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610 Farmacología humana
Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+] a la altura Tabla 35-1. Efectos cardíacos de la digoxina
de las proteínas contráctiles durante la sístole, lo que ex-
plicaría el incremento del número de interacciones ac- Aumenta la contractilidad cardíaca
tina–miosina y de la contractilidad cardíaca. Otros me-
Acciones electrofisiológicas
canismos que podrían contribuir, aunque en menor
Disminuye la frecuencia sinusal
grado, al aumento de la [Ca2+]i serían la liberación de Ca2+ Aumenta el automatismo ectópico cardíaco
desde el retículo sarcoplásmico provocado por el Ca2+ y Prolonga el período refractario del nodo AV
el aumento de la corriente de entrada de Ca2+ a través de Acorta la duración del potencial de acción y de los períodos
los canales de tipo L. Sin embargo, esta segunda posibi- refractarios auricular y ventricular
lidad al parecer no es muy importante en el corazón, ya Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intra-
que el aumento de [Ca2+]i acelera el proceso de inactiva- cardíaca
ción de la corriente de entrada de Ca2+.
El aumento de la [Ca2+]i no sólo es responsable del au- Acciones neurohumorales
mento de la contractilidad, sino también de algunos sig- Aumenta el tono vagal
Inhibe el tono simpático
nos cardíacos de la intoxicación digitálica, como los pos-
Reduce la actividad de la renina plasmática
potenciales tardíos o el acortamiento de la duración del
potencial de acción cardíaco, ya que el aumento de la
[Ca2+]i activa una corriente de salida de K+.
evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento de la
contractilidad y del volumen minuto aparece tanto en el
3. Efectos cardiovasculares corazón normal como en el insuficiente, aunque es mu-
Los digitálicos actúan directamente sobre las células cho más marcado en este último y persiste a lo largo del
musculares cardíacas, incrementando su actividad con- tiempo, lo que indica que no aparece tolerancia a sus efec-
tráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su ac- tos. Como consecuencia, desplaza la curva presión-volu-
tividad eléctrica (tabla 35-1). Este aumento de la con- men hacia arriba y hacia la izquierda, es decir, aumenta
tractilidad y del volumen minuto cardíacos produce im- el volumen minuto para cualquier presión de llenado ven-
portantes cambios en los mecanismos compensadores tricular (fig. 35-7).
neuroendocrinos, que activan la disminución del volumen
minuto. La digoxina produce vasoconstricción coronaria en preparaciones
vasculares aisladas. Sin embargo, este efecto no se observa en el cora-
zón insuficiente ya que, al reducir la presión telediastólica ventricular
3.1. Efectos sobre la contractilidad cardíaca y prolongar la diástole (produce bradicardia), podría aumentar incluso
el aporte sanguíneo coronario. Además, aunque el aumento de la con-
En preparaciones cardíacas aisladas, la digoxina au- tractilidad miocárdica tiende a aumentar las demandas miocárdicas de
O2, este efecto es contrarrestado por la reducción del tamaño cardíaco
menta la velocidad de acortamiento y la fuerza contrác-
til máxima, a la vez que acelera la relajación muscular,
por lo que disminuye la duración de la sístole, es decir, 6
produce una contracción más rápida, más corta y más Normal
potente.
Volumen minuto (l/min)
Insuficiencia
En voluntarios sanos, la digoxina produce una vaso- cardíaca + digoxina
constricción arteriovenosa moderada que aumenta li-
geramente las resistencias sistémicas y la presión arte-
rial, a la vez que disminuye el retorno venoso, facilitando
la acumulación de sangre a nivel portal. Estas acciones
2 Insuficiencia
contrarrestan, en parte, su efecto inotrópico positivo y cardíaca
explican por qué en estos individuos la digoxina no au-
bajo volumen
Síntomas de
y de la tensión parietal ventricular, y de la frecuencia cardíaca que pro- tivo o a su capacidad para inhibir la activación neurohu-
duce. Ello explicaría por qué la digoxina incluso puede disminuir los moral que presentan.
episodios de angina en pacientes con cardiopatía isquémica.
