farmayuda.

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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética

1. Evolución histórica
2. Concepto de biodisponibilidad
3. Concepto de Biofarmacia
4. Historia de la Biofarmacia
5. Concepto de Farmacocinética
6. Historia de la Farmacocinética
7. Sistema LADME
7.1. Liberación
7.2. Absorción
7.3. Distribución
7.4. Metabolismo
7.5. Excreción
7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME
8. Cinética de los procesos LADME
6.1. Conclusiones
8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante
9. Estudio de los procesos ADME
9.1. ¿Qué datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
9.2. ¿Cómo se realiza un estudio ADME?
9.3. Conceptos de linealidad cinética y homogeneidad cinética
9.3.1. Demostración matemática de la homogeneidad cinética
9.4. Construcción de curvas en los estudios ADME
9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular
9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración extravascular
TEMA 2: Métodos de análisis farmacocinético de los datos experimentales
1. Modelos farmacocinéticos compartimentales
2. Modelos farmacocinéticos fisiológicos
3. Análisis mediante momento estadístico
4. Parámetros farmacocinéticos
4.1. Primarios o básicos
4.2. Secundarios o derivados
4.3. Relación entre parámetros primarios y secundarios
5. Valores farmacocinéticos
TEMA 3: Análisis mediante modelos compartimentales lineales
1. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa rápida (niveles
plasmáticos)
2. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa rápida (datos de
excreción urinaria)
2.1. Curvas directas o distributivas.
2.2. Curvas acumulativas
3. Modelo monocompartimental. Administración por infusión endovenosa a velocidad
constante (niveles plasmáticos)
3.1. Consideraciones generales
3.2. Curvas de nivel plasmático durante la fase de infusión: estudio y expresión
matemática
3.2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario
3.2.2 Tiempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica
3.3. Curvas de nivel plasmático durante la fase de postinfusión: estudio y expresión

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matemática
3.4. Cálculo de parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios
3.4.1. Fase de postinfusión
3.4.2. Fase de infusión
3.5. Dosis de choque o de carga (D*)
4. Modelo monocompartimental. Administración por infusión endovenosa a velocidad
constante (datos de excreción urinaria)
5. Modelo monocompartimental. Administración por vía extravasal (niveles plasmáticos)
1. Perfil de la curva de niveles plasmáticos
2. Fracción de dosis absorbible
3. Estimación de la constante de velocidad de absorción (ka). 2 métodos
4. Reglas de las curvas de nivel plasmático
5. La absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo FLIP-FLOP

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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y

farmacocinética
Definición de biofarmacia: ciencia que se ocupa de la entrada del medicamento en el
organismo: ciencia del “input”.
Definición de farmacocinética: ciencia que se ocupa del seguimiento del fármaco en el
organismo.
La biofarmacia y la farmacocinética complementan la tecnología farmacéutica (Farmacia
galénica antiguamente). La visión de la tecnología farmacéutica (TF): ciencia que se ocupa de
todos los aspectos relacionados con el diseño, elaboración y evaluación de las formas de
dosificación. Objetivo de la farmacia galénica: consecución de medicamentos eficaces, seguros y
estables. Sin la biofarmacia y la farmacocinética, la tecnología farmacéutica no llega a esta
consecución.

Equivalentes químicos: formas de dosificación similares con la misma dosis de PA,

determinada de acuerdo con los métodos analíticos vigentes.

Antiguamente se pensaba que dos medicamentos con el mismo PA y la misma dosis deben
comportarse de la misma manera cuando se administran.

1. Evolución histórica
-Caso 1:
En el año 1968 en USA se administraban cápsulas de cloranfenicol 500mg (de 3 laboratorios
diferentes). Se encontraban que, dependiendo de qué laboratorio perteneciera la cápsula, la
respuesta era cuantitativamente diferente. Investigando encontraron que los PA tenían distinta
forma cristalina y por tanto, diferente solubilidad. Por tanto, aunque el PA era el mismo, unos
tenían más solubilidad que otros. Un PA que es poco soluble en la sangre tendrá un efecto
retardado sobre el organismo.

-Caso 2:
En el año 1969-70 en Australia se preparaban cápsulas de fenitoína (100mg). Hasta estos
años la respuesta terapéutica era adecuada pero en ese momento, se produjo en pacientes
australianos graves signos de intoxicación. El CaSO4 (sulfato de calcio) absorbe el PA y por tanto
se produce una absorción (por parte del organismo) menor de la esperada. Se utilizó en su lugar
lactosa, que no absorbe el PA.

-Caso 3:
En el año 1971-72 en USA se administraron comprimidos de digoxina a igual dosis y se vio
que las respuestas eran cuantitativamente diferentes. Se vio que en unos laboratorios preparaban
un tamaño determinado de partícula del PA o bien tenían diferencias en el proceso de compresión
de la forma farmacéutica.

Después de estos sucesos, se puede decir que 2 o más preparados químicamente

equivalentes pueden contener exactamente la misma cantidad de fármaco y cumplir además con
las exigencias de todo orden prescritas por la farmacopeas y comportarse, en cambio, de forma
muy distinta en cuanto a eficacia.

La respuesta terapéutica de un medicamento no sólo es función de su actividad

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farmacológica intrínseca, sino que también el comienzo, duración e intensidad del efecto
terapéutico de un fármaco en el organismo están condicionados por una serie de factores que
dependen de: el sistema biológico al que se administra (factor fisiológico-fisiopatológico), las
características fisicoquímicas del fármaco (que tiene que ver con el PA y son los factores
fisicoquímicos) y la forma farmacéutica utilizada para su administración (factores galénico-
tecnológicos).

Una forma farmacéutica no solo debe tener una buena presentación, unas características
de estabilidad adecuadas tanto del PA, como de la forma en sí, una dosificación exacta... una
forma farmacéutica, además, debe ser capaz de poner a disposición del organismo el/los PA
que contiene. Esto es lo que constituye el concepto de biodisponibilidad: el PA contenido en una
forma farmacéutica debe ser biodisponible.

2. Concepto de biodisponibilidad
La biodisponibilidad hace referencia a la absorción, tanto en magnitud como en
velocidad, de un PA.
Para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico es necesario que:
1. Llegue a su lugar de acción (biofase).
2. En el lugar de acción alcance las concentraciones adecuadas.

El farmacéutico debe conocer las relaciones entre fármaco, forma farmacéutica y organismo.
Estas relaciones las estudia la biofarmacia.

Paralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia que estudia la

absorción, distribución, biotransformación y excreción. Esta ciencia es la farmacocinética. Estudia
lo que le pasa al fármaco dentro del organismo.

La biofarmacia y farmacocinética tienen una metodología común o muy similar. Los

resultados que se obtienen de los dos tipos de estudios son superponibles y complementarios.

3. Concepto de Biofarmacia
Definiciones de biofarmacia por 3 autores diferentes:
● Wagner: ciencia que estudia la influencia de la formulación sobre la actividad terapéutica
de un medicamento.
● Ritschel: ciencia que trata de las propiedades físicas y químicas del PA, de las
propiedades de la forma de dosificación y del organismo, y de la efectividad biológica del
medicamento después de su administración.
● APhA: ciencia que estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los
medicamentos y el uso de esta información para conseguir un óptimo de actividad
farmacológica o terapéutica de un medicamento en la clínica.

4. Historia de la Biofarmacia
Es una disciplina creada, elaborada y desarrollada por farmacéuticos.
● Iniciador: Gerard Levy acuñó en 1960 el nombre de Biofarmacia (Biopharmaceutics =
farmacia galénica).
● Gran teórico: John G. Wagner.
● Propulsor: Sidney Riegelman.

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● Divulgador: W.A. Ritschel.

● Otros:
○ América: Benet, Garret, Nelson, Higuchi, Gibaldi, Doluisio.
○ Europa: Rowland, Plà Delfina, Hirtz, Aiache.

La finalidad de los estudios biofarmacéuticos es comprobar si una determinada forma de

dosificación tiene la efectividad clínica que se busca.
Puede seguir dos metodologías:
1. Medición directa de la acción farmacológica o terapéutica: por lo general subjetiva (no se
utiliza esta metodología).
2. Determinación de las concentraciones plasmáticas o urinarias del fármaco. Es el más
usado porque:
a. Los niveles de un fármaco en plasma y en orina guardan relación con la
respuesta terapéutica.
b. Los niveles de un fármaco en plasma y en orina dependen de la trayectoria que
siga el fármaco desde que es administrado al organismo hasta que sale de él:
liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Estos 5 procesos
constituyen lo que se denomina sistema LADME. El único externo es la liberación,
ya que todas las demás (ADME) transcurren en el organismo.

5. Concepto de Farmacocinética
La farmacocinética es la ciencia del seguimiento que estudia la velocidad a la que
transcurren todos los procesos que sufre el fármaco desde que entra en el organismo hasta que
sale de él (a diferencia de la biofarmacia que veíamos que era desde que se administraba). Por
entrar entendemos que es cuando atraviesa las membranas celulares.
La farmacocinética es la ciencia que estudia cuantitativamente la evolución temporal de los
fármacos en el organismo.
La farmacocinética es la ciencia que estudia la velocidad a la que transcurren los procesos
ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Definiciones de Farmacocinética por 3 diferentes autores:

● Wagner: ciencia que estudia la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de
los fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas (orina) así como
la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.
● Gibaldi: ciencia que estudia la evolución temporal de los niveles de los fármacos y sus
metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorio del organismo, y las relaciones
matemáticas necesarias para interpretar tales datos.
● Rowland: ciencia que estudia cuantitativamente la evolución temporal de un fármaco y sus
metabolitos en el organismo y desarrolla modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.

La información que proporciona permite predecir las concentraciones de un fármaco tras su

administración al organismo y establecer regímenes de dosificación apropiados y conforme a las
características de cada paciente.

La farmacocinética es una disciplina indispensable en la evaluación de la biodisponibilidad;

desempeña un papel fundamental en los estudios biofarmacéuticos.

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6. Historia de la Farmacocinética
La farmacocinética es una ciencia elaborada por fisiólogos y farmacólogos en Alemania.
● Precursor: Torsten Teorell (1937): publicó 2 artículos donde pretendía explicar la evolución
de una serie de ecuaciones matemáticas.
● Harmust Dost: acuñó su nombre en 1953
● Krugër-Thimer (1960): inició las bases de cómo establecer los regímenes de
dosificación.
● Otros: Wagner, Gibaldi, Rowland
El conjunto de las tres disciplinas (tecnología farmacéutica, biofarmacia y farmacocinética)
permite fabricar medicamentos eficaces, seguros y estables.

7. Sistema LADME
1. Sistema LADME:
○ Describe la trayectoria que sigue un fármaco desde que es administrado al
organismo hasta que sale de él.
○ Describe la evolución temporal de un fármaco en el organismo desde su
administración hasta su eliminación.
2. Sistema ADME:
○ Describe la trayectoria que sigue un fármaco desde que entra en el organismo
hasta que sale de él.
○ Describe la evolución temporal de un fármaco en el organismo desde su entrada
hasta su eliminación.

El primer proceso es la liberación (el fármaco debe liberarse al lugar de absorción). Una vez
que atraviesa las membranas, llega a la sangre (circulación general o sistémica). Después se
distribuye (proceso de distribución) a diferentes sectores: líquido intersticial (agua), líquido
intracelular (agua) o depósitos no acuosos. El único proceso estrictamente reversible es el
proceso de distribución.
El fármaco se metaboliza al llegar a las células produciendo (o no) metabolitos activos que
vuelven a la sangre. El fármaco se excreta: a nivel de orina, bilis, heces (fármaco inalterado y/o
metabolitos).
Conceptos generales:
● Los dos procesos que determinan la entrada del fármaco son la liberación y la absorción.
● Los dos procesos que determinan la salida/eliminación son el metabolismo y/o la
excreción.
● El proceso de distribución y los procesos de metabolismo y excreción se conocen, por
conveniencia, como disposición del fármaco.
● La sangre es el elemento que canaliza la entrada y la salida del fármaco y además es el
elemento central que distribuye el fármaco a los sectores que va a alcanzar.

7.1. Liberación
La liberación de un fármaco supone la cesión del fármaco desde la forma de dosificación
en el que está formulado al lugar donde se va a absorber. Está constituido por 3 etapas:
1. Disgregación de la forma farmacéutica. El comprimido se disgrega, convirtiéndose en
gránulos. Podría disgregarse aún más (microdisgregación) hasta polvos y cristales.
2. Disolución del PA. Cuanto mayor es la superficie que puede alcanzar el PA después de
haberse disgregado, mayor es la disolución. Los polvos y cristales son los que se
disuelven más rápido (polvos > gránulos > comprimidos). Es la más importante ya que
ningún fármaco está en disposición de absorberse si no se ha disuelto previamente.

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3. Difusión del principio activo, una vez disuelto, hasta la membrana absorbente. La difusión
consiste en llevar los componentes hasta la membrana absorbente, NO la atraviesan!

Estas 3 etapas no existen en el caso de administración intravenosa/intracardiaca en el que

no hace falta atravesar ninguna membrana, ya que pasa directamente al torrente sanguíneo.
En el caso de un jarabe, únicamente sería necesaria la 3ª etapa (ya que ya está disuelto). Si
fuese una suspensión, sí que sería necesario la 2ª etapa, ya que tiene que disolverse.

7.2. Absorción
La absorción es el segundo proceso del sistema LADME (a partir de aquí los procesos los
estudia la farmacocinética). Es el proceso por el cual el fármaco pasa desde el lugar de
absorción hasta la circulación general o sistémica.

Suponiendo la absorción en el tracto gastrointestinal. El fármaco ya está disuelto y se

encuentra frente a la membrana gastrointestinal, en este momento el fármaco puede sufrir
posibles “pérdidas presistémicas”.
Existen sistemas enzimáticos a este nivel que pueden metabolizar algunos fármacos. Por
tanto, podría eliminarse parte del fármaco por metabolismo. Aunque puede haber otras causas: el
fármaco es inestable en esta etapa y se degrada (aquí la pérdida no es por metabolismo sino por
degradación).
También puede ocurrir que se absorba parte de la molécula y dicha parte se excrete.
Concepto: puede ser que no lleguen todos los miligramos que hemos administrado.
Si administramos 100mg, podemos perder 10mg por pérdida presistémica a nivel de la
membrana gastrointestinal. Estos 90mg llegarán a la sangre, a través de los capilares van a la
vena mesentérica, a su vez a la porta y a su vez al hígado (órgano metabolizador por excelencia).
Llegado a este punto, podría ocurrir una pérdida presistémica a nivel hepático (en este caso sería
pérdida por eliminación). Suponemos que perdemos 20mg, quedando 70mg viajando. Salen del
hígado a través de la vena hepática hasta la vena cava inferior y de aquí al corazón, del corazón
al pulmón y en el pulmón existen equipos enzimáticos capaces de metabolizar fármacos y podrían
darse pérdidas presistémicas. Aquí perdemos otros 20mg, quedando 50mg que vuelven al
corazón y entrarían en la circulación general (hemos perdido el 50% - la biodisponibilidad sería el
50%).

Además de la vía de los capilares sanguíneos, el fármaco puede tomar otra ruta. Es posible
que la molécula pase por difusión a los capilares linfáticos (en vez de a los sanguíneos), que a
través de los vasos linfáticos de mayor tamaño llegará al canal torácico. Del canal torácico pasa a
la vena subclavia izquierda y de ahí al corazón, luego al pulmón, que vuelve al corazón y va a la
circulación general.
Si se absorbe por vía linfática se evita la pérdida presistémica a nivel del hígado. Esto
es muy interesante, ya que se podrían sintetizar fármacos unidos a moléculas grandes para que
viajen a través de esta vía y evitar las pérdidas del efecto de primer paso por el hígado.
Resumen: Las pérdidas presistémicas pueden ser por eliminación (efecto de primer paso)
que darán lugar a metabolitos (que pasarán a circulación general - ojo si el metabolito es
activo/tóxico!) o por otras causas. Los principales órganos metabolizadores son el PULMÓN y el
HÍGADO.

Únicamente se considera absorbida aquella parte de la dosis administrada que es

susceptible de llegar a la biofase (lugar de acción) y ejercer su acción (dosis absorbible).
Desde el punto de vista farmacocinético, la palabra absorbida indica que el fármaco ha llegado a
circulación general. De los 100mg administrados inicialmente, 50mg sería la dosis absorbida.

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Resumen liberación-absorción:
● La liberación determina la llegada del fármaco en forma absorbible (disuelto) al lugar de
acción.
● La absorción determina la llegada del fármaco a la circulación general.
● Estos dos procesos determinan la entrada del fármaco en el organismo. Todos los factores
que influyen en estos dos procesos van a afectar a la respuesta farmacológica.

7.3. Distribución
Una vez que el fármaco se encuentra en la circulación general, el fármaco es distribuido
desde la sangre a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder, incluido
su biofase o lugar de acción.

