Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua.

Facultad de Ciencias Químicas.

Carrera de Farmacia

UNAN-LEÒN

Tecnología Farmacéutica.

Docente: Lic. Mercedes Pacheco.

Integrantes:

María Celeste Robelo Sarria.

Doris María Rojas Leyton.
Elmer Alberto Sierra Quiroz.
Marden Leonel Zeledón Argueñal.
Yelser Jossiel Salazar Mayorga.

Grupo: III D

Fecha: León 24 de Noviembre, 2017.

¡A La libertad por la Universidad!

 INTRODUCCIÓN

El presente trabajo comprende el estudio de ketoconazol como un paso fundamental de

preformulacion antes de desarrollar una nueva forma farmacéutica, el principio activo de
este medicamento es un derivado triazólico con actividad fungistática frente a los
dermatofitos, las levaduras y otros hongos patógenos. Se utiliza mucho en el tratamiento de
las micosis superficiales, sistémicas y gastrointestinales graves. Ejerce su acción inhibiendo
la síntesis del ergosterol, integrante esencial de la membrana superficial de las células
fúngicas.

Químicamente se caracteriza por la presencia del grupo imidazol y de un grupo piperazina,

siendo su fórmula molecular C26H28Cl2N4O4.

El ketoconazol se absorbe rápidamente en el tubo digestivo, se metaboliza parcialmente en

el hígado y se elimina principalmente con la bilis y las heces. Su semivida plasmática oscila
en torno a las 8 horas, requiere un medio ácido para su disolución y absorción. Tras la
absorción alcanza niveles plasmáticos máximos entre una hora y dos después de la toma del
fármaco junto con la comida.

Su mecanismo de acción se da una oxidación por parte de los sistemas enzimáticos

dependientes del citocromo P450 interfiere el metabolismo del lanosterol lo que lleva a una
disminución del ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles anómalos. Al
ser mucho más importante el ergosterol para la pared de los hongos que para la de las
células humanas, y debido a la mayor afinidad de los primeros por los azoles, se explica la
acción selectiva del ketoconazol.
 ANTECEDENTES

U.S. Food and Drug Administration

La FDA está tomando varias medidas relacionadas con Nizoral (ketoconazol) suspensiones
orales, incluyendo la limitación del uso del medicamento, y advirtió que puede causar
lesiones hepáticas severas y problemas en la glándula suprarrenal, e informa que puede
conducir a interacciones medicamentosas perjudiciales con otros medicamentos.

La FDA ha aprobado cambios en la etiqueta y añade una nueva guía de la medicación para
tratar estos problemas de seguridad. Como resultado, las suspensiones orales de Nizoral no
deberían ser un tratamiento de primera línea para cualquier infección por hongos. Nizoral
se debe utilizar para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidos como micosis
endémicas, sólo cuando las terapias antifúngicas alternativas no están disponibles o son
toleradas.

Lesión hepática (hepatotoxicidad)

Nizoral puede causar lesión hepática, que puede potencialmente derivar en el trasplante de
hígado o la muerte. La FDA ha revisado el recuadro de advertencia, y ha añadió una
recomendación en contra de su uso (contraindicaciones) en pacientes con enfermedad
hepática, y ha incluido nuevas recomendaciones para la evaluación y seguimiento de los
pacientes por toxicidad hepática.

Insuficiencia suprarrenal

Nizoral puede causar insuficiencia suprarrenal al disminuir del cuerpo la producción de los
corticosteroides.

