HEPATITIS POR

MEDICAMENTOS: actualización

DRA. LORENA ZAMBRANO RIVAS

RESIDENTE DE II AÑO DE POSTGRADO
CCCG “ DR. LUIS E. ANDERSON
Hepatotoxicidad: lesión hepática causada
por fármacos y sustancias químicas.
la severidad de la lesión hepática inducida
por fármacos, comprende desde alteraciones
inespecíficas menores de la estructura, hasta
Reacción medicamentosa adversa:
un cuadro de insuficiencia hepática fulminante,
cirrosis o cáncer de hígado
efectos no intencionales, por dosis
terapéuticas o profilácticas.

Drugs-induce hepatotocicyti N Engl Med 2003

 Hepatotoxicidad
Epidemiología

2-5% hospitalizaciones en EEUU.

< 5% casos de ictericia o hepatitis aguda.
43% hepatitis en >50 años.
20-75% insuficiencia hepática aguda
paises occidentales.
20-25% de insuficiencia hepática aguda.

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2004; 4: 73-96.
 Factores de riesgo
Dosis.
Nivel sanguíneo del agente.
Duración de la exposición.
Edad.
Sexo.
Factores genéticos.
Antecedentes.
Estado nutricional.
Enfermedad hepática preexistente.
Alcohol.
Exposición simultánea a otros agentes.
 Fisiopatología

Metabolismo de sustancias químicas

Compuestos liposolubles o lipofílicos

Sustancias
hidrosolubles

Endotelio contacto sinusoides fenestrados

paso de proteínas plasmaticas
Difunde espacio de Disse forma activa hepatocito

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

 Biotransformación
Reacción de fase I:

Mediada por el citocromo P450

Apoproteína y grupo Hem

El oxigeno hace la molécula más activa, más

Unetóxica
al O2 despues de transferir
y con potencial carcinogénica un electrón, cofactor NDPH=
hidroxilación alifática o aromática

Reacción de oxidación
Agrega grupos polares a las moléculas
Prepara para la fase II

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

 Biotransformación
Reacción de fase II:
Hidrosolubiliza los compuestos.
Bilis y orina
Conjugación con glutatión, glucuronato,
sulfato, glicina y agua, mediante enlaces tipo
éster o éter.
Detoxifica la molécula fase I.
Productos tóxicos y carcinogénicos.

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

 Biotransformación
Glutatión
Tripéptido ligado a compuestos electrofílicos
(glutatión S transferasa), al depletar el
glutatión metabolito ejerza su acción
patogénica, por deterioro del proceso
detoxificante.
Compuestos grupos sulfidrilos (dieta)
cisteína

Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

 Patogenia
Daño hepático 2 mecanismos

Toxicidad directa

Idiosincrásica

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
 Toxicidad directa
• Los tóxicos directos o intrinsecos

Daño hepático

Individuos expuestos dosis suficiente

Reproducible animales
periodo latencia corto

+ 900 medicamentos hepatotoxicidad pocos tóxicos directos

Paracetamol
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
 Toxicidad directa
Hepatotoxicidad predecible.
Alta incidencia exposición.
Dosis dependiente.
Efecto directo tóxico o su metabolito.
Radicales libres peroxidación lipídica.
calcio intracelular perdida citoesqueleto
bloqueo vías de reacciones bioquímicas

Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
 Idiosincrásica

Indirecta
Daño es impredecible.
Independiente de la dosis.
Ocurre rara vez.
Variabilidad genética del citocromo P450
Determinaria la ausencia de metabolismo de un precursor
Producción excesiva de metabolitos tóxicos Dañan hepatocito,
excresión biliar o las diferentes estructuras vasculares

Diferentes cuadros clínicos

 Idiosincrásica

Dependiendo del fármaco el mecanismo

puede ser:

Inmunológico

Metabólico

Ambos
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
 Idiosincrásica
Manifestaciones extrahepáticas de
hipersensibilidad: 25%
Fiebre
Artralgia
Metabolitos
Erupción cutánea tóxicos que
generan
Leucocitosis y eosinofilia anticuerpos
 Clínica

Alteración asintomática y reversible de

las pruebas de laboratorio FHA.
Necrosis: ictericia, aminotransferasas, FA y
5 nucleotidasa e hipoalbuminemia.
Esteatosis: hígado graso.
Colestasis: ictericia marcada, prurito, acolia
y coluria, no marcado aminotransferasa y
FA, GGT y BD.

Terapeutica en hepatología. Carlos Gómez.2001

Hepatitis crónica Metildopa, diclofenac,
nitrofurantoína
Cirrosis Metotrexato

Esteatohepatitis Amiodarona, perhexilina

Alteraciones Azatioprina, ACO

vasculares
Neoplasias ACO, esteroides
anabólicos
Clinical and histological features GUT 47:7172003
 Diagnóstico
Sospecha.
Anamnesis: fármacos, hierbas, hongos,
exposición a tóxicos domésticos o industriales.
Reacciones hepatotóxicas:
Hepatocelular: aislada de ALT >2 veces o relación
ALT/FA ≥ 5.
Colestásica : aislada de FA >2 veces o ALT/FA ≤2.
Mixta: ALT >2 veces, FA y relación ALT/FA >2 o <5.
Bx necrosis centrosomal, infil eosinofilos,
granulomas.

