Curso Estabilidad 2010.Ppt... Elizet

Estudios de Estabilidad
Lineamientos para su Aplicacin Exitosa
QFB Martha E. Hirata Polanco Terra Farma Venezuela C.A. (miembro del Grupo Terra Farma)
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito.
Objetivo
Preparar personal para poder realizar estudios de estabilidad en la industria farmacutica, bajo cumplimiento regulatorio.
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Temario
1. Panorama Introductorio. Definiciones de importancia Origen de los estudios de estabilidad Qu es la estabilidad? Objetivo de los estudios de estabilidad Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento. Requisitos FDA Alcances en las guas de ICH Alcances guas OMS.
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Temario
2. Sistemas de estabilidad con cumplimiento internacional. Importancia del envase primario y secundario. Especificaciones de calidad. Especificaciones de liberacin. Personal tcnico involucrado en un programa de estabilidad. Planteamiento segn zonas climticas. Criterio para la seleccin de lotes. Diseo por categora. Diseo factorial fraccionado. Alcances de la estabilidad acelerada. Planteamiento en la matriz de trabajo.
Temario
Elementos de conformacin de los estudios de estabilidad a largo plazo. Criterios en la ejecucin del programa anual de estabilidad. Plan y condiciones de muestreo. Frecuencia de los anlisis. El concepto de fecha de caducidad. El concepto de fecha de reanlisis. Manejo de lotes piloto. Condiciones de estudio intermedio. Modificaciones mayores, menores y moderadas y su impacto en el desarrollo de estudios de estabilidad.
Temario
Contenido del protocolo de estabilidad segn tipo de estudio. Parmetros a evaluar. Establecimiento de criterios de aceptacin. Anlisis de resultados. Administracin de cambios significativos. Evidencia documental. Descripciones y Especificaciones. Importancia de la metodologa analtica. Conclusiones. Informe efectivo de resultados. Condiciones para la actualizacin del informe. 6
Confirmacin de los estudios de estabilidad Identificacin de muestras. Informacin de seguimiento a cumplimiento de estudios. Manejo de resultados fuera de especificaciones. Impacto de la validacin. Importancia de la transferencia de tecnologa e integracin de resultados. Criterios para invalidar un estudio. Consideraciones en productos que requieren condiciones de refrigeracin o congelacin Nivel de informacin requerido para modificar el 7 perodo de caducidad.
Temario
Temario
3. Requisitos a considerar durante la ejecucin del estudio de estabilidad. Seleccin de Cmaras climticas Nivel de control en las condiciones de temperatura, humedad y luz. Ubicacin y uso de cmaras. Registro de uso, limpieza y mantenimiento. Conservacin de muestras antes del inicio del estudio. Representatividad de la muestra en los lotes piloto. Manejo de contingencias en cmaras climticas. Importancia de la calificacin de las cmaras y la calibracin de sus instrumentos.
Temario
Contratacin de terceros para realizar estudios de estabilidad. Integracin muestras de retencin-programa anual de estabilidad. Asignacin de responsabilidades en el caso de estudios de estabilidad extraordinarios. Criterios de aceptacin para impurezas. Efecto de la validacin de mtodos analticos. Indicativos de estabilidad. Seguimiento del comportamiento del producto hasta el fin de su ciclo de vida. Conservacin de registros.
1. Panorama Introductorio
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Definiciones de Importancia Estabilidad. Es la capacidad de un producto de
permanecer dentro de las especificaciones de

calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida til.
Estudios de estabilidad. Pruebas que se

efectan a un producto por un tiempo
determinado, bajo la influencia de temperatura,

humedad o luz en el envase que lo contiene.
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Definiciones de Importancia Estudios de estabilidad acelerada: Estudios
diseados bajo condiciones exageradas de

almacenamiento para incrementar la velocidad de degradacin qumica, biolgica o los cambios
fsicos de un producto.
NOM-073-SSA1-2005
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Definiciones de Importancia Estudios de estabilidad a largo plazo ( natural de anaquel de estantera). Estudios diseados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas o microbiolgicas del producto durante el periodo de reanlisis o de caducidad, respectivamente.
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Definiciones de Importancia
Programa Anual de Estabilidad ( estabilidad

peridica estabilidad on going). Estudios diseados para verificar la estabilidad de un producto a partir de lotes de produccin, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo.
Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el

cual un producto contenido en su envase de comercializacin y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas.
NOM-073-SSA1-2005
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Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de

caducidad provisional que el Ministerio de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al anlisis estadstico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.
Protocolo de estabilidad. Diseo del estudio

relativo a pruebas y criterios de aceptacin, caractersticas del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, mtodos analticos y materiales de envase.
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Definiciones de Importancia Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen al producto. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este ltimo cumple la funcin de proporcionar proteccin adicional al producto.
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Definiciones de Importancia Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que estn en contacto con el producto. Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el producto y no estn en contacto directo con l. Lote. A la cantidad de producto que se produce en un ciclo de fabricacin y cuya caracterstica esencial es su homogeneidad.
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Definiciones de Importancia Lote de produccin. Lote destinado para comercializacin. Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de produccin. Por ejemplo, en el caso de formas farmacuticas slidas deber corresponder al menos al 10% del lote de produccin o 100 000 tabletas o cpsulas; en el caso de otras formas farmacuticas se presentar justificacin tcnica de su tamao. Podemos extrapolar esto para los productos cosmticos.
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El MKT (temperatura cintica media) es la temperatura nica a la cual se calcula la degradacin total que puede darse en un determinado periodo de tiempo y es igual a la suma de las degradaciones individuales que pueden ocurrir a varias temperaturas. El MKT convierte una temperatura variable en su equivalente a una temperatura constante. Esta temperatura constante se utiliza para determinar el efecto de las excursiones de temperatura en la calidad de los productos.
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Vida til. Es el intervalo de tiempo en el que un producto permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercializacin.
Zona climtica. rea geogrfica clasificada por sus condiciones climticas que prevalecen anualmente. Venezuela esta considerada Zona IV.
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Origen de los Estudios de Estabilidad

La evaluacin de la CALIDAD de los productos debe realizarse con bases cientficas. Al solicitar el registro de producto y dependiendo del pas, se presenta la informacin que permita asegurar la calidad del producto, por ejemplo: Desarrollo de producto Composicin cualitativa y cuantitativa del producto Proceso de fabricacin del producto Especificaciones de materias primas, materiales y producto terminado Metodologa analtica Estudios de estabilidad (informe de resultados)
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La estabilidad de los bsicamente de factores: productos depende
Ambientales (temperatura, humedad, luz). Relacionados con el producto (propiedades fsicas y qumicas de los componentes, tipo de producto (crema, tableta, jarabe, por ejemplo, proceso de fabricacin, caractersticas del sistema contenedorcierre).
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Origen de los Estudios de Estabilidad Los estudios de estabilidad son esenciales en todas las fases del ciclo de vida de los productos
Demuestran que el producto mantiene sus caractersticas durante su vida til.
Lo hace bajo diferentes almacenamiento.
condiciones
de
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Control de calidad establece fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservacin, sobre la base de las pruebas de estabilidad relacionadas a las condiciones de almacenamiento.
La estabilidad debe determinarse antes de la comercializacin, y tambin despus de cualquier modificacin significativa de los procesos, equipos, sistema contenedor-cierre, etc.
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Qu es la Estabilidad?
Propiedad de cualquier producto contenido en un determinado material de envase de mantener, dentro de ciertos lmites y durante el tiempo de almacenamiento y uso, las caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas, de seguridad, eficacia y de funcionalidad que tena en el momento de su fabricacin.
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Qu es la Estabilidad? Estabilidad qumica (ej. hidrlisis, polimerizacin, etc.). oxido-reduccin, dureza,
Estabilidad fsica (ej. apariencia, humedad, separacin de fases, etc.).
Estabilidad teraputica (ej. cambio en el perfil de disolucin, cambio en la biodisponibilidad). Estabilidad microbiolgica (ej. esterilidad, apirogenicidad, carga y calidad microbiolgica, efectividad de conservadores, etc.).
Estabilidad toxicolgica (ej. incremento en el tipo y cantidad de productos de degradacin).

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Objetivo de los Estudios de Estabilidad
Proporcionar evidencia documentada de cmo la calidad de producto vara con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: Temperatura Humedad Luz Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento y vida til.
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Estabilidad de un producto depende de factores ambientales y otros relacionados con el producto

factores ambientales factores relacionados con el producto Propiedades fsicas y qumicas de los componentes Tipo de producto
Temperatura ambiente
Humedad
Iluminacin
Composicin
Proceso de produccin Naturaleza del sistema contenedor/cierre Propiedades de los materiales de envase
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Objetivo
Eleccin de la formulacin y sistema contenedor-cierre Determinar vida de anaquel y condiciones de almacenamiento Confirmacin de vida til Verificar que la formulacin no ha sufrido cambios, que no se han presentado cambios en el proceso de fabricacin que afecten adversamente la calidad del producto
Tipo de estudio
Acelerado
Uso
Desarrollo del producto Desarrollo del producto y para registro de ste Expediente de registro QA / QC
Acelerado y largo plazo Largo plazo Acelerado y largo plazo (on going)
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Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento
Estabilidad acelerada
Se somete a condiciones de estrs. Temperatura Estabilidad a largo plazo El producto se conserva en las condiciones de almacenamiento predeterminadas para el producto a comercializar y se le da seguimiento hasta el trmino de su vida til propuesta o hasta que se determina que esta fuera de especificaciones.
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Estabilidad acelerada - Objetivo Establecer posibles patrones de degradacin Identificar productos de degradacin que pueden Ayudar generarse durante el almacenamiento o uso a la mejora del proceso de
fabricacin y formulacin de manera paralela con los estudios de estabilidad acelerada.

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Por duracin Perodo
Acelerada
A largo plazo Por condiciones de Factores ambientales Acelerada A largo plazo Excursiones de temperatura - Distribucin Estabilidad en uso
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almacenamiento
Por duracin Perodo
Acelerada
A largo plazo Seguimiento (On-going)
3 6 meses
Perodo de Propuesto caducidad
Seguimiento a lotes fabricados rutinariamente

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Por condiciones de almacenamiento Condiciones ambientales Acelerada 40 C 2 / HR 75% 5%
25 C 2 / HR 60% 5%
A largo plazo 30 C 2 / HR 65% 5% 5 C 3 (por ejemplo, ya que en largo plazo depende de la zona)
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Por condiciones de almacenamiento Condiciones ambientales. Excursiones de temperatura 40 C 2 25 C 2
5 C 3
- 20 C Condiciones combinadas
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Estudios de estabilidad para distribucin. Aplican especialmente cuando el producto ser distribuido entre diferentes zonas climticas. Excursiones de temperatura (bajas y altas). El MKT (temperatura cintica media) esta relacionada con excursiones de temperatura.
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Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento Distribucin de Productos Observaciones de Agencias regulatorias
AREA Almacenamiento: Control y Registro de temperatura Cadena de fro: Control y Registro de temperatura Falta de procedimientos o procedimientos incompletos Devoluciones: Registros y manejo Control de inventarios Sistema de calidad y obligaciones del director tcnico Instalaciones, equipo y calibracin No. 33 26 21 15 13 12 10 9 7 6
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Segregacin de materiales y productos rechazados o en cuarentena

Transporte y entrega Limpieza y control de plagas
Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento Estudios para Excursiones de Temperatura
CONDICIN DE ALMACENAMIENTO No ms de 25 C CONDICIONES DE PRUEBA -20 C por 2 dias 60 C y 75% HR por dos das
2 a 8 C
-20 C por 2 dias 40 C y 75% HR por 2 das 25 C y 65% HR por 2 das

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- 20 a 10 C
Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento Estudios para Excursiones de Temperatura - Ciclados CONDICIN DE ALMACENAMIENTO No ms de 25 C CONDICIONES DE PRUEBA -20 C por 2 dias seguido de 40 C y 75% HR por 2 das -20 C por 2 das seguido de 25 C y 60% HR por 2 das -20 C por 2 das seguido de 5 C por 2 das
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2 a 8 C - 20 a 10 C
Producto de Condiciones de almacenamiento 2 8 C
40
Producto de Condiciones de almacenamiento: No ms de 25 C
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Estabilidad en uso: Cuando el producto debe ser reconstituido o diluido antes de su uso. Cuando se establece que el producto es estable cuando se mezcla con otro producto. Cuando el producto puede ser lbil una vez que el contenedor se abre.
Estudio realizado bajo las condiciones que se establecern en la etiqueta.

