TEMA 10.

HEPATOTOXICIDAD

HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS

En este tema se tratarán las hepatitis tóxicas, es decir, las debidas a la acción de distintos
fármacos sobre el hígado.

FUNCIÓN HEPÁTICA DETOXIFICADORA

Es una función clave. Es necesario el paso del medicamento por el hígado, ya sea para
convertirse en un metabolito activo o para oxidarse y conjugarse (en el caso de que ya
esté en su forma activa).

 Fase I: es la fase Oxidativa, mediante el citocromo P45O. Permite metabolizar

fármacos y alcohol.
 Fase II: es la fase de Conjugación con glutatión, sulfatos y compuestos
glucuronados, para eliminar el fármaco por la bilis o por vía renal.

Hay que tener en cuenta factores moduladores como agentes exógenos, edad, sexo,
genética, dieta, consumo de tabaco, consumo de alcohol, consumo simultáneo de varios
fármacos y enfermedades asociadas.

Si dos fármacos se están eliminando por medio del citocromo P450, ambos están
compitiendo por su eliminación. Entonces, si un paciente está tomando un inhibidor del
citocromo y a la vez otro fármaco que se metaboliza por esta vía estará sobretratado, ya
que no se podrá eliminar (este fármaco estará por encima de sus niveles normales). Se
puede estar sobretratado o infratratado.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

Hay dos tipos de toxicidades:

 Predecibles o intrínsecas: son aquellas que, a partir de cierta dosis, producen

hepatotoxicidad en cualquier sujeto. Son dosis dependiente, como el
tetracloruro de carbono (anestésico) o el paracetamol. Producen lesiones
histológicas típicas y reproducibles. Tienen un periodo de latencia corto.
 El paracetamol se emplea en ocasiones para intentos autolíticos, produciendo
hepatitis agudas fulminantes mortales a partir de 8g (estos casos hay que
tratarlos con el antídoto: N-acetilcisteína). Por otro lado, es un fármaco muy
seguro siempre y cuando no se supere la dosis de toxicidad, y se emplea para
pacientes cirróticos, como antitérmico y calmante.

 Impredecibles o idiosincrásicas: son las más frecuentes, ya que las otras se

pueden prevenir. No son dosis-dependiente ni son reproducibles. Ocurren en
un pequeño número de individuos expuestos (1/10.000 o 1/100.000; si ocurriese
a muchas personas se retiraría del mercado) tras un periodo de latencia
variable, incluso muy largo (esto puede despistarnos ya que normalmente en la
anamnesis no preguntamos por lo que ha tomado en los últimos meses; en estos
casos hay que hacer esta anamnesis lo más exhaustivamente posible y no
olvidarnos de preguntar los fármacos que ha tomado últimamente, no solo los
que toma actualmente) y generan lesiones histológicas múltiples. Son difíciles
de reproducir en animales de investigación.
Ejemplos: isoniacida, amiodarona, también augmentine y amoxicilina-
clavulánico. Por ejemplo, mujer de 20 años que lleva tomando muchos años
ibuprofeno para los dolores menstruales y de repente hace una hepatitis
fulminante y hay que trasplantarla.

Los fármacos en el hígado son los grandes imitadores. Las lesiones hepáticas más
frecuentes son la hepatitis aguda fulminante, la colestasis y los tumores hepáticos.

Patrones de daño hepático agudo:

o Hepatocelular:
 > 3 x GPT
 GPT / FA ≥ 5
o Colestásico
 ≥ 2 x FA
 GPT / FA ≤ 2
o Mixto
 > 3 x GPT y > 2 FA
 GPT / FA 2-5

ETIOLOGÍA

Los grupos terapéuticos más frecuentemente implicados son:

- AINEs
- Anticonvulsionantes
- Antibióticos
- Analgésicos
- Anestésicos
- Hormonas sexuales
- Agentes cardiovasculares
 - Psicotropos
- Antidiabéticos orales
- Productos de herbolario y “naturales”. Producen mucha hepatotoxicidad.
Muchas son sustancias toxicas. Las moléculas activas se obtienen de sustancias
procedentes de las plantas, y se regulan para convertirlas en medicamentos.

AAS Captopril
Alopurinol Fenitoina
HEPATITIS AGUDA Penicilinas Cefalosporinas
Isoniazida Halotano
Paracetamol Norfloxacilo
Verapamilo Ranitidina
HEPATITIS CRÓNICA, FIBROSIS, Amiodarona Clorpromacina
CIRROSIS Metotrexate Diclofecano
Hipervit. A
Nitrofurantoina Metildopa
Amoxi-Clavu. Barbituricos
COLESTASIS AGUDA Y CRÓNICA Ampicilina Benzodiacepinas
AINEs Captopril
Esteroides Ciclosporina
Tiazidas Sales de Oro
Amiodarona Ac. Valproico
ESTEATOSIS (microvesicular y Tetraciclinas Metotrexate
macrovesicular) Glucocorticoides
FOSFOLIPIDOSIS Estrógenos
Amiodarona Glibencamida
HEPATITIS GRANULOMATOSA AAS Halotano
Alopurinol Ranitidina
Penicilinas Sales de Oro
Isoniazida Fenitoina
ESTEATOHEPATITIS Nifedipino

*El metotrexate es dependiente de la dosis acumulativa, no hay que pasarse de la dosis

porque se instaura una cirrosis hepática por fibrosis.