Hígado y drogas DR. Juan Ramón Soto Rev. Esp.G 2004

Prevención de la hepatotoxicidad
Ser cauteloso al prescribir fármacos nuevos.
Comunicar las posibles reacciones.
Evitar medicamentos hepatotóxicos en
pacientes con enfermedad hepática.
Instruir a los pacientes de suspender el
tratamiento ante signos y síntomas.
Monitoreo con exámenes de laboratorio.
Estudios genéticos de amplificación molecular,
PCR para identificar personas susceptibles.
 Tratamiento
Suspensión inmediata del medicamento.
Hospitalización reacción hepatocelular clínica,
ictericia mortalidad10%.
Corticoides hipersensibilidad.**
Intoxicación por paracetamol:

Descontaminación: carbón activado (1gxk)

N-acetilcisteína: acumulación NAPQI y sulfatación del

paracetamol (140mgxk, 70mgxk cada 4 horas por 17 dosis)

Hepatitis tóxica acetaminofeno y otras. Gastr. Latinoam 2004;vol

15,Nº2
 Tratamiento
Hemodiálisis y hemoperfusión.

Diálisis hepáticas de albúmina.

Transplante hepático.

hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

 Paracetamol (DT: 4 g/d)
Insuficiencia hepática aguda.
7-10 gr lesión. Alcohol 2-6 gr.
Edad, ingesta crónica, ayuno, momento
de presentación.
Combinación: fenobarbital, fenitoína,
isoniazida, zidovudina.
CYP2E1, CYP3A4, sulfatación y
glucuronidación.

hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

 AINES
Rara, generalmente leve.
Elevación asintomática y transitoria de las
enzimas.
Hepatotoxicidad reversible sanos.
Lesión hepatocelular, colestasis,
esteatosis, cambios granulomatosos.
 Hepatotoxicidad por AINES
Aspirina Hepatitis medicamentosa, ALT

Diclofenac Hepatitis crónica, insuficiencia hepática

(>65 a, fem.)
Nimesulide Colestasis, hepatitis fulminante

Leflunomida Insuficiencia hepatica y cirrosis

(Artritis)
Fenilbutazona Hepatitis aguda severa
 Drogas Cardiovascular
Metildopa Hepatitis aguda severa,
crónica, colestasis y Ci
Bloqueadores de los Raro, hepatitis aguda
canales de calcio leve
Bloqueadores Raro, hepatitis aguda
betaadrenérgicos
Amiodarona Esteatohepatitis, Ci
IECA Colestais con H
 Anticonvulsivantes y
antidepresivos
Acido valproico Lesión citopatica, AST y
bilirrubina. > niños
Fenitoína*, Barbitúricos, Hepatitis aguda, *colestasis
felbamato y topiramato

Clorpromazina Colestasis con Hepatitis

Fluoxetina, paroxetina, Hepatitis

trazodona
Carbamazepinas Hepatitis granulomatosa
Bentazepam Hepatitis crónica
 Antibióticos
Penicilinas Colestasis

Ceftriaxona Colestasis
Macrólidos Colestasis con H
Quinolonas Hepatocelular y
colestasis
Sulfonamidas Hepatocelular y
colestasis
Tetraciclinas Esteatosis, colestasis
 Otros medicamentos
Tratamiento antiretroviral: inhibidores de la
transcriptasa inversa los análogos de los
nucleosidos (estavudina, didanosina,
zidovudina) y no análogos (nevirapina),
inhibidores de la proteasa (ritonavir,
atazanavir*)¹.

Tratamiento VHB: fialuridina

1 Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EEUU nov. 2005

 Otros medicamentos
Antidiabeticos: troglitazona (retiro del
mercado). Metformina colestasis con H.

Antipalúdicos: amodiaquina.

Anti TBC: isoniazida 21x1000,

rifampicina, pirazinamida y etionamida.
 Otros medicamentos
Inhibidores de la secreción ácida gástrica:
Hepatitis aguda y colestasis, con bloqueadores
H2.

Estatinas: colestasis con Hepatitis.

Antimicóticos (ketoconazol, terbinafina,

griseofulvina), colestasis sin Hepatitis.

Warfarina: colestasis sin Hepatitis.

Pata gallo
 Una estrategia para mejorar la detección de
hepatotoxicidad por medicamentos

Nueva estrategia para detectar reacciones H por

medicamentos
Estudio piloto ( Hosp. Sevilla) 2002-2003
ALT >76 U/L. LaASTaplicación
> 80 de esteBT
U/L. método, mejora la
>2 mg/dl. BD >0.6 mg/dl.
detección de reacciones hepatotóxicas
Fosf alcalina por
> 516 U/L * y podría ser empleado
medicamentos
Resultados: 80ensospechas 45 no farmacológica
otros tipos de reacciones adversas

35 6 graves/ 29 leves
amoxicilina/ac. Clavulánico 4

Rev. Española de enfermedades digestivas dic. 2005:97(3)155-160