HIPOGLICEMIANTES en Es PDF

Orales e inyectables (no insulino) agentes farmacológicos para la diabetes tipo 2
Kenneth R. Feingold, MD
Profesor Emérito de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, 94121, kenneth.feingold@ucsf.edu
Actualizado: July 8, 2019
DESCRIPCIÓN GENERAL DE MEDICAMENTOS
Hay un número de diferentes anomalías que contribuyen a la hiperglucemia que se produce en pacientes con diabetes tipo 2 (9). Por lo tanto, los fármacos
utilizados para tratar a los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener un número de diferentes mecanismos por los que reducen los niveles de glucosa. La
figura 2 muestra los diferentes sitios de acción de las terapias farmacológicas para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Figura 2. sitios de acción de farmacológicos terapias para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Una amplia visión general de los fármacos usados más comúnmente para tratar la diabetes Tipo 2 se muestra en la Tabla 4 y el efecto de los fármacos sobre los niveles de
lípidos en la sangre se muestra en la Tabla 5.
Tabla 4. beneficios y efectos secundarios de los medicamentos de uso común
Capacidad Efecto sobre

Riesgo de Cambio de Efecto sobre Efecto en
drogas para disminuir la enfermedad
hipoglucemia peso ASCVD CHF
la glucosa renal
2 Dakota del Norte SU

Alto si aumentar Neutro Neutral Neutral
generación
pérdida de peso
La metformina Alto No Neutralmodest Beneficio potencial Neutro Neutral
Potencial Beneficio
TZD Alto No Incrementar Aumentado Neutral
(pioglitazona)
Aumentar el
potencial
inhibidores de
Sin intermedio Neutral Neutral (saxagliptina y Neutral
la DPP-4
alogliptina)
Beneficio-
inhibidores de ImmediateHigh la progresión de la

No disminuir Neutro Beneficio
SGLT2 insuficiencia renal
reducida
Beneficio-
GLP-1
agonistas de Alto No Disminución del beneficio Neutral
Disminución de la
los receptores
proteinuria
Tabla 5: Efecto de la glucosa que baja las drogas en los niveles de lípidos *
La metformina Disminuir los triglicéridos y modestamente disminuir LDLc
sulfonilureas Sin efecto
meglitinidas Sin efecto
inhibidores de la DPP-4 Disminuir los triglicéridos postprandiales
agonistas de los receptores de GLP1 Disminuir el ayuno y triglicéridos postprandiales y aumentar HDLc
acarbosa Disminuir los triglicéridos postprandiales
Disminuir los triglicéridos y aumentar HDLc. LDLc pequeño aumento, pero una disminución de LDL pequeñas y densas
Las tiazolidinedionas
inhibidores de SGLT2 Pequeño aumento en el c-LDL y el colesterol HDL
colesevelam Disminuir LDLc, puede aumentar los triglicéridos
Bromocriptina-QR Disminuir los triglicéridos
* Estos efectos son más allá de beneficios de la reducción de la glucosa
Bloomgarden et al informaron de los resultados de un análisis de meta-regresión de 61 ensayos clínicos que evalúan la eficacia de las cinco clases principales de agentes
anti-hiperglucémicos orales (10). Los resultados demostraron que existe una fuerte correlación directa entre el nivel de A1c línea de base y la magnitud de la disminución
de la glucosa en ayunas y A1c inducida por estos fármacos (es decir, significativamente se observaron mayores reducciones en la glucosa en plasma en ayunas y A1c en
grupos con niveles de A1c superior de línea de base ). Para aquellos pacientes cuyos A1c fue <8,0%, la reducción en A1c que resultó de la terapia con medicamentos fue
sólo 0,1-0,2%. Estos resultados se presentan gráficamente en la Figura 3. De este modo, las expectativas para la magnitud general del efecto de un agente dado puede
ser muy modesta en el tratamiento de pacientes cuya línea de base A1c es
<7,5-8,0%, mientras que en los pacientes con niveles de A1c elevados el efecto de la terapia de fármaco puede ser muy robusto. Un meta-análisis separado de 59
estudios clínicos llegó a conclusiones similares (11). Estos resultados indican que la comparación de las eficacias entre diferentes medicamentos contra la diabetes
es un reto, cuando el valor inicial de HbA1c es diferente en que se comparan los estudios.
Además, la población de pacientes estudiados puede afectar la eficacia de una clase particular de drogas. Por ejemplo, los pacientes con la función de células beta limitada
tendrán una respuesta a los fármacos de sulfonilurea disminuyó a medida que estos agentes trabajan a través de la estimulación de la secreción de insulina por las células
beta, mientras que las TZD son más eficaces en pacientes con resistencia a la insulina. Otro ejemplo sería la disminución de la eficacia de los inhibidores de SGLT2 en
pacientes con función renal disminuida. Por lo tanto, es muy difícil comparar la glucosa efectos de diferentes fármacos hipoglucemiantes descenso.
Figura 3. Relación entre el nivel de A1c línea de base y la reducción observada en A1c con medicamentos anti-hiperglucémicos orales. Independientemente
de la clase de drogas, el control de la glucemia basal influye notablemente la magnitud global de la eficacia. Los datos de Bloomgarden et al, Tabla 1 (10).
Se utilizó un modelo basado en meta-análisis reciente para comparar el control glucémico entre un gran número de fármacos ajustados por diferencias importantes entre los
estudios, incluyendo la duración del tratamiento, la línea de base glucosilada hemoglobina y dosis de los fármacos (12). En este análisis se utilizaron 229 estudios con 121,914
pacientes. La Tabla 6 muestra la disminución estimada en los niveles de A1c para diferentes fármacos en pacientes que son la influencia de fármacos con un A1c de 8% y un
peso de 90 kg después de 26 semanas de tratamiento. Si uno promedios el efecto sobre A1c de las más altas dosis para cada fármaco en una clase de fármaco específico de
las reducciones de A1c para cada clase de fármaco son metformina 1,09%, sulfonilureas 1,0%, TZDs 0,95%, inhibidores DPP-4 0,66%, inhibidores de SGLT2 0,83%, y GLP-1
del receptor de agonistas de 1,24%. Estos datos y los datos individuales para cada fármaco en la Tabla 6 proporciona una estimación aproximada de la eficacia de diversos
fármacos y clases de fármacos en la reducción de los niveles de A1c. Hay que señalar que dentro de una clase de fármacos que puede haber diferencias en la capacidad de
diferentes fármacos para reducir los niveles de A1c. Esto es particularmente cierto con los fármacos agonistas del receptor de GLP-1.
Tabla 6. estimado Eficacia de hipoglucemiantes fármacos disponibles en los Estados Unidos (12) Drug
Disminución de A1c Fármaco Disminución de A1c
2000 mg de metformina 1.01 Dulaglutide 0,75 1.18
2550mg metformina 1.09 1,5 mg Dulaglutide 1.36

glipizida 5-20mg 0.86 La exenatida dos veces al 10ug 0.86
gliburida 1.25-20mg 1.17 La exenatida 2 mg QW 1.16

glimepirida 1-8mg 0.97 La exenatida 2 mg QWS 1.14
15 mg de pioglitazona 0.62 0,6 mg de liraglutida 0.88

rosiglitazona 4 mg 0.67 10ug lixisenatide 0.44
8 mg de rosiglitazona 0.91 20ug lixisenatide 0.66

100 mg canaglifozina 0.84 0,5 mg Semaglutide 1.43
300 mg canaglifozina 1.01 1,0 mg Semaglutide 1.77

5mg dapagliflozina 0.65 alogliptina 12,5 mg 0.58
10mg dapagliflozina 0,73 25mg alogliptina 0.66

10mg empagliflozina 0.69 linagliptina 5 mg 0.59
25mg empagliflozina 0,77 2,5 mg de saxagliptina 0.59

5mg Ertugliflozin 0,73 saxagliptina 5 mg 0.67
15 mg Ertugliflozin 0,81 100 mg de sitagliptina 0,72
Las disminuciones en A1c se modelan para pacientes no tratados previamente fármaco con un A1c de 8% y un peso de 90 kg después de 26 semanas de tratamiento.
El NIH está llevando a cabo un estudio, la reducción de la glucemia en Diabetes Enfoques: Eficacia A comparativo (GRADE) Estudio, que se asignaron al azar
5.000 pacientes en terapia con metformina a las sulfonilureas, inhibidores de la DPP-4, agonistas del receptor de GLP-1, y la insulina (13). El resultado primario
es el momento de fallo primario definido como un A1c ≥ 7% durante un período de observación media esperada de 4,8 años (rango 4-7 años). Este estudio
proporcionará información adicional sobre la eficacia relativa de diferentes fármacos hipoglucemiantes. Cabe señalar que los fármacos inhibidores de SGLT2 y
TZD no están incluidos en este estudio.
SULFONILUREAS
Introducción
Las sulfonilureas se desarrollaron en la década de 1950 y han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de pacientes con diabetes Tipo 2 (14,15). sulfonilureas
de primera generación (acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, y tolbutamida) poseen una afinidad de unión inferior para el canal de potasio sensible a ATP, su
objetivo molecular (vide infra), y por lo tanto requieren dosis más altas para lograr la eficacia (véase el cuadro 1) (14, 15). Estos sulfonilureas de primera generación
rara vez se utilizan actualmente. Posteriormente, en los años 1980 sulfonilureas 2ª generación, incluyendo gliburida (glibenclamida), glipizida, glimepirida y se
desarrollaron y se utilizan ahora ampliamente (14). Las sulfonilureas de 2ª generación son mucho más potentes compuestos (~ 100 veces). Las sulfonilureas puede
ser utilizado como monoterapia o en combinación con cualquier otra clase de medicamentos diabéticos orales excepto meglitinidas (8,14).
Las características clave de los diferentes sulfonilureas se muestran en la Tabla 7 (14). De importancia clínica es la duración de la acción, que varía con la tasa
de metabolismo hepático y la actividad hipoglucémica de los metabolitos. Los fármacos con una larga duración de acción son más propensos a causar
hipoglucemia grave y prolongada mientras que los fármacos de acción corta deben recibir varias veces al día (14). Además, los fármacos que se metabolizan a
los agentes activos (por ejemplo glibenclamida) también son más propensos a causar hipoglucemia (14). La mayoría de las sulfonilureas se metabolizan en el
hígado y son en cierta medida excretada por el riñón; por lo tanto, insuficiencia hepática y / o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia (14).
Tabla 7. Características clave de las sulfonilureas Drogas
Los metabolitos duración de acción Excreción

tolbutamida 6-12 h Inactivo Riñón
clorpropamida 60 h Activo o sin cambios Riñón
tolazamida 12-24 h Inactivo Riñón
Riñón 80%
glipizida 12-24 h Inactivo
Heces 20%
Riñón 80%
glipizida ER > 24 h Inactivo
Heces 20%
gliburida 16-24 h Kidney inactivos o débilmente activos 50%
Kidney 50%
gliburida micronizada 12-24 h Inactivos o débilmente activos
Heces 50%
Riñón 60%
glimepirida 24 h Inactivos o débilmente activos
Heces 40%
Administración
Las sulfonilureas se deben tomar 30 minutos antes de las comidas empezando con una dosis baja con un aumento de la dosis hasta que se ha alcanzado el control glucémico
deseado. En los pacientes con un alto riesgo de hipoglucemia grave una dosis baja puede ser muy la terapia inicial, mientras que en los pacientes con altos niveles de A1c se
puede iniciar la terapia con una dosis más alta.
La dosis inicial recomendada de glipizida es 5 mg aproximadamente 30 minutos antes del desayuno. Los pacientes geriátricos o aquellos con enfermedad hepática o
renal o en otros factores de riesgo de hipoglucemia grave se pueden iniciar en 2,5 mg. Los pacientes con niveles de A1c muy altas pueden comenzar con una dosis más
alta. Sobre la base de la respuesta de la glucosa de la dosis se puede aumentar semanalmente por 2,5-5 mg. Si una vez una dosis día no es satisfactorio o el paciente
requiere más de 15 mg por día se puede dar el fármaco antes del desayuno y la cena. La dosis diaria máxima es de 40 mg por día.
La dosis inicial habitual de glipizida de liberación prolongada es de 5 mg por día con el desayuno. Aquellos pacientes que están en alto riesgo de hipoglucemia se
puede empezar con una dosis más baja. La dosis se puede aumentar basado en glucosa o mediciones de A1c. La dosis máxima es 20 mg por día.
La dosis inicial habitual de gliburida es de 2,5 a 5 mg al día con el desayuno o la primera comida principal. Los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia deben
comenzar con 1,25 mg por día. La dosis debe aumentarse semanalmente por 2,5 mg en base a la respuesta de la glucosa. La dosis máxima por día es de 20
mg.
La dosis inicial habitual de gliburida micronizada es de 1,5 a 3 mg al día con el desayuno o la primera comida principal. Los pacientes con alto riesgo de
hipoglucemia deben comenzar con 0,75 mg por día. La dosis debe aumentarse semanalmente por 1,5 mg en base a la respuesta de la glucosa. La dosis máxima
por día es de 12 mg.
La dosis inicial recomendada de glimepirida es 1 o 2 mg una vez al día. Los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia deben comenzar con 1 mg
una vez al día. La dosis debe aumentarse cada 1-2 semanas en incrementos de 1 o 2 mg en base a la respuesta glucémica del paciente. La dosis
máxima es de 8 mg por día.
Mecanismo de acción
Las sulfonilureas son secretagogos de la insulina y niveles de glucosa en sangre mediante la estimulación directa de la glucosa en
la secreción de insulina independiente por las células beta pancreáticas (8,14). A través de los esfuerzos concertados de GLUT2 (el
alto transportadoras Km glucosa), de la glucoquinasa (la enzima que fosforila la glucosa), y metabolismo de la glucosa, los niveles
de glucosa en la sangre de las células beta pancreáticas de sentido y secretar la cantidad apropiada de insulina en respuesta
(16,17). metabolismo conduce glucosa para la generación de ATP y aumenta la proporción intracelular de ATP / ADP, que resulta
en el cierre del canal de potasio ATPsensitive en la membrana plasmática (14,16,18). El cierre de este canal despolariza la
membrana y desencadena la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje, lo que lleva a la rápida afluencia de calcio
(14,19).
Figura 4. mecanismo por el cual la glucosa, sulfonilureas, meglitinidas y estimulan la secreción de insulina por las células beta.
El canal de KATP se compone de dos subunidades, ambos de los cuales son necesarios para el canal para ser funcional (19). Una subunidad contiene los
sitios de unión citoplasmáticos para ambos sulfonilureas y ATP, y se designa como el tipo de receptor de sulfonilurea 1 (SUR1). La otra subunidad es el canal
de potasio, que actúa como la subunidad formadora de poros (19). O bien un aumento en la relación ATP / ADP o ligando de unión por sulfonilureas o
meglitinidas a resultados SUR1 en el cierre del canal de KATP y la secreción de insulina (15,19). Los estudios que comparan las sulfonilureas y las
sulfonilureas, secretagogos de insulina han identificado varios sitios de unión distintos en la SUR1 causa que el cierre del canal. Algunos sitios presentan una
alta afinidad por las sulfonilureas, mientras que otros sitios presentan una alta afinidad por las meglitinidas.
Además de la unión a SUR1, sulfonilureas también se unen a Epac2, una proteína activada por cAMP (14). la secreción de insulina Sulfonylureastimulated se
redujo tanto in vitro como in vivo en ratones que carecen Epac2, lo que indica que Epac2 también juega un papel en la sulfonilurea secreción de insulina inducida
(20).
Además de inducir la secreción de insulina sulfonilureas tener otros efectos que podrían desempeñar un papel en la reducción de los niveles de glucosa en sangre (14).
Específicamente, las sulfonilureas han demostrado que disminuye la depuración hepática a la insulina, la secreción de inhibición de glucagón de las células alfa pancreáticas
(esto puede ser secundaria al aumento de la secreción de insulina), y mejorar la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos (esto puede ser debido en parte a la
reducción de los niveles de glucosa y la reducción de glucotoxicidad) (14). La contribución y la importancia de estos efectos adicionales en la mediación de la glucosa en los
efectos de la reducción de las sulfonilureas es incierto.
La eficacia de la glucemia
Cuando se utiliza a dosis máximamente eficaces, los resultados de los ensayos clínicos bien controlados no han indicado una clara superioridad de una sulfonilurea segunda
generación sobre otra para mejorar el control glucémico (21). Del mismo modo, las sulfonilureas de 2ª generación exhiben eficacia clínica similar en comparación con los
agentes de generación 1er (21). Las sulfonilureas no tienen una relación dosis-respuesta lineal y la mayoría de la reducción de A1C se produce a dosis media máxima. El efecto
de las sulfonilureas como monoterapia o cuando se añade a la terapia con metformina en los niveles de A1c varía pero típicamente resulta en reducciones de A1c de
aproximadamente 0,50 a 1,5% (8,12,15,22,23). Si los niveles de A1c son muy altas disminuciones en el intervalo de 1,5-2,0% puede verse (8,15,21). Los pacientes con una
corta duración de la diabetes con (niveles de péptido C alta) la función de células beta residual es probable que sean más sensibles a la terapia de sulfonilurea (21). Las horas
extraordinarias en muchos pacientes requieren tratamientos adicionales sulfonilureas (fallo secundario). En el estudio ADOPT después de 5 años, el 34% de los pacientes en
monoterapia de gliburida tenía niveles de ayuno de glucosa> 180 mg / dl (es decir fallo secundario) (24). Del mismo modo, en el United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), sólo el 34% de los pacientes alcanzó una A1c <7% a los 6 años tratados con sulfonilureas (gliburida o clorpropamida) y este número se redujo a 24% a los 9 años
(14). Esta falta de durabilidad de la terapia con sulfonilureas es probable que debido al agotamiento de las células beta. Además, la ganancia de peso inducida por la terapia
con sulfonilurea también puede afectar negativamente el control glucémico. 34% de los pacientes en monoterapia de gliburida tenía ayuno los niveles de glucosa> 180 mg / dl
(es decir fallo secundario) (24). Del mismo modo, en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), sólo el 34% de los pacientes alcanzó una A1c <7% a los 6 años
tratados con sulfonilureas (gliburida o clorpropamida) y este número se redujo a 24% a los 9 años (14). Esta falta de durabilidad de la terapia con sulfonilureas es probable que
debido al agotamiento de las células beta. Además, la ganancia de peso inducida por la terapia con sulfonilurea también puede afectar negativamente el control glucémico. 34% de los pacientes en monot
otros efectos
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
El UKPDS estudió un gran número de pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 con riesgo de enfermedad cardiovascular.
En este estudio un mejor control glucémico con sulfonilureas reducen la enfermedad cardiovascular en aproximadamente un 16%, lo
que las tablillas ser estadísticamente significativa (p = 0,052) (25). En los UKPDS, A1c se redujo en aproximadamente 0,9% y la
reducción del 16% en la enfermedad cardiovascular estaba en el intervalo previsto en base a los estudios epidemiológicos. Por lo tanto,
la reducción de eventos cardiovasculares fue probablemente debido a las mejoras en el control glucémico y no un beneficio directo del
tratamiento sulfonilurea. En apoyo de esta conjetura es que en los UKPDS, el tratamiento con insulina dio como resultado una
disminución similar en los niveles de A1c y la reducción de eventos cardiovasculares (25). Adicionalmente,
Efectos secundarios
HIPOGLICEMIA
El principal efecto secundario del tratamiento de sulfonilurea es la hipoglucemia, que es más probable que ocurra y es más severa con sulfonilureas de acción
prolongada (14,15). En el estudio UKPDS hipoglucemia grave, definida por la necesidad de asistencia de terceros, producido cada año en 0,4-0,6 / 100 pacientes
tratados con una sulfonilurea, mientras que la hipoglucemia no grave se observó en 7.9 / 100 personas tratadas con una sulfonilurea (26). Otros estudios han
encontrado tasas aún mayores de hipoglucemia severa con el 20-40% de los pacientes tratados con sulfonilureas tienen la hipoglucemia y la hipoglucemia grave
(que requiere la asistencia de terceros) que ocurren en 1-7% de los pacientes (8,26). Con el monitoreo continuo de glucosa 30% de los pacientes bien controlados
con diabetes tipo 2 tuvieron episodios de hipoglucemia que a menudo eran asintomáticos y nocturna (27). De gran preocupación estos episodios de hipoglucemia se
asociaron con cambios en el ECG, en particular la prolongación del intervalo QTc (27). Otros estudios también han observado una muy alta tasa de hipoglucemia en
pacientes con diabetes tipo 2 tratados con sulfonilureas cuando monitorizado utilizando monitorización continua de glucosa (28).
La hipoglucemia ocurre típicamente después de períodos de ayuno o ejercicio. A la luz de este riesgo de hipoglucemia, el inicio del tratamiento con sulfonilureas debe
estar en la dosis más baja recomendada y la dosis aumentado lentamente en los pacientes con niveles de A1c moderadamente elevados. Los pacientes mayores (>
65 años) y pacientes con enfermedad hepática o renal son más propensos a experimentar reacciones hipoglucémicas frecuentes y graves (14). Muchos médicos evitar
el uso de sulfonilureas de acción prolongada (gliburida) en estos pacientes de alto riesgo como gliburida tiene un mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con
otras sulfonilureas (29).
AUMENTO DE PESO
En los UKPDS, el tratamiento sulfonilurea causó un aumento de peso neto de aproximadamente 3 kg, que se produjo durante los primeros 3-4 años de tratamiento y luego
se estabilizó (15,25). Otros estudios han observado un aumento de peso de manera similar con el tratamiento con sulfonilurea (21).
Basado en el Proyecto de Diabetes Grupo Universitario (UGDP) todas las sulfonilureas llevan un “recuadro negro” de advertencia en relación con las enfermedades
cardiovasculares. Sin embargo, existe incertidumbre y debate acerca de si las sulfonilureas en realidad están asociados con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
cardiovascular (14,15,30,31). Por desgracia, los datos disponibles no permiten a uno llegar a una conclusión firme. Los resultados descritos anteriormente UKPDS sugieren
que las sulfonilureas no aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Efectos secundarios de primera generación
La clorpropamida puede inducir la hiponatremia y la retención de agua debido a la secreción inapropiada de hormona antidiurética (ADH) (14). Además,
tolbutamida y clorpropamida, en ciertos individuos susceptibles, se asocia con enrojecimiento inducido por el alcohol (14). Debido a un mayor riesgo de
efectos secundarios 1 S t sulfonilureas generación se utilizan raramente.
Los efectos adversos raros
La colestasis intrahepática y reacciones cutáneas alérgicas, incluyendo fotosensibilidad y eritrodermia raramente puede ocurrir (inserto del paquete).
Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas
Las sulfonilureas son mejor evitar en pacientes con alergia a las sulfas que experimentaron reacciones alérgicas graves anteriores (Prospecto). De lo contrario la
reactividad cruzada entre los agentes de sulfonamidas antibacterianas y nonantibacterial es raro.
En la insuficiencia renal, la dosis del agente de sulfonilurea requerirá ajuste basado en monitorización de la glucosa a la hipoglucemia evitar (14).
Debido a que se metaboliza principalmente en el hígado sin la formación de metabolitos activos, glipizida es la sulfonilurea preferida en pacientes con
enfermedad renal (32).
En las sulfonilureas ancianos de acción prolongada, tales como gliburida, glimepirida y clorpropamida no se recomiendan (33).
Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de deshidrogenasa 6-fosfato de glucosa (G6PD) y por lo tanto debe utilizarse con
precaución en estos pacientes (prospecto del envase).
Ciertos medicamentos pueden aumentar los efectos hipoglucemiantes de sulfonilureas por la inhibición de su metabolismo hepático (antifúngicos y
inhibidores de monoamino oxidasa), desplazándolos de la unión a las proteínas plasmáticas (cumarinas, AINE, y sulfonamidas), o la inhibición de su
excreción (probenecid) (8 ).
Resumen
Si bien la capacidad de las sulfonilureas para mejorar el control glucémico es robusto, el riesgo de hipoglucemia y el aumento de peso y la incertidumbre con respecto al
efecto sobre la enfermedad cardiovascular reducir la conveniencia de esta clase de fármacos. En
pacientes con alto riesgo de la aparición de reacciones de hipoglucemia grave o en pacientes obesos, el uso de drogas que no sean las sulfonilureas de la diabetes
Tipo 2 convite se indica si es posible. De manera similar, en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o en alto riesgo de enfermedad cardiovascular
o enfermedad renal otros fármacos hipoglucemiantes tienen ventajas. Sin embargo, debido a las sulfonilureas son medicamentos genéricos y muy barato, que
siguen siendo ampliamente utilizado y juegan un papel importante en el manejo de pacientes con diabetes tipo 2.
Tabla 8. Resumen de las ventajas y desventajas de Ventajas Sulfonilureas

