen posológico.
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 19
CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
40
Concentración (ng/mL)
30
20
10
0
0 12
Fig. 1-6. Comparación de los perfiles plasmáticos obtenidos por simulación considerando la administración de alprazolam 1 mg cada 12 horas (per-
fil en color azul) o 0,5 mg cada 6 horas (perfil plasmático en negro). Se han señalado las respectivas concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx,ee)
y mínimas (Cmín,ee) del estado estacionario para cada régimen posológico.
FARMACOGENÉTICA Y SU IMPACTO CLÍNICO
Una de las limitantes de la asignación de la dosis y
el régimen de administración de psicotrópicos
está dada por su alta variabilidad interindividual,
tanto en la farmacocinética como en los efectos
farmacológicos obtenidos. Dicha variabilidad difi-
culta la predicción de la respuesta terapéutica indi-
vidual. Por ello, el estudio de los factores demográ-
ficos, bioquímicos, clínicos, así como el uso de
herramientas farmacogenéticas, permiten evaluar
cuáles son las fuentes de variabilidad interindivi-
dual y cuál es su influencia en la farmacocinética
de la droga y en la respuesta clínica. Dicho conoci-
miento contribuye a definir la dosificación del
paciente para optimizar la eficacia del tratamiento
y reducir los efectos adversos.
En los últimos años, la farmacogenética ha sido el eje en la
búsqueda de la personalización de la prescripción y del trata-
miento. La farmacogenética se basa en el estudio de la variabili-
dad en la respuesta de una droga dada la variación genética de
enzimas metabolizadoras de drogas, transportadores y de aque-
llos sitios “target” o de acción de la droga. Es decir, a través de la
farmacogenética se determina el fenotipo particular del paciente
para una droga determinada y, por ello, la eficacia o toxicidad
esperada. El interés de la farmacogenética es desarrollar modelos
que contemplen diversos genes para predecir la respuesta y la
toxicidad de una droga en cada paciente en particular y, de esta
manera, contribuir a la personalización del tratamiento. En un
sentido más amplio, la farmacogenómica estudia la interrelación
de todos los genes del genoma que determinen el fenotipo de
respuesta a una droga (Leon, 2009).
En el caso del hombre, se presentan dos alelos por gen ya que
es un organismo diploide. El alelo es una de las formas alternati-
vas de un gen que se encuentra en un sitio determinado del cro-
mosoma o locus. En el caso más simple, los alelos pueden ser
dominantes o recesivos, según se manifiesten fenotípicamente.
Si ambos alelos son iguales, el individuo se considera homocigo-
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
19
1
Cmáx, ee
2
Cmáx, ee
Cav, ee
Cmín, ee
Cmín, ee
.3
4
24 36 48 60 72 84 96
Tiempo (h)
5
6
7
ta y de ser distintos, heterocigotas. Las variaciones en la secuen-
8
cia de nucleótidos heredadas más frecuentemente son las cono-
cidas como “Single nucleotide polymoprhism” o SNP. Los SNP
son polimorfismos en un solo nucleótido del cromosoma que,
9
por definición, se presentan en al menos el 1% de la población.
Algunos de estos SNP se encuentran en regiones codificadoras
10
de genes y llevan a cambios de aminoácidos de la proteína expre-
sada por el gen en cuestión. Otras veces, el polimorfismo en un
SNP puede llevar a cambios en la estructura terciaria y el funcio-
11
namiento de una proteína transportadora.
