Dirección General

de Medicamentos, Insumos y Drogas

ESTABILIDAD

Q.F. JENNY ALIAGA CONTRERAS

DIRECCIÓN DE CONTROL Y VIGILANCIA SANITARIA
EQUIPO DE CONTROL Y VIGILANCIA DE ESTABLECIMIENTOS
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

1. FINALIDAD
2. OBJETIVO
3.ÁMBITO DE APLICACIÓN
4.BASE LEGAL
5.DISPOSICIONES GENERALES
5.1. DEFINICIONES OPERATIVAS
5.2. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
5.3. SELECCIÓN DE LOTES
5.4. ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACÉUTICA
5.5. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
5.6. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD ACELERADOS.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

5.7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO

5.8. ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE
5.9. AMPLIACIÓN DEL PERIODO DE VIDA ÚTIL APROBADO
5.10. EVALUACIÓN DE LA DATA DE ESTABILIDAD.
5.11. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD
5.12. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
6. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS
6.1 PARA LA SOLICITUD DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO
6.2 PARA LA SOLICITUD DE REINSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO Y
CAMBIO DE VIDA UTIL
6.3 OTROS CAMBIOS EN EL REGISTRO SANITARIO
6.4 CONSIDERACIONES PARA EL ROTULADO
6.5 OTRAS CONSIDERACIONES ESPECIFICAS EN EL REGISTRO SANITARIO
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

7. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS

7.1 DISPOSICIONES FINALES
7.2 DISPOSICIONES TRANSITORIAS
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

FINALIDAD:
Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan
las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo de
vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.

OBJETIVO:
El objetivo de la presente Directiva es establecer los lineamientos a
considerar en los estudios de estabilidad de medicamentos.

AMBITO DE APLICACION:
Esta directiva es de cumplimiento obligatorio por los laboratorios
farmacéuticos y droguerías en todo el país.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

BASE LEGAL:
• Ley N° 29316 que sustituye al Artículo 50° de la Ley N° 26842, Ley
General de Salud .
• Decreto Supremo Nº 001-2009-SA. Que aprueba el Reglamento del
artículo 50° de la ley N° 26842, Ley General de Salud
• Decreto Supremo Nº 010-97-SA, Reglamento para el Registro,
Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines.
• Resolución Ministerial 055-99-SA/DM que aprueba el Manual de
Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.
• Resolución Ministerial 085-99-SA/DM que aprueba el Manual de
Buenas Prácticas de Almacenamiento de Productos Farmacéuticos y
Afines.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

DISPOSICIONES GENERALES
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Condiciones generales de almacenamiento del estudio:

Tipo de Estudio Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de análisis

Almacenamiento mínimo

Estabilidad 40ºC ± 2ºC/ 6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

Acelerada 75% ± 5% HR 0, 2,4 y 6 meses

Estabilidad a 30ºC ± 2ºC/ 12 Meses (*) (**)

largo plazo 65% ± 5% HR

(*) Para la inscripción y cambios en el Registro, estudio deberá cubrir un mínimo de 6 meses
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

(**) La frecuencia de análisis en la E.L.P. será como mínimo

de la siguiente manera:

a) Productos con p.a. estables: 0, 6 y 12 meses y después

una vez al año hasta el tiempo de vida útil.

b) Productos con p.a. inestables: 0, 3, 6 , 12, 18, 24 meses y

después una vez al año hasta el tiempo de vida útil.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

• Para las F.F. semisólidas, que no resistan E.A., se presentará para la

inscripción y cambios el estudio a E.L.P. por un periodo de 12
meses.

• Si se requieren condiciones de almacenamiento menores a 30°, esta

debe ser sustentada al momento de presentarla.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

• Para las F.F. semisólidas, que no resistan E.A., se presentará para la

inscripción y cambios el estudio a E.L.P. por un periodo de 12
meses.

• Si se requieren condiciones de almacenamiento menores a 30°,

esta debe ser sustentada al momento de presentarla.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Para productos refrigerados:

Tipo de Estudio Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de análisis
Almacenamiento mínimo

Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C / 6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

65% ± 5% HR 0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para productos congelados:

Tipo de Estudio Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de análisis
Almacenamiento mínimo

Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C / 6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

65% ± 5% HR 0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para congelación extrema por debajo de -20°C, se aceptaran

E.L.P. de por lo menos 12 meses
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Para productos en envases permeables y semipermeables:

Tipo de Estudio Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Almacenamiento

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C / 6 meses 0, 3, y 6 meses ó

No más de 25% HR 0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo 30°C ± 2°C / 12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

plazo 35% ± 5% HR

Si existe una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial en los 3

primeros meses de E.A., presentar E.L.P.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Para productos en envases impermeables:

Tipo de Estudio Condiciones de Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Almacenamiento

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C / 6 meses 0, 3, y 6 meses ó

Amb. ó75% ± 5% HR 0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 30°C ± 2°C / 12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

Amb. ó 65% ± 5% HR

Pueden ser realizados bajo cualquier condición de H.R. amb. o

controlada.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Selección de Lotes:

• No menos de 3 lotes.
• Pueden ser:
– 3 lotes industriales
– 3 pilotos industriales
– Combinación de ambos
• Mismos: formula cuali-cuantitativa, empaque primario,
proceso de fabricación, lugar y condiciones.
• Cuando sea posible lotes de p.a. diferentes
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

• Para productos monofármacos conocidos (Categoría 1 y 2 del

Artículo N° 10° de la Ley N° 29459) pueden aceptarse estudios de
estabilidad con dos lotes, si el p.a. es estable.

