Asociación entre la Inflamación y la Depresión

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Integrating Neuroimmune Systems in the Neurobiology of Depression
de
Wohleb E, Franklin T, Iwata M, Duman R
integrantes de
Yale University School of Medicine, New Haven, EE.UU.; Tottori University, Tottori, Japón
El artículo original, compuesto por 15 páginas, fue editado por
Nature Reviews Neuroscience
17(8):497-511, Ago 2016

Se ha observado una asociación entre la desregulación inmunitaria y los procesos

inflamatorios en los pacientes con trastorno depresivo mayor que puede tener
consecuencias terapéuticas.

Introducción y objetivos Los resultados de los estudios en animales indican que

Se estima que un 12% de los hombres y un 25% de las
mujeres padecen depresión en el mundo. El trastorno depre-
sivo mayor (TDM) se caracteriza por la presencia de un déficit
estructural y neuroquímico corticolímbico. El origen de la en-
fermedad tiene un componente genético, aunque la exposi-
ción a los factores estresantes aumenta el riesgo de padecer-
la. Los resultados de los estudios en animales indican que el
estrés ambiental o psicosocial se asocia con la aparición de
una conducta de tipo depresivo y coincide con la afectación
de la plasticidad sináptica y los sistemas de neurotransmisión.
Entre las consecuencias fisiológicas e inmunitarias del
estrés, se menciona el aumento del nivel de citoquinas
proinflamatorias y de marcadores de activación inmunita-
ria. Esto, que se observó en pacientes con TDM, sugiere
una asociación entre la inflamación y la depresión. La des-
regulación del sistema inmunitario innato relacionada con
el estrés parece estar implicada en la fisiopatología de la
depresión. Además, hay un nivel considerable de comor-
bilidad entre el TDM y las enfermedades inflamatorias cró-
nicas. Otras enfermedades asociadas con procesos infla-
matorios crónicos incluyen enfermedades cardiovaculares,
diabetes, cáncer y trastornos neurodegenerativos, como
la enfermedad de Alzheimer. Lo antedicho coincide con
la asociación entre el riesgo de depresión y la inflamación.
El objetivo del presente estudio de revisión fue evaluar
los mecanismos implicados en la asociación entre las se-
ñales inflamatorias centrales y periféricas desencadenadas
por el estrés, su integración con la función microglial y la
asociación entre esos mecanismos y la disfunción neuronal
relacionada con la plasticidad y la conducta depresiva.
 
Neurobiología de la depresión
En un principio, el TDM se consideró una enfermedad
resultante de la afectación de la neurotransmisión monoa-
minérgica (serotonina y noradrenalina). Otros autores infor-
maron trastornos glutamatérgicos y gabaérgicos, así como
una afectación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal
(HHS) y un aumento del nivel de glucocorticoides asocia-
dos con la fisiopatología del TDM. También se halló una
asociación entre el TDM y la disminución del volumen de la
corteza prefrontal (CPF) y del hipocampo. Esto refleja la pre-
sencia de atrofia neuronal y disminución de las neurogéne-
sis, en coincidencia con lo hallado en los animales de expe-
rimentación expuestos a diferentes paradigmas de estrés.
la inhibición de los glucocorticoides bloquea el déficit in-
ducido por el estrés. En consecuencia, el eje HHS cumple
un papel fisiopatológico importante en la depresión. La
modificación de las vías dopaminérgicas, asociadas con la
recompensa, también está relacionada con las conductas
depresivas, como el aislamiento social, e incluye cambios
neuroplásticos en el núcleo accumbens. Además, el défi-
cit de interacción social inducido por el estrés disminuye
ante la limitación de los trastornos estructurales neurona-
les mediante la aplicación de estrategias farmacológicas o
genéticas. Los ansiolíticos o antidepresivos revertirían esas
alteraciones neurobiológicas. Los autores sugieren que los
trastornos neuroendocrinos y de los sistemas de neuro-
transmisión generados por el estrés provocan adaptacio-
nes moleculares, celulares y sinápticas que contribuyen a
la aparición de la depresión.
La disfunción inmunitaria central y periférica contribuiría
con la neurobiología del TDM. En este sentido, la afec-
tación de vías neuroinmunitarias ante la administración
de endotoxinas se asoció con la reducción de la dispo-
nibilidad de serotonina y con la aparición de conductas
depresivas. Los datos clínicos indican la presencia de una
desregulación del sistema inmunitario en los pacientes con
TDM. Por ejemplo, se observó un aumento de la canti-
dad de granulocitos, monocitos y proteínas de fase aguda
circulantes, que podría vincular el estrés a la depresión.
Algunos autores sugieren una asociación entre la desregu-
lación inmunitaria y determinados subtipos de TDM, como
la depresión atípica, lo que contribuiría a la aparición de
los síntomas neurovegetativos y cognitivos.
La microglía integra las señales inflamatorias periféricas.
En los estudios post mortem efectuados en pacientes con
TDM se observó la modificación morfológica microglial aso-
ciada con la neuroinflamación en la CPF y el hipocampo.
También se informó que las proteínas plasmáticas infla-
matorias acceden al tejido cerebral de los pacientes con
TDM, entre otros hallazgos. Puede indicarse, entonces,
que la neurobiología del TDM se asocia con una desregu-
lación inmunitaria y una activación microglial.
 
