El poder del contraste en su institución

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L.CL.MKT.IB.01.2016.0072
 Agentes de contraste y MRI

La Imagen de Resonancia Magnética (MRI), junto con
agentes de contraste basados en gadolinio (GBCAs), ha
evolucionado en los últimos 20 años para convertirse
en una poderosa herramienta de diagnóstico por
imagen con muchas aplicaciones.
Gadovist® 1.0 es adecuado para la mayoría
de los procedimientos de MRI que requieren
del contraste. 1
Bayer lanzó el primer medio de contraste para
resonancia magnética, gadopentetato dimeglumina
(Magnevist®), en 1988, extendiendo la aplicación
y utilidad de la resonancia magnética. Para
el año 2009, gadopentetato dimeglumina había sido
utilizado con éxito en más de 100 millones de
investigaciones en todo el mundo, estableciendo a
Bayer a la vanguardia de esta rama de la medicina
de diagnóstico.
La investigación sobre medios de contraste mejorados
y m ás específicos continuó y en 1999 Bayer
presentó el medio de contraste para MRI de alta
concentración extracelular, Gadovist® 1.0. Gadovist ®
1.0, con su concentración de 1,0 mol/L de gadobutrol,
está indicado en adultos y niños de todas las edades,
incluyendo recién nacidos de término en:
-Realce del contraste en la resonancia magnética (RM)
craneal y espinal.
-Realce del contraste en la RM hepática o renal en
pacientes con sospecha elevada o evidencia de presentar
lesiones como benignas o malignas.
-Realce del contraste en la angiografía por resonancia
magnética (ARM).
Gadovist® 1.0 también puede ser utilizado para obtener
imágenes de RM de patologías de cuerpo entero. Facilita
la visualización de estructuras anormales o lesiones y
ayuda a la diferenciación entre el tejido sano y el tejido
patológico

os
años

1a 1b 1c 1d

1 Imágenes de MRI mejoradas con contraste a partir de: a) angiografía MR corporal total b) MRI cerebral mostrando una lesión
resaltada (lóbulo izquierdo) c) MRI de columna vertebral que muestra la lesión resaltada (punto brillante en la columna vertebral)
d) MRI hepática/renal mostrando un corte horizontal a través del abdomen.
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*Gadovist® 1.0 está aprobado para niños y adolescentes de todas las edades, incluyendo recién nacidos de término.

Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Gadovist® 1.0 es especialmente adecuado para:
2
w Detectar pequeñas lesiones w Estudios de MRA
w Caracterizar tumores y metástasis w Detección de isquemia cerebral focal y
w Excluir o demostrar patología adicional - malformaciones arteriales
impacto en la elección de la terapia/tratamiento w Detección de estenosis de vasos
del paciente en comparación con la MRI sin
mejora
w Caracterización funcional, por ejemplo,
perfusión

Terminología de MRI

T1 tiempo de acortamiento/relajación: Tiempo que toma a los protones dentro de los tejidos volver
a su estado no magnetizado después que un pulso de MRI se apaga. Esto determina las características
de la señal que se emite desde el tejido, y por lo tanto el grado de contraste en la imagen producida.
Los agentes de contraste reducen los tiempos de relajación en diferentes grados y , por lo tanto,
el aumento de la mejora del contraste varía entre los agentes. El acortamiento T1 es una función de la
relajación de un agente de contraste (ver más abajo) y su concentración local de gadolinio (Gd3+).

Relajación: Una medida de la fuerza de la energía del agente de contraste para reducir el tiempo de
relajación en un tejido, aumentando así el grado de contraste en la imagen producida. La capacidad
de relajación del agente de contraste depende de la temperatura, de la intensidad del campo magnético,
y de su entorno (agua, sangre, plasma, etc.).

Estabilidad del complejo: Los agentes de contraste basados en gadolinio consisten en complejos de iones
Gd3+ con uniones para mantener el ion. Estas uniones pueden ser macro cíclicas o bien lineales (ver el texto
principal). La estructura, que varía entre los diferentes tipos de agentes de contraste, afecta la estabilidad del
complejo del compuesto (es decir, la probabilidad de potencial liberación de Gd3+ de la unión ).

Macrocíclico: Estructura del agente de contraste consistente en una unión rigida tipo jaula que mantiene al
ion Gd3+ central. Los compuestos macrocíclicos tienen la más alta estabilidad del complejo.
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2 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 ¿Qué es Gadovist® 1.0

El principio activo de Gadovist® 1.0 es gadobutrol,
un quelato de gadolinio macrocíclico no iónico que
tiene alta estabilidad in vitro e in vivo. Al igual que
los agentes de contraste de MRI similares, Gadovist®
1.0 contiene el ión paramagnético gadolinio (Gd3+).
Este es un elemento de tierras raras que acorta los
tiempos de relajación (T1 y T2) dentro de un campo
magnético, mejorando así el contraste en la
resonancia magnética características del producto
e información fisicoquímica para Gadovist ® 1.0
Las cualidades fisicoquímicas únicas de gadobu-
trol han hecho posible la formulación de Gadovist®
1.0, un producto con una concentración de Gd3+
del doble de la de cualquier otro agente de
contraste de MRI actualmente disponible.
Gadovist® 1.0 también tiene valores de osmolari-
dad y de viscosidad dentro del rango necesario
como para garantizar muy buena tolerancia de los
medios de contraste por vía intravenosa.

Carácteristicas del producto e información fisioquimica para Gadovist® 1.0

Concentración 1.0 mol /L

CaNa- Butrol 0.513 mg /mL ( cal cobutrol sódico)
Tromethamol 0.1 mol /L HCl 1.211 mg /mL ( for adjusting pH to 7.0 –7.4)
Agua por inyección ad 1 mL
Nombre comercial Gadovist ®1.0
INN Gadobutrol
IUPAC Nombre 10- (2,3- dihydroxy-1- hydroxymethyl propyl ) -1,4,7,
10- tetraazacycl odo- decane-1,4,7- triacetic acid, Gd- complejo
Fórmula Molecular C18H31GdN4O9
Peso Molecular 604.72
Coeficiente de Reporte (inn-octanol/buffer pH 7.6) 0.006
T1-Relaxivity (r1) (37°C, 1.5T) Relajación en plasma 5.2 (± 0.3) L/mmol-1 s-1
T2-Relaxivity (r2) (37°C, 1.5T) Relajación en plasma 6.1 (± 0.3) L/mmol-1 s-1
Viscocidad(37°C) 4.96 mPa · s
Osmolalidad(37°C) 1603 mOsm/kg H2O
Complejo de estabilidad
T1/2( pH 7.4) > 1000 años
T1/2( pH 1) 8 hours4, 24 horas*

* Datos en el archivo de Bayer HealthCare.

Tabla 1 Características físico-químicas y químicas de Gadovist® 1.0

Además de gadobutrol y agua, Gadovist® 1.0 también contiene el agente complejante calcobutrol sódico y
el tampón clorhidrato de trometamol.
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Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 3

 ¿Cuáles son las características principales
de Gadovist® 1.0?

Gadovist® 1.0 combina contraste excelente y perfiles de seguridad favorable.

Gadovist® 1.0 ofrece una combinación de:

w Clase de compuesto macrocíclico con mayor estabilidad del complejo.3
w Formulación única de doble concentración 1,0 mol/l.
w Excelente eficacia diagnóstica.5,6

La formulación de doble concentración de cantidad de Gadolinio en la mitad del volumen de un

Gadovist® 1.0 significa que se libera la misma agente de 0,5 M, con viales y envases más pequeños.

Gadobenato dimeglumina
Gadodiamida
Gadopentetato dimeglumina (Magnevist®)
Gadoterato dimeglumina
Gadoteridol Gadobutrol (Gadovist®)
Gadoversetamide 1.0 molar = 1.0 mol/L = 1.0 mmol/mL
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4 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Seguridad y estabilidad de Gadovist® 1.0

La seguridad de Gadovist® 1.0 se ha demostrado en Estabilidad del complejo de Gadovist® 1.0

estudios clínicos que incluyeron una amplia variedad Los GBCAs contienen iones Gd3+ unidos a una unión
de pacientes, incluyendo aquellos con insuficiencia que utiliza ya sea una estructura lineal o bien
7,8
renal. macrocíclica (Figura 2). Estas estructuras afectan la
estabilidad del complejo del compuesto de tal
9-11
Las guías internacionales recomiendan como manera que los agentes macrocíclicos son más
regla general, el uso de agentes de contraste de MRI estables y, por lo tanto, menos propensos a liberar
que tienen propensión más baja para liberar Gd3+ iones Gd3+ que los agentes lineales en condiciones
libre, mientras están en el organismo, y Gadovist® 1.0 clínicas (Figura 3). Gadovist® 1.0 es un GBCA
cumple con este requisito. macrocíclico

O-

O- O O- O
O

N
N N

O Gd 3+ O-

O- O
2a 2b

2 Estructuras lineales y macrocíclicas de GBCA: gadopentetato dimeglumina (a) y Gadovist® 1.0 (b).

Gadovist® 1.0,
Gadovist® 1.0, como
como agente
agentemacrocíclico,
macrocíclico,pertenece
pertenece aa la clase de
la clase de los
los quelatos
quelatos de
de
gadolinio con la mayor estabilidad del complejo, incluso en los ensayos in vitro en
suero humano con fosfato agregado para reflejar mejor las condiciones que se
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3
observan en los pacientes con insuficiencia renal terminal.

Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

5
 2.5
Suero humano nativo, % de Gd3+ liberado después de 15 días:

liberado Gd3+ (% Gd total)

Q Agentes Q macrocíclicos: Gd3+ liberado no detectable (<0,1%)
Q Lineal iónico: hasta un 2%.
Q Lineal no iónico: hasta un 22% de Gd3+ liberado 2.0 Gadobenato dimeglumina
Gadopentetato dimeglumina
Gadofosveset trisódico

lineal iónico
50
1.5
(% Gd total)

40
Gadoxetato

30 Gadoversetamida (sustancia activa)

1.0
Gadodiamida (sustancia activa)
Gadoversetamida
20 Gadodiamida
Gadopentetato dimeglumina 0.5
Gadobenato dimeglumina

Macrocíclico
10 Gadofosveset trisódico Gadovist®1.0
Gadoxetato
Gadoterato dimeglumina
Gadovist®1.0
Gadoterato dimeglumina Gadoteridol
0 Gadoteridol 0.0
0 4 8 12 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Tiempo de incubación (días)
Tiempo de incubación (días)

3.0
liberado Gd3+ (% Gd total)

Suero humano nativo + niveles elevados de fosfato 2.5

(fosfato 10 mM), % de Gd liberado después de 15 días:
Gadobenato dimeglumina
Q Agentes macrocíclicos: Gd3+ liberado no detectable (<0,1%) Gadopentetato dimeglumina
Q Agentes lineales: tasa acelerada de liberación
3+
de Gd3+, lineal
no iónico (100 veces) y lineal iónico (12 a 30 veces) 2.0

lineal iónico
Gadofosveset trisódico

50
1.5 Gadoxetato
(% Gd total)

Gadoversetamida (sustancia activa)

40 Gadodiamida (sustancia activa)

Gadoversetamida
Gadodiamida

30 1.0

20
Macrocíclico

Gadopentetato dimeglumina
Gadobenato dimeglumina
0.5
10 Gadofosveset trisódico Gadovist®1.0
Gadoxetato
Gadovist®1.0
Gadoterato dimeglumina
Gadoterato dimeglumina Gadoteridol
0 Gadoteridol 0.0
0 4 8 12 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Tiempo de incubación (días)
Tiempo de incubación (días)

3 Gadovist® 1.0, como un agente macrocíclico, pertenece a la clase de los quelatos de gadolinio con la más alta estabilidad del complejo,
incluso en los ensayos in vitro en suero humano con fosfato añadido para reflejar más estrechamente las condiciones observadas en los
3
pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.

El uso de GBCA se ha asociado con el desarrollo de En un estudio, las lesiones cutáneas tipo NSF
una entidad de enfermedad poco frecuente pero observadas en algunos animales parecieron estar
seria llamada fibrosis sistémica nefrogénica (NSF), relacionadas con la liberación de Gd3+ y no con la
que ha sido predominantemente informada en depleción de iones endógenos.12
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pacientes con insuficiencia renal grave.

6 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 De acuerdo con la categorización del riesgo aplicado
a los agentes de contraste de MRI por la Agencia La distribución farmacocinética y la
Europea de Medicamentos CHMP (Comité de Medica- eliminación renal de Gadovist® 1.0 son
mentos para Uso Humano) , Gadovist® 1.0 está entre
11 comparables en adultos y niños, sin
los agentes que presentan menor riesgo de NSF: necesidad de ajuste de dosis a partir de
la dosis estándar para adultos basada
w Alto riesgo - gadopentetato dimeglumina, en el peso corporal (0,1 mmol/kg) en
gadodiamide, gadoversetamida pacientes pediátricos de 2 a 17 años de
w Riesgo medio - gadobenato dimeglumina, edad.14
gadoxetato
w Bajo riesgo - gadoterato dimeglumina,
Eventos adversos
gadoteridol, Gadovist® 1.0
Se han informado eventos adversos mayormente de
intensidad leve a moderada, en consistencia con
En una iniciativa separada, la Administración de informes de reacciones conocidas a otros GBCAs en
Medicamentos y Alimentos de EE.UU. emitió una 17-19
términos de tasa, tipo, duración y gravedad.
orientación sobre el riesgo de NSF asociado a cada Esto se basó en:
GBCA y en forma similar ubicó a los agentes macrocí-
w Experiencia de 34 ensayos clínicos con 5545
clicos en el grupo de menor riesgo.13
pacientes (4549 dosificados con gadobutrol, 4411
Seguridad clínica de Gadovist® 1.0 adultos y 138 niños de 2 a 17 años).19
La dosificación depende de la indicación. En general,
w Datos de seguridad post-comercialización,
una inyección intravenosa única de 0.1 mmol de
después de más de 6,1 millones de administracio -
Gadovist® 1.0 por kg de peso corporal (equivalente 19
nes (a partir de finales de octubre de 2010).
a 0.1 ml de Gadovist® 1.0 por kg de peso corporal)
es suficiente. La administración es por inyección
Procedimientos por región del cuerpo desde el lanzamiento de
intravenosa de la dosis en un único bolo. Gadovist hasta Febrero de 2010
Gadovist® 1.0 ha sido investigado en dosis de Indicación Procedimientos ( % of t ot a l )
hasta 0,5 mmol/kg en los ensayos clínicos. SNC 4 6 .6
Angiografia 28.8
En un estudio de fase I con voluntarios adultos
Hígado 2 .5
sanos, dosis de hasta 1,5 mmol/kg fueron
Riñón 1 .6
toleradas, lo que ilustra el amplio margen de Otros 20.5
seguridad de Gadovist® 1.0. 15-16 †
Fuentes: Datos internos de ventas en archivo de Bayer /AMR (Arlington Medical Resources)
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*Pacientes pediátricos: En los niños de todas las edades, incluyendo a los recién nacidos, se recomienda una dosis única de 0.1 mililitros de gadobutrol por kg de peso corporal
(equivalente a 0.1 ml de Gadovist® 1.0 por kg de peso corporal) para todas las indicaciones.

Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 7

 4 Medio de contraste no iónico para rayos X [A]
Gadopentato dimeglumina [B]
3.5 Gadoterato dimeglumina [C]
Indice de recurrencia (%)

Gadobenato dimeglumina [D]

3 Gadovist®1.0

2.5

1.5

0.5

0
ADR Rate Náuseas/Vómitos Reacciones en la piel
Reacciones adversas
[[A] Datos de Katayama et al. Radiology 1990; 175. [B] Datos de Nelson et al. Radiology 1995; 196. [C] Datos de Herborn et al. Invest Radiol 2007; 42.
[D] Datos de Bleicher y Kanal. Am J Roentgenol 2008; 191.
.

4 Gadovist® 1.0 es bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al de otros agentes de contraste. Datos de 14299
17
pacientes en estudios observacionales.

Los estudios sobre el uso de Gadovist® 1.0 no han w Tolerabilidad local: Los pacientes presentan
revelado problemas de tolerancia que afecten a los una buena tolerabilidad local a las inyeccio -
sistemas orgánicos específicos: nes de Gadovist® 1.0.
w Tolerabilidad neural: No hay evidencia de Los informes más frecuentes son los de
intolerancia neural en ensayos clínicos con sensaciones de frío en el sitio de la inyección,
pacientes con sospecha de patologías probablemente relacionadas con la adminis -
cerebrales y espinales (tumores primarios, tración de Gadovist® 1.0 a temperatura ambi -
metástasis, infarto cerebral, estenosis carotí - ente.15,16
8,17,20-24
dea, MS). Después de más de 10 años de uso clínico de
w Tolerabilidad renal: No se informaron diferen - rutina, el perfil de seguridad favorable
cias en la química urinaria entre los voluntarios demostrado en estudios clínicos de Gadovist® 1.0
sanos que recibieron Gadovist® 1.0 y los se mantiene sin cambios.
controles.15,16 No se han observado diferencias relevantes en
● No hubo cuestiones de seguridad o los pacientes con insuficiencia hepática o renal,
farmacocinéticas en un estudio en 21 pacientes disposiciones alérgicas o hemoglobinopatías, o
con insuficiencia renal que recibieron hasta 3,0 en niños o pacientes de edad avanzada. 14,25,26,29
mmol/kg de Gadovist® 1.0.25,26 Gadovist® 1.0 fué
completamente dializable y casi completa- En general, el perfil de seguridad de Gadovist®
mente eliminado (98%) de la sangre dentro de 1.0 es comparable con el perfil conocido de otros
17
tres sesiones de diálisis. GBCAs extracelulares utilizados en MRI. Sin
w Tolerabilidad cardiovascular: no hubo efectos embargo, Gadovist® 1.0 tiene la ventaja sobre los
clínicamente relevantes sobre el ECG u otros GBCAs lineales del marcado aumento de estabili -
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15,16,20,27,28
parámetros cardíacos o hemodinámicos. dad del quelato, que es especialmente relevante
3
● La tolerabilidad cardiovascular es en pacientes con insuficiencia renal.
14
similar en niños y adultos.

8 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Mejora de la intensidad de la señal

Con una concentración de Gd3+ del doble de la de 10

Gadobenate dimeglumine
los medios de contraste de MR convencionales, Gadovist®1.0
9 Gadodiamide
Gadovist®1.0 ofrece ventajas específicas. Por Gadoteridol
ejemplo, en la MRA el bolo más compacto y 'nítido' Rate of occurrence (%) 8 Gadopentetate dimeglumine
Gadoterate dimeglumine
utilizado con Gadovist® 1.0 resulta en un mejor
7
contraste y en una información de perfusión más
detallada que la que se puede lograr con agentes de 6
30,31
contraste de 0,5 M.
5

Además, la doble concentración permite el uso de 4

volúmenes de inyección más pequeños de lo que 3

sería posible con otros agentes, con beneficios para 0.47T 1.5T 3T

la comodidad y aceptabilidad del paciente, mientras

5 Relajación (l/mmol -1s -1 ) de diversos agentes de contraste de
que se mantiene una eficacia óptima de diagnóstico MRI a diferentes intensidades de campo en plasma a 37°C.
Gadovist® 1.0 también facilita la inyección manual
5 6
Datos de Port et al. y Rohrer et al.
8,32,33
cuando se necesitan altas dosis de contraste.

Gadovist® 1.0 tiene alta relajación en todas las

intensidades de campo en relación con la mayoría
5,6
de los otros agentes (Figura 5).

Combinando la alta relajación y la doble concentración, Gadovist® 1.0 muestra el mayor

acortamiento T1 por ml de todas las formulaciones de gadolinio, lo que resulta en una
excelente calidad de imagen y alta eficacia diagnóstica. 5, 6
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Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 9

 1200
Gadovist ® 1.0
1100

T1-sho rtening [ms] (=T1 0 - T1 enh.)

Gadobenate dimeglumine
1000
Gadodiamide
900
Gadoteridol Gadovist ® 1.0
Gadobenatedimeglumine
800
Gadopentetate Gadodiamide
dimeglumine Gadoteridol
700 Gadopentetatedimeglumine
Gadoterate
dimeglumine Gadoterate dimeglumine

600
800 850 900 950 1000 1050 0 0.5 1 1.5 2 2.5
Acortamiento (=T1 0 - T1 enh.) Calculado para sangre , 1.5 T, T1 0 = 1200 ms Concentración de volúmen (mL/L)

6 La alta relajación y la doble concentración de Gd3+ le dan a Gadovist® 1.0 el mayor efecto de acortamiento T1. Datos de Port
5 6
et al y Rohrer et al.