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Condiciones de almacenamiento: Conservar bajo condiciones normales* Conservar entre 2 8 C (refrigeracin / no congelar) Almacenar por debajo de 8 C (refrigeracin) Almacenar entre 5 y 20 (- 5) C (congelacin) Almacenar por debajo de 25 C (aire acondicionado) Almacenar por debajo de 30C *
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Condiciones normales de almacenamiento: Lugar seco y bien ventilado Temperatura entre 15 25 C (o 30 C) Depende del pas y de lo publicado por la autoridad en forma oficial en cuando a lo que denomina temperatura ambiente. Sin olores extraos, contaminacin y luz intensa
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Condiciones del estudio 25C 2C/60% 5% HR (LP) 40C 2C/75% 5% HR (A) 25C 2C/60% 5% HR (LP) 30C 2C/65% 5% HR (A) 25C 2C/60% 5% HR (LP) 5C 3C (LP) Por debajo de 0 C Conservese a no ms de 30 C Conservese a no ms de 25 C Conservese entre 2 8C Conservese en congelacin Leyenda Requerida Ninguna Leyenda Sugerida No refrigerar o congelar No refrigerar o congelar No refrigerar o congelar No congelar Ninguna
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Tipos de estudios de estabilidad segn duracin y segn condiciones de almacenamiento Otras leyendas para incluir en los productos Efecto de Almacenamiento Sensible a la humedad Sensible a la humedad Sensible a la luz Sensible a la luz Leyendas Sugeridas Mantenga el contenedor bien cerrado Consrvese en su empaque original Consrvese en su empaque original Conserve el producto en la caja que lo adquiri
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Requisitos FDA
CDER Gua para someter documentacin de estudios de estabilidad para medicamentos y productos biolgicos de uso humano Recomendaciones para el diseo de estudios de estabilidad para establecer adecuadamente la fecha de caducidad y las condiciones de almacenamiento del producto. Con alcance para: Frmacos y biolgicos en investigacin, registro de nuevos productos y solicitud de comercializacin de productos biolgicos. 47
Requisitos FDA Considera que en el diseo de los estudios de estabilidad se debe considerar: Sistema contenedor-cierre interacciones con el producto Posibles
Cambios extremos de temperatura almacenamiento y distribucin

Temperatura de almacenamiento Calidad microbiolgica preservativos antimicrobianos Productos de degradacin evaluacin
de
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Requisitos FDA
Considera la asignacin de fechas de caducidad a partir de al menos 3 lotes diferentes de producto terminado con el fin de asegurar un anlisis estadstico confiable. Establece que el fabricante es responsable de confirmar los periodos de estabilidad tentativos con estudios de estabilidad a largo plazo. La confirmacin de las caducidades de los productos debe estar considerado por el fabricante en su programa de estabilidad.
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Alcances de las Guas de ICH
ICH creada en 1990
Acuerdo entre Unin Europea, Japn y USA para armonizar los requerimientos tcnicos para el registro de medicamentos de uso humano
Unin de esfuerzos agencias regulatorias y asociaciones.

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Identificar y eliminar estudios duplicados para satisfacer diferentes requisitos regulatorios. Eficientar el uso de recursos asignados a R&D Facilitar a los usuarios el acceso a productos ms seguros y efectivos.
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SEGURIDAD
EFICACIA
CALIDAD
COMUNICACIONES REGULATORIAS
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Requisitos especiales para registro en Europa
Conflictos
Sin Conflictos Identificados
Requisitos especiales para registro en Japn
Requisitos especiales para registro en USA
Resueltos
Guas
ICH
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Estabilidad
Q1A: Stability Testing of New Drugs and Products (Second Revision)
QIB: Q1C:
Q1D:
Photostability Testing Stability Testing for New Dosage Forms

Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products Evaluation of Stability Data Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV. Retirada
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Q1E: Q1F:

Q1A (R2)
Stability Testing of New Drug Substances and Products
Define la informacin relativa a estabilidad que debe contener el expediente para registro de producto en las tres regiones: Unin Europea, Japn y Estados Unidos de Norteamrica. Aplica a APIs y productos nuevos. Establece las condiciones de los estudios para Zonas I y II.
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Q1B Photostability Testing of New Substances and Products Drug
Establece las condiciones de prueba para los productos que requieran de estudios de fotoestabilidad. Aplica a PA y productos terminados. Describe la manera muestras, analizarlas resultados obtenidos. de preparar e interpretar las los
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Q1C Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms
Establece la informacin relativa a estabilidad para nuevas formas farmacuticas para el dueo del registro original de un nuevo PA o producto. Nueva forma farmacutica. Se considera al producto cuyo tipo (va de administracin, tipo de liberacin, forma farmacutica) es diferente pero contiene el mismo PA del producto previamente registrado.
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Q1D
Bracketing and Matrixing Design
Establecer recomendaciones para solicitar la aplicacin de un diseo de Bracketing o Matrixing. Define en que casos es posible aplicar estos diseos. Incluye puntos a considerar para justificar la aplicacin de estos diseos.
Describe ejemplos de estos diseos.
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Q1E
Evaluation of Stability Data
Establece bajo que condiciones es posible

considerar una extrapolacin de los resultados. Aplica a la interpretacin de resultados utilizando un diseo de Bracketing o Matrixing. Da recomendaciones para establecer perodos de reanlisis y vida til de productos conservados a temperatura ambiente o por
debajo de sta.
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Q1F
Stability Data Package for registration Applications in Climatic Zones III and IV
Defina la informacin relativa a estabilidad que debe contener el expediente para registro de producto en zonas III y IV.
EUA, Japn y UE Zonas I y II

Propuesta borrador de Zonas IV a y IV b por OMS. Incluso posibilidad de que algunos pases manejen dos zonas
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Q5C
Quality of Biotechnological Products, Stability testing of Biotechnological /Biological products
Alcance: Protenas Polipptidos Sus derivados Productos compuestos de protenas y polipptidos Aislados de tejidos, fludos biolgicos, cultivos celulares o ADN recombinante
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Q5C Quality of Biotechnological Products, Stability testing of Biotechnological /Biological products
Establece los aspectos a considerar en los estudios de estabilidad de productos biolgicos.
Indica las pruebas mnimas necesarias a realizar.

Hace nfasis en el anlisis de productos de degradacin. Establece que el registro para estos productos solo puede ser otorgado con estudios de estabilidad a largo plazo.
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Alcances de las Guas OMS
Clculos basados en los datos meteorolgicos han demostrado que las condiciones actuales para estudios de estabilidad a largo plazo indicadas en las guas de WHO para Zona IV (30C/65%HR): No reflejan las condiciones climticas de varios pases No considera la temperatura y alta humedad de pases como Brasil, Cuba, China, India y todos los pases incluidos en la Asociacin de Pases del Sureste Asitico (ASEAN).
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Alcances de las Guas OMS Si se hacen cambios a las condiciones indicadas por la OMS para estudios de estabilidad a largo plazo en Zona IV, se requiere de la siguiente informacin: Que ejemplos reales se tienen de PA y productos que hayan tenido problemas de estabilidad en condiciones extremas.
Casos reportados de productos que han demostrado ser estables durante 6 meses a 40C/75% HR y durante 24 meses a 30C/65% HR que sin embargo han sido inestables en el mercado. 64
Alcances de las Guas OMS
Considerar la inclusin de los siguientes puntos en la prxima revisin de las guas de OMS: Como hacer un mejor uso de los datos de: Estabilidad acelerada (40C/75%HR) Estudios de degradacin Desarrollo Datos de soporte para el producto. Emisin de guas sobre la permeabilidad de los envases primarios (espesor, coeficiente de permeabilidad) Importancia de los procesos de fabricacin
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Alcances de las Guas OMS Condiciones para pruebas de Estabilidad en ASEAN

Condiciones
Tipo
Productos en envases primarios permeables al vapor de agua Productos en envases primarios impermeables al vapor de agua Estabilidad acelerada Retos de Estabilidad
30C 2C / 75% 5% HR 30C 2C / HR No especificada 40C 2C / 75% 5% HR No necesarios si estn disponibles los datos de estabilidad acelerada
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2. Sistemas de Estabilidad con cumplimiento Internacional.
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Importancia del Envase Primario y Secundario
Los materiales de envase representan la primera linea de defensa de todos los productos. Un buen envase proteje su contenido del exterior y viceversa. El envase primario debe ser una de las prioridades de todos los productos.
Parenteral packaging concerns for biotech drugs - Articulo
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Todo sistema contenedor cierre que se utilice debe demostrar que es adecuado para el uso que se le dar. Proteccin Compatible Seguro Funcional
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Proteccin.
Proteger al producto temperatura, luz; de factores como:
Las causas ms comunes de degradacin son: exposicin a la luz, prdida de solvente, exposicin al ambiente, absorcin de vapor de agua, contaminacin microbiolgica.
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Importancia del Envase Primario y Secundario Compatibilidad. El producto no interacta lo suficiente con el sistema contenedor cierre (SCC) para causar cambios inaceptables en la calidad del producto o del SCC. Degradacin de algn componente inducida por una entidad qumica relacionada con el material de envase. Reduccin de la concentracin de un componente debido a la absorcin. Precipitacin. Cambios en el pH. Prdida de color del producto o del material de envase
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Seguridad.
Los materiales de los cuales esta construido el SCC no desprendern sustancias peligrosas o indeseables para el paciente Esta es una consideracin bsica para los
materiales de envase primario pero tambin

para sustancias que pueden migrar al producto (tintas, adhesivos)
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Funcionalidad.
Sistema
contenedor
cierre
diseado
para
hacerlo ms cmodo para el paciente y
minimizar el desperdicio.
Debe tener la capacidad de dosificar la cantidad
predeterminada
prellenadas).
(nebulizadores,
ampolletas
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Proteger al producto de la transmisin excesiva de humedad o solventes hacia el interior o exterior del sistema contenedor cierre. Proteger al producto de la transmisin excesiva de gases reactivos (oxgeno atmosfrico) hacia el interior o exterior del sistema contenedor cierre. Proteger de la luz al sistema contenedor cierre. Proteger al sistema contenedor cierre cuando es flexible o requiere de una proteccin adicional debido a su manejo. Si el sistema contenedor - cierre es semipermeable se deben tomar en cuenta los materiales utilizados en la fabricacin del envase secundario.
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Especificaciones de Calidad Situacin actual Las especificaciones se enfocan en el anlisis del producto terminado, no estn diseadas para liberacin en tiempo real. Establecimiento de especificaciones para vida de anaquel. La mayora basadas en datos de lotes para estudios preclnicos, clnicos, de estabilidad, piloto y de desarrollo. Sin relacin directa con el diseo del producto o entendimiento del proceso.
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Especificaciones de Calidad
Situacin futura
Identificar atributos crticos de calidad (CQAs) para el producto y sus lmites de aceptacin.
Identificar las fuentes de variabilidad de los atributos crticos de calidad.