Fenómenos que ocurren a nivel del proceso de distribución:

1. Pueden existir, en la propia sangre, uniones específicas del fármaco a otros compuestos
como: proteínas plasmáticas (el más importante para la inmensa mayoría de fármacos),
la hemoglobina, a la pared de los eritrocitos, etc. De ahí que la concentración sanguínea
no tiene porqué ser igual a la concentración plasmática. Es importante indicar con qué
fluido estamos trabajando: sangre, plasma, suero, orina, etc. ya que la concentración no va
a ser la misma a pesar de haber administrado la misma dosis del fármaco.
Consideraciones a tener en cuenta sobre la unión de fármacos a proteínas plasmáticas:
a. La unión es generalmente reversible (unión tipo Van der Waals - uniones
débiles). Las uniones fuertes (tipo covalentes) son raras. Puede tener una gran
influencia en el comportamiento farmacodinámico y farmacocinético del fármaco.
Únicamente es capaz de distribuirse el fármaco libre, ya que es capaz de
atravesar membranas. El plasma se comporta como almacén del fármaco si éste es
afín a las proteínas del plasma (ya que estará unido a las proteínas). Un fármaco
que no tiene afinidad por las proteínas plasmáticas tendrá, a priori (porque hay
otros factores que influyen), una mayor magnitud de la distribución al haber más
fármaco libre.
b. Proteínas implicadas en estas uniones: la albúmina (mayoritariamente, es capaz
de interactuar con fármacos neutros, ácidos y también básicos), la “alfa-
glicoproteína ácida” es capaz de desarrollar uniones entre fármacos
principalmente de naturaleza básica; las lipoproteínas (que son de gran tamaño,
son capaces de desarrollar uniones con fármacos liposolubles, generalmente
básicos), las globulinas (alfa, beta y gamma - las 2 primeras ( α y β ) son capaces
de desarrollar uniones con sustancias endógenas y con sustancias exógenas que
tengan estructuras similares a los endógenos, como los esteroides; la γ -globulina
tiene poca importancia a nivel de interacciones con fármacos; tiene más interés en
las interacciones con antígenos).
2. El fármaco libre pasa al espacio intersticial e intracelular. A este nivel existe albúmina
(pueden darse uniones fármaco-albúmina). Dentro de las células, los fármacos pueden
desarrollar interacciones con componentes acuosos de la propia célula o con
componentes no acuosos (ácidos nucléicos, proteínas).

Llega un momento en el que se establece un equilibrio que se denomina equilibrio de

distribución (aunque no es un auténtico equilibrio, se le denomina así). El equilibrio se produce
entre lo que “entra a las células” y lo que “vuelve a la sangre”.
La distribución del fármaco será más rápida a los sectores que estén mejor perfundidos,
es decir, los que tengan mayor aporte sanguíneo (los que estén bien irrigados) tendrán una mayor
magnitud de distribución.

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Factores que influyen en la distribución de los fármacos:

1. Las propiedades fisicoquímicas del fármaco
2. La fijación a proteínas plasmáticas
3. La afinidad del fármaco por los tejidos
4. El flujo sanguíneo a los tejidos
5. La permeabilidad de las membranas.

La digoxina y algunos antidepresivos tricíclicos tienen gran afinidad por las proteínas
plasmáticas, pero también por los tejidos.
Si un fármaco presenta mayor afinidad por los tejidos que por las proteínas del plasma, la
magnitud de la distribución será, a priori, elevada.
Con solo el dato de la afinidad al plasma, no podemos saber la magnitud de la distribución.

7.4. Metabolismo
El metabolismo es el proceso por el cual un fármaco es transformado en el organismo en
otro(s) compuesto(s), generalmente, más polar y por tanto, más fácilmente excretable.

Existen 2 tipos de reacciones metabólicas en nuestro organismo: fase 1 (hidrólisis,

oxidaciones - generan metabolitos menos activos que el fármaco original) y fase 2 (en la que los
metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados compuestos del organismo, como el
ácido fosfórico). Estas reacciones se producen en el retículo endoplasmático.

Desde el punto de vista de la magnitud de la distribución, sí un fármaco es más polar tendrá

más dificultad para atravesar membranas y por tanto, la magnitud será más pequeña.

Factores que influyen en el metabolismo:

● Genéticos: diferencias entre acetiladores lentos y rápidos.
● Fisiopatológicos: edad (uno de los factores más importantes), sexo, patologías que
afectan al hígado o a los órganos metabolizadores.
● Externos o ambientales: uso del tabaco. Si los factores externos aceleran el metabolismo:
fenómeno de inducción enzimática. Si lo enlentecen: inhibición enzimática. Cualquier
factor externo es o bien uno o bien otro. Hay fármacos que inducen su propio metabolismo
(autoinducción enzimática)

7.5. Excreción
La excreción es el proceso por el cual los fármacos y/o sus metabolitos salen desde el
sistema circulatorio al exterior del organismo. Pueden excretarse por la saliva, leche materna,
sistema renal (es el principal), etc.

Mecanismos de la excreción renal (3 procesos):

● Filtración glomerular: las proteínas no pueden atravesar el glomérulo.
Dependendiendo de si el fármaco está o no unido a proteínas podrá o no atravesar el
glomérulo.
● Reabsorción tubular: el fármaco podría ser reabsorbido a nivel del túbulo renal en función
de las características fisicoquímicas que tenga el fármaco (coeficiente de reparto, pH,
forma ionizada: la no ionizada es capaz de atravesar membranas).
● Secreción tubular

Factores que influyen en la excreción renal:

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● Unión del fármaco a las proteínas plasmáticas

● Coeficiente de reparto del fármaco
● Grado de ionización del fármaco (pH; pKa)
● Edad
● Sexo
● Dieta
● Diversas patologías (insuficiencia renal)

Además de la excreción renal, existe la excreción por vía biliar: hay fármacos que se
excretan por la bilis, pero por sus características fisicoquímicas (solubilidad) pueden ser
reabsorbidos otra vez a nivel de duodeno. Con lo cual se produce un ciclo de “reabsorción
superpuesto al principal” (ciclo enterohepático).
El ciclo enterohepático de efecto de primer paso (no tiene nada que ver con el concepto
de efecto de primer paso; no significa que el fármaco se metaboliza) indica la absorción
después de haber sido reabsorbido.
La excreción por leche materna tiene su importancia por la lactancia.

7.6. Consideraciones generales acerca de los procesos LADME

● Cualquier factor que incida en la Liberación y Absorción va a condicionar la actividad del
fármaco.
● Distribución + Metabolismo + Excreción = Disposición del fármaco.
● Los procesos LADME son procesos CONSECUTIVOS (si el fármaco no se libera, no se
absorbe. Si no se absorbe, no se distribuye. Si no se distribuye, no se excreta, etc). Pero a
la vez son procesos SIMULTÁNEOS en el sentido de que un fármaco que se libera en una
forma farmacéutica determinada, se absorbe y se distribuye, y a su vez hay otra molécula
de ese fármaco que se está absorbiendo y distribuyendo (de forma paralela).

8. Cinética de los procesos LADME

Los procesos LADME son procesos cinéticos.
El orden de un proceso es la forma en que la cantidad o concentración de una sustancia
(fármaco en el caso de un proceso LADME) influye en la velocidad a la que se produce ese
proceso.

Velocidad de un proceso cinético (definición para cualquier proceso cinético, incluido el

LADME): es la velocidad a la que transcurre ese proceso (sea cual sea, por ejemplo, la
velocidad de absorción). La velocidad se representa como la variación de la cantidad de fármaco
(Q) con respecto al tiempo (dt) y es función de una constante (k) y de la cantidad de fármaco
remanente.
dQ /dt=k ·Q n
● dQ/dt es la velocidad del proceso (ej: velocidad de absorción)
● k es la constante intrínseca del proceso
● Q es la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción.
● n es el exponente, determina el orden de ese proceso.

Todos estos procesos tienen un signo, pero si el proceso es LADME, el signo es siempre
negativo. Esto significa que la velocidad disminuye conforme lo hace la concentración (ej: la
velocidad de absorción disminuye conforme disminuye la concentración en el lugar de absorción).

Los procesos LADME se ajustan a 3 tipos de cinética:

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1. Cinética de ORDEN UNO: es la cinética típica de los procesos PASIVOS LADME.

○ La absorción será de orden 1 siempre que se produzca por mecanismos pasivos:
difusión pasiva. Si se produce por transporte activo o difusión facilitada no sería
una cinética de orden 1.
○ El proceso de distribución y de excreción son procesos de orden 1. La secreción no
es un proceso pasivo.
La expresión matemática correspondiente a la cinética de orden 1 es la siguiente (n=1):
−dQ /dt=k ·Qn
■ Si n es 1 indica que el orden del proceso es 1. La fórmula que nos queda (para
n=1) indica que la velocidad de absorción es proporcional a la concentración del
fármaco en el lugar de absorción.
−dQ /dt=k ·Q❑
■ La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración de
fármaco remanente en el lugar donde se produce éste.
■ Derivando la expresión anterior:
C=C 0 · e−k ·t
■ C es la concentración remanente; C0 es la concentración inicial en el tiempo 0; k
es la constante de velocidad; t es el tiempo transcurrido.
■ Gráfica: si representamos concentración frente a tiempo, la ecuación que satisface
la gráfica es monoexponencial o monofásica (una sola exponencia).
■ Tomando logaritmos a los dos lados de la ecuación:
k
log C=log C 0− ·t
2.303
■ Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo (log C frente a log t)
−k
se ve que existe una relación lineal con pendiente negativa ( ).
2.303
■ Las unidades de la k son de tiempo recíproco o tiempo a la menos 1 (t-1).
2. Cinética de ORDEN CERO: es la cinética que siguen los procesos del sistema LADME
cuando se SATURA el mecanismo actuante. Esto tiene lógica si recordamos el concepto
de “orden de una cinética”: el orden es mayor cuanto mayor afecta la concentración a la
velocidad a la que se produce el proceso, es decir, si la célula tiene 2 receptores para un
fármaco en concreto, por muchas moléculas que haya, únicamente pasarán 2 moléculas
de fármaco a la vez (la concentración no influye en la velocidad, por eso decimos que es
de orden 0). La cinética de orden 0 puede producirse por 2 causas:
○ Causas naturales: por ejemplo, cuando se satura algún sistema biológico
relacionado con un proceso activo del sistema LADME (absorción por transporte
activo: si se satura el transportador que se encuentra en la membrana, el proceso
puede presentar una cinética de orden cero). También puede ser por competencia
con otro fármaco, etc.
○ Causas “artificiales”: provocadas por nosotros. Si diseñamos una forma de
dosificación que libere el fármaco de una forma sostenida (el fármaco se libera a
velocidad constante) sería un proceso de orden 0. Otro ejemplo: si administramos
el fármaco por vía intravenosa: la incorporación (NO se absorbe) del fármaco se
realiza a velocidad constante (no es un proceso LADME exactamente, ya que
estamos incorporando el fármaco directamente al torrente circulatorio).

La fórmula correspondiente a la cinética de orden 0 sería:

−dC /dt =k 0
■ La velocidad del proceso es constante e independiente de la

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concentración de fármaco remanente en el lugar donde transcurre este, ya

que Q elevado a 0 es 1 y desaparece de la ecuación.
■ k es la constante intrínseca de velocidad de ese proceso. El 0 indica que es
una constante de orden cero.
■ NO cambia con la concentración remanente.
■ Cinética típica que siguen los procesos activos del LADME cuando se
satura el mecanismo actuante.
■ Las unidades de la k0 son concentración/tiempo (las constantes de
velocidad siempre van en minúsculas).
■ Gráfica: si representamos concentración frente a tiempo, se obtiene
directamente una recta (no hace falta tomar los logaritmos). Existe una
proporción lineal entre las concentraciones y los tiempos. El concepto es
que en la cinética de orden 1, como la variable concentración no
desaparecía de la ecuación, la representación gráfica no era una recta (la
concentración varía con el tiempo), pero cuando la cinética es de orden 0,
como la variable concentración ha desaparecido (y k no varía con el tiempo)
aparece directamente una recta cuando la representamos.
■ Derivando la expresión anterior obtenemos:
C=C 0−k 0 · t
3. Cinética de ORDEN MIXTO o cinética de Michaelis-Menten: cinética que siguen los
procesos ACTIVOS del sistema LADME
−dC V m · C
=
dt K m +C
■ dC/dt es la velocidad del proceso.
■ C es la concentración remanente.
■ Vm es la velocidad máxima a la que puede ir.
■ Km es la constante de Michaelis-Menten del proceso (es K mayúscula; NO
es una constante de velocidad).
■ Si medimos la concentración de fármaco remanente y representamos la
concentración frente a los tiempos, observamos que la relación no es lineal
(tiene forma de palo de hockey).
■ Gráfica: si representamos los logaritmos frente al tiempo, obtenemos una
gráfica diferente
■ Es típica de los procesos activos LADME: la absorción por transporte activo,
siempre que NO se sature el transportador; los procesos de metabolismo
son activos todos ellos; la excreción por secreción tubular, etc.
○ En función de la relación Vm/Km:
■ Si C<<Km: si la concentración de fármaco donde ocurre ese proceso activo
del LADME es mucho menor que Km, la velocidad del proceso es
directamente proporcional a la concentración de fármaco remanente en
el lugar donde transcurre este (se puede despreciar el valor de C
quedando):
−dC
=k ' ·C
dt
● Siendo Vm/Km = k’.
● k’ corresponde a un proceso aparentemente de orden uno.
● Se corresponde con la parte final de la gráfica (pie del palo de
hockey).
● Esto se da para la mayoría de los fármacos a dosis terapéuticas.

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■ Si C>>Km: en este caso despreciamos Km frente a C, de tal manera que nos

queda una nueva expresión:
−dC
=V m
dt
● La velocidad de ese proceso es constante en el tiempo. Vm se
asemeja a la k0 (constante de orden cero).
● En la gráfica estaríamos en las concentraciones más altas (parte
superior del palo de hockey).
● A concentraciones elevadas, la velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentración de fármaco remanente en el lugar
donde ocurre éste (hay una relación lineal).
■ Si C ≈ Km (aproximadamente igual a Km):
● No podemos simplificar nada.
● En la gráfica nos situamos a concentraciones intermedias.

6.1. Conclusiones
● Si el proceso es pasivo: cinética de primer orden.
● Si el proceso es activo (para la mayoría de los fármacos) con cinética de Michaelis-Menten
(C<<Km): cinética aparente de primer orden.
● En vista a lo anterior podemos afirmar que todo proceso LADME, sea activo o pasivo va a
seguir: o bien una cinética de primer orden o bien una cinética de primer orden aparente.
● La cinética global de un proceso es la suma de todas las cinéticas y no la media. Se
calcula para los fármacos que tienen varios mecanismos de absorción o eliminación..

8.2. Concepto de factor limitativo o paso limitante

Los procesos LADME son interdependientes y consecutivos.
Cuando 2 procesos LADME son consecutivos, y el primero de esos procesos transcurre
a menor velocidad que el segundo, se dice que el primer proceso es un paso limitante o
factor limitativo del segundo proceso. Es decir, la velocidad del segundo está condicionada por
el primero (la constante de velocidad está condicionada por el primero).

Ej. 1: para los procesos de liberación y absorción: existe dependencia estricta. Suponemos
que un fármaco se libera con una cinética de orden 1 (con una constante k L de liberación) y se
absorbe mediante un proceso cuya cinética es también de orden 1 (por ejemplo, difusión pasiva) y
la constante de este proceso de absorción es k A. Suponemos que el fármaco se libera a menor
velocidad que la velocidad a la que el fármaco puede absorberse. Como la velocidad de
liberación es menor que la velocidad de absorción: kL<<kA. En estas circunstancias, la
liberación del fármaco es factor limitativo de su absorción y por tanto, kA toma el valor de kL.
La liberación puede ser factor limitativo de la absorción pero NUNCA la absorción podrá ser factor
limitante de la liberación!!!

Ej. 2: referido a los procesos de liberación y absorción: suponemos que la cinética del
proceso de liberación (kL) es de orden 0 y la cinética del proceso de absorción (k A) de orden 1. La
velocidad de liberación es menor que la de absorción (k L<<kA). La liberación del fármaco es factor
limitativo de su absorción. Por tanto, k A toma el valor de kL y además el proceso de absorción (de
orden 1) se convierte en orden 0 (en el caso anterior los dos tenían el mismo orden y no había
posibilidad de que el orden se viera condicionado).

9. Estudio de los procesos ADME

Los procesos ADME son estudiados por la farmacocinética. La farmacocinética estudia

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cuantitativamente la evolución temporal de los fármacos en el organismo.

9.1. ¿Qué datos son necesarios para hacer los estudios ADME?
La mejor forma de estudiar las velocidades a las que transcurren los procesos ADME sería
siguiendo la evolución temporal del fármaco y metabolitos en los sectores del organismo a
los que accede después de administrarlo. Esto supondría tomar muestras de todos esos lugares
(órganos, tejidos, fluidos), para conocer cuál es la concentración de fármaco y metabolitos en ellos
a lo largo del tiempo.
En la práctica sólo es viable en animales (estudio en plasma, suero, sangre, orina, etc.)
porque los lugares de muestreo pueden ser cualquiera. En el hombre esto es inviable (no
podemos biopsiar el pulmón, hígado, cerebro, etc. cada poco tiempo) y los lugares habituales de
muestreo en estudios ADME son: la sangre (datos de concentración plasmática: sérica o
sanguínea) y la orina (datos de excreción urinaria).

9.2. ¿Cómo se realiza un estudio ADME?

1. A partir de los datos experimentales de concentración de fármaco en plasma (sangre,
suero) u orina a lo largo del tiempo, se obtienen las correspondientes curvas de nivel
plasmático, sérico, sanguíneo o urinario del fármaco. En animales se pueden obtener
también curvas de concentración de fármaco en distintos tejidos.
2. A estos datos experimentales se les aplican modelos matemáticos capaces de
explicarlos que les denominamos modelos farmacocinéticos.
3. Una vez seleccionado el modelo más adecuado, se desarrollan sus ecuaciones propias y
se obtienen los denominados parámetros farmacocinéticos que son característicos
para un fármaco en un individuo. Los parámetros farmacocinéticos reflejan la cinética de
los procesos ADME.