Demostrando una mejor calidad de imagen con paciente explorado con distintos medios en un
Gadovist® 1.0 marco de tiempo cercano, con posterior análisis
La mejor manera de comparar dos agentes de por lectura ciega al tratamiento.
contraste diferentes es por medio de una
comparación intraindividual: es decir, el mismo

0.5 M gadobenate dimeglumine 7a 1.0 M Gadovist ® 7b

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7 Caso de una comparación intraindividual de la visualización de un glioblastoma con 16 ml de gadobenato de dimeglumina

0,5 M (a) y 8 ml de Gadovist® 1.0 (b). Imágenes cortesía de M. Essig, Heidelberg, Alemania.

10 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Gadovist® 1.0 en la visualización del CNS
Gadovist® 1.0 ofrece una excelente visualización y
caracterización de las lesiones del SNC, lo que
mejora la fiabilidad del diagnóstico. Los incre -
mentos de dosis (hasta 0,3 mmol/kg) pueden
mejorar el contraste y la visualización del tumor,
dando lugar a mayores tasas de detección de
metástasis cerebrales, especialmente cuando
2,34-37
están presentes lesiones pequeñas.
1.0 M Gadovist®
8a

Estudios intraindividuales en pacientes con

lesiones cerebrales han demostrado la superiori-
dad de Gadovist® 1.0 sobre dosis equivalentes de
gadopentetato dimeglumina y gadoterato
dimeglumina en términos de detección de la
lesión, calidad de la señal y confianza
2,34,36
diagnóstica.

0.5 M gadoterate dimeglumine 8b

8 Calidad de la imagen mejorada con Gadovist® contraste 1,0 M

(a) frente a gadoterato dimeglumina 0,5 M (b). En un estudio
realizado en 131 pacientes con aumento de lesiones neoplásicas
cerebrales, la visibilidad fue mejor calificada con Gadovist® 1.0 en
34
42 casos, en comparación con 16 para el gadoterato dimeglumina.
Imágenes cortesía de N. Anzalone, Instituto Científico, SA Raffaele,
de Milán, Italia.
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Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 11

 La MRI es el método diagnóstico de elección para la y puede ayudar a optimizar el tratamiento (por
38,39
esclerosis múltiple (MS). La mejora de contraste ejemplo, con tratamientos como el interferón
con un GBCA en este entorno aumenta la especificidad beta-1b).

9a 9b

9 Mejora de esclerosis múltiple en la médula espinal torácica superior. Las lesiones reveladas por Gadovist® 1.0 (b) no son visibles
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con gadodiamida (a). Imágenes cortesía de K. Lövblad, Ginebra, Suiza.

12 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Gadovist® 1.0 en angiografía por
resonancia magnética (MRA)
Las imágenes vasculares son importantes en la
detección y caracterización de la enfermedad
arterial.
La angiografía por sustracción digital (DSA):
w Invasiva
w Consume mucho tiempo
w Expone a los pacientes a la radiación ionizante.
La MRA (introducida en la década de 1990) es no
invasiva, y fue mejorada aún más por el uso de
mejoradores del contraste.
La MRA mejorada de contraste con Gadovist® 1.0
es en términos diagnósticos por lo menos tan fiable
40,41
como el DSA.

10a 10b

10 DSA intraarticular y MRA mejorada de contraste con Gadovist® 1.0.

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Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 13

 En comparación con los agentes de contraste Gadovist ®1.0 también proporcionó una mejor
de 0,5 M, la MRA con Gadovist ® 1.0 en visualización de los segmentos de los vasos y
voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad mayor contraste ambiente-vaso que el
30,42
aorto-ilíaca , alcanzó: gadopentetato de dimeglumina en un estudio
31
w Aumento de la relación señal a ruido de más reciente.
del 70% (p <0,01)
w Mejor relación contraste-ruido
w Calidad mejorada de imagen de MRA 3D
pélvica
16 mL Gd-DTPA 16 mL Gd-BOPTA 16 mL Gadovist® ( dil.) 8 mL Gadovist®

11a 11b 11c 11d

11 Informes de casos de mayores relaciones señal-ruido y relaciones contraste-ruido con Gadovist® 1.0 en la MRA. Angiografías MR
aorto-ilíacas de un voluntario sano. Gd-DTPA = gadopentetato dimeglumina; Gd BOPTA = gadobenato dimeglumina. Imágenes
cortesía de Christoph Herborn y col., Comparación intraindividual de Gadopentetato de Dimeglumina, Gadobenato de
Dimeglumina, y Gadobutrol para Angiografía por resonancia magnética 3D pélvica, Invest Radiol 2003; 38 (1): 27- 33 con
autorización de LWW. 42
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14 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 MRI hepática y renal
La visualización precisa de las lesiones hepáticas y
renales juega un papel vital en el manejo eficaz de
la enfermedad focal hepática y renal.
w La sensibilidad diagnóstica y la precisión de
Gadovist® 1.0 fue comparable al gadopentetato
dimeglumina en un estudio multicéntrico de fase
III en 580 pacientes con lesiones hepáticas
43
conocidas o sospechadas, y en un estudio de
pacientes con enfermedad renal conocida o
7
sospechada.

12a 12b 12c

12 Gadovist® 1.0 ofrece una excelente calidad de imagen en la MRI hepática. Las imágenes muestran múltiples lesiones hepáticas en una
niña de 5 años de edad. Las imágenes a y b muestran un ligero contraste natural de las lesiones contra el tejido hepático en T 1 y T2.
Imagen c: La mejora de Gadovist® 1.0 permite la confirmación de que las lesiones no eran metastásicas. Imágenes cortesía de
W. Hirsch, Leipzig, Alemania.
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Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 15

 ¿Cómo se compara Gadovist® con otros medios de contraste de MRI a base de gadolinio?
Clase estructural No iónico Lineal Iónico Lineal Macrocíclico

Nombre comercial Omniscan OptiMARK Magnevist MultiHance Primovist Gadovist 1.0 ProHance Dotarem
Nombre genérico Gadodi- Gadoverset - Gadopentetato Gadobenato Gadoxetato Gadobutrol Gadoteridol Gadoterato
amida amida dimeglumina
Abreviatura GD-DTPA Gd-DTPA- Gd-DTPA Gd-BOPTA Gd-EOB-DTPA Gd-BT-DO3A Gd-HP-DO3A Gd-DOTA
-BMA BMEA
Concentración 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 1.0 0.5 0.5
[mol/L]
Exceso de uniones 5.0% 10.0% 0.1% 0% 0.5% 0.1% 0.1% 0%
Relajación
(T3 en plasma, 37° C) 4.0 4.5 3.7 5.5 6.2 5.0 3.7 3.5
[l/mmol-1s- 1 ]
T1 - tiempos de acor- 880.85 w 864.80 960.96 w 1036.96 870.33 859.0
tamiento (ms)en san-
gre para agente 1 ml/l
Viscosidad [mPa*s] 1.4 2.0 2.9 5.3 1.19 3.7 1.3 2.0
Osmolalidad
[mOsm/kg H20] 790 1,100 1,960 1,970 668 1,910 630 1,350
Excreción renal renal renal renal 4-5%
, 50% renal; renal renal renal
hepatobiliar 50% hepatobiliar
Elaborador GE Covidien Bayer Bracco Bayer Bayer Bracco Guerbet

w No disponible
L.CL.MKT.IB.01.2016.0072

16 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Elaboración y conservación

Gadovist ® 1.0 está elaborado con los más altos

estándares de calidad en una instalación de Bayer
en Alemania. Todas las materias primas son
sometidas a prueba y evaluadas para contamina-
ción antes de su uso, y todas las etapas del proceso
de elaboración (que es casi totalmente automático)
están sujetas a controles de calidad continuos.
El cumplimiento de las normas de elaboración es
auditado regularmente por expertos internos,
autoridades reguladoras y consultores externos.

La integridad de nuestros procesos de elaboración y

los procedimientos de control de calidad garantizan
una excelente vida útil de los medios de contraste
de Bayer.

No es necesario el almacenamiento en frío para

Gadovist ® 1.0.

Gadovist ® 1.0 es estable a temperaturas de hasta

60°C durante 86 días. La luz (luz de día: 1,2 millones
de lux-hora y UV cercano; 200 watt-horas/metro
cuadrado) no tiene ninguna influencia sobre la
estabilidad de Gadovist ® 1.0 (datos en archivo de
Bayer).
L.CL.MKT.IB.01.2016.0072

Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 17

 Información general del producto †

Posología

Indicación Recomendaciones de dosificación aprobadas Otra información

Sistema Nervioso Para mejora del contraste en la resonancia magnética Para información de prescripción actual
central craneal y espinal. dosis de hasta 0,3 mmol/kg en adultos ± consultar la información del producto en
y 0,1 mmol/kg para niños de todas las edades, incluyendo la contraportada, prospecto del envase y/o
a los recién nacidos de término. ponerse en contacto con su distribuidor
Organización Bayer local
Otros sistemas Para la mejora de contraste de resonancia magnética del
corporales hígado o los riñones en pacientes con alta sospecha o
evidencia de lesiones focales para clasificar estas lesiones
como benignas o malignas, a dosis de hasta 0,3 mmol/kg
en adultos± y 0,1 mmol/kg para los niños de todas las
edades, incluyendo a los recién nacidos de término.

Angiografía por Para la mejora de contraste en la angiografía por resonancia ±

Resonancia Magnética magnética a dosis de hasta 0,3 mmol / kg en adultos
y 0,1 mmol/kg para los niños de todas las edades, incluyendo
a los recién nacidos de término.

Información del producto

Presentación
Vial Vial (vidrio tipo I) con un tapón (elastómero de clorobutilo) con una cápsula con una pestaña laqueada
interna y externa de aluminio puro conteniendo 7,5 ml, 15 ml o 30 ml de solución para inyección.