Una causa posible de la respuesta pobre de los antidepresivos
12
tricíclicos es la dificultad en la llegada al SNC debido a la dificul-
tad en el pasaje de la barrera hematoencefálica (BHE). La barre-
ra BHE presenta uniones estrechas intercelulares y en la mem-
13
brana apical de las células endoteliales existen enzimas transpor-
tadoras de eflujo. Estos transportadores bombean las drogas que
14
son sustratos hacia el exterior de la célula, impidiendo su pasaje
intracelular y, por ello, disminuyendo las concentraciones tisula-
res del agente terapéutico. Dentro de la familia de proteínas
15
transportadoras dependientes de ATP relacionadas con el fenó-
meno de resistencia a múltiples drogas se encuentra la glucopro-
teína-P. La glucoproteína-P es el producto del gen MDR1 en 16
seres humanos y es conocida como P-gp, MDR1 o ABCB1
(Schaiquevich, 2006). Integra la superfamilia de transportadores
17
de eflujo que ligan ATP y utilizan la energía contenida en los
enlaces para transportar los sustratos (drogas y xenobióticos)
18
fuera del interior celular. Por ello, la actividad de la P-gp puede
hacer que disminuya la eficacia al tratamiento con una cierta
droga por disminuir los niveles tisulares de esta, o bien, evitar
19
efectos adversos por impedir el pasaje de la droga al tejido y favo-
recer su eliminación. Los efectos del transportador dependerán
20
de la ubicación del mismo en el organismo y del tipo de droga si
es un sustrato del transportador. Así, por ejemplo, la glucopro-
teína-P disminuye la absorción de compuestos a nivel intestinal
21
por su localización y actividad en la membrana apical del epite-
lio intestinal (enterocitos) y contribuye a la eliminación por
22
heces utilizando la vía biliar por su presencia en el canalículo
biliar de los hepatocitos. Por ello, la glucoproteína-P limita la
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 20
20 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL
biodisponibilidad de las drogas que son sustratos del transporta-
dor tanto por afectar la absorción, como por interferir en la dis-
tribución y eliminación. En particular, la glucoproteína-P se
expresa en la membrana apical de las células endoteliales de los
vasos que constituyen la BHE. Al considerar que numerosos sus-
tratos de dicho transportador son antidepresivos utilizados en la
clínica, es factible considerar que parte de la falla terapéutica
estaría ligada al eflujo de drogas mediado por la glucoproteína-P,
lo que limita la llegada a SNC de una fracción importante de la
dosis administrada. Asimismo, el transportador evitaría la inci-
dencia de efectos adversos centrales al evitar la acumulación de
drogas o metabolitos tóxicos en las estructuras centrales.
En la literatura se reportan numerosas mutaciones de la glu-
coproteína-P. Sin embargo, las más estudiadas son aquellas
correspondientes al exón 21 (2677G>T) y al exón 26 (3435C>T).
En particular, se ha informado una reducción de la expresión
intestinal de glucoproteína-P en los individuos homocigotas
para el alelo recesivo del exón 26. Por ello, es de esperar que si
está afectada la expresión del transportador de eflujo, la absor-
ción intestinal de drogas que sean sustratos del transportador se
vea mejorada en los pacientes deficientes del transportador acti-
vo. Los resultados en este sentido son contradictorios, si bien
existen informes de mejora en la biodisponibilidad de la droga,
como es el caso de la digoxina (Eichelbaum, 2004).
A nivel clínico, se ha señalado una posible asociación entre el
polimorfismo de la glucoproteína-P en el exón 26 y la incidencia
de hipotensión postural inducida por nortriptilina. En este sen-
tido, aquellos pacientes homocigotas para el alelo recesivo mos-
traron aumento de la incidencia de dicho efecto adverso, atribui-
do a la mejora en la llegada de nortriptilina a SNC por la expre-
sión o funcionalidad disminuida de la glucoproteína-P en dicho
grupo de pacientes (Wang, 2006).