desventajas
Barato La hipoglucemia
de acción rápida Aumento de peso
Administración una vez al día sea posible durabilidad limitada
Larga historia de uso Necesidad incierta seguridad cardiovascular a
dosis de titulación
MEGLINATIDES
Introducción
Las meglitinidas son secretagogos de insulina no sulfonilurea caracterizadas por una duración aparición y abreviado muy rápido de la acción (8,34).
Repaglinida (Prandin), un derivado de ácido benzoico introducido en 1998, fue el primer miembro de la clase meglitinida. La nateglinida (Starlix) es un
derivado de la amino D-fenilalanina y se introdujo en el mercado en 2001. A diferencia de las sulfonilureas, la repaglinida y nateglinida estimulación de la
secreción de la insulina depende de la presencia de glucosa (34,35). Como los niveles de glucosa disminuyen, la secreción de insulina disminuye, lo que
reduce el riesgo de hipoglucemia en comparación con sulfonilureas.
Las meglitinidas son absorbidos rápidamente con concentraciones séricas máximas alcanza generalmente dentro de 1 hora y después metabolizados rápidamente
por las vías de CYP3A4 del citocromo hepático y CYP2C8, produciendo metabolitos inactivos, lo que resulta en una vida media en plasma de alrededor de 1 h (8).
Este rápido comienzo y la corta duración de acción resulta en la capacidad de esta clase de fármacos para reducir predominantemente los niveles de glucosa
postprandial (34). Debido a la duración corta aparición y rápida de las meglitinidas acción se dan 1-30 minutos antes de las comidas. El fármaco no debe
administrarse si el paciente va a saltar la comida.
La farmacocinética de meglitinidas difieren con nateglinida tiene una duración inicio más rápido y de acción más corta que la repaglinida (35). La nateglinida estimula
la liberación de insulina temprana más rápida y en un grado mayor que repaglinida con los niveles de insulina vuelven a los niveles basales más rápidamente
(34,35).
Administración
La dosis inicial recomendada de nateglinida es 120 mg tres veces al día antes de las comidas (1-30 minutos). En pacientes que están cerca de su objetivo
glucémico cuando el tratamiento se inicia la dosis inicial recomendada de nateglinida es de 60 mg tres veces al día antes de las comidas. La dosis máxima de
nateglinida es 120 mg tres veces al día antes de las comidas.
La dosis inicial recomendada de repaglinida para los pacientes cuyo A1c es menos de 8% es 0,5 mg antes de cada comida (130 minutos). Para los pacientes
cuyo A1c es 8% o mayor es la dosis inicial es de 1 o 2 mg por vía oral antes de cada comida. los
dosis de paciente debe ser duplicado hasta 4 mg con cada comida hasta que se logra un control glucémico satisfactorio (debe esperar una semana entre
dosis mayor) .La dosis diaria máxima es de 16 mg por día.
Las meglitinidas se unen a un sitio diferente en SUR1 en las células beta que está separado del sitio de unión de sulfonilurea (Figura 4) (8,34). El efecto de la unión
meglitinida es similar al efecto de las sulfonilureas de unión que resulta en el cierre del canal de KATP que conduce a la despolarización de las células y la afluencia
de calcio que resulta en la secreción de insulina (8,34,35). Sin embargo, la aparición relativamente rápida y corta duración de acción de meglitinidas se adapte a su
uso como agentes glucoselowering prandial (8,34).
Los estudios han demostrado que las reducciones de A1c son similares a, o ligeramente menor, que los observados con sulfonilurea o metformina tratamiento cuando se
utilizan meglitinidas como monoterapia (8,34) los estudios que comparan .En monoterapia repaglinida con la terapia con sulfonilureas o metformina la disminución de A1c
fue similar (34,36). Por el contrario, un estudio comparativo de nateglinida con metformina demostró que la metformina fue más eficaz en la reducción de los niveles de
A1c (37). En un ensayo aleatorizado comparando repaglinida y nateglinida en pacientes con diabetes tipo 2 previamente tratados con dieta y ejercicio, repaglinida fue
más eficaz en la reducción de los niveles de A1c (1,57% vs. 1,04%) (38). Mientras que los niveles de glucosa postprandial fueron similares repaglinida fue más eficaz en
la reducción de los niveles de glucosa en ayunas, probablemente debido a su mayor duración de acción. Estos hallazgos clínicos son importantes y se pueden incorporar
en la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, si el principal problema para el paciente es la hiperglucemia postprandial, y glucosas ayuno son cerca de lo normal, un
agente, tal como nateglinida, que tiene un efecto limitado sobre la glucosa en ayunas sería ideal. Sin embargo, si uno necesita reducciones en ambos niveles de glucosa
en ayunas y postprandial un agente de acción más prolongada, tales como repaglinida es una mejor opción.
otros efectos
El Navegador estudio Wasa doble ciego, ensayo clínico aleatorizado en 9306 individuos con intolerancia a la glucosa y, o bien la enfermedad
cardiovascular o factores de riesgo cardiovasculares que recibieron nateglinida (hasta 60 mg tres veces al día) o placebo (39). Después de 5 años, la
administración de nateglinida no alteró la incidencia de eventos cardiovasculares que sugieren que meglitinidas no tienen efectos cardiovasculares
adversos o beneficiosos.
Efectos secundarios
De manera similar a las sulfonilureas, meglitinidas pueden causar hipoglucemia pero el riesgo de hipoglucemia severa es menor (8,34,36). La incidencia de la
hipoglucemia es menor con nateglinida que para repaglinida y nateglinida es menos probable que cause hipoglucemia grave (8). En un estudio, la incidencia de
hipoglucemia sintomática fue del 2% para nateglinida y 7% para la repaglinida (35). El aumento de peso es también un efecto secundario común de meglitinidas
(aproximadamente 1-3 kg) con nateglinida que conduce a un menor aumento de peso que repaglinida (8,35).
Debido meglitinidas son metabolizados por el hígado estos fármacos deben usarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática (inserto del
paquete).
Los fármacos que CYP3A4 de inhibición (por ejemplo ketoconazol, el itraconazol y la eritromicina) o CYP2C8 (por ejemplo trimetoprim, gemfibrozil y
montelukast) puede resultar en el aumento de la actividad de meglitinidas que mejoran el riesgo de hipoglucemia y se debe evitar si es posible (36).
Resumen
Las meglitinidas pueden ser fármacos útiles cuando hay una necesidad de reducir específicamente los niveles postprandiales de glucosa (es decir, pacientes con glucosa en
ayunas en intervalo deseado, pero los niveles de glucosa después de la comida elevada). Además, debido a su corta duración de acción meglitinidas puede ser útil en
pacientes que consumen de forma errática ya que este tipo de medicamentos sólo puede ser dada antes de las comidas y la duración de la acción coincidirá con el aumento
postprandial de la glucosa. El riesgo de hipoglucemia severa y la ganancia de peso es inferior a sulfonilureas, pero aún debe ser considerado en pacientes tratados con
meglitinidas.
Tabla 9. Resumen de las ventajas y desventajas Ventajas ofMeglitinides

desventajas
Disminuir la glucosa postprandial La hipoglucemia
dosificación flexible Aumento de peso
Relativamente barato dosificación frecuente
acción corta permitiendo que faltan para las comidas Necesidad de dosis de titulación
METFORMINA
Introducción
La metformina (Glucophage) es un análogo sintético de la guanidina producto natural (8). Ya que su uso clínico inicial hace más de 50 años, la metformina ha
superado las sulfonilureas como el agente oral más ampliamente prescritos para la diabetes tipo 2 en todo el mundo debido a su probada eficacia en el control
glucémico como monoterapia y en combinación con muchos otros agentes disponibles (8) . La amplia aceptación de la metformina se desarrolló después de la
realización de que la acidosis láctica no era un problema importante en los individuos con la función renal normal. Fenformina, un estructuralmente análogo de
la metformina, fue retirado previamente del mercado en muchos países debido a su propensión a inducir acidosis láctica (8).
Administración
La dosis inicial habitual de metformina es de 500 mg dos veces al día con las comidas. Después de 1-2 semanas, la dosis se puede aumentar a 1500 mg por día (750 mg
dos veces al día o 500 mg en AM y 1000 mg en PM). Después de otros 1-2 semanas la dosis se puede aumentar a 1000 mg dos veces al día. El lento aumento de la dosis
es para reducir los efectos secundarios GI y la dosis no debe ser aumentado si se están produciendo efectos secundarios GI. La dosis máxima es 2550 mg por día que se
puede dar como 850 mg tres veces por día con las comidas, pero la mayoría de los pacientes son tratados con 1000 mg dos veces al día con el desayuno y la cena.
La dosis inicial habitual de liberación prolongada de metformina es 500 mg con la cena (comida más grande). La dosis se puede aumentar en 500
mg a la semana dependiendo de la tolerabilidad. La dosis máxima es 2000 mg con la cena.
Nota puede necesitar ser ajustado basado en la función renal (discutido abajo) la dosis de metformina.
La metformina debe suspenderse temporalmente cuando los pacientes no pueden comer o beber. La metformina se utiliza raramente en pacientes hospitalizados.
La metformina disminuye la producción de glucosa hepática y mejora la sensibilidad a la insulina hepática, pero sólo tiene un impacto modesto sobre la absorción periférica
de insulina mediada por glucosa (es decir, resistencia a la insulina), que es probablemente debido a una reducción de la hiperglucemia, los triglicéridos y los niveles de
ácidos grasos libres (40,41 ). La hiperinsulinemia se reduce y la disminución de la
hepáticas resultados de la producción de glucosa en una disminución en los niveles de glucosa en ayunas (8). Además, la metformina también aumenta la utilización de
glucosa intestinal y estimula la secreción de GLP-1 (40,41). La secreción de insulina no se incrementa (8). Los mecanismos celulares y moleculares que dan cuenta de
estos cambios no se entienden definitivamente.
HÍGADO
Hay varias líneas de evidencia indican que el hígado juega un papel importante en la capacidad de la metformina para mejorar el control glucémico (40). En los seres humanos
y roedores, la metformina se concentra en el hígado y el bloqueo de la absorción de la metformina en el hígado en ratones impide la capacidad de la metformina para disminuir
los niveles de glucosa en sangre (40,41). Como se señaló anteriormente los estudios de seguimiento en seres humanos muestran que la producción disminuye metformina
hepática de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina hepática (40). Hay una serie de mecanismos propuestos por el cual altera la metformina metabolismo hepático (40).
• La metformina inhibe mitocondrial ATP producción mediante la inhibición del complejo I de la cadena respiratoria y / o inhibir mitocondrial
glicerofosfato deshidrogenasa, que se requiere para llevar a equivalentes reductores desde el citoplasma a la mitocondria para la
re-oxidación (40,41). La disminución en la producción de ATP podría disminuir la gluconeogénesis hepática (41). Esto también conduce a
un aumento de la AMP.
• La metformina aumenta los niveles de AMP hepáticas y AMP es un inhibidor alostérico potente de 1,6bisphosphatase fructosa, una enzima clave en la
gluconeogénesis (41). Además, los altos niveles de AMP inhiben la adenilato ciclasa reducir la formación de AMP cíclico en respuesta a glucagón, que
también disminuye la glucogenolisis y la gluconeogénesis (es decir, disminuye la actividad de glucagón) (41). El aumento de AMP también activa la
proteína quinasa activada por AMP.
• La metformina activa la proteína quinasa activada por AMP, que activa las vías catabólicas que conducen a la gluconeogénesis disminuido, disminución de
la síntesis de ácidos grasos, y aumento de la oxidación de ácidos grasos (40,41). Los cambios en el metabolismo de ácido graso se cree que cuenta para
la mejora en la sensibilidad a la insulina hepática y la disminución en los niveles de triglicéridos en suero (40).
INTESTINO
Varias líneas de evidencia indican que el intestino juega un papel importante en la explicación de la capacidad de la metformina para disminuir los niveles de glucosa en sangre.
En primer lugar, una disminución de la producción de glucosa hepática puede dar cuenta sólo parcialmente por la disminución de la glucosa en sangre (40). En segundo lugar,
en seres humanos con la pérdida de la función de las variantes en SLC22A1, que disminuyen la absorción de la metformina en el hígado, la capacidad de la metformina para
disminuir los niveles de A1c es no afectada (40). Por último, una de metformina de liberación retardada que se retiene en el intestino, con la absorción sistémica mínima, es tan
eficaz en la reducción de la glucosa en la sangre como la formulación de metformina estándar en pacientes con diabetes Tipo 2 (40,42). Hay una serie de mecanismos
propuestos por cuánto representa el intestino de los efectos beneficiosos de la metformina.
• La metformina aumenta el metabolismo de la glucosa anaeróbica en el intestino que resulta en una mayor utilización intestinal de glucosa y la
disminución de la captación de glucosa en la circulación (40). Esto es probablemente debido a la inhibición de la producción de ATP mitocondrial
descrito anteriormente. El aumento de la utilización de glucosa por el metabolismo anaeróbico podría contribuir a la metformina inducida por la pérdida
de peso.
• La metformina aumenta GLP-1 secreción, lo que podría aumentar la secreción de insulina y la secreción de glucagón disminución (40). El aumento de
GLP-1 también podría contribuir a la pérdida de peso o de peso efectos neutrales de metformina.
• altera Metformina el microbioma intestinal, lo que podría alterar el metabolismo de la glucosa (40,43).
Está claro que existen múltiples mecanismos potenciales por los cuales la metformina puede mejorar el metabolismo de la glucosa y se necesitan más
estudios para dilucidar la importancia relativa y la contribución de estos mecanismos propuestos y otros aún por identificar.
La metformina es recomendado por la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes como tratamiento inicial en pacientes
con diabetes en conjunción con los cambios de estilo de vida (6,7). La reducción típica en A1c con la terapia de metformina está en el intervalo de 1 a 2,0% (8,44). La
disminución de A1c inducida por la metformina es independiente de la edad, el peso y duración de la diabetes, siempre que algunos restos función de las células β
residuales (8). Un estudio retrospectivo ha informado de que los afroamericanos tienen una disminución mayor de la A1c con metformina en comparación con los
caucásicos (45). El efecto de liberación inmediata y metformina de liberación prolongada en los niveles de A1c es similar (46). En los ensayos de cabeza a cabeza, la
metformina se ha demostrado que producen reducciones equivalentes en A1c como sulfonilureas y tiazolidindionas, pero es más potente que la DPP-4 inhibidores (44).
La durabilidad del control glucémico con metformina es más prolongado que con sulfonilureas, pero más corto que con TZD (24). Después de 5 años de
monoterapia, 15% de los individuos en tratamiento con rosiglitazona, 21% de los individuos en la terapia con metformina, y 34% de los individuos en terapia
de gliburida (glibenclamida) tenía niveles de glucosa en ayunas por encima del rango aceptable (24). La capacidad de mantener una A1c <7% fue de 57
meses con rosiglitazona, 45 meses con la metformina, y 33 meses con gliburida (glibenclamida) (24).
Además de la capacidad de mejorar el control glucémico en monoterapia, la metformina en combinación con sulfonilureas, meglinitides, TZD, los inhibidores de DPP-4, de
SGLT 2-inhibidores, insulina y GLP-1 agonistas del receptor disminuye los niveles de A1c y a menudo permite a los pacientes para lograr sus objetivos de A1c (44). Como
se muestra en la Tabla 3 hay un gran número de comprimidos de combinación que incluyen metformina con otros fármacos reductores de glucosa.
La hipoglucemia no se produce con la monoterapia con metformina (44). La hipoglucemia puede ocurrir con metformina durante el uso concomitante con otros
agentes hipoglucemiantes, tales como sulfonilureas y la insulina.
otros efectos
PESO
La metformina es el peso neutral o, a veces puede resultar en una pérdida modesta de peso (hasta 4 kg) (44). Cuando se utiliza en combinación con
sulfonilureas o insulina que embota la ganancia de peso inducida por estos agentes.
LÍPIDOS
La metformina disminuye los niveles de triglicéridos en suero y puede reducir modestamente los niveles de colesterol LDL sin alterar los niveles de colesterol HDL (47).
En el UKPDS, metformina, mientras que produce una mejora similar en el control glucémico como insulina o sulfonilureas, marcadamente reducida enfermedad
cardiovascular en aproximadamente un 40% (48). En los diez años de seguimiento los pacientes asignados al azar a la metformina en el UKPDS continuó mostrando una
reducción de infarto de miocardio y la mortalidad por todas las causas (49). Otros dos ensayos controlados aleatorios pequeños también han demostrado beneficios
cardiovasculares con la terapia con metformina. Un estudio realizado por Kooy et al comparó el efecto de la adición de metformina o placebo en pacientes con sobrepeso u
obesos ya en la terapia de insulina (50). Después de un seguimiento de 4,3 años media este estudio observó una reducción de los eventos macrovasculares (HR 0,61 CI-
0,40-0,94, p = 0,02), que se representó en parte, por los efectos beneficiosos de la metformina sobre el peso. En este estudio, la diferencia en A1c entre el grupo de
metformina y placebo fue de sólo el 0,3%. Hong et al aleatorizado pacientes no obesos con enfermedad de la arteria coronaria a la glipizida vs. tratamiento con metformina
durante tres años (51). niveles de A1c fueron similares, pero no hubo una marcada reducción en los episodios cardiovasculares en el grupo tratado con metformina (HR
0,54 CI
0.30- 0.90, p = 0.026). Estos resultados sugieren que la metformina puede reducir la enfermedad cardiovascular y que este efecto no se debe a la mejora del control de la
glucosa. La metformina disminuye el peso o el peso evita el aumento y disminuye los niveles de lípidos y estos u otros efectos no de glucosa puede dar cuenta de los
efectos beneficiosos sobre la enfermedad cardiovascular.
Síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS)
En patientswith PCOS metformina disminuye suero de andrógenos niveles, aumenta ovulaciones, y mejora la frecuencia menstrual (52). La metformina también puede estar
asociada con la pérdida de peso en algunas mujeres con síndrome de ovario poliquístico (52). La metformina combinada con clomifeno puede ser la mejor combinación en
mujeres obesas con SOP para mejorar la fertilidad (52). Para una discusión detallada del tratamiento de la PCOS véase el capítulo sobre el síndrome de ovario poliquístico
en Endotext (52).
CÁNCER
Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el tratamiento con metformina y una incidencia de cáncer reducido y
mortalidad (53,54). El tratamiento con metformina se ha asociado con una disminución del riesgo de cáncer de mama, colon, hígado, páncreas,
próstata, endometrio y cáncer de pulmón y la reducción de la mortalidad específica por cáncer de colon, de pulmón y las primeras etapas del cáncer
de próstata y mejoras en la supervivencia de cáncer de mama marcada, colon, endometrio, ovario, hígado, pulmón, próstata y cáncer de páncreas
(53,54). Una amplia variedad de diferentes mecanismos se han propuesto que podría ser responsable de los efectos anti-tumorales de metformina
proporcionar verosimilitud biológica (54). Sin embargo, los datos de grandes ensayos controlados aleatorios aún no han demostrado definitivamente si
la metformina puede prevenir el desarrollo de cáncer o es útil en el tratamiento del cáncer (53,54).
Efectos secundarios
GASTROINTESTINAL
Las mayoría de los efectos secundarios comunes de la metformina son diarrea, náuseas, malestar abdominal y / o, que puede ocurrir hasta en el 50% de los pacientes (8,44).
Estos efectos secundarios son generalmente leves y desaparecen con la continuación de la administración del fármaco. Los efectos secundarios GI son titulación lenta para
permitir la tolerancia puede reducir la aparición de estos síntomas (44) relacionada con la dosis y. La administración de metformina tres veces al día con las comidas en lugar de
dos veces al día también puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales. Un pequeño número de pacientes no puede tolerar la droga, incluso a dosis bajas (44).
metformina de liberación prolongada [metformina XR]) provoca un menor número de síntomas gastrointestinales y se puede utilizar en pacientes que no toleran la metformina de
liberación inmediata (44).
Los estudios han demostrado que la función reducida del transportador de cationes orgánicos 1 conduce a un aumento en los efectos secundarios GI metformina (55). El
uso de fármacos que inhiben transportador de cationes orgánicos 1 actividad (incluyendo antidepresivos tricíclicos, citalopram, inhibidores de la bomba de protones,
verapamilo, diltiazem, doxazosina, espironolactona, clopidogrel, rosiglitazona, quinina, tramadol y codeína) aumentó la intolerancia a la metformina (55).
ACIDOSIS LÁCTICA
Una complicación muy rara de la terapia con metformina es la acidosis láctica (44). Esta complicación era mucho más común con la
terapia de fenformina, la biguanida inicial, y el riesgo con metformina se estima que es 20 veces menos (44). La incidencia estimada de
la acidosis láctica asociada a la metformina es 3-10 por 100.000 personas-año (44). Esta es una complicación potencialmente letal de
la terapia con metformina que se produce normalmente cuando los resultados de la disfunción renal en niveles de metformina de
sangre muy alta, que inhiben la función mitocondrial dando como resultado la sobreproducción de lactato (44). Además de los
trastornos renales otros factores de riesgo para el ácido láctico metformina asociada incluyen sepsis, shock cardiogénico, insuficiencia
hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, y el alcoholismo (44).
Deficiencia de vitamina B12
Los estudios han demostrado que la mala absorción de vitamina B12 es un efecto secundario de la terapia con metformina (44). Un ensayo controlado aleatorio mostró que la
metformina 850 mg tres veces al día durante más de 4 años como resultado una disminución del 19% en los niveles de B12 en comparación con placebo (56). Por otra parte, el
9,9% de los pacientes tratados con la deficiencia de vitamina B12 metformina desarrollado (<150 pmol / l) vs sólo el 2,7% en el grupo placebo (56). Los resultados de los
programas de prevención de la diabetes
Estudio también demostró un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12 con el uso de metformina a largo plazo (57). Ahora se recomienda que las pruebas
periódicas de los niveles de vitamina B12 se debe considerar en pacientes en terapia con metformina a largo plazo, en particular en el ajuste de la anemia o
neuropatía (6).
Ovulación y el embarazo
Como se ha discutido anteriormente en la sección de ovario poliquístico, el tratamiento de mujeres premenopáusicas con PCOS con la metformina puede inducir la ovulación y
por lo tanto resultar en embarazos no planificados. En las mujeres premenopáusicas anovulatorias comenzado con metformina que uno necesita para discutir la necesidad de
anticoncepción.
La metformina está contraindicado en pacientes con enfermedad renal avanzada o enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva inestable aguda, condiciones
marcadas por perfusión disminuida o inestabilidad hemodinámica, abuso importante alcohol, o condiciones caracterizadas por acidosis (44). tratamiento con metformina debe
suspenderse en caso de enfermedad grave o procedimientos quirúrgicos. La metformina se utiliza raramente en pacientes hospitalizados.
ENFERMEDAD RENAL
Una de las principales contraindicación para el uso de la metformina es la enfermedad renal (44). La metformina no se metaboliza y se excreta intacta por los
riñones y por lo tanto la función renal es un determinante principal de los niveles de metformina sangre. eGFR debe obtenerse antes de iniciar la terapia y
anualmente. En pacientes con disfunción renal o en riesgo de desarrollar disfunción renal TFG debe obtenerse con mayor frecuencia. En pacientes con una eGFR
<30 terapia con metformina / min / 1,73 m2 ml está contraindicado (44). En los pacientes con un EGFR entre 30-60mL / min / 1,73 m2 metformina puede utilizar,
pero se debe considerar el uso de dosis más bajas (44). En pacientes con eGFR <45 ml / min / 1,73 m2 el autor utiliza típicamente la mitad de la dosis máxima de
metformina. En pacientes con enfermedad renal lábil, especialmente si se producen deterioros frecuentes en la función renal, se evita mejor la metformina.
ESTUDIOS contraste yodado
directrices de la FDA indican que el uso de metformina debe suspenderse antes de los procedimientos de contraste yodados si a) la eGFR es de 30-60 ml / min / 1,73 m2, b)
en la configuración de la enfermedad hepática, alcoholismo, o insuficiencia cardiaca, o c) si intra- se utiliza contraste arterial. EGFR se debe comprobar 48 horas más tarde y
metformina reinicia si la función renal se mantiene estable.
INTERACCIONES CON LA DROGAS
inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como topiramato o acetazolamida, pueden disminuir los niveles de bicarbonato en suero e inducir una brecha no anión,
acidosis metabólica hiperclorémica. El uso concomitante de estos fármacos con la metformina puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (Package Insert).
Ciertos fármacos, tales como la ranolazina, vandetanib, dolutegravir, y cimetidina, pueden interferir con los sistemas de transporte tubular renal comunes que están
implicados en la eliminación renal de la metformina y por lo tanto puede aumentar la exposición sistémica a la metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis
láctica (Package Insert ).
Resumen
La metformina es el fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes debido a la excelente eficacia, un perfil de seguridad excelente, de bajo costo, y
una larga historia de uso sin problemas significativos.
Tabla 10. Resumen de las ventajas y desventajas de Ventajas de metformina