Tamaños de envase:
1 y 10 frascos
No todos los envases pueden ser comercializados.
L.CL.MKT.IB.01.2016.0072

18 Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste

 Referencias
1. Electronic Medicines Compendium (eMC)
for Gadovist 1.0. 2010.
2. Anzalone N, et al . Acta Radiol 2009;50:933-40.
3. Frenzel T, et al . Invest Radiol 2008;43:817-28.
4. Port M, et al . Biometals 2008;21:469-90.
5. Port M, et al . Invest Radiol 2005;40:565-73.
6. Rohrer M, et al . Invest Radiol 2005;40:715-24.
7. Tombach B, et al . Eur Radiol 2008;18:2610-9.
8. Balzer JO, et al . Eur Radiol 2003;13:2067-74.
9. Committee on Drugs and Contrast Media of the
American College of Radiology. Manual on contrast
media (version 7.0). 2010.
10. ESUR Contrast Media Safety Committee of the European
Society of Urogenital Radiology. ESUR Guidelines on
Contrast Media (version 7.0). ESUR website 2010.
11. European Medicines Agency. European Medicines Agency
makes recommendations to minimise risk of nephrogenic
systemic fibrosis with gadolinium-containing contrast
agents. EMEA press office 2009.
12. Sieber MA, et al . Invest Radiol 2008;43:65-75.
13. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety
Communication: New warnings for using gadolinium-
based contrast agents in patients with kidney
dysfunction. 2010.
14. Hahn G, et al . Invest Radiol 2009;44:776-83.
15. Safety, tolerability and pharmacokinetics of gadobutrol
1 molar in adose range of 0.3 - 1.5 mmol/kg b.w. in
healthy volunteers. Data on file B000. Bayer HealthCare,
Germany 2001.
16. Staks T, et al . Invest Radiol 1994;29:709-15.
17. Forsting M and Palkowitsch P. Eur JRadiol
2010;74:e186-92.
18. Palkowitsch P and Voth M. EurRadiol Suppl
2009;18:E47-E54.
L.CL.MKT.IB.01.2016.0072
19. Briefing Document for Gadobutrol Injection
(NDA 201,277). USFood and Drug Administration
Peripheral & Central Nervous System Drugs Advisory
Committee 21-1-2011.
20. Multicenter, intra-individually controlled, open-label study
of 1 molar gadobutrol in patients with CNS lesions. Data on
file AI68. Bayer HealthCare,Germany 1996.
21. Benner T, et al . J Magn Reson Imaging 2000;12:371-80.
22. Erb G, et al. Radiology 1997;205 (P):184-5.
23. Knauth M, et al . AJNRAm J Neuroradiol 1996;17:1853-9.
24. Lemke AJ, et al . Rofo 1997;167:591-8.
25. Tombach B, et al . Invest Radiol 2000;35:35-40.
26. Tombach B, et al . Radiology 2001;218:651-7.
27. Balzer JO, et al . Radiology 2003;229: Suppl 543-44.
28. Malik M, et al . Ann Noninvasive Electrocardiol
2009;14:242-50.
29. Meloni A, et al . Haematologica 2009;94:1625-7.
30. Goyen M, et al . J Magn Reson Imaging 2001;14:602-7.
31. Hadizadeh DR, et al . Am J Roentgenol 2010;194:821-9.
32. Tombach B and Heindel W. EurRadiol 2002;12:1550-6.
33. Huppertz A and Rohrer M. EurRadiol 2004;14 Suppl
5:M12-M18.
34. Anzalone N, et al . Cerebral neoplastic enhancing lesions:
Multicenter, randomized, crossover intraindividual
comparison between gadobutrol (1.0 M) and gadoterate
meglumine (0.5 M) at 0.1 mmol Gd/kg body weight in a
clinical setting. Eur JRadiol (2011),
doi:10.1016/j.ejrad.2011.07.005
35. Engelhorn T and Doerfler A. Imaging Decisions MRI
2008;11:26-32.
36. Kim ES, et al . Am J Neuroradiol 2010;31:1055-8.
37. Tombach B, et al . Radiology 2003;226:880-8.
38. Ge Y. AJNRAm J Neuroradiol 2006;27:1165-76.
39. Lövblad KO, et al . AJNRAm J Neuroradiol 2009;31:983-9.
40. Schaefer FK, et al . Rofo 2003;175:556-64.
41. Schaefer FK, et al . Eur JRadiol 2007;61:315-23.
42. Herborn CU, et al . Invest Radiol 2003;38:27-33.
43. Hammerstingl R, et al . Invest Radiol 2009;44:168-76.
Gadovist ® 1.0 - El poder del contraste 19
FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
Gadovist*
Gadobutrol
Solución inyectable de 1.0 mmol/ml
Versión 19
Basada en la decisión del GLC con fecha: 13 de Mayo de 2014
* ejemplos de nombres de marcas comerciales nacionales: Gadovist, Gadavist
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Gadovist Solución inyectable de 1.0 mmol/ml
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada mililitro contiene 1.0 mmol de gadobutrol (equivalente a 604.72 mg de
gadobutrol) como principio activo. 1 2
Excipiente: Cada ml contiene 0.00056 mmol (equivalente a 0.013 mg) de sodio
(ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de uso”).
Para la lista completa de excipiente(s), ver la sección “Lista de excipientes”'
3. FORMA FARMACÉUTICA
3
Solución inyectable.
Solución clara, de incolora a amarillo claro
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicación(es)
El Gadovist está indicado en adultos y niños de todas las edades, incluyendo
recién nacidos de término en:
-Realce del contraste en la resonancia magnética (RM) craneal y espinal.
-Realce del contraste en la RM hepática o renal en pacientes con sospecha
elevada o evidencia de presentar lesiones como benignas o malignas.
-Realce del contraste en la angiografía por resonancia magnética (ARM).
Gadovist también puede ser utilizado para obtener imágenes de RM de patologías de
cuerpo entero. Facilita la visualización de estructuras anormales o lesiones y ayuda a
la diferenciación entre el tejido sano y el tejido patológico.
4.2 Posología y método de administración
4.2.1 Método de administración
Este medicamento es para administración intravenosa únicamente.
Para instrucciones adicionales ver la sección “Instrucciones de uso/manejo”.
La dosis requerida se administra como una inyección en bolo.
Para estudios de perfusión cerebral se recomienda el uso de un inyector.
La IRM de realce de contraste puede comenzar inmediatamente después (poco después
de la inyección, dependiendo de las secuencias de pulsos empleadas y del protocolo
para la exploración). El mejoramiento óptimo de la señal se observa durante el primer
paso arterial para la angiografía por resonancia magnética (ARM) de realce de contraste
y durante un periodo de aproximadamente 15 minutos tras la inyección de Gadovist
para otras indicaciones (el tiempo depende del tipo de lesión/tejido).4 5
Las secuencias de imagen ponderadas en T1 son especialmente adecuadas para las ex-
ploraciones con contraste. 6 7 Se deben seguir las reglas de seguridad usuales para la
imagenología por resonancia magnética, por ejemplo, la exclusión de marcapasos cardiá-
cos e implantes ferromagnéticos.
4.2.2 Pauta posológica
Adultos:
La dosificación depende de la indicación. En general, una inyección intravenosa única de
0.1 mmol de Gadovist por kg de peso corporal (equivalente a 0.1 ml de Gadovist por kg
de peso corporal) es suficiente.
Si persiste una sospecha clínica fundada de la existencia de una lesión a pesar de un RM
con contraste sin hallazgos patológicos o cuando la obtención de una información más
precisa pueda influir sobre el tratamiento del paciente, puede administrarse una dosis
adicional de hasta 0,2 ml/kg p.c. durante los 30 minutos siguientes a la primera inyección.
-IRM de Cuerpo Completo (excepto MRA) 8 9 10 11 12
En general, la administración de 0.1 ml de Gadovist por kg de peso corporal es suficiente
para responder la pregunta clínica.
-ARM con realce de contraste 13 14 15
Imagenología de un campo de visión:
7.5 ml para peso corporal inferior a 75 kg
10 ml para peso corporal de 75 kg o superior
(correspondientes a 0.1-0.15 mmol por kg de peso corporal)
Imagenología de más de un campo de visión:
15 ml para peso corporal inferior a 75 kg
20 ml para peso corporal de 75 kg o superior
(correspondientes a 0.2-0.3 mmol por kg de peso corporal)
4.2.3 Poblaciones especiales de pacientes
4.2.3.1 Pacientes pediátricos
En los niños de todas las edades, incluyendo a los recién nacidos, se recomienda una
dosis única de 0.1 mililitros de gadobutrol por kg de peso corporal (equivalente a 0.1 ml
de Gadovist por kg de peso corporal) para todas las indicaciones, ver la sección “Indicación
16 17 18 19
(es)”.
4.2.3.2 Pacientes geriátricos 20
En los ensayos clínicos no se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia
entre los pacientes adultos mayores (65 años y mayores) y los pacientes más
jóvenes y otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las
respuestas entre los pacientes adultos mayores y los más jóvenes. No es necesario realizar
ningún ajuste de la dosis. 21
4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia hepática
Debido a que el Gadobutrol es eliminado exclusivamente de forma inalterada por los
riñones, no se considera necesario un ajuste de la dosis (ver también la sección
“Propiedades farmacocinéticas”).
4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal 22
La eliminación del gadobutrol se prolonga en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo,
para garantizar imágenes diagnósticamente útiles, no se recomienda ajustar la dosis
la sección “Propiedades farmacocinéticas”).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso
23 24
Los estados pronunciados de agitación, ansiedad y dolor pueden aumentar el riesgo
de reacciones adversas o intensificar las reacciones relacionadas con el medio de
25 26 27 28
contraste.
4.4.1 Hipersensibilidad
Especialmente se requiere una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio en los pacientes
con hipersensibilidad conocida a Gadovist 29
Como con otros medios de contraste intravenosos, el Gadovist puede asociarse con
reacciones de hipersensibilidad/anafilactoides u otras reacciones idiosincrásicas
caracterizadas por manifestaciones cardiovasculares, respiratorias o cutáneas y hasta
reacciones graves que incluyen choque.
El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor en caso de
- una reacción previa a medios de contraste
- historial de asma bronquial
- historial de trastornos alérgicos
En pacientes con predisposición alérgica, la decisión de emplear Gadovist debe tomarse des
pués de realizar una cuidadosa valoración de la relación riesgo-beneficio.
La mayoría de estas reacciones se producen en menos de media hora después de la adminis-
tración. Por tanto, se recomienda la observación del paciente posterior al procedimiento.30 31 32
Es necesario disponer de medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad,
así como estar preparados para iniciar medidas de emergencia.
Se han observado raramente reacciones retardadas (después de horas y hasta varios días)
33 34
(ver la sección “Efectos no deseados”).
Los pacientes que tomen beta bloqueadores que experimenten hipersensibilidad pueden ser
resistentes al tratamiento con agonistas beta. 35 36 37
4.4.2 Función renal alterada
Hasta ahora no se ha observado insuficiencia renal.38
Antes de administrar Gadovist se debe efectuar un tamizaje de disfunción renal a todos los
pacientes, haciendo un historial y/o pruebas de laboratorio.
En los pacientes con insuficiencia renal grave debe realizarse una cuidadosa valoración riesgo-
beneficio, pues en tales casos está retrasada la eliminación del medio de contraste.
Dado que Gadobutrol se elimina por vía renal, se ha de dejar transcurrir un periodo de tiempo
suficiente para la eliminación del medio de contraste del cuerpo antes de cualquier readminis-
tración a pacientes con insuficiencia renal. Normalmente, en los pacientes con insuficiencia
renal leve o moderada se observó una recuperación completa en la orina en 72 horas. En los
pacientes con insuficiencia renal grave se recuperó en la orina por lo menos el 80% de la dosis
administrada en 5 días (ver también la sección “Propiedades farmacocinéticas”). 39
Gadovist se puede eliminar del cuerpo mediante hemodiálisis. Después de 3 sesiones de diálisis,
aproximadamente el 98% del agente se elimina del cuerpo. 40 41 42 En los pacientes some-
tidos ya a hemodiálisis al momento de la administración de Gadovist, debe considerarse la
iniciación rápida de la hemodiálisis después de la administración de Gadovist para aumentar
la eliminación del medio de contraste. Ha habido informes de fibrosis sistémica nefrogénica
(NSF) (ver la sección “Efectos no deseados”) asociada con el uso de medios de contraste que
contienen gadolinio, incluyendo Gadovist, en pacientes con
- insuficiencia renal grave aguda o crónica (GFR < 30 ml/min/1.73 m2) o
- insuficiencia renal aguda de cualquier gravedad debido al síndrome hepatorrenal o en el
periodo perioperatorio del trasplante hepático.
Por tanto, Gadovist sólo se usará en estos pacientes después de una cuidadosa evaluación
riesgo/beneficio. 43 44 45
4.4.3 Trastornos epilépticos
Al igual que con otros medios de contraste que contienen quelatos de gadolinio, debe tomarse
especial precaución en los pacientes con un umbral convulsivo bajo 46
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
No hay datos disponibles de estudios clínicos sobre exposición a gadobutrol durante el embarazo.
Estudios en animales a dosis clínicamente relevantes no han mostrado toxicidad en la
reproducción después de la administración repetida (ver la sección “Datos preclínicos de
47
seguridad”).
Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Gadovist no deberá usarse durante el
embarazo a menos que sea estrictamente necesario. 48
4.6.2 Lactancia 49 50
No se sabe si el gadobutrol se excreta en la leche humana. Hay evidencia a partir de datos
no clínicos de que el gadobutrol se excreta en la leche materna en muy pequeñas cantidades
