Está en la página 1de 40

Bases Tericas

1. Depresin
Segn Mitjans y Arias (2012) el trastorno depresivo mayor forma parte del
grupo de enfermedades denominadas enfermedades genticas complejas en
cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o
de susceptibilidad cuya expresin podra estar modulada por factores
ambientales.
Pacheco, Bernardo y Arnguiz (2011), afirman que en la depresin, est
involucrada la delicada qumica del cerebro, especficamente las sustancias
qumicas llamadas neurotransmisores. Estas sustancias contribuyen a la
transmisin de mensajes entre las clulas nerviosas del cerebro, regulando el
estado de nimo. Cuando no estn disponibles en las cantidades necesarias,
el resultado es la aparicin de los estados depresivos en pacientes. La
respuesta del cerebro a los acontecimientos estresantes como los
mencionados arriba puede alterar el equilibrio de los neurotransmisores y
provocar la depresin.
De all, se interpreta que la depresin posee un carcter gentico complejo,
donde intervienen sustancias qumicas llamadas neurotransmisoras las cuales
contribuyen a la transmisin de mensajes entre las clulas nerviosas del
cerebro regulando el estado de nimo. Cuando stas, no estn disponibles en
las cantidades necesarias, aparecen los estados depresivos en pacientes. Esta
patologa, es reconocida altamente prevalente.

1.1 Gentica
La gentica humana describe el estudio de las bases de la variabilidad y
herencia biolgicas en la especie humana. Entretanto, la gentica mdica,
busca las posibles aplicaciones que permitan mejorar la salud de las personas,
destacando la aplicacin directa de los fundamentos y mtodos de la gentica
en el diagnstico y tratamiento de las enfermedades.
Desde esta perspectiva, los estados depresivos en pacientes son estudiados
desde el componente gentico de estas enfermedades identificadas a partir de
estudios de familia, de gemelos o de adopcin. Una de las enfermedades
complejas, como es la depresin aunque tienen una base gentica, no siguen
el patrn clsico de herencia mendeliana. Esta es considerada desde el modelo
del umbral de susceptibilidad, que sera uno de los que mejor explicaran la
transmisin de la enfermedad.
Este modelo presentado por Mitjans y Arias (2012), asume que la variable
susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua
en la poblacin, de tal manera que slo aquellos individuos que sobrepasen un
determinado umbral manifestarn el trastorno. Aqu, se toma la hiptesis, que
en la base de esta herencia compleja estaran involucrados una serie de genes
de efecto menor cuya expresin podra estar modulada por un gran nmero de
factores ambientales.
As pues, estos investigadores parten de la hiptesis de que, para un trastorno
hereditario determinado, la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada
entre los familiares de los afectados que en la poblacin general y que cuanto
mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor
ser el riesgo para desarrollar el trastorno.

De aqu se deriva, que este tipo de estudios han confirmado que entre los familiares de primer grado de un paciente con depresin mayor (padres y
hermanos, 50% de genes compartidos) existe un aumento importante de la
prevalencia de esta patologa (15%) respecto a la observada entre la poblacin
general (5,4%).
Por lo tanto, puede concluirse que la gentica juega un rol muy importante en la
depresin ya que ciertos genes afectan de manera muy directa a la depresin
mayor.
.
Genes

En el entorno de esta enfermedad compleja (Depresin), se manejan diversos


anlisis para conocer cules son los factores y riesgos asociados a la
enfermedad. En los anlisis de ligamiento normalmente se utilizan genealogas
en las que la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las que se
observa un patrn de herencia mendeliano.
En familias, se estudia la segregacin de un determinado marcador gentico y
se observa si existe independencia entre la transmisin de la enfermedad y los
diferentes alelos de este marcador. En caso de que la enfermedad y un
determinado alelo se transmitieran conjuntamente, podramos sugerir la
existencia de un gen para la enfermedad situado cerca del polimorfismo
utilizado como marcador.
Ahora bien la primera aproximacin de estos factores hereditarios relacionados
con el trastorno estudiado, es la observacin de la familia y estudiar la

prevalencia que del mismo entre los miembros, lo cual permitir calcular el
riesgo familiar a el trastorno sealado.
Segn Mitjans y Arias (2012) Estos genes mostraron una asociacin
estadsticamente significativa con la depresin mayor (APOE, GNB3, MTHFR,
SLC6A). Segn el ligamiento normalmente se utilizan genealogas en las que
la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las que se observa un
patrn de herencia mendeliano, aqu se estudia si existe dependencia entre la
transmisin de la enfermedad y los diferentes alelos, en caso de que se
transmitan conjuntamente, se sugiere la existencia de un gen para la
enfermedad.
En esta investigacin se observa que los investigadores se centran en 5 genes
especfico pero el que ms atencin le presta es el Gen SLC6A4 ya que este
codifica la protena que es diana teraputica de los frmacos selectivos de la
inhibicin de la receptacin de serotonina.

1.1.1 Gen APOE 3


Segn Snchez, Snchez, Ivonne, Lzaro (2008). El gen APOE 3 tiene varios
alelos: el 2, el 3 y el 4.El menos frecuente es el 2 y el ms comn el 3.
Con respecto a Marca, Acosta, Torres, Ortega, Cornejo, Lindo, Huerta,
Cosentino, Nunez, Mazzetti (2013), El gen ApoE est localizado en el
cromosoma 19 y consta de 4 exones y 3 intrones. Un polimorfismo en el exn
4 del gen determina los tres alelos ms comunes, 2, 3 y 4 tambin
nombrados anteriormente y que corresponden en la poblacin humana. El alelo
4 del gen ApoE es de susceptibilidad para la EA y est asociado con el riesgo
de adelantar la edad de inicio de la enfermedad, tambin se encuentra

relacionado con el Parkinson. Adems, las placas de beta amiloide y protenas


se incrementan en el cerebro de los individuos que tienen el alelo 4l La EP
comparte algunos rasgos clnicos, neuroqumicos y patolgicos con la EA,
como por ejemplo, los pacientes con EP frecuentemente desarrollan demencia
y pacientes con EA con frecuencia desarrollan parkinsonismo.

1.1.2 Gen SLC6A3


Tambin, para Snchez-Mora, Ribass, Mulas, Soutullo, Sans, Pmias, Casas,
Ramos-Quiroga (2012). El gen SLC6A3/DAT1 codifica para el transportador de
dopamina y se localiza en el cromosoma 5p15.3. De esta investigacin se
observa puntualmente donde localizamos el gen SLC6A3.
Segn Labco Nous Advanced Special Diagnostics (2013), el alelo de 9 en el
gen transportador de dopamina antes nombrado, tiene relacin con un aumento
de los niveles de dopamina del cuerpo estriado del cerebro y relacionado a una
mayor sensibilidad a comportamientos dependientes de estmulos que le
generaran situaciones de recompensa.

1.1.3 Gen SLC6A4


En el estudio de Pablo R. Moya (2013). El gen humano SLC6A4, que
codifica SERT, es una regin de ~40 Kb, localizado en el cromosoma 17q11.2 y
se compone de catorce exones. La secuencia de su transcrito predice una
protena de 630 aminocidos contiene doce dominios transmembrana.

De aqu se infiere, que el gen SLC6A4 codifica al SERT, tambin se puede


ver que las variaciones de este gen estn relacionadas con la depresin y
ansiedad.
Resultados interesantes de la investigacin de Mitjans y Arias (2012),
demostraron que se encuentra la regin cromosmica 17q11.2, en la que un
estudio con una muestra de pacientes con trastorno depresivo, mostr un LODscore de 2.1, esta regin cromosmica es la que alberga al mismo gen hablado
anteriormente (SLC6A4) transportador de serotonina, el cual tiene mucha
importancia desde el punto de vista gen-ambiente.