El estudio de la influencia de la glucoproteína-P sobre la llega-
da de antidepresivos tricíclicos a nivel de SNC ha sido realizado
en animales modificados genéticamente (Uhr, 2008). En este
caso, se han utilizado ratones en los que el gen humano ABCB1
homólogo en los animales ha sido mutado (knock out). Los auto-
res informaron que citalopram, la amitriptilina y la paroxetina
son sustratos de la glucoproteína-P a nivel de la BHE en ratones
transgénicos. Posteriormente, evaluaron si la variabilidad genéti-
ca en el gen ABCB1 influye en la llegada al SNC y en la respues-
ta clínica de pacientes depresivos tratados con antidepresivos
sustratos de la glucoproteína-P. En dicho grupo se comprobó
una asociación significativa entre la variabilidad genética de un
grupo de SNP del gen ABCB1 y la remisión de los síntomas
depresivos alcanzada en las semanas 4, 5 y 6 del tratamiento.
Este es el primer estudio donde se obtiene una asociación esta-
dísticamente significativa entre los polimorfismos genéticos del
transportador ABCB1 y la respuesta clínica.
Los polimorfismos genéticos en las enzimas pertenecientes a
la familia del citocromo P450 afectan la farmacocinética de
aquellas drogas que sean sustrato de la enzima en particular.
Esto tendrá un impacto clínico principalmente si la droga es de
estrecha ventana terapéutica, donde pequeños cambios en la
dosis del fármaco pueden llevar a efectos adversos considerables.
Las variaciones genéticas en las enzimas metabolizadoras se ven
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
reflejadas en un cambio en el tiempo de vida medio y en el acla-
ramiento de la droga. Por ello, la genotipificación del individuo
previo al tratamiento tendría un impacto clínico y económico
directo, ya que se podría realizar el ajuste de la dosis antes de
alcanzar la falla terapéutica, o los efectos adversos debido a
sobredosificación en pacientes con metabolismo pobre
(Kircheiner, 2007).
En particular, el CYP2D6 es una enzima que interviene en el
metabolismo de diversos antipsicóticos y antidepresivos. Dado
que existen numerosas variaciones genéticas del CYP2D6, el
nivel de actividad de la enzima varía ampliamente. La población
se agrupa en metabolizadores lentos o que carecen de alelos de
CYP2D6 activo; metabolizadores rápidos, las personas con dos
alelos activos, y los metabolizadores ultrarrápidos que presentan
al menos 3 alelos activos. El problema de la genotipificación para
asignar la dosis radica en la baja frecuencia de prevalencia de
metabolizadores lentos y ultrarrápidos dentro de la población
caucásica. Es decir, se deben genotipificar entre 8 y 10 individuos
para predecir 1 metabolizador pobre o ultrarrápido (Steimer,
2005). De estos pocos pacientes, es necesaria una clara definición
de efectos adversos y fracaso terapéutico para que sea redituable
la genotipificación y su consecuente tratamiento individualiza-
do. Otro punto a tener en cuenta es que si bien en muchos casos
se evidencian diferencias hasta de 10 veces en los parámetros
farmacocinéticos, como resultado de diferencias en polimorfis-
mos de los citocromos P450 responsables de la metabolización
de la droga, no siempre dichas diferencias se reflejan en cambios
significativos de la toxicidad de la droga.
Si bien la influencia de los polimorfismos genéticos del
CYP2D6 en la farmacocinética de la paroxetina había sido infor-
mada previamente (Gex-Fabry M. y col., 2008), los investigado-
res incorporaron, además, el estudio de la variabilidad genética
de la glucoproteína-P sobre la farmacocinética de la droga y la
respuesta terapéutica en pacientes con depresión. Un aspecto
interesante de los resultados reportados por dichos autores es
que en un modelo multivariado donde se consideraron el sexo,
la edad y la exposición plasmática a paroxetina, uno de los poli-
morfismos genéticos, en particular del transportador, resultó
estar asociado significativamente con la respuesta clínica. Es
decir, el estudio presentado por dichos investigadores pone de
manifiesto la importancia de la variabilidad genética de la gluco-
proteína-P, posiblemente en la llegada de paroxetina a nivel de
SNC y, por ello, en la actividad terapéutica diferencial de los
pacientes según su genotipo.
