HEPATOTOXICIDAD POR MEDICAMENTOS

La mayoría de las reacciones de metabolización se producen en el hígado, lo que

determina que sea el principal órgano diana de posibles reacciones adversas (RAM).
La hepatotoxicidad es un daño al hígado producido por una disfunción del órgano causada
por la exposición a un medicamento u otro agente no infeccioso. Son especialmente
preocupantes las reacciones adversas serias que podrían resultar en condiciones
incapacitantes, generar secuelas permanentes o bien requerir hospitalización.
Aunque es considerable el número de fármacos que se han relacionado con
hepatotoxicidad, se considera una RAM de baja frecuencia. Para muchos principios
activos se estima que la incidencia varía entre 1 en 10 000 o 1 en 100 000 pacientes.
Debido a esta baja frecuencia, es posible que no sea detectada durante los ensayos clínicos
previo a la comercialización del medicamento.
La incidencia real del problema es difícil de establecer debido al subregistro de los casos,
dificultad en el diagnóstico, entre otras causas.
En la mayoría de los casos, no existe un tratamiento o antídoto para revertir la
hepatotoxicidad, ante una reacción adversa de este tipo, se sugiere suspender el
tratamiento.
El uso de N-acetilcisteína después de una sobredosis de acetaminofén y el uso de carnitina
intravenosa para el daño mitocondrial inducido por valproato, son solo algunas
excepciones al uso de antídotos para prevenir toxicidad hepática.
Se estima que, en Estados Unidos, la hepatotoxicidad por medicamentos es la primera
causa de insuficiencia hepática aguda entre los pacientes referidos a un programa de
trasplante hepático.
Además, según estadísticas de la FDA, la intoxicación por acetaminofén continúa siendo
la primera causa de insuficiencia hepática aguda en pacientes sin antecedente de
enfermedad hepática previa.
La hepatotoxicidad es uno de los motivos más frecuentes de retirada de fármacos del
mercado, por este motivo en este boletín se realiza una revisión de la hepatotoxicidad
producida por esta causa.
Lesión hepática y sus características.
La lesión hepática se define como un aumento de más de tres veces el límite superior
normal de alanino aminotransferasa (ALT), más de dos veces el límite superior normal
de fofatasa alcalina o una bilirrubina total aumentada más de veces el límite superior
normal asociada a cualquier elevación en la alanino aminotransferasa o fosfatasa alcalina.
La lesión hepática puede ser hepatocelular cuando existe una elevación inicial
predominante de los niveles de alanino aminotransferasa o puede ser colestásica cuando
se presenta una la elevación inicial predominante de fosfatasa alcalina.
El reconocer las características de la lesión hepática puede ayudar a categorizarlas. Según
el tipo de medicamento, algunos podrían mostrar un patrón hepatocelular o colestásico.
Estas categorías de lesión hepática no son mutualmente excluyentes e inclusive podrían
encontrarse un patrón mixto.
Un artículo publicado en New England Journal of Medicine proporciona una serie de
ejemplos de medicamentos que pueden inducir a una lesión hepática de tipo
hepatocelular, colestásica o mixta.
Lesión hepática y medicamentos.
La importancia de los fármacos como causa de hepatopatía no subyace en el total de
número de casos (ya que es relativamente pequeño), sino en la gravedad de algunas
reacciones y en su potencial de reversibilidad siempre que se reconozca tempranamente
la etiología tóxica.
A pesar de que la hepatotoxicidad por fármacos puede manifestarse clínicamente como
una hepatitis aguda, esta relación causal es infrecuente.
El pronóstico a veces es peor que el de las hepatitis víricas, sobre todo si no se reconoce
tempranamente la etiología tóxica y se continúa el fármaco.
TABLA: Diferentes patrones de daño hepático.
Hepatocelular (ALT Mixta (ALT + Fosfatasa Colestásica (Fosfatasa
elevada) alcalina aumentadas) alcalina y Bilirrubina total
aumentas)
Acarbosa Amitriptilina Amoxicilina– Ácido Clavulánico
Acetaminofén Azatioprina Anticonceptivos orales
Ácido valproico Captopril Antidepresivos tricíclicos
AINES Carbamazepina Eritromicina
Alopurinol Clindamicina Esteroides anabólicos
Amiodarona Enalapril Estrógenos
Buproprion Flutamida Clorpromazina
Estatinas Nitrofurantoína Clopidogrel
Fluoxetina Fenobarbital Irbesartán
Tratamiento antiretroviral Fenitoína Mirtazapina
Isoniazida Sulfonamidas Terbinafina
Ketoconazol Trimetoprim-Sulfametoxazol
Lisinopril Verapamilo
Losartán
Metotrexate
Omeprazol
Paroxetina
Pirazinamida
Rifampicina
Risperidona
 Sertralina
Tetracicilinas

Daño hepático versus lesión hepática

La lesión hepática generalmente se establece cuando existe una elevación en los niveles
de transaminasas séricas, aumentos de más de tres veces el límite superior normal, podrían
no generar daño hepático.