1.2 Sistema Serotoninrgico


Segn Guzmn (2010) La serotonina es un mediador clave en la fisiologa del
estado de nimo, funcin vascular y la motilidad gastrointestinal. Ello explica el
inters actual en desarrollar drogas que acten regulando el sistema
serotoninrgico. Algunas de ellas incluyen: antagonistas del receptor de 5-HT3,
inhibidores de la recaptacin de serotonina, entre otros.
En esta investigacin el autor explica la importancia de la serotonina ya que
como l explica esta acta en el estado de nimo entre otras cosas, tambin
explica que dada la importancia de la serotonina hay mucho inters en
desarrollar drogas que regulen este sistema.

1.2.1 Molculas Transportadoras de Serotonina y Triptfano

Echave (2008), expone que la neurotransmisin representa el lenguaje qumico


entre neuronas y tiene lugar en una estructura anatmica bien definida, la

sinapsis. La neurotransmisin finaliza cuando el neurotransmisor se retira de la


hendidura sinptica. Este proceso puede ser llevado a cabo mediante la
recaptacin del mismo por la propia terminal que lo liber, o por las clulas
gliales que estn a su alrededor. Para ello es necesario la actividad de
transportadores especializados. Posteriormente el neurotransmisor puede ser
almacenado para su reutilizacin o bien ser degradado producindose un
compuesto inactivo.
La recaptacin es un importante proceso por el cual se finaliza la
neurotransmisin, de hecho, se han descrito transportadores especficos para
el cido aminobutrico (GABA), la adrenalina, la noradrenalina (norepinefrina,
NE), la dopamina (DA), la serotonina (5-HT) y para muchos aminocidos, a los
que, precisamente por estas caractersticas, se les ha conferido la propiedad
de neurotransmisores.
En los estudios de Echave (Ob. Cit), se cita la clonacin de la protena que
codificaba el transportador de noradrenalina (N ET) llevada a cabo en 1991 por
Pacholczyk y cols, supuso un avance considerable en el conocimiento de la
biologa de los transportadores de monoaminas. Asimismo, al comparar la
secuencia de aminocidos de NET con la del transportador de GABA clonado,
se observ una significativa identidad entre ambos. Ello llev a la identificacin
de una nueva familia de genes para las protenas transportadoras de
neurotransmisores.
Los transportadores de la membrana plasmtica para las monoaminas
dopamina (DA), noradrenalina (norepinefrina NE), y serotonina (5-HT), que
adems incluye a los transportadores del GABA y la glicina, pertenecen a la

familia transportadora de solutos SLC6 (solute carrier family) dependientes de


Na+/Cl. Asimismo, estos transportadores DAT (de DA), NET (de NE) y SERT
(de 5-HT) se caracterizan por ser las principales dianas de sustancias psico
estimulantes y adictivas como son la cocana y anfetaminas.
La recaptacin del neurotransmisor por estos transportadores est acoplada al
contransporte de iones de sodio aprovechando su gradiente de concentracin.
La entrada de un sustrato va acompaada de la entrada de uno o dos iones de
Na+ (segn de qu transportador se trate) y de unin Cl , pero el transporte
tambin depende, en algunos casos, de la concentracin de K+ presente en el
compartimento citoplasmtico del transportador.
El transportador para el GABA de rata se clon mediante el empleo de
oligonucletidos sintticos procedentes de secuencias de tripletes obtenidos a
partir del conocimiento de la protena purificada. La gran homologa entre los
transportadores de GABA y noradrenalina constituyeron la base para el
aislamiento de clones de ADNc de los transportadores de dopamina de rata
(Kilty y cols. 1991; Shimada y cols. 1991 y bvido (Usdin y cols. 199, citados
por Echave (2008).
La clonacin del transportador de serotonina (SERT) (Blakely y cols. 1991;
Hofmann y cols. 1991) se llev a cabo mediante el empleo de oligonucletidos
degenerados correspondientes a zonas de elevada similitud entre los
transportadores de GABA y noradrenalina. Estos oligonucletidos sirvieron
como base para crear nuevas sondas mediante amplificacin por reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR) que permitieran posteriormente realizar una

criba de libreras de ADNc. Todos estos transportadores poseen 12 dominios


transmembrana con 20-24 residuos hidrofbicos.
Debido a la ausencia de secuencia seal, parece ser que tanto el grupo amino
como el carboxi-terminal estn situados en el citoplasma. Segn el modelo
propuesto, existen cinco bucles intracelulares y seis extracelulares bastante
cortos (Pacholczyk y cols. 1991; Hoffman y cols. 1991). Hay un bucle
extracelular grande entre los dominios transmembrana 3 y 4 que presenta
diversos sitios de glicosilacin.
Ms concretamente y con relacin a la serotonina, los trabajos de investigacin
realizados acerca del transportador de serotonina (SERT) han permitido
determinar la secuencia codificante, el gen que expresa la protena y su
caracterizacin. As, esta protena ha mostrado tener 12 dominios
transmembrana, poseer grupos amino y carboxi-terminal intracelulares y ser
dependiente de Na+ y Cl- para transportar serotonina al interior celular, tal
como hemos mencionado antes de modo general. Tambin depende de la
concentracin de K+ en el medio intracelular.
Al respecto, Echave (2008) expone que se tiene especial inters el trabajo
realizado por Rammamoorthy y cols.(1993), cuyos resultados han conducido a
la clonacin, expresin y localizacin cromosmica del transportador de
serotonina humano. El gen humano para SERT (SLC6A4) se encuentra en el
cromosoma 17q11.2, se extiende a lo largo de 37.8 kb y contiene 14 exones,
cuya transcripcin y posterior traduccin da lugar a una protena de 630
aminocidos. La secuencia de la protena humana presenta una homologa del
92% con la de rata (Lesch y cols. 1993).

La funcin de SERT es transportar la 5-HT desde el compartimento extracelular


al interior celular. La identificacin de los residuos y dominios que participan en
la unin del sustrato y la traslocacin est siendo motivo de multitud de
estudios. Para ello, en muchos casos se ha aplicado tcnicas de anlisis de
transportadores quimricos, mtodos de acceso a la sustitucin de cistena
(SCAM) y mutagnesis dirigida.
Los resultados han indicado que el cido asprtico del dominio transmembrana
1 es crucial para reconocer al sustrato. Asimismo, el dominio transmembrana
12 ha mostrado ser determinante en la afinidad por los compuestos tricclicos
(Barker y cols.1994), mientras que el dominio transmembrana 1 parece
determinar la selectividad de SERT por el citalopram (Barker y cols. 1998). Los
dominios transmembrana 1 y 2 y el extremo amino terminal son importantes en
la sensibilidad por la cocana (Sandhu y cols. 2002) y los residuos metionina
180, tirosina 495 y fenilalanina 513 parecen intervenir en la interaccin de
inhibidores (Mortensen y cols. 2001). Tambin el dominio transmembrana 3
parece ser crucial para la unin de 5-HT y de cocana, y se encuentra
localizado en la va de traslocacin (Chen y cols. 1997).
El transportador SERT co-transporta el sustrato con un in Na+ y unin Cl-, y la
traslocacin implica la salida de un in K+. La unin del Na+, Cl- y 5-HT a
SERT induce un cambio conformacional en el transportador, lo cual permite
exponer el sitio de unin hacia el otro lado de la membrana con la consiguiente
traslocacin del sustrato y los iones. La reorientacin del transportador supone
un paso adicional que implica la unin y salida de iones K+ intracelulares.