9.3. Conceptos de linealidad cinética y homogeneidad cinética

Linealidad cinética: cuando los procesos ADME de un fármaco son de orden 1 o se pueden
considerar de orden 1 (orden 1 aparente) a las dosis que se utilizan en terapéutica, decimos que
la cinética que sigue ese fármaco es LINEAL. La mayor parte de los fármacos siguen una
cinética lineal. Esto se traduce en que la cinética de ese fármaco es INDEPENDIENTE de la
DOSIS administrada. En definitiva: los parámetros farmacocinéticos no se modifican con la dosis
administrada.

Homogeneidad cinética: cuando un fármaco se encuentra en la circulación general, se

distribuye a todos los sectores del organismo a los cuales es capaz de acceder y con el tiempo se
alcanza un equilibrio que denominamos equilibrio de distribución (entre la sangre y los diferentes
sectores).
Esto no significa que la concentración en los diferentes sectores sea la misma (por eso no
es un auténtico equilibrio). Esto significa que se consigue una homogeneidad cinética en el
sistema, es decir, que la desaparición del fármaco del plasma y de cualquier órgano o tejido al
que haya accedido, transcurre de acuerdo con la misma cinética, es decir, con la MISMA
CONSTANTE DE VELOCIDAD (y NO con la misma velocidad!!).

9.3.1. Demostración matemática de la homogeneidad cinética

Suponiendo Vp (volumen en el cual el fármaco está distribuido en el plasma); Vt (volumen en
el tejido); Qp (cantidad de fármaco en el plasma) y Qt (cantidad de fármaco en el tejido).
La velocidad de desaparición del fármaco en el plasma, que es de primer orden, vendrá
dada por la siguiente expresión:
d Qp
=−k ·Q p
dt
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● dQp/dt será la velocidad a la que desaparece el fármaco en el plasma en un tiempo t.

Si integramos la expresión matemática anterior, la ecuación que la satisface es la siguiente:
−k ·t
A: Q p=(Q❑ p)0 · e
● Es una ecuación monoexponencial.
● Qp es la cantidad de fármaco en el plasma en cualquier momento.
● (Qp)0 es la cantidad de fármaco en el plasma en el tiempo 0.
● k es la constante intrínseca de velocidad y t el tiempo.

Para la velocidad de desaparición del fármaco en el tejido:

d Qt
=−k · Q t
dt
● Qt es la cantidad remanente de fármaco en el tejido en cualquier momento.
● Las k de desaparición del fármaco en el plasma y en el tejido son las mismas.
Integrando la expresión anterior:
−k ·t
B: Qt =(Qt )0 · e
● (Qt)0 es la cantidad de fármaco en el tejido en el momento del equilibrio.
Dividiendo las expresiones B (Qt) entre A (Qp), se obtiene un cociente que es constante.
Qt
=¿ ¿
Qp
Reordenando la expresión anterior:
Qt
¿¿
Dividiendo entre Vt (volumen en el cual se encuentra el fármaco distribuido en ese tejido) y
Vp (volumen en el cual se encuentra el fármaco distribuido en el plasma), transformamos las
cantidades, Q, en concentraciones, C:
Ct
¿¿
Reordenando la expresión anterior:
Ct
=¿ ¿
Cp
La concentración que existe en un tejido concreto, en un determinado instante, es
proporcional a la concentración que existe en plasma en ese mismo momento (situación de
equilibrio).
C t=cte· C p
Esto se traduce en que cualquier cambio en el plasma se refleja en el tejido. Si la
concentración en plasma disminuye un 35%, en el tejido también disminuirá un 35%.
¿

9.4. Construcción de curvas en los estudios ADME

El tipo de curva depende del tipo de fármaco, de la vía de administración...

Vamos a estudiar 2 tipos de fármacos atendiendo a su distribución: los que NO

presentan dinámica de distribución y los que presentan dinámica de distribución.

1. Si un fármaco se distribuye rápidamente a todos los sectores del organismo a los cuales es
capaz de acceder, decimos que NO presenta dinámica de distribución.

El equilibrio de distribución (homogeneidad cinética) se alcanza a tiempo 0 (de

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manera inmediata - la homogeneidad cinética existe desde el principio), de tal manera que
la constante de distribución para todos los lugares donde puede acceder, y la constante de
retorno al plasma, tienen un valor tan grande que no las podemos caracterizar (es infinito).

La consecución del equilibrio de distribución significa la existencia de

homogeneidad cinética en ese sistema y, por tanto, la eliminación del fármaco de todos los
lugares en los que se encuentra está regida por la misma constante de velocidad.

2. Los fármacos que presentan dinámica de distribución son aquellos que, una vez en la
circulación general, se distribuyen rápidamente (de forma instantánea) a ciertos sectores
del organismo (los mejores perfundidos), pero se distribuyen de manera más lenta a otros
sectores (peor perfundidos).

El equilibrio de distribución de ese sistema (plasma, sangre y resto de los sectores)

no es a tiempo instantáneo (como en los que no presentan dinámica de distribución).
Tarda un tiempo en alcanzarse y las constantes de los procesos de distribución y de
retorno se pueden caracterizar, ya que son finitas.

Fármaco que NO presenta dinámica de distribución. Según el tipo de administración:

● Intravascular (intravenosa es la más utilizada): se introduce el fármaco directamente en el

torrente circulatorio. No existe proceso de absorción y la distribución no se puede
cuantificar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas de nivel plasmático (c.n.p) reflejan la
eliminación. De todos los procesos ADME, solo podremos estudiar los de metabolismo y
excreción (eliminación en conjunto), aunque en las curvas no distinguimos qué parte es
excreción y qué parte metabolismo.
● Extravascular (oral, subcutánea). Sí que existe absorción pero la distribución no se puede
caracterizar porque es infinita. Por lo tanto, las curvas reflejan la absorción y la
eliminación (metabolismo+excreción). Observar como aquí sí que se puede distinguir los
dos procesos absorción/eliminación: la primera parte de la gráfica se corresponde con la
absorción (la concentración aumenta), mientras que la segunda parte corresponde a la
eliminación (la concentración disminuye).

Fármaco que presenta dinámica de distribución. Según el tipo de administración:

● Intravascular. No existe absorción. Las curvas nos permitirán estudiar la disposición

(distribución, metabolismo y excreción) aunque no podemos distinguir entre los diferentes
procesos. Se observa el proceso general de disposición.
● Extravascular: sí que existe absorción y también la disposición (distribución +
metabolismo + excreción).

9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular

Existen dos vías de administración: extravenosa e intravenosa. La intravenosa a su vez se
divide en dos: rápida (bolus intravenoso) y la infusión endovenosa (con bolsa gotero - velocidad
constante). (ver gráficas en adi)
Fármacos que NO presentan dinámica de distribución:
a. Si administramos el fármaco por una vía de administración intravenosa rápida (bolus
intravenoso).
b. Si administramos el fármaco por perfusión intravenosa (velocidad constante). T es el
tiempo de infusión (una vez que cesa la incorporación del fármaco).
Fármacos que presentan dinámica de distribución:
a. Bolus intravenoso (rápida). Representando concentración frente a tiempo (curva

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multiexponencial). Si representamos logC frente a tiempo, inicialmente existe una relación

no lineal y luego, a partir de un cierto valor de tiempo, se establece una relación lineal.

b. Perfusión intravenosa (velocidad constante). El perfil es aparentemente idéntico a los

fármacos que no presentan dinámica de distribución. Las diferencias se observan al
representar los logaritmos. Si representamos logC frente a tiempo, después de cesar,
todavía sigue una relación no lineal.

9.4.2. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración extravascular

Fármacos que NO presentan dinámica de distribución:
a. Bolus intravenoso (rápida). La representación de concentración frente al tiempo es
multiexponencial.
b. Perfusión intravenosa (velocidad constante). La representación de los logaritmos frente al
tiempo es biexponencial o bifásica (al principio es exponencial pero luego hay linealidad).
Fármacos que presentan dinámica de distribución:
a. Bolus intravenoso (rápida). La representación de concentración frente al tiempo es
multiexponencial (similar a los que no presentan dinámica de distribución).
b. Perfusión intravenosa (velocidad constante). La representación de los logaritmos frente al
tiempo: poco después del máximo se produce una relación lineal. Si prolongamos el tramo
recto hasta cortar con el eje de ordenadas, aparece una “joroba” por encima de ese tramo
(esto es lo que lo diferencia con los que no presentan dinámica de distribución).

Ambos fármacos, tanto los que presentan dinámica de distribución como los que no, se
distribuyen, pero las características de distribución son diferentes.

Los fármacos que presentan dinámica de distribución, NECESARIAMENTE, presentarán

características de un modelo que será multicompartimental (dos o más compartimentos), puesto que
el concepto de dinámica de distribución implica que el fármaco no se distribuya de forma instantánea a todos
los sectores, y esto ocurre SIEMPRE que el fármaco sea de dos o más compartimentos, es decir,
multicompartimental. En este caso, “todos los sectores” serán el compartimento central y el resto de
compartimentos, que serán los denominados periféricos y su número depende del modelo a estudiar
(bicompartimental→1 compartimento periférico, tricompartimental→2 compartimentos periféricos). Al
haber varios sectores, el equilibrio de distribución se alcanzará a tiempo 0 en el compartimento central, pero
no en el compartimento periférico, puesto que para que el fármaco llegue al compartimento periférico, tendrá
que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t, que es siempre mayor que 0.

Por otro lado, si el fármaco NO presenta dinámica de distribución, NECESARIAMENTE,

presentará características de un modelo que será monocompartimental, puesto que el hecho de
que NO haya dinámica de distribución implica que el fármaco se distribuye de forma instantánea a
todos los sectores desde el momento en que se administra, y esto ocurre SIEMPRE que el
fármaco sea monocompartimental. En este caso, “todos los sectores” es únicamente uno porque
el fármaco es monocompartimental y por eso se alcanza el equilibrio instantáneamente, porque
sólo hay un compartimento que abastecer.

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TEMA 2: Métodos de análisis farmacocinético de los

datos experimentales
Estudiamos 3 tipos de modelos: modelos compartimentales (el más usado), modelos
fisiológicos y momentos estadísticos (análisis modelo independiente).

1. Modelos farmacocinéticos compartimentales

Existen modelos farmacocinéticos compartimentales lineales y no lineales (sólo estudiamos
los lineales). El análisis compartimental es el más usado (clásico). Supone que el organismo está
constituido por una serie de compartimentos, por donde un fármaco entra y sale.

El organismo puede considerarse como un sistema de múltiples compartimentos, tal es así

que cada célula puede considerarse como un compartimento. Sin embargo, no es viable estudiar
el fármaco en todos los compartimentos. Por eso, este modelo considera al organismo como un
solo compartimento (aunque es ampliable a 2, 3 o 4 compartimentos). Simplifica el sistema,
siendo más fácil de estudiar y caracterizar. Lógicamente, a menor número de compartimentos,
más fácil es de estudiar.

En la práctica, la inmensa mayoría de los fármacos se pueden explicar con modelos de un

compartimento (monocompartimental), aunque a veces hace falta más. Estos compartimentos
están “abiertos” (el fármaco entra y sale del compartimento).

El modelo monocompartimental supone que una vez que el fármaco se encuentra en la

circulación general, se distribuye de manera instantánea a todos los sectores a los cuales es
capaz de acceder, por tanto, la homogeneidad cinética o equilibrio de distribución se alcanza a
tiempo 0. Este modelo se corresponde con la cinética de los que no presentan dinámica de
distribución. El fármaco puede entrar al compartimento mediante una administración intravascular
o extravascular y puede salir por eliminación (metabolismo y/o excreción).

El modelo bicompartimental supone que el organismo está dividido en dos

compartimentos: uno central y otro periférico. Supone que el fármaco una vez que se encuentra
en circulación general, se distribuye de forma instantánea a ciertos sectores del organismo (los
mejor irrigados) y se distribuye de forma más lenta a otros sectores del organismo (generalmente
peor perfundidos). Algunas consideraciones sobre el bicompartimental:
● Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse rápidamente se engloban en un
compartimento que se denomina compartimento central.
● Los sectores a los cuales es capaz de distribuirse lentamente se engloban en uno
(bicompartimental), dos (tricompartimental) o tres compartimentos periféricos.
● Este modelo no supone que el equilibrio se alcanza de forma instantánea y explica la
cinética de muchos fármacos.
● La entrada del fármaco puede ser por vía intravascular o extravascular (recordar que la
intravascular no lleva absorción mientras que la extravascular sí).
● La eliminación del fármaco se produce desde el compartimento central porque los órganos
biotransformadores son el hígado, riñón, etc. son órganos muy bien irrigados y, por ello, se
encuentran en el compartimento central (esto es lo típico)
● Podría ocurrir que el fármaco se eliminara desde los compartimentos central y periférico.
● Otro modelo podría ser que la eliminación sea exclusiva del compartimento periférico.

No son las características de irrigación (mejor o peor perfundido) las que determinan el
compartimento de un órgano u otro, sino que las que determinan el compartimento son las

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características del propio fármaco.

El cerebro está muy bien irrigado, pero la barrera hematoencefálica sólo deja pasar
fármacos liposolubles. Quien confiere las características de uno, dos o tres compartimentos al
organismo, es el propio fármaco y no el cerebro.

El modelo tricompartimental supone un compartimento central y 2 periféricos (profundo y

superficial). El equilibrio tarda en alcanzarse más que un modelo bicompartimental.

2. Modelos farmacocinéticos fisiológicos

Los modelos anteriores nos permiten conocer la evolución temporal del fármaco en sangre,
suero u orina, pero no nos permiten estudiar la concentración del fármaco en cada parte del
organismo. Este modelo sí que permite estudiar la concentración en los diferentes sectores a
los cuales es capaz de acceder.
● Lo que se plantea en estos modelos es definir los sectores que queremos estudiar.
● Se emplean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incorporan
parámetros anatómicos y fisiológicos (peso del órgano, aporte sanguíneo).
● La extrapolación de los análisis de animales a hombres se puede hacer en este tipo de
modelo.
● Estos modelos son más costosos de hacer, el planteamiento es sencillo, pero requiere
una validación.

3. Análisis mediante momento estadístico

● También denominado análisis modelo independiente. No hay ecuaciones y la información
que nos proporciona es limitada.
● Se basa únicamente en determinar ciertos valores farmacocinéticos como el área bajo
la curva de niveles plasmáticos (séricos, sanguíneos, o los que se estén representando).
● Existe una relación entre la concentración del fármaco en orina y en plasma, por eso
podemos realizar estudios con orina.

Una vez que tenemos seleccionado el modelo adecuado, desarrollamos las ecuaciones
propias de ese modelo y obtendremos unos parámetros, que reflejan la cinética del proceso a
estudiar.

4. Parámetros farmacocinéticos
Los parámetros farmacocinéticos son característicos del fármaco y son los parámetros
que reflejan la cinética de los procesos LADME. NO se modifican con la dosis (suponiendo
farmacocinética lineal). Hay dos tipos: primarios y secundarios.

4.1. Primarios o básicos

Son aquellos que dependen de las variables fisiológicas que afectan al proceso que ese
parámetro representa, y NO se modifica más que con esas variables. Se modifica únicamente
cuando se modifican las características del proceso ADME que representa. NO dependen de otros
parámetros primarios.

Proceso a estudiar Parámetros primarios asociados

Absorción F y ka
En función de si estudiamos la velocidad a la que llega a la circulación general

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o sistémica: ka = constante de velocidad de absorción.

Si estamos estudiando la magnitud de esa absorción, el parámetro usado es
F, que es la fracción de dosis que llega inalterada.

Distribución V (volumen de distribución - mide la magnitud de la distribución).

Metabolismo Clm (Clh, Clp, etc). Cl es aclaramiento (m es metabólico, h es hígado, p es

pulmón...), El aclaramiento metabólico (Clm) es un parámetro sumatorio:
sumatorio del aclaramiento que se produce en el hígado, en el pulmón y en
todos los sectores donde exista aclaramiento.

Excreción Clex (Clr, Clb, etc). Es también el aclaramiento, pero aquí es aclaramiento de
excreción (r es renal, b es biliar...).

Eliminación Nosotros vamos a caracterizar el proceso global de metabolismo y excreción

(eliminación). El parámetro que representa el metabolismo y la excreción es Cl
(sin ninguna letra adicional - representa el aclaramiento total).