Interacciones medicamentosas

Nizoral puede interactuar con otros medicamentos que toma un paciente y puede producir
consecuencias graves y potencialmente peligrosas para la vida, tales como problemas del
ritmo cardiaco.
Nizoral (ketoconazol) está indicado para el tratamiento de las infecciones por hongos
cuando las alternativas no están disponibles o no se toleran. Las formulaciones tópicas de
Nizoral no se han asociado con daño en el hígado, problemas suprarrenales, o las
interacciones de medicamentos. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y
geles aplicados a la piel, a diferencia de las tabletas o suspensiones de Nizoral, que se
toman por vía oral.
 JUSTIFICACIÓN

El proceso de preformulacion es un paso elemental ya que en este podemos conocer y tener

amplia información de algún fármaco especifico, de esta manera conocer sus propiedades,
principio activo, su interacción y mecanismo de acción. Por lo tanto, es importante para
brindar producto de calidad, eficaz y eficiente capaz de solucionar las demandas de salud
de la población, por lo tanto, el estudio de Ketoconazol ha demostrado ser eficaz por vía
oral en el tratamiento de infecciones superficiales y sistémicas provocadas por varios
hongos patógenos. Se usa por vía oral para el tratamiento de candidiasis, blastomicosis
sistémica, coccidioidomicosis, para coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis,
cromomicosis, esporotricosis diseminada, infecciones fúngicas gastrointestinales, neumonía
fúngica, paroniquia, pie de atleta, tiñas (corporal, crural, y versicolor), onicomicosis, y
septicemia fúngica.
 OBJETIVOS

Objetivo General

Describir los aspectos fundamentales del Ketoconazol necesarios para preformulacion

Objetivos Específicos
1. Conocer las características farmacológicas de Ketoconazol .
2. Identificar las propiedades Fisicoquímicas de Ketoconazol.
3. Determinar la estabilidad de Ketoconazol.
2. Estudio de preformulacion.

 Farmacoficha:
 Nombre de principio activo.
Ketoconazol
 Estructura química.
C26 H28Cl2N4O4
 Nombre químico.
Ketoconazol
 Nombre genérico.
Ketoconazol
 Nombre de la patente:
Ketoconazol
 Forma de presentación disponible.

Cada 100 ml de suspensión contienen:

Ketoconazol 2 g

Excipiente cbp

Propiedades Físicas y Químicas

 Descripción y Propiedades Organolépticas del Fármaco:

El Ketocanazol es un fármaco anti fúngico de la familia de los imidazoles, activo por vía
oral. Dentro del grupo de los imidazoles, entre los que se encuentran el clotrimazol,
fluconazol, itraconazol e imidazol, el ketoconazol tiene la propiedad de inhibir la síntesis de
los corticoides adrenales, si bien en dosis superiores a las que tienen actividad fúngica. Ha
demostrado ser eficaz por vía oral en el tratamiento de infecciones superficiales y
sistemáticas.

Se usa por vía oral para el tratamiento de candidiasis, blastomicosis sistémica,

histoplasmosis, infecciones fúngicas gastrointestinales, neumonía fúngica, etc.
Antimicótico azolico; tiene dos grupos funcionales importantes:

Aspecto: Polvo Cristalino

Color: Blanco o casi blanco.

Olor: Inoloro.

Sabor: Ligeramente Amargo.

  Pka

El pka de este es de 6.5

 pH

La absorción de este, es mayor al disminuir el pH. El ketoconazol se solubiliza

simplemente al bajar el pH a 4 con ácido láctico.

 Solubilidad

Prácticamente insoluble en agua; soluble en alcohol, cloroformo, acetona, ácidos, metidillo

y metanol. Muy soluble en cloruro de metileno.

 Punto de Fusión

Momento en el cual el ketoconazol pasa del estado sólido al estado líquido.

148 – 152 0C

 Coeficiente de partición

Dependencia del Fabricante.

 Propiedades Farmacológicas

Indicaciones del Ketoconazol: Es el tratamiento de candidiasis, coccidioidomicosis,

histoplasmosis, infecciones cutáneas graves, blastomicosis.

Acción Farmacológica del Ketoconazol: Inhibe la síntesis de esteroides mediante acción

sobre los sistemas enzimáticos del CYP450.

Propiedades Farmacodinamicas: Ketoconazol inhibe la biosíntesis en hongos y cambia la

composición de otros componentes lipídicos en la membrana.