Adems del clsico mecanismo de transporte de sustrato, SERT tambin ha


mostrado actividad tipo canal. Mediante tcnicas electrofisiolgicas se ha
determinado la existencia de conductancias que no se explican a partir de la
estequiometra fijada en la traslocacin del sustrato (Mager y cols. 1994). No se
ha determinado si estas conductancias son suficientes para alterar el potencial
de membrana.
Previamente a la clonacin y establecimiento de la secuencia del transportador
SERT, ya se haba descrito la existencia de transporte de serotonina en la
membrana plasmtica de las terminales presinpticas de cerebro (Axelrod y
Inscoe, 1963) y de las plaquetas (Sneddon, 1973; Rudnick, 1977). Cuando en
1991, Blackely y cols. en cerebro de rata, y Hoffman y cols. En clulas RBL
(clulas basoflicas obtenidas de ratas con leucemia), clonaron el transportador
SERT, detectaron que el ADN correspondiente a esta protena posea
caractersticas funcionales de transporte similares a las descritas en plaquetas
y sinaptosomas de cerebro.
Adems, estudios posteriores, concluyeron que la secuencia del ADNc de
SERT obtenido bien de tejido neuronal o no neuronal, era idntica dentro de la
misma especie animal y era codificado por el mismo gen (Ramamoorthy y cols.
1993; Lesch y cols.1993). Asimismo, numerosos estudios han tratado de
determinar la localizacin y funcionalidad de SERT en diversos tejidos de
diferentes especies animales. As, se ha detectado la presencia de SERT
funcional en cerebro de ratn (Chang y cols. 1996) y de mono (Miller y cols.
2001), en placenta humana (Ramamoorthy y cols. 1993) y en clulas
cromafines adrenales (Blakely y cols. 1996 en Echave, 2008)..

Del mismo modo, se hace especial mencin al estudio de Chen y cols. (1998)
en el que se realiz la clonacin y localizacin de SERT en intestino de cobaya,
mostrando adems por hibridacin in situ e inmunohistoqumica la expresin de
SERT en las neuronas entricas y en el epitelio que reviste toda la longitud de
la vellosidad intestinal, desde la cripta.Tambin se ha realizado la clonacin y
estudiado la expresin de SERT en bvidos y los resultados han mostrado que
SERT se expresa en placenta, cerebro, mdula sea, rin, corazn, glndula
adrenal, hgado, glndula paratioridea, tiroides, intestino delgado y pncreas de
bvido (Mortensen y cols. 1999).
Por tanto, parece que la expresin del transportador SERT presenta una amplia
distribucin, si bien la actividad del mismo ha sido fundamentalmente estudiada
en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal.
Del mismo modo, Caruncho y Rivera-Baltans (2010) en su trabajo titulado:
Ensayos de unin en membranas de distintas reas cerebrales tambin han
demostrado alteraciones diferentes en la expresin de los transportadores de
serotonina y noradrenalina entre la depresin unipolar y bipolar. En esta
investigacin se hace nfasis, como mediante ensayos se ha demostrado la
alteracin de los transportadores de serotonina y noradrenalina influyen en la
depresin unipolar y bipolar.
Segn Daz y Gonzlez (2012) El transportador de serotonina (5-HTT) juega
un rol importante en la neurotransmisin serotoninrgica por la facilitacin de la
recaptura de serotonina de la hendidura sinptica.
Segn Pablo R. Moya (2013) SERT es una protena clave del sistema 5HTrgico que regula la disponibilidad del neuromodulador en la sinapsis. SERT

pertenece al grupo de transportadores neuronales de membrana de sustrato


especifico Na+/Cl dependiente, perteneciente a la familia de genes SLC6.
Podemos observar que estos autores le dan mucha importancia al
transportador SERT ya que recaptura a la serotonina y as regular el alcance
del neurotransmisor
Segn Snchez-Mora, Ribass, Mulas, Soutullo, Sans, Pmias, Casas,
Ramos-Quiroga (2012) El gen SLC6A4 codifica para el transportador de
Serotonina, cuya funcin es la recaptacin de serotonina del espacio sinptico
hacia las neuronas pre-sinpticas.
En esta investigacin se infiere que al igual que las investigaciones pasadas es
muy importante la recaptacin de la serotonina, esta es un poco ms especfica
y habla de la recaptacin desde el espacio sinptico hacia las neuronas presinptica.
Segn Campana, Abrams y Nutt (2003). El triptfano libre que se transporta
en el cerebro a travs de la barrera sangre-cerebro mediante un servicio de
transporte activo protena para la que cinco otros grandes aminocidos neutros
(AANG: valina, leucina, isoleucina, fenilalanina y tirosina) tambin compiten.
Se infiere en esta investigacin que el triptfano que llega al cerebro es el
triptfano libre el cual llega al cerebro mediante un transporte activo en el cual
compite contra otros aminocidos de tipo neutros.
1.2.2 Molculas Receptoras de Serotonina y Triptfano
Para Crespo (2007), la existencia de dos receptores distintos de 5-HT se
propuso en 1957 para explicar principalmente el fenmeno de los efectos

contrapuestos inducidos por este neurotransmisor en referencia a la mediacin


colinrgica de la contraccin del msculo liso (Gaddum y Picarelli, 1957). En la
actualidad, la aplicacin de tcnicas precisas de clonacin molecular,
farmacolgicas y bioqumicas han permitido caracterizar siete familias de
receptores serotoninrgicos, muchas de las cuales incluyen a su vez diferentes
subtipos.
Segn Crespo (Ob. Cit), la familia de los receptores 5-HT1, est formada por
cinco componentes de la superfamilia de receptores ligados a la proteina G
(Lanfumey y Hasman, 2004). El receptor 5-HT1 presenta varios subtipos (5HT1A F). Algunos de estos subtipos, concretamente el A,B y D tambin
parecen actuar a nivel presinptico debido a que se ha localizado el ARNm de
estos subtipos en neuronas 5-HT situadas en los rafes Receptores 5HT2 y
lugares de unin de 3H imipramina y 3H paroxetina en membrana de plaqueta
en el trastorno bipolar 61dorsal y medio (Melchitzy D et al, 2005). Mediante
tcnicas de inmunocitoqumica y autorradiografa se ha comprobado que hay
receptores 5-HT1A y 5-HT1B tanto en la corteza cerebral como en otras zonas
de proyeccin de los ncleos de los rafes dorsal y medio (Goldman-Rakic,
2000; DeFelipe et al, 2001).
Los receptores 5-HT1A estn acoplados a distintos sistemas de transduccin
de seal, basicamente la apertura de un canal de potasio y la inhibicin de la
adenilato ciclasa (ambos procesos estn mediados por una proteina Gi/o). En
ambos casos, su ocupacin por agonistas especficos o por 5-HT produce una
inhibicin de la actividad de las neuoronas en las que se encuentra ya sean
serotoninrgicas o de otro tipo.

Estos receptores se expresan a nivel presinptico en los cuerpos celulares de


las clulas serotoninrgicas del rafe (autorreceptores somatodendrticos) y a
nivel postsinptico en varias estructuras lmbicas, especialmente en hipocampo
(Passchier y cols, 2001) Los autorreceptores presinpticos juegan un papel
clave en la regulacin de la transmisin serotoninrgica e incluso pueden influir
sobre otros sistemas de neurotransmisin (Neumeister y cols, 2004). A nivel
fisiolgico, los receptores 5-HT1A han sido implicados en la neurognesis,
presin arterial, frecuencia cardaca y regulacin ACTH (Jorgensen y cols,
2001).
Tambin han sido relacionados con la fisiopatologa de los trastornos por
ansiedad (Heisler y cols, 1998), sobre todo ansiedad social y crisis de pnico
(Lanzenberger y cols, 2006). Frmacos agonistas de este receptor como la
buspirona se pueden utilizar en trastornos afectivos y en trastornos de
ansiedad (Den Boer y cols, 2000). Se ha descrito que un antagonista de estos
receptores, pindolol, incrementa la eficacia teraputica y disminuye el periodo
delatencin de inicio de accin en los ISRS (Artigas y cols, 1994; Perez y cols,
2001). El receptor 5-HT 1A es codificado por el gen G21 localizado en el
cromosoma 5 (Fargin y cols, 1988).
Los receptores 5-HT1B se expresan bsicamente en estructuras del SNC como
los ganglios basales, estriado y cortex frontal. Actan como autorreceptores
inhibiendo la liberacin de 5-HT pero, en menor medida, como
heterorreceptores controlan la liberacin de otros neurotransmisores como
acetilcolina, glutamato y dopamina. Han sido implicados en la regulacin del
apetito, ansiedad, comportamiento sexual, agresividad y en la fisiopatologa de
la migraa. Los frmacos agonistas de este receptor (sumatriptan) pueden ser