Parámetros primarios que afectan a la distribución y excreción del fármaco: volumen de

distribución y aclaramiento total.
1. El volumen de distribución (V) es el parámetro representativo de la distribución del
fármaco en el organismo.
a. Suponemos que un fármaco llega a la circulación general y se distribuye a distintos
sectores del organismo (T1, T2, T3... Tn, donde T = tejido) y retorna, de modo que se
alcanza el equilibrio de distribución en el sistema (NO significa que la concentración
sea la misma en todos los sectores, sino que se elimina con la misma constante de
velocidad).
b. Q es la cantidad de fármaco en cada uno de los sectores (Q 1, Q2, Q3... Qn // Qp es la
cantidad de fármaco en el plasma). Q, por tanto, será igual a la cantidad total de
fármaco en el organismo y supone el sumatorio de todas las Q.
Q = Q p + Q1 + Q 2 + Q3 + … Q n
c. V es el volumen de cada uno de los sectores y se representa como V 1, V2, V3... Vn
(Vp es el volumen en el plasma).
d. Si dividimos las cantidades (Q) entre los volúmenes (V) obtenemos las
concentraciones:
Qp Q❑
1 Q❑2 Q❑n
=C =C 1 =C2 ... =Cn
Vp V1 V2 Vn
(C sin ninguna letra adicional representa la concentración en plasma)
e. Despejando Q:
Q p=C ·V p Q1=C · V 1 Q 2=C ·V 2 ... Q n=C · V n
f. Q total será el sumatorio de Qp + Q1 + Q2 + Q3 … + Qn
Q=Q p+Q 1+Q2 +Q n =(C · V p )+(C · V 1)+(C ·V 2) ...+(C · V n )
g. De manera general decimos que:
Ct
=cte
C
(Ct = concentración en un tejido)
h. Esta constante en realidad es un coeficiente de reparto. Existen varios: por
ejemplo entre el hígado y el plasma, entre un tejido y el plasma, etc. Cuando el
coeficiente de reparto es la unidad, la concentración es la misma en los dos lados
donde se reparte (plasma e hígado, plasma y tejidos, etc). El coeficiente de reparto

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se representa como Kp (la p hace referencia al plasma y separado por una coma,
se representa el segundo tejido donde se reparte. Ej: K p,t es el coeficiente de
reparto entre el plasma y un tejido)
Ct
= K p ,t
C
i. Aplicando el coeficiente para los diferentes sectores:
Ct
= K p ,1(entre el plasma y el sector uno)
C
Ct
= K p ,2(entre el plasma y el sector dos)
C
Ct
= K p ,n(entre el plasma y “n” sectores)
C
j. Despejando C1, C2, Cn respectivamente:
C 1=C · K p ,1 C2=C · K p , 2 C n=C · K p , n
k. Sustituyendo en la fórmula del punto “f” (del guión de estos apuntes) C, C1, C2, Cn
por los correspondiente valores de C del punto “j”:
Q=(C · V p)+[(C · K p ,1 )· V 1 ]+[(C · K p ,2 )· V 2 ]...+[(C · K p ,n )· V n ]
l. Sacamos factor común C:
Q=C ·[(V p )+(K p , 1 · V 1)+( K p ,2 ·V 2 )...+(K p ,n ·V n)]
m. Todo lo que se encuentra dentro del corchete es una constante, por tanto:
Q=C ·[cte]
n. Esta constante es lo que llamamos volumen de distribución. Despejando la
constante:
Q
=cte
C
(las unidades de la constante pueden variar)
o. Este volumen de distribución se define de dos formas:
i. Farmacocinética: el volumen de distribución es la constante de
proporcionalidad entre la cantidad de fármaco existente en el
organismo y la concentración plasmática de ese fármaco cuando se
alcanza el equilibrio de distribución o cuando el sistema alcanza la
homogeneidad cinética (el volumen de distribución implica un equilibrio).
ii. Fisiológica: el volumen de distribución representa el volumen hídrico (de
plasma, sangre, etc.) en el que sería necesario disolver la cantidad de
fármaco presente en el organismo, cuando se alcanza el equilibrio de
distribución, para conseguir una concentración igual a la que existe en
el plasma.
p. Realmente este volumen es un volumen aparente de distribución porque muchas
veces no se corresponde con el volumen hídrico (plasma, sangre...) normal del
organismo. (El volumen de distribución puede ser 300 L, pero evidentemente no
hay 300 L en nuestro organismo, por eso decimos que representa una magnitud de
distribución).
fu
V =V p+ V T ·
f uT
q. La expresión anterior representa los factores que condicionan el volumen de
distribución. Vemos que no solo depende de la afinidad a las proteínas sino
también de otras cosas, como la afinidad del fármaco a los tejidos. Si un fármaco
presenta gran afinidad por las proteínas del plasma, habrá poco fármaco libre

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capaz de disolverse y, a priori, la magnitud de distribución será pequeña. (V es el

volumen aparente de distribución, Vp es el volumen que ocupa en el plasma, V T es
el volumen que ocupa en los distintos sectores a los que es capaz de distribuirse, f u
es la fracción libre en plasma a la que es capaz de distribuirse, f uT es la fracción
libre de fármaco en los tejidos). Si un fármaco está muy unido a tejido, quiere decir
que fuT es muy pequeño y por tanto el volumen de distribución aumento.
r. Un fármaco que se une mucho a proteínas plasmáticas tendrá un fu bajo (hay
poco fármaco libre en plasma porque está unido a proteínas) y por consiguiente un
volumen aparente de distribución menor. Por el contrario, si se une mucho a
tejido, tendrá un fuT bajo y el volumen aparente de distribución aumentará.
s. Ejemplo: administramos dos fármacos con la misma cantidad (1000mg).
Suponemos que ambos fármacos llegan a la circulación general, se distribuyen y se
alcanza la homogeneidad cinética. En este momento, vemos que en el plasma para
el primer fármaco (A), de esos mil iniciales, se encuentran 100mg y 900mg en el
tejido. Para el fármaco B hay 10mg en plasma y 990mg en los tejidos. El volumen
plasmático son 3L para ambos (Vp=3L), la concentración plasmática es de 33 mg/L
para el A y 3.3 mg/L para B. El volumen aparente será de 30 L para el primer
fármaco y 300 L para el segundo. Con esto vemos que, administrando la misma
cantidad, tienen diferente volumen aparente de distribución. Este fenómeno lo
explica la fórmula del punto “p”: cuanto mayor es el cociente f u/fuT, mayor será el
volumen aparente de distribución.
2. El aclaramiento total (Cl) representa la eliminación del fármaco (se puede determinar con
curvas de nivel plasmático).
dQ/ dt
Cl=
C
a. El volumen no está en función del aclaramiento puesto que ambos son parámetros
primarios y sólo se modifican si lo hacen las características de las variables
fisiológicas que afectan al proceso.
b. El aclaramiento supone el cociente entre la velocidad de eliminación del
fármaco del organismo (dQ/dt) y la concentración en plasma (C), en todo
momento (es constante en el tiempo).
c. El aclaramiento NO implica un concepto de equilibrio y NO representa una cantidad
de fármaco que se elimina del organismo.
d. Desde el punto de vista farmacocinético, de forma general, nos referimos al
aclaramiento plasmático (aunque también puede ser sanguíneo).
e. Desde el punto de vista fisiológico, el aclaramiento representa el volumen de
plasma que es depurado (limpiado) de fármaco en la unidad de tiempo, a su
paso por los órganos eliminadores del organismo.
f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los
órganos eliminadores:
Cl=Cl r +Clh +Cl b +Cl p .. .(renal, hepático, biliar, plasmático...)
g. Si un fármaco se excreta únicamente por el hígado, el aclaramiento total es igual al
aclaramiento hepático. (Cl=Clh)
h. Por conveniencia, al aclaramiento que se realiza por vías extra-renales se le
denomina aclaramiento extra-renal (representado por Clx). Por tanto, el
aclaramiento total será el aclaramiento renal más el extra-renal (Cl= Cl r + Clx). El
hecho de que se engloben muchos aclaramientos extra-renales en uno solo (Cl x) no
quiere decir que sea más importante que el aclaramiento renal.
i. Cuando concretamos un órgano, la velocidad de eliminación es la de ese órgano.
j. Unidades del aclaramiento: capacidad/tiempo (L/h, L/min...). A veces también se

22
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utiliza capacidad/tiempo por unidad de peso (L/h/kg).

4.2. Secundarios o derivados

Derivan de los primarios y se modifican cuando se modifican los parámetros primarios
(volumen y aclaramiento). Estudiamos 2 que se relacionan con los primarios y dependen tanto del
volumen como del aclaramiento.
1. Constante de velocidad de eliminación de los fármacos: rige la velocidad de eliminación
del fármaco en el organismo y se representa como k (minúscula).
−dQ
=k · Q
dt
1 -1
a. Las unidades serán: o t (tiempo recíproco)
t
b. En teoría el valor de k, para los principios activos que conocemos, puede oscilar
entre 0 e infinito. Si es 0: no se elimina; si es infinito: nada más entrar al organismo
se elimina (de forma instantánea). La inmensa mayoría de las constantes de
velocidad de los PA oscilan entre estos dos valores. En la práctica se eliminan
entre 0.01 h-1 y 3 h-1 (el primero es de eliminación lenta y el segundo de eliminación
rápida).
2. Semivida biológica o semivida de eliminación (t½): representa el tiempo necesario que
tiene que transcurrir para que cualquier concentración plasmática (a cualquier tiempo)
de un fármaco se reduzca a la mitad. Tiene unidades de tiempo real: minutos, horas,
días...

Relación entre k y t½
−dQ
La velocidad de eliminación de un fármaco en un organismo es =k · Q. Si dividimos
dt
entre V a los dos lados de la expresión obtendremos la concentración plasmática del fármaco
−dQ Q
=k · .
dt · V V
−dC
Siendo Q/V la concentración (C): =k ·C .
dt
Integrando esta expresión diferencial obtenemos una ecuación monoexponencial: C = C0·e-k·t
Tomando logaritmos a ambos lados, se transforma en la ecuación de una recta: ln C = ln C0 - k·t.
Si queremos que C pase a C/2 (que la concentración se reduzca a su mitad) tendrá que
transcurrir una semivida biológica (t + t½):
C
ln =ln C 0−k ·(t+t ½).
2
Aplicando la propiedad del cociente de un logaritmo (diferencia de términos) y multiplicando
k por el paréntesis, queda: lnC−ln 2=ln C 0−( k ·t)−( k · t ½)
Restamos lnC=lnC0-k·t menos lnC-ln2=lnC0-(k·t)-(k·t½):
lnC−lnC + ln 2=ln C 0−k · t−lnC 0 +(k · t)+(k ·t ½)⇒ ln2=k · t ½
ln 2 ln 2
ln 2=k ·t ½→ k = →t ½=
t½ k
El ln 2 es un valor constante (no va a cambiar), de modo que las únicas variables serán k y
t½. Su relación es inversa, es decir, si la semivida del fármaco aumenta, la constante de
ln 2
eliminación disminuye (se elimina más lento): ↑ t ½= ↓ k
Para los valores de k 0.01h-1 y 3h-1, la semivida es 70h y 0.2h (respectivamente). Es más
fácil observar la semivida (las unidades son en tiempo real) que la constante de eliminación (las

23
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unidades son en tiempo invertido o recíproco).

Cuanto mayor es la k, más rápidamente se elimina un fármaco: si k es 3h -1 y calculamos su
semivida: 0.2h, vemos que en 0.2h la concentración inicial del fármaco se habrá reducido a su
mitad (0.2 horas es muy poco tiempo, por eso se elimina rápidamente).

4.3. Relación entre parámetros primarios y secundarios

dQ/ dt
Partiendo de la fórmula del aclaramiento: Cl= . Se reescribe la expresión
C
dQ
(despejamos dQ/dt): =Cl · C .
dt
dQ
Recordando la fórmula: =k · Q (obviamos el signo negativo). Tenemos 2 ecuaciones en
dt
los que los 2 primeros miembros son iguales (dQ/dt), por tanto las igualamos, obteniendo:
C
k · Q=Cl · C → k=Cl ·
Q
Siendo C/Q el volumen aparente a la menos uno (el volumen nos va a quedar abajo
dividiendo):
Q 1 C Cl
V= → = por ello: k =
C V Q V
Por tanto, la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento y/o el volumen.
La expresión empleada es: Cl=k · V (siempre conocemos el valor de k y otro valor, que
puede ser el del aclaramiento o el del volumen)
ln 2
Sustituyendo los valores de k (k =Cl /V ) en esta ecuación: t ½= obtenemos la relación
k
ln 2· V
que existe entre t½ y los parámetros primarios: t ½= Cl

5. Valores farmacocinéticos
Los valores farmacocinéticos NO son parámetros, son todos aquellos valores de
concentración (concentración a tiempo cero, cualquier concentración plasmática...) y el área
bajo la curva (que en el fondo también es un valor de concentración). Se modifican con la dosis
(si administramos más dosis, la concentración de fármaco será mayor).

24
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TEMA 3: Análisis mediante modelos compartimentales

lineales
Estudiamos únicamente dos: el monocompartimental (explica la cinética de unos pocos
fármacos) y el modelo bicompartimental (que explica la cinética de la mayoría de los fármacos).
Pasados los dos compartimentos (tricompartimental) el estudio se complica bastante. Veremos
administración en dosis únicas para los dos modelos (teniendo en cuenta que los fármacos siguen
siempre una cinética lineal):
1. Modelo monocompartimental: bolus intravenosa (nivel plasmático y datos de excreción
urinaria), infusión intravenosa y vía extravasal (para estas dos solo vemos curvas de nivel
plasmático).
2. Modelo bicompartimental: bolus intravenoso, infusión intravenosa y vía extravasal
(únicamente datos de nivel plasmático para las tres vías de administración).

1. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa

rápida (niveles plasmáticos)
Tenemos un fármaco que se administra al organismo mediante bolus intravenoso (vía de
administración rápida: se coloca el fármaco directamente en la circulación general) y se
distribuye de forma instantánea entre la sangre y todos los sectores a los cuales es capaz de
acceder (modelo monocompartimental).

Los procesos (ADME) que ocurren son de orden 1 o de orden 1 aparente. El proceso de
eliminación se representa por una constante k (minúscula), que es igual al sumatorio de todas las
constantes de eliminación: constante de biotransformación del fármaco, constante de velocidad de
excreción por orina, por bilis, etc. Llamamos Q a la cantidad total del fármaco en cualquier
momento. Llamamos V al volumen aparente de distribución de ese fármaco.

En el modelo monocompartimental solo podemos determinar la eliminación. El proceso que

hace cambiar la cantidad de fármaco en el organismo es la eliminación, luego la velocidad con la
que cambia el fármaco en el organismo será igual a la velocidad de eliminación del fármaco.

Por tratarse de un proceso de primer orden o de primer orden aparente, la expresión es:
dQ /dt=−k ·Q (la velocidad es proporcional a la cantidad). Integrando la expresión anterior desde
∞
0 hasta infinito: ∫ ❑→ Q=Q0 · e−k· t (Q es la cantidad remanente de fármaco, Q 0 es la cantidad
0
inicial: que será igual a la dosis administrada). Esta ecuación nos indica la evolución temporal de
la cantidad de fármaco en el organismo y permite predecir qué cantidades habrá en el organismo
a distintos tiempos.

Como solamente podemos muestrear la sangre y la orina (en el hombre) tenemos que
transformar o adaptar la ecuación, para ello dividimos a los dos lados entre V:
−k ·t
Q Q0 · e −k ·t
Esta ecuación nos indica la evolución temporal de la concentración
= → C=C 0 · e
V V
plasmática del fármaco (C es la concentración plasmática a cualquier tiempo, C 0 es la
concentración en plasma a tiempo 0). Esta ecuación nos permite predecir qué niveles
plasmáticos de fármaco vamos a encontrar después de administrar una dosis por vía
intravenosa. Para predecir estas concentraciones necesitamos C0 y k, que son las variables.

25
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Si representamos la C frente a t se observa una curva monoexponencial donde los niveles

plasmáticos disminuyen con el tiempo.

Si representamos los logaritmos decimales frente al tiempo se observa una relación lineal de
k
tal forma que la ecuación que satisface la recta es: logC=log C 0− · t . El punto de corte de la
2.303
−k
recta con el eje Y es logC0 y la pendiente de la recta es: .
2.303

Tenemos 2 ecuaciones: una para las cantidades (Q=Q 0 · e−k ·t ) y otra para las
−k ·t
concentraciones (C=C 0 · e ). Ambas están determinadas en cualquier momento por: e -k·t,
además, la primera está condicionada por Q0 y la segunda por C0.
● Q0 es la cantidad inicial que será igual a la dosis total administrada cuando administramos
un fármaco por vía intravenosa rápida.
● C0 es la concentración plasmática a t=0. Es un valor real.
● e-k·t es la pendiente de la curva. e-k hace referencia a la fracción de fármaco existente en
plasma en un momento dado referida a la que había en la unidad de tiempo anterior, pero
si es por t, entonces hace referencia al tiempo t.

Suponemos dos concentraciones plasmáticas: una a tiempo t (C t) y otra de unidad de tiempo

posterior a la anterior (Ct+1).
C t=C 0 ·e−k · t
C t+1 =C0 · e−k ·(t +1)
Pasamos C0 al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones.
C t /C 0 e−k ·t e−k ·t
= =
Ct +1 /C0 e−k ·(t+1 ) e−k · t ·e−k
Separamos el exponente e-k(t+1) en e-k·t·e-k. De modo que ahora se puede simplificar (se va C 0
-k·t
y e ). Invertimos la ecuación entera:
Ct +1 −k
=e
Ct
Esta expresión indica que la concentración de fármaco en plasma que existe a un tiempo
dado es una fracción constante de la concentración existente en la unidad de tiempo anterior.
Por tanto, e-k representa la fracción de fármaco que queda en plasma en un momento
dado, referida a la que había en la unidad de tiempo anterior.
Cuanto mayor es k, menor es e-k y viceversa. Por ejemplo: para k=2, e -2=0.13; para k=3, e-
3
=0.04 (en otras palabras, cuanto mayor es el exponente, menor es el resultado numérico
obtenido).