Datos Preclínicos Sobre Seguridad: Ninguno relevante.

Estabilidad

 Grupos Funcionales Principales

Químicamente se caracteriza por la presencia del grupo imidazol y de un grupo piperazina.

  Posibles Mecanismos de Degradación

Se utiliza la degradación del ketoconazol en condiciones aceleradas de degradación y su

compatibilidad química en los excipientes más comunes empleados en la formulación. Se
obtiene como resultado que el principio activo es compatible con los excipientes
considerados a excepción del polirtilengicol 400, así como que es resistente a la
degradación en las condiciones expuestas.

Parte B:

 Selección de auxiliares de formulación.

Un producto constituido exclusivamente de materias activas no será útil. Hay entonces que
asociarles un número a veces muy importante de auxiliares de formulación para permitirle
cumplir su o sus funciones de uso. Estos se adicionan al fármaco como un aditivo para
disolver, recubrir, dar color, forma, y además cualidades que faciliten su dosificación o
ingesta.

Existe un número importante de coadyuvantes que ayudan a mejorar el desempeño del

producto en todas las etapas de su vida. Pueden ser clasificados en grandes familias según
el que cumplan.

Los activadores y los moderadores son introducidos en la fórmula para exaltar el efecto de
los activos (secantes, catalizadores) o, por el contrario, para controlar su liberación según
una cinética predeterminada (micro cápsulas, películas barrera) o impedir una reacción que
no debe producirse en el momento de la aplicación.

Los estabilizantes incluyen una gran variedad de reactivos que evitan una degradación de la
calidad del producto en el transcurso del tiempo bajo la influencia de fenómenos físico
químicos (sedimentación, floculación), químicos (oxidación, foto degradación) o biológicos
(ataque microbiano).

Los agentes de interfase o agentes compati-bilizantes, actúan en el momento de mezclar los

ingredientes que son en mayoría inmiscibles. En el caso de fórmulas en base acuosa en las
cuales hay que dispersar partículas más o menos hidrófobas, añadimos humectantes que
permiten la mojabilidad de los polvos por el agua y otros tensoactivos que facilitan la
dispersión de las partículas.

Una categoría muy importante de aditivos de proceso es la de los agentes reológicos que
tienen por función actuar sobre el comportamiento fluidomecánico de compuestos líquidos
ya que facilita o inhibe el desplazamiento.

La selección de cualquiera de los auxiliares de formulación debe basarse en su eficacia y

compatibilidad con el sistema.
En el caso de la suspensión de Ketoconazol la lista de excipientes utilizados es:

 Sacarosa: Agente de recubrimiento, edulcorante y viscosante.

 Celulosa Microcristalina: Excelente aglutinante
 Carboximetil celulosa sódica: Disolvente en azucares.
 Benzoato Sódico: Conservante
 Sacarina Sódica: Endulzante
 Saborizantes: Enmascaraminto de sabor
 Ácido Cítrico Monohidratado: Conservante antimicrobiano.
 Eritrosina: Colorante.
 Agua Purificada.
 Metilcelulosa:
 Lauril Sulfato Sodico. Prolonga el tiempo de desintegracion
 Fosfato Bipotasico. Prevenir coagulacion

Cuando un laboratorio farmacéutico no desea revelar que sustancia está utilizando como
excipiente, la NORMA oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, que regula el etiquetado
de los medicamentos, permite que en la formulación se omita el nombre de la sustancia,
pero especifica que es necesario indicar que cantidad de excipiente contiene el
medicamento.

Esto debe hacerse en el etiquetado mediante la especificación: “excipiente cbp, csp o cs”, o
bien: “vehículo cbp, csp o cs”. Donde las siglas cbp significan cantidad bastante par, las
siglas csp significan cantidad suficiente para, y las letras cs se refieren a cantidad suficiente.
En el caso de vehículo se refiere a un excipiente que se encuentra en estado líquido.

 Selección del método de preparación y técnicas de preparación.