Dado los efectos adversos de la amitriptilina, ésta se ha reem-
plazado por otras drogas más novedosas. Sin embargo, si dichos
efectos adversos están relacionados con polimorfismos en las
enzimas metabolizadoras de la droga, al conocer el genotipo del
paciente se podría realizar la individualización de la dosis para
optimizar la eficacia terapéutica y disminuir la incidencia de
efectos adversos. El principal mecanismo de metabolización de
la amitriptilina es mediado por el CYP2C19, lo que lleva a nor-
triptilina, el cual es un metabolito activo. La hidroxilación de
amitriptilina y nortriptilina mediada por el CYP2D6 genera
compuestos farmacológicamente inactivos. Investigadores ale-
manes evaluaron la importancia de diversos polimorfismos del
b244-01.qxp 5/8/13 8:48 AM Page 21
CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA
CYP2C19 y el CYP2D6 en las concentraciones plasmáticas de
amitriptilina y nortriptilina, en el tratamiento de la depresión de
50 pacientes caucásicos con 150 mg/día de droga. La dosis a
administrar de amitriptilina se determina según los niveles de
amitriptilina y nortriptilina. La suma de ambas se ve afectada por
el polimorfismo en el CYP2D6, ya que es el responsable de la
metabolización a compuestos inactivos de las dos drogas.
Asimismo, los polimorfismos en CYP2C19 influyen sobre las
concentraciones de ambas drogas, pero si se reducen los niveles
de una, aumentan los de la otra droga, tal que la suma de los
niveles de ambas drogas no se ve alterada (Steimer, 2004).
En un siguiente estudio, los autores comprobaron una corre-
lación significativa entre el polimorfismo genético de CYP2D6 y
CYP2C19, las concentraciones de amitriptilina y nortriptilina y
las reacciones adversas. Aquellos pacientes con dos alelos fun-
cionales de CYP2C19 (con producción normal del metabolito
nortriptilina) y un alelo disfuncional de CYP2D6 (es decir, con
reducción de la capacidad de metabolizar normalmente tanto
amitriptilina como nortriptilina) mostraron un aumento signifi-
cativo del riesgo de efectos adversos. Por último, y con la conti-
nua intención de determinar la influencia de los polimorfismos
genéticos de enzimas y transportadores en la terapéutica de ami-
triptilina, los investigadores evaluaron la influencia de la gluco-
proteína-P en la biodisponibilidad de la amitriptilina. En oposi-
ción a los resultados informados en el primer estudio, los inves-
tigadores no hallaron una correlación significativa entre el poli-
morfismo de la glucoproteína-P en el exón 21 (2677G>T) y la
respuesta terapéutica medida a los 21 días de tratamiento o en
los efectos adversos (Steimer, 2005).
Existen distintos ensayos farmacogenéticos que pueden tener
consecuencias en la práctica de la psiquiatría (Leon, 2009).
Dichos ensayos apuntan a determinar el fenotipo del paciente
para un transportador o una enzima en particular, que es la prin-
cipal limitante del metabolismo del fármaco que se desea admi-
nistrar, principalmente en las drogas de estrecha ventana tera-
péutica. Al conocer de antemano al comienzo del tratamiento el
fenotipo particular del paciente respecto de las enzimas que pue-
dan modificar la farmacocinética de la droga, se podrían realizar
ajustes en las dosis, de manera que las diferencias genéticas no se
vean reflejadas en efectos adversos o fallas terapéuticas.
BIBLIOGRAFÍA
Altamura AC, Sasella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, Mundo
E. Intramuscular preparations of antipsichotic. Use and relevance
in clinical practice. Drugs 2003; 63:493-512.
DeVane CL. Immediate-release versus controlled-release formula-
El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.
21
tions: pharmacokinetic of newer antidepressants in relation to
nausea. J Clin Psychiatry 2003; 64:14-19.