**Las automedicaciones de vitaminas tienen su límite.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico es infrecuente. Hay una falta de parámetros, es decir, no tenemos

ningún tipo de marcador.

Es fundamental:

- Sospecha en la clínica: una hepatotoxicidad puede cursar tanto con una

clínica leve como fulminante, e incluso crónica.
 - Anamnesis minuciosa: de los tres-seis meses anteriores como mínimo.
- Excluir causas alternativas: diagnóstico de exclusión
o Infecciosas (virus)
o Autoinmunes (cirrosis biliar primaria)
o Metabólicas (hemocromatosis y enfermedad de Wilson)
o Tóxicas (alcohol, fármacos y productos de herbolario).

Se debe tener en cuenta la presencia de factores considerados positivos:

 Manifestaciones de hipersensibilidad: exantema, fiebre, eosinofilia…

 Efecto de retirada: mejora el cuadro al retirar el medicamento implicado
cuando la lesión es aguda. Cuando hay varios fármacos vamos quitando primero
los que nos parecen más probables y los que no podemos sustituir por otros
fármacos, pero que su retirada no va a condicionar la vida del paciente.
 Efecto de reexposición: NO se hace normalmente, ya que una segunda
exposición produce un cuadro más agudo.
 Biopsia hepática: útil si se sospecha que la causa pueda ser autoinmune o por
fármacos. Necrosis centrozonal, infiltrado eosinófilo y granulomas no
caseificantes son las lesiones típicas de hepatotoxicidad.

Hay distintas escalas de valoración: positiva, negativa y neutra.

LESIONES HEPÁTICAS

Cualquier enfermedad hepática es potencialmente producida por fármacos; hay que

tenerlos siempre en cuenta a la hora del diagnóstico. Nos encontramos con distintos
tipos de lesiones:

LESIONES VASCULARES

 Dilataciones sinusoidales: producidas por anticonceptivos orales y azatriopina.

 Peliosis hepática (parecido, pero no igual): producida por corticoides y
anticonceptivos orales.
 Lesiones que producen HTPortal no cirrótica: es decir, HTPortal con función
hepática normal.
o Fibrosis perisinusoidal: metotrexato, azatriopina, 6-mercaptopurina (se
utiliza como tratamiento de base en la EEI).
o Hiperplasia Nodular Regenerativa (HNR): azatriopina, corticoides,
anticonceptivos orales.
o Síndrome de Budd-Chiari (trombosis de las venas suprahepáticas):
anticonceptivos orales.
LESIONES FOCALES Y TUMORALES: en el hígado.

 Hiperplasia Nodular Focal (HNF): anticonceptivos orales (NO produce

HTPortal). Benigno.
 Adenoma hepatocelular: anticonceptivos orales, esteroides, anabolizantes (de
gimnasio). Si no desaparece al retirarlo hay que extirparlo mediante cirugía,
porque el adenoma hepático es una lesión precancerígena. Sin embargo, si se
retiran los fármacos y no disminuye la lesión, hay que pensar en malignidad.
 Hepatocarcinoma: esteroides y anabolizantes.

TRATAMIENTO

En la gran mayoría de los casos no hay un tratamiento específico, por lo que debe
retirarse el fármaco sospechoso y dar un tratamiento de soporte.

El único que tiene TTO es el paracetamol (a partir de 5-6gr/día), normalmente a partir

de 6 gr, aunque en pacientes cirróticos a partir de 5 gr hay que estudiarlo:

 N-acetilcisteína por vía IV, en cuanto sabemos que el paciente se ha tomado más
de 6 gramos de paracetamol. Debe administrarse de manera precoz. No
esperamos a los datos de laboratorio porque nos arriesgamos a que el paciente
muera.
 Lavado gástrico
 Medición paracetamol en sangre

Las intoxicaciones con Amanita Phalloides son de hepatitis fulminante y se tratan con
Penicilina G y silibinina (antídoto).

