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Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos


A. M. Gonzlez y J. Flrez

I. TRANSMISIN COLINRGICA En su interior, existen tres formas de depsito: a) de


forma libre, disuelta en el citoplasma; b) en el interior de
vesculas sinpticas, en ocasiones asociada a otro neuro-
1. Sntesis de acetilcolina transmisor (p. ej., galanina), y c) asociada lbilmente a
La acetilcolina que existe en las terminaciones colinr- membranas y susceptible, por lo tanto, de desprenderse
gicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de con facilidad.
la colina y de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) median- La acetilcolina recin sintetizada pasa a ocupar alguno
te la accin de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT) o algunos de estos tres compartimientos. En condiciones
(fig. 13-1). de reposo, las molculas de acetilcolina pueden liberarse
espontneamente al espacio sinptico, en forma molecu-
La colina proviene de tres fuentes: a) la colina circulante, sintetizada lar o en forma cuntica, originando los potenciales mi-
primariamente en el hgado, penetra en el terminal presinptico coli-
niatura (MEPP) en la membrana postsinptica, cuya
nrgico a travs de un sistema de transporte de baja afinidad, comn a
la mayora de las clulas, o a travs de un sistema de recaptacin espe- magnitud est considerablemente por debajo de la nece-
cfico de colina de alta afinidad (SRCAA); b) a partir del metabolismo saria para descargar el potencial de accin. Las vesculas
de la fosfatidilcolina de membrana, y c) del espacio intersinptico, a sinpticas son la base morfolgica de la descarga cun-
partir de la hidrlisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. La co- tica, de modo que en su interior est contenida la canti-
lina es recaptada al interior de la clula mediante el SRCAA que se en-
cuentra en la membrana sinptica. El SRCAA es saturable, presenta
dad mnima de molculas de acetilcolina necesarias para
dependencia energtica e inica (Na+) y tiene una Km = 1-5 M, lo que producir los MEPP que se observan espontneamente en
lo faculta para introducir colina dentro del terminal, incluso con con- la membrana postsinptica.
centraciones muy bajas. El SRCAA es un transportador especfico de
los terminales colinrgicos y se encuentra acoplado a la sntesis de ace- Las vesculas sinpticas se encuentran en mayor nmero en la pro-
tilcolina, calculndose que entre el 50 y el 80 % de la colina utilizada ximidad de unas bandas gruesas de la membrana plasmtica presinp-
en la sntesis tiene este origen, lo que constituye un paso limitante en tica. Parte de la CAT se encuentra ligada a la superficie externa de las
la sntesis de acetilcolina. Este proceso de transporte a travs del vesculas, donde se lleva a cabo el proceso de sntesis. El almacena-
SRCAA puede ser bloqueado por el hemicolinio-3 (HC-3) y por algu- miento de la acetilcolina en el interior de las vesculas sinpticas se
nos inhibidores metablicos como la uabana, el 2,4-dinitrofenol o la realiza mediante un transportador cuya estructura primaria est com-
azida sdica. Aunque todava no se ha dilucidado la estructura prima- puesta por doce dominios transmembranales con los dominios amino-
ria del transportador de membrana de la acetilcolina, sabemos que per- terminal y carboxiloterminal en el citoplasma (fig. 13-2). Muestra una
tenece a la familia ms amplia de transportadores de membrana Na+- notable identidad con otros miembros de la familia de los transporta-
dependientes y, por lo tanto, es de esperar que en su estructura estn dores vesiculares (40 % de homologa respecto al transportador vesi-
presentes los doce dominios transmembranales caractersticos de la fa- cular de monoaminas VMAT2) (v. cap. 3, I, B). El proceso de acumu-
milia, con ambos extremos, aminoterminal y carboxiloterminal, en el lacin en el interior vesicular del sustrato se realiza mediante un proceso
dominio citoplsmico. de intercambio protnico dependiente de la accin de una ATPasa-H+-
El origen de la acetil-CoA es tambin diverso. Puede derivarse de dependiente, quien crea el gradiente qumico y elctrico por acumula-
la glucosa, del citrato y del acetato. La sntesis de acetil-CoA tiene lu- cin de protones en el interior de la vescula que sern intercambiados
gar en las mitocondrias, catalizada por el complejo piruvato-deshidro- por el transportador, por acetilcolina y ATP. Este proceso de captacin
genasa. (uptake) es inhibido estereoespecficamente por el vesamicol, por fr-
La enzima CAT se encuentra ubicada, en su mayor parte, en los ter- macos que inhiben la ATPasa-H+-dependiente como la N-metilmalei-
minales nerviosos, en estrecha relacin con la sntesis y liberacin de mida, tributilina o bafilomicina y por frmacos que disipan el gradiente
acetilcolina, aunque tambin se ha detectado en el resto de estructuras protnico intracelular.
neuronales. La CAT parece relativamente especfica de las neuronas El gen del transportador vesicular de acetilcolina (VACT) se en-
colinrgicas, de manera que su identificacin por mtodos inmunohis- cuentra situado en el primer intrn del gen que codifica la CAT en el
toqumicos sirve para localizar las neuronas colinrgicas y sus termina- cromosoma 10q11.2. Adems presentan motivos estructurales y regu-
ciones. ladores comunes, lo que sugiere la existencia de un mecanismo de co-
expresin de CAT y VACT.
2. Almacenamiento y liberacin de acetilcolina
Cuando un potencial de accin despolariza la termi-
Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada fun- nacin colinrgica, provoca de forma rpida y pasajera la
damentalmente en el terminal colinrgico presinptico. abertura de canales de Ca2+ en la membrana presinptica,