tiles en estas patologas.Estos frmacos no diferencian entre los receptores 5HT1B y 5-HT1D por lo que pueden constituir una diana teraputica en el
tratamiento de las migraas.
El receptor 5-HT1D se corresponde al subtipo B encontrado en los animales.
Se encuentra en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la
liberacin de serotonina, concretamente en hipocampo, striatum y amigdala.
Tamben han sido detectados en vasos sanguneos intracraneanos, sobre todo
en el sistema de la cartida interna, en los ganglios del trigmino y en el
corazon humano donde modula la liberacin de 5-HT (Hou y cols, 2001).
El receptor 5-HT1E fu definido inicialmente en corteza y striatum. Exhibe una
homologa de secuencia con los receptores subtipo 1D (64%) aunque su papel
fisiolgico es desconocido en la actualidad (Hoyer y cols, 2002). El receptor 5HT1F comparte el 70% de la informacin gentica con el subtipo 1E. Se ha
encontrado en SNC (corteza, hipocampo, estriado, tlamo, rafe dorsal), en
mesenterio y en el ovario. No se dispone de radioligandos selectivos para este
receptor, circunstancia que dificulta el conocimiento de su fisiologa.
El receptor 5-HT2 es postinptico y se asocia con fibras motoras finas en las
capas medias del cortex, especialmente en las reas motoras. Por esta
circunstancia se ha considerado que esta familia de receptores pueden estar
implicados en los efectos motores de la 5-HT. El receptor 5-HT2 presenta tres
subtipos, A-C (Peroutka, 1997). Los mejor estudiados son los receptores 5-HT
2 cuyo ARNm es ms abundante en la corteza. Se distribuye ampliamente,
tanto en tejidos perifricos como centrales. Se encuentra principalmente en las

clulas postsinpticas de las capas Ia V del neocortex, hipocampo, ncleo


accumbens, tubrculo olfatorio y ganglios basales.
Tamben en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal y mdula
espinal. La estimulacin de estos receptores estimula la secreccin de ACTH,
corticosterona, oxitocina, renina y prolactina (Van de Kar y cols, 2001). Puede
facilitar la liberacin de dopamina. A nivel fisiopatolgico se ha implicado en los
trastornos psicticos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por uso de
sustancias txicas. Se ha visto que algunos frmacos antagonistas de este
receptor (risperidona, quetiapina, olanzapina) son eficaces en el tratamiento de
la esquizofrenia y del trastorno bipolar por lo que se considera que estos
receptores pueden jugar un papel a este nivel. Se considera que los efectos
alucinogenos del LSD se producen a traves de estos receptores.
El receptor 5-HT2B es semejante a otros receptores de su mismo grupo (Duxon
y cols, 1997). Su expresin se reduce a unas pocas reas cerebrales, sobre
todo cerebelo, hipocampo y amigdala.(Hoyer y cols, 2002). Su activacin se
asocia con vasodilatacion, efecto ansioltico e hiperfagia (Duxon y cols, 1997).
El receptor 5-HT2C ha sido identificado en bulbo raqudeo e hipotlamo. Su
accin se ha relacionado con la inhibicin de las vas dopaminrgicas lmbicas
y estriatales. En humanos la Receptores 5HT2 y lugares de unin de 3H
imipramina y 3H paroxetina en membrana de plaqueta en el trastorno bipolar
63 estimulacin de este receptor puede producir ansiedad e intensificar los
sntomas de los pacientes con trastornos de pnico y trastornos obsesivo
compulsivo. Recientemente diversos autores han planteado su implicacin en
la regulacin del afecto y en el balance energtico (Giorgetti y Tecota, 2004).

El receptor 5-HT3 es el nico receptor serotoninrgico ligado a un canal inico


de sodio y potasio, tanto pre como postsinptico. Este receptor es similar a los
receptores para acetil colina, nicotnicos o GABA. Se encuentra en terminales
sensitivas del nervio vago, en el tracto gastrointestinal y en el SNC,
concretamente en cortex, hipocampo, amigdala, rafe dorsal, area posterma,
corteza entorrinal y regin lmbica. Su funcin se relaciona con efectos
despolarizantes excitatorios rpidos y su activacin puede incrementar la
liberacin de dopamina en vas mesolmbica y nigro-estriatal. Los antagonistas
de este receptor, por ejemplo el ondasetron, se han propuesto para tratar los
vmitos de la quimioterapia, la ansiedad y los sntomas de abstinencia de
txicos como la nicotina, la cocana y el alcohol (Hoyer y cols, 2002).
El receptor 5-HT4 es un receptor postsinptico acoplado a protenas Gs.
Estimula la proten kinasa A inhibiendo los canales de potasio. La activacin del
receptor en las neuronas piramidales del hipocampo causa una respuesta de
excitacin lenta mientras que en el sistema entrico facilita la liberacin de
acetil colina por lo que interviene en la peristalsis intestinal. Recientemente se
ha planteado su utilidad en el tratamiento de los deficits cognitivos, trastornos
de la alimentacin y dolor abdominal (Bockaert y cols, 2004)
El receptor 5-HT 5 se ha localizado en neuronas postsinpticas de hipocampo,
corteza, talamo, cerebelo y puente (Nelson y cols, 2004). La familia de estos
receptores incluye los receptores 5-HT5A y 5-HT5B pero slo el subtipo A ha
sido identificado en humanos. La homologacin entre ambos es cercana al
70%. Los receptores 5-HT 5A estn relacionados con mltiples sistemas de
transduccin de seales (Noda y cols, 2004).

El receptor 5-HT6 es uno de los descritos ms recientemente. Se localiza


exclusivamente en SNC, sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum,
sistema lmbico, hipocampo y regiones corticales. Acoplado a proteinas Gs se
considera implicado en la regulacin de la actividad del sistema glutamatrgico
y colinrgico.
Algunos antipsicticos atpicos (quetiapina, clozapina, olanzapina) y varios
antidepresivos (clorimipramina, amitriptilina) presentan gran afinidad por este
receptor Receptores 5HT2 y lugares de unin de 3H imipramina y 3H
paroxetina en membrana de plaqueta en el trastorno bipolar 64por lo que se ha
especulado con su potencin implicacin en la fisiopatologa de los trastornos
psicticos y de los trastornos depresivos.
Recientemente algunos estudios han sugerido su participacin en la regulacin
de la cognicin y de la alimentacin (Rusell y Dias, 2002; Woolley y cols, 2004).
El receptor 5-HT7 se localiza en neuronas pre y postsinpticas del hipotlamo,
tlamo, hipocampo, amgdala, cerebelo y ncleos del rafe. Interviene en la
regulacin serotoninrgica de los ritmos circadanos y sus antagonistas
bloquean los efectos del ncleo supraquiasmtico. Los estudios realizados en
tejidos perifricos le asignan un papel en la vasodilatacin del msculo
(Thomas y Hagan, 2004)
As tambin en el estudio de Guzmn (2010) Tomando como base criterios
farmacolgicos y bioqumicos, los receptores de serotonina se clasifican en 7
grupos principales. Los receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, y 5-HT7 son de
importancia farmacoteraputica, as como tambin el receptor 5-HT3. Se
resalta en esta investigacin como estn clasificados los receptores de

serotonina, as como cules podran ser los ms importantes debido a su uso


farmacolgico.
Por su parte, Snchez-Mora, Ribass, Mulas, Soutullo, Sans, Pmias, Casas,
Ramos-Quiroga (2012) en su estudio sobre la actividad de los autorreceptores
presinpticos tales como el HTRB1, as como el transportador de serotonina
modulan la actividad de la serotonina modulan la actividad de serotonina en el
espacio sinptico o influyen as sobre la magnitud y la duracin de la
transmisin serotoninrgica.
Se observa en esta investigacin como el HTRB1 regulan la actividad de
sertina en el espacio sinptico, de igual manera influye sobre la duracin y
fuerza de la transmisin serotoninergica.