Solución acuosa de ketoconazol

Ketoconazol …………………………………………….. 2 %
Antioxidante c.s.
Agua purificada c.s.p. ………………………….….. 100 ml

Material y Equipos:
Balanza, vidrio reloj, espátula de metal, espátula de goma, probeta, vasos de
precipitados, varilla de vidrio, sistema de baño de agua, mortero, pistilo.

Técnica de preparación:
1) Se pesan los componentes sólidos.
2) Se disuelven los componentes en el vehículo
con o sin ayuda de calor, se agita hasta obtener
un sistema homogéneo.
3) Se incorporan los componentes volátiles al final
para evitar pérdidas por evaporación.
4) De ser necesario se completa el volumen.
5) Se filtra para separar impurezas y clarificar.
6) Se envasa y rotula. Los envases estarán
previamente lavados y enjuagados con agua
destilada. El llenado de los envases puede
hacerse por gravedad o mediante una bomba a
pistón.

 Especificaciones del producto.

El principio activo ketoconazol pertenece pertecene al grupo de los antifúngicos, se utiliza
para tratamiento de infecciones producidas por hongos y levaduras.
Suspension:
Cada ml contiene como principio activo ketoconazol 20 miligramos, los demás
componentes son sacarosa, sacarina sódica, celulosa micricristalina y carboximetil celulosa
sódica, benzoato sódico, saborizante, acido cítrico y agua purificada.

 Controles en proceso

Entre los controles que se realiza al ketoconazol suspensión están:

Evaluación de los caracteres organolépticos: color, olor, viscosidad.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación de la velocidad de sedimentación.

Determinación de la viscosidad.

Determinación de la densidad relativa.

Determinación del Ph.

Control microbiológico.

Condiciones de alamcenamiento.

Ubicación. El área de almacenamiento debe estar ubicada en un lugar donde se eviten

riesgos de contaminación de materiales o de productos.

Áreas. Según las condiciones del almacén, tamaño y tipo de materiales almacenados, se
debe contar con los siguientes espacios: recepción, despachos, administración, servicios
públicos, vestidores, controladores ambientales, espacio destinado a extintores y área de
almacenamiento propiamente dicha. El almacén propiamente dicho debe contar con un área
para cuarentena, área para material rechazado (medicamentos deteriorados, vencidos,
material rechazado en la recepción, etc.), área de almacenamiento de materias primas,
productos a granel y productos terminados, sitio para material de riesgo (líquidos
inflamables, tóxicos, corrosivos, etc), espacio para elementos refrigerados y un sitio con
llave destinado a los medicamentos controlados.

Fácil movimiento. El espacio en el interior del almacén debe facilitar el movimiento del
personal y de los productos. Son recomendables los diseños de una sola planta. Si se
utilizan divisiones, situar las paredes y las puertas de tal manera que faciliten el flujo. Se
debe procurar que las operaciones se desarrollen de manera unidireccional.

Condiciones ambientales. Para mantener las características (físicas, químicas,

microbiológicas, farmacológicas, etc. de los productos farmacéuticos, es necesario
controlar los factores ambientales: temperatura, radiaciones, luz, aire (CO2, CO, O2) y
humedad, según requerimiento del producto los cuales deben estar descritos en sus
etiquetas.

Las paredes, pisos y techos deben ser de fácil limpieza y diseñados de tal manera que se
evite el ingreso de insectos, aves, roedores, polvo y otros contaminantes.

Iluminación. Los almacenes deben garantizar una iluminación que de lugar a condiciones
agradables de trabajo. Sin embargo deben evitarse ventanales grandes o claraboyas que
permitan la entrada directa de la luz solar sobre los productos o estantes ya que la radiación
solar, además de elevar la temperatura ambiental, inestabiliza gran parte de los
medicamentos.