Ejemplo: tenemos 2 fármacos: el clordiazepóxido (k de eliminación de 0.074 h -1) y la

nitrofurantoína (k=2.1 h-1).
e-k para el clordiazepóxido es 0.93 (93%) y para la nitrofurantoína 0.12 (12%). Esto quiere
decir que cada unidad de tiempo que transcurre, la concentración de fármaco en plasma es el
93% (para el clordiazepóxido) y el 12% (para la nitrofurantoína) de la que había en la unidad de
tiempo anterior. Esto nos da una idea de si el fármaco se elimina rápido o lento.
Ahora le añadimos el término t al exponente, de tal manera que nos queda: e -k·t . Dividiendo
Q=Q 0 · e−k ·t entre C=C 0 · e−k ·t e igualando e-k·t, obtenemos:

26
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Q C
= =e−k ·t
Q0 C 0
Q0 es la dosis administrada (se representa como D).
Q C
= =e−k ·t
D C0
Q −k ·t -k·t
Considerando la dosis ( =e ), e es la fracción de dosis remanente en el organismo
D
en cualquier momento, tras la administración intravenosa rápida del fármaco.
C
Considerando las concentraciones ( =e−k · t), la e-k·t sería la fracción de fármaco que
C0
queda en plasma en cualquier momento, tras la administración intravenosa rápida del fármaco.
e-k·t se expresa en porcentaje:
Si trabajamos con dosis → porcentaje de dosis remanente en el organismo en cualquier momento, tras
la administración intravenosa rápida del fármaco.
Q
·100=e−k ·t
D
Si trabajamos con concentraciones → porcentaje de fármaco remanente en plasma en cualquier
momento, tras la administración rápida del fármaco.
C
· 100=e−k ·t
C0
Modificación de parámetros:

Cl↓ V↑ k↑ semivida↓ D↓

Cl ↔ ↔ ↔ ↔

V ↔ ↔ ↔ ↔

k ↓ ↓ ↑ ↔

semivida ↑ ↑ ↓ ↔

AUC ↑ ↔ ↔ ↔ ↓

C0 ↔ ↓ ↔ ↔ ↓

2. Modelo monocompartimental. Administración por vía intravenosa

rápida (datos de excreción urinaria)
El único proceso del sistema ADME que podemos caracterizar es la eliminación. Vamos a
caracterizar la eliminación a través de los datos de excreción urinaria.
En este modelo llamamos Q a la cantidad total de fármaco en el organismo en cualquier
tiempo y V al volumen de ese fármaco en el organismo.
La eliminación total se produce por 2 vías: renal y extrarrenal, por tanto tendrán cada una,
una constante asociada: ke o constante de excreción urinaria (fármaco que se excreta inalterado) y
kx, que engloba la constante de eliminación extrarrenal. El sumatorio de las constantes de
eliminación ke y kx es k (constante de eliminación total).
Qu es la cantidad de fármaco que se excreta por orina (referido a fármaco inalterado) a lo
largo del tiempo (Q es la que permanece en el organismo).
Qx es la cantidad de fármaco que se elimina por vía extrarrenal.

27
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La velocidad de cambio de la cantidad de fármaco del organismo viene dada por la

eliminación (la cantidad cambia porque el fármaco se elimina):
−dQ
=k e ·Q+ k x ·Q
dt
Sacamos factor común Q:
−dQ
=Q ·(k e +k x )
dt

Con estos datos se pueden construir dos tipos de curvas: directas (o distributivas) y
acumulativas. Para la mayor parte de los autores, con que se excrete un 10% se puede construir
una curva, es decir, que el >10% (fracción de medicamento) se elimine inalterado por orina.
Ventajas e inconvenientes de las curvas de excreción urinaria con respecto a las curvas de
niveles plasmáticos:

Ventajas Inconvenientes

Las curvas de excreción urinaria no utilizan
métodos invasivos para obtener las
muestras.
A partir de las curvas de excreción urinaria NO
podemos calcular los parámetros
farmacocinéticos primarios (aclaramiento y
volumen de distribución). Si quisiéramos
calcular estos parámetros necesitaríamos
datos de nivel plasmático.

El fármaco suele aparecer concentrado en
orina, por tanto, los métodos analíticos para
determinar la concentración de fármaco en
orina no requieren tanta sensibilidad como
los métodos analíticos para determinar la
concentración de fármaco en plasma.
Las curvas de excreción urinaria son menos
reproducibles que las curvas de nivel
plasmático, luego los parámetros (kx, semivida,
etc.) presentan menos fiabilidad que si la
hubiéramos obtenido a partir de datos del nivel
plasmático. Esto es así porque la cantidad de
fármaco en orina cambia mucho en el
tiempo (depende de múltiples factores como el
pH).

2.1. Curvas directas o distributivas

La velocidad de eliminación la vemos desde el punto de vista de Q u, por tanto, el signo de la
ecuación es positivo:
d Qu
=k e · Q
dt
d Qu
es la cantidad de fármaco que va apareciendo en orina por unidad de tiempo. Q es la
dt
cantidad de fármaco remanente en el organismo en cualquier momento. Sustituimos Q por
Q 0 · e−k· t.
d Qu −k ·t
=k e · Q 0 · e
dt
Esta ecuación es la expresión matemática de la curva de excreción directa o distributiva. Es
d Qu
una curva monoexponencial. es la velocidad de excreción urinaria y se suele denominar Ut
dt

28
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(velocidad o grado de excreción urinaria).

U t =k e ·Q0 · e−k ·t
Ut es una velocidad instantánea (con los distintos valores de U t y tiempo obtendremos la
gráfica, pero esto en la práctica es imposible, ya que los datos se obtienen en intervalos de
tiempo: entre las 6h y las 8h, etc. NO podemos calcular velocidades instantáneas sino
velocidades medias). En el punto medio del intervalo, la velocidad media se parecerá lo
máximo posible a la velocidad instantánea. Como hemos dicho que se obtienen intervalos de
tiempo, vamos a estudiar los incrementos de tiempo. Teniendo en cuenta que:
d Qu ∆ Qu
≠
dt ∆t
d Qu ∆ Qu
no es igual al pero toma un valor similar en el tiempo medio del intervalo de
dt ∆t
recogida de la muestra. Al tiempo medio se le denomina t* y △ Q u es la cantidad de fármaco
correspondiente en el intervalo de tiempo especificado.
△ Qu −k ·t
¿

=k e ·Q 0 · e
△t
Representando Ut (dQu/dt) con respecto al tiempo t* obtenemos una curva cuya pendiente
-k·t*
es: e

Si tomamos logaritmos a los dos lados de la ecuación obtenemos una recta cuya ecuación
es:
k
log U t =log [k e ·Q 0 ]− · t¿
2.303
Extrapolando la recta hasta cortar el eje de ordenadas, el valor de la ecuación toma el valor
−k
de log[k e · Q 0 ] y la pendiente es
2.303

Intervalos ∆Qu ∆t ∆Qu/∆t t*

0-4 A 4 A/4 2

4-8 B 4 B/4 6

8 - 12 C 4 C/4 10

12 - 18 D 6 D/6 15

18 - 24 E 6 E/6 21

24 - 48 F 24 F/24 36

Ventajas e inconvenientes de las curvas de excreción urinaria directa o distributivas:

Ventajas Inconvenientes

Estamos representando velocidades frente a La cantidad de fármaco es muy variable:

tiempos y por tanto, podemos prescindir de está en función del volumen de orina
un dato concreto (si nos faltan muchos datos excretado, pH, la dieta, etc. Los datos que
evidentemente no, pero se puede dar el caso
podemos obtener no son tan fiables como los
de que perdamos una muestra y aún así
podríamos seguir representando la curva). de nivel plasmático.

29
 farmayuda.tk

Para paliar esto se le administra al paciente un

fármaco basificado, con un volumen
determinado, etc.

2.2. Curvas acumulativas

Partimos de la misma ecuación:
d Qu
=k e · Q
dt
d Qu −k ·t
=k e · Q 0 · e
dt
Aquí lo que hacemos, a diferencia de las curvas directas, es integrar de 0 a infinito la
expresión anterior. La ecuación que satisface la expresión diferencial es:
(k e · Q0 ) −k · t
Q u= ·(1−e )
k
Qu es la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por orina al cabo de un tiempo dado
(cantidad acumulada de fármaco inalterado que se excreta por orina). ke es la constante de
excreción renal (orden 1). k es la constante de eliminación total. Q0 es la cantidad de fármaco
inicial (bolus).
Representando Qu frente a t (ver gráfica)
A tiempo infinito (suficiente tiempo para que ocurra tal cosa) e -k·t va a tender a 0 (cuanto más
grande es t, menor es el resultado, ya que el exponente es negativo, hasta que se hace 0) y
podemos despreciar e-k·t frente a 1, quedando:
∞ k e · Q0
Qu =
k
Q ∞u es la cantidad de excreción urinaria máxima: cantidad máxima de fármaco que se
∞ ∞ ❑
excreta inalterado por orina. Q u se corresponde con el tramo final de la gráfica. Siempre Q u >Q u
Los tiempos que se representan son los tiempos finales de los intervalos (no son tiempos
medios. Si el intervalo de recogida de muestra es entre las 4 y las 6h, entonces el tiempo que se
coge es 6h y no 5).
Si k e =k (todo el fármaco se excreta inalterado, es decir, un fármaco que no se ha
metabolizado) entonces: Q ∞u =D=Q 0
Explicación de lo anterior:
∞ k e · Q0 ke ∞
Qu = → si k e =k , entonces el cociente =1 →Q u =Q 0=D
k k

Procedimiento sigma-minus: nos permite transformar curvas acumulativas en curvas

monoexponenciales.
A partir de la expresión:
(k e · Q0 ) −k · t
Q u= ·(1−e )
k
k e · Q0 ∞
Sustituimos →por Q u :
k
Qu=Qu∞ ·(1−e−k ·t )
Multiplicamos Q ∞u por el paréntesis:
Qu=Qu∞−Q∞u · e−k ·t
PasamosQ ∞u al otro miembro (pasa restando) y multiplicamos todo por -1:

30
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Q∞u −Qu=Q∞u · e−k ·t

La cantidad de fármaco remanente que queda sin excretar (de forma inalterada) por
∞
orina es la diferencia Q u −Q u (en definitiva es la máxima cantidad de fármaco que se puede eliminar
menos la cantidad de fármaco que se ha eliminado → es la cantidad que queda en el organismo)
∞
Si representamos Q u −Q ufrente al tiempo, observamos una curva monoexponencial, con
una pendiente igual a la de la curva de los niveles plasmáticos y similar a la curva directa, es
decir, la pendiente vale: e-k·t
Si representamos los logaritmos de estas diferencias, obtendríamos una recta (relación
−k
lineal entre cantidad remanente y tiempo), con pendiente . El punto de corte con el eje de
2.303
ordenadas es log Q ∞u

La ecuación correspondiente que satisface la recta es:

k
log(Q ∞u −Q u )=logQ ∞u − ·t
2.303
Construcción de curvas acumulativas:

Intervalos ∆Qu t Qu Q ∞u −Q u

0-4 A 4 A ...

4-8 B 8 A+B ...

8 - 12 C 12 A+B+C ...

12 - 18 D 18 A+B+C+D ...

18 - 24 E 24 A+B+C+D+E ...

24 - 48 F 48 A+B+C+D+E+F ...

Con el procedimiento sigma-minus representamos las cantidades remanentes, para ello

∞
necesitamos el valor de Q u , ya que el valor de Qu ya lo tenemos. ∆Qu son las cantidades
excretadas en cada intervalo.
Tendríamos que tomar muestras de orina hasta no ver más fármaco, entonces sabremos
cuánto vale Q ∞u (todo se ha excretado) pero no sabemos cuándo dejar de tomar muestras.
En la práctica, tienen que pasar 7 semividas para considerar que el fármaco ya ha
∞
desaparecido totalmente. Se dice que Q u se determina experimentalmente.

Ventajas e inconvenientes de las curvas sigma-minus (que no dejan de ser curvas

acumulativas) frente a las otras curvas de excreción urinaria (distributivas o directas):
Ventajas Inconvenientes

Son más reproducibles que las distributivas o En este procedimiento no podemos perder
directas. muestra de orina porque tenemos que ir
sumandolas (véase valor Qu de la tabla
anterior).

Suponiendo un fármaco de semivida de 10h,

31
 farmayuda.tk

tendrían que transcurrir 70h, que son casi 3

días. Requiere mucho tiempo para una
buena determinación de Q ∞u .

Si cuantificamos una muestra mal, el error se

arrastra (se acumula) y se reflejará en el valor
∞ ∞
de Q u , que estará mal calculado. Y si Q u está
mal calculado, las diferencias (Q ∞u −Q u)
también estarán mal.

En ocasiones no sabemos cual es la

semivida del fármaco y por tanto, no
sabremos calcular Q ∞u

A pesar de que estas curvas son más reproducibles, en la práctica se trabaja con las
distributivas o directas.

Cálculo de parámetros con las curvas directas o distributivas: ke, k y t½

1. Usando regresión no lineal de los pares de valores: velocidad y tiempos medios:
¿

U t =k e ·Q 0 · e−k ·t
2. Usando regresión lineal: necesitamos los logaritmos de las velocidades y los tiempos
medios:
k
log U t =log [k ¿ ¿ e ·Q 0 ]− · t¿ ¿
2.303
3. Gráficamente:
A partir de los puntos que nos proporciona el enunciado, dibujamos la recta en papel
semilogarítmico, representando log U t frente a t*. La ecuación de la recta será:
k
log U t =log [k e ·Q 0 ]− · t¿
2.303
−k
El punto de corte es log [k e · Q 0 ] y la pendiente
2.303
● La k se calcula cogiendo dos valores cualesquiera de velocidad (a diferentes tiempos) y
sacamos la pendiente de la recta tangente a la recta formada por esos dos puntos:
k
tgα= → k =tgα · 2.303
2.303
ln 2
● La semivida se calcula a partir de la expresión: t ½=
k
● Cálculo gráfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida será el intervalo que hay entre los
dos puntos.
● No podemos calcular parámetros primarios (necesitamos datos de nivel plasmático).
● Cálculo de kx: kx = k - ke

Suponiendo k=0.215h-1, ke=0.2h-1 y kx=0.015h-1. La fundamental vía de eliminación es la

extrarrenal (kx). En cambio, si suponemos que k=0.251h-1, ke=0.001h-1 y kx=0.25h-1. La
fundamental vía de eliminación es la renal (ke).

Cálculo de parámetros con las curvas acumulativas: ke, k y t½→procedimiento sigma-minus

1. Usando regresión no lineal: requiere excreción urinaria máxima y tiempos finales.

32
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Q∞u −Qu=Q∞u · e−k ·t

2. Usando regresión lineal:
k
log(Q ∞u −Q u )=logQ ∞u − ·t
2.303
3. Gráficamente:
∞
Representando el logaritmo de la diferencia log (Q u −Qu )frente a los tiempos:
k
log(Q ∞u −Q u )=logQ ∞u − ·t
2.303
−k
El punto de corte es log Q ∞u y la pendiente
2.303
● Para calcular k: se coge 2 valores cualesquiera de la recta y se calcula la tangente del
ángulo.
k
tgα= → k =tgα · 2.303
2.303
∞ k e · Q0 Q∞ · k
● Para calcular ke despejamos de esta ecuación: Q u = → ke= u
k Q0
ln 2
● La semivida se calcula igual que en las curvas directas: t ½=
k
● Cálculo gráfico de semivida: cogemos un valor cualquiera (de velocidad) de la recta y
buscamos el valor mitad de esa velocidad. La semivida será el intervalo que hay entre los
dos puntos.
● Cálculo de kx: kx = k - ke

Cálculo de fe
Qu∞
fe representa la cantidad de fármaco inalterado que se excreta por orina: f e =
D
k e · Q0
Sustituyendo Q ∞u por queda:
k
ke
f e=
k
Otro método: multiplicando arriba y abajo por V:
k e · V C lR
f e= =
k ·V Cl
Cálculo de parámetros primarios a partir de curvas directas o acumulativas
● Aclaramiento renal: es la velocidad de excreción urinaria (d Q u /dt ) entre la concentración
plasmática (C). No se puede calcular únicamente con datos de excreción urinaria
(necesitamos, además, datos de nivel plasmático):
d Q u /dt
C l R=
C
● Aclaramiento extrarrenal: es la velocidad de excreción extrarrenal (d Q u /dt ) entre la
concentración plasmática (C). Despejando la velocidad, en la expresión del aclaramiento
renal:
d Qu
=C l R ·C
dt

Procedimientos para el cálculo del aclaramiento renal

Existen 3 métodos para calcular el aclaramiento renal. En función de los datos que nos de el

33
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problema, aplicaremos un método u otro.