desventajas
Barato efectos secundarios GI
sin hipoglucemia deficiencia de vitamina B12
Administración una vez al día sea posible La acidosis láctica (muy raro)
Larga historia de uso Necesidad de controlar la función renal
Sin aumento de peso y quizás pérdida de peso puede
disminuir las enfermedades cardiovasculares
Las tiazolidinedionas (TZD)
Introducción
La troglitazona (Rezulin), pioglitazona (Actos), y rosiglitazona (Avandia) son miembros de la clase (TZD) tiazolidindiona de compuestos sensibilizadores a la
insulina que activan PPAR gamma (8,58). La troglitazona fue retirada de los EE.UU., Europa y los mercados japoneses en 2000 debido a una reacción
hepática idiosincrásica conduce a la insuficiencia hepática y la muerte en algunos pacientes (8,58). Esta reacción hepática idiosincrásica no se ha producido
con pioglitazona o rosiglitazona (58). TZDs disminuyen la resistencia a la insulina y por lo tanto mejorar la respuesta biológica a la insulina producida de
forma endógena, así como la insulina exógena (58).
Administración
Iniciar la pioglitazona en 15 mg o 30 mg una vez al día con o sin comida. El uso de 15 mg en pacientes en los que existe la preocupación de la retención de líquidos. Si
hay un control glucémico inadecuado, la dosis se puede aumentar en incrementos de 15 mg hasta un máximo de 45 mg una vez al día.
Iniciar la rosiglitazona en 4 mg una vez al día con o sin comida. Si hay un control glucémico inadecuado, la dosis se puede aumentar a un máximo de
8 mg una vez al día.
Debido a que el efecto máximo de TZD sobre el control glucémico puede tardar 10-14 semanas uno debe esperar 12 semanas antes de decidir si hay que
aumentar la dosis de TZD.
El efecto primario de la pioglitazona y rosiglitazona es la reducción de resistencia a la insulina que resulta en una mejora de la sensibilidad a la insulina
(8,58,59). La pioglitazona y rosiglitazona son agonistas selectivos para el receptor PPAR gamma, un miembro de la super-familia de receptores nucleares de
hormonas que funcionan como factores de transcripción activados por ligando (58,59). En ausencia de ligando, los PPAR se unen como hetero-dímeros con
el 9-cis receptor del ácido retinoico (RXR) y un multi-componente co-represor complejo a un elemento de respuesta específico (PPRE) dentro de la región
promotora de sus genes diana (58 , 59). Una vez PPAR gamma se activa por ligando, el complejo se disocia co-represor que permite el heterodímero
PPAR-RXR asociar con un multi-componente co-activador complejo resultante en un aumento de la tasa de la transcripción génica (58,59). Adicionalmente,
PPAR gamma puede reprimir la expresión del gen diana por retroalimentación negativa sobre otras vías de transducción de señales, tales como la vía de
señalización del factor kB nuclear (NF-kB), de manera independiente (58) de unión a ADN. Los genes diana de PPAR gamma incluyen los implicados en la
regulación de lípidos y metabolismo de los carbohidratos y la inflamación (58,59).
PPAR gamma es altamente expresado en el tejido adiposo mientras que su expresión en el músculo esquelético es baja (58,59). En el hígado expresión PPAR gamma es baja,
pero aumento de la obesidad y por lo tanto en individuos obesos es posible que las TZD afectan directamente el hígado (60). Es probable que los efectos primarios de TZD
están en el tejido adiposo, seguido de beneficios secundarios en otros tejidos diana de la insulina (58). TZD promueven la absorción de ácidos grasos y el almacenamiento en el
tejido adiposo que resulta en una disminución de los ácidos grasos y una disminución en la acumulación de grasa en el hígado, músculo y circulante
páncreas que conducen a la protección de estos tejidos de los efectos metabólicos perjudiciales de niveles más altos de ácidos grasos (8,58). Esta disminución en la
acumulación de grasa en el hígado y músculo conduce a una mejora en la acción de la insulina y la disminución en el páncreas puede mejorar la secreción de insulina.
Además, los agonistas de PPAR gamma aumentan la expresión y los niveles circulantes de adiponectina, una proteína derivada de los adipocitos con la actividad de
sensibilizadores a la insulina (58). Una disminución en la expresión de genes de otras adipoquinas implicados en la inducción de la resistencia a la insulina, tales como
TNF-alfa, resistina, etc. es probable que también contribuyen a la mejora en la resistencia a la insulina que se produce con TZDs (58). Finalmente, la activación de PPAR
gamma en otros tejidos puede contribuir a los efectos beneficiosos de TZD.
los niveles de pioglitazona y rosiglitazona disminución A1c a un grado similar como metformina y la terapia con sulfonilureas (por lo general una disminución de 1,0-1,5% en
A1c) (8,58). Las disminuciones en glucosa plasmática en ayunas fueron observados tan pronto como la segunda semana de tratamiento, pero disminuye máximas se
produjeron después de 10-14 semanas (8,61). Esto difiere de otros fármacos hipoglucemiantes donde se produce el efecto máximo más rápidamente. TZD reducen tanto en
ayunas y los niveles de glucosa postprandial (58). Las TZD son más eficaces para mejorar el control glucémico en pacientes con resistencia a la insulina marcada (62).
TZD son eficaces en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes incluyendo la insulina (8,35,61). TZD no causan hypoglycemiawhen utilizado como
monoterapia o en combinación con metformina (8,35). En combinación con insulina o secretagogos de insulina TZDs puede potenciar la hipoglucemia. Si la
hipoglucemia ocurre que uno necesita para ajustar la dosis de insulina o secretagogos de insulina.
La durabilidad de control de la glucemia con TZDs está más prolongado que con cualquiera de sulfonilureas o metformina (18). Después de 5 años de monoterapia,
15% de los individuos en rosiglitazona, 21% de los individuos tratados con metformina, y 34% de los individuos en la gliburida (glibenclamida) tenía niveles de
glucosa en ayunas por encima del rango aceptable (18). La capacidad de mantener una A1c <7% fue de 57 meses con rosiglitazona, 45 meses con la metformina, y
33 meses con gliburida (glibenclamida) (18). Se observaron resultados similares cuando la terapia pioglitazona se comparó con la terapia con sulfonilureas (63).
Después de 2 años de la terapia 47,8% de los pacientes tratadas con pioglitazona y sólo el 37,0% de los pacientes tratados con sulfonilurea mantenido una A1c
<8%. Los estudios han demostrado que las TZD mejorar y preservar la función de células beta, lo que puede explicar su mejor durabilidad (64-66).
Otros efectos beneficiosos
Proteinuria
Un metaanálisis de 15 estudios (5 con rosiglitazona y 10 con pioglitazona) que implican 2.860 pacientes demostró que TZDs disminución de la
excreción urinaria de albúmina en los pacientes sin albuminuria, en pacientes con microalbuminuria, y en pacientes con proteinuria (67).
PRESIÓN SANGUÍNEA
TZDs modestamente reducir la PA. En una revisión de 37 estudios TZDs rebajado BP sistólica en 4.70 mm Hg y diastólica por
3,79 mm Hg (68).
LÍPIDOS
El efecto de TZDs sobre los lípidos depende de que se utiliza agente. La rosiglitazona aumenta los niveles de colesterol LDL en suero, aumenta los niveles de
colesterol HDL, y sólo disminuye los triglicéridos en suero si los niveles de línea de base de triglicéridos son de alta [66]. En contraste, la pioglitazona tiene menos
impacto en los niveles de colesterol LDL, pero aumenta los niveles de colesterol HDL, y disminuye los niveles de triglicéridos en suero (69). Cabe señalar que las
reducciones en la pequeña subfracción de LDL densas y un aumento en la gran subfracción LDL boyante se ven con las dos TZD (69). El tratamiento con pioglitazona
durante 12 semanas resultó en un aumento significativo en la capacidad de HDL para facilitar el flujo de salida de colesterol de las células (70).
En un cabezal aleatorizado a juicio cabeza se demostró que pioglitazona disminución de los niveles de triglicéridos en suero y el aumento de los niveles de
colesterol HDL en suero en un grado mayor que el tratamiento con rosiglitazona (71,72). Además, pioglitazona aumentó los niveles de colesterol LDL menor de
rosiglitazona. En contraste con las diferencias en los parámetros lipídicos, tanto rosiglitazona y pioglitazona disminuyeron proteína A1c y C reactiva en un grado
similar. El mecanismo por el cual se describen bien induce pioglitazona cambios más favorables en los niveles de lípidos de rosiglitazona es clara, pero las
acciones diferenciales de ligandos para los receptores de hormonas nucleares.
Los estudios con pioglitazona han sugerido un efecto beneficioso sobre las enfermedades cardiovasculares. El estudio PROactive fue un ensayo controlado aleatorio que
examinó el efecto del placebo frente a pioglitazona durante un periodo de 3 años en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente (73). Con respecto
a la variable principal (un compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal incluyendo silencio MI, apoplejía, síndrome coronario agudo, la
intervención endovascular o quirúrgico en las arterias coronarias o de las piernas, y la amputación por encima del tobillo), hubo una reducción del 10% en los eventos en el
grupo de pioglitazona pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,095). Cabe señalar que ambas de revascularización y de la pierna amputaciones de
pierna no son puntos finales primarios típicos en los ensayos de enfermedad cardiovascular y estos podrían verse afectados por pioglitazona inducida edema. Cuando uno se
centra en los puntos finales estándar de enfermedad cardiovascular, el grupo tratado con pioglitazona demostró una reducción del 16% en el principal criterio de valoración
secundario (compuesto de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal, y accidente cerebrovascular) que fue estadísticamente significativa (p = 0,027) . En el
grupo tratado con pioglitazona, la presión arterial, los niveles de colesterol A1c, triglicéridos y HDL fueron todos mejorado en comparación con el grupo de placebo por lo que es
muy probable que el mecanismo por el cual pioglitazona disminuyó eventos vasculares era multifactorial. el grupo tratado con pioglitazona hizo demostrar una reducción del
16% en el principal criterio de valoración secundario (compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, y accidente cerebrovascular) que fue
estadísticamente significativa (p = 0,027). En el grupo tratado con pioglitazona, la presión arterial, los niveles de colesterol A1c, triglicéridos y HDL fueron todos mejorado en
comparación con el grupo de placebo por lo que es muy probable que el mecanismo por el cual pioglitazona disminuyó eventos vasculares era multifactorial. el grupo tratado con pioglitazona hizo demostr
El ensayo IRIS fue un estudio multicéntrico, doble ciego que asignó al azar a 3876 pacientes con resistencia a la insulina pero sin
diabetes y un accidente cerebrovascular isquémico reciente o TIA al tratamiento con pioglitazona o placebo (74). Después de 4,8
años, el resultado primario de accidente cerebrovascular fatal o no fatal o infarto de miocardio se produjo en 9,0% del grupo de
pioglitazona y 11,8% del grupo placebo (razón de riesgo 0,76; P = 0,007). Todos los componentes del resultado primario se
redujeron en el grupo tratado con pioglitazona. Glucosa en ayunas, triglicéridos en ayunas, y la presión arterial sistólica y diastólica
fueron inferiores mientras que el HDL colesterol y los niveles de colesterol LDL fueron mayores en el grupo de pioglitazona que en
el grupo placebo.
En contraste con los resultados anteriores, un reciente estudio comparó el efecto de sulfonilurea pioglitazona vs. sobre la enfermedad cardiovascular y no observó una
reducción de eventos con el tratamiento con pioglitazona (TOSCA.IT) (75). Los pacientes con diabetes tipo 2 (n = 3028), inadecuadamente controlados con metformina
en monoterapia (2-3 g por día), se asignaron al azar a la pioglitazona o sulfonilurea y siguieron durante una media de 57 meses. Sólo el 11% de los participantes tenía
un evento cardiovascular previo. El resultado primario fue un compuesto de la primera ocurrencia de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal,
accidente cerebrovascular no fatal, o revascularización coronaria urgente y se produjo en 6,8% de los pacientes tratados con pioglitazona y 7,2% de los pacientes
tratados con una sulfonilurea (HR 0,96; NS). Las limitaciones de este estudio son el pequeño número de eventos probablemente debido a la baja población de riesgo
estudiados y el número relativamente pequeño de participantes. Además, el 28% de los sujetos asignados al azar a la pioglitazona prematuramente suspendió la
medicación. Por lo tanto, los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución.
Más apoyo para los efectos beneficiosos de pioglitazona sobre la aterosclerosis es proporcionada por estudios que han examinado el efecto de la pioglitazona en el
espesor de la carótida íntima-medial. Tanto los estudios de Chicago y Pioneer demostraron efectos favorables sobre el espesor de la carótida íntima-media en
pacientes tratados con pioglitazona en comparación con los pacientes tratados con sulfonilureas (76,77). Además, en los pacientes con “prediabetes” pioglitazona
también disminuido la progresión de espesor íntima-media de la carótida (78). Del mismo modo, periscopio, un estudio que mide el volumen de ateroma por
ultrasonografía intravascular, también demostró menos aterosclerosis en el grupo tratado con pioglitazona en comparación con los pacientes tratados con
sulfonilureas (79).
Hay un gran número de mecanismos potenciales por los cuales pioglitazona podría reducir la enfermedad cardiovascular (Tabla
11) (66). Además de alterar los factores de riesgo pioglitazona tiene efectos directos anti-aterogénicas en la pared arterial que podría reducir la enfermedad
cardiovascular (66).
Tabla 11. Efecto de la pioglitazona en Cardiovascular Factores de Riesgo
Cardiovascular Risk Factor Efecto de la pioglitazona
La obesidad visceral disminuciones
Hipertensión Reduce BP
altos niveles de triglicéridos menor TG

colesterol HDL bajo Aumenta el colesterol HDL
LDL pequeñas y densas Convierte LDL pequeñas de LDL grande
Disfunción endotélica mejora