213
214 Farmacologa humana

AcCoA
H+
ATP ADP

Transportador
de protones
NVP

Colina + AcCoA AC + HSCoA


H+ CAT

H+ AC

Transportador
vesicular
de AC
H+ AC Vesamicol

Vescula
sinptica

Autorreceptor Acetil-
muscarnico BWSV
Colina colina
presinptico Toxina
Transportador botulnica
de colina
Membrana
presinptica

HC-3 AC
Espacio
Fisostigmina sinptico
Paratin Receptor
muscarnico Na+
AC Colina + acetato postsinptico Receptor
nicotnico
postsinptico
ACE
Membrana
postsinptica

Na+

Fig. 13-1. Esquema de sinapsis colinrgica en que se aprecian los procesos de sntesis, metabolismo, captacin vesicular, recapta-
cin presinptica y activacin de receptores pre y postsinpticos. HSCoa: sulfhidrilo-CoA; NVP: 4,(1-naftilvinil)piridina. (Modifi-
cada de Feldman et al., 1997.)

con lo que el Ca2+ penetra en el interior a favor del gra- nal, pero su sntesis se recupera con mayor rapidez que
diente electroqumico. El aumento de Ca2+ en el interior la de la propia acetilcolina.
del terminal desencadena la movilizacin de la acetilco-
lina, tanto de la fraccin que est en forma libre como de Los mecanismos moleculares que gobiernan el ciclo de las vesculas
la asociada a las vesculas sinpticas. stas interactan sinpticas (VS) ya han sido expuestos con detalle (v. cap. 12). De forma
con la membrana presinptica y descargan su contenido muy breve, el ciclo sinptico comienza con el anclaje de las VS en la
zona activa, en cuyo proceso estn implicadas principalmente la sinap-
en el espacio sinptico; posteriormente retornan y se re- tobrevina en la VS, junto con sintaxina en la membrana celular. A con-
cuperan (reciclaje). Si la estimulacin nerviosa es muy tinuacin se produce un proceso de primado, en el cual la VS se vuelve
prolongada, disminuye el nmero de vesculas del termi- competente para la rpida fusin membranal calcio-dependiente. En
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 215

E V W E P T L P L P T P A N A S A Y T A N T S
A
P S
T P
R T
T A
P
A
G
W
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G A
G G
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R R L W M K H T M
M Y R P
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T L F H I V H S L
I E A G
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Y D Y A A P L A G
D A G K R T E F V V F
V D A F V
I II K P W S V I E
P III E IV R V VI VII E VIII E IX
E P R X S XI P XII Q
V P I V L V G I
F A F A G Q L S G I L Y F A F L M P A C L L
I V M Y F A S K L V L L A M G V
L G C Y A L
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L G S A G F P P
L V T A A V S P I C S S
D N M L Q L I A S S L V A I N C W L P A C F G I A V S Y M G L A
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V R L
A E S L K R E
T Y Y Y N Y D P
S R D E C S V
E D Q G
F P G P P S R P E G D

Fig. 13-2. Topologa del transportador vesicular de acetilcolina de acuerdo con la secuencia de aminocidos. Los residuos en ne-
gro revelan la identidad de otros VMAT.

este proceso, al parecer estn implicadas SNAP25, NSF y SNAP a/b/g. propagacin del impulso por bloqueo del canal, mientras que la anato-
Estas vesculas primadas son entonces susceptibles de ser estimuladas xina-A y la anatoxina-S producen sus efectos mediante la hiperestimu-
por el calcio durante el desarrollo del potencial de accin, resultando lacin de las clulas musculares, ya que no pueden ser degradadas por
la exocitosis del neurotransmisor. la ACE. Otras sustancias, en cambio, favorecen la liberacin, como,
por ejemplo, el carbacol y la batracotoxina; stas probablemente favo-
Existen sustancias que inhiben la liberacin de acetil- recen el proceso de despolarizacin sinptica al activar el canal de so-
dio dependiente del voltaje (v. cap. 3).
colina. Entre ellas destacan las toxinas producidas por el
Clostridium botulinum, el Clostridium tetani o la araa
viuda negra. Las neurotoxinas del grupo de los Clostridia 3. Inactivacin de la acetilcolina
son la toxina tetnica y siete serotipos de toxina botul-
nica (A-G). Molecularmente son dos cadenas polipept- El proceso de neurotransmisin requiere, para su efec-
dicas unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada tividad, una delimitacin tanto espacial como temporal.
(100 kD) es la responsable de la fijacin especfica de la
toxina a las clulas neuronales, mientras que la cadena li-
gera (50 kD) es responsable del bloqueo de la liberacin
Membrana de
del neurotransmisor. La activacin neurotxica requiere la vescula
la rotura del puente disulfuro de las cadenas, posibili- sinptica
tando la interiorizacin de la cadena ligera en cuya se-
cuencia se encuentra el dominio protesico responsable
de la inactivacin.