1. Un primer método lo aplicamos cuando conocemos la constante de velocidad (k e) y el
volumen de distribución aparente (V):
● A partir de la expresión matemática del aclaramiento:
d Q u /dt
C l R=
C
● Despejamos la velocidad:
d Q u /dt =C l R · C
● Sabemos que d Q u /dt , además de ser C l R · C , es ke·Q:
k e ·Q=C l R · C
● Despejando ke:
C l R ·C
k e=
Q
● Sabemos que C/Q es la inversa del volumen aparente de distribución (V=Q/C):
C lR
k e=
V
● Por tanto, ke (parámetro secundario) depende del aclaramiento y del volumen
aparente de distribución (parámetros primarios).
● Despejamos el aclaramiento, ya que es lo que queremos calcular:
C l R=k e · V
2. Un segundo método lo aplicamos cuando conocemos la velocidad de excreción urinaria (U t
- que se obtiene a partir de las curvas de excreción urinaria) y las concentraciones
plasmáticas (C).
● Partiendo de la expresión del aclaramiento renal:
d Q u /dt
C l R=
C
● Sabemos que d Q u /dt es Ut por tanto:
U t❑
C l R=
C
● Ut es la velocidad instantánea y sabemos que en el punto medio del intervalo, la
velocidad media se parecerá lo máximo posible a la velocidad instantánea
(tomamos incrementos). La C* indica concentración a tiempo medio.
△ Qu / △ t
C l R=
C¿
● Representando Ut frente a C* obtenemos una recta con pendiente positiva (ClR) y su
ecuación es:
△ Q u /△ t=C l R · C¿
3. Un tercer método lo aplicamos cuando tenemos las cantidades de fármaco excretado
inalterado en intervalos de tiempo ¿ (viene a ser ∆QU) y el área bajo la curva ¿:
● A partir de la expresión del aclaramiento renal:
d Q u /dt
C l R=
C
● Despejamos dQu/dt y pasamos al otro miembro dt:
d Q u=C l R ·C · dt
● ClR es una constante y a la hora de integrar, puede “salir” de la integral (no se
integra). Integramos entre dos tiempos cualesquiera (t1 y t2):
¿

34
 farmayuda.tk

t2
● ∫ ❑C · dt esta integral es un área bajo la curva (es un área parcial, ya que la
t1
integración no es entre 0 e infinito sino entre dos tiempos definidos - es un área que
va desde el tiempo 1 hasta el tiempo 2). Esta integral da como resultado ¿ que pasa
al otro lado de la ecuación dividiendo (despejamos el aclaramiento ClR):
C l R=¿ ¿
● Suponiendo que nos dan valores de cantidades [¿ o △ Q u ] y de áreas, si
representamos △ Q u frente a C* ¿ obtenemos una recta cuya pendiente es ClR y su
ecuación es:
¿
● Si integramos desde 0 a infinito esta ecuación:
¿
● Tendríamos que el aclaramiento renal es la excreción urinaria máxima entre el área
total bajo la curva:
Q u∞
C l R=
AUC
El aclaramiento extrarrenal se calcula por diferencia a partir del total: Clx = Cl - ClR

3. Modelo monocompartimental. Administración por infusión

endovenosa a velocidad constante (niveles plasmáticos)
3.1. Consideraciones generales

Con la administración por infusión endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de

concentración de fármaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del
tiempo.

Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el fármaco, a principio

aumentan los niveles plasmáticos de fármaco y llega un momento en que los niveles se hacen
asintóticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta
terapéutica (está definida por un valor de concentración concreto). En otras palabras, se alcanza
un nivel de concentración que es constante en el tiempo.

A un tiempo T (T = tiempo de infusión // no confundir con t minúscula), en el que dejamos de

infundir el fármaco, los niveles plasmáticos empiezan a descender.

La meseta debe estar comprendida entre la concentración tóxica (que está por encima de la
meseta) y la concentración mínima eficaz (que está por debajo de la meseta). Matemáticamente:
CME < meseta < CT

El fármaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta

velocidad de infusión del fármaco se le denomina K0 (la K es mayúscula ya que es una velocidad y
no una constante). K0 es la velocidad de entrada del fármaco al compartimento (al organismo).

Aquí no podemos hablar de ninguna absorción, ya que nosotros “incorporamos” el fármaco

(la cinética es de orden 0).

Representando C frente a t (ver gráfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la

meseta terapéutica (b) y el de bajada (c).
a. En el tramo a (de aumento de la concentración), la velocidad de perfusión es mayor que la

35
 farmayuda.tk

velocidad de eliminación: K0 > k·Q (recordatorio: k·Q era dQ/dt, es decir, la velocidad).
b. En el tramo b (meseta terapéutica), la velocidad de perfusión se iguala a la de
eliminación: K0 = k·Q. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad
a la que entra el fármaco es igual a la que sale. También se denomina “nivel asintótico”. Lo
que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.
c. En el tramo c (bajada), lo único que ocurre es la eliminación: k·Q

Vamos a estudiar dos curvas:

● Fase de infusión (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa la entrada
de fármaco en el organismo (por infusión) y la salida del mismo por eliminación.
● Fase de postinfusión (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa la salida del
fármaco del organismo por eliminación.

3.2. Curvas de nivel plasmático durante la fase de infusión: estudio y expresión

matemática
En la fase de infusión introducimos un fármaco a una velocidad X. Planteamos la variación
de la cantidad de fármaco en el organismo en el tiempo. El fármaco varía en la unidad de tiempo
porque entra y sale, por tanto:
dQ /dt=velocidad de entrada−velocidad de salida
La velocidad de entrada es la velocidad de infusión (K0) y la de salida es k·Q:
dQ /dt=K 0−k · Q
Integrando esta expresión desde 0 a infinito, la ecuación que la satisface es la siguiente:
K0 −k ·t
Q= ·(1−e )
k
Dividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen:
Q K0 −k ·t
= ·(1−e )
V k·V
Sabemos que la concentración relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que k·V es
el aclaramiento (Cl=k·V). Por lo tanto, la expresión de la ecuación de la curva de niveles
plasmáticos durante la fase de infusión es:
K0 −k· t
C= ·(1−e )
Cl
Si dispusieramos de datos de concentración plasmática tomadas a distintos tiempos una vez
comenzada la infusión y representaramos esas concentraciones frente al tiempo veríamos un
tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la meseta terapéutica (tramo b).

3.2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario

En la meseta terapéutica se alcanza una concentración constante porque la VELOCIDAD a
la que entra el fármaco es igual a la de salida, es decir, K0=k·Q.
Si despejamos Q, la cantidad de fármaco en la meseta será Q=K 0/k. A esta cantidad, para
distinguirla del resto de cantidades, se le denomina Qee (cantidad de fármaco en el estado
estacionario). La velocidad de infusión del fármaco (K0) depende de la constante de velocidad
eliminación (k) y de la cantidad de fármaco en el estado de equilibrio estacionario (Qee).
Si dividimos entre V a los dos lados:
Q ee❑ K 0
= =C ee
V k ·V
Cee es la concentración plasmática asintótica en el estado de equilibrio estacionario,
depende de la velocidad de infusión (K0) y del aclaramiento, ya que k·V=Cl.

36
 farmayuda.tk

K0
C ee =
Cl
Consideraciones sobre la concentración plasmática en el estado estacionario (Cee): si
nosotros conocemos el aclaramiento de un fármaco y sabemos qué concentración queremos
alcanzar en el estado estacionario, podremos establecer la velocidad a la que tenemos que
administrar el fármaco para que se alcance dicha meseta.
● Para dos o más fármacos que presentan el mismo aclaramiento y se han perfundido a
igual velocidad, ¿Qué ocurrirá con la Cee? Van a alcanzar la misma concentración
plasmática en el estado estacionario (en la meseta).
● Dos fármacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma semivida biológica,
van a alcanzar la misma concentración en la meseta. Esto es falso, porque pueden tener la
misma semivida pero no el mismo aclaramiento, y la concentración en la meseta depende
del aclaramiento. Recordar que el aclaramiento es un parámetro primario que sólo se
modifica cuando lo hacen las variables fisiológicas.
● Un fármaco con un volumen aparente de distribución de 10 L y un aclaramiento de 1 L/h y
otro fármaco que tiene un volumen aparente de distribución de 100 L y un aclaramiento de
10 L/h. Los dos fármacos presentarán la misma constante de eliminación (k) y por tanto, la
misma semivida biológica pero no alcanzarán la misma concentración en el estado
estacionario puesto que no tienen el mismo aclaramiento.
● Por tanto la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de perfusión y/o
el aclaramiento.

Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio estacionario

(Qee=K0’/k): depende de la velocidad de perfusión y de la constante de eliminación.
● Dos fármacos que presentan la misma semivida biológica, ¿alcanzarán la misma cantidad
en la meseta? Sí, ya que depende de la constante de velocidad de eliminación (que
depende de la semivida). En última instancia, la constante de velocidad depende del
K0 K0· V
volumen y del aclaramiento puesto que Q ee = = . La cantidad se modifica si se
k Cl
modifica el volumen y/o el aclaramiento.
● La cantidad en el estado de equilibrio estacionario varía si lo hace la velocidad de
perfusión y/o la constante de eliminación (que depende a su vez de la semivida y de
los parámetros primarios).

3.2.2 Tiempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica

¿Cuánto tiempo tarda en alcanzarse la meseta terapéutica? Este tiempo depende del
fármaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada fármaco tiene su propia
semivida). Partimos de la ecuación de la fase de infusión:
K0 −k· t
C= ·(1−e )
Cl
Inciso: a un tiempo infinito, e−k ·t tiende a 0 y por tanto, C=K0/Cl.
En la meseta, K0/Cl será Cee. Sustituimos:
C=C ee ·(1−e−k ·t )
Llamamos n al número de semividas biológicas desde que infundimos el fármaco hasta
un tiempo t.
t
n= → t=n ·t ½
t½
Este tiempo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración:
C=C ee ·(1−e−k ·n ·t ½ )

37
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Y sustituimos t½ por ln2/k:

ln 2
−k ·n ·
k
C=C ee ·(1−e )
La constante k se simplifica:
C=C ee ·(1−e−n ·ln 2)
Sabemos que e−ln 2es ½:
C=C ee · ¿
Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentración plasmática
alcanzada en cualquier momento (C) y la concentración alcanzada en la meseta terapéutica (C ee).
Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.
C
=¿
Cee
Si damos valores a “n”, cuando transcurran n semividas, ¿qué porcentaje de meseta se
habrá alcanzado?

n % meseta alcanzada

1 50

2 75

3 87.5

3.3 90

4 93.75

5 96.9

6 98.4

7 99.2

A efectos prácticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta
se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.
Pregunta típica ¿Durante cuanto tiempo hay que tener un fármaco para alcanzar la meseta
terapéutica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado
de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo
necesario para 5 semividas.
● Si 2 o más fármacos presentan la misma semivida biológica, ¿qué va a ocurrir con el
tiempo de consecución de la meseta terapéutica? Va a ser igual para los dos.
● Tenemos 2 fármacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida
de 5 días). ¿Durante cuánto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta
terapéutica? Dependiendo de cuántas semividas creamos que tienen que pasar para que
se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)
Penicilina:
○ 3.3x30 = 100 minutos
○ 5x30 = 150 minutos
○ 7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas
Fenobarbital:
○ 3.3x5 = 17 días

38
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○ 5x5 = 25 días
○ 7x5 = 35 días
● Si queremos mantener la meseta terapéutica durante 7h, ¿durante cuánto tiempo hay que
perfundir el fármaco? Suponiendo que la semivida del fármaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h
se alcanza la meseta porque ya han pasado 7 semividas, y ahora queremos mantenerla
7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.
● Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un escalón en
la gráfica (una segunda meseta) que está por debajo de la primera meseta porque si el
aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentración disminuye. El aumento
del aclaramiento suele producirse en fármacos con autoinducción enzimática.

3.3. Curvas de nivel plasmático durante la fase de postinfusión: estudio y expresión

matemática
El esquema es el mismo que en el de la fase de infusión, pero ya no entra más fármaco en
el organismo (no hay K0).
La cantidad de fármaco cambia únicamente porque sale del organismo (la velocidad de
cambio será la velocidad de eliminación). Pueden suceder 2 cosas:
1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.
2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente la infusión.
La ecuación de partida para las 2 situaciones es
dQ /dt=−k ·Q
Si integramos desde 0 a infinito:
Q=Q 0 · e−k ·t
Suponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 será la de la meseta, es decir, Qee.
t’ empieza en el momento en que acaba la infusión (a partir de T). Se calcula por diferencia t’ = t -
T (siendo t el tiempo total, t’ el tiempo a partir de T, y T el tiempo de infusión).
❑

Q=Q ee · e−k ·t '

Si dividimos los dos miembros de la expresión entre el volumen aparente de distribución,
obtendríamos la expresión en función de la concentración:
❑

C=C ee · e−k ·t '

Esta expresión permite conocer las concentraciones plasmáticas a cualquier tiempo.

Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 será la primera cantidad cuando

empieza la postinfusión (cuando empieza a bajar) y se le denomina QT.
❑

Q=QT · e−k · t '

Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:
❑

C=C T ·e−k · t '

CT es la concentración de fármaco en plasma en el momento de finalizar la infusión. t’ es el
tiempo transcurrido desde el final de la infusión. Sustituimos CT en la expresión anterior por: CT =
K0 −k· T
·(1−e )
Cl
K0 −k· T −k ·t '
❑

C= ·(1−e )· e
Cl

3.4. Cálculo de parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios

3.4.1. Fase de postinfusión

1. Usando regresión no lineal:

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❑
−k · t '
a. C=C T ·e (si no se alcanza el equilibrio)
❑
−k ·t '
b. C=C ee · e (si se alcanza el equilibrio)
2. Usando regresión lineal:
k
a. logC=logC T − ·t ' (si no se alcanza el equilibrio)
2.303
k
b. logC=logC ee− · t ' (si se alcanza el equilibrio)
2.303
3. Gráficamente:
a. Si NO se consigue la meseta terapéutica durante la fase de infusión:
i. Cálculo de k:
1. Si representamos el logC frente a t’ obtenemos una recta con
k
pendiente -k/2.303 y la ecuación es: logC=log C T − ·t '
2.303
2. La constante de eliminación se calcula a partir de la tangente.
Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente)
entre esos dos puntos. tgα = k/2.303
ii. Cálculo de la semivida:
1. Cogemos una concentración cualquiera y su concentración mitad. La
diferencia entre los tiempos de las dos concentraciones será la
semivida.
2. Una vez obtenida la semivida por esta manera calcularíamos la k a
ln 2
partir de k =
t½
iii. Cálculo de V y Cl:
1. CT se calcula experimentalmente y despejamos el aclaramiento de
K0 −k ·T
C T= ·(1−e )
Cl
2. Una vez tenemos el aclaramiento, calculamos el volumen sabiendo
que que k=Cl/V

b. Cuando si se alcanza la meseta terapéutica durante la fase de infusión:

i. Cálculo de k: igual que si no se alcanza la meseta terapéutica
ii. Cálculo de la semivida: igual que si no se alcanza la meseta terapéutica
iii. Cálculo de V y Cl:
1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento
de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V

3.4.2. Fase de infusión

K0 −k· t
A partir de la expresión C= ·(1−e ) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:
Cl
C=C ee ·(1−e−k ·t )
Multiplicamos Cee por el paréntesis:
C=C ee−C ee · e−k ·t
Pasamos Cee al otro miembro:
C−C ee=−C ee · e−k ·t

40
 farmayuda.tk

(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):

−C+ Cee =Cee · e−k· t
(reordenamos):
C ee −C=C ee · e−k ·t
Esta expresión es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuación se tiene que alcanzar
la meseta terapéutica (para saber el valor de Cee). Si representamos C ee −C frente al tiempo
obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e-k·t.
Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veríamos una relación
lineal:

1. Cuando se alcanza la meseta terapéutica:

a. Usando regresión no lineal: C ee −C=C ee · e−k ·t
k
b. Usando regresión lineal: log (C ee −C )=log C ee − ·t
2.303
c. Gráficamente:
k
i. Cálculo de k: a partir de log(C ee −C )=log C ee − ·t
2.303
1. La constante de eliminación se calcula a partir de la tangente.
Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente)
entre esos dos puntos. tgα = k/2.303
ii. Cálculo de semivida: igual que en postinfusión
iii. Cálculo de V y Cl: igual que en postinfusión
1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento
de Cee=K0/Cl
2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V
3. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de infusión:
K0 −k· t
a. La ecuación es la misma que si se hubiera alcanzado la meseta:C= ·(1−e )
Cl
b. No conocemos el cociente K0/Cl. La ecuación anterior tiene dos incógnitas (Cl y k) y
no podemos utilizar la fórmula.
K0 −k· t
c. A partir de C ❑= ·(1−e )
Cl
d. Representamos concentraciones frente a [ 1−e−k· t ]
e. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K0/Cl
f. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento.