1.2.3 Neurofisiologa de la Serotonina y Triptfano


La Serotonina, segn expone Garrido lvarez (2012) en el ao 1937, Vialli y
Erspamer encontraron una molcula en las clulas enterocromafines de la
mucosa digestiva a la que denominaron enteramina, la cual tena la propiedad
de estimular la contraccin de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal.
Unos aos ms tarde, en 1948, Rapport y colaboradores aislaron del suero
sanguneo una molcula vasoconstrictora a la que denominaron serotonina,
que identificaron como 5-hidroxitriptamina (5-HT) y que era la misma molcula
que la enteramina. La 5-HT posee la combinacin de un grupo hidroxilo en la
posicin 5 del ncleo indol y una amida nitrogenada primaria que acta como
aceptor de un protn a pH fisiolgico.

Este hecho hace que la 5-HT sea una sustancia hidroflica y, como tal, no
traspasa la barrera hematoenceflica fcilmente. Su descubrimiento en el
cerebro en 1953 indic que esta molcula era sintetizada en este rgano.
La serotonina est presente en la mayora de las especies animales y
vegetales. En el caso de los mamferos, se distribuye mayoritariamente en el
tracto gastrointestinal (95%), y especialmente en las clulas enterocromafines
(86%). En menor proporcin, la serotonina se localiza en las neuronas del
sistema nervioso entrico (9%), y el resto se acumula en plaquetas y neuronas
triptaminrgicas del SNC y del sistema nervioso entrico (Wade y cols., 1994;
Gershon, 2004).
Adems, la serotonina tambin es sintetizada en los receptores de la retina, en
la glndula pineal, en los cuerpos neuroepiteliales de los pulmones y en las
clulas parafoliculares del tiroides (Gaspar y cols., 2003).
A pesar de que solo una pequea proporcin de serotonina es sintetizada en
las neuronas del sistema nervioso, se considera un neurotransmisor
monoamina muy importante ya que es responsable de la transduccin de la
seal neuroqumica entre las neuronas. La mayor parte de las neuronas que
producen serotonina se localizan en una zona restringida del encfalo, entre el
mesencfalo y el rombencfalo, donde se reagrupan en ncleos bien
conocidos: los ncleos del rafe; existiendo tambin una pequea poblacin de
estas neuronas a nivel del ncleo dorsomedial hipotalmico.
Aunque hay relativamente pocas neuronas serotoninrgicas en el cerebro,
estas neuronas inervan reas extensas del cerebro, tales como el cerebro
anterior, el hipocampo, el cerebelo y la mdula espinal (Haider y cols., 2006), y

se consideran importantes en la modulacin de varias funciones fisiolgicas y


de comportamiento esenciales, tales como el estado de nimo, el sueo y la
vigilia, la cognicin, la conducta sexual, el apetito, la agresividad, la
impulsividad, el desarrollo neural, los ritmos circadianos, la temperatura
corporal y la funcin neuroendocrina (Jacob y Fornal, 1995)
La primera etapa de la biosntesis de la serotonina, en la que se producir la
regulacin de la amina, se inicia con la hidroxilacin del triptfano en posicin 5
para formar 5-hidroxitriptfano por la enzima TPH. Existen dos isoformas de
esta enzima con diversa distribucin en el organismo. La isoforma TPH1 se
halla especialmente en los tejidos perifricos, en los fotorreceptores del ojo y
en la glndula pineal, donde la sntesis de serotonina se correlaciona de
manera funcional con la produccin de melatonina (Green y Besharse, 1994;
Walther y cols., 2003).
A continuacin, el 5-hidroxitriptfano es descarboxilado por la enzima 5hidroxitriptfano descarboxilasa para dar lugar a serotonina.
En lo que se refiere al metabolismo, la serotonina es objeto de dos reacciones
de conjugacin, para facilitar su excrecin. La principal va catablica es la
desaminacin oxidativa por la MAO (Gershon y cols., 1990), dando origen a su
principal metabolito inactivo, el cido 5-hidroxi-indolacetaldehdo.
Este producto a continuacin es oxidado por la enzima aldehdo
deshidrogenasa, dependiente de NAD+, con lo que se obtiene cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) como producto final. En el aparato digestivo, la
serotonina tambin es degradada por transferasas y otras enzimas (Airaskinen
y cols., 1965) Todas estas enzimas son molculas intracelulares, lo cual exige

que la serotonina sea previamente captada por las clulas para proceder a su
inactivacin (Fuller y Wong, 1990).
La disponibilidad de triptfano para la sntesis de serotonina es dependiente de
la cantidad de aminocidos libres, de aminocidos totales y del cociente
triptfano/LNAA (Monti, 1998). Por tanto, la concentracin de serotonina en el
cerebro es directamente proporcional a la concentracin de triptfano en
plasma y cerebro, directamente influenciadas por la ingesta diettica de
triptfano (Mateos y cols., 2009; Paredes y cols., 2009)
.
Recientes investigaciones neuroqumicas se han centrado en estudiar cmo
afecta la alimentacin a las concentraciones de triptfano y a la sntesis y
disponibilidad de serotonina en el cerebro. As, Zhang y colaboradores (2006)
han demostrado que la administracin de una dieta baja en triptfano ( 20%
con respecto a una dieta normal) en roedores de laboratorio se traduce tanto
en una disminucin en los niveles de serotonina cerebral (medidos en corteza
prefrontal, cuerpo estriado, hipocampo y tronco cerebral) como en desrdenes
comportamentales.
Mientras, las investigaciones farmacolgicas se han centrado en el control del
apetito por medio de medicamentos serotoninrgicos. As, se ha demostrado
que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI) y los
agonistas del receptor 5-HT2C atenan la ganancia de peso corporal en
roedores, lo cual est estrechamente relacionado con una marcada hipofagia
(Halford y cols., 2007).

Adems, se ha comprobado que la sibutramina (un inhibidor de la recaptacin


de serotonina y noradrenalina), la fluoxetina (un conocido SSRI) y la
clorofenilpiperazina (un agonista del receptor 5-HT2C) modifican el apetito
tanto en personas obesas como de constitucin normosmica, como resultado
de una reduccin en la ingesta calrica (Halford y cols., 2007).
Para Garrido lvarez (2012), es relevante la gran variedad de funciones en las
que interviene el sistema serotoninrgico se refleja en la complejidad
farmacolgica de los receptores de serotonina. As, atendiendo a sus
caractersticas morfolgicas, estructurales y transduccionales, existen hasta el
momento siete familias de receptores (5-HT1a 5-HT7 ) y diversos subtipos
incluidos en algunos de estos miembros. Ello ha conducido a la descripcin y
consideracin de un total de hasta 14 tipos distintos de receptores (Nichols y
Nichols., 2008), los cuales pertenecen a la superfamilia de receptores
acoplados a protenas G, con la excepcin del receptor 5-HT3, que acta a
travs de los mecanismos de los canales inicos. Las variaciones genticas en
los alelos que codifican para el sistema serotoninrgico actualmente son
conocidas por tener un impacto significativo sobre la probabilidad en la
generacin de ciertos problemas y desrdenes fisiolgicos (Kiser y cols., 2012)
La serotonina juega un papel importante en numerosas situaciones fisiolgicas
y fisiopatolgicas, observndose su accin en diversas funciones del SNC.
Este neurotransmisor est implicado en la regulacin del sistema
cardiovascular (Kaumann y Levy, 2006) , en la respiracin y en el sistema
gastrointestinal (Hilaire y cols., 2010; Cirillo y cols., 2011)