PREVENCIÓN

 Monitorización rutinaria del paciente con fármacos de riesgo de hepatotoxicidad

grave: Metotrexate, anovulatorios… es importante hacer un seguimiento. Se les
hacen controles frecuentes de las transaminasas y de la función hepática.
 Si la GPT es menor de 2 veces los niveles normales no es necesario la
monitorización ni retirar el fármaco, si este está perfectamente indicado y es
necesario para el paciente. Hay que valorar la situación de riesgo-beneficio, y
mantener en vigilancia.
 Utilizar fármacos no hepatotóxicos. Si no puede cambiarse, dar la mínima dosis
posible. Hay que dar los fármacos necesarios en las dosis adecuadas.
HIGADO EN ENFERMEDADES SISTÉMICAS

ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

El hígado puede estar alterado por la propia enfermedad hematológica o secundaria a

los tratamientos que utilizamos para esta enfermedad.

 Linfomas: si hay infiltración hepática por células neoplásicas se considera

estadio IV (forma parte del estadio avanzado del linfoma). Hay que descartarla
en el inicio.
 Leucemias: infiltraciones en los espacios porta y en los sinusoides; hay que
mirarlo antes de empezar con el tratamiento.
 Policitemia vera: es una poliglobulia.
o Hiperplasia nodular regenerativa: produce HTP no cirrótica.
o Síndrome de Budd Chiari: Trombosis de las venas suprahepáticas.
 Trasplante de MO:
o Enfermedad veno-oclusiva: es grave, aguda. Aumenta la mortalidad.
o Enfermedad injerto contra el huésped aguda o crónica. Reacciones
contra el hígado como rechazo del trasplante.

PARASITOSIS

 PROTOZOOS

o Abscesos hepáticos (no drenar): amebiasis. Sospechar y buscar siempre

que un paciente venga de una zona endémica.
o Áreas de necrosis parcheada: toxocariasis.
o Afectación SRE: Leishmaniosis visceral y malaria.
o Granulomas: toxoplasma, ameba y leishmania (recordar que hay un
brote actual importante en Fuenlabrada).

 HELMINTOS

o Obstrucciones biliares: áscaris y fasciola

o Lesiones vasculares: esquistosomiasis (HTPortal)
o Quiste: hidatidosis. Típico de la zona del Mediterráneo, a pesar de los
cuidados de los perros.

INFECCIONES

ABSCESO HEPÁTICO

Son bastante frecuentes. Suelen ser polimicrobianos; para orientar el diagnóstico debe
determinarse cuál ha sido la vía de acceso del microorganismo:
  Ascensión biliar por colangitis: se produce un absceso en el hígado por
continuidad de la infección. Son pacientes que no responden bien a la primera
dosis de antibióticos.
 Hematógena, por vena porta tras pileflebitis, apendicitis, diverticulitis u otra
estructura abdominal. Drenan mediante la vena porta y pasa por el filtro
hepático.
 Infección de estructura contigua: por ejemplo, una colecistitis aguda que no se
opera y se pone tratamiento AB. Puede suceder que no remita con este
tratamiento y que termine en un absceso hepático.
 Vía arterial: infección por diseminación a distancia por bacteriemia.
 Criptogenético

Debe drenarse el absceso, primero mediante drenaje percutáneo y si no quirúrgico. Esto

debe realizarse siempre, excepto en el absceso amebiano que no se debe tocar,
solamente se pone tratamiento específico.

También hay que administrar tratamiento ATB de amplio espectro inicialmente.

COLAGENOSIS

 LES (lupus eritematoso sistémico): se trata de una enfermedad sistémica

multiorgánica. En el 20-30% hay una alteración de las enzimas hepáticas y
hepatitis autoinmunes a la que se puede asociar:
o Esteatosis (30%)
o Granulomas hepáticos (5-10%)
o Produce hepatitis crónica y raramente cirrosis
 Esclerodermia, CREST: se asocia con la cirrosis biliar primaria (CBP). CREST:
Calcinosis, Raynaud, afectación esofágica (disfagia), esclerodactilia y
telangiectasias. EXAMEN
 Crioglobulinemia: se asocia a hepatitis autoinmunes y al VHC y VHB.
 Sarcoidosis: produce hepatitis granulomatosa cuando tiene afectación hemática.

AMILOIDOSIS

Es la afectación del hígado por depósito de material amiloide. Podemos dividirla en

varios tipos: primaria y secundaria. Es poco frecuente. Afecta de manera predominante
al riñón (suele debutar con enfermedad renal, no hepática) produciendo insuficiencia
renal, síndrome nefrótico, insuficiencia cardiaca, polineuropatia y síndrome del túnel
del carpo. Clinicamente tiene hepatomegalia pero con escasa afectación clinica

La amiloidosis puede observarse mediante la tinción rojo congo a luz polarizada. Puede
ser primaria o secundaria, aunque clínicamente se puede determinar que actúa como una
enfermedad crónica, que a nivel hepático genera hepatomegalia con escasa afectación
clínica, ascitis e HTPortal.