La hiperglucemia Reduce A1c
Inflamación Reduce la PCR
PAI-1 Menor PAI-1

Resistencia a la insulina reduce
La hiperinsulinemia Disminuye los niveles de insulina
Si bien los datos de una variedad de diferentes tipos de estudios sugiere fuertemente que la pioglitazona es anti-aterogénica, los
resultados con rosiglitazona son diferentes. Varios metaanálisis de ensayos rosiglitazona pequeños y de corta duración sugieren
que la rosiglitazona se asoció con un mayor riesgo de resultados adversos cardiovasculares (80,81). Sin embargo, los resultados
finales del estudio RECORD, un ensayo aleatorio que fue diseñado específicamente para comparar el efecto de vs. rosiglitazona
metformina o la terapia con sulfonilureas como un segundo fármaco oral en los que recibieron metformina o una sulfonilurea sobre
los eventos cardiovasculares, se han publicado y no reveló una diferencia en la mortalidad cardiovascular enfermedades, infartos de
miocardio o accidente cerebrovascular (82,83). Similar,
Así, mientras que los datos disponibles indican que la pioglitazona es anti-aterogénica, los datos para la rosiglitazona sugiere un efecto neutral. Si
estas diferencias entre pioglitazona y rosiglitazona se contabilizan por sus efectos diferenciales en los niveles de lípidos u otros factores se
desconoce.
No alcohólica ENFERMEDAD GRASOS hígado (NAFLD) Y Esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
Los estudios han demostrado que la pioglitazona tiene efectos beneficiosos sobre NAFLD y NASH (85). En un estudio inicial 55 pacientes con intolerancia a la glucosa
o diabetes tipo 2 y confirmado-biopsia hepática NASH se asignaron al azar a la pioglitazona 45 mg / día o placebo (86). Después de 6 meses de enzimas hepáticas
terapia mejorada y grasa hepática disminuida, medida por espectroscopia de resonancia magnética. Además, los hallazgos histológicos mejorado que incluye
esteatosis (P = 0,003), necrosis en globo (P = 0,02), y la inflamación (P = 0,008). Sin embargo, la fibrosis se mantuvo sin cambios. Un estudio más reciente asignó al
azar a 101 pacientes con prediabetes o diabetes tipo 2 y comprobado por biopsia EHNA a la pioglitazona 45 mg / día o placebo durante 18 meses (87). El resultado
primario fue una reducción de al menos 2 puntos en el hígado graso no alcohólico puntuación de actividad de la enfermedad en 2 categorías histológicas sin
empeoramiento de la fibrosis. tratamiento con pioglitazona resultó en el 58% de pacientes que logran el resultado primario vs. sólo el 17% del grupo de placebo (p
<0,001) y el 51% tenía resolución de NASH en comparación con 19% del grupo de placebo (p <0,001). Por otra parte, el tratamiento con pioglitazona mejoró la
puntuación de fibrosis.
Un reciente metanálisis de 8 ensayos controlados aleatorios (5 utilizando pioglitazona y 3 usando rosiglitazona) con 516 pacientes con EHNA
demostrado-biopsia controlado informó que el tratamiento TZD se asoció con la mejora de la fibrosis avanzada (OR, 3,15; P = 0,01), fibrosis de cualquier
etapa (OR, 1,66; P = 0,01), y la resolución NASH (OR, 3,22; P <0.001) (88). Se observaron resultados similares en pacientes con y sin diabetes.
Pioglitazona fue más eficaz en la mejora de la EHNA de rosiglitazona.
Estos estudios demuestran que la pioglitazona tiene efectos beneficiosos sobre el hígado graso no alcohólico y la EHNA. Si esto se traducirá en la mejora de los resultados
clínicos se requieren estudios adicionales.
SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO
TZDs mediante la mejora de disminuir la sensibilidad a la insulina los niveles circulantes de andrógenos, mejorar la ovulación tarifas, y mejorar la tolerancia a la glucosa en
pacientes con PCOS (52). Los ensayos pequeños han mostrado algún beneficio de TZD para el tratamiento de la infertilidad, por lo general en combinación con clomifeno
(52). Las preocupaciones sobre la toxicidad han limitado el uso de TZD para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, pero si un paciente tiene diabetes y las TZD
son elegidos para el tratamiento de la diabetes pueden anticipar efectos beneficiosos sobre los SOP.
Efectos secundarios
AUMENTO DE PESO
TZDs conducen a un aumento en el peso corporal de 2 a 3 kg para cada disminución del 1 por ciento en los niveles de A1c (58). En algunos estudios, los pacientes ganaron
más de 4 kg durante un estudio de 26 semanas (58). El aumento de peso en un grado similar ocurrió en estudios de monoterapia y en estudios en los que se añadieron TZD a la
metformina, sulfonilureas, o con insulina (58). Sin embargo, en combinación con un inhibidor de SGLT2 o un receptor de GLP-1 agonista de la ganancia de peso se hizo romo o
impedido (89,90). En la ganancia ADOPTAR peso de prueba fue mayor con la terapia de TZD que con el tratamiento gliburida (2,5 kg más de 5 años) (24). La ganancia de peso
inducida por TZD es relacionado con la dosis y se puede minimizar mediante el uso de dosis bajas (91).
El aumento inducido por TZD en el peso corporal es debida a una expansión de los depósitos de grasa subcutánea, mientras que la masa de la grasa visceral se mantiene sin
cambios o incluso disminuye (58). Mientras que aumenta el peso, circunferencia de la cintura típicamente se mantiene estable. La estimulación de los PPAR gamma en los
adipocitos subcutáneos estimula la acumulación de lípidos (59). La retención de líquidos como se discute a continuación puede contribuir al aumento de peso.
RETENCIÓN DE LÍQUIDOS
Edema ha informado en 3,0 al 7,5% de los pacientes tratados con las TZD en comparación con 1,0 a 2,5% en los pacientes tratados con placebo o tratados con otra
terapia antidiabética oral (92). El aumento de la retención de líquidos está relacionada con la dosis. El riesgo de desarrollar edema es mayor cuando una TZD se utiliza
en combinación con insulina (92). La ocurrencia de edema se reduce cuando una TZD se utiliza en combinación con un inhibidor de SGLT2 (89).
TZD indujo responde edema mal al tratamiento con tiazidas y diuréticos de asa sino que responde a los diuréticos que efecto los túbulos distales tales como
espironolactona, triamtereno y amilorida (91). Además, edema mejora cuando el tratamiento se interrumpe TZD (92). La retención de líquidos incrementado puede
conducir a un aumento en el volumen de plasma que resulta en una modesta disminución de los niveles de hemoglobina (2-4%) (91).
El aumento de la retención de líquidos es probablemente debido a la activación de PPAR gamma TZDs en los túbulos renales que conducen a la expresión incrementada del
canal epitelial de Na (+), resultando en el aumento de la resorción de sodio (93). TZDs se han demostrado para disminuir la excreción de sodio en la orina y para aumentar la
renina plasmática y los niveles de aldosterona (94).
La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF)
En un meta-análisis de siete estudios con un total de 10.040 participantes con 641 eventos CHF, el tratamiento con pioglitazona aumenta el riesgo de
desarrollar CHF por 33% (RR 1,33, IC del 95% 1,14 a 1,54) (95). Otra meta-análisis encontró que la pioglitazona se asoció con un 51% más de riesgo de CHF,
mientras que la rosiglitazona se asoció con un aumento del 173% (96). En el ensayo RECORD, el grupo de rosiglitazona tenía una mayor tasa de episodios
graves de CHF que resulta en ingreso en el hospital o la muerte (OR 2,10, IC del 95% 1,35 a 3,27, p = 0,001) (82). Del mismo modo, en el ensayo PROactive,
el grupo pioglitazona también había aumento de las tasas de CHF (6% vs. 4%, p = 0,007) (73). Los pacientes tratados con TZD tienen un mayor riesgo de
desarrollar CHF si tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular (91). Curiosamente, CHF asociada a TZD no se ha relacionado con una mayor
mortalidad (73,97).
A pesar de que las TZD están asociados con el empeoramiento de la ICC o el desarrollo de CHF, que no están asociados con efectos adversos sobre la función
cardiaca o estructura (91). Se cree que el CHF se debe principalmente a la retención de líquidos en lugar de las TZD inducir la disfunción cardíaca principalmente (91).
OSTEOPOROSIS
Grandes ensayos aleatorios han demostrado que las TZD aumentan el riesgo de fractura, particularmente en las mujeres. En el estudio ADOPT, que comparó
rosiglitazona, metformina y gliburida, no hubo diferencia en la incidencia de fracturas en los hombres (98). Sin embargo, fracturas en mujeres a los 5 años se
incrementó en el grupo tratado con rosiglitazona (rosiglitazona 15,1%, la metformina 7,3%, y gliburida 7,7%) (98). El aumento de fracturas con rosiglitazona
produjo en mujeres pre- y posmenopáusicas, y no se observaron predominantemente en las extremidades inferiores y superiores (98). En el estudio PROactive
había una mayor tasa de fracturas de hueso en las mujeres tratadas con pioglitazona vs. placebo (5,1% vs
2,5%) (99). En el ensayo RECORD superior y las tasas de fracturas de las extremidades inferiores distales se aumentaron principalmente en
mujeres en el grupo de tratamiento con rosiglitazona (82). Hip y fractura de fémur no aumentaron con el tratamiento con rosiglitazona (82). En el
ensayo IRIS un aumento del riesgo de fractura se observó tanto en hombres como en mujeres (hombres 9,4% frente al 5,2%; recursos humanos,
1,83; mujeres 14,9% frente al 11,6%; recursos humanos, 1,32) (100). En un meta-análisis de 22 ensayos controlados aleatorios con 24,544
participantes con 896 casos de fractura hubo un aumento significativo de la incidencia de fractura en mujeres (OR = 1,94; P <0,001), pero no en
hombres (OR = 1,02; P = 0,83) tratados con TZDs (101). El riesgo de una fractura era similar con el tratamiento con rosiglitazona y pioglitazona y
parece ser similar para los participantes con edad <60 años de edad y mayores de ≥60 años de edad (101). De nota,
En ratones, las TZD suprimir la formación ósea y aumentar la resorción ósea resultante de la masa ósea disminuida (85). Adicionalmente, la administración
TZD en ratones resulta en la acumulación masiva de adipocitos en la cavidad de médula ósea (85). En un meta-análisis de 14 ensayos con 1.734 participantes,
el tratamiento con TZD para 3 a 24 meses disminución de la densidad mineral ósea medida por DEXA en la columna lumbar (diferencia de -1,1%, p <0,0001),
total de cadera (-
1,0%; p <0,0001) y el antebrazo (-0,9%; p = 0,007) (101). En cinco estudios terapia TZD se suspendió y después de 2452 semanas no hubo un aumento en la
densidad mineral ósea que indica que no restauración de la densidad mineral ósea con la interrupción del tratamiento TZD (101). En un estudio de observación cada
año de uso TZD se asoció con una mayor pérdida ósea en todo el cuerpo (pérdida adicional de -0,61% por año), la columna vertebral lumbar (-1,23% por año), y el
trocánter (-0,65% por año) en las mujeres, pero no los hombres (103) .El efecto del tratamiento con TZD en marcadores de recambio óseo variaron considerablemente
entre los estudios individuales (101). Esta reducción de la masa ósea inducida por el tratamiento con TZD podría contribuir al aumento de las fracturas pero también
es posible que los cambios en la microarquitectura del hueso también juega un papel.
CÁNCER DE VEJIGA
En estudios preclínicos administración pioglitazona aumenta el cáncer de vejiga en ratas macho pero no en ratas hembra o en ratones, perros, o monos (104). En
el estudio PROactive hubo un aumento no significativo en el número de pacientes que desarrollaron cáncer de vejiga (16 vs 6, p = 0,069) (73). En un número de
casos, el desarrollo de la vejiga no podía plausiblemente estar relacionado con el tratamiento debido a la secuencia temporal de la exposición al fármaco y
diagnóstico de cáncer. Después de la eliminación de estos pacientes había seis pacientes con cáncer de vejiga en el grupo de pioglitazona y tres pacientes en el
grupo placebo (73). Después de 10 años de seguimiento, se informó de cáncer de vejiga en 0,8% de los pacientes (n = 14) en el pioglitazona frente a 1,2% (n =
21) en el grupo placebo (riesgo relativo 0,65) durante el período de seguimiento (105 ). En el cáncer de vejiga estudio IRIS se produjo en 12 pacientes en el grupo
de pioglitazona y en 8 en el grupo de placebo (P = 0,37) (74). Así, en grandes ensayos aleatorios los datos no apoyan de manera definitiva que la pioglitazona
aumenta significativamente el riesgo de cáncer de vejiga. La corta duración de los estudios aleatorios y la aparición poco frecuente de cáncer de vejiga
interpretación hacen de estos estudios difíciles.
Debido a los datos preclínicos de la FDA solicitó que el fabricante de pioglitazona iniciar un estudio prospectivo para examinar la relación entre pioglitazona y
cáncer de vejiga. Este estudio de 10 años de 193,099 personas que no se encontró ninguna asociación estadísticamente significativa entre el tratamiento con
pioglitazona y cáncer de vejiga (106). Además, en una cohorte multinacional de 1,01 millones de pacientes con diabetes tipo 2 que no había evidencia de una
asociación entre la exposición acumulativa a la pioglitazona y el cáncer de vejiga en los hombres o mujeres después del ajuste por edad, año calendario,
duración de la diabetes, el tabaquismo y el uso cada vez de pioglitazona (107). Del mismo modo, ninguna asociación era
observada entre rosiglitazona y el cáncer de vejiga en los hombres o mujeres (107). En una cuidadosa revisión de 23 estudios epidemiológicos Davidson
concluyó que había poca evidencia de que la pioglitazona aumenta el riesgo de cáncer de vejiga (104). La FDA todavía advierte sobre la posibilidad de cáncer
de vejiga con el uso de pioglitazona y recomienda que la pioglitazona no debe utilizarse en pacientes diabéticos con cáncer de vejiga activa o antecedentes de
cáncer de vejiga (prospecto).
edema macular
El edema macular se ha reportado en pacientes que tomaban TZD (108,109). Los pacientes pueden presentar visión borrosa o disminución de la agudeza visual o ser
observada después del examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnostica el edema macular (109).
Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de la interrupción de la TZD (109).
Ovulación y el embarazo
Como se ha discutido anteriormente en la sección de ovario poliquístico, el tratamiento de mujeres premenopáusicas con PCOS puede inducir la ovulación y por lo tanto
resultar en embarazos no planificados. En las mujeres premenopáusicas anovulatorias comenzó en una TZD que uno necesita para discutir la necesidad de anticoncepción
TZD están contraindicados en pacientes con NYHA clase III o insuficiencia cardíaca IV. La pioglitazona no debe utilizarse en pacientes diabéticos con cáncer de
vejiga activa o antecedentes de cáncer de vejiga.
inhibidores de CYP2C8 fuerte (por ejemplo, gemfibrozil) aumento pioglitazona y rosiglitazona concentraciones y uno deben limitar la dosis de pioglitazona
a 15 mg al día (prospecto).
Resumen
Las TZD son fármacos eficaces en la mejora del control glucémico y tienen ventajas significativas sobre los trastornos que se producen comúnmente en pacientes con
diabetes tipo 2 (enfermedad cardiovascular, hígado graso no alcohólico / EHNA, síndrome de ovario poliquístico). Por desgracia, las TZD también tienen efectos secundarios
graves, tales como CHF, osteoporosis y aumento de peso, que limitan su uso. Los médicos deben equilibrar las ventajas y desventajas de las TZD para el paciente individual.
Tabla 12. Las ventajas y desventajas de ventajas Tiazolidinedionas

desventajas
Administración una vez al día Edema
Reduce CVD (pioglitazona) CHF

Efecto duradero Aumento de peso
reduce la EHNA Osteoporosis
sin hipoglucemia El cáncer de vejiga (pioglitazona)?
Relativamente barato edema macular?
No es necesario ajustar la dosis para la enfermedad renal
Aumentar HDLc y disminuir los triglicéridos
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Introducción
La acarbosa (Precose, acarbosa) y miglitol (Glycet) son miembros de la clase de los inhibidores α-glucosidasa de compuestos antihiperglucémicos orales que
se introdujeron en la década de 1990 (8).
Administración
La dosis inicial recomendada de acarbosa y miglitol es de 25 mg administrada por vía oral tres veces al día en el inicio de cada comida. La dosis de acarbosa y miglitol se
pueden ajustar en 4 a intervalos de 8 semanas sobre la base de una hora de la glucosa postprandial o niveles de A1c, y en la tolerancia. La dosis se puede aumentar a
partir de 25 mg tid con las comidas para 50 mg tid con las comidas. La dosis máxima es 100 mg tres veces al día con las comidas. Tenga en cuenta que la dosis se puede
variar en base a la cantidad de carbohidratos en la comida.
inhibidores de la alfa-glucosidasa son inhibidores competitivos, reversibles de páncreas α-amilasa y enzimas α-glucosidasa
hidrolasa intestinales unidas a la membrana (8.110). La inhibición de estas enzimas evita el metabolismo de los disacáridos y
oligosacáridos en monosacáridos que retrasan la digestión de carbohidratos y la absorción (8110). la absorción de carbohidratos se
produce más distalmente en el intestino reduciendo el aumento postprandial de la glucosa y la reducción de los niveles de insulina
prandial (8.110). La acarbosa y miglitol tienen actividad inhibitoria mínima contra lactasa y por consiguiente no presentarán el
aumento de glucosa en plasma después de la ingestión de leche o causa intolerancia a la lactosa (prospecto). Además de efectuar
la absorción de carbohidratos,
La disminución típica en niveles de A1c es relativamente modesto con inhibidores de alfa-glucosidasa (0.5-1.0%) (35,110,111). La disminución de la A1c es
predominantemente debido a la disminución en la post niveles de glucosa e inhibidores de alfa-glucosidasa tienen solamente efectos modestos sobre los niveles de glucosa
en ayunas (8,110,111) comida. inhibidores de la alfa-glucosidasa se pueden combinar con otros medicamentos hipoglucemiantes con efectos aditivos y son particularmente
útiles para disminuir los niveles de glucosa postprandial (35,110). inhibidores de la alfa-glucosidasa son más eficaces en pacientes que ingieren una dieta alta en
carbohidratos y por esta razón han sido ampliamente utilizados y muy eficaz en las poblaciones de Asia (8).
Estos medicamentos no causan aumento de peso e hipoglucemia es poco común (8,35,111). Si una hipoglucemia paciente experimenta al tomar un inhibidor
de alfa-glucosidasa en combinación con insulina o sulfonilureas el paciente debe ser instruido para utilizar la glucosa (gel, tabletas, etc.) como inhibidores de la
alfa-glucosidasa se prevenir la descomposición de sacarosa y glucosa retrasar la absorción resultante en una falta de hipoglucemia corregir rápidamente. La
hipoglucemia severa puede requerir la glucosa intravenosa o la administración de glucagón intramuscular.
otros efectos
En el estudio STOP-NIDDM 1429 sujetos con intolerancia a la glucosa fueron aleatorizados a placebo frente a la acarbosa y seguidos durante 3,3 años (112). En el
grupo de acarbosa una reducción del 49% del riesgo relativo en el desarrollo de eventos cardiovasculares; se observó (cociente de riesgos 0,51 P = 0,03). Entre los
eventos cardiovasculares, la mayor reducción fue en el riesgo de infarto de miocardio (HR, 0,09; P = 0,02). En un ensayo más pequeño, 135 pacientes hospitalizados
por síndrome coronario agudo que fueron diagnosticados recientemente con intolerancia a la glucosa fueron asignados al azar a la acarbosa o placebo (113).
Durante un seguimiento medio de 2,3 años, el riesgo de evento cardiovascular adverso recurrente se redujo significativamente en el grupo de acarbosa en
comparación con que en el grupo control (26,7% frente a 46,9%, P <0,05).
A pesar de estas observaciones favorables un gran ensayo recientemente publicado no logró demostrar un efecto beneficioso de la acarbosa en pacientes
chinos con intolerancia a la glucosa (ensayo ACE) (114). En un ensayo aleatorio acarbosa vs.
placebo se comparó en 6522 pacientes con enfermedad cardíaca coronaria y la tolerancia alterada a la glucosa. El resultado primario fue la muerte cardiovascular, infarto
de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable y el ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca y los pacientes fueron
seguidos durante una media de 5 años. El resultado primario fue similar en los grupos de acarbosa y de placebo (cociente de riesgos 0,98; p = 0,73). No se observaron
diferencias significativas para la muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal o no fatal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal, ingreso
en el hospital para la angina inestable, ingreso en el hospital para la insuficiencia cardíaca, o alteración de la función renal.
Por lo tanto, si la acarbosa afecta favorablemente a la enfermedad cardiovascular en pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes es incierto. Además, el efecto de
la acarbosa sobre la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes es desconocida.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de la alfa-glucosidasa incluyen flatulencia, malestar abdominal, y diarrea y se encuentran muy comúnmente
(8,35,111). Estos efectos secundarios pueden conducir a la incapacidad de tolerar estos fármacos. Una dieta alta en carbohidratos puede empeorar los efectos adversos
gastrointestinales. Con el tiempo los síntomas gastrointestinales tienden a disminuir a medida que los intestinos se adaptan (110). efectos secundarios gastrointestinales son
debido al mecanismo de acción de los inhibidores de alfa-glucosidasa (110). La inhibición de la digestión de hidratos de carbono en los pequeños cables intestino para la
entrega de carbohidratos no digeridos en el intestino grueso donde los microorganismos ellos metabolizan en ácidos grasos de cadena corta, metano, dióxido de carbono y de
hidrógeno, que puede causar malestar abdominal, aumento de la flatulencia y diarrea (110).
Acarbosa, especialmente a dosis en exceso de 50 mg tid, puede dar lugar a elevaciones de las transaminasas séricas y, en casos raros, hiperbilirrubinemia. Se
recomienda que los niveles de transaminasas séricas ser revisados cada 3 meses durante el primer año de tratamiento con acarbosa y periódicamente a partir
de entonces. Si se observan las transaminasas elevadas, una reducción de la dosis o la retirada de la terapia puede estar indicado, sobre todo si las
elevaciones persisten (prospecto).
La acarbosa y miglitol están contraindicados en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, la ulceración del colon, obstrucción intestinal o aquellos
predispuestos a la obstrucción intestinal, los pacientes con enfermedad intestinal crónica o condiciones que puedan empeorar por la formación de gas aumentó en
el intestino grueso (35) (inserto del paquete ). La acarbosa está contraindicada en pacientes con cirrosis (prospecto).
La acarbosa y miglitol no se deben utilizar en pacientes con una creatinina> 2 mg / dl (prospecto).
Resumen
inhibidores de la alfa-glucosidasa son excelentes fármacos para la reducción de los niveles de glucosa posprandial. Por desgracia, debido a sus efectos secundarios
gastrointestinales muchos pacientes son incapaces de tolerar estos medicamentos. Además, la necesidad de tres veces al día la administración hace que sea difícil para los
pacientes cumplen withthese drogas.
Tabla 1. Ventajas y desventajas de Ventajas inhibidores de la alfa-glucosidasa