Tabla 35-2. Efectos de los digitálicos sobre las propiedades eléctricas del corazón
Efectos directos
Automatismo Automatismo Aumenta Aumenta Anormal y pospotencia-
anormal les tardíos
Período refractario Se acorta Se prolonga Se acorta
Velocidad de conducción Disminuye Disminuye Disminuye
4. Propiedades farmacocinéticas
5. Intoxicación digitálica
La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una bio-
disponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen por esta La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico
vía al cabo de 30-90 min (más tarde cuando se toma con (fig. 35-10), por lo que la intoxicación digitálica continúa
los alimentos) y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 ho- siendo relativamente frecuente, si bien tiende a disminuir
ras. Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de como consecuencia de que se conocen mejor sus accio-
5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 min. Se une poco nes, su utilización es cada vez menos frecuente al dispo-
(25 %) a proteínas plasmáticas y se distribuye amplia- ner de otras alternativas terapéuticas, se utilizan dosis
mente por el organismo (VD = 4-7 l/kg), atravesando la bajas, se reconocen las numerosas interacciones farma-
barrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula en cológicas que presenta y se monitorizan sus niveles plas-
corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones máticos en los pacientes hospitalizados más graves. En
10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, no nuestro medio es frecuente prescribir dosis bajas de di-
se acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debe goxina e indicar al paciente que la tome sólo 5 días a la
calcularse de acuerdo con el peso magro corporal y no semana. Esta práctica carece de base científica y permite
con el peso total corporal. Las concentraciones terapéu- asegurar que algunos pacientes no están recibiendo la do-
ticas plasmáticas de digoxina oscilan entre 0,5 y 2 ng/ml. sis de digoxina necesaria para controlar la insuficiencia
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 617
100
b) Neurológicas (cefaleas, fatiga, neuralgias y pares-
tesias) y psiquiátricas (delirio, desorientación, confusión,
psicosis y alucinaciones). La desorientación y la confu-
Porcentaje de pacientes intoxicados
6. Factores que alteran la respuesta distribución como el aclaramiento renal de digoxina, lo que incrementa
sus niveles plasmáticos y su semivida, y obliga a reducir las dosis de so-
a los digitálicos. Interacciones farmacológicas brecarga y/o mantenimiento.
d) Tras administrar fármacos que desplazan a la digoxina de su
unión a proteínas plasmáticas (fenitoína, antidiabéticos orales, anticoa-
6.1. Situaciones en que disminuye gulantes orales y clofibrato).
la digoxinemia
a) Cuando existe incumplimiento terapéutico y/o una disminu-
ción de la absorción oral de la digoxina. La absorción intestinal puede 6.4. Hipersensibilidad real
disminuir como consecuencia del edema de la mucosa digestiva pro-
Corresponde a diversas situaciones en que aparecen signos de into-
ducido por la propia insuficiencia cardíaca o por causa yatrógena. An-
xicación, aun cuando los valores de la digoxinemia están dentro del
tiácidos, espasmolíticos, neomicina, colestiramina, colestipol, sulfasa-
rango terapéutico.
lazina, fenobarbital o fenitoína reducen la absorción de digoxina en
más del 25 %. La administración de digoxina 2 horas antes que estos
a) La incidencia de arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculares
fármacos minimiza la disminución de la absorción de digoxina. Los
o bloqueo AV) aumenta cuando la digoxina se administra en pacientes
alimentos ricos en fibra disminuyen la velocidad de absorción, pero
con cardiomegalia, miocardiopatías difusas, amiloidosis, cardiopatía is-
no modifican la cantidad total absorbida. También disminuye la ab-
quémica o infarto de miocardio reciente. Lo mismo sucede durante la
sorción en pacientes que reciben fármacos que aceleran el tránsito in-
cirugía cardíaca, por lo que se recomienda reducir la dosis de digoxina
testinal (metoclopramida), con diarrea o con procesos inflamatorios
24-48 horas antes de la intervención.
intestinales.
b) Alteraciones electrolíticas. La causa más frecuente de intoxi-
b) Al aumentar la velocidad de aclaramiento renal de la digoxina,
cación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos o
algo que sucede en niños o cuando se administran fármacos vasodila-
del asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia au-
tadores, como el nitroprusiato o la hidralazina, que aumentan el flujo
menta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacos
sanguíneo renal.
de la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.
c) Cuando aumenta el volumen de distribución (en niños o emba-
Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hi-
razadas), proceso que puede asociarse a mayor aclaramiento renal de
popotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocor-
digoxina (tiroxina o hipertiroidismo).
ticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxi-
cación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada la
administración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de in-
6.2. Situaciones en que disminuye toxicación digitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, la
la sensibilidad a los digitálicos hipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores de
Son aquellas circunstancias en que la digoxinemia está dentro del K+. La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia car-
rango terapéutico, pero la concentración mínima terapéutica está ele- díaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en dia-
vada, por lo que la respuesta clínica es insuficiente (p. ej., miocardio- béticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o
patías difusas), o la concentración mínima tóxica está elevada y permite que reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al mio-
aumentar la dosis con menor riesgo de toxicidad (p. ej., en niños y ta- cardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por el
quicardias supraventriculares). contrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen. El riesgo
de intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis me-
tabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), que
6.3. Situaciones en que aumenta la digoxinemia también inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente. De todo lo anterior
se deduce la importancia de controlar las alteraciones electrolíticas y
a) Al aumentar la biodisponibilidad oral de la digoxina, algo que del equilibrio ácido-base en el paciente tratado con digoxina.