Cálculo de AUC de nivel plasmático

El área total bajo la curva será la suma del área que haya desde 0 hasta T y de T hasta
infinito:
( AU C ∞0 )=( AU CT0 )+( AU C ∞T )
Fases de infusión (0 a T):
T T
K0 K 1 K 1
( AU C T0 )=∫ ❑C · dt =∫ ❑
0 0 Cl Cl [ K k ]
·V k [
·(1−e−k · t) · dt = 0 T + · (e−k ·T −1) = 0 T + ·(e−k ·T −1) ]
Fase de postinfusión (T a ∞ ):
∞ ∞
C k k
( AU C ∞T )=∫ ❑ C · dt =∫ ❑C T · e−k ·t · dt = T →C T = 0 ·(1−e−k· T )= 0 ·(1−e−k · T )→( AU C ∞T )=K 0 · ¿ ¿
T T k Cl k ·V
Por lo tanto:

41
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K0 1
( AU C ∞0 )=
k ·V [ ]
· T + (e−k ·T −1) + K 0 · ¿ ¿
k
D
K 0 ·T =D prefusi ó n →T = perfusi ó n
K0
K D 1
k ·V [
( AU C ∞0 )= 0 · perfusi ó n + ( e−k ·T −1) + K 0 · ¿ ¿
K0 k ]
D perfusi ó n D perfusi ó n
( AU C ∞0 )= =
k ❑· V Cl
El área total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo
mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la vía de administración,
por lo que el área bajo la curva sólo depende de la dosis.
Tras administrar un fármaco por infusión endovenosa a velocidad constante,
independientemente de si se alcanza o no la meseta terapéutica, el área total (AUC) de niveles
plasmáticos obtenida tras la administración por perfusión a velocidad constante representa el
mismo valor que el obtenido tras la administración en el bolus, siempre que la dosis sea la
misma:
AU C bolus= AU C perfusi ó n
Esto se cumple siempre que D bolus=D perfusió n

3.5. Dosis de choque o de carga (D*)

Las formas de liberación sostenida tienen procesos cuya cinética es de orden 0.
La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecución de la meseta. Es muy útil
para fármacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta terapéutica desde el principio
(desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones simultáneas: un bolus y una perfusión. El bolus
nos proporcionará una concentración inicial X, la cual se mantendrá a lo largo del tiempo gracias a
la perfusión. La idea es tener una concentración eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo
un bolus, obtendríamos esa concentración desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el fármaco
se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentración eficaz se mantenga a lo largo
del tiempo y para ello se administra (simultáneamente al bolus) una perfusión endovenosa. El
sumatorio de la gráficas de bolus y de perfusión es la siguiente (ver gráfica)
Simultáneamente con la perfusión se administra un bolus, llamado dosis de choque o dosis
de carga (D*).
La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribución de una
concentración igual a la de la meseta, es decir: Cee=C0
La perfusión tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. Un aumento
en la velocidad de perfusión se traducirá en un aumento de la Cee (habrá más cantidad de fármaco
en el mismo volumen. Recordar que la concentración en la meseta se rige por la velocidad de
perfusión y por el aclaramiento, pero decíamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacían
las variables fisiológicas, por eso solo estudiamos la variación de la velocidad de perfusión). Y al
revés, si disminuye la velocidad de perfusión, C ee será menor. Nos interesa que Cee sea constante
en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusión debe ser constante en el tiempo.
La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:
D¿ =C ee · V =Q❑ee
K0
K 0=Cee ·Cl → C ee=
Cl
1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la tóxica), la puedo
administrar, pero los valores de concentración bajarán y se mantendrán según la perfusión.
2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mínima eficaz), los

42
 farmayuda.tk

valores de concentración subirán hasta alcanzar la meseta.

El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.

● Bolus intravenoso:
○ Q bolus=Q 0 · e−k ·t
○ Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q0=D*
● Infusión endovenosa:
K0 −k ·t
○ Q perfusi ó n= ·(1−e )
k
● Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusión):
¿ −k ·t K0 −k · t
Q total=D · e + ·(1−e )
k
○ Dividiendo entre el volumen:
D ¿ −k ·t K 0 −k ·t
C total= ·e + ·(1−e )
V k ·V
○ Sabemos que Cl = k · V:
D ¿ −k ·t K 0
C total= · e + · ¿)
V Cl
Ejemplo:
● k=0.421 h-1
● V=10L
● Cl=4.21 L/h
Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L ¿Qué dosis de choque necesitamos
administrar? Para mantener esa concentración ¿a qué velocidad debemos perfundir?
● D*=Cee·V=9.5·10 = 95 mg
● K0=Cee·Cl=9.5·4.21 = 40 mg/h
¿Qué ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? ¿Qué ocurre si dispongo de 75
mg?
D ¿ −k ·t K 0
C total= · e + · ¿)
V Cl
● D* es Cee·V
Cee ·V −k · t K 0 −k· t
C= ·e + ·(1−e )
V Cl
● Cee a su vez es K0/Cl:
K 0 −k ·t K 0 −k ·t
C= · e + ·(1−e )
Cl Cl
● Multiplicamos por el paréntesis:
K 0 −k ·t K 0 K 0 −k ·t
C= ·e + − ·e
Cl Cl Cl
K0
C= =Cee
Cl
Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de fármaco en el
estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentración será constante.
Modificación de parámetros:
Cl↑ V↑ k↑ K0↑

Cee ↓ ↔ ↔ ↑

43
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Qee ↓ ↑ ↓ ↑

t90% ↓ ↑ ↓ ↔

D* ↔ ↑ ↔ ↔

4. Modelo monocompartimental. Administración por infusión

endovenosa a velocidad constante (datos de excreción urinaria)
3 formas para calcular la fracción de dosis de fármaco que se excreta inalterado por orina (fe):
Qu∞
f e=
D
ke
f e=
k
C lR
f e=
Cl
Multiplicando la segunda expresión por Q:
k e · Q velocidad de excreci ó n urinaria(U t )
f e= =
k ·Q velocidad de excreci ó n total ( K 0 )
En la meseta terapéutica:
f e =¿ ¿ ¿
La meseta se alcanza porque la velocidad de administración es igual a la de eliminación.
K 0=k ·Q
K 0=k ·Qee
K0 K0· V
Q ee = =
k Cl
(Ut)ee se puede obtener experimentalmente:
f e =¿ ¿ ¿
Ejemplo: Calcule la fe cuando un fármaco se administra por infusión endovenosa a 10 mg/h si se
sabe que en la meseta se excreta a una velocidad de 3 mg/h:
f e =¿ ¿ ¿

5. Modelo monocompartimental. Administración por vía extravasal

(niveles plasmáticos)
Denominamos Qa a la cantidad de fármaco en cualquier momento en el lugar de absorción.
ka es una constante de velocidad de cinética lineal o de orden 1, al igual que k. Como hay 2
constantes, pueden ocurrir 2 situaciones: ka > k o ka < k (la absorción es el factor limitante de la
eliminación si ka<<k).
1. Si ka>>k (para la mayoría de los fármacos. La otra situación se estudia al final del tema y
hay que aplicar el modelo flip-flop)
Esto ocurre en la mayoría de los fármacos convencionales. La velocidad de cambio de la
cantidad de fármaco en el organismo será las ganancias por la absorción menos las pérdidas por
eliminación:
∞
−dQ k · F · D −k ·t −k ·t
=ganancias− p é rdidas=k a · Qa−k ·Q →∫ ❑→ Q= a ·(e −e ) a

dt 0 k a−k
● La expresión anterior indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el

44
 farmayuda.tk

organismo cuando se administra por vía extravasal.

● La integración se realiza mediante el procedimiento de las transformadas de Laplace.
● F es la fracción de dosis absorbida que llega inalterada al organismo (para F=1 indica
que la biodisponibilidad es del 100%)
● D es la dosis administrada.
● F·D es la cantidad que llega inalterada a la circulación general = dosis útil o dosis
absorbible.

1. Perfil de la curva de niveles plasmáticos

Si dividimos la ecuación de la cantidad de fármaco entre V obtendremos la concentración
plasmática:
ka · F · D
C=
V ·(k ¿¿ a−k )·(e−k· t −e−k ·t ) ¿
a

Esta ecuación se puede reescribir como:

C=I ·(e−k· t−e−k ·t ) a

ka · F · D
Donde I vale
V ·( k ¿¿ a−k )¿

● A esta ecuación se le denomina “función de Bateman”. Bateman estudió esta ecuación

para observar la transformación de una sustancia radiactiva en otra.
● Estudio de los tramos de la curva (ver gráfica):
■ a-b: velocidad de absorción mayor que velocidad de eliminación: ka·Qa>k·Q
■ b: equilibrio estacionario: ka·Qa=k·Q (velocidad de absorción igual a velocidad de
eliminación)
■ b-c: hay menos cantidad absorbible: ka·Qa<k·Q
■ c-d: solo hay eliminación: k·Q
■ Hasta un tiempo t (todo lo que hay antes del tramo c) coexisten absorción y
eliminación.
■ El tramo a-b-c es la fase absortiva de la curva: existe absorción y eliminación.
■ El tramo c-d es la fase postabsortiva: solo existe eliminación. El tramo c-d de las
curvas plasmáticas lo podemos predecir puesto que conforme aumenta t (a partir
del tramo c), e−k · ttiende a 0 más rápidamente que e−k ·t porque ka > k, y por tanto,
a

para tiempos muy largos (tramo c-d) podemos considerar que:

k a · F · D −k · t
C= ·e
V ·( k a−k)
C=I · e−k ·t
Si tomamos logaritmos, a partir de un tiempo t (cuando termina la fase absortiva) existe una
relación lineal entre las concentraciones y los tiempos. La ecuación de la recta sería:
ka · F · D k
logC=log
[ −
]
V ·(k a−k ) 2.303
·t

k
logC=l ogI − ·t
2.303
Lo que va entre corchetes se denomina I ( I de intersección). El log I es la intersección con
ka · F · D
el eje de ordenadas. Hay que saber a qué equivale I , es decir: I =
V ·(k ¿¿ a−k )¿

Cálculo de parámetros secundarios k y semivida

45
 farmayuda.tk

● Usando regresión no lineal: tenemos que conocer los pares de valores C y t:

○ C=I · ¿)
● Fase postabsortiva:
k
○ Usando regresión lineal: logC=logI − ·t
2.303
○ Gráficamente:
k
■ logC=logI − ·t
2.303
−k
■ La pendiente vale . Si extrapolamos la pendiente hasta el eje de
2.303
ordenadas obtenemos el logI .
■ La k se calcula a partir de la tangente de alfa (como siempre):
k
tgα= → k =tgα · 2.303
2.303
ln 2
■ La semivida se obtiene a partir de la relación con k. t ½= . También
k
podemos coger un valor cualquiera y buscar su valor mitad y ver el tiempo
que tarda esa concentración en reducirse a su mitad, ese tiempo sería la
semivida.

Cálculo de AUC
❑
ka · F · D k ·F ·D 1 1 ka · F · D
AUC=∫ ❑ ·( e−k· t−e−k ·t )·dt= a
a
·( − )=
V ·(k a−k ) V ·(k a −k ) k k a k −k
V ·(k ¿¿ a−k )·( a
❑
)¿
k a· k
F ·D
AUC=
V ·k
● El área depende de la fracción de dosis absorbida, de la dosis administrada y del
aclaramiento (que es V·k, véase denominador).
F ·D
AUC=
Cl
● En toda expresión de vía extravasal tenemos que tener F.
F · D ev
AU C ev =
Cl
F · D b−iv
AU C b−iv =
Cl
F · D p−iv
AU C p−iv =
Cl
● Donde “ev” es extravasal, “b-iv” es bolus intravenoso y “p-iv” es perfusión intravenosa.
● Si Dev=Db-iv=Dp-iv entonces AUCev=F·AUCb-iv=F·AUCp-iv.
● Podemos emplear estas igualdades para despejar F (interesante a la hora de calcular F a
partir de las AUC).
● Ej: si nos dan áreas de bolus y nos dicen que la dosis administrada para un mismo
fármaco que es administrado por vía intravenosa rápida (bolus) y por vía extravasal es
igual, entonces podríamos calcular el área bajo la curva (porque la del bolus ya nos la dan)
con el método de los trapecios y despejar F:
AU C extravasal
F=
AU C bolus

46
 farmayuda.tk

Cálculo de parámetros secundarios

1. Usando regresión no lineal: C=I · ¿)
k
2. Usando regresión lineal: logC=logI − ·t
2.303
3. Gráficamente:
k
a. Representamos logC frente a t: logC=logI − ·t
2.303
k
b. Cogemos dos concentraciones del tramo c-d y calculamos el ángulo: tgα=
2.303
ln 2
c. Despejamos k. Conociendo k podremos calcular la semivida: k = .
t½

Cálculo de parámetros primarios

Lo primero que se calcula es el aclaramiento y luego el volumen.
Para calcular el aclaramiento: podemos tener dos situaciones: en las dos siempre tendremos
Dextravasal y AUC (calculada por el método de los trapecios).
1. Podemos conocer F:
F · D ev
a. AU C ev =
Cl
F · D ev
b. Cl=
AU C ev
2. Podemos no conocer F: se calcula el aclaramiento relativo (en función de F)
D ev
a. Cl /F=
AU C ev

Para calcular el volumen: podemos tener dos situaciones:

1. Se acude a la relación entre parámetros primarios y secundarios: k=Cl/V. Si no tenemos
F, damos el volumen de distribución relativo:
Cl F · D ev
V= =
k AU C ev · k
V D ev
=
F AU C ev · k

2. Despejamos el volumen desde esta expresión (es un cálculo gráfico y no es tan exacto).
ka · F · D
I=
V ·(k a−k )
k · F · D0
V= a
I ·(k a−k )
Estudio del proceso de absorción
ka rige la velocidad de desaparición del fármaco del lugar de absorción (o la velocidad a la
que se absorbe el fármaco - velocidad de absorción).
−d Q a
=k a ·Q a
dt
Integrando desde 0 a infinito:
Qa=¿
● Qa es la cantidad remanente en el lugar de absorción.

47
 farmayuda.tk

● (Qa)0 es la cantidad remanente en el lugar de absorción a tiempo 0 (será la dosis total, a

nosotros nos interesa la dosis útil F·D).
Esta ecuación nos permite conocer la cantidad de fármaco en el lugar de absorción a
distintos tiempos.

2. Fracción de dosis absorbible

Al producto F·D se le denomina dosis útil o absorbible. F no es siempre 1, ya que puede
disminuir por efecto de primer paso, etc. F es parámetro primario, ya que se modifica cuando lo
hacen las variables que modifican la absorción del fármaco.

Semivida de absorción (t½a)

Se define como el tiempo necesario para que cualquier cantidad en el lugar de absorción se
reduzca a la mitad. Tiempo necesario para que cualquier cantidad, que es susceptible de
absorberse, se nos reduzca a la mitad.
Se relaciona con la k de velocidad de absorción.
ln 2
t ½a=
ka

3. Estimación de la constante de velocidad de absorción (ka). 2 métodos

● Directos: miden la constante de velocidad de absorción “in situ” (en el propio lugar de
absorción). No son aplicables al hombre. Se basan en 3 hechos:
1. Aislar un tramo del tracto digestivo
2. Mantener o perfundir en (o por) ese tramo la solución de fármaco
3. Determinar las concentraciones o cantidades de fármaco remanentes en la solución
a distintos tiempos.
■ Uno de estos métodos para el cálculo de la constante de velocidad de
absorción es el de Doluisio y Swintosky (1969) y se basa en los tres pasos
anteriores.
■ A partir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado
del tracto digestivo, y representandolas frente al tiempo, obtenemos una
curva monoexponencial cuya fórmula es Q a=¿ y despejamos ka de ahí.
● Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorción sobre la base del
estudio e interpretación de las curvas de nivel plasmático obtenidas tras la
administración extravasal. Son aplicables al hombre. Hay 5 métodos:
1. El método de análisis mediante regresión no lineal de las curva de nivel plasmático
obtenidas tras la administración extravasal.
■ C=I ·(e−k· t−e−k ·t )
a

■ Para este método es imprescindible suponer que la absorción y la

eliminación son de primer orden aparente, es decir, cuando estamos en
cinética lineal (ka>>k).
■ Conforme aumenta el tiempo, el término e−k · t tiende a 0 más rápidamente
a

que e-kt.
■ A partir de un determinado momento, la curva refleja la eliminación del
fármaco en otra ecuación más sencilla: C=I · e−k ·t
k
■ Tomando logaritmos obtendremos la ecuación: logC=logI − · t . La
2.303
extrapolación de la curva corta en el eje de ordenadas y el valor del punto
de corte es logI .
2. Otro método es el método de los residuales: si se calculan en la porción

48
 farmayuda.tk

extrapolada de la fase final los valores teóricos de concentración correspondientes

a los tiempos en los cuales existe absorción del fármaco (tenemos una curva, la
parte del principio es la parte absortiva, y por encima de la curva va una recta que
es la extrapolada. Nos están diciendo que calculemos en la recta extrapolada las
concentraciones representadas en la curva. A cada concentración de la curva le
corresponde una concentración teórica en la recta extrapolada), y se restan de ellos
los respectivos valores experimentales, se obtienen unos valores denominados
residuales.
k
■ A partir de logC=logI − · t , sustituimos t por los tiempos de la curva y
2.303
calculamos la concentración correspondiente de la recta extrapolada.
■ La representación en gráfica semilogarítmica de estos valores residuales
frente a los correspondientes tiempos definen una recta, denominada de
residuales, que refleja el proceso de absorción.
Cresiduales = Cextrapoladas - Cexperimentales
Cextrapoladas= I ·e−k ·t
Cexperimentales= I ·( e−k· t−e−k ·t )
a

Restando una de la otra:

Cresiduales= I ·e−k · t
a

Tomando logaritmos:
ka
logCresiduales=logI− ·t
2.303
■ Situaciones en la práctica:
● Las rectas correspondientes a las fases de eliminación y de
absorción se cortan a tiempo 0; ambas tienen la misma ordenada
en el origen (I). En esta situación, cuando se cortan a tiempo cero,
es cuando se dice que no existe tiempo (o periodo) de latencia en la
absorción.
● También puede ocurrir que las rectas correspondientes a las fases
de eliminación y de absorción tengan distinta ordenada en el origen
(I’ e I’’ respectivamente). Se cortan a un tiempo t diferente (mayor)
de cero. En este caso se dice que existe tiempo de latencia.
● ¿Qué es el tiempo o período de latencia (t0)? Es el tiempo que
transcurre desde que se administra un fármaco por vía extravasal
hasta que comienza su absorción. Empieza su absorción cuando
empiezan a aparecer niveles de fármaco en la circulación
general. Este tiempo de latencia (o retardo en la absorción) se debe
fundamentalmente al proceso de liberación del fármaco (liberación
lenta) o a otros factores propios del organismo (vaciado gástrico:
cuando hay alimentos, el vaciado gástrico es más lento). Hay que
tener en cuenta que si hay tiempo de latencia, el valor de t max
cambia. Concretamente, si nos dicen que tmax es igual a 5 pero hay
tiempo de latencia (t0), que vale 2. Pues tmax realmente no valdrá 5
sino 5-2=3. Esto es así porque tmax se calcula a partir de cuando
comienza la absorción, es decir, a partir de t0 (se corre el eje Y hasta
t0).
● La I de la ecuación de Bateman se corresponde al punto de corte
entre las dos rectas, NO a la intersección con el eje de ordenadas! Al
considerar el punto de corte I fuera del eje de ordenadas, hay que

49
 farmayuda.tk

restarle al tiempo, un tiempo t.