(menos del 0.1% de la dosis administrada por vía intravenosa) y la absorción desde el tracto
gastrointestinal es escasa (aproximadamente el 5% de la dosis administrada por vía oral se
excretó en la orina) (Ver la sección “'Propiedades farmacocinéticas”). 51 52
A las dosis clínicas, no se esperan efectos en el lactante y Gadovist puede utilizarse durante
la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria
Se desconocen.
53 54 55
4.8 Efectos no deseados
4.8.1 Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad del Gadovist se basa en datos a partir de más de 6300 pacientes
56 57
en estudios clínicos y de estudios de vigilancia postcomercialización.
Las reacciones adversas al fármaco más frecuentemente observadas (<0.5 %) en pacientes
que reciben Gadovist son cefalea, náusea y mareos.
Las reacciones adversas al fármaco más graves en pacientes que reciben Gadovist son paro
cardíaco y reacciones anafilactoides intensas.
58
Son raras las reacciones alergoides retrasadas (horas después hasta varios días).
La mayoría de los efectos no deseados fueron de intensidad leve a moderada.
4.8.2 Lista tabulada de las reacciones adversas
Las reacciones adversas del fármaco observadas con Gadovist se representan en la tabla
siguiente. Se clasifican según la Clase de Órganos y Sistemas (MedDRA versión 14.1). El término
MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos
y trastornos relacionados.
Las reacciones adversas al fármaco de los ensayos clínicos se clasifican de acuerdo a sus
frecuencias. Los grupos de frecuencia se definen según la convención siguiente: comunes:
≥ 1/100 a < 1/10; no comunes: ≥ 1/1,000 a < 1/100; raras: < 1/10,000 a < 1/1,000.
Las reacciones adversas al fármaco identificadas únicamente durante la vigilancia post-
comercialización, y para las que no pudo estimarse la frecuencia, se exponen como
“desconocidas”. 59
En cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de
gravedad.
* Existen reportes de desenlaces potencialmente mortales y/o mortales para esta ADR 62
# Ninguno de los síntomas individuales de ADR enumerados bajo hipersensibilidad/reacción
anafilactoide identificados en ensayos clínicos alcanzaron una frecuencia mayor de rara
(excepto la urticaria)
§ Hipersensibilidad/reacciones anafilactoides identificadas únicamente durante la vigilancia
postcomercialización (frecuencia desconocida)
0 Las reacciones en el sitio de la inyección (varios tipos) comprenden los términos siguientes:
Extravasación en el sitio de la inyección, quemazón en el sitio de la inyección, frío en el sitio de
la inyección, calor en el sitio de la inyección, eritema o erupción en el sitio de la inyección,
dolor en el sitio de la inyección, hematoma en el sitio de la inyección.
4.8.3 Información adicional sobre las poblaciones especiales
4.8.3.1 Pacientes pediátricos 63
Con base en dos estudios de dosis única de fase I/III en 138 sujetos con edades de 2-17 años
y 44 sujetos con edades de 0-<2 años, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adver
sas del fármaco en niños de todas las edades incluyendo neonatos a término completo son
consistentes con el perfil de reacción adversa del fármaco conocido en adultos. Esto se ha
confirmado en un estudio de fase IV que incluye más de 1 100 pacientes pediátricos y vigila
ncia postcomercialización.
4.9 Sobredosis
Dosis únicas del gadobutrol, a concentraciones tan altas como 1.5 mmol de gadobutrol/kg de
64
peso corporal, se toleraron bien.
No se han reportado signos de intoxicación debidos a una sobredosis durante su empleo en
la práctica clínica hasta el momento.
En caso de sobredosis inadvertida, se recomienda la monitorización cardiovascular (incluyendo
por electrocardiograma) y el control de la función renal como medida de precaución. 65 66 67 68 69
Gadovist puede eliminarse por hemodiálisis (ver “Advertencias y precauciones especiales de uso”).70
4.10 Poblaciones especiales
4.10.1 Pacientes pediátricos
En los niños de todas las edades, incluyendo a los recién nacidos a término completo, se
recomienda una dosis única de 0.1 mililitros de gadobutrol por kg de peso corporal (equi-
valente a 0.1 ml de Gadovist por kg de peso corporal) para todas las indicaciones, ver la
sección “Indicación(es)”. 71 72 73 74
Con base en dos estudios de dosis única de fase I/III en 138 sujetos con edades de 2-17 años
y 44 sujetos con edades de 0-<2 años, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas
del fármaco en niños de todas las edades incluyendo neonatos a término completo son con-
sistentes con el perfil de reacción adversa del fármaco conocido en adultos. Esto se ha con-
firmado en un estudio de fase IV que incluye más de 1 100 pacientes pediátricos y vigilancia
postcomercialización.
4.10.2 Pacientes geriátricos 75
En los ensayos clínicos no se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre
los pacientes adultos mayores (65 años y mayores) y los pacientes más jóvenes y otra ex-
periencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes
adultos mayores y los más jóvenes. No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis.
4.10.3 Pacientes con insuficiencia hepática 76
Debido a que el Gadobutrol es eliminado exclusivamente de forma inalterada por los riñones,
no se considera necesario un ajuste de la dosis (ver también la sección “Propiedades farmaco-
cinéticas”).
4.10.4 Pacientes con insuficiencia renal 77
La eliminación del gadobutrol se prolonga en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo,
para garantizar imágenes diagnósticamente útiles, no se recomienda ajustar la dosis (ver
también la sección “Advertencias y precauciones especiales de uso” y la sección “Propiedades
farmacocinéticas”).
Hasta ahora no se ha observado insuficiencia renal. 78
Antes de administrar Gadovist se debe efectuar un tamizaje de disfunción renal a todos los
pacientes, haciendo un historial y/o pruebas de laboratorio.
En los pacientes con insuficiencia renal grave debe realizarse una cuidadosa valoración riesgo-
beneficio, pues en tales casos está retrasada la eliminación del medio de contraste.
Dado que Gadobutrol se elimina por vía renal, se ha de dejar transcurrir un periodo de tiempo
suficiente para la eliminación del medio de contraste del cuerpo antes de cualquier re-adminis-
tración a pacientes con insuficiencia renal. Normalmente, en los pacientes con insuficiencia
renal leve o moderada se observó una recuperación completa en la orina en 72 horas. En los
pacientes con insuficiencia renal grave se recuperó en la orina por lo menos el 80% de la dosis
79
administrada en 5 días (ver también la sección “Propiedades farmacocinéticas”).
Gadovist se puede eliminar del cuerpo mediante hemodiálisis. Después de 3 sesiones de diálisis,
80 81 82
aproximadamente el 98% del agente se elimina del cuerpo. En los pacientes sometidos
ya a hemodiálisis al momento de la administración de Gadovist, debe considerarse la iniciación
rápida de la hemodiálisis después de la administración de Gadovist para aumentar la eliminación
del medio de contraste. Ha habido informes de fibrosis sistémica nefrogénica (NSF) (ver la
sección “Efectos no deseados”) asociada con el uso de medios de contraste que contienen
gadolinio, incluyendo Gadovist, en pacientes con:
- insuficiencia renal grave aguda o crónica (GFR < 30 ml/min/1.73 m2) o
- insuficiencia renal aguda de cualquier gravedad debido al síndrome hepatorrenal o en el
periodo perioperatorio del trasplante hepático.
Por tanto, Gadovist sólo se usará en estos pacientes después de una cuidadosa evaluación
83 84 85
riesgo/beneficio.
4.10.5 Embarazo y lactancia
4.10.5.1 Embarazo
No hay datos disponibles de estudios clínicos sobre exposición a gadobutrol durante el embarazo.
Estudios en animales a dosis clínicamente relevantes no han mostrado toxicidad en la
reproducción después de la administración repetida (ver la sección “Datos preclínicos
de
seguridad”). 86
Se desconoce el riesgo potencial para los humanos
87
Gadovist no deberá usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.
4.10.5.2 Lactancia 88 89
No se sabe si el gadobutrol se excreta en la leche humana.
Hay evidencia a partir de datos no clínicos de que el gadobutrol se excreta en la leche materna
en muy pequeñas cantidades (menos del 0.1% de la dosis administrada por vía intravenosa)
y la absorción desde el tracto gastrointestinal es escasa (aproximadamente el 5% de la dosis
administrada por vía oral se excretó en la orina) (ver la sección “Propiedades farmaco-
90 91
cinéticas”).
A las dosis clínicas, no se esperan efectos en el lactante y Gadovist puede utilizarse durante
la lactancia.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: medios de contraste paramagnéticos
Código ATC: V08C A09
5.1.1 Mecanismo de acción
Gadovist es un agente de contraste paramagnético para la imagenología por resonancia
magnética.
El efecto de realce de contraste es mediado por el gadobutrol, un complejo neutro (no iónico)
que consiste de gadolinio (III) y el ligando macrocíclico ácido dihidroxi-hidro-ximetilpropil-
tetraazaciclododecano-triacético (butrol).
Cuando se utilizan secuencias de imagen ponderadas en T1 en imagenología de resonancia
magnética de protón, el acortamiento del tiempo de relajación espín-red, inducido por el ion
gadolinio, de los núcleos atómicos excitados conducen a un aumento en la intensidad de la
92
señal y, por lo tanto, a un aumento del contraste de la imagen de ciertos tejidos.
Sin embargo, en las secuencias ponderadas en T2*, la inducción de inhomogeneidades del
campo magnético local debido al gran momento magnético del gadolinio y a concentraciones
93
elevadas (durante la inyección en bolo) produce una disminución de la señal.
5.1.2 Efectos farmacodinámicos
El gadobutrol conduce a un acortamiento notorio en los tiempos de relajación incluso a bajas
concentraciones. A pH 7, una fuerza del campo magnético de 0.47 T 94y 40°C, la relaxividad (r1),
determinada a partir de la influencia del tiempo de relajación espínred (T1) de los protones
en el plasma, es aproximadamente 5.6 l/(mmol<seg) y la relaxividad (r2), determinada a
partir de la influencia en el tiempo de relajación espín-espín (T2) - es aproximadamente 6.5
l/(mmol seg). 95 La relaxividad muestra únicamente ligera dependencia de la intensidad del campo
magnético. 96 97
El ligando macrocíclico forma un complejo estable con el ion paramagnético gadolinio con una
estabilidad extremadamente alta in vivo e in vitro (constante de estabilidad termodinámica:
log K = 21-22) 98 99 El gadobutrol es un compuesto altamente hidrosoluble y sumamente hidrófilo,
con un coeficiente de partición entre n-butanol y el amortiguador a pH 7.6 de aproximadamente
0.006. 100 La sustancia no muestra ninguna interacción inhibitoria con enzimas. 101 102
5.1.3 Eficacia clínica y seguridad
En un estudio diseñado como comparación cruzada, intraindividuos, se comparó Gadovist con
gadoterato de meglumina (ambos a 0.1 mmol/kg) en la visualización de lesiones intensificadas
neoplásicas cerebrales en 132 pacientes.
El criterio de valoración principal fue la preferencia general por Gadovist o gadoterato
 Tabla 1: Reacciones adversas al fármaco reportadas en ensayos clínicos o durante En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se observó una recuperación
la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con Gadovist completa en la orina en 72 horas. En los pacientes con insuficiencia renal grave se recuperó
en la orina aproximadamente el 80% de la dosis administrada en 5 días (ver también las
secciones “Posología y método de administración” y “Advertencias y precauciones especiales
127 128
de uso”).
Si la función renal está gravemente restringida, el tratamiento con hemodiálisis podría
Clase de Común No Común Rara Desconocida considerarse necesario.
129 130
En los pacientes que requerían diálisis, el gadobutrol se
Órgano y Sistema eliminó casi completamente del suero después de la tercera diálisis131 132
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Los datos no clínicos no indican ningún riesgo especial para el ser humano con base en los
estudios convencionales de toxicidad sistémica, genotoxicidad y potencial de sensibilización
Hipersensibilidad/re- por contacto.
acción anafilactoide* 5.3.1 Tolerancia sistémica
# (por ejemplo En los estudios experimentales de tolerancia sistémica en animales después de la adminis-
choque anafilactoi- tración intravenosa diaria repetida no hubo hallazgos que se opongan a una administración
133
de§, colapso diagnóstica única de Gadovist en humanos. Con base en los resultados de los estudios
circulatorio§, paro de toxicidad aguda, es muy improbable un riesgo de intoxicación aguda con Gadovist.134
respiratorio§, edema 5.3.2 Toxicidad reproductiva
Los estudios de toxicología reproductiva con dosis intravenosas repetidas causaron un retraso
pulmonar§, del desarrollo embrionario en ratas y conejos y un aumento de la embrioletalidad en ratas,
broncoespasmo§, conejos y monos con niveles de dosis de 8 a 16 veces (basado en la superficie corporal) o 25
cianosis§, inflamación a 50 veces (basado en el peso corporal) superiores a la dosis diagnóstica en humanos.
135 136 137 138