sucede con fármacos que retrasan el tránsito digestivo (anticolinérgi- c) El aumento del tono simpático, fisiológico (ejercicio) o yatró-
cos) o que inhiben su destrucción por el jugo gástrico ácido o que inhi- geno (agonistas b-adrenérgicos utilizados en pacientes con broncopa-
ben la degradación de la digoxina por el jugo gástrico ácido (omepra- tía obstructiva crónica) facilita la aparición de arritmias digitálicas.
zol), tras la administración de dosis altas de mantenimiento de digoxina d) Bloqueantes de los canales del Ca2+, anestésicos generales, blo-
o de antibióticos (tetraciclinas y eritromicina), que destruyen el Eu- queantes b-adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (qui-
bacterium lentum, que degrada la digoxina en el intestino. nidina y disopiramida) y Ic (flecainida y propafenona) disminuyen la
b) Cuando disminuye la eliminación renal de digoxina, algo que contractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digo-
sucede en ancianos, tras dosis excesivas de diuréticos y en pacientes hi- xina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).
potiroideos o con insuficiencia renal. En todas estas circunstancias, aun-
que aumenta la eliminación biliar de digoxina, es necesario reducir la
dosis de digoxina. Captoprilo, quinidina, propafenona, amiodarona y
algunos bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamilo, diltiazem, ni-
7. Aplicaciones terapéuticas
fedipino o nitrendipino) disminuyen el volumen de distribución y la ex-
creción renal de digoxina, incrementando la digoxinemia y el riesgo de 7.1. Insuficiencia cardíaca
intoxicación digitálica (bloqueo AV). Con estos fármacos se debe re-
ducir a la mitad la dosis de digoxina, monitorizar la digoxinemia y vigi- La digoxina continúa siendo el fármaco de elección
lar el ECG. Los diuréticos ahorradores de K+ (espironolactona, amilo- cuando ésta se asocia a fibrilación/flúter auricular con res-
rida y triamtereno) disminuyen la fijación cardíaca y la secreción tubular puesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhi-
renal de digoxina, aumentando la digoxinemia, aun cuando su efectivi-
dad disminuya. Ciclosporina e indometazina también disminuyen la eli- bidores de la enzima de conversión de la angiotensina
minación renal de digoxina; ello explica las marcadas variaciones de la (IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil en
digoxinemia observadas en pacientes con trasplante renal tratados con pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sis-
ciclosporina. tólica. En estos pacientes en ritmo sinusal con insufi-
c) Cuando disminuye su volumen de distribución, algo que sucede
en obesos; por ello, en estos pacientes la dosis se debe calcular en fun-
ciencia cardíaca sistólica sintomática (clase funcional III-
ción del peso magro y no del peso total del enfermo. En hipotiroideos IV y fracción de eyección < 35 %), la digoxina reduce la
y en pacientes con insuficiencia renal disminuyen tanto el volumen de sintomatología, mejora la situación hemodinámica (dis-
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 619
minuye la presión de llenado ventricular y aumenta el vo- asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ven-
lumen minuto) e incrementa la tolerancia al ejercicio. Los tricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: res-
mejores resultados se obtienen cuando existe una dis- tablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, y
función sistólica importante (tercer ruido, fracción de controlar la frecuencia ventricular entre 60 y 90 latidos
eyección < 40 %, síntomas en reposo y cardiomegalia) por minuto a fin de conseguir un llenado diastólico del
asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hi- ventrículo izquierdo hemodinámicamente satisfactorio.
pertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas con Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimir
fallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxina la velocidad de conducción a través del nodo AV y pro-
en pacientes que no se controlan con diuréticos y vaso- longar el período refractario a este nivel, tanto por au-
dilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacas mentar el tono vagal como por una acción directa. La di-
graves con baja fracción de eyección, que cursan con hi- goxina controla bien la frecuencia ventricular en reposo,
potensión y en las que los vasodilatadores están con- pero no durante el ejercicio, por lo que en muchos pa-
traindicados. cientes debe asociarse a otros fármacos que también de-
Sin embargo, puesto que aumenta la [Ca2+]i, la digo- primen la conducción AV (b-bloqueantes, verapamilo o
xina no está indicada en pacientes con disfunción diastó- diltiazem). En algunos pacientes, la digoxina transforma
lica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficiencia el flúter en fibrilación auricular, ya que por su acción va-
cardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas ar- gal acorta el período refractario auricular, facilitando la
teriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget, fragmentación del frente de onda del flúter en múltiples
pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos que ondas de curso irregular e independiente, características
haya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auri- de la fibrilación auricular.