C=I ·(e−k·(t −t )−e−k ·(t −t ) )
0 a 0

Cextrapoladas= I ’·e-k·t
Cresiduales= I ’’·e−k · t a

A t=0, la concentración extrapolada es igual a la concentración residual.

I ’’·e−k ·t = I ’e−k ·t
ak 0 ❑ 0

Despejamos t0 de estas ecuaciones y queda:

I'
ln( )
I''
t 0=
k−k a
Resumen del método de residuales: este método lo que nos permite es calcular la k a. Para
ello, lo que haremos será calcular la semivida de una recta que obtendremos de restar los
valores de la recta extrapolada (que se extrapola desde la fase final de la curva hasta
cortar el eje Y) y los valores experimentales (es decir, los de la propia curva). La diferencia
de estos dos valores nos darán otros, que si los representamos, obtendremos una recta. Si
calculamos la semivida en esta nueva recta, obtendremos la semivida de absorción (t½a -
esto se hace fácilmente: cogemos una concentración y su mitad y vemos cuánto tiempo ha
ln 2
pasado de una a otra). Una vez obtenida la semivida, despejamos ka de: k a= t ½
a
3. Método de Dost o método de nivel plasmático máximo. Representando C frente a t
tenemos 2 parámetros importantes: Cmax (concentración máxima alcanzada a
tiempo t) y tmax . Hay dos métodos para calcular tmax:
■ Método cinético:
● El máximo de la curva se alcanza cuando la velocidad de eliminación
d Q a d Q❑
se iguala a la de absorción, es decir: =
dt dt
d Qa
● La velocidad de absorción viene dada por la ecuación: - = ka·Qa
dt
● Por otra parte, la velocidad de eliminación del fármaco viene dada
d Q❑
por la siguiente expresión diferencial: - = k·Q
dt
● Vamos a considerar el valor absoluto de las expresiones (quitamos
el signo menos).
● En el máximo de la curva Qa será (Qa)max. Reformulamos las
ecuaciones:
d Qa
= ka·(Qa)max
dt
d Q❑
= k·Qmax
dt
● Si los primeros términos de las dos ecuaciones son iguales en el
máximo de la curva, podemos igualarlos.
d Q a d Q❑
=
dt dt
ka·(Qa)máx = k·Qmáx
● Vamos a calcular (Qa)max y Qmax por separado y luego pondremos sus
valores correspondientes en esta ecuación.
● La ecuación que indica la evolución temporal de la cantidad de

50
 farmayuda.tk

fármaco en el lugar de absorción es:

Qa=¿
¿
● Sustituimos en la anterior ecuación y queda:
Qa=F · D · e−k ·ta

● Cuando t = tmáx, Qa será (Qa)máx

¿
● Ahora vamos a calcular Qmax que está en la parte derecha de la
ecuación: ka·(Qa)máx= k·Qmáx
● La ecuación que indica la evolución temporal de la cantidad de
fármaco en el organismo es:
k a · F · D −k ·t −k · t
Q= ·(e −e ) a

k a −k
● Cuando t = tmax, Q será Qmax y t será tmax:
k a · F · D −k ·t ·t max
Qmax = ·(e −e−k
max a
)
k a−k
● Sustituimos (Qa)max y Qmax en la ecuación: ka·(Qa)max= k·Qmax
● Se simplifica y despejamos tmax:
1 k
t max= · ln( a )
k a−k k
2.303 k
t max= · log( a )
k a−k k
● El tiempo de consecución tmax depende de dos parámetros: ka y k
(constante de velocidad de absorción y de eliminación). NO
depende de la dosis.
■ Método matemático: a partir de la expresión C=I ·(e−k· t−e−k ·t ), a

multiplicamos I por el paréntesis y derivamos respecto del tiempo:

dC
=−I · k · e−k · t + I · k a · e−k ·t a

dt
dC
● En el máximo la derivada vale 0 ( =0). Podemos sacar factor
dt
común I y pasarlo al otro miembro (que valdrá 0), es decir, se
simplifica el término I . Pasamos al otro lado el término −k · e−k ·t :
k · e−k ·t =k a · e−k ·t
max a max

● Despejando tmax de esta ecuación:

lnk−(k ·t max )=ln k a−(k a · t max )
1 k
t max= · ln( a )
k a−k k
Suponiendo diferentes ka para un mismo fármaco a diferentes administraciones, a
mayor ka, el tmax disminuye. Conforme la ka es más lenta, el tmax aumenta. Si las
constantes de eliminación no varían, las caídas de la fase postabsortiva son
paralelas.
■ Cálculo de ka a partir de la expresión de tmax. Necesitamos conocer k y tmax,
que se calculan gráficamente: tmax se calcula por tanteo mirando los valores
entorno al máximo, mientras que k se calcula en torno a la bajada de
eliminación.
■ Cálculo de Cmax.

51
 farmayuda.tk

● A partir de C=I ·(e−k· t−e−k ·t ) a

−k ·t max ·t max
● Cuando t = tmáx →entonces C max=I ·(e −e−k a
)
−k ·t max
● Despejamos e−k a · t max
de esta ecuación: k · e =k a · e−k ·t a max

−k a · t max k −k · t max

e = ·e
ka
● Sustituimos esta expresión en la del punto 2:
C max=I ·¿
● Sacamos factor común e−k ·t : max

C max=I ·(e−k ·t )·¿ max

ka · F · D
● Sustituimos I por su valor equivalente ( I = ) y podemos
V ·(k a−k )
simplificar ka y (ka-k):
F · D −k ·t
C max= ·e m ax

V
● Cmax depende del aclaramiento puesto que depende de k.
Suponiendo varias ka para diferentes formas de administración, vemos que
conforme disminuye la constante de velocidad de absorción, la
concentración plasmática máxima también lo hace. En cambio, el
tiempo de consecución máximo aumenta.
● ↑ka, ↓tmax, ↑Cmax
● ↓ka, ↑tmax, ↓Cmax
● El pedaleo es que: si ka aumenta, el tmax disminuye. Si llevamos el
tmax a la ecuación de Cmax, como está en un exponente negativo,
conforme aumenta el tmax, disminuirá Cmax.
4. Método de Wagner y Nelson o de los porcentajes sin absorber:
■ En este método lo único que suponemos es que el proceso de eliminación
es de orden 1 o de orden 1 aparente. Nos da igual el valor de la
absorción. Este método NO tiene en cuenta la absorción!
■ Vamos a trabajar con cantidades. La cantidad de fármaco absorbida a
cualquier tiempo (At) será: la que existe en ese momento más la que se ha
eliminado hasta ese momento. A esta cantidad eliminada la denominamos
Qe.
At=Q+Qe
■ La cantidad presente en el organismo en un determinado momento se
relaciona con la concentración plasmática a través del volumen: Q=C ·V
■ Por otro lado:
d Q e /dt d Qe
Cl= → =Cl · C
C dt
■ Integramos entre 0 y un tiempo t cualquiera. El aclaramiento sale de la
integral porque es una constante. La integral de C·dt es el área bajo la curva
(que será parcial puesto que no integramos de 0 a infinito).
t
d Qe
=Cl ·∫ ❑C · dt → Q e =Cl · AUC
dt 0
■ Sustituimos en la primera fórmula:
t
At =Q+Qe =C · V +Cl ·∫ ❑C · dt
0

52
 farmayuda.tk

■ Cambiamos el aclaramiento por k·V:

t
At =C · V +k · V ·∫ ❑ C · dt
0
■ Sacamos factor común V:
t
At =V ·(C+ k · ∫ ❑ C · dt)
0

■ La cantidad de fármaco absorbida a tiempo infinito ( A∞ ) será la dosis.

A tiempo infinito la concentración vale 0. La integral entre 0 e infinito de la
concentración es el área bajo la curva (AUC).
■ A∞ =V ·k · AUC
● Si F=1 → A∞ =D (dosis)
● Si F≠1 → A∞ =F · D (dosis útil o absorbible)
■ La diferencia entre la cantidad de fármaco absorbida a tiempo infinito (
A∞ ) y la cantidad de fármaco absorbida a cualquier tiempo (At), es la
cantidad de fármaco que permanece en el lugar de absorción en
cualquier instante (A), es decir, la cantidad remanente en el lugar de
absorción (susceptible de absorberse).
d Qa
- =¿ka·Qa
dt
■ Integramos de 0 a infinito:
Qa = (Qa)0 · e-k a · ·t
■ (Qa)0 es la cantidad de fármaco en el lugar de absorción a tiempo 0,
entonces: (Qa)0 = F · D.
·t
A∞ − At =F · D· e−k a

■ Si F≠1 → A∞ =F · D (dosis útil o absorbible):

A∞ − At = A∞ · e−k ·t a

■ La representación gráfica de las diferencias de estas cantidades frente a los

correspondientes tiempos, refleja el proceso de absorción del fármaco. La
curva es monofásica.
■ Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo, vemos
−k a
una relación lineal con pendiente negativa ( ). La ecuación sería:
2.303
ka
log ( A ∞− A t )=log A∞ − ·t
2.303
■ Por tanto:
● A∞ =V ·k · ¿
● At =V ·¿
■ Datos necesarios para el cálculo de A∞ y At : k (gráficamente en la fase de
eliminación o postabsortiva), ¿ y ¿ (método de trapecios para ambas), Ct
(concentraciones experimentales, las tenemos) y V (calculado a partir del
aclaramiento). Podía ocurrir 2 cosas: podemos conocer o no F. Si no
conocemos F no podemos calcular A∞ ni At !!!.
■ Wagner y Nelson intentaron evitar tener que conocer la F. Representaron
los porcentajes sin absorber (antes se representaban las cantidades sin
absorber) frente al tiempo (por eso se le llama métodos de los porcentajes

53
 farmayuda.tk

sin absorber). El inconveniente de la F se subsana si se representan los

porcentajes remanentes.
■ Dividimos entre infinito a los dos lados de la ecuación:
A∞ − At = A∞ · e−k ·t
a

■ Dividimos todo entre A∞ :

·t
A ∞− A t A ∞ · e−k a

=
A∞ A∞
A
1− t =e−k ·t a

A∞
At
■ es la fracción de dosis absorbida a un tiempo t.
A∞
At
■ 1− es la fracción de dosis remanente en el lugar de absorción a un
A∞
tiempo t, es decir, la fracción que permanece sin absorber.
■ Se representan estos valores pero multiplicados por 100 (porque son
porcentajes):
At −k ·t
(1− )· 10 0=100 · e a

A∞
■ Si tomamos logaritmos la ecuación de la recta sería:
At k
log(1− )·100=log 100− a · t
A∞ 2.303
■ Situación en la práctica:
● La representación gráfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos es una curva monoexponencial (una
recta en escala semilogarítmica).
● La representación gráfica de los logaritmos de los porcentajes sin
absorber frente a los correspondientes tiempos es una recta lineal.
Presenta una cinética de absorción de orden cero.
● La representación gráfica de los porcentajes sin absorber frente a los
correspondientes tiempos tiende a la recta en la porción inicial,
presenta una aparente curvatura en los tramos medios, y ésta se
hace muy notoria en los finales (palo de hockey - cinética de
absorción de Michaelis-Menten).
5. Deconvolución (no lo estudiamos).

4. Reglas de las curvas de nivel plasmático

Hay una serie de fenómenos que se observan en las curvas de nivel plasmático que pueden
considerarse reglas, es decir, que se cumplen siempre.
Condiciones o supuestos:
● Los fármacos tienen que comportarse en el organismo como monocompartimentales.
● Que la ka >> k
● Que las dosis administradas por esas distintas vías sean las mismas dosis.
● Que F = 1 para ese fármaco.
● Que el aclaramiento y el volumen no varíen entre las administraciones de ese fármaco.
● Tienen que cumplirse los 5 anteriores. Con que cambie uno ya no vale.
Reglas:
1. Primer fenómeno que se observa: desplazamiento del valor de la intersección. Para 3
ka diferentes, representamos el logC frente al tiempo. Si extrapolamos las 3 curvas (una

54
 farmayuda.tk

para cada ka), vemos que conforme la ka es más lenta, el valor de la intersección con el
eje Y es más alto (aumenta el valor de logC). Sabemos que la intersección es
ka · F · D
I= . Si ka disminuye, I aumenta. Si reescribimos la igualdad como su inverso es
V ·(k a−k )
1 V ·(k a−k ) 1 V k
más fácil apreciar que I aumenta (F=1): = → = ·(1− ) . Si ka
I D · ka I D ↓ ka
k
disminuye, el cociente ↓k aumenta y por tanto, I también aumenta. Para ka intravenoso
a

k D
(que vale infinito) el cociente ↓k se hace 0 y → I = =C0 .
a V

2. Segundo fenómeno: desplazamiento del tramo monoexponencial final. Cuanto más

lenta es la ka, el tramo monoexponencial final se desplaza hacia la derecha, esto indica
que el tiempo de consecución del máximo es más largo.

3. Tercer fenómeno: desplazamiento del máximo de la curva de niveles plasmáticos.

Conforme ka es más lenta, se observa que el máximo de la curva se desplaza a la
derecha y son más redondeados. Cuanto menor es ka los máximos son más puntiagudos.
A menor ka menor Cmáx. Por lo tanto, cuanto más lento se absorbe, los niveles bajarán
antes y así los niveles serán más sostenidos en el tiempo.

4. Cuarto fenómeno: intersección de la curva de niveles plasmáticos intravenosos en el

máximo de las extravasales. La curva intravenosa pasa por todas las demás curvas
F · D −k ·t
extravasales. Matemáticamente C max= ·e max
. En el caso de que F=1, se puede
V
D −k ·t
reescribir sin la F→ Cmax = ·e . En caso de un bolus intravenoso la ecuación de la
max

V
D D −k ·t
curva es C=C 0 · e−k ·t , si la reescribimos sabiendo que C 0= → C= · e ; pero si
V V
D
t=t max →C max = · e−k· tmax

5. Quinto fenómeno: igualdad de áreas. El área total bajo la curva depende de la dosis y del
aclaramiento tanto en el bolus como en la perfusión. Cuando el fármaco se administra por
vía extravasal depende de la dosis útil o dosis absorbible ( F · D) y del aclaramiento. Si la F
vale 1, el área es idéntica a las vías intravenosa y perfusión (podemos igualarlas).
AUCbolus=AUCperfusión=AUCextravasal
↓ka: ↑Intersección, ↑tmax, ↓Cmax,

5. La absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo FLIP-FLOP

¿Qué pasa si ka<<k? (ver qué pasa si ka>>k)
). Para
−λ1 · t −λ2 · t
Partimos de la función de Bateman (generalizada con lambda): C=I ·(e −e
que esta ecuación represente la curva de niveles plasmáticos de la vía extravasal, lambda1 tiene
que ser menor que lambda2 (lambda2 equivaldría a ka y lambda1 equivaldría a k, porque decimos
que para la mayoría de los fármacos ka>>k. ¿Pero qué pasa si esto no es así?)
1. Primer supuesto: si ka>>k, lambda2 (que es ka) >> lambda1 (que es k). Esto es lo normal.
2. Segundo supuesto: si ka<<k, lambda1 (que será ka) << lambda2 (que será k)

55
 farmayuda.tk

Esto se conoce como FLIP-FLOP, es decir, que lo que calculamos en la fase final de la
curva es lambda2 (ka) y no lambda1 (k). Esto es así porque si k a << k, la cinética de absorción
condiciona la cinética de la eliminación (puesto que el fármaco no puede eliminarse más rápido de
lo que se absorbe). Entonces, en el fondo no estamos calculando la k sino ka. Y si calculamos la ka
por el método de los residuales (procedimiento para estudiar las diferentes fases de la curva)
estaremos calculando la k de la eliminación (k).
Aplicamos el modelo flip-flop cuando el fármaco se absorbe más lento de lo que se elimina y
las constantes se calculan cambiadas.

La pregunta es: ¿cómo sabemos si ka>k o si ka<k? Si administramos el fármaco por vía
intravenosa rápida y calculamos la constante de velocidad (solo hay una y va a ser k)
estaremos calculando lambda1. Si recalculamos lambda1 y lambda2 para el mismo fármaco,
pero en extravasal, veremos qué valor de lambda se aproxima más a k. El que más se
aproxime será k y el otro, por descarte, será ka.
Modificación de parámetros
V↓ Cl↓ k↓ F↓ ka↓

Cmax ↑ ↑ ↑ ↓ ↓

tmax ↓ ↑ ↑ ↔ ↑

AUC ↔ ↑ ↔ ↓ ↔

Resumen del modelo monocompartimental (curvas de niveles plasmáticos):

La curva del bolus intravenoso es monoexponencial. No existe retardo en conseguir el
equilibrio entre los diferentes sectores del organismo
En perfusión intravenosa y extravasal, las curvas son biexponenciales

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