En lo que se refiere al papel de la serotonina en el SNC, se ha demostrado


que este neurotransmisor est involucrado en la regulacin del sueo, apetito,
temperatura, actividad motora, ritmos biolgicos, aprendizaje y memoria
(Berger y cols., 2009). Adems, numerosos estudios han revelado que la
serotonina est implicada en la etiologa de enfermedades del tracto
gastrointestinal, como el sndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa (Ger
shon, 2004; Coates y cols., 2004).
Por todo ello, se puede afirmar que la serotonina es una sustancia neuroactiva
que circula como vehculo de informacin entre las clulas del sistema nervioso
del organismo, modulando y participando en muchos procesos fisiolgicos. En
la mayora de las reas del SNC, la serotonina tiene una accin inhibitoria
fuerte. Esta accin es mediada por los receptores 5-HT1A y est asociada a
una hiperpolarizacin de la membrana causada por un aumento en la
conductancia del K+. La alteracin de la actividad serotoninrgica en el SNC
parece estar involucrada en la aparicin de diversas patologas
neuropsiquitricas, tales como desrdenes afectivos, conductas obsesivocompulsivas, pnico, afectacin estacional (Savli y cols., 2012) y esquizofrenia
(Correa y cols., 2007)
.Adems, este neurotransmisor acta como modulador de la agresividad, pues
se ha demostrado que cuando se produce una deplecin de serotonina se
incrementa la irritabilidad personal y pueden aparecer episodios de agresividad
(Kiser y cols., 2012) A este respecto, se ha corroborado la relacin entre una
funcin serotoninrgica disminuida y un aumento de testosterona en sujetos
agresivos (Young y Leyton, 2002).

Por otro lado, se ha visto que la administracin de agonistas serotoninrgicos


no selectivos indirectos en ratas de laboratorio, cuyo trabajo es liberar
serotonina, disminuye el apetito. Asimismo, los inhibidores selectivos de
recaptacin de serotonina tienen efectos anorxicos presumiblemente debido a
las acciones fisiolgicas de intensificacin de serotonina endgena (Nonogaki y
cols., 2007). Igualmente, podra esperarse que la activacin de receptores
somatodendrticos 5-HT1A inhiba el disparo neural serotoninrgico y la
consiguiente liberacin de serotonina (Gmez y Llorca, Mara Garrido lvarez
34, 2000).
Adems, los efectos hipofgicos de los agonistas de los receptores 5-HT1 son
ms pronunciados en ratas hembras, hecho que podra ser de gran relevancia
para los trastornos de la alimentacin en humanos, tales como anorexia y
bulimia nerviosas, que tienen una importante tasa de incidencia en mujeres
jvenes (Schreiber y cols., 2000). Tambin es bien conocido el papel de la
serotonina como seal de saciedad (Tebar y cols., 2003)
. En concreto, los receptores 5-HT1B y 5-HT2C son los responsables del
comienzo de la sensacin de saciedad. La alteracin del receptor 5-HT2C
produce un cuadro de hiperfagia, obesidad y diabetes tipo 2, por lo que se
piensa que el efecto antiobesidad de la serotonina podra estar mediado por
este subtipo de receptor (Wang y Chelab, 2006).
La serotonina tambin tiene una enorme influencia en el comportamiento
sexual. Aunque est considerada como la hormona del placer, ya que
despus de la eyaculacin aumenta considerablemente la cantidad de
serotonina en el cerebro, provocando un estado de placer y tranquilidad (Olivier

y cols., 1998). El descubrimiento de la posible implicacin de la serotonina en


patologas del sistema nervioso como el sndrome de Down, autismo, alzhimer
o epilepsia (Sodhi y Sanders-Bush, 2004) unido al hecho de que estas
patologas muestran una incidencia creciente en el mundo occidental, ha
acentuado enormemente el inters por el desarrollo de sistemas
farmacolgicos que acten sobre el sistema de recaptacin de la serotonina.
En este sentido, el transportador de serotonina (SERT), que es la protena de
membrana encargada de introducir la serotonina dentro de la clula y, en
consecuencia, reduce la disponibilidad de serotonina en el medio extracelular,
se ha convertido en la principal diana farmacolgica para el tratamiento de las
patologas psiquitricas en las que el sistema serotoninrgico se encuentra
alterado. Este es el caso de diversos tipos de antidepresivos, como los
tricclicos, que impiden la recaptacin de noradrenalina y serotonina, o los SSRI
(Frazer, 2001). Estos compuestos inhiben la recaptacin de serotonina
inmediatamente, aunque su efecto teraputico se alcanza despus de un
tratamiento largo y repetido.
Tambin para Cubero, Rodrguez, Narciso, Valero, Snchez, Barriga (2006) El
triptfano es uno de los aminocidos esenciales, considerado por su estructura
qumica como un LNAA. A partir de este aminocido su anabolismo se dirige
hacia las indolaminas (serotonina y melatonina) y hacia la vitamina B3. Se
infiere de esta investigacin que el triptfano es un aminocido esencial para
la fisiologa de la serotonina.
Entretanto, Hinojosa (2013), explica que La serotonina es de los
neurotransmisores ms conocidos a nivel del SNC, sintetiza a partir de su

precursor L-triptfano a travs de la enzima triptfano hidroxilasa, que cataliza


la monooxigenacin del triptfano a hidroxitriptofano (5-HTP), mismo que
despus es descarboxilado a 5-HT. En esta investigacin se establece que la
serotonina se sintetiza a partir del L-triptfano, la cual luego se transforma en
hidroxitriptofano y luego es descarboxilado a serotonina.

1.3 Sistema Noradrenrgico


Tellez Vargas (2006) afirma, que la noradrenalina es un neurotransmisor que se
ha relacionado con la motivacin, el estado de alerta y vigilia, el nivel de
conciencia, la percepcin de los impulsos sensitivos la regulacin del sueo,
del apetito y de la conducta sexual y la neuromodulacin de los mecanismos de
recompensa, aprendizaje y memoria, funciones que con frecuencia se
encuentran alteradas en el paciente deprimido. A excepcin de la vigilancia, las
dems funciones involucran la accin conjunta de la noradrenalina y otro
neurotransmisor.
Para Ortega, Callado y Meana (2008), el sistema noradrenrgico se origina en
diferentes grupos neuronales presentes en la mdula oblongada, la
protuberancia y el cerebro medio y que se han denominado desde A1 hasta A7.
Desde estos ncleos y en funcin de las trayectorias, sus proyecciones se
dividen en un haz ventral y otro dorsal. La va noradrenrgica dorsal nace en el
ncleo A6, tambin llamado locus coeruleus (LC). Desde aqu se lanzan
proyecciones axonales hasta zonas tan distales como la corteza cerebral.
Por consiguiente, la va noradrenrgica ventral surge desde los ncleos A1, A2,
A5 y A7 e inerva el mesencfalo y, de forma masiva, el hipotlamo y el

telencfalo. Proyecciones ventrales de estos ncleos inervan centros bulbares


y las astas anterior mediolateral y posterior de la mdula espinal.

Locus coeruleus (LC)

Los investigadores antes citados, afirman que el locus coeruleus (LC), es un


pequeo ncleo que se extiende a ambos lados de la parte ventrolateral del
cuarto ventrculo, lateral a la sustancia gris central, colindando con la parte
medial del ncleo mesenceflico del trigmino. En su extremo caudal alcanza
la curvatura del nervio facial y, en su parte rostral, la sustancia gris
periacueductal. Las neuronas noradrenrgicas del LC poseen una gran
cantidad de dendritas que desde el soma se arborizan en ramas secundarias y
terciarias e invaden reas que sobrepasan los lmites del propio ncleo.
Diferentes estudios han demostrado que estas neuronas presentan sinapsis
dendrodendrticas y una extensa colateralizacin de sus axones.

En estos estudios, se han descrito cuatro subtipos de neuronas


noradrenrgicas en el LC segn su orientacin y organizacin dendrtica
caracterstica, localizadas de manera especfica en la parte dorsal, ventral,
caudal y rostral. Las dendritas de las neuronas noradrenrgicas de la porcin
rostral irradian en todas las direcciones y poseen una menor especializacin en
cuanto a su orientacin que las de las otras divisiones.