desventajas
sin hipoglucemia efectos secundarios GI
peso neutra programa de dosificación frecuente
Disminuye la glucosa postprandial Evitar si la enfermedad renal (creatinina> 2 mg / dl
Relativamente barato
SODIO-glucosa transporte de proteínas 2 (SGLT2) inhibidores
Introducción
Actualmente hay cuatro SGLT2 inhibidores disponibles (canaglifozina / Invokana; Dapagliflozina / Farxiga; empagliflozina / Jardiance;
Ertugliflozin / Stelgatro) (115). Estos fármacos son muy similares y sólo hay unas pocas diferencias entre estos agentes.
Administración
La dosis inicial recomendada de canaglifozina es de 100 mg una vez al día, tomada antes de la primera comida del día. En pacientes tolerar
canagliflozin100 mg una vez al día que tienen un EGFR de 60 ml / min / 1,73 m 2 o mayor y requieren un control glucémico adicional, la dosis se puede
aumentar a 300 mg una vez al día.
La dosis inicial recomendada de dapaglifozina es de 5 mg una vez al día, tomada en la mañana, con o sin alimentos. En los pacientes que toleran dapagliflozina
5 mg una vez al día que requieren el control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a 10 mg una vez al día.
La dosis inicial recomendada de empagliflozina es 10 mg una vez al día por la mañana, tomada con o sin comida. En los pacientes que toleran
empagliflozina, la dosis se puede aumentar a 25 mg.
La dosis inicial recomendada de ertugliflozin es de 5 mg una vez al día, tomada en la mañana, con o sin alimentos. En pacientes tolerar ertugliflozin 5 mg
una vez al día que requieren el control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a 15 mg una vez al día.
Antes de iniciar SGLT2 inhibidor de la terapia uno debe evaluar la función renal y estado del volumen.
SGLT2 es una baja afinidad, de alta capacidad de transportador de glucosa en los túbulos proximales de los riñones, que es responsable de la reabsorción de la
mayoría de la glucosa filtrada (aproximadamente 90%) que entra en los túbulos (8.116). SGLT1, que se expresa predominantemente en los intestinos también se
expresa en los riñones, es un transportador de glucosa highaffinity, baja capacidad en los túbulos proximales, lo que hace una contribución menor a la reabsorción de
la glucosa filtrada (aproximadamente 10%) (8.116). Estos transportadores activos en conjunción con GLUT 1 y 2 transportadores son capaces de reabsorber
prácticamente toda la glucosa filtrada cuando los niveles de glucosa en sangre son menos de aproximadamente 180 mg / dL. Cuando los niveles de glucosa en
sangre son mayores que aproximadamente 180 mg / dl, glucosa comienza a aparecer en la orina (es decir, glucosuria). Cuanto mayor sea el nivel de glucosa en
sangre mayor es la cantidad de glucosa en la orina. Los pacientes con diabetes tipo 2 expresan un mayor número de transportadores de SGLT2 en el túbulo proximal
que los individuos sanos y reabsorción por lo tanto la glucosa a partir del filtrado glomerular se incrementa en pacientes con diabetes y glucosuria se produce a un
nivel de glucosa en sangre más alto (típicamente de aproximadamente 220 mg / dl ( 117).
La inhibición de SGLT2 por los resultados de medicamentos en glucosuria y puede conducir a la excreción de 60-90 gramos de glucosa en la orina por día (Figura 5) (8).
La cantidad de glucosa excretada en la orina puede variar considerablemente dependiendo de la función renal y el grado de hiperglucemia (8). Disminución de los
resultados de la función renal en una disminución de la glucosa filtrada y menos glucosa en la orina mientras que los niveles de glucosa en sangre aumentan filtran
glucosa y aumenta la pérdida de glucosa en la orina (8). La capacidad de la inhibición de SGLT2 para reducir los niveles de glucosa en sangre no depende de la acción
de la insulina y por lo tanto no se ve afectada por los niveles de insulina o resistencia a la insulina (8). Como se discutirá a continuación muchos de los nonglucose bajar
beneficios y efectos secundarios de los inhibidores de SGLT2 se puede explicar por el aumento de la excreción de glucosa en la orina. Se debe reconocer que la
glucosuria resulta en una diuresis osmótica. Además, dado que los transportadores de SGLT2 también facilitan la reabsorción de sodio a partir del filtrado también existe
la pérdida de sodio en la orina.
Figura 5. Efecto de los inhibidores de SGLT2 en el riñón
Un metaanálisis de 66 ensayos aleatorios encontró que los inhibidores de SGLT2 disminución de los niveles de A1c en un 0,4 a un 1,1% (118). En
comparación con otros fármacos hipoglucemiantes se encontró que los inhibidores de SGLT-2 mostraron una eficacia mayor que la DPP-4 inhibidores y
eficacia similar o ligeramente inferior en comparación con metformina y TZDs (12118). Las sulfonilureas pareció ser superior a los inhibidores de SGLT-2 a las
12 semanas, pero a las 24 y 52 semanas de eficacia fue similar o ligeramente inferior (12118). Sin embargo, los inhibidores de SGLT-2 produjo una reducción
mayor en HbA1c que las sulfonilureas en 104 semanas tal vez debido a la falta de durabilidad de la terapia con sulfonilureas discutidos anteriormente (118).
La capacidad A1c descenso de los diferentes inhibidores de SGLT2 es similar pero A1c se reduce a un ligeramente mayor medida por canaglifozina de alta
dosis, que es probablemente un resultado de su acción adicional de la inhibición de SGLT1 en el intestino disminución de la absorción de glucosa en la dieta
(115,116,118). inhibidores de SGLT2 cuando se utilizan como un complemento de la terapia a la metformina, insulina, tiazolidinedionas, inhibidores DPP-4,
agonistas de GLP-1 del receptor, sulfonilureas, o metformina ± DPP-4 inhibidor fueron igualmente eficaces en la reducción de los niveles de A1c como
cuando se usa en monoterapia ( 8116). La eficacia de los inhibidores de SGLT2 depende de la función renal y la función renal disminuye la capacidad de
estos fármacos para disminuir los niveles de A1c disminuye (8116). inhibidores de SGLT2 disminuyen tanto en ayunas y los niveles de glucosa postprandial
(116). En monoterapia inhibidores de SGLT2 tienen un bajo riesgo de causar hipoglucemia pero en combinaciones con insulina o sulfonilureas puede
potenciar el desarrollo de hipoglucemia (8).
otros efectos
PESO
inhibidores de SGLT2 conducen a la pérdida de peso (8116). En general del paciente es perder aproximadamente 1- 3 kg sobre estos fármacos (8,115,116). SGLT2 inducida
por inhibidores de resultados de pérdida de peso principalmente de una disminución de la masa grasa, incluyendo reducciones en el tejido adiposo visceral y subcutánea (116).
La pérdida de peso se debe a la pérdida de glucosa en la orina, que representa la pérdida de calorías (116119). La excreción de 50 gramos de glucosa en la orina es
equivalente a la pérdida de 225 calorías (50-gramos X 4,5 calorías por gramo de glucosa). Sin embargo, la cantidad de glucosa perdido en la orina debe resultar en una pérdida
de peso mayor que la que típicamente se observa y un aumento compensatorio en embota la ingesta de alimentos de la pérdida de peso (119). No es probable que haya otros
mecanismos homeostáticos que también juegan un papel en la limitación de la pérdida de peso con inhibidores de SGLT2.
PRESIÓN SANGUÍNEA
inhibidores de SGLT2 disminuyen la presión arterial sistólica en aproximadamente 3-6 mm de Hg y diastólica en aproximadamente 2-3 mm de Hg (8116). Los pacientes con un
control insuficiente de la PA en la experiencia de línea de base la mayor reducción de la presión arterial (115). inhibidores de SGLT2 reducir la PA mediante la promoción de
una diuresis osmótica y la disminución de volumen intravascular (116). La pérdida de peso también puede contribuir a la disminución de la presión arterial.
Los niveles de lípidos
inhibidores de SGLT2 causa un pequeño aumento en los niveles de colesterol LDL y HDL. En el estudio de resultados EMPA-REG, se describe en detalle a
continuación, los niveles de colesterol LDL se incrementaron en 2-4 mg / dl y HDL colesterol por 2-3 mg / dl en el grupo tratado con empagliflozina (120). Del
mismo modo, en el estudio de resultados LONA, discutido en detalle a continuación, el colesterol LDL y el colesterol HDL también se incrementaron ligeramente
en el grupo tratado canaglifozina (colesterol LDL 4-5 mg / dl y HDL colesterol 2-3 mg / dL) (121). En un meta-análisis de 43 ensayos aleatorizados con
los niveles de triglicéridos 22528 de los pacientes disminuyeron en 2 mg / dL (122). Es poco probable que estos pequeños cambios en el colesterol LDL y HDL y los
triglicéridos son de importancia clínica. El mecanismo de estos aumentos de colesterol LDL y HDL es desconocido, pero podría ser debido a una disminución en el
volumen de plasma. La disminución de los triglicéridos puede ser secundaria a la pérdida de peso.
ÁCIDO ÚRICO
inhibidores de SGLT2 reducir los niveles de ácido úrico en la sangre (123). Esta disminución se debe a un aumento en la excreción de ácido úrico por los riñones.
CARDIOVASCULAR
Ha habido cuatro grandes estudios aleatorios sobre el efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre los eventos cardiovasculares publicados (otros están en curso).
EMPA-REG Ensayo Resultado
En este estudio, 7020 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida fueron asignados al azar para recibir 10 mg o 25 mg de empagliflozina o placebo una vez al
día y fueron seguidos durante 3,1 años (120). En los grupos tratados empagliflozina combinados hubo una reducción estadísticamente significativa del 14% en el
resultado primario (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal). En comparación con placebo, empagliflozina tratamiento no
dio como resultado una diferencia significativa en la aparición de infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares no mortales. Sin embargo, empagliflozina resultó
en un riesgo significativamente menor de muerte por causas cardiovasculares (razón de riesgo 0,62), muerte por cualquier (razón de riesgo, 0,68) causa, y
hospitalización por insuficiencia cardíaca (razón de riesgo, 0,65). Los efectos beneficiosos de empagliflozina se observaron a ocurrir muy rápidamente y los efectos
beneficiosos sobre la insuficiencia cardíaca parecía ser el efecto dominante en comparación con los efectos sobre los eventos ateroscleróticos. Las disminuciones en los
resultados cardiovasculares y la mortalidad con empagliflozina ocurrido en toda la gama de riesgo cardiovascular (124). Además, se observó la reducción en las
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular tanto en pacientes con y sin insuficiencia cardíaca en la línea base (125).
LONA de prueba
Los efectos de placebo vs. canaglifozina 100 mg o (enfermedad cardiovascular aproximadamente el 70% de los pacientes había establecido) 300 mg por día
se determinaron en dos ensayos combinados con un total de 10.142 participantes con diabetes tipo 2 y de alto riesgo cardiovascular (121). El resultado
primario fue una combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal y la media de seguimiento fue de 188
semanas. El resultado primario se redujo en el grupo de canaglifozina (razón de riesgo, 0,86; P = 0,02). Muerte por cualquier causa (razón de riesgo
0,87; IC del 95% 0,74 a 1,01) y muerte por enfermedad cardiovascular (cociente de riesgos 0,87; IC del 95% 0,72 a 1,06) se redujeron, pero no fueron estadísticamente
significativos. Del mismo modo, el tratamiento canaglifozina no resultó en una diferencia significativa en los accidentes cerebrovasculares no mortales o infartos de miocardio
no mortales (cociente de riesgos 0,90 para el accidente cerebrovascular y 0,85 para el infarto de miocardio). Como se ve con empagliflozina, hospitalización por insuficiencia
cardiaca se redujo notablemente (cociente de riesgos 0,67; IC del 95% 0,52-0,87) y este efecto beneficioso se produjo rápidamente.
CREDENCE Trial
En un segundo ensayo canaglifozina que se centró en la enfermedad renal, también se observó una eventos decreasein cardiovasculares (126). En este ensayo
doble ciego 4401 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados al azar a canaglifozina 100 mg al día o placebo y seguidos durante una media de 2,62
años. Todos los pacientes tenían un EGFR de 30 a <90 ml por minuto por 1,73 m 2 y albuminuria (relación de albúmina [mg] a creatinina [g],> 300 a 5000). En este
ensayo la hospitalización por insuficiencia cardiaca se redujo en un 39%.
DECLARE-TIMI 58 Trial
El efecto de un 3 rd inhibidor de SGLT2 sobre los eventos cardiovasculares ha sido reportado (127). 17.160 pacientes, incluyendo
10186 sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica, fueron asignados al azar a 10 mg dapagliflozina por día o placebo y seguido por una media de 4,2 años. El
resultado primario fue un compuesto de eventos cardiovasculares adversos, definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular
isquémico. Los resultados primarios de eficacia fueron maza y un compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Dapagliflozina no
dio como resultado una menor tasa de eventos adversos cardiovasculares mayores (8,8% en el grupo dapagliflozina y 9,4% en el grupo placebo; razón de riesgo, 0,93;
P = 0,17), pero resultado hizo en una menor tasa de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (4,9% vs. 5,8%; razón de riesgo, 0,83; P =
0,005), lo que refleja una menor tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (razón de riesgo, 0,73; IC del 95%, 0,61 a 0,88). Curiosamente, en los pacientes con
una historia de una anterior dapagliflozina MI reducido el riesgo de un evento cardiovascular mayor (HR 0,84; P = 0,039), mientras que no hubo ningún efecto en los
pacientes sin IM previo (128). Dapagliflozina reduce el riesgo de insuficiencia cardiaca en pacientes con y sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, pero el beneficio
fue mayor en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca HR 0,62; IC del 95%,
0,45 a 0,86; sin insuficiencia cardiaca HR 0,88; 95% CI, 0,74 a 1,03) (129).
Resumen
Por lo tanto, cuatro SGLT2 inhibidor de ensayos clínicos demostró una disminución en la insuficiencia cardíaca con el tratamiento con inhibidor de SGLT2. En un
meta-análisis de tres de estos ensayos (CASCADE no se incluyó) se observó que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización
por insuficiencia cardíaca en un 23% (p <0,0001), con un beneficio similar en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica y con y sin un historial de
insuficiencia cardiaca (130). Adicionalmente, se observó una mayor reducción en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con enfermedad renal más
severa en la línea base (130).
Los mecanismos responsables de los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca son inciertos (131). El control glucémico fue mejor en los
pacientes tratados con inhibidores de SGLT2, pero es dudoso que esto podría dar cuenta de los resultados observados. tratamiento inhibidor de SGLT2 se asoció con
pequeñas reducciones en el peso, circunferencia de la cintura, nivel de ácido úrico, y la presión arterial sistólica y diastólica, sin aumento de la frecuencia cardíaca y pequeños
aumentos tanto en LDL y el colesterol HDL. Si estos cambios tuvieron un papel en la reducción de restos eventos que se determine. Es posible que hemodinámica cambios
secundarios a la diuresis osmótica inducida por los inhibidores de SGLT2 contribuido a los efectos beneficiosos. En un análisis de la prueba RESULTADO EMPA-REG, el
cambio en el hematocrito (~ 3% de aumento), correspondiente a ~ 7% de reducción en el volumen de plasma, representaron aproximadamente el 50% del beneficio del
fármaco sobre la muerte cardiovascular (132). Además, los inhibidores de SGLT2 aumentan la secreción de glucagón, que promueve la producción de cuerpos cetónicos
como el beta-hidroxibutirato que son utilizados por el corazón para la producción de energía. Es posible que esta fuente alternativa de energía podría tener un efecto protector
para la función cardíaca. Por último, puede haber efectos directos de la inhibición de SGLT2 en el metabolismo del miocardio y renal (131,133,134). Se requieren estudios
adicionales para mejor dilucidar el mecanismo de los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca. que promueve la producción de cuerpos
cetónicos como el beta-hidroxibutirato que son utilizados por el corazón para la producción de energía. Es posible que esta fuente alternativa de energía podría tener un efecto
protector para la función cardíaca. Por último, puede haber efectos directos de la inhibición de SGLT2 en el metabolismo del miocardio y renal (131,133,134). Se requieren
estudios adicionales para mejor dilucidar el mecanismo de los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca. que promueve la producción de cuerpos cetónicos como el be
ENFERMEDAD RENAL
La gran SGLT2 aleatorizado inhibidor de ensayos de resultado cardiovasculares descritos anteriormente también examinó el efecto de estos fármacos sobre la enfermedad
renal.
EMPA-REGOutcome Trial
El efecto de empagliflozina sobre los resultados renales fue estudiado en 4124 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron asignados aleatoriamente a
empagliflozina (10 mg o 25 mg) o placebo (135). Los resultados preespecificados fueron progresión a macroalbuminuria, duplicación de la creatinina sérica, la
iniciación de la terapia de reemplazo renal, o la muerte de albuminuria enfermedades e incidentes renales. El empeoramiento de la nefropatía se produjo en
12,7% de los pacientes en el grupo de empagliflozina y en 18,8% de los pacientes en el grupo de placebo, una reducción del riesgo relativo del 39% (P <0,001).
La progresión a macroalbuminuria se redujo 38%, duplicación de la creatinina en suero en un 44%, y la iniciación de la terapia de reemplazo renal en un 55%
(todas estadísticamente significativas). El beneficio renal se observó independientemente de la línea de base eGFR, que se producen en los individuos con un
EGFR tan bajo como 30 ml / min / 1,73 m 2. Mientras empagliflozina causó una disminución inicial en eGFR en el largo plazo eGFR disminuyó en el grupo
placebo a un ritmo más rápido que el grupo empagliflozina. Además, los pacientes tratados con empagliflozina eran más propensos a convertir de
microalbuminuria a normoalbuminuria (cociente de riesgos [HR] 1,43; p <0 · 0001) o de macroalbuminuria a microalbuminuria o normoalbuminuria (HR 1,82; p
<0 · 0001), y eran menos propensos a experimentar un deterioro sostenido de normoalbuminuria a microalbuminuria o macroalbuminuria (HR 0 · 84; p = 0 ·
0077) (136).
LONA de prueba
Similar a los resultados observados con empagliflozina, canaglifozina También se ha demostrado que disminuye la enfermedad renal. 10.142 participantes con
diabetes tipo 2 y de alto riesgo cardiovascular fueron asignados aleatoriamente para recibir canaglifozina o placebo y se siguieron durante una media de 188,2
semanas (121). La progresión de la albuminuria se produjo con menos frecuencia en el grupo de canaglifozina (razón de riesgo de 0,73; 95% CI, 0,67 a 0,79).
Además, la regresión de la albuminuria también ocurrió con más frecuencia en el grupo de canaglifozina (razón de riesgo, 1,70; 95% CI, 1,51 a 1,91). Lo más
importante, el resultado compuesto de reducción sostenida de 40% en eGFR, la necesidad de terapia de reemplazo renal, o la muerte por causas renales fue
menos frecuente en el grupo de canaglifozina (razón de riesgo de 0,60, IC 95%, 0,47 a 0,77). Anual eGFR descenso fue más lento (diferencia de pendiente entre
grupos 1,2 ml / min / 1,73 m2 por año, 95% CI 1,0-1,4) y la media urinaria de albúmina creatinina relación fue 18% más baja (95% CI 16-20) en los participantes
tratados con canaglifozina que en los tratados con placebo (137). Los beneficios de canaglifozina sobre la enfermedad renal se produjeron en un amplio espectro
de eGFR que van Entre 30-45 a ≥90 ml / min / 1,73 m2 (138).
CREDENCE Trial
La prueba CREDENCE centra en la enfermedad renal. En un ensayo doble ciego 4401 pacientes con enfermedad renal crónica fueron asignados al azar a
canaglifozina o placebo y seguidos durante una media de 2,62 años (126). Todos los pacientes tenían un EGFR de 30 a <90 ml / min / 1,73 m2 y albuminuria
(relación de albúmina [mg] a creatinina [g],> 300 a 5000) y fueron tratados con renina-angiotensina bloqueo del sistema. El resultado primario fue un compuesto de la
enfermedad renal en estado terminal (diálisis, trasplante o una TFG estimada de <15 ml / min / 1,73 m2 sostenida), una duplicación de la concentración de creatinina
sérica, o muerte por causas renales o cardiovasculares. El resultado primario fue 30% inferior en el grupo canaglifozina (razón de riesgo, 0,70; P = 0,00001). El
riesgo relativo del material compuesto específico renal de la enfermedad renal en etapa terminal, una duplicación de la concentración de creatinina, o muerte por
causas renales era 34% menor (razón de riesgo, 0,66; P <0.001), y el riesgo relativo de enfermedad renal en etapa final fue 32% inferior (razón de riesgo, 0,68; P =
0,002). Se observaron beneficios independientemente de la línea de base EGFR.
DECLARE-TIMI 58 Trial
En este ensayo de 17.160 participantes un resultado secundario fue un resultado compuesto renal definida como una disminución sostenida de 40% o más en
eGFR a menos de 60 ml / min / 1,73 m2, enfermedad nuevo renal terminal, o la muerte por insuficiencia renal o cardiovascular causas (127). Como se ve en los
otros estudios inhibidor de SGLT2 hubo una disminución en el desarrollo de enfermedad renal con la incidencia de los resultados renal 4,3% en el grupo
dapagliflozina vs. 5,6% en el grupo placebo (razón de riesgo, 0,76; 95% CI, 0,67 a 0,87). Excluyendo la muerte por causas cardiovasculares como parte del criterio
de valoración combinado, la reducción de eventos renales fue aún más impresionante (HR 0,53 p <0,0001) (139). El riesgo de enfermedad renal en fase terminal o
la muerte renal fue menor en el grupo dapagliflozina que en el grupo placebo (HR 0,41; p = 0,012) (139).
Resumen
Estos cuatro ensayos demuestran claramente que los inhibidores de SGLT2 tienen efectos beneficiosos sobre la función renal y disminuir el
desarrollo de la enfermedad renal. En un meta-análisis de tres de estos ensayos (CASCADE no se incluyó) se observó que eran inhibidores de
SGLT2 renoprotector y reducen el material compuesto de empeoramiento de la función renal, enfermedad renal terminal, o la muerte renal en un
45% (130). Este beneficio de la enfermedad renal se observó en pacientes con y sin aterosclerosis (130). La reducción en el punto final renal
compuesto estaba presente en todos los niveles de línea de base eGFR pero fue mayor en aquellos con buena función renal al inicio del estudio
(reducción del 33% en pacientes con una de menos de 60 ml / min / 1,73 m2, reducción eGFR 44% en pacientes con un eGFR entre 60 y 90 ml / min
/ 1,73 m2, y la reducción de 56% en pacientes con un eGFR> 90 ml / min / 1,73 m2} (130).
El mecanismo de contabilidad para este efecto es desconocida, pero una hipótesis principal es que un aumento de cloruro de sodio en la mácula densa debido a
SGLT2 inhibición desencadena una cascada que reduce la tasa de filtración glomerular a través de la constricción de la aferente glomerular arteriolas
(retroalimentación tubuloglomerular) (116,140). Esto reduciría la presión hidrostática glomerular e inicialmente disminuir la TFG, un efecto que se observó con el
tratamiento SGLT2, pero a la larga, este descenso de la TFG protege el riñón de daños resultantes en la mejora de la función renal a largo plazo (116).
Numerosos estudios han demostrado que el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 a disminuir las enzimas hepáticas (85,141-
145). Por otra parte, los estudios han demostrado una disminución de la grasa en el hígado y la rigidez del hígado (85,141,142,144,145). Un estudio de 5 pacientes
mostraron una mejora en la histología hepática después de 24 semanas de terapia con canaglifozina (146). Se requieren estudios adicionales para determinar si los
inhibidores de SGLT-2 se traducirá en beneficios clínicos en pacientes con NAFLD y NASH.
Efectos secundarios
INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO
En algunos pero no todos los estudios se observó un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario con SGLT2 inhibidores (8.115). En los grandes ensayos
de resultado cardiovasculares aleatorios, no se observó un aumento de infecciones del tracto urinario (120,121,127). En un gran metaanálisis de 86 ensayos
aleatorios con 50,880 pacientes un aumento de las infecciones del tracto urinario también no se observó (147). El aumento potencial en la aparición y gravedad de
las infecciones del tracto urinario se debe a los glucosuria como glucosa es un excelente sustrato para el crecimiento de microorganismos.
GENITAL infecciones micóticas
infecciones micóticas genitales (principalmente balanitis y vulvovaginitis) se incrementan con el tratamiento inhibidor de SGLT2 (115). El riesgo de infecciones micóticas
genitales son las mujeres que en los hombres greaterin. En un meta-análisis que incluyen más de 2.000 pacientes tratados con canaglifozina 100 mg o 300 mg frente al
placebo, infecciones micóticas genitales se observaron en mayor que 10% de las mujeres (100 mg-10,4%, 300 mg-11,4%, placebo-3,2% ) y alrededor de 4% de los
hombres (100 mg-4,2%, 300 mg-
3,7%, placebo 0,6%) (148). En los hombres no circuncidados el riesgo de infecciones micóticas genitales es mayor que en los hombres circuncidados. infecciones
micóticas genitales son el efecto secundario común más visto con inhibidores de SGLT2 pero afortunadamente estas infecciones son generalmente leves y
relativamente fácil de tratar (8).
El aumento de las infecciones micóticas genitales es debido a las glucosuria como glucosa es un excelente sustrato para el crecimiento de Candida.
La gangrena de Fournier
Fournier gangrena (FG) es una fascitis necrotizante del periné que se caracteriza por una infección rápidamente progresiva necrotizante de los genitales externos,
el perineo, y la región perianal (149). Muchos de los pacientes con FG tienen diabetes (32-66%) (149). FG se produce con mayor frecuencia en los hombres y es
una condición rara, con una incidencia de 3,3 por cada 100.000 hombres de 50 a 79 años (149). En una serie de casos reciente de 59 pacientes durante un
período de 10 años en una sola institución, la incidencia se estimó en 32 casos por cada 100.000 admisiones (150). Los factores de riesgo incluyen muy alto
A1c (media 9,6%), la obesidad, el estado inmunocomprometido, y el uso de drogas ilícitas (150). FG es una urgencia urológica y requiere tratamiento con
antibióticos de amplio espectro y la intervención quirúrgica inmediata (149).
Un informe reciente describió 55 casos de FG en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 en los últimos 6 años desde que fueron aprobados para su uso en los
EE.UU. (149). Por el contrario, sólo se informaron 19 casos de FG en 35 años entre los pacientes que recibieron otros fármacos hipoglucemiantes. Todos los
inhibidores de SGLT2 se asociaron con FG excepto ertugliflozin, lo que probablemente se explica por este fármaco sólo recientemente ser aprobado para el
tratamiento de la diabetes. Sin embargo, los autores no fueron capaces de evaluar la incidencia de FG o si los inhibidores de SGLT2 eran causal.
El reconocimiento temprano de FG es esencial para reducir la morbilidad y la mortalidad. presentaciones típicas incluyen síntomas sistémicos, tales como fatiga,
fiebre y malestar general, y los síntomas locales que incluyen sensibilidad, eritema, e hinchazón (149). Dolor fuera de proporción con los hallazgos clínicos es
muy sugestiva de la fascitis necrotizante (149).
HIPOVOLEMIA e hipotensión
inhibidores de SGLT2 inducen una diuresis osmótica (115). Este efecto puede resultar en mareo postural, hipotensión ortostática, caídas, y deshidratación,
particularmente en individuos de edad avanzada, los pacientes con enfermedad renal, los pacientes en cualquiera de diuréticos o medicamentos que interfieren con
el sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, inhibidores de angiotensinconverting-enzima, bloqueadores de los receptores de la angiotensina), y los
pacientes con baja presión sistólica de la sangre (115) (prospecto). estado del volumen se debe determinar antes de iniciar la terapia con un inhibidor de SGLT2.
LESIÓN RENAL AGUDA
inhibidores de SGLT2 han sido reportado que causa aguda lesión renal (115). Es probable que la depleción de volumen y plomo hipotensión a la lesión renal
aguda (115). En un análisis de dos grandes cohortes de utilización de cuidado de la salud de SGLT2 inhibidores no estaban asociados con un mayor riesgo de
lesión renal aguda (151). Del mismo modo, en el resultado cardiovascular estudios describieron anteriormente un aumento de la lesión renal aguda no se observó.
Antes de iniciar la terapia de inhibidor de SGLT2 se debe considerar factores que pueden predisponer a los pacientes a la lesión renal aguda incluyendo la hipovolemia,
insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, y medicaciones concomitantes (diuréticos, inhibidores de ACE, ARBs, AINE). Considere suspender
temporalmente inhibidores de SGLT2 en cualquier ajuste de la ingesta oral reducida (tal como una enfermedad aguda o en ayunas) o pérdidas de fluidos (tales como
enfermedad gastrointestinal o la exposición al calor excesivo) (prospecto).
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
cetoacidosis diabética (CAD) se ha observado en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 sino que es un efecto secundario raro (8115). En algunos casos, los niveles de
glucosa no son muy elevados a pesar de que el paciente tenga la CAD (CAD euglycemic) y esto puede resultar en un retraso en el diagnóstico de la CAD (115). La prevalencia
de la CAD en 17,596 pacientes de los estudios aleatorios de canaglifozina fue muy baja (100 mg-0.07%, 300 mg-0.11%, y el placebo-0,03%) (152). inhibidores de SGLT2 se
asociaron con aproximadamente dos veces el riesgo de cetoacidosis diabética comparación con el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 (153). Muchos de los eventos DKA
se produjeron en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina que habían reducido o detenido a la insulina o experimentado una enfermedad intercurrente que podrían
precipitar la cetoacidosis diabética (8154). En algunos casos, los pacientes se cree que tienen diabetes Tipo 2, pero en realidad tenía diabetes autoinmune latente en adultos
(LADA), una forma de diabetes de tipo 1 (8). La hiperglucemia en la CAD asociado con inhibidores de SGLT2 es típicamente suave porque los inhibidores de SGLT2 reducen los
niveles de glucosa en la sangre (8). inhibidores de SGLT2 deben suspenderse temporalmente en situaciones clínicas sabe que predisponen a la cetoacidosis (por ejemplo,
ayuno prolongado debido a enfermedad grave o cirugía) (prospecto). Los pacientes deben ser instruidos con respecto a esta complicación potencial y en pacientes de alto
riesgo (por ejemplo, pacientes en tratamiento con insulina) se podría proporcionar al paciente con tiras de ensayo cetona para facilitar el diagnóstico precoz de la CAD. La
hiperglucemia en la CAD asociado con inhibidores de SGLT2 es típicamente suave porque los inhibidores de SGLT2 reducen los niveles de glucosa en la sangre (8). inhibidores
de SGLT2 deben suspenderse temporalmente en situaciones clínicas sabe que predisponen a la cetoacidosis (por ejemplo, ayuno prolongado debido a enfermedad grave o
cirugía) (prospecto). Los pacientes deben ser instruidos con respecto a esta complicación potencial y en pacientes de alto riesgo (por ejemplo, pacientes en tratamiento con
insulina) se podría proporcionar al paciente con tiras de ensayo cetona para facilitar el diagnóstico precoz de la CAD. La hiperglucemia en la CAD asociado con inhibidores de SGLT2 es típicamente suave
Un posible mecanismo para el aumento del riesgo de la CAD isSGLT2 inhibidores de aumentar los niveles de glucagón en plasma aumentando de ese modo la
producción de cetonas (115154). En combinación con los bajos niveles de insulina esto podría potenciar el desarrollo de la CAD.
Osteoporosis y fracturas
En el estudio de resultados cardiovascular lona, el índice de todas las fracturas fue mayor en el grupo canaglifozina que en el grupo placebo (15,4 vs. 11,9
participantes con fractura por 1000 años-paciente; razón de riesgo, 1,26; IC del 95%, 1,04 para
1,52) (121). Se observó una tendencia similar para los eventos de fractura de bajo trauma (canaglifozina placebo 11,6 vs. 9.2 participantes con fractura por 1000
años-paciente; razón de riesgo, 1,23; IC del 95%, 0,99 a 1,52) (121). La incidencia de fracturas en el estudio de la LONA se incrementó con canaglifozina frente a
placebo en todos los subgrupos en función del sexo, edad, duración de la diabetes tipo 2, la línea de base TFG y de fractura previa (155). Cabe destacar que el
aumento de las fracturas asociadas con el tratamiento canaglifozina comenzó dentro de semanas de la iniciación de drogas que indica que el aumento del riesgo se
produce rápidamente (155).
Por el contrario, tanto el EMPA-REG y estudios de resultados DECLARE cardiovascular no demostraron un aumento en las fracturas con
empagliflozina o dapagliflozina, respectivamente (120,127). Además, en el estudio de resultados CREDENCE, canaglifozina no aumentó
el riesgo de fractura en pacientes con enfermedad renal crónica definidos como un EGFR de 30 a <90 ml / min / 1,73 m2 y albuminuria
(relación de albúmina [mg] a creatinina [g], > 300 a 5000) (126). Del mismo modo, en un análisis combinado de 8 estudios canaglifozina
aleatorios con 5867 participantes (ensayo LONA no incluidos) no se observó un aumento de las fracturas (155). Por otra parte, en un
meta-análisis de 27 ensayos controlados aleatorios con una duración media de 64 semanas que comparó la eficacia y seguridad de los
inhibidores de SGLT2 con un placebo en 20,
Varios estudios han examinado el efecto de los inhibidores de SGLT2 en mineral ósea density.Canagliflozin se asoció con una disminución de la densidad mineral ósea total
de la cadera más de 104 semanas, (cambios placebo sustraído: 100 mg -0,9% y 300 mg -1,2%), pero no lo hizo resultar en cambios en la densidad mineral ósea en el cuello
femoral, la columna vertebral lumbar, o el antebrazo distal (157). En una dapagliflozina estudio de 2 años no afectó significativamente la densidad ósea mineral en la columna
lumbar, el cuello femoral, o total de cadera (158). En una ertugliflozin estudio de 26 semanas también no tuvo ningún efecto adverso sobre la densidad mineral ósea (159).
Por lo tanto, la evidencia de que los inhibidores de SGLT2 aumentan el riesgo de osteoporosis y fracturas, con la posible excepción de canaglifozina, no es
muy fuerte. Hay que reconocer, sin embargo, que la hipovolemia e hipotensión podrían aumentar el riesgo de caídas y por lo tanto aumentar el riesgo de
fracturas en individuos susceptibles.
AMPUTACIONES
En el estudio de la LONA descrito anteriormente, canaglifozina se asoció con un mayor riesgo de amputaciones (razón de riesgo, 1,97; IC del 95%, 1,41 a 2,75),
que eran principalmente a nivel de la punta del pie o metatarso (121). riesgo de amputación está fuertemente asociada con la historia de línea de base de los
factores de riesgo de amputación y anteriores de amputación (enfermedad vascular periférica y neuropatía). El riesgo de amputación fue baja con 6,3 de
participantes por 1000 pacientes-año en el grupo de canaglifozina tener una amputación vs. 3,4 en el grupo de placebo. La base para el aumento de las
amputaciones se desconoce.
Sin embargo, ni el juicio RESULTADO EMPA-REG con empagliflozina ni DECLARE-TIMI 58 de prueba con dapagliflozina informó de un aumento en
amputaciones en los pacientes tratados con un inhibidor de SGLT2 (120,127,160). Por otra parte, en el ensayo CREDENCE, canaglifozina también no
causó un aumento de amputaciones en los pacientes tratados con el inhibidor de SLGT2 (126).
Una revisión reciente señaló que los estudios de observación han sido concluyentes con algunos estudios que muestran un aumento del riesgo de amputaciones en
pacientes con inhibidores de SGLT2, particularmente canaglifozina, y otros estudios no mostrar un aumento (161).
Dados los resultados discordantes, tanto en los ensayos controlados aleatorios y estudios de observación es difícil saber si los inhibidores de SGLT2,
particularmente canaglifozina, están asociados con un mayor riesgo de amputaciones y si es así, cuál es el mecanismo. Es evidente que se requieren
estudios adicionales.
Sin embargo, antes de iniciar la terapia de inhibidor de SGLT2 se debe considerar factores en la historia clínica del paciente que pueden predisponer a la necesidad
de amputaciones, tales como una historia de amputación previa, enfermedad vascular periférica, neuropatía grave y úlceras del pie diabético (inserto en el paquete).
ENFERMEDAD GRAVE
Debido al riesgo de hipovolemia, hipotensión, y la CAD de la administración de inhibidores de SGLT2 debe ser suspendida durante aguda enfermedad o planeado
procedimientos quirúrgicos. terapia con inhibidores de SGLT2 se puede reanudar después de la recuperación.
FUNCIÓN RENAL
La dosis de las necesidades canaglifozina a ajustarse basándose en la función renal y todos los inhibidores de SGLT2 están contraindicados si el eGFR es inferior a 30 ml /
min / 1,73 m 2. Por lo tanto, las necesidades de la función renal a ser evaluados antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después.
Canaglifozina se limita a 100 mg una vez al día en pacientes con un EGFR de 45 a 60 ml / min / 1,73 m 2 y el fármaco no se recomienda en pacientes
con un EGFR menos de 45 ml / min / 1,73 m 2. Canaglifozina está contraindicado en pacientes con un EGFR menos de 30 ml / min / 1,73 m 2.
Dapagliflozina no se recomienda en pacientes con un EGFR menos de 60 ml / min / 1,73 m 2 y está contraindicado en pacientes con un EGFR menos
de 30 ml / min / 1,73 m 2.
Empagliflozina no debe ser utilizado en pacientes con un EGFR menos de 45 ml / min / 1,73 m 2.
Ertugliflozin no se recomienda en pacientes con un EGFR menos de 60 ml / min / 1,73 m2 y está contraindicado en pacientes con un EGFR menos
de 30 ml / min / 1,73 m 2.
Resumen
inhibidores de SGLT2 son eficaces en la reducción de los niveles de glucosa y aún más importante tener efectos beneficiosos sobre la enfermedad cardiovascular y la
enfermedad renal. Tienen un número de efectos secundarios potenciales, pero muchos de ellos no están asociados definitivamente con inhibidores de SGLT2 (fracturas,
infecciones del tracto urinario, amputaciones) o son raros (CAD, gangrena de Fournier). El principal efecto secundario es infecciones micóticas genitales, que por lo general
son leves y responden al tratamiento. En pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente, en alto riesgo de enfermedad cardiovascular, o con inhibidores de SGLT2
enfermedad renal son una opción terapéutica principal.
Tabla 14. Ventajas y desventajas de Ventajas inhibidores de SGLT2