Identificar los factores del proceso que pueden ajustarse para controlar la variacin de los atributos crticos de calidad. Determinar la estrategia para asegurar que los (CQAs) se mantienen dentro de sus lmites durante la fabricacin y ciclo de vida del producto.
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Especificaciones de Calidad Especificaciones de estabilidad. Requerimientos fsicos, qumicos, biolgicos o microbiolgicos que un producto debe cumplir a lo largo de su vida til.
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Especificaciones de Calidad
Min
ESPECIFICACIONES DE PROCESO
Max
Min
ESPECIFICACIONES DE LIBERACIN ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
Max
Min
Max
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Especificaciones de Liberacin
Requerimientos fsicos, qumicos, biolgicos o

microbiolgicos que determinan que un producto es adecuado para su liberacin.
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Assay Variability Variabilidad de la Prueba
Process Capability Limits
Release Specs/ Limits
Especificaciones Specifications
Stability Loss + Stability Uncertainty + Assay Variability
bilidad+Variabilidad de la Prueba
Prdida en estabilidad+Variabilidad de la Prueba Lmites de capacidad del proceso

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Personal Tcnico Involucrado en un Programa de Estabilidad
Direccin Tcnica. Director del Laboratorio (control de calidad) Responsable de Seccin. Personal Profesional Analtico. Personal Auxiliar de Laboratorio Personal de R & D. Direccin Mdica Manufactura
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Personal Tcnico Involucrado en un Programa de Estabilidad
La estabilidad es un proceso que requiere: Resultados de calidad. Transformar muestras en resultados analticos. Mantenerse bajo control. Organizacin, capacitacin. Anlisis oportunos Equipos, instrumentos, reactivos, soluciones Capacidad de interpretacin y anlisis de datos Pero sobre todo... El Criterio del Profesional
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Planteamiento segn Zonas Climticas
Zona climtica. rea geogrfica clasificada

por sus condiciones climticas que prevalecen anualmente. El diseo el estudio debe considerar el mercado al cual ir dirigido y la zona climtica donde se distribuir.
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Para estudios de estabilidad el mundo esta

dividido en 4 (5) zonas climticas Las condiciones de almacenamiento para cada zona se han establecido con base en el registro de datos de las ciudades relevantes de cada zona.
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Propuesta de clasificacin de zonas climticas
- Modificacin a las guas de estabilidad de OMS - Considerar las condiciones de la Zona IV: - Zona IVa: 30C / 65% HR - Zona IVb: 30C / 75% HR Los pases clasificados como Zona IV deben identificar si su pas pertenece a Zona IVa o IVb.
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Condiciones Climticas Registro de datos al aire libre y en almacn
Zona Climtica Registro al aire libre C I II III IV 10.9 17.0 24.4 26.5 % RH 75 70 39 77 Registro en almacn C 18.7 21.1 26.0 28.4 % RH 45 52 54 70
WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
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Condiciones Climticas Datos calculados y Derivados de las Condiciones de almacenamiento
Zona Climtica Datos Calculados Derivados de las condiciones de almacenamiento
C MKT 20.0 22.0 27.9 27.4
% RH 42 52 35 76
C 21 25 30 30
% RH 45 60 35 70
I II III IV
20.0 21.6 26.4 26.7
WHO Technical Report Series, No. 863, 1996
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Zona Climtic a I II
Definicin
Criterios
Condiciones a Largo Plazo 21 C / 45% HR
Clima Templado
15C
Clima Sub-tropical - > 15 a 22 C 25 C / 60% HR Mediterrneo
III
IVA
Clima caliente y seco

Clima caliente y hmedo
> 22 C
> 22 C
30 C / 35% HR
30 C / 65% HR
IVB
Clima caliente y muy hmedo
> 22 C
30 C / 75% HR
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Condiciones en las que se realiza el estudio
Pases en Zonas I y II 25C / 60% HR (largo plazo) 40C / 75% HR (acelerada) Pases en Zonas III y IVa 30C / 65% HR (largo plazo) 40C / 75% HR (acelerada) Pases en Zonas I y II 25C / 60% HR (largo plazo) 30C / 65% HR (intermedia) Pases en Zonas III y IVa 30C / 65% HR (largo plazo) Pases en Zonas I y II 25C / 60% HR (largo plazo)
Leyendas recomendadas Almacenar a menos de 30C Almacenar a menos de 30C
Almacenar a menos de 30C

Almacenar y transportar a menos de 30C
Almacenar a menos de 25C Almacenar y transportar en refrigeracin

Almacenar y transportar en congelacin
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5C 3C
-20C 5C
Propuesta de clasificacin de zonas climticas Pas Argentina Zonas Climticas II Asignado a II
Barbados Belice Bolivia Brasil Canad Chile Colombia Costa Rica Cuba Republica Dominicana
IV IV I, II, IV II, IV I I, II IV IV IV IV
IV IV II (a) IV I II IV IV IV IV
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(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el marbete
Propuesta de clasificacin de zonas climticas Pas Ecuador Zonas Climticas I, II, III Asignado a IV
El Salvador Guatemala Honduras Mxico Nicaragua Panam Paraguay Per Uruguay Venezuela
IV IV II, IV II, IV IV IV IV I, II II I, IV
IV IV IV II (a) IV IV IV II II IV
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(a) Se recomienda indicar condiciones de almacenamiento en el marbete
Criterios para la Seleccin de Lotes
Para estudios de estabilidad se requiere de manera general presentar los resultados de un mnimo de 3 lotes de producto.
El nivel de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza sobre los futuros lotes fabricados acerca de si se mantendrn dentro de los criterios de aceptacin hasta su fecha de reanlisis o periodo de vida til.
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Criterios para la Seleccin de Lotes Es claro que habr variaciones en el proceso de fabricacin y en la aplicacin de la metodologa analtica por lo que es importante que el producto se formule considerando que este tenga el 100% (para el caso de un principio activo o marcador) de la cantidad indicada en la etiqueta al momento de su liberacin.
Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen ms del 100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento de su liberacin la vida til del producto puede sobreestimarse.
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Si los lotes con los que se realiza el estudio contienen menos del 100% de la cantidad indicada en la etiqueta del producto al momento de su liberacin puede que ya no cumplan con
especificaciones antes de que termine el

estudio.
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Productos nuevos. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes piloto fabricados aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de produccin. La calidad de los lotes utilizados en los estudios de estabilidad debe ser representativa de la calidad de los lotes fabricados a escala industrial. ICH
95

Productos con componentes principales conocidos Elegir una de las opciones siguientes: Opcin 1: En al menos dos lotes de produccin fabricados por la misma ruta de fabricacin y bajo las condiciones de estudio indicadas y someter un tercer lote de produccin una vez que sta sea contina.
Opcin 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de fabricacin, bajo las condiciones de estudio indicadas. En esta opcin los tres primeros lotes de produccin deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.
96
Productos nuevos y Conocidos

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del producto.
Fabricados con la misma frmula cuali-cuantitativa.

Utilizando el mismo sistema contenedor cierre en el que se pretende comercializar el producto.
Aplicando el mtodo de fabricacin que simule el proceso que ser usado en la fabricacin de los lotes de produccin.
97
Productos nuevos y conocidos

La calidad y especificaciones de los lotes de estabilidad deben ser las mismas que las de los lotes para comercializar. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor tamao.
98
Diseo por Categora - Bracketing Diseo completo. Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseo se analizan a todos los tiempos. Diseo reducido. Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseo no se analizan a todos los tiempos. Cualquier diseo reducido debe ser capaz de predecir adecuadamente el tiempo de vida til.
99
Diseo por Categora - Bracketing Diseos reducidos Diseo por categora (Bracketing) Diseo factorial fraccionado (Matrixing) Cuando un producto tiene la misma frmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del componente principal, se deben presentar al menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentracin del componente principal o principio activo.
100
Diseo por Categora - Bracketing Diseo por categora (Bracketing). Diseo de un estudio de estabilidad en el cual slo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseo (por ejemplo: concentracin del ingrediente activo, tamao del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseo completo.
Se asume que la estabilidad del producto en los factores de diseo intermedios est representada por la de los extremos de los mismos.
101
Diseo por Categora - Bracketing
Concentracin. - Este diseo puede aplicarse a estudios con varias concentraciones con una formulacin idntica o muy similar. - Ejemplos: 1)Cpsulas de diferentes concentraciones llenas en medidas distintas con la misma mezcla. 2)Tabletas de diferentes concentraciones por compresin de cantidades variables del mismo granulado. 3)Soluciones orales de diferentes concentraciones con formulaciones que difieren nicamente en excipientes como: colorantes y saborizantes.
102
- Este tipo de diseo no se recomienda cuando se utilizan diferentes excipientes entre las distintas concentraciones. Diferentes tamaos del sistema contenedorcierre y/o volmenes de llenado. - Aplicable a estudios con el mismo sistema contenedor cierre donde el tamao del contenedor o volumen de llenado vara mientras que el otro permanece constante.
103
Concentracin No. De Lote
300 UI A B C
450 UI A B C
900 UI A B C
Tamao del Contenedor
1mL X X X
2mL 3mL X X X
X X X
X X X
104
Diseo Factorial Fraccionado
Diseo factorial fraccionado (Matrixing). Diseo de un estudio de estabilidad en el que slo un grupo de muestras seleccionadas del total del nmero de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el anlisis de stas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado. 105
Diseo Factorial Fraccionado - Matrixing
Cada condicin de almacenamiento debe ser tratada de manera separada bajo su propio diseo factorial fraccionado. Para aplicar este diseo a estudios con diferentes sistemas contenedor-cierre se deben presentar datos de soporte como: datos de la transmisin de vapor de agua o grado de proteccin de la luz, se debe demostrar que el producto no es afectado por el oxgeno, humedad o luz.
106
Un diseo de este tipo debe estar balanceado para asegurar que cada combinacin de factores es analizada en la misma magnitud a lo largo del estudio. En este diseo, todas las combinaciones de los factores seleccionados deben analizarse al inicio y final del estudio. Solo ciertos factores de las combinaciones deben analizarse en cada punto intermedio.
107

Reduccin - 24/48
Tiempos de anlisis en meses 0
A
A A A A A
3
A
A A A A
9
A
12 18 24 36
A
A A A
S1
Lote I
Lote II Lote III
A
A A A
A
A A
Concentracin
A A A A A
A A
S2
Lote I Lote II Lote III
A A
A A A
108
A A
A A A

Reduccin 1/3 - 16/48 Tiempos de anlisis en meses 0
A
A A A
3
A
9
A
12 18 24 36
A
A
S1
Lote I
Lote II Lote III
A
A A
A
A A
Concentracin
A A
S2
Lote I
Lote II Lote III
A
A A
A
A A
A
A A A A
A
A
109
Alcances de la Estabilidad Acelerada Planteamiento en la Matriz de Trabajo Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribucin del producto. Dan un estimado sobre el periodo de vida til del producto. La temperatura es el factor ms comnmente utilizado en los estudios acelerados.
110
Alcances de la Estabilidad Acelerada Planteamiento en la Matriz de Trabajo
Degradacin a diferentes temperaturas
Assessing Shelf Life Using Real-Time and Accelerated StabilityTests. Nov 1, 2003. By: Robert T. Magari, Ph.D. BioPharm International
111

Estos estudios se realizan para identificar problemas potenciales que pueden presentarse durante el almacenamiento y distribucin del producto. Dan un estimado sobre el perodo de vida til del producto. Si se espera que el producto tenga cambios durante la estabilidad acelerada (basado en datos de desarrollo), es recomendable considerar un nmero mayor de muestras para el perodo final y/o incluir un cuarto punto de anlisis
112