• Se aplican a cada una de las concentraciones, a menos que se

apliquen estudios de estabilidades reducidos: por Extremos o por
Matrices.

• Los estudios de estabilidad deben realizarse en el sistema envase-

cierre propuesto para su circulación en el mercado (incluyendo, si
corresponde, el envase secundario).
Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Especificaciones de estabilidad:
• Las especificaciones APROBADAS en el R.S. deben ser las mismas
que a las especificaciones del estudio de estabilidad.

• El producto podrá ser liberado con especificaciones más estrechas.

 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

CAMBIOS SIGNIFICATIVOS:
• Perdida de 5% del p.a. exceptuando a los sensibles al
envejecimiento acelerado.
• pH fuera del rango
• Disminución de disolución fuera de los límites especificados de la
farmacopea o en la técnica propia.
• Productos de degradación o s.r. por encima del límite establecido.
• Alteraciones en la apariencia del producto.
• Ensayos microbiológicos y/o biológicos por encima
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Periodo de validez tentativo:

• El periodo máximo es de dos años si:
- No hay cambio significativo en los estudios de E.A. y en los de
E.L.P, no presenta variabilidad en los 6 primeros meses.
- Si el producto es sensible a la temperatura, podrá presentarse
E.L.P. por 12 meses

Almacenamiento a Temp. Amb.:

• Zona climática IVa:
30°C+/- 2°C / 65%+/-5% HR.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Ampliación del Periodo de Vida útil:

• E.L.P. de tres lotes a las condiciones ambientales por el
periodo comprobado.
• Se amplia hasta en 12 meses si la evaluación de los datos
de E.A. y E.L.P. lo justifica.
• Pueden presentarse de 2 lotes si es monofármaco, de la
categoría 1 y 2

Evaluación de la data de Estabilidad:

Se hace tratamiento estadístico para proyectar el periodo de vida
útil, cuando se observe tendencia marcada a la degradación
química del p.a. en los estudios E.L.P.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Debe priorizarse los medicamentos con p.a. menos estables.
• El programa debe incluir:
- Descripción completa del medicamento
- Los ensayos generales p0r forma farmacéutica así como los
métodos de análisis
- Disposición que se incluya el número suficiente de lotes
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Cronograma de pruebas para cada medicamento

• Disposición para que se establezcan las condiciones especiales de
almacenamiento.
• Disposición para que se retengan muestras adecuadas.
• Resumen de lo datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y
conclusiones del estudio.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Reporte del estudio de estabilidad:

• Nombre del laboratorio que lo emite.

• Firma de los responsables del estudio.
• Nombre del producto.
• Forma farmacéutica y concentración.
• Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados:
- Identificación de los lotes
- Fecha de fabricación
- Lote de los p.a. utilizados
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Reporte del estudio de estabilidad:

• Descripción del sistema envase cierre:
- Calidad,
- Tipo
- Tamaño
• Condiciones de almacenamiento:
- Temperatura
- Luz
- Humedad relativa
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Reporte del estudio de estabilidad:

• Tipo de estudio y condiciones utilizadas:
- A largo plazo
- Acelerada
• Ensayos y especificaciones
• Método analítico: Farmacopieco o propio
• Resultados iniciales y en cada tiempo de muestreo.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Reporte del estudio de estabilidad:

• Deben incluir documentos que contengan los registros de los datos

generados de los ensayos efectuados, los cálculos matemáticos y
estadísticos a los cuales fueron sometidos los datos, pronósticos y
gráficos cuando procedan así como las observaciones realizadas
durante el estudio.
• Resultados y discusión (Tablas)
• Conclusiones: Vida útil y condiciones de almacenamiento.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

DISPOSICIONES ESPECIFICAS

• Para la solicitud de inscripción del R.S.:

- Periodo de validez tentativo: Se otorga cuando presenta los

reportes de E.A. y E.L.P (6 meses) ; este tiempo debe ser
confirmado o ampliado en la etapa post-registro con el estudio
correspondiente.

