Marcadores Biológicos

en el Trastorno Depresivo Mayor

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Consensus Paper of the WFSBP Task Force on Genetics: Genetics, Epigenetics and Gene Expression Markers
of Major Depressive Disorder and Antidepressant Response
de
Fabbri C, Hosak L, Rujescu D, Serretti A y colaboradores
integrantes de
Università degli Studi di Bologna, Bologna, Italia; Charles University, Praga, República Checa;
Martin-Luther University Halle-Wittenberg, Halle, Alemania
El artículo original, compuesto por 24 páginas, fue editado por
World Journal of Biological Psychiatry
18(1):5-28, Feb 2017

El transportador de serotonina SERT y sus receptores 5-HT1A/5-HT2A,

los factores neurotróficos derivados del cerebro o de la glía y los mediadores
de inflamación son algunos de los marcadores biológicos
potenciales del trastorno depresivo mayor.

Introducción ta la probabilidad de suicidio y compromete la salud físi-

La complejidad del diagnóstico y tratamiento certeros
del trastorno depresivo mayor (TDM), debido a la ausencia
de un criterio de consenso en la práctica médica y de mar-
cadores biológicos que permitan discernir entre diversas
manifestaciones y etapas (aguda o crónica), determina la
necesidad de indagar en la estrategia de mayor eficacia en
la caracterización y control de dicho trastorno. En este sen-
tido, la diversidad fenotípica que condiciona la respuesta
a la terapia se encuentra determinada por los polimorfis-
mos de nucleótido único (SNP, por su sigla en inglés) (se
estima que un 42% de la respuesta depende de los SNP).
Asimismo, esta respuesta depende de la regulación de
la expresión de genes mediante la acción de microRNA
(clase de ácido ribonucleico [ARN]), en el ARN mensajero
(ARNm) y, los cambios en la conformación de la secuencia
codificante por medio de la metilación del ADN y la mo-
dificación de histonas. Cabe destacar que dichos cambios,
comprenden variaciones epigenéticas entre individuos (no
codificadas por los genes), que se encuentran moduladas
por factores externos (vivencia de situaciones traumáticas
o estresantes durante la niñez) y explican la mayor pro-
pensión a experimentar TDM. Los diferentes mecanismos
reguladores genéticos y epigenéticos, determinan el perfil
de expresión de las proteínas, las que pueden ser modifi-
cadas en su estructura (adición de péptidos y de grupos
funcionales) o estar sujetas a degradación y constituyen
los marcadores biológicos potenciales en el diagnóstico
del TDM (determinación de su concentración en plasma
o suero). Asimismo, dicho diagnóstico, puede obtenerse
al estudiar el perfil de expresión de genes, que caracteriza
la propensión a presentar TDM o a la etapa aguda de este
trastorno (variantes genéticas o transcripción de genes
inflamatorios, respectivamente). Sin embargo, en ciertos
casos, se observa que los cambios en la expresión de estos
genes se mantienen en diferentes fases del TDM. En este
sentido, resulta fundamental evaluar la variabilidad en los
marcadores biológicos que condiciona las diversas mani-
festaciones del TDM y la respuesta al tratamiento, dado
que este trastorno presenta una elevada incidencia y dis-
minuye de manera significativa la calidad de vida (aumen-
ca). El objetivo de la presente revisión fue determinar los
marcadores biológicos característicos del TDM y aquellos
que condicionan la eficacia del tratamiento antidepresivo.
 
Métodos
Se procedió a evaluar los marcadores biológicos (expre-
sión de genes y proteínas) susceptibles de ser aplicados
en la práctica médica, que determinaban los fenotipos
observados respecto de las manifestaciones del TDM y la
respuesta al tratamiento. Dichos marcadores habían sido
estudiados en ensayos clínicos (n ≥ 3) o ≥ 1 metaanálisis.
 