cular). Tampoco se ha demostrado que aumenta el volu- b) Taquicardia supraventricular paroxística. La di-
men minuto en pacientes con fallo ventricular derecho goxina no suprime la arritmia y, a lo sumo, reduce la fre-
(cor pulmonale y estenosis pulmonar). cuencia ventricular al deprimir la velocidad de conduc-
ción a través del nodo AV, por lo que en la actualidad ha
Uno de los aspectos más controvertidos dentro de las indicaciones sido desplazada por flecainida, sotalol y amiodarona. Esta
de la digoxina lo constituyen los pacientes con insuficiencia cardíaca en
arritmia aparece durante la intoxicación digitálica, por lo
ritmo sinusal. En los estudios PROVED y RADIANCE se analizaron
los efectos de la supresión de la digoxina en pacientes en ritmo sinusal que antes de utilizar digoxina es preciso descartar esta
con insuficiencia cardíaca sistólica, en grado funcional II-III, con frac- posibilidad.
ción de eyección ² 35 %, que se encontraban estabilizados tras 3 meses c) Taquicardias por reentrada intranodal. En la ac-
de tratamiento con digoxina oral (0,125-0,5 mg/día; digoxinemia, 0,7- tualidad, la digoxina ha sido reemplazada parcialmente
2 ng/ml) y diuréticos y, en el caso del RADIANCE, un IECA. En am-
bos estudios, los pacientes a los que se les había suprimido la digoxina
por adenosina, verapamilo, diltiazem y b-bloqueantes,
presentaron un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca evaluada fármacos a los que puede asociarse para controlar ade-
por una reducción de la tolerancia al ejercicio físico y de la fracción de cuadamente la frecuencia ventricular. La digoxina no se
eyección y mayor número de ingresos por descompensación cardíaca. administrará en pacientes con síndrome de Wolff-Par-
Recientemente, se han publicado los datos del estudio DIG en el
kinson-White y fibrilación auricular, ya que al acelerar la
que se analizaron los efectos de la digoxina en 7.788 pacientes en ritmo
sinusal con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III y fracción de conducción anterógrada a través de la vía accesoria puede
eyección ² 45 % y que recibían diuréticos e IECA. Tras un seguimiento aumentar marcadamente la frecuencia ventricular.
de 37 meses, la digoxina no reducía la mortalidad total o cardiovascu-
lar, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insufi-
ciencia cardíaca o por causa cardiovascular, lo que sugiere que retrasa 8. Pautas de digitalización
el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxina
aumentaba la mortalidad arritmogénica o por infarto de miocardio, lo 8.1. Normas de carácter general
que se asocia a una mayor incidencia de intoxicación digitálica. A la
vista de estos resultados y dado que los IECA reducen la mortalidad en No deben ser rígidas sino que deben individualizarse
estos pacientes, es posible que en el futuro la digoxina pueda ser des-
según la edad, peso corporal, función renal (aclaramiento
plazada por IECA, diuréticos y los nuevos antagonistas neurohormo-
nales (bloqueantes b-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la de creatinina), gravedad del cuadro y la existencia de fac-
angiotensina II o de la aldosterona) hacia una posición menos relevante tores que modifican la sensibilidad a los digitálicos y con-
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, excepción hecha trolarse según la respuesta clínica (tabla 35-3).
de aquellos pacientes en los que ésta se asocia a fibrilación auricular. La digitalización puede conseguirse: a) de forma rá-
Se ha propuesto la administración profiláctica de digoxina en pa-
cientes que van a sufrir cirugía coronaria con el fin de controlar las po-
pida, administrando 1-2 mg de digoxina en varias dosis a
sibles arritmias supraventriculares. Sin embargo, si no existe cardiome- lo largo de 24 horas o 0,5 mg seguidos de 0,25 mg cada
galia ni insuficiencia cardíaca sintomática, no parece que esta práctica 4 horas por vía IV. En la actualidad, este procedimiento
esté justificada. no es aconsejable, ya que no permite individualizar el tra-
tamiento y aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca, por
7.2. Arritmias supraventriculares lo que siempre se realizará bajo estricto control médico.
Tampoco está justificado en casos de emergencia, ya que
a) Flúter y fibrilación auricular. La digoxina es el fár- disponemos de fármacos muy efectivos por vía IV tanto
maco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca para controlar los síntomas de la insuficiencia cardíaca
620 Farmacología humana
1. Dosificación general
Recién nacido
Prematuro 15-30 1-9 1-2
A término 8-10 10 1-2
Niños
De 2 meses a 2 años 35 15-25 1,5-3,5
De 3 a 5 años 35 6-12 1-2
Adulto 10-20 3-6 (' 0,25 mg/día) 0,5-1,5
Anciano 10-20 1,5-3 (' 0,125 mg/día) 0,5-1,5
Enfermo renal
Moderado 10-20 1,5-3 (' 0,125 mg/día) 1-2
Anúrico 5-10 1,5 (' 0,125 mg/48 horas) 1-2
Fibrilación auricular 20 6-12 (0,375-0,75 mg/día) 1-2,5
como las taquicardias supraventriculares y b) de forma puede alcanzarse ya con 1 ng/ml, por lo que el incremento de la digo-
lenta, por vía oral, el tiempo necesario para alcanzar ni- xinemia por encima de esta cifra no reportará beneficio clínico alguno
y sí mayor riesgo de intoxicación digitálica. Sin embargo, es preciso re-
veles plasmáticos estables de digoxina es de 5 semividas calcar que no existe un nivel plasmático a partir del cual aparezcan sig-
(unos 7 días); a continuación se pasa a la dosis de mante- nos de toxicidad, observándose que en un grupo de pacientes con di-
nimiento, que debe reponer la digoxina que se elimina goxinemias similares unos presentan signos de intoxicación y otros no.