Conexiones eferentes del locus coeruleus

Los estudios de Ortega, Callado y Meana (2008), exponen que, la inervacin


noradrenrgica se caracteriza por llegar a numerosas reas cerebrales y estar
intensamente ramificada. Una sola neurona de este ncleo es capaz de inervar
toda una lmina de la corteza cerebral, desde la porcin occipital hasta la
frontal. Por tanto, este pequeo ncleo da lugar a una arborizacin muy
extensa a lo largo del Sistema Nervioso Central (SNC), hecho que permite
comprender la capacidad que presenta este sistema para modular de manera
sincrnica la actividad neuronal del SNC. En cualquier caso, la noradrenalina
de la corteza parece provenir casi exclusivamente de las neuronas del LC; las
cortezas cingular y frontal, seguidas de la visual, la auditiva y la sensomotriz,
por este orden, son donde se han hallado las mayores concentraciones de este
neurotransmisor.
Aqu tambin se expone que, a pesar de la profusa inervacin de los terminales
axnicos del LC hay reas cerebrales que reciben muy escasa inervacin
noradrenrgica, como los ganglios basales (estriado y globo plido) y el ncleo
accumbens, cuya moderada inervacin proviene de ncleos noradrenrgicos
diferentes del LC.

Conexiones aferentes al locus coeruleus

Hasta la fecha se han descrito numerosas reas que inervan el LC. Las
aferencias ms importantes descritas al propio ncleo del LC provienen del
ncleo paragigantocelular y del prepsito hipogloso, ambos localizados en la

mdula rostral. De esta misma manera tambin se han observado otras


aferencias al LC desde el ncleo paraventricular del hipotlamo, el rea
preptica medial, la sustancia gris periacueductal y la zona intermedia de la
mdula espinal. Las dendritas localizadas en el peri-LC reciben aferencias
desde el rafe dorsal y medial, la amgdala y la corteza frontal, lo que indica que
al LC tambin llega informacin con un alto grado de procesamiento.
Las aferencias al LC segn el tipo de neurotransmisor que libera, segn los
investigadores Ortega, Callado y Meana (Ob. Cit), este ncleo poseen
aferencias excitatorias glutamatrgicas, aferencias inhibitorias gabargicas y
glicinrgicas. Por otro lado, el LC tambin presenta aferencias de diferentes
ncleos monoaminrgicos tanto serotoninrgicos como dopaminrgicos. Las
aferencias serotoninrgicas ms descritas provienen del rafe dorsal y medial.
Adems de todo lo anterior, exponen que se han podido identificar en el LC
numerosos neuropptidos, como vasopresina, somatostatina, neuropptido Y,
encefalina, neurotensina, factor liberador de corticotropina (CRF), galanina y
orexinas.

1.3.1. Molculas transportadoras de hormonas noradrenrgicas

Segn Ortega, Callado y Meana (2008), el transportador de Noradrenalina (NA)


(NET) pertenece a la familia de transportadores dependientes de Na+/Cl, que
incluye, entre otros, a los transportadores de DA y 5-HT. Estas protenas
utilizan el gradiente electroqumico generado por la bomba Na+/K+-ATPasa
para transportar la NA al interior celular mediante un proceso saturable,

competitivo y estereoespecfico. Sin embargo, en determinadas situaciones en


las que el gradiente electroqumico est alterado pueden actuar en sentido
contrario, liberndose neurotransmisor al espacio sinptico a travs del
transportador. En estudios experimentales, el NET, se ha clonado tanto en
ratas como en humanos, y muestra una alta homologa entre ambos. Al igual
que las dems protenas de la familia, el NET posee doce dominios
transmembrana, una regin C y N-terminal en la cara citoplasmtica de la
clula, as como un largo lazo extracelular entre las regiones transmembrana 3
y 4.

Este transportador posee diferentes sitios de glucosilacin y fosforilacin


susceptibles para la regulacin de su funcin, as como una regin C-terminal
(entre los aminocidos 584 y 593) con una serie de residuos muy conservados
entre especies que se cree estn implicados en procesos de endocitosis para
el reciclado de la protena. Adems, se ha mostrado que el ensamblamiento
alternativo tambin posee un papel importante en la regulacin del NET. Se han
identificado numerosas variantes polimrficas que podran estar relacionadas
con la sntesis, la activacin y la regulacin del transportador46, con la
susceptibilidad para sufrir un trastorno depresivo mayor, as como una relacin
directa con el inicio de la respuesta a los tratamientos antidepresivos.

Del mismo modo, el NET se encuentra en los somas, dendritas y reas


terminales de las neuronas noradrenrgicas. En general, el patrn de expresin
del NET se corresponde con los lugares de inervacin noradrenrgica ya que

las lesiones de estas neuronas, mediante 6-OH-DA o DSP-4, producen una


disminucin muy pronunciada de estos transportadores.

La accin farmacolgica de muchos antidepresivos consiste en la inhibicin del


transporte de NA por la interaccin con el transportador. Esta accin es rpida y
se puede ver tras la administracin aguda de una sola dosis. Sin embargo, su
efecto teraputico requiere de varias semanas de tratamiento continuado. En
numerosos trabajos en los que se ha estudiado el efecto del tratamiento
crnico con diversos antidepresivos en el NET, se ha observado que tanto el
tratamiento agudo como el crnico con antidepresivos tricclicos disminuyen la
recaptacin de NA mediante la inhibicin del NET.

Ortega, Callado y Meana (Ob. Cit), exponen que, se ha observado que el


tratamiento crnico con desipramina induce una disminucin de la densidad del
NET en diversas regiones cerebrales, que se acompaa de una menor
capacidad de recaptacin. Adems, el inhibidor selectivo de la recaptacin de
NA (NARI) reboxetina, que es estructuralmente diferente de los antidepresivos
tricclicos, tambin es capaz de desensibilizar el NET51. Por otro lado, se ha
descrito en el LC un incremento52 o una disminucin53 de los valores de
ARNm del NET tras tratamiento subcrnico con desipramina, as como un
incremento tras el tratamiento crnico53. Por tanto, los cambios en el ARNm y
en la protena no parecen producirse paralelamente.

Los inhibidores de la recaptacin producen la modulacin del transportador


mediante mecanismos moleculares todava sin clarificar. Los frmacos

antidepresivos podran alterar la funcin del transportador mediante la


interaccin directa con l o impidiendo la recaptacin del neurotransmisor
mediante competicin con ste. En el segundo caso, el incremento de la
concentracin extracelular del neurotransmisor endgeno podra ser detectado
por la neurona y desencadenar la modulacin del NET.

Esta hiptesis proviene de la observacin de que el tratamiento continuado con


el inhibidor del transportador vesicular de monoaminas reserpina durante un
perodo de 9 das, tratamiento que causa la deplecin de monoaminas,
disminua la cantidad de lugares de fijacin para la desipramina, mientras que
el tratamiento crnico con el iMAO iproniazida durante 18 das (tratamiento que
causa una mayor disponibilidad de monoaminas) incrementaba la cantidad de
transportador.

Sin embargo, estudios en clulas en cultivo aportan datos en contra de esta


hiptesis. Se ha observado que el NET se desensibiliza tras tratamiento crnico
con desipramina o nisoxetina tanto en clulas capaces de sintetizar NA como
en las que no lo hacen; por tanto, ello indica que este mecanismo es
independiente de la presencia de NA. Aunque ninguna de las dos hiptesis
puede ser descartada, parece ser que la inhibicin de la recaptacin por s
misma no es suficiente para iniciar los procesos de desensibilizacin. Se ha
propuesto que la actividad de este transportador podra verse afectada por
adenosina 3'-5' adenosinmonofosfato cclico (AMPc) o por la accin de la
proteincinasa C (PKC), que a su vez estn aacute;s, se ha propuesto que los

procesos de regulacin del NET podran darse tras la interaccin de los


antidepresivos con determinados dominios de la protena.