Lo anterior se debe a la gran capacidad que tiene el hígado para remediar esa lesión, con
el subsecuente desarrollo de tolerancia adaptativa, como se logra observar con la
exposición inicial de medicamentos como la isoniazida.
La alteración de estas pruebas hepaticas no necesariamente representan o predicen la
presencia de hepatotoxicidad.
Signos y síntomas como fatiga, anorexia, nausea, malestar en cuadrante superior derecho
y orina oscura podrían ser indicativos de inicio de hepatotoxicidad.
Se podría considerer hepatotoxidad por medicamentos cuando aparezcan estos síntomas
en conjunto con evidencia bioquímica de lesión hepática.
Factores de susceptibilidad y mecanismos de hepatotoxicidad
1. Factores genéticos: determinan la actividad de las vías metabólicas, la efectividad de
los factores protectores del organismo y la regulación de la respuesta inmune. La base
genética puede condicionar diferencias étnicas en cuanto a susceptibilidad para
determinados fármacos, así como la afectación de varios miembros de la misma familia.
La existencia de polimorfismos genéticos de los CYP y enzimas hepáticas determina una
variabilidad individual en el metabolismo de los fármacos que puede conducir a la
aparición de hepatotoxicidad.
2. Edad: la incidencia de reacciones adversas es de dos a tres veces más elevada en los
adultos mayores y se atribuye a la prescripción, al uso concomitante de múltiples
fármacos y a los efectos indirectos de enfermedades concomitantes. El riesgo se asocia a
las reacciones dependientes de la dosis, debido a alteraciones en la biodisponibilidad y en
el metabolismo de fármacos. Además, la gravedad de la lesión hepática por medicamentos
también parece aumentar con la edad. La hepatotoxicidad es mucho más rara en niños ya
que metabolizan los fármacos con mayor rapidez debido al incremento de las vías
metabólicas oxidativas, aunque presentan una susceptibilidad aumentada a los salicilatos.
3. Sexo: la frecuencia de hepatotoxicidad con expresión clínica de hepatitis aguda es
mayor en las mujeres, así como la susceptibilidad para los fármacos que causan hepatitis
crónica activa. El riesgo es mayor en mujeres en edad próxima a la menopausia y se cree
que los factores hormonales podrían modular el sistema inmune en el sentido de
predisponer a sufrir hepatotoxicidad. En el sexo masculino son más frecuentes las
alteraciones vasculares de la azatioprina, especialmente tras un trasplante renal.
4. Estado nutricional: el ayuno aumenta la actividad del CYP2E1 a la vez que reduce
los valores de glutatión y ambos factores parecen contribuir al mayor riesgo de
hepatotoxicidad por acetaminophen en alcohólicos.
5. Antecedentes de reacción adversa a fármacos: aumentan el riesgo de reacción a otros
fármacos explicándose por una posible predisposición genética a sufrir una respuesta
inmunológica; también pueden existir reacciones cruzadas entre medicamentos de la
misma familia.
Enfermedades concomitantes: el Hiper o hipotiroidismo se asocian a posibles
alteraciones del aclaramiento hepático de los fármacos, habiéndose descrito también
mayor riesgo de hepatotoxicad en los diabéticos. Los enfermos con lupus eritematoso
sistémico (LES) o artitis reumatoide juvenile tienen una predisposición especial a sufrir
hepatotoxicidad por salicilatos, al igual que está aumentando el riesgo para distintos
medicamentos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o con insuficiencia
renal.
Hepatopatía previa: interfiere en el metabolism de muchos medicamentos o altera su
farmacodinamia. Sin embargo, una reacción hepatotóxica es más difícil de identificar en
estos casos, cuando el deterioro de la function hepática puede ser un fenómeno evolutivo
de la enfermedad de base. La hepatotoxicidad puede comportar una gravedad
desproporcionada en los pacientes con cirrosis.
Mecanismos patogénicos de la hepatotoxicidad
Los fármacos que generan lesión hepática pueden actuar como:
A. Hepatotoxinas intrínsecas, es decir produciendo toxicidad predecible, dependiente
de la dosis y reproducible o
B. Hepatotoxinas idiosincráticas, originándose toxicidad no predecible, no
dependiente de la dosis ni reproducible.