Comunicación neuroinmunitaria y papel de la microglía
La comunicación entre el sistema inmunitario y la acti-
vidad neuronal es bidireccional. En consecuencia, el cere-
bro influye sobre la función inmunitaria y viceversa. Los
mediadores inflamatorios circulantes pueden atravesar la
barrera hematoencefálica mediante mecanismos activos
y, en algunos casos, a través del nervio vago. Las señales
también son transmitidas por las prostaglandinas y otros
mediadores secundarios que generan respuestas micro-
gliales y liberación de citoquinas proinflamatorias. Los
diversos factores estresantes activarían las mismas vías
neuroinmunitarias que promueven conductas depresivas.  a la fisiopatología de la depresión, el tratamiento con fár-
Las diferentes células inmunitarias periféricas regulan
las respuestas neuroinflamatorias a nivel cerebral. De
acuerdo con los datos disponibles, la interacción entre
dichas células y el SNC puede tener lugar mediante un
proceso migratorio a través del sistema linfático. Además,
ciertos cambios relacionados con la maduración y la acti-
vación de las células mieloides periféricas pueden influir
sobre la fisiopatología de diferentes enfermedades. Los
trastornos inmunitarios periféricos podrían generar un
nivel considerable de citoquinas proinflamatorias en los
pacientes con TDM y favorecer los cambios neuronales
asociados con la conducta depresiva.
La activación de la microglía determina una modifi-
cación morfológica que inicia una cascada de procesos,
incluida la liberación de citoquinas y prostaglandinas. Es-
tas células complementan la función neuronal tanto en
condiciones basales como ante el estrés. En condiciones
fisiológicas, la microglía es modulada por factores libe-
rados por las neuronas que incluyen las interleuquinas y
el factor de crecimiento transformante beta (TGFb). Los
datos hasta el momento sugieren que la afectación de la
función de la microglía favorece la aparición de trastor-
nos neuronales y sinápticos generados por el estrés cró-
nico en los pacientes con depresión. Además, en mode-
los de estrés creados en animales de experimentación se
observaron cambios microgliales funcionales específicos
que contribuyen a la modificación de la conducta.
Es sabido que la microglía modula ciertos procesos fi-
siológicos que participan en la homeostasis neuronal, en
tanto que la afectación de la función microglial puede
modificar la neuroplasticidad. Los resultados de los estu-
dios en animales indicaron la existencia de vías neurona-
les específicas implicadas en la transcripción genética que
promueven la neuroplasticidad y pueden ser afectadas
por la disfunción social, como la vía del factor nuclear
kappa B (NF-kB). Es posible que los cambios de la neuro-
plasticidad inducidos por el aislamiento social se vinculen
a la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de
la microglía, entre otros mecanismos. Estos y otros hallaz-
gos indican la contribución de la microglía a la afectación
de la neuroplasticidad y la neurotransmisión, y su asocia-
ción con el aumento del riesgo de depresión.
Los autores destacan el papel del complejo multipro-
teico denominado inflamasoma NLRP3, expresado prin-
cipalmente por la microglía, los macrófagos y los astro-
citos. Este complejo modula la respuesta inmunitaria y
favorece la liberación de citoquinas proinflamatorias. Se-
gún los resultados de los estudios de investigación básica
y clínica, el inflamasoma NLRP3 se encuentra implicado
en la fisiopatología de la depresión y el estrés. También se
sugirió que la administración de antidepresivos disminuye
la actividad del complejo.
 
Tratamientos inmunomoduladores
Dado que la desregulación inmunitaria puede contribuir
macos que actúan sobre las vías inflamatorias puede ser
útil en los pacientes con TDM. Ahora se cuenta con an-
tidepresivos que pueden disminuir la síntesis de los mar-
cadores de la inflamación, como los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores
de la monoaminooxidasa (IMAO). Según los resultados
de diferentes estudios, la disminución de la inflamación
periférica y de la neuroinflamación puede reducir la afec-
tación del estado anímico. Por ejemplo, en los pacientes
con TDM que presentan niveles elevados de proteína C-
reactiva (PCR), la administración de anticuerpos contra el
factor de crecimiento tumoral (TNF), como el infliximab,
se asoció con una mejoría del estado de ánimo. 
Los fármacos que modifican la síntesis de prostaglan-
dinas, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE),
pueden ser útiles como complemento del tratamiento
antidepresivo, aunque los datos al respecto indicaron un
efecto leve o negativo. Es posible que ciertas estrategias
antiinflamatorias tengan acción antidepresiva en deter-
minados tipos de pacientes. Esto es especialmente posi-
ble en los pacientes con TDM y desregulación inmunitaria
que no responden a otros tratamientos antidepresivos.
La comprensión de los mecanismos inmunitarios impli-
cados en la fisiopatología de los trastornos mentales es
una cuestión de interés. Los síntomas conductuales aso-
ciados con el TDM guardan relación con la pérdida de las
sinapsis y la desregulación de los sistemas de neurotrans-
misión. Algunos pacientes con TDM presentan un au-
mento del nivel de inflamación, pero hasta el momento
no se conocen con precisión los mecanismos subyacentes
a tal asociación.
Es necesario contar con estudios adicionales que per-
mitan identificar los procesos inmunitarios que generan
pérdida de sinapsis y disfunción neuronal en los pacien-
tes con depresión a fin de aplicar estrategias terapéuticas
más eficaces.
 
Conclusión
Se ha observado una asociación entre la desregulación
inmunitaria y los procesos inflamatorios en los pacientes
con TDM. Tanto el aumento de los niveles de citoqui-
nas proinflamatorias circulantes como la activación de
la microglía pueden ocasionar síntomas depresivos, en
tanto que el estrés favorece la disfunción microglial y los
cambios neurobiológicos asociados con la depresión ma-
yor. La disponibilidad de tratamientos que actúen sobre
el sistema inmunitario puede ser beneficiosa para ciertos
grupos de pacientes con depresión.
Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2018
www.siicsalud.com