Ventilación. Se debe asegurar los cambios de aire necesarios o permitir la circulación de

aire adecuado a fin de evitar los riesgos de contaminación cruzada ocasionados por poca
ventilación.
  BPM
 Flujograma de procesos.  Protocolo de elaboración
  Controles de proceso

 Principio activo

 Excipientes

 Material del envase
2

Proceso de Fabricación

Formas Farmacéuticas
Liquidas

 R.R.H.H
 Equipos
 Área

 Indicadores
 Control de Calidad de Producto
Terminado

Envase

El envase primario es el recipiente que tiene contacto directo con el producto, con la
función de envasarlo y protegerlo. El envasado de los medicamentos es, una de las fases
esenciales y más importantes del proceso de producción. El papel que desempeña el envase
es crucial, precisamente, porque asegura la calidad y conservación del medicamento, a
través de un óptimo acondicionamiento.

Se realizan diferentes ensayos para conocer las características y comportamiento que tiene
el fármaco y, de este modo, seleccionar cuál es la forma farmacéutica, vía de
administración y dosis más adecuadas para el mismo. Estos estudios tienen una importancia
fundamental en el diseño del envase primario, que se encuentra en contacto directo con el
medicamento.

El envase cumple un papel fundamental en los medicamentos, ya que proporciona

protección frente a los posibles riesgos:
• Impedir posibles reacciones con el medicamento.
• Evitar efectos de absorción y adsorción.
• Garantizar su resistencia a la humedad, temperatura, luz, etc.
• Facilitar su utilización por el ciudadano y personal sanitario, evitando accidentes en su
manipulación.

Frascos:
Aplicación: Líquidos y sólidos (suspensiones).

Forma: Sección transversal circular, alargada y afinada en el cuello y boca.

Color: Incoloro o color caramelo, para envasar sustancias fotosensibles.

Resistencia: Resistentes que facilita la manipulación o empleo.

Material: vidrio de espesor adecuado, plástico.

Cierre: Con tapa a rosca.

 Formula Cuali – Cuantitativa

Sucralfato ……………………………………...20,00 g

Glicerina………………………………………….20,00 g

Hidroxipropilmetilcelulosa ……………….0,72 g

Simeticona emulsionada………………..…0,10 g

Metilparabeno sódico …………………......0,10 g

Propilparabeno sódico ……………….…….0,03 g

Anhídrido silícico ……………………….……..1,20 g

Sacarina sódica ………………………….…….0,25 g

Esencia de Cerezas…………………….……. 0,10 g

Agua desmineralizada ………………….csp 100 ml.

 Determinación de cantidades para un lote de 10,000 unidades
 Cajas de embalaje

Componentes Unidad Lote de 10,000 unidades

Sucralfato 20,00 g 200,000 g
Glicerina 20,00 g 200,000 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,72 g 7,200 g
Simeticona emulsionada 0,10 g 1,000 g
Metilparabeno sódico 0,10 g 1,000 g
Propilparabeno sódico 0,03 g 300 g
Anhídrido silícico 1,20 g 12,000 g
Sacarina sódica 0,25 g 2,500 g
Esencia de Cerezas 0,10 g 1,000 g
Agua desmineralizada Csp 100 ml 1,000,000 ml

 ¿Cuántos frascos se pueden llenar?

10,000 frascos.

 ¿Cuántas tapas por cada frasco?

10,000 tapas, una tapa para cada frasco.

 ¿Cuántas etiquetas?
Una etiqueta para cada frasco, con un total de 10,000.

 ¿Cuántas cajas de embalaje?

100 cajas conteniendo cada una 100 unidad de Ketoconazol Suspensión.
BIBLIOGRAFIA.

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716-9 {ISBN 0-85369-160-6} ISSN 0263-5364
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 Oruezábal Moreno ML, García Zarco MJ. Formulario Magistral. Murcia: Colegio
Oficial de
 Farmacéuticos de la Región de Murcia; 1997. p. 311-313.
 Procedimiento Normalizado de Elaboración de Emulsiones. Formulario Nacional.
Ministerio deSanidad y Consumo. Madrid: Ministerio de Sanidad; 2003. p. 123-128.