diariamente (30 % de la dosis inicial). Esta dosis es de Existe cierta relación entre valores de digoxinemia y los efectos tera-
péuticos y tóxicos de la digoxina, de tal forma que valores de digoxine-
unos 0,25 mg/día en adultos y aumenta a 0,375-0,5 mg/día mia comprendidos entre 1 y 1,5 ng/ml permiten alcanzar el aumento
en enfermos con fibrilación auricular, mientras que en an- máximo de la contractilidad con el menor riesgo de intoxicación digi-
cianos y en enfermos renales (aclaramiento de creatinina tálica. Por lo tanto, la digoxinemia alcanza su verdadero significado sólo
² 20 ml/min) se reducirá a 0,125 mg/día y en anúricos a cuando se interpreta conjuntamente con la clínica (disminución de la
0,125 mg cada 48 horas. Existen nomogramas que indi- cardiomegalia, de la disnea, del tercer ruido o de la frecuencia ventri-
cular y aparición de diuresis) y la potasemia. En pacientes con fibrila-
can las dosis de digoxina en función del peso magro y el ción auricular, lo idóneo es correlacionar la digoxinemia con el control
aclaramiento de creatinina del paciente. Las vías de ad- de la frecuencia ventricular, siendo ésta la que en ausencia de signos de
ministración y las dosis de digitalización y de manteni- intoxicación digitálica nos permitirá modificar la dosis de digoxina.
miento aparecen en la tabla 35-3.
La determinación de la digoxinemia (niveles terapéuticos = 0,5- 8.2. Pacientes pediátricos
2 ng/ml) permite ajustar la dosis en pacientes o situaciones que modifi-
can la farmacocinética del fármaco (ancianos, nefropatías, obesos e hi- Los prematuros y los lactantes requieren dosis más ba-
pertiroideos), comprobar si el enfermo está tratado adecuadamente, si jas de digoxina ya que tienen disminuida la función renal,
sigue el tratamiento o si la pobre respuesta a éste se asocia o no a ni- aumentando la dosis necesaria a medida que el niño crece
veles subterapéuticos del fármaco. Las muestras de sangre se tomarán
(tabla 35-3). Por ello, en esta población la dosis de digo-
al menos 12 horas después de la última dosis, cuando los niveles san-
guíneos y tisulares estén en equilibrio; en pacientes anúricos, la deter- xina siempre debe individualizarse, evitando administrar
minación se realizará al cabo de 48 horas. La determinación de la di- la digoxina inmediatamente antes o después de las comi-
goxinemia por radioinmunoanálisis tiene baja especificidad y presenta das para evitar que los vómitos puedan originar una pér-
reacciones cruzadas con sustancias del tipo digoxina que aparecen en dida indeterminada de la dosis administrada. Los niños
pacientes embarazadas o con insuficiencia renal, hepática o cardíaca.
La mayoría de los estudios indican que no hay una relación lineal
presentan signos de intoxicación similares a los del adulto,
entre valores de digoxinemia y la magnitud del efecto inotrópico posi- si bien pueden presentar cuadros neurológicos y convul-
tivo. En muchos pacientes, el aumento máximo de la contractilidad siones cuando el ECG no muestra alteraciones impor-
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 621
tantes. A nivel cardíaco, la principal diferencia con el Tabla 35-4. Fármacos que aumentan la contractilidad cardía-
adulto es que en el niño son menos frecuentes las ta- ca (inotrópicos positivos)
quiarritmias ventriculares.
Fármacos que bloquean la ATPasa-Na+/K+-dependiente: digo-
xina
8.3. Pacientes ancianos Fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPc
Simpaticomiméticos: dopamina y dobutamina
Es preciso recordar que en el anciano existe mayor Inhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona y
riesgo de aparición de intoxicación digitálica, ya que con enoximona
la edad aumenta la incidencia de cardiopatías que pue-
den producir insuficiencia cardíaca, disminuye la masa
muscular y la velocidad de filtración glomerular, y la fun-
rísticas farmacocinéticas, que impiden ajustar de forma
ción neurológica está más deteriorada; además, el an-
rápida la dosis de acuerdo con las alteraciones hemodi-
ciano tolera peor la digoxina, presenta múltiples enfer-
námicas; b) su estrecho margen terapéutico, que facilita
medades y recibe numerosos fármacos de venta con
la aparición de cuadros de intoxicación, capaces de po-
receta o no (antiácidos y laxantes) con los que la digoxina
ner en peligro la vida del paciente, y c) su pobre efecto
podría interactuar. Por todo lo anterior, en el anciano se
inotrópico positivo, que limita su utilidad en algunos pa-
alcanzan digoxinemias superiores a las del adulto joven,
cientes.