orofaríngea§, edema Se desconoce si estos efectos también pueden ser inducidos por una administración única.
laríngeo§, Gadovist no fue embriotóxico cuando se administró repetidamente durante la organogénesis
hipotensión60, a dosis de hasta 2 veces (ratas y monos) o 5 veces (conejos) la dosis recomendada única en
aumento de la presión humanos, con base en la superficie corporal o hasta 6 veces (monos) o 15 veces (ratas y
arterial§, dolor conejos) la dosis única recomendada en humanos con base en el peso corporal.
torácico§, urticaria, Gadovist no fue teratogénico en ratas, conejos ni monos incluso cuando se administró
edema facial, repetidamente durante la organogénesis a los niveles probados de dosis máximas de 8 a 32
angioedema§, veces (con base en la superficie corporal) o 25 a 100 veces (con base en el peso corporal)
139 140 141 142
superiores a la dosis diagnóstica en humanos.
conjuntivitis§, edema 5.3.3 Estudios en animales neonatos/jóvenes
palpebral, rubor, Los estudios de toxicidad de dosis únicas y repetidas en ratas neonatas y jóvenes no mostraron
hiperhidrosis§, tos§, hallazgos que sugieran un riesgo específico para usar en niños de todas las edades incluyendo
estornudos§, neonatos a término completo y lactantes.
143 144 145

sensación de 5.3.4 Genotoxicidad

quemazón§, palidez§) Los estudios de los efectos genotóxicos (pruebas de mutación génica, cromosómica y genómica)
de Gadovist in vivo e in vitro no dieron ninguna indicación de un potencial mutágeno. 146
No se ha realizado ningún estudio del potencial tumorígeno de Gadovist. Esto no se consideró
Trastornos del Dolor de cabeza Mareo Pérdida de la necesario, pues Gadovist no mostró propiedades genotóxicas y ningún efecto tóxico en los
sistema nervioso Disgeusia consciencia* tejidos de crecimiento rápido.
Parestesia Convulsión 5.3.5 Tolerancia local y potencial de sensibilización por contacto
Parosmia Los estudios experimentales de tolerancia local con Gadovist después de la administración
intravenosa única y repetida y de la administración intraarterial única no han ocasionado
efectos locales adversos.
Trastornos cardíacos Taquicardia Paro cardiaco* Los estudios experimentales de tolerancia local después de la administración paravenosa,
Palpitaciones subcutánea e intramuscular única indicaron que pueden aparecer reacciones leves de in-
tolerancia local en el lugar de la administración después de la administración paravenosa
147
inadvertida.
Trastornos respirato- Disnea* Los estudios sobre efectos sensibilizantes por contacto no dieron indicios de un potencial
rios, torácicos y
148
sensibilizante de Gadovist.
mediastínicos 5.3.6 Farmacología de seguridad
En estudios preclínicos de farmacología de seguridad cardiovascular, dependiendo de la dosis
Trastornos gastrointes- administrada, se observaron aumentos transitorios de la presión arterial y de la contractilidad
Náusea Vómito Boca seca miocárdica.149 150
tinales 6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
156

Eritema Ácido clorhídrico 1 N Calcobutrol sódico167 Trometamol Agua para inyección 158
Trastornos de la piel y Prurito (incluyendo Fibrosis Sistémica 61 6.2 Incompatibilidades
del tejido subcutáneo prurito generalizado) Nefrogénica (NSF) Debido a la falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con
Erupción cutánea otros medicamentos.
6.3 Vida útil
159
(incluyendo erupción
Después de que el frasco/vial se ha abierto, o que la jeringa precargada o el cartucho pre-
generalizada, cargado se ha preparado para su uso, el Gadovist permanece estable por 24 horas a 20 -
macular, papular, 25 °C y después se debe desechar.
160

pruriginosa) 6.4 Precauciones especiales de conservación

Mantener en lugar fresco y seco, a no más de 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
161

Trastornos generales y Reacción en el sitio Malestar general

de la inyección0 Sensación de frío - Viales de inyección
condiciones en el sitio 6.6 Instrucciones de uso/manejo
162