- Periodo de validez comprobado: Se otorga cuando presentan E.L.P.

por el periodo de vida útil solicitado.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

DISPOSICIONES ESPECIFICAS
• Para la solicitud de reinscripción del R.S. y cambio de vida útil:
- Reporte de E.L.P. en el sistema envase-cierre para confirmar,
reducir o ampliar el periodo de vida útil otorgado.
- Se presenta un nuevo estudio de E.L.P. si se han realizado cambios
que lo ameriten.
- El cambio de vida útil otorgado puede ser ampliado durante la
vigencia del R.S., con la presentación del reporte de E.L.P. en el
sistema envase-cierre a las condiciones establecidas.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otros cambios en el R.S.:

• El E.L.P. se presentará sólo si se solicitan uno o más de los siguientes

cambios en el R.S.:
- Cambio de excipientes en la formulación (excepto colorantes,
saborizantes, reguladores de pH y excesos para la fabricación).
- Cambio de envase inmediato
- Ampliación de forma de presentación en un nuevo envase
inmediato.
- Cambio de fabricante.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otros cambios en el R.S.:

• Cambio de proceso de fabricación
• Otros cambios a criterio del fabricante

Si durante la realización del estudio, un producto con T.A. propia

apareciera en farmacopea oficial, se podrá incluir las pruebas de la
monografía, considerándose dicho estudio valido de acuerdo a la
norma de farmacopea.
En el caso de que se presenten E.A. y E.L.P. (6 meses), solo
garantizará un periodo de vida útil de 24 meses.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Consideraciones para el rotulado:

 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Consideraciones para el rotulado:

 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otras consideraciones para el R.S.:

• Se aceptaran diseños reducidos (MATRICES Y CORCHETES)de
acuerdo a LA ICH Q1-D.
• Los estudios deben ser en Zona IVa como mínimo.
• En productos para reconstituir, debe presentarse estabilidad en uso
de al menos un lote, que avale el uso propuesto de acuerdo al
inserto y en los condiciones de almacenamiento definidas en el
inserto.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otras consideraciones para el R.S.:

• El estudio de estabilidad en uso debe ser para cada disolvente

autorizado.
• Si se usa de inmediato después de reconstituido, no es necesario la
estabilidad en uso
• Si el producto se utiliza adicionado a otros productos, se debe
realizar la estabilidad y compatibilidad de los p.a. entre 0 y 24 horas
(aspecto, pH, valoración), a menos que se administre de inmediato
o pueda demostrarse técnicamente que son estables y que no hay
incompatibilidad.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otras consideraciones para el R.S.:

• Se presentaran E.E. para cada envase –cierre.
• Los E.E. deben ser emitidos por el laboratorio fabricante o por otro
laboratorio, avalado por la Autoridad regulatoria en el
cumplimiento de las BPM o BPL.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Otras consideraciones para el R.S.:

• El Protocolo del E.E. respalda los resultados de los E.E. presentados
y pueden ser exigidos en una inspección al laboratorio Fabricante.
• El protocolo debe incluir:
- Información de p.a., excipientes y materiales de empaque:
Tamaño, tipo y número de lotes empelados.
- Parámetros a evaluar, especificaciones y métodos analíticos.
- Plan de muestreo, condiciones y forma de almacenamiento.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Parámetros a evaluar:
El protocolo debe incluir los parámetros y especificaciones de
estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el
estudio de acuerdo a la F.F. y que pueden influir en la calidad,
seguridad o eficacia del producto. Las pruebas deben cubrir
en cada caso parámetros físicos, químicos y microbiológicos.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Método analítico:
• El protocolo debe declarar los métodos analíticos usados para todas
las evaluaciones. Los métodos analíticos deben ser validados. El
método analítico para el estudio de la estabilidad química debe ser
específico y selectivo.
• Los métodos no farmacopeicos deben ser validados
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Disposiciones Finales
• Deben vigilarse que los productos de degradación no rebasen los
límites establecidos.
• Si existen otros parámetros no mencionados y que se vean
afectados, deben determinarse.
• Para la F.F. no incluidas, los ensayos deben ser indicadores de
estabilidad.
• Si el medicamento puede o debe ser mezclado con otro
medicamento o sustancia, se deben determinar la estabilidad e
la mezcla de aceurdo al rotulado,
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Disposiciones Finales
• En los casos de E.L.P. se pueden aplicar diseños de estudios
reducidos si se justifica.
• Si un producto tiene la misma formula cualitativa, material de
envase, con diferentes concentraciones, se deben presentar al
menos los reportes de estabilidad de las presentaciones con mayor
y menor concentración del p.a.
• Si hay un cambio de proveedor de m.p. o de alguna característica de
la presentación física de la m.p. es responsabilidad del titular
realizar los E.E. y demostrar que la estabilidad no se ha alterado.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Disposiciones Transitorias:
• Para las solicitudes de reinscripción en el R.S. presentadas a partir
de la vigencia del D.S. N° 001-2009-S.A. se aceptará los E.E.
disponibles (Zona II o Zona IV).
• Para los productos categoría 1 se exigirá los E.E.L.P. Zona IVa a
partir de la 2° reinscripción posterior a la presente norma.
• Para los demás se exigirán a partir de la 3° reinscripción.
 Dirección General
de Medicamentos, Insumos y Drogas

Disposiciones Transitorias:
• Por un periodo de 12 meses a partir de la vigencia de la presente
directiva, para la inscripción del R.S. se aceptarán los estudios
acelerados por 6 meses.
• El tiempo máximo de vida útil será de 2 años.
• El plazo para la presentación de los 6 primeros meses de E.L.P. en
Zona IVa será de 2 años.