por lo que debe recibir dosis menores de digoxina, vigi-
Todo ello ha estimulado la búsqueda de nuevos fár-
lándose los niveles plasmáticos alcanzados a fin de evitar
macos inotrópicos positivos que pudieran constituir una
la aparición de reacciones adversas neurológicas que que-
alternativa a los digitálicos (tabla 35-4). En la actualidad
dan falsamente incluidos dentro de un cuadro de de-
se emplean dos grupos de fármacos que actúan aumen-
mencia progresiva (tabla 35-3).
tando los niveles intracelulares de AMPc, aunque por dis-
tintos mecanismos: a) los simpaticomiméticos que activan
9. Contraindicaciones la adenililciclasa y b) los inhibidores de la fosfodiesterasa
III, que impiden la degradación del AMPc en 5'-AMP.
La principal contraindicación para la administración
La estructura química de los más importantes aparece en
de digoxina es la intoxicación digitálica. Tampoco está in-
la figura 35-11. Se encuentran en fase de estudio otros fár-
dicada en pacientes con contractilidad cardíaca normal
macos inotrópicos positivos que actúan aumentando la
aun cuando los síntomas de insuficiencia cardíaca sean
sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca2+ o la
importantes (p. ej., edema de pulmón en pacientes con
entrada de Na+ en la célula, lo que, como ya se ha expli-
hipertensión arterial) o con insuficiencia cardíaca diastó-
cado, incrementa la concentración intracelular de Ca2+ al
lica aislada y ante la sospecha de una posible intoxicación
activar el intercambiador Na+-Ca2+.
digitálica (p. ej., cuando existen trastornos de conducción
AV y arritmias ventriculares). Como otros inotrópicos
positivos, también está contraindicada en pacientes con
HO
estenosis subaórtica hipertrófica o aórtica grave.
Se consideran contraindicaciones relativas: a) los blo- HO CH2 CH2 NH2
queos AV avanzados en pacientes sin marcapaso, ya que
al deprimir la conducción a través del nodo AV facilita
la aparición de bloqueo AV completo; b) los extrasísto- Dopamina
les y las taquicardias ventriculares, ya que puede agra- HO
varlos; no obstante, puede administrarse si el paciente H
presenta extrasístoles ventriculares secundarios a la in- HO CH2 CH2 N
suficiencia cardíaca; c) la bradicardia marcada o la en- CHCH2 CH2 OH
I
fermedad del nodo del seno en pacientes sin marcapaso; CH3
d) en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White
Dobutamina
y fibrilación auricular, y e) en hipopotasemias crónicas no
controladas.
N N
NH2 CN
Durante años, los digitálicos y los diuréticos han cons- Amrinona Milrinona
Dopamina
Dobutamina
Ca2+
A.En el
corazón
rb ra1
Canal L PLC IP2
Gas AC Gaq
PKCa
DG IP3
ATP 2+
PKA a Ca
PKC
AMPc
Amrinona PKA [Ca2+] i Ca2+
Milrinona PDE III RS
Enoximona Contractilidad
B.En la fibra
muscular lisa vascular
rb
Gas AC Canal L
AMPc
PKA
Ca2+
RS
Fig. 35-12. Representación esquemática del mecanismo de acción de los fármacos agonistas de los a1 y b-adrenoceptores e inhi-
bidores de la fosfodiesterasa III a la altura de la musculatura cardíaca (panel superior) y lisa vascular (panel inferior). AC: adeni-
lilciclasa; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; ATP: adenosintrifosfato; [Ca2+]i: concentración de calcio intracelular libre; DG: dia-
cilglicerol; IP2: 1,4-inositoldifosfato; IP3: 1,4,5-inositoltrifosfato; PDE III: fosfodiesterasa III; PKA: proteín-cinasa A; PKC:
proteín-cinasa C; PLC: fosfolipasa C; ra1 y rb: receptores a1 y b-adrenérgicos; RS: retículo sarcoplásmico.