de administración Sensación de calor

de meglumina mediante la mediana del lector enmascarado. La superioridad de Gadovist
se demostró mediante un valor p de 0.0004. En detalle, se observó una preferencia por
el Gadovist en 42 pacientes (32 %) en comparación con una preferencia general por el
gadoterato de meglumina en 16 pacientes (12 %). Para 74 pacientes (56 %) no hubo
preferencia por ninguno de los medios de contraste.
Para las variables secundarias, se encontró que la relación lesión a cerebro fue estadística
y significativamente mayor para Gadovist (p<0.0003). El porcentaje de realce fue mayor
con Gadovist en comparación con el gadoterato de meglumina, con una diferencia
estadísticamente significativa para el lector enmascarado (p<0.0003).
La relación contraste a ruido demostró un valor medio mayor después del Gadovist 103 139
en comparación con el gadoterato de meglumina.104 105 La diferencia no fue estadísticamente
significativa. 105
5.2 Propiedades farmacocinéticas
5.2.1 Introducción general
El gadobutrol se comporta en el organismo como otros compuestos muy hidrófilos,
biológicamente inertes que se excretan renalmente (por ejemplo manitol o inulina).
5.2.2 Absorción y distribución
El gadobutrol se distribuye rápidamente por el espacio extracelular. La unión a proteínas es
despreciable. 106 Después de una dosis de 0.1 mmol de gadobutrol/kg de peso corporal, se
midió un promedio de 0.59 mmol de gadobutrol/l de plasma 2 minutos después de la in-
yección y 0.3 mmol de gadobutrol/l de plasma 60 minutos después de la inyección. 107
Investigaciones en animales:
En ratas se ha demostrado que el gadobutrol no penetra la barrera hematoencefálica intacta.108 109
La transferencia placentaria en conejas fue insignificante, el 0.01% de la dosis administrada
se detectó en los fetos.
110 111
En las ratas lactantes, menos del 0.1% de la dosis total administrada se excretó en la leche
materna. 112 113
En las ratas, la absorción después de la administración oral fue muy
pequeña y de aproximadamente 5%, con base en la fracción de la dosis excretada en la
orina.114 115
No se ha observado la circulación enterohepática. 116
5.2.3 Metabolismo
El gadobutrol no es metabolizado.117
5.2.4 Eliminación
El gadobutrol se elimina del plasma con una vida media terminal promedio de 1.81 horas
(intervalo de 1.33 - 2.13 horas).
El gadobutrol se excreta de forma inalterada por los riñones. La eliminación extrarrenal es
6.6.1 Inspección visual
Este medicamento debe ser inspeccionado visualmente antes de usarse.
El Gadovist no se debe utilizar en caso de cambios de coloración importantes, aparición de
insignificante.118 En individuos saludables, la depuración renal del gadobutrol es de 1.1 a partículas extrañas o un contenedor defectuoso.
1.7 ml/min/kg y es, por tanto, comparable a la depuración renal de la inulina, indicando que 6.6.2 Viales
el gadobutrol se elimina por filtración glomerular. Más del 50 % de la dosis administrada Extraiga el Gadovist en la jeringa únicamente inmediatamente antes del uso.
se eliminó en la orina dos horas después de la administración intravenosa. El Gadobutrol fué Nunca perfore el tapón de goma más de una vez.
completamente excretado en 24 horas. Menos del 0.1 % se eliminó mediante las heces.119 Deseche cualquier solución de medio de contraste no utilizado en una exploración.
5.2.5 Linealidad / No linealidad
La farmacocinética del gadobutrol en humanos es proporcional a la dosis (por ejemplo, Cmáx,
120
ABC) e independiente de la dosis (por ejemplo, Vss, t1/2), respectivamente.
5.2.6 Información adicional sobre las poblaciones especiales 121
5.2.6.1 Pacientes geriátricas CCDS19, versión 19
Debido a los cambios fisiológicos en la función renal con la edad, en los adultos mayores Aprobada Mayo 2014.
voluntarios saludables (65 años de edad y mayores), la exposición sistémica aumentó en
aproximadamente 33% (hombres) y 54% (mujeres) y la vida media terminal en aproximada-
mente 33% (hombres) y 58% (mujeres). La depuración plasmática se reduce en aproximada-
mente 25% (hombres) y 35% (mujeres), respectivamente. La recuperación de la dosis ad-
ministrada en la orina fue completa después de 24 h en todos los voluntarios y no hubo
122
diferencias entre los voluntarios saludables adultos mayores y no adultos mayores.
5.2.6.2 Pacientes pediátricos
La farmacocinética del gadobutrol es similar en la población pediátrica con edad < 18 años
123 124 125
y en los adultos (ver la sección “Posología y método de administración”).
Se han realizado dos estudios de dosis única de fase I/III en pacientes pediátricos <18 años.
La farmacocinética se evaluó en 130 pacientes pediátricos con edades de 2 a < 18 años y
en 43 pacientes pediátricos <2 años de edad (incluyendo neonatos a término completo).
Se demostró que el perfil farmacocinético del gadobutrol en niños de todas las edades es
similar al de los adultos, resultando en valores similares para el ABC, depuración plasmática
normalizada por peso corporal y Vss, así como la vida media de eliminación y la velocidad
de excreción.
5.2.6.3 Pacientes con insuficiencia renal
En los pacientes con alteración de la función renal, la vida media sérica del gadobutrol se
prolongó debido a la disminución de la filtración glomerular
La vida media terminal media se prolongó hasta 5.8 horas en los pacientes con insuficiencia
de leve a moderada (80>CLCR>30 ml/min) y se prolongó más hasta 17.6 horas en los pacientes
126
con insuficiencia severa sin diálisis (CLCR<30 ml/min).
La depuración sérica media se redujo hasta 0.49 ml/min/kg en los pacientes con insuficiencia
leve a moderada (80>CLCR>30 ml/min) y hasta 0.16 ml/min/kg en los pacientes con in-
suficiencia severa sin diálisis (CLCR<30 ml/min)..
7. REFERENCIAS
1 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 85 Wick-Mumberg M. Justification Document No. 050 - Editorial/Formal changes in mandatory statements, dated 14.06.2012, CCDS version 17 to 18
2 Manufacturing description bottle P.3.3.901#004432337 version 04, vial P.3.3.901#004432353 version 5, cartridge P.3.3.901#004464 86 Nonclinical Research Reports A420, dated 14.03.95; A894, dated 20.01.94; A576, dated 18.03.94, AK62, dated 01.09.95, AK74, dated 31.10.95
690 version 02, Syringe- P.3.3.901#004432342 version 07; Batch Formula P.3.2.901#004432328 version 06 87 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0
3 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 88 Voth M. Justification Document – Update of information on gadobutrol transfer into milk, inclusion of information on absorption
4 Clinical Research Reports A04519, A02885 and A04542 after oral administration, inclusion of recommendation for breastfeeding, 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
5 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 89 Voth M. Justification Document – Update of information on gadobutrol transfer into milk, inclusion of information on absorption
to 16 after oral administration, revision of recommendation for breastfeeding, 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
6 Clinical Research Reports AC42, dated 06.09.1996, AC86, dated 09.09.1996, 90 Nonclinical Research Report 9584, dated 19.07.1991
AC86R, dated 22.11.1996, AI68, dated 09.12.1996, AI79, dated 21.11.1996, B681, dated 30.08.1999 91 Nonclinical Research Report 9123, dated 16.10.1990
7 Endrikat J. Justification Document No. 056 - Deletion of recommendation to use T2*-weighted sequences for brain perfusion studies, 92 Frenzel T. Justification Document – Amendment of information on mechanism of action and pharmacodynamic effects, dated 15.
dated 14.06.2012, CCDS version 17 to 18 04.2010, xCCDS version 15 to 16
8 Clinical Research Report 304561. 93 Clinical Research Reports AI69, dated 09.12.1996, AK76, dated 22.11.1996, B291 , dated 03.04.2000
9 Clinical Research Report 94055 / A02140 94 Frenzel T. Justification Document – Amendment of information on mechanism of action and pharmacodynamic effects, dated 15.
10 Clinical Research Report 304562. 04.2010, xCCDS version 15 to 16
11 Clinical Research Report 304561. 95 Nonclinical Research Report 9123, dated 16.10.1990
12 Voth M. Justification Document – Inclusion of dosage information for the indication „Contrast enhanced MRI of other body regions: 96 Rohrer M et al. Comparison of Magnetic Properties of MRI Contrast Media Solutions at Different Magnetic Field Strengths. Invest
liver, kidneys, dated Radiol 2005; 40: 715–724.
15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 97 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0
13 Clinical Research Reports A04519, A02885 and A04542 98 Tóth E et al. Equilibrium and kinetic studies on complexes of 10- [2,3-dihydroxy- ( 1-hydroxymethyl) -propyl] - 1,4,7,10-tetraaza-
14 Clinical Research Report B204 cyclododecane-1 ,4,7-triacetate. Inorg Chim Acta. 1996; 249: 191-199.
15 Voth M. Justification Document – Inclusion of dosage information for the indication „Contrast enhancement in Magnetic Resonance 99 Frenzel T. Justification Document – Amendment of information on mechanism of action and pharmacodynamic effects, dated 15.
Angiography, dated 04.2010, xCCDS version 15 to 16
15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 100 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0
16 Clinical Study Report A40794, dated 06.10.2008 101 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0
17 Module 2.5 Clinical Overview of Brain Event Code 2660 102 Nonclinical Research Report 9123, dated 16.10.1990
18 Clinical Study Report PH-37277, dated 03.04.2014 103 Nonclinical Study Report A34150, dated 19.03.2009
19 Module 2.5 Clinical Overview of Brain Event Code 6858 104 Endrikat J. Justification Document No. 052 - Addition of comparative clinical data vs. Dotarem in CNS imaging in section 5.1
20 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 (SENTINEL Study), dated 14.06.2012, xCCDS version 17 to 18
21 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 105 Endrikat J. Justification Document No. 052 - Addition of comparative clinical data vs. Dotarem in CNS imaging in section 5.1
22 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 (SENTINEL Study), dated 14.06.2012, xCCDS version 17 to 18
23 Pering C. Expert Statement – Harmonization of Wording (MRI-specific) Gadovist CCDS, section 4.4 ‘Special warnings and precautions 106 Nonclinical Research Report 9139/II, dated 01.04.1993
for use, dated 29.05.2006, LM version 11.0 to 12.0 107 Clinical Research Report 9746, dated 25.01.1994, Table 10, Appendix Ia (IV/3909)
24 Michel A. Expert Statement – Gadovist (Gadobutrol) CCDS, chapter “Special warnings and precautions for use”, dated 07.02.2008, LM 108 Nonclinical Research Report A475, dated 05.03.1993
version 11.0 to 12.0 109 Clinical Research Reports AC42, dated 06.09.1996, AC86, dated 09.09.1996, AC86R, dated 22.11.1996, AI68, dated 09.12.1996,
25 Avrahami E. Panic attacks during MR imaging: treatment with i.v. diazepam. AJNR Am J Neuroradiol 1990;11: 833-835 AI79, dated 21.11.1996, B681, dated 30.08.1999
26 Nelson KL y col. Anxiety-related reactions associated with magnetic resonance imaging examinations. JAMA. 1993; 270: 745-747 110 Nonclinical Research Report 9586, dated 05.09.1991
27 Klein DS. Prevention of claustrophobia induced by MR imaging: use of alprazolam [letter]. AJR Am J Roentgenol 1991;156: 633 111 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0
28 Clauss W. Expert. Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CCT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 112 Nonclinical Research Report 9584, dated 19.07.1991