1
Eichelbaum M, Fromm MF, Schwab M. Clinical Aspects of the
MDR1 (ABCB1) Gene Polymorphism. Ther Drug Monit 2004,
26(2): 180-185.
2
Flórez J. Farmacología humana. Masson SA, 3ª ed., 1997.
Gex-Fabry M, Eap CB, Oneda B, y col. CYP2D6 and ABCB1 genetic
variability: influence on paroxetine plasma level and therapeutic
.3
response. Ther Drug Monit., 2008, 30(4): 474-482.
Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. Mc
Graw Hill, Interamericana, IX ed., 1996.
4
Kircheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics
of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Bioch Biophys
Acta 2007, 1770: 489-494.
5
Leon J. Pharmacogenomics: The promise of personalized medicine for
the CNS disorders. Neuropsychopharmacology, 2009, 34: 159-172.
Lund W, editor. Modified-release drug delivery systems. En: The
6
Pharmaceutical Codex. Principles and Practice of Pharmaceutics.
12th edition. The Pharmaceutical Press; 1994, pp. 208-217.
Norman TR, Olver JS. New formulations of existing antidepressants.
Advantages in the management of depression. CNS Drugs 2004;
7
18:505-520.
Olver JS, Burrows GD, Norman TR. The treatment of depression
with different formulations of venlafaxine: a comparative analysis.
8
Human Psychopharmacol Clin Exp 2004, 19:9-16.
Rabasco A. Nuevas formas de administración de medicamentos. En:
Vila Jato JL, editor. Tecnología farmacéutica. Editorial Síntesis,
9
Madrid, 1997. Volumen II, capítulo VIII, pp. 383-434.
Rabasco A. Nuevas formas de administración de medicamentos. En:
Vila Jato JL, editor. Tecnología farmacéutica. Editorial Síntesis,
10
Madrid, 1997. Volumen II, capítulo VIII, pp. 383-434.
Ranade VV. Drug delivery systems 5A. Oral drug delivery. J Clin
Pharmacol 1991;31: 2-16.
11
Ritschel W, Kearns G. The Handbook of basic pharmacokinetics:
including clinical applications. AAPS, 5ª ed., 1999.
Sansom L. Oral extended-release products. Aust Prescr 1999; 22:88-90
12
Schaiquevich P, Hermida MP, Rubio MC. La glicoproteína-P: impli-
cancia en la farmacocinética y la farmacodinamia de drogas. Rev
Farmaceutica 2006, 148 (1): 50-61
13
Shargel L, Yu A, Yu AB. Applied biopharmaceutics and pharmacoki-
netics. Book News, INC, Portland OR., 1993.
Steimer W, Zo K, von Amelunxen S. y col. Allele-Specific Change of
14
Concentration and Functional Gene Dose for the Prediction of Steady-
State Serum Concentrations of amitriptyline and Nortriptyline in
CYP2C19 and CYP2D6 Extensive and Intermediate Metabolizers.
15
Clin Chem 2004, 50(9)1623-1633.
Steimer W, Zo K, von Amelunxen S. y col. Amitriptyline or Not, That
Is the Question: Pharmacogenetic Testing of CYP2D6 and CYP2C19
Identifies Patients with Low or High Risk for Side Effects in
Amitriptyline Therapy. Clin Chem., 2005, 51(2): 376-385. 16
Uhr M, Tontsch A, Namendorf C, y col . Polymorphisms in the drug
transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment respon-
17
se in depression. Neuron 2008, 57 (2): 203-209.
Wang S, Ho V, Roquemore-Goins A., Smith FA. ABCB1 (P-
Glycoprotein/MDR1) Gene G2677T/A Sequence Variation
18
(Polymorphism): Lack of Association with Side Effects and
Therapeutic Response in Depressed Inpatients treated with ami-
triptyline. Clin Chem 2006, 52, 5: 893-895.
19
20
21
22