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 623
Dopamina (µg/kg/min)
Receptores D1/D2 b1 b1 + a b1
Contractilidad – ++ ++ ++
Frecuencia cardíaca – + ++ +
Presión arterial – + ++ ++
Flujo sanguíneo renal ++ + – –
Arritmogénesis 0 – ++ –
de la respuesta cardíaca a los agonistas b1-adrenérgicos, tos de la dosis administrada (tabla 35-5). A dosis bajas
porque en el miocardio insuficiente: a) los depósitos car- (0,2–2 µg/kg/min), la dopamina estimula principalmente
díacos de noradrenalina están reducidos, ya que dismi- los receptores D1 vasculares y renales, produciendo va-
nuyen tanto su síntesis (la tirosina-hidroxilasa está inhi- sodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtra-
bida) como su reincorporación tras liberarse desde los ción glomerular, del flujo urinario y de la excreción renal
terminales simpáticos cardíacos y b) disminuye la densi- de Na+; a esta mayor excreción de Na+ contribuyen tam-
dad de los b1-adrenoceptores, hecho que se acentúa tras bién una acción tubular directa de la dopamina y la esti-
la administración de agonistas b1-adrenérgicos. Todos mulación de receptores D2, que inhibe la liberación de
estos efectos explican por qué, aunque a corto plazo los aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del
agonistas b-adrenérgicos producen una mejoría de los sín- tono simpático producida por la estimulación de los re-
tomas clínicos, su administración prolongada podría agra- ceptores D2 situados en los terminales simpáticos explica
var la cardiopatía isquémica, aumentar el área de infarto por qué a estas dosis la presión arterial disminuye ligera-
y disminuir la supervivencia del paciente. mente y la frecuencia cardíaca o no se modifica o incluso
Los agonistas b-adrenérgicos también producen mo- disminuye. Estas dosis se utilizan para provocar diuresis
lestias digestivas, ansiedad, temblor, taquiarritmias, hi- en pacientes con insuficiencia cardíaca, que no respon-
potensión arterial y pérdida de sus efectos hemodinámi- den a los diuréticos del asa.
cos. Más aún, puesto que aparece tolerancia a sus efectos A dosis intermedias (2-5 µg/kg/min), la dopamina esti-
tras administración repetida, se deben administrar de mula también los b1 y b2-adrenoceptores cardíacos y au-
forma intermitente. La vasodilatación es beneficiosa, menta la liberación de noradrenalina desde los termi-
pues reduce la poscarga, pero en un paciente hipotenso nales simpáticos cardíacos, si bien este efecto es poco
reduce aún más la presión de perfusión coronaria, agra- importante en la insuficiencia cardíaca grave, en la que
vando la isquemia miocárdica; además, producen por vía los depósitos de noradrenalina en los terminales simpá-
refleja un incremento de la frecuencia cardíaca que au- ticos cardíacos están muy reducidos. La estimulación de
menta las demandas miocárdicas de O2 y acentúa la car- los b1-adrenoceptores aumenta la contractilidad y el vo-
diopatía isquémica. Por lo tanto, en el momento actual su lumen minuto, mientras que la de los receptores D1 y D2
uso debería quedar reservado al tratamiento de la insu- reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión
ficiencia cardíaca aguda o de pacientes refractarios a otras arterial apenas se modifica. A estas dosis, el aumento de
terapéuticas. la frecuencia cardíaca es muy variable, dependiendo del
grado de estimulación b1-adrenérgica y de la vasodilata-
ción producidas, que causa por vía refleja una respuesta
3. Dopamina
taquicardizante. Estas dosis son las utilizadas en el trata-
La dopamina es precursora de la noradrenalina. En el miento de la insuficiencia cardíaca.
capítulo 15, IV se han explicado su síntesis y metaboliza- A dosis superiores a 5 µg/kg/min, la dopamina esti-
ción, los receptores específicos sobre los que actúa y las mula también los a-adrenoceptores, aumentando las re-
consecuencias de la activación de dichos receptores. Sus sistencias vasculares periféricas y la presión arterial. A
acciones hemodinámicas son consecuencia de la acti- estas dosis, la estimulación de los b1-adrenoceptores car-
vación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, b y díacos incrementa marcadamente la fuerza y frecuencia
a1-adrenoceptores, y de la liberación de noradrenalina en cardíacas (acción proarritmogénica) y las demandas
las terminaciones nerviosas simpáticas. miocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para au-
mentar la presión arterial y la perfusión de los órganos
vitales en situaciones de shock, pero es indeseable en pa-
3.1. Efectos hemodinámicos
cientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial,
La semivida de la dopamina es de 1-3 min debido a su ya que disminuye el volumen minuto y la infusión tisu-
rápida metabolización (v. cap. 15, IV), por lo que se ad- lar periférica. En estas circunstancias, la administración
ministra en infusión IV continua, dependiendo sus efec- de dopamina siempre estará precedida de una reposi-
624 Farmacología humana
disponibilidad oral, que exige administrarlos por vía IV, 2. Propiedades farmacocinéticas
en medio hospitalario y monitorizando al menos la pre-
La amrinona se absorbe bien por vía oral, alcanzando su efecto má-
sión arterial y el ECG del paciente y b) su administración ximo al cabo de 0,5-3 horas; por vía IV sus acciones son inmediatas y su
continuada durante 24-72 horas que conduce a la pérdida efecto máximo se alcanza al cabo de 10 min. Se une en el 10-40 % a pro-
progresiva de su efectividad. Este fenómeno de taquifi- teínas plasmáticas y aunque se acetila en el hígado, el 10-40 % del fár-
laxia tiene su origen en que la estimulación b-adrenérgica maco aparece en orina sin biotransformar. El fenotipo acetilador de-
termina la semivida del fármaco, que es de 2 horas en los acetiladores
reduce (down-regulation) el número de b1-adrenocepto- rápidos y de 4,5 horas en los lentos. En pacientes con insuficiencia car-
res en el miocardio insuficiente (la densidad de los b2 no díaca, su semivida aumenta a 6-10 horas, mientras que el VD disminuye
se modifica) y se alteran los mecanismos que acoplan el (de 1,4 a 0,6-1,2 l/kg). La amrinona pierde efectividad al exponerse a la
b1-adrenoceptor al incremento de AMPc (aumentan las luz o en soluciones que contengan glucosa.