1.3.2. Molculas receptoras de hormonas noradrenrgicas

Segn Tllez Vargas (2006) Los receptores noradrenrgicos son de dos clases:
alfa y beta. Los receptores alfa-1 son excitadores y estn localizados en el
cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, y el msculo
cardaco. Su estimulacin produce aumento del calcio intracelular y activacin
de los sistemas del fosfatidilinosi-tol y de la protein-kinasa C.
Los receptores alfa-2 son inhibidores y se encuentran en el cerebro, las fibras
musculares lisas vasculares e intestinales, la terminal nerviosa y las plaquetas,
donde parece estar relacionado con el fenmeno de agregacin plaquetaria. Su
accin origina disminucin de la ade-nilciclasa e inhibicin de los canales del
calcio. Este se corrporta como un autorreceptor, es decir, es el responsable de
la informacin de la retroalimentacin en la produccin de noradrenalina: su
excitacin produce disminucin de la liberacin del neurotransmisor, en tanto
que al ser bloqueado se produce mayor liberacin por parte de las neuronas
noradrenrgicas.

Los betarreceptores son denominados beta-1, beta-2 y beta-3 y su accin


excitadora o inhibitoria utiliza la va de la adenilciclasa. Los receptores beta-1,
estn localizados a nivel cardaco y son excitadores. Los beta-2 tambin tienen
accin excitadora y estn localizados en el msculo liso, el msculo estriado, el
hgado y los linfocitos. Los receptores beta-3 se localizan en el tejido graso. Los

antidepresivos noradrenrgicos actan sobre los receptores beta del cerebro y


de los linfocitos produciendo una disminucin de la respuesta del receptor.

La noradrenalina activa los receptores beta-adrenrgicos responsables de la


activacin de la va del monofosfato cclico de adenosina (AMPc), de los
segundos y terceros mensajeros de la trasduccin intra-celular y del sistema
regulador de los factores neurotrficos de la neurona. La primera accin ocurre
mediante fosforilacin y regulacin de la protein-kinasa del AMPc, de la
fosfolipasa C, del fosfoinositol-3 del receptor post-sinptico y las protein-kinasa
dependientes del calcio
.
Los receptores alfa-2 actan como autorreceptores en la terminal
noradrenrgica y su afinidad aumenta en los estados depresivos, lo cual
sugiere una alteracin en la liberacin de noradrenalina. Adems, se ha
encontrado una respuesta plana del AMPc al estimular el adrenorreceptor alfa2, lo cual hace pensar en la existencia de una alteracin a nivel del receptor.

El receptor N-Metil-D Aspartato (NMDA) juega un papel importante en la


modulacin de la transmisin noradrenrgica en el SNC. Los aminocidos que
excitan el receptor NMDA producen aumento en la estimulacin de liberacin
de noradrenalina en el hipocampo.

En los estados depresivos se ha observado desincronizacin de las descargas


de noradrenalina del locus coeruleus que podran explicar las anormalidades
de sus funciones a nivel central y perifrico. En el estrs crnico, el hipotlamo

secreta hormona liberadora de corticotropina (CRH) que al actuar sobre el


locus coeruleus incrementa la sntesis de noradrenalina y al mismo tiempo
disminuye la utilizacin de los cambios adaptativos del individuo, lo cual se
traduce en incremento en la concentracin del neurotransmisor.

Este modelo de estrs crnico se emplea, por analoga, como modelo para la
enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema
noradrenrgico: reduccin de la densidad de los beta-adrenorreceptores,
aumento en la densidad de los receptores alfa-1 y alfa-2 y disminucin de la
respuesta del AMPc
.
Los cambios en los adrenoreceptores conforman una funcin adaptativa
(plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de la enfermedad
depresiva, pero resultan insuficientes para impedir la aparicin de los sntomas
depresivos.

1.3.3. Neurofisiologa de las hormonas noradrenrgicas


En el estudio de Ortega, Callado y Meana (2008), se plantea que las neuronas
noradrenrgicas del Locus Coeruleus, se caracterizan por tener descargas
espontneas lentas entre 0,5 y 5 Hz con potenciales de accin oscilantes de 12 ms, as como descargas en salvas seguidas de perodos de disparo
disminuido o silente. Los registros elctricos multicelulares indican un cierto
sincronismo entre las neuronas noradrenrgicas del LC. Las neuronas
noradrenrgicas de este ncleo presentan dos patrones de descarga
diferenciados: tnico (muy constante y regular) y fsico (descargas en salvas

formadas por dos o tres potenciales de accin de baja latencia entre ellos,
seguidos de un perodo silente prolongado).

La actividad espontnea de las neuronas del LC vara en funcin del ciclo


vigilia-sueo. En aplicaciones en ratas no anestesiadas, el LC descarga ms
rpidamente durante la vigilia, ms lento durante el sueo de ondas lentas y se
mantiene silente durante el sueo paradjico o sueo REM. La actividad del LC
vara en anticipacin del siguiente estado del ciclo. Adems, la actividad de
estas neuronas durante la vigilia no es constante; se encuentra reducida en
momentos de reposo frente a momentos en los que requiere un mayor grado
de atencin y adems responde a estmulos fsicos. Bajo todas estas premisas,
se ha propuesto que la actividad del LC contribuye a que los estmulos
sensoriales sean procesados ms eficazmente.

El LC tambin est implicado en el mecanismo central de control del dolor. Se


ha observado que la estimulacin elctrica o qumica del LC o la administracin
intratecal de NA produce analgesia. Por el contrario, la disminucin de las
concentraciones de NA en la mdula espinal o en el LC mediante inyeccin de
6-hidroxidopamina (6-OH-DA) induce hiperalgesia. Este efecto est mediado
por los receptores adrenrgicos a2 ya que el efecto analgsico inducido por la
estimulacin elctrica del LC es bloqueado por antagonistas de este receptor.

Otra de las funciones que se le atribuyen, al menos en parte, al LC es una


relacin con la memoria y el aprendizaje. En ratas, el papel principal del LC
est ms relacionado con la adquisicin y consolidacin de memorias olfatorias

tempranas que con la expresin de respuestas previamente aprendidas. Los


terminales noradrenrgicos en hipocampo y corteza son un componente
necesario en el mecanismo de aprendizaje, ya que estaran implicados en la
plasticidad sinptica que se asume como base de la consolidacin de la
memoria.

El LC adems est relacionado con el control cardiovascular. En este sentido,


se ha observado que la estimulacin elctrica del LC incrementa la presin
arterial y que una disminucin de la presin arterial incrementa la liberacin de
NA en el LC, adems de la actividad elctrica de las neuronas noradrenrgicas.

El LC tambin est relacionado con la respuesta y la adaptacin al estrs. Los


estmulos estresantes incrementan la actividad de las neuronas del LC. Se cree
que este hecho es crucial para la regulacin de respuestas comportamentales
complejas. Estmulos dolorosos o generadores de un estado de alerta
(considerados estresantes) incrementan la actividad elctrica de las neuronas
del LC, as como la concentracin de NA tanto en reas somatodendrticas
como terminales. Asimismo, hay numerosos estudios, tanto conductuales como
fisiolgicos, que demuestran la implicacin del LC en los procesos de
desarrollo de dependencia, tolerancia y sndrome de abstinencia a opiceos.

El LC se ha implicado en la etiopatogenia de numerosas enfermedades


neurolgicas. Parte de los sntomas de la enfermedad de Parkinson son
atribuidos a una degeneracin de neuronas noradrenrgicas del LC38. Por otra
parte, se han observado alteraciones morfolgicas en neuronas tiroxina-

hidroxilasa positivas y menor nmero de neuronas en el LC de pacientes con


enfermedad de Parkinson, demencia senil y enfermedad de Alzheimer39.
Tambin se ha implicado al LC en enfermedades neuropsiquitricas como la
depresin.