Marcadores biológicos en el TDM
El metabolito principal de serotonina, el ácido 5-hi-
droxindolacético (5-HIAA), constituye una diana farmaco-
lógica en el tratamiento del TDM, ya que se observa una
disminución en su concentración, en el líquido cefalorra-
quídeo (LCR) de pacientes con dicho trastorno. Se ha pos-
tulado que la disfunción de la neurotransmisión serotoni-
nérgica explicaría las alteraciones registradas en el estado
de ánimo, el nivel de actividad, las facultades mentales,
la conducta sexual, el descanso nocturno y el apetito y,
la existencia de tendencias suicidas. Por otra parte, los
estudios en la evaluación de dianas terapéuticas se han
centrado en la función del transportador de serotonina
(SERT), el cual modula la duración del efecto del neuro-
transmisor en la neurona postsináptica, ya que se encarga
de su recaptación. Se ha determinado que, el alelo S del
polimorfismo 5-HTTLPR del gen SLC6A4, el cual codifica
para la proteína SERT, que presenta 14 repeticiones (en
contraste con forma alélica L de 16 repeticiones), aumenta
la propensión de individuos sometidos a estrés, en particu-
lar durante la niñez, a desarrollar TDM (se ha comprobado
que los pacientes que poseen este alelo presentan un esta-
do de mayor activación del eje hipotalámico- hipofisiario-
adrenal [HHA], en ausencia de estímulo). En concordancia,
la metilación de las islas CpG (dinucleótidos de citosina
y guanina) del gen SLC6A4, determina una mayor pro-
pensión a experimentar TDM, en pacientes sometidos a
situaciones estresantes durante la niñez. En este contexto,
se produce una disminución en la expresión del gen y,
por ende, de la proteína SERT, debido a que el cambio
en la conformación del ADN provocado por la metilación
dificulta el posicionamiento del aparato transcripcional.
Cabe destacar que, en las células de sangre periférica,
se observan alteraciones en la captación de serotonina
por SERT y, en la proporción de este neurotransmisor y
su metabolito principal, en pacientes que presentan el
alelo S del polimorfismo 5-HTTLPR. Por otra parte, en pa-
cientes que presentaban TDM (incluso, episodios agudos
de este trastorno), se registró una mayor expresión del
gen HTR1A, que codifica para el autorreceptor 5-HT1A,
el cual inhibe la neurotransmisión serotoninérgica en las
neuronas del núcleo del rafe, mediante un mecanismo
de retroalimentación negativa. Asimismo, la presencia del
alelo G del gen HTR1A (C-1019G) en estado de homoci-
gosis o heterocigosis, se encuentra asociado a la inciden-
cia de TDM. En células de sangre periférica, en particular,
los linfocitos, se puede detectar en la etapa inicial de la
terapia con antidepresivos (8 semanas), un aumento en
la expresión del gen HTR2A, que codifica para el receptor
de serotonina 5-HT2A, el cual media las señales excita-
torias postsinápticas (su mayor concentración se observa
en la neocorteza). Con respecto a las variantes genéticas,
se ha observado que la presencia de los alelos de HTR2A,
que contienen los polimorfismos rs6313 o rs7997012,
condiciona el efecto terapéutico del tratamiento con an-
tidepresivos.
Por otra parte, en el TDM, se registra la alteración en
la expresión del factor de crecimiento BDNF (factor neu-
rotrófico derivado del cerebro), el cual participa en la
regulación del estado de ánimo, el aprendizaje y la me-
moria. En particular, la expresión del gen BDNF se en-
cuentra disminuida por un aumento en la metilación del
sitio promotor en pacientes con TDM. En concordancia,
los individuos con depresión presentan una reducción en
los niveles de BDNF en suero, situación que se revierte
con la administración de antidepresivos y la disminución
de la sintomatología. Asimismo, la presencia de islas CpG
en sitios upstream del exón 1 en el gen BDNF, determi-
na una mayor propensión a desarrollar TDM. Un perfil
similar al BDNF, se observa en la concentración en suero