desventajas
Pérdida de peso ¿Infecciones del tracto urinario?
sin hipoglucemia Genitales infecciones micóticas
Disminución CVD particularmente CHF aumento de LDL
Disminuye la disfunción renal Aumento del riesgo de la CAD (raro)
Una vez al día La hipotensión postural agotamiento / volumen
disminuir la PA Fracturas / osteoporosis?
Administración una vez al día El aumento de las amputaciones de riesgo (canaglifozina)?
disminuir la mortalidad La gangrena de Fournier (raro)

Caro
Antagonista de la dopamina (Cycloset)
Introducción
En 2009, una formulación de liberación rápida de bromocriptina (Cycloset, bromocriptina-QR) fue aprobado para mejorar el control glucémico en pacientes con
diabetes tipo 2 (162,163). La bromocriptina es un agonista del receptor de dopamina D2 de acción central que ha sido utilizado durante muchos años para el
tratamiento de la hiperprolactinemia y la enfermedad de Parkinson (162163). Se puede utilizar para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2,
ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes (162163)
Administración
La bromocriptina-QR debe iniciarse con un comprimido (0,8 mg) dentro de las dos horas después de despertar por la mañana. La dosis se puede aumentar mediante una
tableta por semana hasta una dosis máxima diaria de 6 comprimidos (4,8 mg) o hasta que la máxima tolerada número de comprimidos entre 2 y 6 por día se alcanza. se
recomienda tomar bromocriptina-QR con alimentos para disminuir los efectos secundarios gastrointestinales (162).
La bromocriptina-QR disminuye la resistencia a la insulina que resulta en un aumento en la eliminación de glucosa y una disminución en la producción de glucosa
hepática (162). La bromocriptina-QR no aumenta los niveles de insulina (162). Por lo tanto, la efectividad de la bromocriptina-QR será mayor en los pacientes que son
resistentes a la insulina y la insulina productos (162). Con base en estudios en animales se cree que la bromocriptina-QR actúa sobre el sistema nervioso central,
particularmente el hipotálamo, para aumentar la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo (162).
En un estudio de monoterapia 24 semanas el nivel de A1c fue de 0,4% inferior en el grupo bromocriptina-QR comparación con el grupo
placebo (164). Ambos niveles glucosa en ayunas y postprandial se redujeron con el tratamiento con bromocriptina-QR (164). tratamiento con
bromocriptina-QR se asoció con una disminución en los niveles de triglicéridos (32 mg / dl), pero ningún cambio significativo en los niveles de
colesterol LDL o HDL o cambio en el peso corporal (164). Un ensayo añadiendo bromocriptina-QR a la terapia con sulfonilureas demostró un
0,55% menor A1c en el grupo de bromocriptina-QR en comparación con placebo (164). Como en la glucosa en ayunas estudio de
monoterapia, la glucosa postprandial, y los niveles de triglicéridos se redujeron con ningún cambio en los niveles de colesterol LDL o HDL
(164). La adición de bromocriptina-QR a otros fármacos hipoglucemiantes incluyendo los resultados de insulina en una disminución
aproximada en A1c de 0.5 a 1.0% (162,163).
otros efectos
PRESIÓN SANGUÍNEA
La bromocriptina-QR disminuye modestamente la presión arterial sistólica y diastólica (163164).
LÍPIDOS
tratamiento con bromocriptina-QR disminuye los niveles de triglicéridos, pero no tiene efecto significativo sobre el colesterol LDL o los niveles de colesterol HDL (163,164). La
disminución en los niveles de triglicéridos se piensa que es debido a una disminución en la síntesis hepática de triglicéridos, probablemente debido a una disminución en el
tejido adiposo lipólisis del tejido resultante en los niveles de ácido graso libre de sangre disminuido y la disminución de la entrega de los ácidos grasos al hígado para la
síntesis de triglicéridos (162) .
A 52 semanas, aleatorio, doble ciego, multicéntrico evaluó la seguridad cardiovascular en 3.095 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con bromocriptina-QR o
placebo (165). El punto final compuesto de primer infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria, u hospitalización por angina o
insuficiencia cardíaca congestiva se produjo en 1,8% de la bromocriptina-QR tratados frente a 3,2% de los pacientes tratados con placebo que resulta en una
disminución del 40% en cardiovascular eventos (HR 0,60, IC 0.37- 0.96). Es evidente que más estudios para confirmar este hallazgo y para dilucidar se requiere
el mecanismo de este efecto beneficioso.
Efectos secundarios
El efecto secundario más común de la terapia con bromocriptina-QR es la náusea que suele ser transitoria y mejora con el tiempo (163,164). Este efecto secundario puede ser
minimizado mediante la reducción de la dosis (163 164). En los resultados de ensayo de fase 3 agrupados eventos adversos que provocaron la interrupción se produjeron en
539 (24%) de los pacientes tratados con bromocriptina-QR y 118 (9%) de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia entre los grupos fue impulsado principalmente por
acontecimientos adversos gastrointestinales, particularmente náuseas (inserto en el paquete). Del mismo modo, en el ensayo de seguridad bromocriptina-QR eventos adversos
que provocaron la interrupción del fármaco se produjeron en 24% de los pacientes tratados con bromocriptina-QR y 15% de los pacientes tratados con placebo, una diferencia
de nuevo impulsado principalmente por los acontecimientos adversos gastrointestinales, particularmente náuseas ( Insertar paquete).
La hipotensión resultante en el síncope puede ocurrir particularmente en pacientes que toman medicamentos anti-hipertensivos (inserto en el paquete). Otros efectos
secundarios incluyen somnolencia, fatiga, vómitos, dolor de cabeza, mareos (prospecto).
La bromocriptina-QR se metaboliza por el sistema CYP3A4 y por lo tanto el medicamento no debe utilizarse con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo,
antimicóticos de azol, el VIH inhibidores de la proteasa) y la dosis no debe exceder de 1,6 mg una vez al día durante el uso concomitante de un inhibidor de CYP3A4
moderada ( por ejemplo, eritromicina) (prospecto).
Bromocriptina-QR está contraindicado en pacientes con migraña sincopal, ya que aumenta la probabilidad de un episodio de hipotensión
(prospecto). El uso de la bromocriptina-QR en pacientes con trastornos psicóticos severos en no recomienda ya que puede agravar el trastorno o
disminuir la eficacia de los fármacos utilizados para tratar el trastorno (por ejemplo clozapina, olanzapina, ziprasidona) (prospecto).
Resumen
La bromocriptina-QR tiene efectos modestos sobre los niveles de A1c por la disminución de resistencia a la insulina. En los ensayos clínicos del fármaco a menudo se
suspendió debido a las náuseas. Debido a los efectos modestos sobre A1c y los prominentes efectos secundarios Este medicamento es
no se utiliza ampliamente en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Si otros estudios confirmaron la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes tratados
con bromocriptina-QR el uso de este fármaco aumentaría en gran medida.
Tabla 15. Ventajas y desventajas de Ventajas bromocriptina-QR

Desventaja
disminuye los triglicéridos Necesidad de dosis de titulación
Una vez que una dosificación día efecto modesto sobre A1c
beneficios cardiovasculares? la interrupción frecuente debido a los efectos secundarios GI
disminuir la PA Costoso
Neutro efecto de peso
Hipoglucemia raro
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL SISTEMA incretina
El efecto incretina se refiere a un efecto estimulante mayor de insulina después de una carga oral de glucosa que de una infusión
intravenosa de glucosa cuando las concentraciones de glucosa en plasma se comparan (166). Por lo tanto, la glucosa y otros
nutrientes entregado a través del tracto gastrointestinal potencia la capacidad de las células beta en el páncreas a la insulina
producto resulta en una mayor secreción de insulina que con IV de glucosa (167). El aumento en los niveles de insulina con IV de
glucosa es sólo aproximadamente un tercio de la provocada por la glucosa oral. La mayoría del efecto incretina se debe a dos
hormonas gastrointestinales, péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) con GIP
tiene un papel dominante (Figura 6) (166).
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una reducción significativa del efecto incretina, pero GLP-1 y GIP en la sangre después de las comidas no se reducen en
pacientes con diabetes tipo 2 (166). Más bien disminución de la masa de células beta funcional y resistencia a los efectos de GLP-1 y GIP en pacientes con diabetes
tipo 2 cuentas para la disminución del efecto incretina (166). Infusión de GIP tiene una respuesta mínima en la secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2
(resistencia a efecto de GIP), mientras que el GLP-1 administración es capaz de estimular la secreción de insulina pero la respuesta se reduce en pacientes con
diabetes tipo 2 en comparación con individuos normales probables a secundaria disminución de la masa de células beta funcional (166). El logro de
cerca-normoglucemia por la insulina intensificado regímenes de la capacidad de respuesta mejorada de las células beta a exógenos GIP y GLP-1, Aunque el aumento
de la secreción de insulina era todavía mucho más bajos que los de los individuos normales (166). El reducido incretina efecto en los pacientes con diabetes de tipo 2 se
produce después de que se estableció el diagnóstico de la diabetes, lo que sugiere esta anormalidad es secundaria al estado diabético en lugar de la causa de la
diabetes (167).
Péptido similar a glucagón 1 (GLP-1)
GLP-1 se escinde de la molécula de pro-glucagón por las enzimas convertasa pro-hormonas en el intestino (167). GLP1 se almacena en las células L del intestino,
predominantemente en el íleon y colon, y se libera a la hora de comer en respuesta a señales neurohormonales y la presencia de alimentos en el intestino (166167). GLP-1
afecta a los niveles de glucosa postprandial través de varios mecanismos, incluyendo la mejora de la secreción de insulina por las células beta y la inhibición de la secreción de
glucagón postprandial por las células alfa de una manera dependiente de la glucosa (es decir, GLP-1 no estimula la secreción de insulina o de inhibición de la secreción de
glucagón a menos glucosa niveles están elevados) (167). representa este efecto dependiente de la glucosa por qué las drogas basadas en incretinas no causan hipoglucemia.
La activación de los receptores de GLP-1 en las células beta incrementa los niveles de cAMP, que potencia la liberación de insulina en presencia de concentraciones de
glucosa elevados. Además, el GLP-1 reduce la velocidad de vaciado gástrico, que a menudo se acelera paradójicamente en pacientes con diabetes (167). GLP-1 también
actúa como una señal de saciedad postprandial a través de redes neurohormonales que señalan el cerebro para apetito reprimir y la ingesta de alimentos, que puede conducir
a la pérdida de peso (167). Los estudios en animales sugieren que exógena de GLP-1 tiene la capacidad de aumentar el tamaño del islote, aumentar la proliferación de las
células beta, inhiben la apoptosis de las células beta, que puede conducir a la pérdida de peso (167). Los estudios en animales sugieren que exógena de GLP-1 tiene la
capacidad de aumentar el tamaño del islote, aumentar la proliferación de las células beta, inhiben la apoptosis de las células beta, que puede conducir a la pérdida de peso
(167). Los estudios en animales sugieren que exógena de GLP-1 tiene la capacidad de aumentar el tamaño del islote, aumentar la proliferación de las células beta, inhiben la apoptosis de las células beta
y regular el crecimiento de los islotes (168). La administración de GLP-1 aumenta la secreción de insulina por vía intravenosa, reduce la secreción de glucagón, y
disminuye los niveles de glucosa durante el ayuno y en el estado post-prandial (166). GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en péptidos
inactivos (vida media es de minutos) (Figura 6).
Figura 6. incretina hormona de secreción y Efecto sobre Páncreas
Insulinotrópico dependiente de glucosa péptido (GIP)
En cuestión de minutos después de la ingestión de alimentos, GIP se secreta de las células K localizadas en la región proximal del yeyuno (166167). GIP ayuda a mantener
la homeostasis normal de la glucosa mediante la estimulación de un aumento en la secreción de insulina por las células beta (Figura 6). Los estudios han sugerido que el
aumento de la insulina con la ingesta de alimentos (efecto incretina) está mediada principalmente por GIP (166). En contraste con GLP-1, GIP hace la secreción de glucagón
no inhibe, y de hecho puede estimular la secreción de glucagón durante los estados euglucémicos. Además, el GIP no tiene ningún efecto sobre el vaciado gástrico o sobre
la saciedad. concentraciones de GIP en pacientes con diabetes tipo 2 son normales o ligeramente mayor después de una comida que indica que el fracaso para secretar no
es la explicación para la disminución del efecto incretina. Por el contrario, las células beta en pacientes con diabetes tipo 2 son resistentes a la GIP. GIP se degrada
rápidamente por DPP-4 en péptidos inactivos (vida media es de minutos) (Figura 6). Las características de GLP-1 y GIP se muestran en la tabla 16.
Tabla 16. Características de GLP-1 y GIP