La milrinona se absorbe muy bien por vía oral (100 % de biodispo-
proteínas Gi y/o disminuyen las Gs) (v. cap. 3, VII). Am-
nibilidad). Por esta vía, sus efectos aparecen al cabo de 30 min, alcan-
bos inconvenientes restringen el uso de dopamina y do- zan su máximo al cabo de 1-1,5 horas y desaparecen a las 6 horas. Por
butamina a la fase aguda hospitalaria de la insuficiencia vía IV, sus efectos aparecen al cabo de 2 min y se prolongan durante
cardíaca e impiden su utilización en el tratamiento cró- 2 horas. El 85 % del fármaco se elimina sin biotransformar por vía re-
nico de la enfermedad. nal, sufriendo procesos de filtración glomerular y excreción tubular ac-
tiva.
mentos de AMPc y de [Ca2+]i serían responsables de los insuficiencia cardíaca (I, II, III). Rev Esp Cardiol 1996; 49: 239-252,
efectos arritmógenos, del empeoramiento de la relajación 317-327 y 393-404.
Digitalis Investigation Group. Rationale, implementation and baseline
ventricular que contraindica su uso en pacientes con dis- characteristics of patients in the DIG trial: a large, simple trial to
función ventricular diastólica y de una más rápida pro- evaluate the effect of digitalis on mortality in heart failure. Clin Trials
gresión de la insuficiencia cardíaca que conlleva mayor (en prensa).
mortalidad de los pacientes. La activación neurohumoral Guidelines for the evaluation and management of heart failure: report
of the American College of Cardiology/American Heart Associa-
contribuye también de forma importante a reducir la su- tion Task Force on Practice Guidelines (Committee on Evaluation
pervivencia del paciente. Todo ello, unido a la pérdida and Management of Heart Failure). Circulation 1995; 92: 2764-2784.
progresiva de su efectividad clínica, plantea muy serias Packer M, Gheorghiade M, Young JB et al. Withdrawal of digoxin from
dudas acerca de la utilidad de estos fármacos en el trata- patients with chronic heart failure treated with angiotensin–conver-
miento crónico de la insuficiencia cardíaca. ting enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med 1993; 329:
1-7.
Por ello, en la actualidad el empleo de estos fármacos Remme WJ. Inodilator therapy for heart failure. Early, late, or not at
queda restringido a pacientes tratados con diuréticos, di- all? Circulation 1993; 87(supl IV): 97-107.
goxina e IECA que se encuentren en una de las siguien- Smith TW. Digoxin in heart failure. N Engl J Med 1993; 329: 51-53.
tes situaciones: a) insuficiencia cardíaca aguda grave que Symposium. Management of heart failure in the 1990s: a reassessment
of the role of digoxin therapy. Am J Cardiol 1993; 69(supl 4): 1G-
cursa con hipotensión arterial y síntomas de bajo volu- 154G.
men minuto; b) insuficiencia cardíaca grave que persiste Symposium. Mechanisms and management of heart failure: Implica-
sintomática a pesar del tratamiento; en ambas circuns- tions of clinical trials for clinical practice. J Am Coll Cardiol 1993;
tancias se utilizarán a la concentración mínima eficaz y 22(supl A): 3A-205A.
durante el menor tiempo posible con el objetivo de con- Tamargo J, López-Sendón JL. Farmacología y uso clínico de los fár-
macos inotrópicos positivos. Medicine 1996; 29: 1248-1256.
trolar los síntomas y las graves alteraciones hemodi- Tamargo J, López-Sendón JL. Otros fármacos inotrópicos. Medicine
námicas, y c) pacientes en lista de espera de trasplante 1996; 29: 1257-1262.
cardíaco, para controlar los síntomas refractarios al tra- Uretsky BF, Young JB, Shahidi E et al. Randomized study assessing
tamiento habitual. the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate
chronic congestive heart failure: results of the PROVED Trial. J Am
Coll Cardiol 1993; 22: 955-962.
Uretsky BF. Phosphodiesterase inhibitors in heart failure. An overview.
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