de otro factor de crecimiento, GDNF (factor neurotrófi-
co derivado de la glía), la cual se encuentra reducida en
pacientes con TDM y, aumenta luego de la terapia con
antidepresivos. Dicho factor de crecimiento participa en
procesos primordiales como el crecimiento de neuritas y,
en el contexto de procesos inflamatorios o estrés oxida-
tivo, confiere protección a neuronas y células gliales, al
encontrarse en una localización ubicua en el cerebro.
Con respecto a la asociación entre los niveles de me-
diadores de la inflamación y la incidencia de TDM, se ha
observado que la concentración en suero de PCR (pro-
teína C reactiva), IL-1beta (interleuquina-1beta), IL-6 (in-
terleuquina-6) y TNF-alfa (factor de necrosis tumoral), se
encuentra aumentada en pacientes con TDM. Asimismo,
es posible reducir dichos niveles al administrar fármacos
antidepresivos. En el caso particular del TNF-alfa, la dis-
minución se registró luego de la utilización de inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Cabe
destacar que el estudio de los mediadores de la infla-
mación en el TDM obedece a la modulación que éstas
ejercen en los niveles de neurotransmisores monoamina
y su interferencia en los mecanismos neuroendócrinos
activados por el estrés. Entre ellas se encuentra la PCR,
que presenta niveles aumentados en procesos inflama-
torios que afectan al organismo y, el incremento en su
concentración constituye un indicador del mantenimien-
to del cuadro depresivo en períodos ≥ 5 años. Por otra
parte, el gen de la IL-1beta, citoquina implicada en los
mecanismos de muerte neuronal y en los procesos de
memoria en el hipocampo, presenta polimorfismo en su
sitio promotor, el alelo G que contiene el SNP rs16944,
cuya incidencia se correlaciona con la ineficacia del trata-
miento con ISRS y, el SNP rs1143627, que se encuentra
en pacientes con cuadros recurrentes de TDM. Asimis-
mo, la IL-6, que en el contexto de un cuadro depresivo
participa en la inducción del eje HHA, de la degradación
del triptófano, autoinmunidad y estrés oxidativo, entre
otros procesos, presenta niveles aumentados, en conjun-
ción con una mayor expresión en los componentes de
su cascada de señalización, en individuos con TDM. Por
otra parte, el TNF-alfa, que induce el aumento en la ex-
presión y función de SERT, posee una variante genética
caracterizada por la presencia del SNP rs76917; la exis-
tencia de dicha variante se correlaciona con la incidencia
de TDM. Es importante mencionar que los niveles de los
transcriptos de TNF-alfa, IL-1beta, HIST1H1E y PPT1, son
indicadores potenciales de la eficacia del tratamiento con
antidepresivos.
Con respecto a los miRNA, que regulan la expresión
de proteínas mediante la degradación del ARNm, pueden
ser marcadores biológicos en el TDM, ya que modulan
la expresión de ciertos genes como el GRM4, cuya acti-
vación se correlaciona con la manifestación de cuadros
de ansiedad (miR-1202) o presentan niveles alterados en
cerebro y sangre, en individuos con depresión (reducción
del nivel de miR-135a).
 
Conclusión
De acuerdo con los estudios de polimorfismos genéti-
cos y/o detección de niveles alterados en suero de dife-
rentes proteínas (SERT (gen codificante SLC6A4), 5-HT1A
/5HT2A (genes codificantes HTR1A y HTR2A, respectiva-
mente), BDNF, GDNF, PCR, IL-1beta, IL-6 y TNF-alfa) en
pacientes con TDM es posible considerar estas moléculas
como marcadores biológicos potenciales de dicho tras-
torno y, de la eficacia de la terapia con fármacos anti-
depresivos. No obstante, resulta fundamental efectuar
estudios adicionales que evalúen la combinación de estos
marcadores en las diferentes fases del trastorno y en la
determinación de la propensión de presentarlo, de ma-
nera de ser factible y rentable su aplicación en la práctica
médica.
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