GLP-1 GIP
de los puestos de comida en pacientes con diabetes Normal Normal
Efecto sobre la secreción de insulina estimula estimula
Efecto sobre la secreción de glucagón inhibe Sin efecto o estimula
El vaciado gástrico Los retrasos Sin efecto
Saciedad induce Sin efecto
La degradación por DPP-4 si si
INHIBIDORES (DPP-4) dipeptidil peptidasa-4

Introducción
Los inhibidores de DPP-4 disponibles en la actualidad en los EE.UU. son sitagliptina (Januvia), saxagliptina (Onglyza), linagliptin (Tradjenta), y alogliptina (Nesina).
Vidigliptin (Galvus) está disponible en Europa (169). inhibidores de la DPP-4 pueden ser utilizados como monoterapia, la terapia dual, la terapia triple de fármacos, o en
combinación con insulina (169). Estos fármacos son muy similares y las diferencias menores se discutirán más adelante.
Administración
La dosis recomendada de sitagliptina es 100 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR mayor que o igual a 30 ml / min / 1,73
m2 pero menor que 45 ml / min / 1,73 m2), la dosis de sitagliptina es 50 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR de menos de
30 ml / min / 1,73 m2) la dosis de sitagliptina es 25 mg una vez al día.
La dosis recomendada de saxagliptina es 2,5 mg o 5 mg una vez al día con o sin comida. En pacientes con una depuración de creatinina CrCl
≤50 ml / min la dosis de saxagliptina es 2,5 mg.
La dosis recomendada de linagliptina es 5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis para la función renal disminuida.
La dosis recomendada de alogliptina es 25 mg una vez al día con o sin comida. La dosis de alogliptina es de 12,5 mg una vez al día para
pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <60 ml / min) y 6,25 mg con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / min).
La función renal debe ser revisado antes de iniciar el tratamiento y periódicamente porque se requieren ajustes de la dosis para todos los inhibidores de la
DPP-4, excepto linagliptin.
inhibidores de la DPP-4 aumentan la concentración y la actividad de las incretinas endógenas, GLP-1 y GIP, mediante la inhibición de la escisión proteolítica de estas
hormonas por DPP-4, en moléculas inactivas (169). Como se discutió anteriormente, el GLP-1 es secretada por las células L en el intestino y estimula la secreción de
insulina y suprime la secreción de glucagón en forma dependiente de la glucosa, inhibe el vaciado gástrico, y tiene actividad anoréxica central que disminuye la
ingesta de alimentos. GIP es secretada por las células K en el intestino proximal y estimula la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa.
Un aumento en GLP-1 activo y potencia de GIP glucosa indujo la secreción de insulina y un aumento de GLP-1 inhibe la secreción de glucagón (169). Juntos un aumento de la
insulina y una disminución de glucagón tendrán como resultado una disminución en los niveles de glucosa en sangre. De nota, los resultados de la DPP-4 de inhibición en un
aumento de 2-3 veces en los niveles postprandiales activos de GLP-1, que no es a un nivel que retrasa el vaciado gástrico o aumenta la saciedad e induce la pérdida de peso.
Esto está en contraste con la administración agonista del receptor de GLP-1 que da como resultado marcadas elevaciones en la actividad GLP1 activo equivalente a una>
10fold aumentan de GLP1, lo que puede retrasar el vaciado gástrico y aumentar la saciedad.
inhibidores de la DPP-4 típicamente reducen los niveles de A1c por 0,5-1,0% y son menos eficaces en la reducción de A1c en comparación con
metformina, TZD, inhibidores de SGLT2, y GLP-1 agonistas de los receptores (Tabla 6) (8,12,169). Con respecto a las sulfonilureas, los estudios han
demostrado una mayor disminución de A1c con sulfonilureas en comparación con la DPP-4 inhibidores en estudios a corto plazo, pero en estudios
mayores de un año, el efecto de las sulfonilureas y los inhibidores de la DPP-4 en A1c fueron similares (8169). La capacidad de los inhibidores de la
DPP-4 para bajar A1c es similar en monoterapia y cuando los inhibidores de la DPP-4 se utilizan en combinación con otros fármacos (8.169). La
disminución de la A1c es similar para los diferentes inhibidores DPP-4 (8,12). inhibidores de la DPP-4 son eficaces en la reducción de los niveles de
glucosa posprandial. Debido a su mecanismo de acción,
sulfonilureas (8169). Un ajuste en la dosis de sulfonilureas o insulina puede ser necesaria para reducir el riesgo de hipoglucemia.
otros efectos
PESO
inhibidores de la DPP-4 son de peso neutral (8169).
PRESIÓN SANGUÍNEA
Un metaanálisis de 15 ensayos que incluían 5636 participantes encontró que DPP-4 inhibidores en comparación con placebo redujo la presión arterial sistólica
(diferencia de medias, -3,04 mmHg: P <0.00001) y BP diastólica (diferencia de medias, -1,47 mmHg; P <0.00001) ( 170).
El efecto de los inhibidores de la DPP-4 saxagliptina, alogliptina, sitagliptina, y se ha informado linagliptin en los puntos finales cardiovasculares. En el estudio de saxagliptina
(SAVOR-TIMI 53 de prueba), 16,492 pacientes con diabetes tipo 2 que tenían un historial de eventos cardiovasculares o que estaban en alto riesgo fueron asignados al azar a
la saxagliptina o placebo durante 2,1 años (171). Saxagliptina no aumentar o disminuir la muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico.
Es interesante que más pacientes tratados con saxagliptina fueron ingresados en el hospital por insuficiencia cardíaca. El riesgo de insuficiencia cardíaca con saxagliptina fue
mayor en pacientes con alto riesgo general de la insuficiencia cardíaca (es decir, antecedentes de insuficiencia cardíaca, deterioro de la función, renal, o niveles elevados de
referencia de NT-proBNP) (172). Adicionalmente, en los pacientes tratados con saxagliptina el aumento en la insuficiencia cardíaca fue un evento temprano con una tasa de 6
meses de 1,1% vs. 0,6% en el grupo placebo (HR 1,80, p = 0 · 001) y una tasa de 12 meses de 1 · 9% vs. 1 · 3% (1,46; p = 0,002) (172). Por el contrario, después de 12
meses no se observó ninguna diferencia en la tasa de la insuficiencia cardíaca en los grupos de saxagliptina y de placebo que indican que el desarrollo de la insuficiencia
cardíaca es un evento temprano (172)
En el ensayo alogliptina (examinar), 5380 pacientes con o bien un infarto agudo de miocardio o angina inestable dentro de los 15-90 días anteriores fueron
aleatorizados para alogliptina o placebo y seguidos durante una media de 18 meses (173). Como se ve en el estudio saxagliptina las tasas de eventos
cardiovasculares (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, o accidente cerebrovascular no fatal) fueron similares en los alogliptina y
placebo grupos. El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca no aumentó estadísticamente en todo el subgrupo de pacientes tratados con alogliptina
(174). Sin embargo, la razón de riesgo para el subgrupo de pacientes sin insuficiencia cardíaca en la línea base fue 1,76, p = 0,026) (174).
En el ensayo sitagliptina (TECOS), 14.671 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida fueron asignados al azar a la
sitagliptina o placebo durante 3 años (175). La sitagliptina no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares adversos o aumento
hospitalización por insuficiencia cardíaca. Por último, en el ensayo de linagliptina (CARMELINA), 6979 pacientes con alto riesgo de
enfermedad cardiovascular fueron aleatorizados para linagliptina o placebo durante un seguimiento medio de 2,2 años (176). Al igual
que en los otros estudios de inhibidor de DPP-4, linagliptina no tenía un efecto beneficioso sobre los eventos cardiovasculares.
Además, la linagliptina no aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (177). Por lo tanto, estos resultados indican
que los inhibidores de DPP-4 no reducen la enfermedad cardiovascular.
ENFERMEDAD RENAL
Los cambios en la función renal fueron examinados en los grandes ensayos de resultados cardiovasculares descritos anteriormente. En el tratamiento del ensayo
SAVOR-TIMI 53 con saxagliptina disminución de la albuminuria, pero no tuvo efecto sobre EGFR (178). Saxagliptina reduce el desarrollo de macroalbuminuria
independiente de los cambios en los niveles de A1c (171178). La duplicación de la creatinina sérica, el inicio de la diálisis crónica, trasplante renal, o creatinina sérica>
6,0 mg / dl, fueron similares en los grupos de saxagliptina y de placebo (178). En el tratamiento del ensayo TECOS con sitagliptina también reducida
el urinaria de albúmina a creatinina sin efecto sobre EGFR (179). En el ensayo CARMELINA muchas de las patentes tenían preexistente enfermedad renal (74% de los
pacientes tenían enfermedad renal diabética prevalente, 43% tenían un EGFR por debajo de 45 ml / min / 1,73 m2, 15,2% tenían un EGFR por debajo de 30 ml / min / 1,73
m2 y el 80% tenían una proporción de creatinina urinaria de albúmina
> 30 mg / g) (176). El tratamiento con linagliptina reducida la progresión de la albuminuria, pero no tenía efecto sobre la muerte debido a un fallo renal, enfermedad renal
terminal, o sostenida 40% o mayor disminución en eGFR de línea de base (176).
Tomados en conjunto estos estudios indican que los inhibidores de la DPP-4 disminuyen la proteinuria, pero no proporcionan datos que sugieren una mejora o retraso en el
empeoramiento de la función renal.
Efectos secundarios
inhibidores de la DPP-4 han sido fármacos seguros con efectos secundarios mínimos y son bien tolerados por los pacientes. Muy reacciones
rarelyhypersensitivity incluyendo urticaria, edema facial, anafilaxia, angioedema, y enfermedades de la piel exfoliativa incluyendo el síndrome de
Stevens-Johnson haber ocurrido (prospecto). El penfigoide ampolloso ha también rara vez ha asociado con DPP-4 tratamiento inhibidor (prospecto)
PANCREATITIS AGUDA
El prospecto de los inhibidores de la DPP-4 indica que la pancreatitis aguda es una complicación de la DPP-4 tratamiento inhibidor.
Los resultados individuales de la SAVOR-TIMI, examinar y ensayos Tecos discutidos anteriormente no mostró un aumento del
riesgo de pancreatitis o cáncer de páncreas. Sin embargo, dos meta-análisis de estos estudios demostró un 80% más de riesgo de
la pancreatitis aguda en pacientes que utilizan inhibidores de la DPP-4 en comparación con los que recibieron la atención estándar
(180.181). Cabe señalar que el riesgo absoluto era pequeña (0,13%), lo que resultaría en una a dos casos adicionales de
pancreatitis aguda por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años (181). Por lo tanto, pancreatitis parece ser un efecto
secundario poco común de los inhibidores de la DPP-4. En los pacientes sobre los inhibidores de la DPP-4 que tienen los síntomas
GI sugestivas de pancreatitis evaluación adicional se indica.
ARTRALGIA
artralgia grave e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4 ha sido reportado (183). La hora de inicio de los síntomas después de la iniciación de la
terapia con medicamentos varía de un día para años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación y un subconjunto de
pacientes experimentaron una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor de DPP-4 diferente. Si un paciente desarrolla severa interrumpir el
dolor articular el inhibidor de la DPP-4.
Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis o que están en mayor riesgo para el desarrollo de la pancreatitis debe iniciarse sobre los
inhibidores de la DPP-4. Dada la disponibilidad de otros fármacos hipoglucemiantes muchos médicos evitan el uso de inhibidores de la DPP-4 en estos
pacientes.
La dosis de saxagliptina es de 2,5 mg una vez al día cuando se administra conjuntamente con un citocromo fuerte P450 3A4 / 5 inhibidores (por
ejemplo, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, y telitromicina) (prospecto) .
Resumen
Inhibidores de la DPP-4, aunque no son los más potentes drogas Disminuye el A1c, sin embargo, son muy atractivos para usar en el tratamiento de pacientes con
diabetes tipo 2, ya que son fármacos seguros que no tienen muchos efectos secundarios. No causan hipoglucemia, aumento de peso, o enfermedad
cardiovascular.
Tabla 17. Ventajas y desventajas de inhibidores DPP-4 Ventajas
desventajas
sin hipoglucemia enfermedad pancreática
peso neutra hospitalización por insuficiencia cardíaca (saxagliptina / alogliptina)
Disminuye la glucosa postprandial Artritis

Una vez al día penfigoide ampollar
Bien tolerado relativamente caro
disminuye la PA glucémico Modest descenso
GLUCAGON como la proteína-1 agonistas del receptor (GLP-1)
Introducción
Actualmente hay seis agonistas de GLP-1 de receptores disponibles en los EE.UU., tres fármacos administrados diariamente y tres fármacos administrados
semanalmente (Figura 7). Albiglutida (Tanzeum) fue retirado del mercado por razones comerciales y ya no está disponible. agonistas de GLP-1 del receptor se
pueden utilizar en combinación con múltiples fármacos antidiabéticos orales o en combinación con insulina (184). Theconcentrations de actividad agonista del
receptor de GLP-1 es mucho mayor que los niveles fisiológicos de GLP-1 actividad (8). Los agonistas del receptor de GLP-1 que una similar a la exendina-4
(exenatida y lixisenatide) se eliminan por los riñones y por lo tanto en pacientes con enfermedad renal grave están contraindicados estos fármacos (8). En
contraste, los fármacos que son análogos de GLP-1 son degradados por las peptidasas (8).
Figura 7. Estructura de GLP-1 Agonistas del receptor
Acción corta GLP-1 agonistas de los receptores
Exenatida (Byetta) es una exendina-4 sintética que es un péptido aislado originalmente de la saliva del monstruo de Gila que tiene una homología del
53% con GLP-1 humano y es resistente a la degradación por DPP-4 (8184). lixisenatide
(Adylyxin) es un análogo de exendina-4 con seis residuos de Lys añadido en el extremo C terminal a la resistencia confieren a DPP-4 (8184).
De acción prolongada de GLP-1 AGONISTAS recptor
A pesar de que liraglutida (Victoza) se administra diariamente se considera un agonista de GLP-1 receptor de acción prolongada debido a sus
efectos sobre la glucosa en ayunas son similares a los agonistas del receptor de GLP-1 semanales y sus efectos sobre la decadencia de vaciado
gástrico, como se ve con semanal receptor de GLP-1 agonistas. La liraglutida es un análogo de GLP-1 con la adición de una cadena de ácido
graso de 16 carbonos que enmascara el sitio de escisión de DPP-4 prevención de la degradación (8179). Una vez exenatida semanal (Bydureon
y Bydueron BCise) es una formulación de liberación sostenida que consta de exenatida incrustado dentro de microesferas poliméricas
biodegradables de poli (DL-láctico-co-ácido glicólico) (8) .Dulaglutide (Trulicity) tiene dos copias de un análogo de GLP -1 análogo unido
covalentemente a un fragmento Fc de IgG4 humana (8184).
Administración
Acción corta GLP-1 agonistas de los receptores
Iniciar la exenatida en 5 ug dos veces al día; aumentará a 10 ug dos veces al día después de 1 mes según la respuesta clínica. Inyectar por vía subcutánea dentro
de los 60 minutos anteriores a desayuno y la cena (o antes de las dos comidas principales del día).
La dosis inicial de lixisenatide es 10 ug por vía subcutánea una vez al día en una hora antes de la primera comida del día durante 14 días y luego aumentar la
dosis a la dosis de mantenimiento de 20 ug una vez al día.
De acción prolongada de GLP-1 AGONISTAS recptor
Iniciar liraglutida con una dosis de 0,6 mg por día durante una semana. Después de una semana a 0,6 mg por día, la dosis se debe aumentar a 1,2 mg. Si la dosis
de 1,2 mg no da como resultado un control glucémico aceptable, la dosis se puede aumentar a
1,8 mg. Inyecta por vía subcutánea una vez al día a cualquier hora del día, independientemente de las comidas.
La dosis recomendada de largo exenatida actuación es 2 mg por vía subcutánea una vez cada 7 días (semanal). La dosis se puede administrar en cualquier
momento del día, con o sin comidas.
La dosis recomendada de iniciar dulaglutide es de 0,75 mg por vía subcutánea con o sin alimentos una vez por semana. La dosis se puede incrementar a 1,5 mg
una vez por semana para el control glucémico adicional.
La dosis recomendada de iniciar semaglutide es la inyección subcutánea de 0,25 mg con o sin alimentos una vez por semana durante 4 semanas. La dosis 0,25 mg
está destinado para el inicio del tratamiento y no es eficaz para el control glucémico. Después de 4 semanas en el 0,25 mg de la dosis, aumentar la dosis a 0,5 mg una
vez por semana. Si se necesita el control glucémico adicional después de al menos 4 semanas en el 0,5 mg de dosis, la dosis se puede aumentar a 1 mg una vez por
semana.
Tenga en cuenta que la exenatida y lixisenatide están contraindicados en pacientes con disfunción renal (para más detalles véase la sección
Contraindicaciones).
agonistas del receptor de GLP-1 potencian la secreción de insulina glucosa aumento de los niveles de insulina dependientes y la reducción de los niveles de glucosa (8).
Además, los agonistas de GLP-1 del receptor potencian la inhibición dependiente de la glucosa de la secreción de glucagón, que también menores niveles de glucosa
(8). Finalmente, debido a los niveles suprafisiológicas de la actividad de GLP-1, de acción corta GLP-1 agonistas del receptor retrasarán el vaciado gástrico que resulta
en una disminución en los niveles de glucosa posprandial e inducir la saciedad, lo que disminuirá la ingesta de alimentos (8).
agonistas del receptor de GLP-1 típicamente más baja A1c por 1-2% (8). La eficacia de GLP-1 agonistas del receptor varía con ser semaglutide el más potente y lixisenatide
ser el menos potente (ver tabla 6) (12). En general, de acción prolongada agonistas de GLP-1 del receptor son mejores en la reducción de los niveles de A1c comparación con
los agentes de acción corta (12.184). La eficacia en la reducción de A1c es similar en monoterapia y durante la terapia de combinación (8). La reducción de A1c se mantiene
durante varios años (164). De acción prolongada de GLP-1 agonistas del receptor inferior ayuno los niveles de glucosa de manera más eficaz que los fármacos de acción corta
(184). A la inversa, de acción corta GLP-1 agonistas del receptor de reducir las excursiones de glucosa postprandial en un grado mayor que los agentes de acción prolongada
(184). de acción rápida agonistas de GLP-1 del receptor de inducir un retraso sustancial en el vaciado gástrico, lo que probablemente contribuye significativamente a la notable
descenso excursiones de glucosa postprandial después de las comidas cuando se administran (184). Notablemente, la capacidad de los agonistas de acción corta GLP-1 del
receptor para evitar excursiones de glucosa postprandial se reduce considerablemente para las comidas cuando no se administran (184). En pacientes con la función de
células beta disminuida se reduce la respuesta glicémica a la terapia agonista del receptor de GLP-1 (185).
Los estudios han comparado la adición de un agonista del receptor de GLP-1 a la insulina basal vs. la adición de insulina de acción
rápida a la insulina basal (186). En un meta-análisis no hubo diferencias en la reducción de los niveles de A1c pero el tratamiento con
insulina basal más GLP-1 agonista de receptor dado lugar a una reducción significativa en el peso corporal, mientras que la insulina basal
más el tratamiento con insulina de acción rápida se asoció con el aumento de peso (diferencia de -2,95 kg; p = 0,0001) (186). Además,
los pacientes tratados con insulina basal más GLP-1 agonista de los receptores eran menos propensos a experimentar hipoglucemia
sintomática (OR: 0,52; p <0,0001) y la hipoglucemia severa (OR: 0,27; p = 0,07) que los tratados con insulina basal más de acción rápida
insulina. Así,
Los estudios también han comparado la adición de la terapia con insulina frente a la adición de un agonista del receptor de GLP-1. En un meta-análisis de 19 estudios de
GLP-1 agonistas de los receptores reducen los niveles de A1c poco más de la terapia de insulina (diferencia de -0,12%, P <
. 0001) (187). Como era de esperar, la hipoglucemia fue menos frecuente en los pacientes tratados con los agonistas del receptor de GLP-1.
Debido a que el efecto de GLP-1 agonistas de los receptores de insulina y la secreción de glucagón son glucosa dependiente que tienen un bajo potencial para
causar hipoglucemia (8184). El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando estos agonistas del receptor de GLP-1 se utilizan en combinación con insulina o
secretagogos de (184).
otros efectos
PÉRDIDA DE PESO
GLP-1 agonistas de los receptores inducen pérdida de peso (8184). Una comparación de la capacidad de la dosis máxima de diferentes
análogos de GLP-1 del receptor para inducir la pérdida de peso se muestran en la tabla 18. Se debe reconocer que la pérdida de peso se
muestra en la Tabla 18 representa los promedios. En la práctica clínica algunos pacientes pierden una gran cantidad de peso con
agonistas de GLP-1 del receptor mientras que otros pacientes pueden realmente aumentar de peso. El autor ha visto personalmente a la
pérdida de los pacientes de más de 50 libras. Los mecanismos exactos responsables de la disminución en el peso aún no se entienden
completamente, pero se cree que ambos mecanismos centrales y periféricos de desempeñar un papel en la activación de receptores en el
sistema nervioso central asociado con la pérdida de peso (184).
Tabla 18. Efecto de GLP-Agonistas del receptor en la pérdida de peso (12) GLP-1
Receptor Agonist Pérdida de peso
semanal Dulaglutide 1,5 mg 1,1 kg
oferta exenatida 10ug 1,2 kg