Caso Producto Nuevo Caso general Producto Nuevo refrigeracin Producto Conocido Caso general Producto Conocido refrigeracin Condiciones de Almacenamiento 40C 2C 75 5 %HR 25C 2C 60% 5 %HR 40C 2C 75 5 %HR 25C 2C 60% 5 %HR Perodo Mnimo 6 meses 6 meses 3 meses Frecuencia de anlisis 0,3 y 6 meses 0,3 y 6 meses 0,1 y 3 meses
6 meses
0,3 y 6 meses
Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, el perodo de reanlisis propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo plazo.
113

Caso Producto Nuevo Caso general Producto Nuevo / Conocido En envases permeables y semipermeables * Condiciones de Almacenamiento 40C 2C 75 5 %HR 40C 2C No ms de 25%HR Perodo Frecuencia Mnimo de anlisis 6 meses 6 meses 0,3 y 6 meses 0,3 y 6 meses
Producto Nuevo / Conocido En envases de vidrio

Producto Nuevo / Conocido Refrigeracin Producto Conocido Caso general
40C 2C Humedad ambiente o 75 5 %HR

25C 2C 60% 5 %HR 40C 2C 75 5 %HR
6 meses
0,3 y 6 meses
0,3 y 6 meses 0,1 y 3 meses
6 meses
3 meses
114
Elementos de Conformacin de los Estudios de Estabilidad a Largo Plazo

La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe continuar hasta cubrir el perodo de caducidad otorgado en el registro del producto. Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; despus de otorgado ste, los tres primeros lotes de produccin, debern ser sometidos a estabilidad a largo plazo. Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de produccin o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificacin de la vida til del producto.
115

Caso Condiciones de Almacenamiento Perodo Mnimo Frecuencia de anlisis 0,3, 6,9 y 12 meses 0,3, 6,9 y 12 meses
12 meses Componente 25C 2C 30C 60% 5 %HR Nuevo 2C Caso general 65 5 %HR Componente Nuevo / Conocido refrigeracin Componente Nuevo / conocido congelacin 5C 3C 12 meses
- 20C 5C
12 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
Componente 25C 2C 6 meses 30C 60% 5 %HR Conocido (opcin 1) 2C Caso general 65 5 %HR 12 meses (opcin 1)
0,3, 6 meses 0,3, 6,9 y 12 meses
116

Caso
Componente Nuevo / Conocido Caso general Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y semipermeables Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
Condiciones de Almacenamiento
25C 2C 60% 5 %HR 25C 2C 40% 5 %HR 30C 2C 65 5 %HR 30C 2C 35 5 %HR
Perodo Frecuencia de Mnimo anlisis

12 meses 0,3, 6, 9 y 12 meses
12 meses
0,3, 6, 9 y 12 meses
25C 2C 60% 5 %HR
30C 2C 65 5 %HR
12 meses
0,3, 6, 9 y 12 meses
117

Caso Componente Nuevo / Conocido Refrigeracin Componente Nuevo / Conocido Congelacin Condiciones de Almacenamiento 5C 3C Perodo Frecuencia de Mnimo anlisis 12 meses 0,3, 6, 9 y 12 meses
- 20C 5C
12 meses
0,3, 6, 9 y 12 meses
118
Criterios en la Ejecucin del Programa Anual de Estabilidad Un ao despus de haber fabricado los tres primeros lotes de produccin, debe implementarse un programa anual para los productos registrados y comercializados para monitorear las caractersticas de estabilidad. Someter un lote de cada concentracin en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo, en todos los aos subsecuentes en los que se fabrique. En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseos de anlisis reducido si se justifica. 119
Criterios en la Ejecucin del Programa Anual de Estabilidad

El nmero de lotes y la frecuencia del anlisis debe permitir tener una cantidad de datos suficiente para permitir un anlisis de tendencias. En ciertos casos se deben incluir lotes adicionales en el programa anual de estabilidad, ejemplo: despus de una desviacin significativa del proceso, en casos de reprocesos o retrabajos, Resultados fuera de especificacin o tendencias de resultados atpicas deben investigarse. Si se confirma un resultado fuera de especificaciones o una tendencia negativa debe reportarse a la autoridad. Preparar un resumen de los resultados obtenidos y mantenerlo disponible. 120
Criterios en la Ejecucin del Programa Anual de Estabilidad Este tipo de estudios no es requisito para producto reconstituido. Preparar un protocolo para la realizacin de estos estudios.
121
Plan y Condiciones de Muestreo Determinar la cantidad de muestras totales a retener para un estudio de estabilidad considerando: Muestras para anlisis por duplicado (mnimo) Muestras para repeticin de anlisis Reposicin por dao durante la manipulacin Muestras testigo
122
Plan y Condiciones de Muestreo Muestreo El diseo del estudio debe considerar: Variabilidad de las unidades de dosis individuales del mismo lote y de varios lotes. Asegurar que se considera la variabilidad que se puede tener en el futuro en la fabricacin del producto. Que las unidades individuales cumplirn con sus especificaciones hasta el final de su vida til.
123
Plan y Condiciones de Muestreo Muestreo Idealmente los lotes seleccionados para la estabilidad deben ser una muestra aleatoria de los lotes fabricados. Realmente los lotes sometidos a estudios de estabilidad son por lo general los primeros fabricados. Se requieren al menos 3 lotes para el estudio (variabilidad lote a lote).
124
Plan y Condiciones de Muestreo
Muestreo
Se deben tomar las muestras bajo el plan de muestreo que la organizacin aplique normalmente. Las muestras a analizar a determinado perodo deben ser de contenedores NO abiertos previamente.
Si se muestrea mas de un contenedor para el anlisis la muestra deben ser preparada con unidades de ambos contenedores.
125
Frecuencia de los Anlisis
Estabilidad acelerada: 0,1,2,3 y en algunos casos 6 meses.

Largo plazo: 0, (3), 6, y 12 meses y despus cada ao. Programa anual. A intervalos de 6 meses para confirmar la caducidad tentativa o cada 12 meses para productos bien caracterizados y conocidos. Formulaciones muy estables despus de los 12 meses se pueden analizar hasta el final del periodo de vida til.
126
Frecuencia de los Anlisis
Programa anual. Productos con componente principal poco estables o con poca informacin disponible se analizan cada 3 meses el primer ao, cada 6 meses el segundo ao y despus anualmente.
Se considera que se tienen resultados positivos cuando no existe una degradacin significativa y no hay cambios relevantes en las caractersticas fsicas y qumicas del producto y ste continua dentro de especificaciones.
127
El Concepto de Fecha de Caducidad
Fecha que indica el fin del periodo de vida til Para productos que se deban conservar en congelacin la fecha de caducidad se determina con base a datos obtenidos durante la estabilidad a largo plazo, debido a la falta de datos de estabilidad acelerada. Para productos de importacin el perodo de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en el pas donde se estn vendiendo..
128
El Concepto de Fecha de Reanlisis
Fecha en la que un producto se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado para su uso El perodo de reanlisis esta determinado con base en la informacin obtenida durante los estudios de estabilidad. La fecha de reanlisis debe estar establecida en la etiqueta del contenedor.
129
El Concepto de Fecha de Reanlisis Si un producto permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la etiqueta, despus de la fecha de anlisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un perodo no mayor a los 30 das despus del anlisis. El producto puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las especificaciones establecidas.
130
Manejo de Lotes Piloto

Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de produccin. En el caso de formas farmacuticas slidas deber corresponder al menos al 10% del lote de produccin o 100 000 tabletas o cpsulas; en el caso de otras formas farmacuticas se presentar justificacin tcnica de su tamao. Se utilizan lotes piloto para evaluar el impacto de las excursiones cortas en productos que deben estar en condiciones de congelacin, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5C 3C o a 25C 2C, durante un perodo apropiado, segn sea el caso.
131
Manejo de Lotes Piloto
Si los lotes sometidos en el expediente de

registro fueron lotes piloto; despus de otorgado ste, los tres primeros lotes de produccin, debern ser sometidos a estabilidad a largo plazo.
132
Condiciones de Estudio Intermedio
Q1A (R1). Describa los requisitos de los estudios de estabilidad armonizados para EC, Japn y USA, que se encuentran en las Zonas I y II.
La gua Q1A (R1) se revis para integrar la propuesta que hizo la OMS en el 2001, sobre las condiciones de los estudios a largo plazo para los pases en Zona IV, con lo que se introdujo la condicin intermedia (30 C 2 C 65% 5 %HR).
133
Caso
Condiciones de Perodo Frecuencia Almacenamiento Mnimo de anlisis
Componente Nuevo / Conocido Caso general
30C 2C 65% 5 %HR
6 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
134
Condiciones de Estudio Intermedio Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25C 2C/60% 5% HR, y ocurren cambios significativos durante: Componente Nuevo - los 6 meses del estudio de estabilidad acelerada Componente Conocido - los 3 meses del estudio de estabilidad acelerada se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condicin intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo.
135
Condiciones de Estudio Intermedio El estudio a la condicin intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condicin al momento de solicitar el registro del producto, y continuar el estudio hasta 12 meses. Si 30C 2C / 65% 5% HR es la condicin del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condicin intermedia. 136

Caso
Componente Nuevo / Conocido Caso general
30C 2C 65 5 %HR
Perodo Mnimo
12 meses
Frecuencia de anlisis
0,3, 6, 9 y 12 meses
Componente Nuevo / Conocido En envases permeables y semipermeables

Componente Nuevo / Conocido En envases de vidrio
30C 2C 35 5 %HR
12 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
30C 2C 65 5 %HR
12 meses
0,3, 6,9 y 12 meses
137
Modificaciones Mayores, Menores y Moderadas y su Impacto en el Desarrollo de Estudios de Estabilidad
Modificacin mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeo de la formulacin. Nivel 3
Modificacin moderada. A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeo de la formulacin. Nivel 2 Modificacin menor. A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeo de la formulacin. Nivel 1
NOM-073-SSA1-2005 138
Pueden realizarse cambios a: Componentes o composicin de la formulacin. Tamao de lote. Fabricacin. Equipo.
Proceso.
Cambios en el componente principal. Sistema contenedor-cierre.
NOM-073-SSA1-2005
139

Tipo de Modificacin Componentes o composicin de la formulacin Tamao de lote Fabricacin Equipo Fabricacin Proceso Cambios en el principio activo Nivel 1 A A A Nivel 2 B B C Nivel 3 C D
D
B C D E
Sistema contenedor-cierre
A. Un lote a largo plazo (LP) B. 1 lote a 3 meses de estabilidad acelerada (A) y a LP C. Si hay estudios previos 1 lote a 3 meses de A y LP D. Si no existen estudios previos 3 lotes a 3 meses de A y LP E. 3 lotes a 3 meses de A y LP
140
Contenido del Protocolo de Estabilidad Segn Tipo de Estudio
Debe contener la siguiente informacin: 1. Nombre del componente principal o producto, forma comercial, presentacin y concentracin. 2. Numero de lotes por concentracin y tamao de lote (si aplica) 3. En el caso de productos OTC, fabricante y grado tcnico del (los) frmaco (s) y aditivos. 4. Tipo, tamao y nmero de lotes. 5. Descripcin sistema contenedor-cierre. 6. Condiciones del estudio (acordes con lo indicado en la etiqueta del producto).
141
7. 8. 9. 11.
Tiempos de muestreo y anlisis. Parmetros de prueba. Especificaciones de estabilidad. Referencia de los mtodos analticos por parmetro y su validacin, si procede. 12. Diseo reducido de anlisis, cuando se justifique. 13. Nombre y firma del director tcnico o responsable de la unidad de calidad.
142
Si el producto ser comercializado solo en un pas es posible disear un protocolo con base a las regulaciones locales. Si un producto se comercializar en ms de un pas el diseo del protocolo se vuelve ms complejo y es necesario conocer los requisitos regulatorios de los dems pases. Para productos bien caracterizados durante la etapa de desarrollo, pueden hacerse reducciones significativas en el diseo de los protocolos de estabilidad.
143

Meses
0
25C/60%HR LP ZI y ZII 30C/65%HR CI ZI y ZII LP ZIII y ZIVa 30C/75%HR LP - ZIVb 40C/75%HR Acelerada +
3
+ (+) + + +
6
+
9
+
12
+
18
+
24
+ (+) +
36
+ (+) +
(+) (+) (+) (+) + + + + +
50C / Stress
144
Parmetros a Evaluar Qu caractersticas se deben monitorear durante la estabilidad de los productos? Fsicas Qumicas Biolgicas Microbiolgicas Todas aquellas que puedan afectadas durante el almacenamiento verse
145
Parmetros a Evaluar
Propiedades de los productos que pueden alterarse y sus consecuencias potenciales. Qumicas. Cada ingrediente puede variar su integridad qumica y la potencia declarada (si aplica). Fsicas. Alteracin de algunas propiedades fsicas originales: apariencia, color. Microbiolgicas. Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento bacteriano. Teraputicas o funcionales. Pueden modificarse los efectos teraputicos o de desempeo. Toxicolgicas. Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formacin de productos de 146 degradacin.
Parmetros a Evaluar Relacionar las especificaciones de liberacin con las de estabilidad. Productos con diferentes volmenes de llenado, unidades o peso las muestras sometidas al estudio de estabilidad se pueden hacer con base a los diseos de bracketing o matrixing. Mismo material de empaque y concentracin con 3 o ms volmenes de llenado se puede utilizar solo el envase con mayor y menor tamao (bracketing).
147
Establecimiento de Criterios de Aceptacin
Criterio de Aceptacin: Lmites numericos, rangos, u otras mediciones adecuadas para los resultados de un mtodo analtico.
148
Especificacin.
Lista de pruebas, referencias a mtodos analticos con criterios de aceptacin adecuados. Establece el conjunto de criterios con los cuales debe cumplir un producto para poder considerarlo como apto para su uso. Cumplimiento con especificaciones" significa que el producto, cuando se analiza de acuerdo con los mtodos analticos predeterminados cumple con el listado de criterios de aceptacin
149
Los criterios de aceptacin para la vida til del producto deben establecerse considerando toda la informacin de estabilidad disponible. Es posible que los criterios de aceptacin para el producto durante su vida til sean diferentes a los utilizados en su liberacin debido a los cambios observados durante el almacenamiento.
150
Establecimiento de Criterios de Aceptacin Cualquier diferencia entre los criterios de aceptacin de liberacin y los de vida til para el contenido de preservativos antimicrobianos debe ser validado correlacionando el contenido qumico y la efectividad del preservativo demostrada durante el desarrollo del producto en la formulacin final de este
Al menos en un lote del producto debe analizarse la efectividad de preservativos antimicrobianos (adems del contenido de preservativo).
151
Se pretende que los criterios de liberacin
sean ms estrictos que los de la vida til.

Aplica principalmente a ensayos de
impurezas (productos de degradacin).
152
Anlisis de Resultados El reporte de resultados debe contener un anlisis de estos respecto a la adecuabilidad de los mtodos de prueba utilizados, los resultados obtenidos y la propuesta de vida til para el producto. Si se requiere realizar otros estudios debido a cambios significativos en el producto, se debe incluir una justificacin para estos junto con los resultados de los estudios. Los estudios de estabilidad acelerada incrementaran la degradacin del producto y con base a estos se puede sugerir el periodo de caducidad tentativo, que ser confirmado con los estudios a largo plazo.
153
Anlisis de Resultados
Extrapolacin.
Es la prctica de utilizar una serie de datos conocidos para inferir informacin sobre datos futuros.
La extrapolacin para ampliar el periodo de vida til ms all del periodo cubierto por el estudio a largo plazo puede proponerse siempre y cuando no haya habido cambios significativos en la estabilidad acelerada.
Cuando se aplica la extrapolacin la fecha de reanlisis o el periodo de vida til deber confirmarse con los siguiente lotes liberados, cuyos resultados de liberacin deben encontrarse cerca de los criterios de liberacin.
154
Estudios a largo plazo y acelerados con poca o ninguna variabilidad. Cuado los estudios de estabilidad cumplen con esta condicin se considera que el producto se mantendr dentro de los criterios de aceptacin durante el periodo de reanalsis o vida til. En este caso un anlisis estadstico se considera no necesario, sin embargo se debe justificar. La justificacin puede incluir un anlisis del patrn de comportamiento o falta de cambio, relacin con los resultados de estabilidad acelerada, y/o otros datos de soporte. El perodo de reanlisis o vida til puede ser aumentada hasta 2 veces, pero no ser mayor de 12 meses respecto a los resultados de estabilidad a largo plazo.
155
Estudios a largo plazo y acelerados con cambios o variabilidad en el tiempo.
En este caso un anlisis estadstico de los datos al largo plazo puede ser til para establecer el periodo de reanlisis o periodo de vida til
Si hay diferencia en los datos de estabilidad entre lotes o entre otros factores (concentracin, tamao del contenedor y/o volumen de llenado), el perodo propuesto no debe ser mayor a los datos del lote menos estable.
Cuando las diferencias se deben a un atributo en particular, se pueden asignar diferentes periodos de vida a cada factor. La diferencia en el comportamiento debe justificarse.
156
Cambios significativos en la estabilidad acelerada.

El perodo de reanlisis depende de los resultados a estabilidad intermedia as como de los resultados a largo plazo. Sin cambios significativos a la condicin intermedia. La extrapolacin puede hacerse ms all del perodo cubierto por los datos a largo plazo; la extrapolacin tambin depende de que los datos a largo plazo puedan analizarse estadsticamente.
157
Administracin de Cambios Significativos
Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada a: 5 % de variacin de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento del criterio de aceptacin para potencia cuando se aplican mtodos biolgicos o inmunolgicos. Cualquier producto de degradacin que exceda su lmite de especificacin. Cuando se excedan los lmites de pH, cuando aplique. Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades fsicas. Cuando se excede el lmite microbiano segn el 158 caso.
Evidencia Documental
Informe del Estudio. Debe contener la siguiente informacin: Nombre del fabricante del (los) componentes (s) y/o del producto. Nombre del producto, presentacin y concentracin (si aplica). Nmero y tamao del (los) lote(s) y fecha de fabricacin. Descripcin del sistema contenedor-cierre. Datos analticos tabulados por condicin de almacenamiento y fecha de inicio y trmino del 159 estudio.
Evidencia Documental
Cromatogramas o espectrogramas representativos de los lotes montados en estabilidad al inicio y fin del estudio, si procede. Mtodos estadsticos y formulas utilizadas. Justificacin de las especificaciones de liberacin propuestas. Conclusiones. Propuesta del periodo de caducidad. Nombre y firma del responsable de Calidad.
160
Descripciones y Especificaciones
Objetivo de las especificaciones

Diferencia entre especificaciones y lmites Relacin de las especificaciones con el proceso de fabricacin. Determinacin de especificaciones insumos y producto terminado. para
Relacin de las especificaciones con estudios pre-clnicos y clnicos.

Relacin de las especificaciones con mtodos analticos.
161
Porqu especificaciones?
Asegurar que los productos se fabrican con la identidad, concentracin, pureza, calidad y potencia requeridas. Definir las producto. caractersticas deseables para el
Asegurar que los efectos indicados claims se cumplirn.
Asegurar la calidad del producto a lo largo de su vida til.

Monitorear la fabricacin. consistencia del proceso de
162
Descripciones y Especificaciones Especificaciones basadas en los datos obtenidos de los lotes utilizados para demostrar la consistencia del proceso de fabricacin. Sustancias relacionadas con el producto.
Impurezas relacionadas con el producto. Impurezas relacionadas con el proceso. Cambios en el proceso y los productos de degradacin generados durante el almacenamiento pueden resultar en patrones diferentes a los obtenidos durante los estudios pre-clnicos y clnicos.
163
Descripciones y Especificaciones Considerar los productos de degradacin que puedan derivarse tanto de los insumos como del producto.
No hay una prueba determinante que indique su perfil de estabilidad.
Las pruebas seleccionadas debern acordes con el producto en cuestin.
estar
164
El establecimiento de especificaciones es parte de las actividades para asegurar que los productos se mantienen dentro de los parmetros predeterminados. Relacionar las especificaciones con el proceso de manufactura es importante, especialmente en el caso de impurezas relacionadas con el proceso de fabricacin. Cambios en el proceso y productos de degradacin producidos durante el proceso de almacenamiento pueden dar como resultado un patrn de degradacin diferente respecto a los lotes fabricados para los estudios pre-clnicos y clnicos.
Relacionar analticos
las
especificaciones
con
los
mtodos
165
Importancia de la Metodologa Analtica
La validacin de mtodos analticos es un requisito para todos los mtodos utilizados en:
Anlisis para liberacin de productos Anlisis de materiales y materias primas Anlisis de Producto en proceso Anlisis para estudios de estabilidad Mtodos a utilizar en validacin de procesos
166
Importancia de la Metodologa Analtica Los mtodos analticos deben validarse o verificarse respecto a su exactitud y precisin. Los mtodos elegidos deben ser indicativos de estabilidad.
Las pruebas para determinar sustancias relacionadas o productos de degradacin deben validarse para demostrar que son especficos para el producto y que tienen la sensibilidad adecuada.
167
Importancia de la Metodologa Analtica
Cuando se cambie el mtodo analtico durante el estudio de estabilidad, debe demostrarse que los dos mtodos son equivalentes. Determinar o verificar los parmetros de exactitud y precisin. Los mtodos usados para la determinacin del contenido de impurezas deben demostrar que los mtodos son especficos para el principio activo o marcador
168
Importancia de la Metodologa Analtica Para estudios de estabilidad acelerada tomar en
cuenta que:
Los resultados de los anlisis pueden verse afectados con la temperatura. Dar tiempo suficiente a las muestras antes de ser analizadas, a fin de que se equilibre su
temperatura
con
la
del
medio
ambiente
despus de sacarlas de la cmara o estufa en la cual se han almacenado.

169
Conclusiones
Un estudio de estabilidad debe considerar: Cantidades suficientes de muestras por cada uno de los lotes. Establecer las condiciones adecuadas de almacenamiento para los lotes de estabilidad acelerada y a largo plazo. Obtencin de resultados dentro de especificaciones de manera continua. Apegarse a las guas/normas nacionales e internacionales relacionadas con estudios de estabilidad.
170
Conclusiones
Un estudio de estabilidad debe considerar: Analizar las muestras de acuerdo con lo establecido en el protocolo de estabilidad. Utilizar instrumentos calibrados y equipo calificado y tener un historial de uso. Contar con personal capacitado y registros de la capacitacin. Tener disponibles los registros de todas las pruebas realizadas.
171
Informe efectivo de resultados
Estudios basados en el conocimiento de las propiedades y caractersticas de estabilidad de los componentes y productos. Considerar el mercado y las condiciones climticas de las reas donde el producto ser comercializado. Justificar la seleccin de las condiciones para los estudios de estabilidad a largo plazo, acelerados y condiciones de estrs (cuando aplique).
172

Incluir informacin en relacin a la necesidad o no de almacenar las muestras de los estudios de estabilidad en determinada orientacin (horizontal o vertical). Indicar cuando el envase secundario es necesario (proteccin de la luz). Justificar los tiempos establecidos en el protocolo. Hacer referencia a la regulacin aplicable Indicar la base para la eleccin de los parmetros de prueba. El uso de estudios reducidos (Bracketing o Matrixing) debe justificarse.
173

FDA Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century A Risk Based Approach Implementacin de procesos de fabricacin robustos. Obtencin consistente de productos con altos estndares de calidad Control de cambios aplicado a procesos para dar soporte a la Mejora Continua
174

Calidad por Diseo Enfoque sistemtico aplicado a R&D Comienza con objetivos predefinidos Enfatiza el entendimiento del proceso y del producto basado en la ciencia y administracin del riesgo Considera los siguientes aspectos: Definir el desempeo deseado del producto Identificar los atributos crticos de calidad (CQAs) Identificar los parametros crticos de proceso (CPP)que pueden afectar los CQAs
175

Atributos Crticos de Calidad Propiedades cuantificables de un producto en proceso o terminado considerados crticos para la pureza, seguridad y eficacia del producto. Atributos que deben mantenerse dentro de los parmetros predeterminados para asegurar la calidad del producto final.
176
Parmetros Crticos de Proceso (CPP) Entrada de un proceso que cuando vara mas all del rango pre-establecido tiene un impacto directo y significativo en los atributos crticos de calidad. Deben seleccionarse y caracterizarse antes de iniciar la fabricacin a escala comercial.
177
Informe efectivo de resultados Algunos puntos a considerar para establecer estudios de estabilidad: Estabilidad a largo plazo Incrementar el nmero de lotes Establecer puntos estratgicos para el estudio Determinar que tiempos del estudio son los que aportan informacin valiosa. Estrategia para el estudio de estabilidad El objetivo de los anlisis durante la estabilidad es diferente al de los anlisis para la liberacin Las pruebas durante el estudio deben considerar el objetivo de ste. 178

Ejemplo para un estudio de estabilidad de 2 a 8 C
2 8 C Periodos considerados Meses
0,1,3,6,9,12,15,16,21,24,27,30 0,1,3,6,9,12,15,18,24,30 0,1,3,6,9,12,18,24,30
Margen de error Numero de lotes 1-lote 3-lotes 6-lotes

0.086 0.098 0.099 0.050 0.057 0.057 0.035 0.040 0.040
179
Condiciones para la actualizacin

Cambios significativos: Incumplimiento especificaciones previamente determinadas. Considerar: 5 por ciento de variacin de la potencia inicial Incumplimiento del criterio de aceptacin para potencia cuando se aplican mtodos biolgicos o inmunolgicos. Cualquier producto de degradacin que exceda su lmite de especificacin Cuando se excedan los lmites de pH, cuando aplique. 180
de
Condiciones para la actualizacin

Tomar en cuenta el peor caso respecto a la liberacin del producto. Ejemplo: Prueba de valoracin (ensayo). Lmite inferior especificacin de liberacin: 95% Lmite inferior especificacin de estabilidad: 90% Prdida mxima permisible durante la vida til: 5%
181
Confirmacin de los estudios de estabilidad

Utilizar los datos obtenidos para inferir el comportamiento del producto en el futuro. Puede utilizarse para disminuir la frecuencia de reanlisis o aumentar la vida til del producto si no se registraron cambios significativos en el estudio a largo plazo. Debe confirmarse con los datos obtenidos con el estudio a largo plazo o ms all de ste.
182
Identificacin de Muestras La firma debe tener un sistema SOP para la toma de muestras de estabilidad Todas las pruebas de estabilidad deben hacerse en el tiempo indicado Critico en muestras en condiciones de estrs Las muestras deben ponerse a condiciones de almacenamiento en un periodo de tiempo razonable Muestras que se envan a otras plantas deben ser enviadas monitoreando la temperatura y humedad del embarque El cuarto de retencin de muestras de estabilidad debe ser monitoreado para temperatura y humedad 183
Identificacin de Muestras Las muestras de estabilidad no deben de ser usadas para otros estudios Evitar que se acabe la muestra y no se pueda completar el estudio de estabilidad Luego de saber que el lote de estabilidad que se debe analizar por mes, las muestras deben ser entregadas al laboratorio cuando se va a analizar
Mantenerlas en ambientes controlados antes de anlisis
184
Identificacin de Muestras
La empresa debe tener un plan de muestreo que incluya todos los diferentes empaques que se manufacturan durante un periodo de un ao.
Las muestras deben ser tomadas al azar
185
Haga una matriz con el personal de control de materiales y el personal de planificacin de la planta Haga procedimientos donde ellos tenga responsabilidad de por lo menos informarle al gerente correspondiente, cambios de tamao de lotes, cambio de proveedores de componentes de empaques por ejemplo.
186
Identificacin de Muestras En muestras aceleradas asegure que se realiza el anlisis dentro de un periodo razonable Tenga siempre la fecha de recibo de muestra y comienzo de anlisis Deje claro en el protocolo que la fecha de la prueba es cuando se corri la muestra no cuando se reporta.
187
Si se toman muestras en exceso, haga un reporte para descartarlas, siempre documntelo.
Cuando se termine el estudios siempre pregunte

a R&D si se pueden descartar las muestras.
188
Informacin de seguimiento a cumplimiento de estudios

Cada 3 meses durante el primer ao.

Cada 6 meses durante el segundo ao. Anualmente en los siguientes aos hasta el perodo de validez comprobado por el fabricante y con un mximo de 5 aos.
189
Informacin de seguimiento a cumplimiento de estudios
Vida til de 1 ao o menos: mensual durante los primeros 3 meses y despus cada 3 meses. Vida til mayor a un ao: cada 3 meses durante el primer ao, cada 6 meses durante el segundo ao y posteriormente cada ao.
190
Manejo de resultados fuera de especificaciones Todo resultado fuera de especificaciones en producto comercial debe reportarse inmediatamente FDA 48 horas - luego de confirmar el resultado fuera 72 reporte de alerta 30 das para completar la investigacin y tener el plan de accin Nunca se descartan las muestra orignales
191
Manejo de resultados fuera de especificaciones
Asegrese de que tenga muestra suficiente para realizar las pruebas adicionales Incluya en el protocolo muestras reducidas 10 envases en 100 mL en vez de 20 envases en 200 mL
192

Usualmente esto se puede capturar de manera rpida teniendo como practica lo siguiente Si el resultado es mas de 3% de diferencia del la prueba del anterior debe de investigarse Si el promedio de todas la pruebas es mas de 5% del resultado debe investigarse
193

De ser posible tenga los datos de estabilidad en un sistema automatizado para que cada punto sea evaluado estadsticamente Tendr un reporte de cada punto y podr extrapolar al siguiente punto
194
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones El nmero de lotes y la frecuencia del anlisis debe permitir tener una cantidad de datos suficiente para permitir un anlisis de tendencias. En ciertos casos se deben incluir lotes
adicionales en el programa anual de estabilidad,
ejemplo: despus de una desviacin significativa

del proceso, en casos de reprocesos o
retrabajos,
195
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones Resultados tendencias investigarse. fuera de de especificacin atpicas o
resultados
deben
Si
se
confirma
un
resultado
fuera
de
especificaciones o una tendencia negativa debe reportarse a la autoridad interna. Preparar un resumen de los resultados
196
obtenidos y mantenerlo disponible.
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones - Resultados de estabilidad fuera de tendencia
(OOT) pueden tener un impacto significativo

desde el punto de vista del negocio y regulativo. - Ejemplo Si se detectan resultados fuera de tendencia en el lote que forma parte del programa
anual de estabilidad, los lote fabricados

durante todo el ao de fabricacin pueden estar afectados
197
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones Resultado fuera de Especificacin (OOS). Modificacin, resultado de variaciones accidentales, negligentes, aleatorias o planeadas en un proceso analtico que involucran la falta de cumplimiento a lo establecido en un documento oficial y que puede afectar los resultados de un anlisis. Resultado Fuera de tendencia (OOT). Resultado que no sigue el patrn esperado respecto a otros lotes o respecto a resultados previamente obtenidos.
198
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones
Analticos
OOT
Especificacin
Periodo en Meses
199

Control en Proceso
OOT
Especificacin
Periodo en Meses
200
Manejo de Resultados Fuera de Especificaciones La profundidad en la que se van a realizar las investigaciones relacionadas con OOT depende de: Tipo de tendencia Naturaleza de los datos Historial del producto Caractersticas a medir Evaluacin del riesgo Impacto potencial en la seguridad, eficacia y seguridad del producto
201
En todos los casos la identificacin de

resultados fuera de tendencia debe estar basada en la experiencia adquirida con el
producto.
Es necesario contar con PNOs que indiquen: Como establecer limites para cada tipo de resultados OOT Como detectar que se tiene una alerta
en los resultados
Acciones a tomar
202
Impacto en la Validacin La Validacin te da la confianza de que el resultado final de tu proceso se obtiene de manera continua.
Debido a la imposibilidad de poder analizar 100% el

producto de manera indestructible. Tambin porque el resultado final nunca depende de un solo factor. Con esa confianza es entonces que podemos establecer un anlisis de los lotes y podemos darle disposicin tan solo usando un muestreo
203
representativo del mismo.
Impacto en la Validacin
Validacin NO ES UN CONCEPTO ABSOLUTO !!! Personas :Adiestramiento y Destrezas SOPS :Claros y bien caracterizados Equipos :Bien calibrados y precisos Causas Inesperadas Pero. Puedo MINIMIZAR el riesgo, las fallas, y establecer un nivel alto de seguridad.
204
Importancia de la Transferencia de Tecnologa e Integracin de resultados
La solucin de los problemas asociados con la transferencia de tecnologa requiere de un sistema cientfico-tecnolgico integrado y de una poltica que utilice instrumentos para la regulacin de la importacin de tecnologas. Estos deben estar orientados especficamente al control de importacin de bienes, a la regulacin de la inversin extranjera, al registro de contratos de licencia, a la concesin de patentes y al establecimiento de empresas conjuntas con extranjeros proveedores de tecnologa.
205
Importancia de la Transferencia de Tecnologa e Integracin de resultados
La transferencia de tecnologa es crucial en los estudios de estabilidad. Se deben tener protocolos claros para la transferencia.
206
Criterios para invalidar estudios de estabilidad.
Falta de un programa de estabilidad escrito. Procedimientos de estabilidad que no cumplan con la regulacin aplicable (FDA, ICH, OMS). No tener identificadas las pruebas que se consideran como indicativas de estabilidad. Resultados fuera de especificaciones (OOS) no investigados o con investigacin insuficiente. Usar mtodos analticos no validados. No haber realizado los anlisis a cada uno de los tiempos indicados en el protocolo. Cambiar de mtodo analtico durante el estudio de estabilidad, sin demostrar que los dos mtodos son equivalentes mediante el proceso de validacin. 207
Plantear estudios con anlisis reducidos sin una justificacin cientfica y/o estadstica. Se sugiere presentar a la autoridad el diseo para el anlisis reducido antes de iniciar el estudio de estabilidad. No contar con condiciones de almacenamiento validadas para las muestras Calificacin de reas y/o equipos (IQ, OQ, PQ) Mapeos de temperatura y humedad
Qu considerar para evitar que nuestros estudios de estabilidad se invaliden?
208
Validacin Mtodos Control de Cambios
Seguimiento Tendencias
Calificacin de Equipos
Programa de Estabilidad
Capacitacin Personal
Pruebas de Estabilidad
Registros y Procedimientos
Instalaciones Almacenamiento
209
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Auditoria a Programas de Estabilidad Asegurar que el programa de estabilidad cumple con la regulacin aplicable. Identificar puntos vulnerables y oportunidades de mejora. Asegurar que el programa de estabilidad es adecuado y efectivo. Asegurar consistencia entre el programa de estabilidad y lo que se hace en la prctica.
210
Procedimientos Escritos
Programa de Estabilidad
Seccin I Objetivo y alcance
Compromiso de la Organizacin respecto a la estabilidad de productos. Manejo de estabilidad para productos maquilados
Seccin II Definiciones
Ejemplos: Matrixing, Bracketing, tiempo cero, Estabilidad a largo plazo, retos de estabilidad, etc.
211
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos Escritos
Seccin III Referencias (ejemplos) SSA - NOM-073-SSA1-2005 FDA : 21 CFR Part 211.166 Stability Testing ICH: Q1A(R) Estudios de estabilidad para productos y principios activos nuevos ICH Q5C: Estudios de estabilidad de productos biolgicos y Biotecnolgicos Seccin IV Responsabilidades Calidad, Asuntos Regulatorios, Innovacin y desarrollo, Operaciones
212
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos Escritos Seccin V Formatos Formatos utilizados para documentar las actividades de estabilidad (Ejemplo, formato para solicitud de muestras) Seccin VI Procedimiento Estudios de Estabilidad Muestras de Estabilidad Instalaciones y Cmaras para Estabilidad Pruebas de estabilidad Evaluacin de datos de estabilidad
213
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos Escritos
Estudios de Estabilidad Seleccin de lotes de estabilidad Mnimo: 3 lotes Frecuencia de anlisis Largo plazo (Ejemplo, 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, y 36 meses) Acelerada (Ejemplo, 0, 3, y 6 meses)
214
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos escritos
Muestras de Estabilidad Seleccin de muestras de estabilidad (Ejemplo, inicio, mitad, y fin del llenado). Etiquetado de muestras de estabilidad (Ejemplo, nombre del producto, nmero de lote, condiciones de almacenamiento). Trazabilidad del muestras. Condiciones de almacenamiento (Ejemplo, 28C) Posicin de almacenamiento (Ejemplo, invertida, lateral, etc).
215
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos Escritos Cmaras y Cuartos para estabilidad Monitoreo ambiental (Ejemplo, temperatura, humedad, luz) Acceso y Alarmas Programa de mantenimiento Planes de contingencia
216

Procedimientos Escritos Evaluacin de Estabilidad Periodos de reanlisis y fechas de caducidad Condiciones de almacenamiento Atributos: fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos Herramientas estadsticas. Revisin Anual de producto
217
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Procedimientos Escritos Pruebas de estabilidad Realizar los anlisis de acuerdo con lo programado Reporte de resultados Manejo de resultados OOS y OOT Reporte de fallas de estabilidad a la autoridad sanitaria
218
Mtodos Analticos para Estabilidad

Validacin Indicativos de estabilidad Perfiles de degradacin e impurezas Calificacin de equipos Capacitacin y calificacin del personal
219
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Calificacin de Equipos
Identificacin y calificacin de todos los equipos

utilizados en estudios de estabilidad 21 CFR Part 11 Registros y firmas electrnicas Mantenimiento preventivo.
Cumplimiento del programa de calibracin de

instrumentos.
220
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Control de Cambios
Relacin entre control de cambios y el programa

de estabilidad Estudios de estabilidad post-registro basados en cambios a: Procesos de fabricacin
Formulacin
Proveedores
221
Criterios para invalidar estudios de estabilidad. Documentacin
Registros de estabilidad Libretas de trabajo (datos crudos, clculos, etc.) Registros de instrumentos y equipos (reportes de calificacin y calibracin) Reportes de validacin de mtodos Materiales/estndares/reactivos Registros de capacitacin
222
Consideraciones en productos que requieren condiciones de refrigeracin congelacin
Condiciones: Conservar entre 2 8 C (refrigeracin / no congelar) Almacenar por debajo de 8 C (refrigeracin) Almacenar entre 5 y 20 (- 5) C (congelacin) Almacenar por debajo de 15 (-18) C (ultracongelador) Almacenar por debajo de 25C (aire acondicionado)
223

Otras leyendas para incluir en los productos
Efecto de Almacenamiento Leyendas Sugeridas
Sensible a la humedad
Sensible a la humedad Sensible a la luz Sensible a la luz
Mantenga el contenedor bien cerrado

Consrvese en su empaque original Consrvese en su empaque original Conserve el producto en la caja que lo adquiri
224
o Establecer CLARAMENTE las condiciones de almacenamiento (temperatura). o Indicaciones especiales para productos que NO deben ser congelados.
o Proteccin de la luz y humedad.

o Incluir esta informacin en la etiqueta e instructivo del producto.
225
Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad largo plazo
Condiciones de Almacenamiento 25C 2C/ 60% 5% HR 5 C 3 C
Periodo Mnimo 6 meses 12 meses
Frecuencia de Anlisis 0, 3 y 6 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
226
Tipo de Estudio
Periodo Mnimo
Frecuencia de Anlisis
Estabilidad a largo plazo
-20C 5C
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5C 3C o a 25C 2C, durante un periodo apropiado, segn sea el caso.
227
Nivel de Informacin Requerido para modificar el perodo de caducidad
Se debe incluir muestra suficiente para hacer pruebas luego del periodo de expiracin.
El protocolo de anlisis debe incluir pruebas

luego del periodo de expiracin. Las pruebas deben realizarse en condiciones aceleradas y a tiempo real.
228
Nivel de Informacin Requerido para modificar el perodo de caducidad
Siempre trabaje en extender la expiracin de sus productos Lo normal debe ser tres aos Para aliviar el volumen de muestras a analizar use el sistema de bracketing and matrixing
229
3. Requisitos a considerar durante la ejecucin del estudio de estabilidad
230
Seleccin de Cmaras Climticas Las cmaras climticas son equipos de ensayo
capaces de reproducir a escala de laboratorio

diversas condiciones ambientales naturales o artificiales bajo los parmetros controlados de fro, calor y humedad, desde condiciones de sequedad (ausencia de humedad).
231
Seleccin de Cmaras Climticas
Los cuartos de humedad, cuartos ambientales,
cuartos de ambiente controlado, cuartos de

pruebas, tienen en comn su capacidad de controlar la temperatura y/o la humedad en un rea especifica. El reto cuando se busca adquirir este tipo de equipo es definir el tamao optimo requerido para los proyectos actuales o futuros.
232
Seleccin de Cmaras Climticas A continuacin algunos criterios comunes que le
pueden servir para tomar la mejor decisin respecto

a que cmara de estabilidad adquirir: Las cmaras tipo Bench pueden ser de hasta 0.31 m3 y pesar hasta 136 Kg dependiendo de sus componentes.
Las cmaras tipo reach-in. Estas se encuentran

disponibles en una gran variedad de tamaos, siendo
las ms comunes de entre 0.85 hasta 0.93 m3.
233
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz El control de la temperatura se lleva a cabo ya
sea agregando calor usando refrigeracin para

enfriar. La mayora de los equipos que se comercializan no usan clorofluocarbonos para enfriar (CFC), algunos sistemas de refrigeracin utilizan evaporadores recubiertos con fenoles.
Esto es necesario cuando se prueba material

corrosivo y para la mayora de las aplicaciones no es necesario.
234
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz

El control de la humedad se realiza agregando o
removiendo humedad de la cmara. El mtodo apropiado depender de los requerimientos del cliente. Hay varias formas de incrementar la humedad como sprays, atomizadores y generadores de vapor. Para
aplicaciones que requieren altos niveles de humedad,

el costo de la cmara Las puede incrementarse control de proporcionalmente. purificada. cmaras con
humedad tambin requieren de una fuente de agua

235
Algunos
fabricantes
incluyen
cartuchos
desechables. Para remover la humedad de la cmara normalmente se utiliza aire comprimido o secadores qumicos. Los costos para remover humedad inciden en el precio de la cmara
conforme el parmetro de humedad es ms

pequeo. La mayora de los modelos incluyen ventiladores ajustables para controlar el
236
intercambio de aire fresco en la cmara.
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Aunque la temperatura y la humedad son dos parmetros que requieren componentes
especficos, hay otros accesorios que permiten

realizar las pruebas de forma ms eficiente. Los fabricantes varan mucho en cuanto a lo que consideran equipo estndar o adicional. Muchos incluyen registradoras de nivel, alarmas, puertos
para computadoras, controladores, puertos de

acceso, contactos elctricos internos y otros.
237
Hay tres componentes bsicos de foto estabilidad que deben ser evaluados; Las Fuentes de Luz Las Exposicin Las Medidas para determinar exposicin
238
Q1B provee dos alternativas para fuentes de luz; Alternativa 1 Cualquier fuente de luz que se disee para producir una salida similar al estndar de emisin D65/ID65, tal como una lmpara fluorescente artificial de la luz del da que contenga salidas visibles y ultravioletas, lmpara del xenn o lmpara de metal halide (haluro). D65 es el estndar internacionalmente reconocido para la luz del da al aire libre segn lo definido en ISO 10977 (1993)." 239
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Alternativa 2 Una lmpara fluorescente blanca fra cuyo diseo pueda producir una luz similar a la especificada en ISO 10977 (1993); y una lmpara fluorescente UV que tenga un espectro desde 320 nm a 400 nm con la emisin mxima de la energa entre 350 nm y 370 nm; una porcin significante de la luz UV entre en ambas regiones 320 nm a 360 nm y 360 nm a 400 nm."
240
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 1 Opcin 1 suena muy sencilla, puesto que requiere solamente la exposicin a un sola lmpara de luz. Desafortunadamente una lmpara verdadera D65 realmente no existe. Es por esto que la opcin 1 especifica una lmpara similar a la de un estndar de la emisin D65.
241
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 1
La salida D65 es muy complicada y no se puede duplicar exactamente usando una sola lmpara. D65 significa D6500, cul significa que la temperatura de una lmpara D65 es 6500 grados Kelvin. D65 es una lmpara de luz que provee luz similar a la del sol rtico al medioda en Europa. Supuestamente es la luz bajo la cual los colores pueden ser evaluados lo ms exactamente posible. Una lmpara verdadera D65 debe tener un espectro ligero blanco completo ms una luz UV-con absorbancia mxima entre 320 y 400 nm en una sola lmpara.
242
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 1 Los iluminadores clase D especifican la distribucin de la energa relativa que es similar a la radiacin emitida por un supuesto cuerpo negro. A mayor calor hay un aumento de radiacin emitida a largo de ondas menores El numero despus de la D lo que significa es la temperatura en K D65 = distribucin de energa a 6500K Energa que mas se acerca al cuerpo negro
243
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 1 Los iluminadores D65 estn definidos por la Comisin Internacional de Iluminacin como la luz al medioda al oeste / norte de Europa por esto se conoce como la luz de da al aire libre
244
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 2 Exposicin a la muestra a una fuente de luz fluorescente fra y una lmpara ultravioleta
Fuente de fluorescente que produzca una luz

similar a la especificada en ISO 10977 (1993) ISO 10977 es un estndar que trata de la capacidad de definir el color lo mas
exactamente posible no tiene nada que ver con foto estabilidad

245
Nivel de Control en las condiciones de temperatura, humedad y luz Fuentes de Luz Opcin 2
Lmpara de luz ultravioleta que tenga una distribucin de espectro de 320 nm a 400 nm y una porcin significante de la radiacin ultravioleta entre 320 a 360 y 360 a 400 nm La regin UV es desde un largo de onda de 315 a 400 nm. Los "Blacklight" tiene largo de onda de 345 a 400 nm
246
Ubicacin y Uso de Cmaras

Las Cmaras deben ser usadas nicamente para los estudios de estabilidad. A temperatura de estabilidad de largo plazo 25 C 30C se pueden usar los cuartos de retencin de muestra. Siempre y cuando estos cuartos tengan un sistema de control de temperatura. Cuidado con no tomar medida constante de temperatura y humedad. No coloque la cmara fuera del rea de anlisis. No Coloque la cmara donde haya mucho transito.
Acurdese que la Temperatura, y Humedad deben monitorearse constantemente.