29 Michel A. Expert Statement – Gadovist (Gadobutrol) CCDS, chapter ‘Contra-indications’ and ‘Special warnings precautions for use’, 113 Erbach E. Justification Document – Amendment of information on investigations of gadobutrol tranfer into milk and absorption
dated 07.02.2008, LM version after oral administration, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
11.0 to 12.0 114 Nonclinical Research Report 9584, dated 19.07.1991
30 Morcos SK. Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol 2001; 11: 1267-75 115 Erbach E. Justification Document – Amendment of information on investigations of gadobutrol tranfer into milk and absorption
31 Sidhu PS. Textbook of contrast media. In Dawson P et al. (eds.). ISIS Medical Media, Oxford UK 1999; pp 99-119 after oral administration, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
32 Shellock FG. Safety of magnetic resonance imaging contrast agents. Journal of Magnetic Resonance Imaging 1999; 10: 477-484
33 Gadovist PSUR dated 14.07.2005 116 Nonclinical Research Report 9123, dated 16.10.1990
34 Pering C. Expert Statement – Gadovist CCDS, chapter ‘Special warnings and precautions’, dated 13.09.2005, LM version 11.0 to 12.0 117 Clinical Research Report 9746, dated 25.01.1994
35 Lang DM. Anaphylactoid and anaphylactic reactions: Hazards of Beta-blockers. Drug Safety 1995; 12:299-304. 118 Clinical Research Report 9748, dated 19.01.1994
36 Toogood JH. Risk of anaphylaxis in patients receiving beta-blocker drugs. J Allergic Clin Immunol 1988; 81: 1-5 119 Clinical Research Report 9746, dated 25.01.1994
37 Pering C. Expert Statement – Harmonization of wording (MRI-specific) Gadovist LM only: section 4.4 ‘Special warnings and special 120 Clinical Research Report 9746, dated 25.01.1994
precautions for use’, dated 17.07.2006, LM version 11.0 to 12.0 121 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
38 Clinical Research Reports AC42, dated 06.09.1996, AC86, dated 09.09.1996, AC86R, dated 22.11.1996, AI68, dated 09.12.1996, AI79, 122 Clinical Study Report A40982, dated 15.01.2010
dated 21.11.1996, B681, dated 30.08.1999, AI69, dated 09.12.1996, AK76, dated 22.11.1996, B291, dated 03.04.2000, B245 , dated 15. 123 Clinical Study Report A40794, dated 06.10.2008
11.2000 124 Module 2.5 Clinical Overview of Brain Event Code 6858
39 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 125 Clinical Study Report PH-37277, dated 03.04.2014
40 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0 126 Hofmann B. Justification Document No. 051 - Update of wording for patients with renal impairment, dated 14.06.2012, xCCDS
41 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000 version 17 to 18
42 Segretin G. Justification Document No. 054 - Amendment of recommendation on hemodialysis, dated 14.06.2012, CCDS version 17 to 18 127 Tombach B et al. Pharmacokinetics of 1M Gadobutrol in Patients with Chronic Renal Failure. Invest Radiol 2000; 35: 35-40
43 Pering C. Expert Statement - Gadovist and Nephrogenic Systemic Fibrosis (NSF): Summary of the overall risk assessment based on the 128 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0
evaluation of currently available data and literature, dated 19.09.2007, xCCDS version 13.0 to 14.0 129 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000
44 Schaffer I. Justification Document – Addition of information on “Nephrogenic Systemic Fibrosis”, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 130 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0
45 Wick-Mumberg M. Justification Document No. 050 - Editorial/Formal changes in mandatory statements, dated 14.06.2012, CCDS version17 to 18 131 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000
46 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 132 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0
47 Nonclinical Research Reports A420, dated 14.03.95; A894, dated 20.01.94; A576, dated 18.03.94, AK62, dated 01.09.95, AK74, dated 31.10.95 133 Nonclinical Research Reports S 9926, dated 28.09.92; S 9658, dated 08.12.92; S A031, dated 16.12.92; A10548, dated 18.02.04;
48 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 A08936, in preparation
49 Voth M. Justification Document – Update of information on gadobutrol transfer into milk, inclusion of information on absorption after 134 Nonclinical Research Reports S 9345, dated 22.11.91; S 9330, dated 22.11.91; S 9331, dated 22.11.91; S 9346, dated 22.11.91;
oral administration, inclusion of recommendation for breastfeeding, 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 S 9329, dated 22.11.91; S 9344, dated 22.11.91; S 9883, dated 24.08.92
50 Voth M. Justification Document – Update of information on gadobutrol transfer into milk, inclusion of information on absorption after 135 Nonclinical Research Reports A420, dated 14.03.95; A894, dated 20.01.94; A576, dated 18.03.94
oral administration, revision of recommendation for breastfeeding, 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 136 Nonclinical Study Report A34150, dated 19.03.2009
51 Nonclinical Research Report 9584, dated 19.07.1991 137 Nonclinical Study Report A36661, dated 10.02.2009
52 Nonclinical Research Report 9123, dated 16.10.1990 138 Hofmeister R. Justification Document – Update of information on reproduction toxicity, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
53 Grosse-Michaelis I. Expert Statement – Gadovist Company Core Data Sheet (CCDS) section 10 ‘Undesirable effects’; conversion of 139Nonclinical Study Report A34150, dated 19.03.2009
legacy terminology to MedDRA, dated 17.07.2006, LM version 11.0 to 12.0 140 Nonclinical Study Report A36661, dated 10.02.2009
54 Breuer J, Schaffer I. Justification Document – General update of section “Undesirable effects”, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 141 Nonclinical Research Report A894, dated 20.01.1994
55 Breuer J, Segretin G. Justification Document No. 053 - General update of section ‘Undesirable effects’, dated 14.06.2012, CCDS version 17 to 18 142 Hofmeister R. Justification Document – Inclusion of information on No Observed Adverse Effect Levels (NOAEL), dated 15.04.2010,
56 Pering C. Expert Statement – Gadovist CCDS, chapter ‘Undesirable effects from clinical trial data’, dated 05.09.2005, LM version 11.0 to 12.0 xCCDS version 15 to 16
57 Rosenberg, M., Santiuste, M. Justification Document – CCDS section 4.8 ‘Undesirable effects’: Inclusion of additional clinical data, dated 143 Nonclinical Research Report PH-36304, dated 30.08.2010 Gadovist / solución para inyección de 1.0 mmol/ml / xCCDS / Versión
13 May 2014, xCCDS version 18 to 19 19 / 13 May 2014
58 Gadovist PSUR dated 14.07.2005 144 Nonclinical Research Report PH-36683, dated 17.01.2012
59 Michel A. Expert Statement – Section ‚Undesirable effects’: Postmarketing section, dated 05.09.2005, LM version 11.0 to 12.0 145 Module 2.4 Addendum to Nonclinical Overview of Brain Event Code 6858
60 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0 146 Nonclinical Research Reports S 9501, dated 04.02.92; S 9503, dated 04.02.92; S 9592, dated 30.01.92; S 9502, dated 18.02.92;
61 Schaffer I. Justification Document – Addition of information on “Nephrogenic Systemic Fibrosis”, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 S 9972, dated 21.08.92; S 9616, dated 12.06.92; S 9823, dated 06.10.92
62 Schaffer I. Justification Document – Addition of information on “Nephrogenic Systemic Fibrosis”, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 147 Nonclinical Research Reports S 9689, dated 03.04.92; S 9690, dated 03.04.92; S A601, dated 06.08.93; S AA28, dated 04.08.94;
63 Rosenberg, M., Santiuste, M. Justification Document – CCDS section 4.8 ‘Undesirable effects’: Inclusion of additional clinical data, S 9622, dated 18.03.92; S 9569, dated 05.02.92; S 9599, dated 11.02.92; S 9566, dated 05.02.92; S 9736, dated 08.07.92
dated 13 May 2014, xCCDS version 18 to 19 148 Nonclinical Research Reports S 9728, dated 02.06.92; S 9642, dated 10.06.92
64 Clinical Research Report B000. 149 Nonclinical Research Report A08428, dated May 2002
65 Clinical Research Reports A04519, A02885 and A04542 150 Nonclinical Research Report A50034, dated July 2005
66 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000 151 ISS
67 Clinical Research Report B000. 152 Pering C. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0, dated 14.06.2004, CCT version 9.0 to 10.0
68 Balzer JO et al. Safety of contrast-enhanced MR angiography employing gadobutrol 1.0 M as contrast material. Eur Radiol 2003; 153 Clinical Study Report A21381, dated April 2008
13:2067 - 2074 154 Malik M et al.; Correction for QT/RR Hysteresis in the Assessment of Drug-Induced QTc Changes – Cardiac Safety of Gadobutrol.
69 Pering C. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0; section 4.9 “Overdose”, dated 14.06.2004, CCT version 9.0 to 10.0 Ann Noninvasive Electrocardiol 2009; 14 (3): 242-250
70 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000 155 Hegele-Hartung C, Breuer J. Justification Document – Update of information on Safety pharmacology, dated 15.04.2010, xCCDS
71 Clinical Study Report A40794, dated 06.10.2008 version 15 to 16
72 Module 2.5 Clinical Overview of Brain Event Code 2660 156 Clauss W. Expert Statement – Gadovist 0.5 and 1.0 CTT, dated 23.04.2001, CCT version 4.0 to 5.0
73 Clinical Study Report PH-37277, dated 03.04.2014 157 WHO Drug Information 1999; 13, No.1: rec. INN List 41
74 Module 2.5 Clinical Overview of Brain Event Code 6858 158 Wick-Mumberg M. Justification Document No. 050 - Editorial/Formal changes in mandatory statements, dated 14.06.2012, CCDS
75 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 version 17 to 18
76 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 159 Wick-Mumberg M. Justification Document No. 050 - Editorial/Formal changes in mandatory statements, dated 14.06.2012, CCDS
77 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 version 17 to 18
78 Clinical Research Reports AC42, dated 06.09.1996, AC86, dated 09.09.1996, AC86R, dated 22.11.1996, AI68, dated 09.12.1996, AI79, 160 Microbiological challenge test P.2.5.901#005925506 version 01
dated 21.11.1996, B681, dated 30.08.1999, AI69, dated 09.12.1996, AK76, dated 22.11.1996, B291, dated 03.04.2000, B245 , dated 15. 161 Wick-Mumberg M. Justification Document No. 050 - Editorial/Formal changes in mandatory statements, dated 14.06.2012, CCDS
11.2000 version 17 to 18
79 Voth M Justification Document – Inclusion of information on timing of contrast-enhanced MRI, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16 162 Löwe A. Expert Statement – Gadovist CCDS/LM Section (name)… 6.6 ‘Instructions for use and handling’ (former CCT), dated 02.
80 Wels T. Expert Statement – CCT Gadovist 0.5, dated 12.10.1999, CCT version 2.0 to 3.0 09.2005, LM version 11.0 to 12.0
81 Clinical Research Report B245 , dated 15.11.2000
82 Segretin G. Justification Document No. 054 - Amendment of recommendation on hemodialysis, dated 14.06.2012, CCDS version 17 to 18
83 Pering C. Expert Statement - Gadovist and Nephrogenic Systemic Fibrosis (NSF): Summary of the overall risk assessment based on
evaluation of currently available data and literature, dated 19.09.2007, xCCDS version 13.0 to 14.0
84 Schaffer I. Justification Document – Addition of information on “Nephrogenic Systemic Fibrosis”, dated 15.04.2010, xCCDS version 15 to 16
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