Hepatotoxinas intrínsecas: suelen causar lesión a través de sus metabolites tóxicos, que
pueden ser radicales libres, moléculas electrofílicas u oxígeno activo. Puede originar un
mecanismo directo o indirecto.
A. La hepatotoxicidad directa implica una alteración de la membrana celular y de las
organelas a través de la peroxidación de lípidos de membrana, causando la
 necrosis hepatocitaria. El daño es usualmente citolítico, pero puede ser colestásico
si la necrosis afecta principalmente al epitelio biliar.
B. Las hepatotoxinas que producen daño por un mecanismo indirecto ocasionan
distorción de moléculas esenciales o el bloqueo selectivo de vías metabólicas
fundamentals para la integridad celular. El daño hepático puede ser citotóxico
(necrosis o esteatosis) o colestásico (interferencia selective con la excreción de
sustancias a los canalículos biliares.
Hepatotoxidad idiosincrática: producen lesión hepática de forma impredecible no
ligada a la dosis. Afecta tan solo a una pequeña proporción de pacientes tratados y puede
estar mediada por idiosincrasia inmunológica o metabólica. La inmunológica depende de
un periodo de hipersensibilidad tras una exposición fija una a de 5 semanas, asociado a
fiebre, ictericia, eosinophilia.
Diagnóstico de la hepatotoxicidad por fármacos
Es un reto difícl en la práctica clínica diaria. Se considera que la lesión hepática por
fármacos está infradiagnosticada por el bajo nivel de sospecha clínica y porque el
diagnóstico diferencial es habitualmente problemático.
Es necesario identificar el fármaco causante en caso de que más de uno esté bajo
sospecha, ya que se pueden prevenir la evolución a hepatopatías más graves o crónicas
(incluyendo fallo hepático fulminante) y evitar la recurrencia.
La ausencia de pruebas diagnósticas específicas, junto al hecho de que la reexposición
dirigida rara vez está justificada por constituir un riesgo inaceptable, representa un
problema para alcanzar un diagnostic de certeza.
Tratamiento de la hepatotoxicidad por fármacos
Se puede afirmar que en general, el tratamiento de la lesión hepática producida por
fármacos es insatisfactorio. La excepción es el acetaminofén, para el que se dispone de
un antidoto. La medida más importante consiste en la suspensión inmediata del fármaco
sospechoso de producir daño hepático. Puede resultar problemático cuando se
administran varios medicamentos a la vez; en estos casos, la norma se basa en considerar
al que se haya introducido más recientemente como el posible agente etiológico o en su
defecto a aquel o aquellos que previamente hayan sido reconocidos como potencialmente
hepatotóxico.
Si el medicamento es una hepatotoxina dependiente de la dosis, se tomarán las medidas
oportunas para su eliminación del organismo en relación con el tiempo transcurrido desde
la toma del fármaco.
Cuando la reacción tóxica es intensea y se acompaña de síntomas graves, puede ser
necesario el ingreso hospitalario del paciente y la aplicación de un tratamiento de soporte
adecuado.
Se debe presentar especial atención a un correcto balance hidroelectrolítico y nutricional,
tratando los trastornos de la coagulación.
Hay que tener presente que mediamentos como la isoniazida y las estatinas pueden causar
una elevación de las enzimas hepaticas de forma temporal con un curso asintomática, lo
cual es normal y forma parte de los mecanismo de adaptación.
Estrategias de Prevención
1. Durante el desarrollo de medicamentos:
es la primera oportunidad para prevenir hepatotoxicidad. Los estudios pre-clínicos son
más útiles para detectar hepatoxicidad dosis dependiente que los estudios realizados en
humanos. Los estudios fase 1 son la primera oportunidad para identificar hepatotoxicidad
en humanos.
2. Farmacovigilancia: esta es la principal herramienta para detectar hepatotoxicidad
postcomercialización en condiciones reales de uso, principalmente útil cuando se trata de
un evento de baja frecuencia.
3. Monitorización de las pruebas de function hepática en la práctica clínica habitual:
a pesar de que no previenen los eventos de hepatotoxicidad si ayuda a controlarlos.
Permite conocer si la introducción de un nuevo medicamento al paciente es el causante
de la elevación de las enzimas.
4. Farmacogenómica: identificación de polimorfismos genéticos. Se cree que será el
campo de studio que revolucion la prevención de la hepatotoxicidad.
DRA. CRISTINA FERNÁNDEZ BARRANTES. Hepatotoxicidad por medicamentos. Caja Costaricense
de Seguro Social. Hospital San Juan de Dios. Servicio de Farmacia. Centro de Información
Medicamentos. Agosto. 2015. Costa Rica. Número 8, Volumen 5