La exenatida semanal de 2 mg 1,1 kg
Liraglutida 1,8 mg una vez al día 1,5 kg

Lixisenatide 20 ug una vez al día 0,7 kg
semanal de 1 mg Semaglutide 3,8 kg
Sobre la base de un peso de base de 90 kg después de 26 semanas de tratamiento
PRESIÓN SANGUÍNEA
agonistas del receptor de GLP-1 resultan en reducciones modestas pero significativas en la presión arterial sistólica (2-5 mmHg) (8).
RITMO CARDIACO
Los efectos de GLP-1 agonistas de los receptores sobre la frecuencia cardiaca difieren entre las drogas. De acción corta GLP-1 agonistas del receptor dan como
resultado un modesto (1-3 latidos por minuto), mientras que de acción prolongada de GLP-1 agonistas de los receptores están asociados con un aumento más
pronunciado y sostenido (3-10 latidos por minuto) durante el día y noche (188).
El efecto de seis GLP-1 agonistas de los receptores en las enfermedades cardiovasculares ha sido reportado.
Elixa
En el ensayo Elixa 6068 pacientes con diabetes tipo 2 y que recientemente un infarto de miocardio o han sido hospitalizados por angina inestable fueron
aleatorizados a placebo o lixisenatide, y seguidos durante una media de 25 meses (189). El punto final primario de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, o hospitalización por angina inestable fue similar en los grupos de placebo o lixisenatide.
el líder del ensayo
En contraste, el ensayo LEADER ha demostrado que liraglutida disminuyó eventos cardiovasculares (190). En este ensayo 9340 pacientes con alto riesgo
cardiovascular fueron asignados al azar para recibir liraglutida o placebo. Después de la mediana del tiempo de
3,5 años, el resultado primario de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal, o apoplejía no fatal se produjeron en cantidad
significativamente menor de pacientes en el grupo de liraglutida (13,0%) que en el grupo placebo (14,9%) (razón de riesgo, 0,87, P = 0,01 ). Además, las muertes
por causas cardiovasculares (cociente de riesgos 0,78, P = 0,007) o cualquier causa fue menor en el grupo liraglutida que en el grupo placebo (razón de riesgo,
0,85; P = 0,02). Curiosamente pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o disminución de la función renal (FGe <60) apareció para derivar el mayor
beneficio de tratamiento liraglutida (191192). Como era de esperar, el peso y la presión arterial se redujeron en el grupo tratado liraglutida y los niveles de A1c
también se redujeron en un 0,4%.
SUSTAIN 6 de prueba
En apoyo de los efectos beneficiosos de algunos agonistas de los receptores de GLP1 para reducir eventos cardiovasculares, semaglutide, un agonista del receptor
GLP-1 de acción prolongada, también se ha demostrado para reducir los eventos cardiovasculares (193). En este ensayo, 3297 pacientes con diabetes tipo 2 con
enfermedad establecida cardiovascular, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad renal crónica, o la edad> 60 con al menos un factor de riesgo cardiovascular fueron
aleatorizados para recibir semaglutide una vez por semana (0,5 mg o 1,0 mg) o placebo durante 104 semanas. El resultado primario de muerte cardiovascular, infarto
de miocardio no fatal, o apoplejía no fatal ocurrió en 6,6% del grupo semaglutide y 8,9% del grupo de placebo (razón de riesgo, 0,74; P =
0,02). En este estudio, tanto el peso corporal y los niveles de A1c se redujeron en los pacientes tratados con semaglutide.
EXSCEL Trial
El efecto de exenatida una vez por semana versus placebo sobre los resultados cardiovasculares fue probada en 14.752 pacientes, el 73% que tenían enfermedad
cardiovascular (194). El resultado primario fue la aparición de muerte por causas cardiovasculares,
infarto de miocardio no fatal, o apoplejía no fatal. Después de una mediana de seguimiento de 3,2 años (duración de la exposición al fármaco
2.4 años) el resultado primario se redujo en el grupo tratado exenatida pero esta diferencia tablillas lograr la significación estadística (cociente de riesgos 0,91; IC del
95% 0,83 a 1,00; p = 0,06). Aunque no es estadísticamente significativa estos resultados son consistentes con los resultados observados con liraglutida y tratamiento
semaglutide. Se debe reconocer que un alto porcentaje de los pacientes interrumpieron el tratamiento con exenatida en este ensayo (> 40%) y esto podría haber
afectado negativamente a la capacidad de tratamiento con exenatida para efectuar favorablemente los resultados cardiovasculares.
ARMONÍA Outcomes Trial
El efecto de una vez placebo semanal vs. albiglutida fue probado en 9.463 pacientes con enfermedad cardiovascular (195). El resultado primario fue la primera
aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Después de un seguimiento medio de 1,6 años se observó una disminución del
22% en el criterio principal de valoración en el grupo albiglutida (razón de riesgo 0 · 78, p <0 · 0001). Cabe señalar que albiglutida ya no está disponible, ya que fue
retirado del mercado debido a consideraciones comerciales por Glaxo.
REWIND Trial
Este fue un estudio aleatorizado de la inyección subcutánea semanal de dulaglutide (1,5 mg) o placebo en 9901 pacientes con diabetes que tenían ya sea un
evento cardiovascular previa o factores de riesgo cardiovascular (aproximadamente el 70% de los pacientes no tenían enfermedad cardiovascular previa) (196).
Durante una mediana de seguimiento de 5 · 4 años el resultado primario de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o la muerte por
causas cardiovasculares se redujo en un 12% en el grupo tratado dulaglutide (HR 0,88, p = 0,026). La disminución de los eventos fue similar en participantes
con y sin enfermedad cardiovascular previa.
Resumen
Por lo tanto, cuatro estudios han demostrado claramente que el tratamiento con agonistas de GLP-1 del receptor reduce los eventos cardiovasculares, un estudio ha
proporcionado datos consistentes con estos resultados, y un estudio fallado en demostrar beneficio. ¿Por qué hay diferencias en los resultados entre estos estudios es
desconocido, pero podría ser debido a los efectos diferenciales de los agonistas de receptores de GLP1, las diferencias en las poblaciones de pacientes estudiados, u otras
variables no reconocidos. El mecanismo de la contabilidad de esta disminución en la enfermedad cardiovascular es incierta, pero podría estar relacionada con las reducciones
en la hemoglobina glucosilada, el peso corporal, la presión arterial sistólica, o el efecto directo de la activación de los receptores de GLP-1 en el proceso aterosclerótico.
insuficiencia cardíaca
Dos pequeños estudios aleatorios han examinado el efecto de GLP-1 agonistas de los receptores sobre los resultados clínicos en pacientes con
insuficiencia cardíaca. Margulies y colegas asignaron al azar los pacientes recientemente hospitalizados por insuficiencia cardiaca con una disminución de
la fracción de eyección a liraglutida (n = 154) o placebo (n = 146) (59% con diabetes Tipo 2) (197). El tratamiento con liraglutida no condujo a una mayor
estabilidad clínica posthospitalario o disminuir el número de muertes o nuevas hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Jorsal et al llevaron a cabo un
ensayo aleatorizado de liraglutida frente a placebo en pacientes (n = 241) con reducida fracción de eyección ventricular que estaban clínicamente estables y
en tratamiento de la insuficiencia cardíaca óptimo (198). Inesperadamente, eventos cardiacos graves se observaron en 10% de los pacientes tratados con
liraglutida en comparación con 3% de los pacientes en el grupo de placebo (P = 0,04).
ENFERMEDAD RENAL
Cinco de los resultados cardiovascular estudios descritos anteriormente también examinó el efecto de GLP-1 agonistas de los receptores en la enfermedad renal.
Elixa Trial
tratamiento lixisenatide disminuyó urinaria relación de albúmina a creatinina en pacientes con pre-existente micro o macroalbuminuria (199). Además,
lixisenatide se asoció con un riesgo reducido de macroalbuminuria de nueva aparición en comparación con el placebo (199). Sin embargo, no se
observaron diferencias significativas en la disminución de EGFR o el número de pacientes doblar sus niveles de creatinina en suero entre el grupo de
placebo vs. grupo tratado lixisenatide (199).
el líder del ensayo
El resultado renal en este ensayo fue un compuesto de macroalbuminuria de nueva aparición persistentes, duplicación persistente del nivel de creatinina sérica,
enfermedad renal en etapa terminal, o la muerte debido a la enfermedad renal, que se produjo en menos pacientes en el grupo de liraglutida que en el placebo grupo (razón
de riesgo, 0,78; P = 0,003) (200). Este resultado favorable se debió principalmente a una disminución en el desarrollo de macroalbuminuria. Los beneficios renales no
parecen ser accionado por los cambios en A1c, el peso corporal, o disminuciones en la presión arterial sistólica.
SUSTAIN 6 de prueba
En este ensayo, la nefropatía nueva o empeoramiento, definida como macroalbuminuria persistentes, duplicación persistente de la creatinina sérica, o un
aclaramiento de creatinina <45 ml / min / 1,73m2, se produjo en 3,8% de los pacientes en el grupo semaglutide y 6,1% de los pacientes en el grupo de placebo
(razón de riesgo, 0,64; P = 0,005) (193). Como se ve en el ensayo LEADER este resultado favorable se debió principalmente a una disminución en el desarrollo
de macroalbuminuria.
EXSCEL Trial
tratamiento exenatida resultó en una reducción en macroalbuminuria de nueva aparición en comparación con placebo (2,2% frente a 2,8%, P = 0,031), con cambios
significativos en cualquiera de microalbuminuria (7,2% frente a 7,5%) o ERT que requieren terapia de reemplazo renal (0,7% vs 0,9%) (194).
REWIND Trial
El resultado renal incluida la aparición de nuevo macroalbuminuria (UACR> 33 · 9 mg / mmol), una disminución sostenida de eGFR de 30% o más de la línea de
base, o la terapia de reemplazo renal crónica (201). Durante una mediana de seguimiento de 5 · 4 años el resultado renal desarrollado en 17 · 1% de los
pacientes en el grupo de dulaglutide y en 19 · 6% de los pacientes en el grupo de placebo (HR 0,85, p = 0 · 0004). Este efecto beneficioso fue impulsado por
una reducción en el desarrollo de macroalbuminuria (HR 0 · 77; p <0,0001)
Resumen
Estos estudios demuestran que el GLP-1 receptor administración agonista reducir la albuminuria sin efectuar EGFR. La disminución de la albuminuria sin efectuar
eGFR es similar a lo observado en algunos de los DPP-4 estudios de inhibidores descritos anteriormente. El mecanismo de la contabilidad de esta disminución es
incierta, pero disminuyó la presión arterial sistólica, pérdida de peso, la mejora del control glucémico, o efectos directos en los riñones podría haber contribuido a
esta disminución de la albuminuria.
Los estudios han sugerido que los agonistas de GLP-1 de receptores tienen efectos beneficiosos sobre NAFLD y NASH (85). Un metaanálisis de liraglutida y un
metaanálisis separada de lixisenatide han informado de que estos fármacos disminuyen las enzimas hepáticas (202,203). A 12 semanas de ensayo aleatorizado
en 60 pacientes con NAFLD de exenatida + insulina basal vs. insulina de acción rápida + insulina basal demostrado enzimas hepáticas más bajos en el grupo
tratado exenatida (204). Por otra parte, la tasa de reversión de hígado graso fue mayor en el grupo tratado con exenatida (93,3%) que el grupo de insulina
intensiva (66,7%) (p <0,01).
En el Trial LEAN 52 pacientes con NASH fueron aleatorizados para liraglutida 1,8 mg al día o placebo y seguido durante 48 semanas (205). Resolución de NASH
se produjo en el 39% de los pacientes tratados con liraglutida y sólo 9% de los pacientes en el grupo placebo (RR 4,3; p = 0,019). La progresión de la fibrosis
ocurrió en 9% de los pacientes en el grupo de liraglutida frente al 36% de los pacientes en el grupo de placebo (p = 0,04).
Si bien estos datos son estudios sugerente más grandes y más largas en el efecto de los agonistas de GLP-1 de receptores en NAFLD y NASH son obligatorios.
Efectos secundarios
GASTROINTESTINAL
Los mayoría de los efectos adversos comunes son gastrointestinal, e incluyen náuseas, vómitos, y diarrea (184). Estos síntomas suelen ser transitorios, la resolución de
horas extraordinarias (8). Los efectos secundarios GI se pueden reducir aumentando lentamente la dosis (8). efectos secundarios GI tienden a ser más pronunciada con los
agonistas de GLP-1 del receptor de acción corta (184). La deshidratación puede ser secundaria a efectos secundarios GI y puede resultar en la insuficiencia renal aguda
(prospecto).
REACCIONES lugar de la inyección
reacciones sitio de la inyección (erupción cutánea, eritema) también son comunes con GLP-1 agonistas de los receptores (8). nódulos subcutáneos injectionsite
pueden ocurrir con el uso de exenatida semanal (prospecto), una anomalía que es debido a la formulación.
CÁNCER medular de tiroides
Tiroides hiperplasia de células C y carcinoma de células medular También se ha planteado como posibles preocupaciones sobre la base de estudios preclínicos en roedores,
pero los estudios clínicos en seres humanos no han mostrado ninguna indicación de trastornos de la tiroides (8). Un metaanálisis de los cuatro estudios de resultados
cardiovascular grandes descrito anteriormente no demostraron un aumento del riesgo de cáncer de tiroides medular con GLP-1 tratamiento con agonistas de receptor (206)
Pancreatitis
aumentos subclínica en los niveles de enzimas pancreáticas se observan comúnmente con todos los agonistas del receptor de GLP-1 y pancreatitis ha sido reportado
(184). Es importante destacar que los aumentos de lipasa y amilasa no eran predictivos de la pancreatitis posterior (207). Un meta-análisis de cuatro estudios de
resultados cardiovasculares grandes descrito anteriormente no demostraron un aumento del riesgo de pancreatitis o cáncer de páncreas con GLP-1 tratamiento con
agonistas de receptor (206,208).
RETINOPATIA
En el ensayo SUSTAIN 6 descrito anteriormente las tasas de complicaciones retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera, o condiciones que
requieren un tratamiento con un agente intravítrea o fotocoagulación) fueron significativamente mayores en el grupo de semaglutide
comparación con el grupo placebo (razón de riesgo, 1,76; P = 0,02 ) (193). Este aumento del riesgo de complicaciones retinopatía se ha
atribuido a la magnitud y la rapidez de la reducción de A1c durante las primeras 16 semanas de tratamiento en pacientes que tenían
preexistente retinopatía y mal control glucémico al inicio del estudio (209). Es de destacar que otros ensayos que utilizaron semaglutide no
observaron un aumento del riesgo de la retinopatía (209). Además, un aumento en la retinopatía diabética no se observó en los otros ensayos
de resultado cardiovasculares (189,190,194,195). Así,
RENAL
El cuidado necesita ser ejercido en pacientes con enfermedad renal grave ya que son más susceptibles a los efectos secundarios de GLP-1 agonistas de los receptores y
más propensos a tener efectos secundarios graves (inserciones paquete). Hay datos limitados en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.
La exenatida no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) o etapa final de la enfermedad renal
(prospecto). Debe tenerse precaución cuando se inicie o dosis crecientes de exenatida de 5 mcg a 10 mcg en pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min) (prospecto).
exenatida semanal no se recomienda para uso en pacientes con eGFR por debajo de 45 enfermedad ml / min / 1,73m2 o renal terminal (prospecto).
Lixisenatide no se recomienda en pacientes con enfermedad renal terminal (eGFR <15 ml / min / 1,73 m2) (prospecto).
No se requieren ajustes de dosis para liraglutida, se recomiendan semaglutide o dulaglutide para los pacientes con insuficiencia renal
(prospecto).
OTRO
La exenatida no se recomienda en pacientes con gastroparesia o enfermedad gastrointestinal grave (prospecto).
En pacientes con una historia de pancreatitis muchos clínicos evitar GLP-1 agonistas de los receptores.
agonistas del receptor de GLP-1 están contraindicados en pacientes con una historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides y en
pacientes con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) (prospecto).
Resumen
La capacidad de los agonistas del receptor de GLP-1 a efectivamente disminuir los niveles de A1c, reducir la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y en algunos
pacientes inducir una pérdida importante de peso hacen que estos fármacos muy atractivo en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Además, una vez que la
administración semanal de ciertos fármacos de esta clase puede mejorar el cumplimiento.
Tabla 19. Ventajas y desventajas de Ventajas GLP-1 Agonistas del receptor

desventajas
Pérdida de peso efectos secundarios GI
sin hipoglucemia requiere inyección

Reducir CVD (liraglutida, semaglutide, dulaglutide) Pancreatitis?
mejorar la EHNA ¿Cáncer de tiroides?
Una vez a la semana de terapia posible Costoso

Disminuir la albuminuria Disminución de la
glucosa postprandial
Pramlintida (SYMLIN)
Introducción
La pramlintida es un análogo sintético soluble de la amilina humana (229). La amilina es co-secuestrado y co-secretada con la insulina por las células beta
pancreáticas en respuesta a estímulos de nutrientes (229) secreción .Amylin en respuesta a nutrientes está ausente en la diabetes tipo 1 y en pacientes con
diabetes de tipo 2 no está deteriorada de las células beta secreción de amilina en respuesta a nutrientes (229). Amylin suprime la secreción de glucagón
postprandial arginina estimulada, suprime el apetito, y retrasa el tiempo de vaciado gástrico a través de efectos sobre el cerebro (229).
Administración
En pacientes con diabetes tipo 2 inician pramlintida a 60 ug por vía subcutánea inmediatamente antes de cada comida principal. Aumentar la dosis de 60 a 120 ug antes de
cada comida principal cuando no se ha producido náuseas clínicamente significativa durante al menos 3 días. Tenga en cuenta la dosis utilizada para tratar a los pacientes
con diabetes tipo 1 se diferencia de la dosis utilizada en pacientes con diabetes tipo 2.
atenúa pramlintida post-prandial glucagón, mejora la saciedad y reduce la ingesta de alimentos, que en conjunto a mejorar el control glucémico (229).
Estos efectos están mediados centralmente (229)
En una revisión de tres ensayos aleatorios en pacientes con diabetes tipo 2 que comparan pramlintida vs. placebo el A1c fue disminuido en aproximadamente
0,3-0,6% en el grupo de pramlintida (230). excursiones de glucosa postprandial se embotan significativamente con la adición de pramlintida (229). Pramlintide
sólo tiene efectos mínimos en los niveles de glucosa en ayunas (230).
En un estudio comparativo de insulina de acción rápida frente a la pramlintida con las comidas se observó una reducción similar en A1c (231). En contraste, la
insulina de acción rápida, los pacientes tratados con pramlintida no ganaron peso (231). Además, la frecuencia de hipoglucemia fue menor con pramlintida
comparación con la insulina de acción rápida (231).
otros efectos
tratamiento Pramlintide disminuye el peso (aproximadamente 1-3 kg), que es probablemente debido a la disminución de la ingesta de alimentos (229 230). En una comparación
de la ingesta de alimentos durante una comida de buffet ad libitum, el tratamiento con pramlintida resultó en una disminución de aproximadamente 200 calorías en la ingesta de
alimentos en comparación con la administración de placebo (232). Pramlintide también disminuye el vaciado gástrico (229).
Efectos secundarios
Un efecto secundario importante de pramlintida es la náusea que puede conducir a los pacientes que interrumpieron este fármaco (230)
Aunque pramlintida sola no causa hipoglucemia, en combinación con insulina de acción rápida la hora de comer los dos fármacos sinérgicamente aumentan el riesgo
de hipoglucemia severa (229). Por lo tanto, las necesidades de comida rápida actuación duración de insulina a reducirse tras el inicio del tratamiento pramlintida para
disminuir el riesgo de hipoglucemia (229). La reducción de la insulina de acción rápida la hora de comer en un 30-50% se recomienda durante el período de ajuste de
la dosis inicial (229)
Pramlintide está contraindicado en pacientes con hipoglucemia asintomática y gastroparesis confirmado (prospecto).
Resumen
Pramlintida está actualmente rara vez se utiliza. Su modesto efecto sobre los niveles de A1c, junto con las dificultades de la administración (inyecciones adicionales) y los
efectos secundarios ha llevado a un uso mínimo de este agente. Además, su ventaja principal de la pérdida de peso está ahora reemplazado por el uso de GLP-1 agonistas
de los receptores.
Tabla 23. Ventajas y desventajas de Ventajas de Pramlintide

desventajas
Pérdida de peso La hipoglucemia
Disminuir la glucosa postprandial efectos secundarios de dosificación GI
frecuentes de reducción de Modest
Caro en A1c
RESUMEN
Un gran número de fármacos están ahora disponibles para reducir la glucosa levels.For información sobre la gestión de la diabetes tipo 2 y la selección de
entre los agentes farmacológicos disponibles ver el capítulo de Cavaiola y Pettus en Endotext (5). Para obtener información sobre el uso de estos fármacos
para tratar la diabetes durante el embarazo, en niños y adolescentes, y para la prevención de la diabetes ver otros capítulos Endotext (2-4).
AGRADECIMIENTOS
El autor agradece las sugerencias útiles de Marie Davies.
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Orales e inyectables (no insulino) agentes farmacológicos para la diabetes tipo 2

Profesor Emérito de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, 94121, kenneth.feingold@ucsf.edu

Actualizado: July 8, 2019

DESCRIPCIÓN GENERAL DE MEDICAMENTOS

Figura 2. sitios de acción de farmacológicos terapias para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Tabla 4. beneficios y efectos secundarios de los medicamentos de uso común

Capacidad Efecto sobre

2 Dakota del Norte SU

inhibidores de ImmediateHigh la progresión de la

La metformina Disminuir los triglicéridos y modestamente disminuir LDLc

sulfonilureas Sin efecto

meglitinidas Sin efecto

inhibidores de la DPP-4 Disminuir los triglicéridos postprandiales

inhibidores de SGLT2 Pequeño aumento en el c-LDL y el colesterol HDL

colesevelam Disminuir LDLc, puede aumentar los triglicéridos

Bromocriptina-QR Disminuir los triglicéridos

* Estos efectos son más allá de beneficios de la reducción de la glucosa

Disminución de A1c Fármaco Disminución de A1c

2000 mg de metformina 1.01 Dulaglutide 0,75 1.18

2550mg metformina 1.09 1,5 mg Dulaglutide 1.36

gliburida 1.25-20mg 1.17 La exenatida 2 mg QW 1.16

15 mg de pioglitazona 0.62 0,6 mg de liraglutida 0.88

8 mg de rosiglitazona 0.91 20ug lixisenatide 0.66

300 mg canaglifozina 1.01 1,0 mg Semaglutide 1.77

10mg dapagliflozina 0,73 25mg alogliptina 0.66

25mg empagliflozina 0,77 2,5 mg de saxagliptina 0.59

15 mg Ertugliflozin 0,81 100 mg de sitagliptina 0,72

Tabla 7. Características clave de las sulfonilureas Drogas

Los metabolitos duración de acción Excreción

gliburida 16-24 h Kidney inactivos o débilmente activos 50%

Efectos secundarios de primera generación

Los efectos adversos raros

Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas

Tabla 8. Resumen de las ventajas y desventajas de Ventajas Sulfonilureas

de acción rápida Aumento de peso

Administración una vez al día sea posible durabilidad limitada

Larga historia de uso Necesidad incierta seguridad cardiovascular a

Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas

Tabla 9. Resumen de las ventajas y desventajas Ventajas ofMeglitinides

dosificación flexible Aumento de peso

Relativamente barato dosificación frecuente

Deficiencia de vitamina B12

Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas

ESTUDIOS contraste yodado

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Tabla 10. Resumen de las ventajas y desventajas de Ventajas de metformina

sin hipoglucemia deficiencia de vitamina B12

Larga historia de uso Necesidad de controlar la función renal

Sin aumento de peso y quizás pérdida de peso puede

disminuir las enfermedades cardiovasculares

Las tiazolidinedionas (TZD)

Otros efectos beneficiosos

Cardiovascular Risk Factor Efecto de la pioglitazona

La obesidad visceral disminuciones

altos niveles de triglicéridos menor TG

LDL pequeñas y densas Convierte LDL pequeñas de LDL grande

Disfunción endotélica mejora

Inflamación Reduce la PCR

PAI-1 Menor PAI-1

No alcohólica ENFERMEDAD GRASOS hígado (NAFLD) Y Esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF)

Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas