METABOLISMOS DE NUCLEÓTIDOS, PURINAS Y PIRIMIDINAS

Los nucleótidos tienen una amplia variedad de funciones en todas las

células:
 Son los precursores del DNA y el RNA.
 El ATP, y en cierta medida el GTP, son los principales
transportadores de energía química.
 Son componentes de los cofactores NAD, FAD, S-
adenosilmetionina y coenzima A, así como de intermediarios
biosintéticos activados tales como UDP-glucosa y el CDP-
diacilglicerol.
 Algunos nucleótidos, tales como el AMPc y el GMPc, actúan
también como segundos mensajeros celulares.

Los tejidos normales del ser humano pueden sintetizar purinas y

pirimidinas a partir de intermediarios anfibólicos, en cantidades y en
momentos apropiados para satisfacer demanda fisiológica variable; por
consiguiente, los ácidos nucleicos y los nucleótidos ingeridos son no
esenciales en la dieta.

Los polinucleótidos presentes en los alimentos que ingerimos son

degradados en el intestino delgado por acción de ribonucleasas y
desoxirribonucleasas presentes en las secreciones pancreáticas, las
cuales los convierten en oligonucleótidos. Estos últimos, a su vez,
experimentan la acción de fosfodiesterasas del mismo origen, y se
obtiene una mezcla de nucleótidos. Nucleotidasas y fosfatasas
inespecíficas los descomponen en nucleósidos y fosfato inorgánico.

Los nucleósidos pueden ser absorbidos como tales por la mucosa

intestinal o sufrir hidrolisis adicional, liberando bases nitrogenadas y
azúcar. Sin embargo, la absorción intestinal de estos compuestos no
constituye un aporte sustancial al pool de nucleótidos del organismo, ya
que muy poco alcanzan la circulación general, la mayoría son
catabolizados por las células de la mucosa intestinal.
SINTESIS DE NUCLEOTIDOS
Hay dos tipos de rutas metabólicas que conducen a la formación de los
nucleótidos: las rutas de novo y las rutas de recuperación.
 La síntesis de novo de los nucleótidos empieza a partir de sus
precursores metabólicos: aminoácidos, ribosa-5-fosfato, CO2 y
NH3.
 Las rutas de recuperación reciclan las bases libres y los
nucleósidos liberados de la degradación de los ácidos nucleicos.
Ambos tipos de rutas son importantes en el metabolismo celular.

En cada ruta un aminoácido es precursor importante:

 Glicina para las purinas
 Aspartato para las pirimidinas.

La glutamina es la fuente más importante de grupos amino, jugando

este papel en cinco pasos distintos de la vía de novo. El aspartato se
utiliza también como fuente de un grupo amino en la ruta de las
purinas.

Las reservas celulares de nucleótidos (excepto el ATP) son pequeñas,

alrededor del 1 % o menos que no alcanza las cantidades necesarias
para la síntesis de DNA celular, por lo que las células tienen que
sintetizar nucleótidos durante la síntesis de ácidos nucleicos, y en
algunos casos, la síntesis de nucleótidos puede ser un factor limitante
de las velocidades de replicación y de transcripción del DNA. Debido a
la gran importancia de estos procesos en las células en división, los
agentes inhibidores de la síntesis de nucleótidos han adquirido una
gran importancia en la medicina moderna.

El aspecto fundamental de la síntesis de nucleótidos es la formación de

las bases nitrogenadas.
La ribosa se sintetiza en la vía de las pentosas.

Las rutas de síntesis de novo de purinas y de pirimidinas comparten

varios precursores importantes. El fosforribosil pirofosfato (PRPP) es
importante en ambos casos, y en estas vías la estructura de la ribosa se
mantiene en el nucleótido sintetizado.

También debemos mencionar que las enzimas que participan en la

síntesis de purinas y pirimidinas, forman parte de grandes complejos
multienzimaticos.
SINTESIS DE PURINAS
Los dos nucleótidos de purina originales de los ácidos nucleicos son la
Adenosin-monofosfato (AMP; Adenilato) y la guanosin-monofosfato
(GMP; guanilato), que contienen las bases púricas Adenina y guanina.

Precursores isotópicos de ácido úrico suministrados como alimento a

palomas establecieron la fuente de cada átomo de una purina e
iniciaron el estudio de los intermediarios de la biosíntesis de purina.
Tejidos de aves sirvieron como una fuente de genes clonados que
codifican para enzimas de la biosíntesis de purina y las proteínas
reguladoras que controlan el índice de biosíntesis de purina.

Los procesos que contribuyen a la biosíntesis de nucleótidos de purina

son:
1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo).
2. Reacciones de recuperación: Fosforribosilación de purinas,
fosforilación de nucleósidos purina.

La figura lustra los intermediarios y las 11 reacciones catalizadas por

enzimas que convierten a la α-D-ribosa-5-fosfato en inosina
monofosfato (IMP).

Además de ser el primer intermediario formado en la vía de novo para la

biosíntesis de purina, el 5-fosforribosil-5-pirofosfato (PRPP) es un
intermediario en la biosíntesis de nucleótidos pirimidinas, NAD+ y
NADP+.
Derivados del tetrahidrofolato contribuyen con los carbonos añadidos
en las reacciones ④ y ⑩. Los estados de deficiencia de purina, aunque
son raros en seres humanos, por lo general reflejan una deficiencia de
ácido fólico. En la quimioterapia de cáncer se han usado compuestos
que inhiben la formación de tetrahidrofolatos y que, por ende, bloquean
la síntesis de purina. Los compuestos inhibidores y las reacciones que
inhiben comprenden azaserina (reacción ⑤), diazanorleucina (reacción
②), 6-mercaptopurina (reacciones ⑬ y ⑭), y ácido micofenólico
(reacción ⑭).

A continuación, a partir de IMP se produce AMP y GMP.

La transferencia subsiguiente de fosforilo desde ATP convierte el AMP y

el GMP en ADP y GDP. La conversión de GDP en GTP incluye una
segunda transferencia de fosforilo desde el ATP, mientras que la
conversión de ADP en ATP se logra principalmente mediante
fosforilación oxidativa.
REACCIONES DE RECUPERACIÓN DE PURINAS PARA FORMAR
NUCLEÓTIDOS
La conversión de purinas, sus ribonucleósidos, y sus
desoxirribonucleósidos en mononucleótidos incluye “reacciones de
recuperación” que requieren mucha menos energía que la síntesis de
novo. El mecanismo más importante comprende fosforribosilación por
PRPP de una purina (Pu) libre para formar una purina
5′mononucleótido (PuRP).

Pu + PRPP → Pu-RP + PPi

La transferencia de fosforilo desde ATP, catalizada por la adenosina e

hipoxantinafosforribosil transferasas, convierte a la adenina,
hipoxantina y guanina en sus mononucleótidos.

Una carencia genética de actividad de hipoxantina-guanina

fosforribosiltransferasa, se ha descrito en niños varones y se
manifiestea con una serie de síntomas peculiares que se conocen como
Síndrome de Lesch-Nyhan. La enfermedad se manifiesta alrededor de
los 2 años de edad, los niños padecen retraso mental y mala
coordinación. Son además, hostiles y muestran tendencias
autodestructivas (muerden los labios y dedos de manos y pies).
Este síndrome es ilustrativo de la importancia de las rutas de
recuperación. La hipoxantina y la guanina, se forman continuamente
como productos de degradación de los ácidos nucleicos. En ausencia de
la enzima, aumentan los niveles de PRPP, lo que conduce a un
incremento de la síntesis de novo de purinas, que a su vez repercute en
niveles elevados de ácido úrico y a lesiones tisulares parecidas a la gota.

El cerebro depende especialmente de las rutas de recuperación, hecho

que puede estar relacionado con los trastornos en el sistema nervioso
central.
Un segundo mecanismo de recuperación incluye la transferencia de
fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleósido (PuR):

Pu-R + ATP → PuR-P + ADP

La fosforilación de los nucleótidos purina, catalizada por la adenosina

cinasa, convierte la adenosina y la desoxiadenosina en AMP y dAMP. De
manera similar, la desoxicitidina cinasa fosforila a la desoxicitidina y a
la 2′desoxiguanosina, lo que forma dCMP y dGMP.

El hígado, el principal sitio de biosíntesis de nucleótidos de purina,

proporciona purinas y nucleósidos de purina para recuperación y para
utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis. El tejido del cerebro
de seres humanos tiene cifras bajas de PRPP glutamil amidotransferasa
(reacción ②) y, por consiguiente, depende en parte de purinas
exógenas. Los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares no pueden
sintetizar 5-fosforribosilamina (estructura III)y, por tanto, utilizan
purinas exógenas para formar nucleótidos.

REGULACION DE LA SINTESIS DE PURINAS

Tres mecanismos principales de retroalimentación cooperan en la
regulación de la velocidad global de síntesis de novo de los nucleótidos
purinicos.

El primero de estos mecanismos se ejerce sobre la primera reacción

específica de la síntesis de purinas catalizada por la enzima glutamina-
PRPP amidotransferasa, que es inhibida por los productos finales IMP,
AMP y GMP. El AMP y el GMP actúan de manera sinérgica en esta
inhibición.
En el segundo mecanismo de control, un exceso de GMP en la célula
inhibe la formación de xantilato a partir de inosinato, catalizada por la
IMP deshidrogenasa, sin afectar la formación de AMP. Una acumulación
de adenilato inhibe la formación de adenilosuccinato por la
adenilosuccinato sintetasa, sin que se vea afectada la síntesis de GMP.

El tercer mecanismo, el GTP es necesario para la conversión de IMP en

AMP, mientras que el ATP es necesario para la conversión de IMP en
GMP, un control reciproco que tiende a equilibrar la síntesis de los dos
ribonucleótidos.

El mecanismo de control final es la inhibición de la síntesis de PRPP por

regulación alostérica de la ribosa fosfato pirofosfato quinasa. Esta
enzima es inhibida por ADP Y GDP y por los metabolitos de otras rutas
en las que el PRPP es el punto de inicio.

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA

La figura ilustra los intermediarios y las enzimas de la biosíntesis de
nucleótido pirimidinas. El catalítico para la reacción inicial es la
carbamoil fosfato sintasa II citosólica.

De esta manera, la compartamentalización proporciona un fondo

común independiente de carbamoil fosfato para cada proceso. El PRPP,
un participante temprano de la síntesis de nucleótido purina, es un
participante mucho más tardío en la biosíntesis de pirimidinas.

El metotrexato bloquea la reducción de dihidrofolato. Afecta la reacción

catalizada por la timidilato sintasa (reacción ⑫) que es la única
reacción de la biosíntesis de nucleótido pirimidinas que requiere un
derivado de tetrahidrofolato. Inhibiendo así la división celular.
El alopurinol y el fármaco anticáncer 5-fluorouracilo son sustratos
alternos para la orotato fosforribosiltransferasa (reacción ⑤).

Alrededor del 10 % de la población humana (y hasta el 50% en las

comunidades pobres) padece deficiencia de ácido fólico. Cuando la
deficiencia es grave provoca enfermedades cardiacas, cáncer y algunos
tipos de disfunción cerebral.

Al menos una parte de los síntomas resulta de la disminución de la

síntesis de Timidilato que provoca una incorporación anormal de
uracilo en el DNA. El uracilo es reconocido por los sistemas de
reparación del DNA y es eliminado. La presencia de niveles elevados de
uracilo en el DNA origina cortes en las cadenas de DNA, que pueden
afectar gravemente la función y la regulación de DNA nuclear, para
provocar finalmente los efectos descritos en el corazón y el cerebro, así
como un aumento de la mutagénesis que favorece el cáncer.

REACCIONES DE RECUPERACIÓN DE PIRIMIDINA

Las células de mamífero reutilizan pocas pirimidinas libres, las
“reacciones de recuperación” convierten los pirimidinas ribonucleósidos
uridina y citidina, y los pirimidinas desoxirribonucleósidos timidina y
desoxicitidina hacia sus nucleótidos respectivos.
Guanina + PRPP → GMP + PPi
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi

Las fosforribosiltransferasas (cinasas) catalizan la transferencia del

grupo γ-fosforilo de ATP hacia los difosfatos de la 2′-desoxicitidina, 2′-
desoxiguanosina y 2′desoxiadenosina, convirtiéndolos en sus
nucleósidos trifosfatos correspondientes.
NDP + ATP → NTP + ADP
dNDP + ATP → dNTP + ADP

REGULACION DE LA SINTESIS DE PIRIMIDINAS

Las actividades de la primera y segunda enzimas de la biosíntesis de
nucleótido pirimidinas están controladas por medio de regulación
alostérica. La carbamoil fosfato sintasa II (reacción ①) es inhibida por
UTP y nucleótidos purina, pero activada por el PRPP.
La aspartato transcarbamoilasa (reacción ②) es inhibida por CTP, pero
activada por ATP. Además, las primeras tres y las últimas dos enzimas
de la vía están reguladas por represión y desrepresión coordinadas.
Las biosíntesis de purina y pirimidinas corren parejas una con otra
cuantitativamente, esto es, mol por mol, lo que sugiere control
coordinado de su biosíntesis. Varios sitios de regulación cruzada
caracterizan las vías que conducen a la biosíntesis de nucleótidos
purina y pirimidinas. La PRPP sintasa (reacción ①) que forma un
precursor esencial para ambos procesos, es inhibida por retroacción por
los nucleótidos purina y pirimidinas.

CATABOLISMO DE PURINAS
Los humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úrico.
En mamíferos que no son los primates superiores, la uricasa convierte
el ácido úrico en el producto hidrosoluble alantoína. Empero, dado que
los seres humanos carecen de uricasa, en ellos el producto terminal del
catabolismo de la purina es el ácido úrico.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS

Aun cuando los estados de deficiencia de purina son raros en seres
humanos, hay muchos trastornos genéticos del catabolismo de purina.
Las hiperuricemias pueden diferenciarse con base en si los enfermos
excretan cantidades normales o excesivas de uratos totales. Algunas
hiperuricemias reflejan defectos enzimáticos específicos. Otras son
consecutivas a enfermedades como cáncer o psoriasis que aumentan el
recambio de tejido.

Gota
La gota es una enfermedad de las articulaciones debida a una concentración
elevada de ácido úrico en la sangre y en los tejidos. Cuando las cifras
séricas de urato exceden el límite de solubilidad, el urato de sodio se
cristaliza en los tejidos blandos y las
articulaciones, y origina una reacción inflamatoria, la artritis
gotosa. Los riñones también resultan afectados, porque el exceso de
ácido úrico se deposita en los túbulos renales.

La gota afecta principalmente a los individuos de sexo masculino.

Su causa exacta es desconocida, pero a menudo se implica una

deficiencia genética de alguna enzima del metabolismo de purinas,
principalmente a nivel de la PRPP sintasa (reacción ①). Cada defecto p.
ej., una Vmáx alta, afinidad incrementada por la ribosa 5fosfato, o
resistencia a inhibición por retroacción, da por resultado producción y
excreción excesivas de catabolitos de purina.

La gota se trata eficazmente mediante una combinación de terapia

nutricional y farmacológica. Deben suprimirse de la dieta los alimentos
especialmente ricos en nucleótidos y ácidos nucleicos, tales como el
hígado o los productos gladulares.

Se consigue una mejoría importante de los síntomas con el fármaco

alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, la enzima que cataliza la
transformación de purinas en ácido úrico. El alopurinol es un sustrato
de la xantina oxidasa que convierte alopurinol en oxipurinol
(aloxantina). El oxipurinol inactiva la forma reducida de la enzima al
permanecer unida al sitio activo. Cuando esta enzima esta inhibida, los
productos de excreción son la xantina y la hipoxantina, que son más
hidrosolubles que el ácido úrico y tienen menor probabilidad de formar
depósitos cristalinos.
Enfermedad de von Gierke
La producción excesiva de purina y la hiperuricemia en la enfermedad
de von Gierke (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa) son una consecuencia
de generación aumentada del precursor de PRPP, ribosa-5-fosfato. Una
acidosis láctica relacionada incrementa el umbral renal para urato, lo
que aumenta los uratos corporales totales.

Hipouricemia
La hipouricemia y la excreción incrementada de hipoxantina y xantina
muestran vínculo con deficiencia de xantina oxidasa debido a un
defecto genético o a daño hepático grave. Los individuos con una
deficiencia enzimática grave pueden tener xantinuria o litiasis por
xantina.

Deficiencia de adenosina desaminasa y de nucleósido purina

fosforilasa
La deficiencia de adenosina desaminasa provoca una inmunodeficiencia
grave, en la cual los linfocitos T y los linfocitos B son escasos y
disfuncionales. La falta de ADA conduce a un aumento de unas 100
veces en la concentración de dATP, un potente inhibidor de la ribo
nucleótido redutactasa, y además provoca un déficit general de los otros
dNTP en los linfocitos T. Las bases de toxicidad en los linfocitos B son
menos claras. Los individuos con deficiencia de ADA carecen de un
sistema inmune eficaz y no pueden sobrevivir a menos que se les
mantenga aislado en un ambiente, o burbuja estéril.

En ausencia de reemplazo de enzima o de trasplante de médula ósea,

los lactantes suelen sucumbir a infecciones mortales.

La deficiencia de nucleósido purina fosforilasa muestra vínculo con una

deficiencia grave de células T pero función de células B al parecer
normal. Las disfunciones inmunitarias parecen depender de
acumulación de dGTP y dATP, que inhiben la ribonucleótido reductasa
y, de esta manera, agotan los precursores de DNA en las células.

CATABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS

El catabolismo de las pirimidinas forma productos muy hidrosolubles:
CO2, NH3, βalanina y βaminoisobutirato.

Los seres humanos transaminan el β-amino isobutirato hacia

metilmalonato semialdehído, que a continuación forma succinilCoA.
La excreción de β-aminoisobutirato aumenta en la leucemia y en la
exposición grave a rayos X, debido al incremento de la destrucción de
DNA. Aun así, muchas personas de ascendencia china o japonesa
excretan de modo sistemático β-aminoisobutirato.

Los trastornos del metabolismo de la β-alanina y del β-aminoisobutirato

surgen por defectos de las enzimas del catabolismo de pirimidinas;
éstoscomprenden aciduria β-hidroxibutírica, un trastorno debido a
deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina
deshidrogenasa. La enfermedad genética refleja una falta de la enzima.

Un trastorno del catabolismo de pirimidinas, también conocido como

uraciluriatiminuria combinada es, asimismo, un trastorno del
metabolismo del β-aminoácido, puesto que la formación de βalanina y
de β-aminoisobutirato está alterada.

Cuando se debe a un error congénito, hay serias complicaciones

neurológicas. Una forma no genética se desencadena por la
administración del fármaco anticáncer 5-fluorouracilo a pacientes que
tienen concentraciones bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa.

Puesto que los catabolitos de la pirimidinas son hidrosolubles, su

producción excesiva no origina anormalidades clínicas.

El cuadro muestra una lista excepciones.

En la hiperuricemia vinculada con producción excesiva grave de PRPP,
hay producción exagerada de nucleótidos pirimidinas y excreción
aumentada de β-alanina.
Dado que se necesita N5,N10metilenotetrahidrofolato para la síntesis
del timidilato, los trastornos del metabolismo del folato y de la vitamina
B12 producen deficiencias de TMP.

Acidurias oróticas
La aciduria orótica que acompaña al síndrome de Reye probablemente
es una consecuencia de la incapacidad de mitocondrias dañadas de
manera grave para usar carbamoil fosfato, que entonces queda
disponible para la producción citosólica excesiva de ácido orótico.

La aciduria orótica tipo I refleja una deficiencia tanto de orotato

fosforribosiltransferasa como de orotidilato descarboxilasa (reacciones
⑤ y ⑥)
La aciduria orótica tipo II, más rara, se debe a una deficiencia sólo de
orotidilato descarboxilasa (reacción ⑥).

La deficiencia de una enzima del ciclo de la urea ocasiona

excreción de precursores de pirimidinas
La excreción incrementada de ácido orótico, uracilo y uridina acompaña
a una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa en las mitocondrias del
hígado.
El carbamoil fosfato excesivo sale hacia el citosol, donde estimula la
biosíntesis de nucleótido pirimidinas. Los alimentos con alto contenido
de nitrógeno aumentan la aciduria orótica leve resultante.

La aciduria orótica puede precipitarse por fármacos

El alopurinol, un sustrato alternativo para la orotato
fosforribosiltransferasa (reacción ⑤), compite con el ácido orótico. El
producto nucleótido resultante también inhibe a la orotidilato
descarboxilasa (reacción ⑥), lo que da por resultado aciduria orótica y
orotidinuria. La 6-azauridina, después de conversión en 6-azauridilato,
también inhibe de manera competitiva a la orotidilato descarboxilasa
(reacción ⑥), lo que incrementa la excreción de ácido orótico y
orotidina. Se han identificado cuatro genes que codifican para
transportadores de urato. Dos de las proteínas codificadas están
ubicadas en la membrana apical de células de los túbulos proximales.