247
Registros de uso, limpieza y mantenimiento

Deben existir dichos registros. Ya sean manual o electrnico.
La limpieza es crucial.
Muestras de estudios terminados se deben sacar. Muestra de estudios eliminados se deben descartar. La ubicacin de las muestras en la cmara debe estar claro y con un diseo fcil de seguir.
Use sistemas computarizados para la que le informen de limpieza de las cmaras, uso, ubicacin de muestras en la cmara y el mantenimiento.
248
Conservacin de muestras antes del inicio del estudio Las muestras que son designadas para estabilidad rutinarias deben ser Transferidas inmediatamente al las condiciones requeridas de almacenamiento Todo el personal debe estar claro que estas muestras no se deben dejar guardadas en reas no controladas de humedad y temperatura.
249
Conservacin de muestras antes del inicio del estudio Si las muestra se van a enviar a otro lugar
Siempre use termopares.

Empaque las muestras lo mejor posible. Nunca ponga muestras en estabilidad donde se encuentren desviaciones con la temperatura de trasporte. Valide la transportacin.
250
Representatividad de la muestra en los lotes piloto Las muestras debern ser representativas del lote de productos de los que se tomen. Tambin podrn tomarse otras muestras para controlar la parte ms delicada de un proceso (por ejemplo, inicio, medio o final de un proceso). Los envases con su muestra deben llevar una etiqueta que indique el contenido, el nmero de lote, la fecha de muestreo y los envases de los que se han tomado muestras.
251
Representatividad de la muestra en los lotes piloto Las muestras representativas de cada lote piloto
de producto terminado, debe conservarse hasta

un ao tras la fecha de caducidad. Como regla general, los productos terminados deben
mantenerse
almacenados
en
su
en
envase
las
final
ser
condiciones
recomendadas. Las muestras deben tener un tamao suficiente para permitir llevar a cabo, en dos ocasiones, los controles analticos
252
completos del lote.
Manejo de Contingencias en Cmaras Climticas En lo posible tenga dos cmaras a temperaturas
iguales
Si su cmara se cae en temperatura y/o humedad busque quien en su organizacin tiene cmaras disponibles.
253
Importancia de la Calificacin de las Cmaras y la Calibracin de sus Instrumentos

Como se ha mencionado la temperatura y la humedad afectan las propiedades de un producto, se convierten en las variables a controlar en un estudio de estabilidad los equipos que se utilizan para tal fin son las de cmaras climticas o cuartos de estabilidad y la manera de demostrar que los resultados de estas estabilidades son consistentes, se debe realizar la calificacin de las cmaras y la calibracin de instrumentos. La calificacin se divide en 3 etapas:
254
Importancia de la Calificacin de las Cmaras y la Calibracin de sus Instrumentos 1. Calificacin de Instalacin (CI). 2. Calificacin de Operacin (CO). 3. Calificacin de Desempeo (CD).
255
Importancia de la Calificacin de las Cmaras y la Calibracin de sus Instrumentos
Las Cmaras de estudios se deben calificar antes de usarse.

Todos los datos obtenidos de las estabilidades que provenga de cmaras climticas no calificadas no son validos. Deben existir protocolos y reporte de calificacin de los equipos, as como los certificados de calibracin vigentes, de los instrumentos presentes en las cmaras, de acuerdo a un programa anual de calibraciones.
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito. 256
256
Contratacin de terceros para realizar estudios de estabilidad En la experiencia, existen varias situaciones de riesgo, que llegan a ocurrir en las relaciones con los servicios por contrato, en cuanto a: El Contrato. Las cantidades de producto estipuladas. El rendimiento establecido. Las condiciones de seguridad de trabajo. Entregas oportunas de acuerdo a programa
257
Contratacin de terceros para realizar estudios de estabilidad Las BPFs y la Calidad del Producto. Falta de un nivel aceptable de cumplimiento con las BPLs. No. de pruebas que respaldan consistencia y reproducibilidad de los resultados. Controles en proceso no bien definidos. Falta de especificaciones. Pruebas de Estabilidad no claras. Falta de Control de Cambios y de historial de la Documentacin.
258
Contratacin de terceros para realizar estudios de estabilidad
Sistema de Aseguramiento de Calidad: Por cumplir. No bien llevado. No suficientemente robusto. No bien entendido y administrado. No figura como prioridad, es opcional.
259
Integracin Muestras de retencin-programa anual de estabilidad

Si se va a integrar el programa de muestras de
retencin al programa de estabilidad tenga cuidado con la cantidad de muestras disponibles para los anlisis de estabilidad. Si un lote en el mercado tiene una queja las
muestras a analizar sern las de retencin.

Si van integrar los programas asegrese de que esta cubierto en sus procedimientos operacionales. El manejo de las muestras debe ser mas cuidadoso.
260
Asignacin de responsabilidades en el caso de estudios de estabilidad La responsabilidad de los estudios recae en las unidades de Investigacin y desarrollo cuando tenemos al producto en fase de desarrollo. La responsabilidad de los estudios recae en las unidades de Calidad en los estudios de estabilidad a largo plazo. La integracin de esta informacin depende si se desea ampliar fechas de caducidad ante las autoridades sanitarias. Y la responsabilidad recae en la unidad de desarrollo.
261
Criterios de Aceptacin para Impurezas

La empresa debe resumir las impurezas actuales de el componente mayoritario o principal y las que puedan surgir en la sntesis de los mismos, purificacin y almacenamiento de estos componentes El resumen debe ser con base cientfica basados en las reacciones qumicas en la sntesis del componente mayoritario o principal. Adems las impurezas y sus posibles productos de degradacin asociadas a la materia prima que contribuyan al perfil de impurezas del componente 262 mayoritario o principal.
Criterios de Aceptacin para Impurezas La empresa debe resumir los estudios de laboratorio que se realizaron para detectar las impurezas en el componente principal. Debe incluir Resultados de los lotes durante el proceso desarrollo del componente principal. Resultados de los lotes comerciales Resultados de pruebas de stress usados para determinar la estabilidad del componente principal.
263

ICH Q3A(R1) Aspecto de seguridad Incluye Como calificar las impurezas Peligrosas no peligrosas Impurezas presentes en niveles bajos en los frmacos Para usos clnicos de nuevos frmacos Cuando una impureza no puede ser identificada se debe incluir un resumen de todas las pruebas hechas y todos los esfuerzos hechos para identificar dicha impureza. Estudios para tratar de identificar impurezas por debajo < de limite de exposicin, si se hacen deben incluirse en el reporte. 264
El perfil de impurezas del componente principal

comercial debe ser comparado con el lote de desarrollo Si hay alguna diferencia se debe explicar
265
Criterios de Aceptacin para Impurezas Se debe notar que cualquier impureza mayor >
que el limite de exposicin identificado en

cualquier lote manufacturado por el propuesto proceso comercial debe ser identificada
Cualquier impureza encontrada por encima >

del limite de exposicin en los estudios de
estabilidad debe ser identificada
266
Efecto de la Validacin de mtodos Analticos

Es necesario e importante validar los mtodos de anlisis utilizados para el estudio de la estabilidad. En el caso de los mtodos instrumentales, dada la responsabilidad y el compromiso de la industria con los usuarios de sus productos y la creciente exigencia y rigurosidad por parte de los organismos reguladores encargados de vigilar la calidad de los productos, en el diseo de la instrumentacin ms reciente que se encuentra en el mercado, se han incorporado determinadas funciones como herramientas para algunos clculos que facilitan la validacin de la metodologa analtica.
267

Sin embargo, es muy importante que quienes trabajan en este campo, conozcan la estadstica bsica fundamental para la validacin de cada uno de los atributos del mtodo. La aceptabilidad de un mtodo de anlisis es determinada en trminos de la validacin de los atributos de este mismo (Precisin, repetibilidad, reproducibilidad, linealidad, exactitud y robustez). La eleccin de los posibles mtodos instrumentales para un estudio de estabilidad, dependen de la estructura del compuesto, la eleccin del mtodo de cuantificacin.
268
Si no se tiene validado el mtodo no podremos identificar si las determinaciones son confiables para determinar el tiempo de vida til de nuestro producto.
269
Indicativos de estabilidad Dependiendo del producto y de su presentacin tendremos indicativos del deterioro de su estabilidad. En los medicamentos, el aspecto es uno de los indicativos ms importantes, pueden ser cambios en color, olor o viscosidad que son muy fciles de detectar.
Tambin puede ser el desempeo del producto, sobre todo si es un producto que ya tiene una presencia en el mercado.
270
Seguimiento del comportamiento del producto hasta el fin de su ciclo de vida
Preclnico
Fase I
Fase II
Fase III
Registro
Post Comercializacin
Inicio de desarrollo
Fabricacin escala piloto
Escala industrial Consistencia en lotes
Lotes de venta Cambios en Fabricacin

Cambios en Fabricacin Comparacin
Experiencia continua Afinar especificaciones
Caracterizacin inicial
Caracterizacin completa
Caracterizacin Continua
Especificaciones de seguridad Lmites provisionales
Especificaciones Iniciales
Datos de estabilidad Especificaciones de liberacin
271
Seguimiento del comportamiento del producto hasta el fin de su ciclo de vida

Tipo I - Preformulacin Tipo II Estudio preliminar Tipo III Estudio Oficial Caracterizacin del producto Se realiza con los estudios preclnicos y clnicos
Tipo IV - Estudio a Largo Plazo Tipo V Seguimiento
Despus del registro del producto

Asegura que la calidad del diseo se mantiene durante la produccin
272
Conservacin de Registros
La documentacin contribuye a: a) Lograr la conformidad con los requisitos del cliente y la mejora de la calidad; b) Proveer la formacin apropiada; c) La reproducibilidad y la trazabilidad; d) Proporcionar evidencias objetivas, y e) Evaluar la eficacia y la adecuacin continua del sistema de gestin de la calidad. La elaboracin de la documentacin no debera ser un fin en s mismo, sino que debera ser una actividad que aporte valor. Para ello es preciso que se DOCUMENTE LO QUE SE HACE (JUSTIFICADAMENTE), HAGA LO QUE ESCRIBI Y DEMUSTRELO.
273
Conservacin de Registros
Los documentos de estabilidad no se deben descartar. Para lotes de estabilidad de productos conocidos mantngalos por lo menos un ano despus de la fecha de caducidad del producto.
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito. 274
274
Bibliografa
1. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE FRMACOS Y MEDICAMENTOS.
2. Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics. CDER FDA. May 1999. 3. GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS PART I. PIC/S April 2007. http://www.picscheme.org 4. WHO. TRS No. 863, 1996. 5. CDER. Guideline for submiting documentation for the stability of human drugs and biologics. 1987 6. ICH Q1E. Evaluacin de datos de estabilidad. 7. ICH Q1D. Bracketing and Matrixing designs for stability 8. ICH Q5C. Quality of Biotechnological Products: Stability testing of Biotechnological/ Biological Products. 9. ICH Q1A(R2). Stability Testing of New Drug Substances and Products.
275
Bibliografa
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Process Robustness A PQRI White paper. By PQRI Group Members. Pharmaceutical Engineering. Nov-Dic 2006. ISPE PDA. Technical Report No. 39. Q8(R1) Pharmaceutical Development Revision 1. Guidance for Industry. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. FDA February 2008. Irish medicines board. Guide to control and monitoring of storage and transportation temperature conditions for medicinal products and active substances. Edition ind- 003 version 01. March 2006. Identification of Out-of-Trend Stability Results, Part II PhRMA CMC Statistics, Stability Expert Teams. Oct 2, 2005. Pharmaceutical Technology. Gua de estabilidad de productos cosmticos. Serie de Calidad de ANVISA. Mayo 2005. Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical products. Working documents QAS/06.179/Rev.1. WHO. 2007. Terra Farma. Presentaciones cursos 2005-2009.
276
18.
QUEDA PENDIENTE: EXAMEN ENCUESTAS

CONTACTO : ELIZABETH MARTINEZ FLORES E-mail: administracion@grupoterrafarma.com www.grupoterrafarma.com
277

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