De las ocho toxinas, la tetnica y las botulnicas B, D, F y G actan


Sinaptobrevina
mediante la digestin proteoltica de la sinaptobrevina, entre el enlace
peptdico Gln 76-Phe 77, imposibilitando su accin en el proceso de exo-
citosis del neurotransmisor. Las toxinas botulnicas A y E actan me- a - SNAP Toxinas Toxina
diante la protelisis de SNAP-25, mientras que C1 lo hace por rotura botulnicas botulnica C
Toxinas AyE
de la sintaxina (fig. 13-3). El conocimiento de este proceso ofrece una NSF
botulnicas
nueva va de tratamiento para estas neurotoxinas ya que, al ser media- B, D y F;
das sus acciones por una actividad endopeptidsica cinc-dependiente, toxina del g - SNAP
ser posible utilizar inhibidores de esta endopeptidasa, como el capto- ttanos
pril (v. cap. 21), para prevenir la intoxicacin mediada por el ttanos o
el botulismo. En la actualidad, la toxina botulnica tiene valor terapu- SNAP-25 Sintaxina
tico en el tratamiento de determinadas distonas, acalasia y blefaros-
pasmo (v. cap. 30). La toxina del veneno de la viuda negra (a-latroto-
xina) promueve la descarga masiva de vesculas, posiblemente al fijarse
a la altura de la neurexina Ia, una protena de la membrana neuronal
Membrana
que puede actuar como factor de reconocimiento celular en la neurona
presinptica
y que es capaz de promover la exocitosis por un mecanismo indepen-
diente de calcio.
Otro grupo importante de neurotoxinas lo constituyen las produci- Fig. 13-3. Accin de las toxinas botulnicas sobre los mecanis-
das por las cianobacterias. La saxitoxina y la neosaxitoxina bloquean la mos de liberacin de la acetilcolina.
216 Farmacologa humana

Una vez liberada al espacio intersinptico, la acetilcolina II. RECEPTORES COLINRGICOS


interacta con sus receptores para ejercer las acciones es-
pecficas en cada rgano y es degradada inmediatamente.
Si bien la acetilcolina puede hidrolizarse espontnea-
1. Definicin y tipos
mente, este proceso es 100 millones de veces ms rpido Los receptores colinrgicos se dividen en dos catego-
con enzimas colinestersicas en el espacio intersinptico ras: muscarnicos y nicotnicos. Inicialmente, esta distin-
y que la desdoblan en acetato y colina, sustrato que ser cin se hizo sobre la base de mtodos empricos farma-
rpidamente recaptado por el terminal presinptico gra- colgicos. Ciertas respuestas a la acetilcolina, como las
cias al SRCAA, como se ha indicado previamente. provocadas por la excitacin de fibras preganglionares
En los vertebrados se encuentran presentes dos tipos simpticas y parasimpticas, as como las provocadas en
de colinesterasas: la acetilcolinesterasa (ACE) y la buti- la placa motriz por activacin de fibras motoras, eran imi-
rilcolinesterasa (BuCE). La existencia en todos los ver- tadas por la nicotina y bloqueadas selectivamente por la
tebrados de dos protenas con similar sustrato, ambas ca- tubocurarina. En cambio, las respuestas producidas por
paces de hidrolizar acetilcolina, codificadas por dos genes excitacin de fibras posganglionares parasimpticas eran
distintos, pero con una organizacin exnica-intrnica si- imitadas por la muscarina y bloqueadas selectivamente
milar y una alta homologa, induce a pensar que ambos por la atropina. A los receptores responsables del primer
productos son necesarios y que quiz desempeen fun- tipo de respuestas se los denomin nicotnicos y a los del
ciones diferentes. Se especula con una funcin protectora segundo tipo, muscarnicos. Los estudios de fijacin con
de la ACE por parte de la BuCE, ya que hidroliza acetil- radioligandos respaldaron la especificidad de dos sitios
colina a concentraciones que causaran la inhibicin de la de fijacin diferente, uno de carcter nicotnico y otro
ACE e interacta con multitud de inhibidores, pudiendo muscarnico. Esta diferenciacin se acompaaba de res-
proteger de esta manera la ACE de ser inhibida. puestas celulares y mecanismos moleculares completa-
mente distintos. La biologa molecular, por ltimo, con-
Estructural y funcionalmente, las colinesterasas (ACE) pertenecen firm la existencia de estos dos tipos de receptores, cuya
al grupo de las serinhidrolasas. El gen de la ACE est compuesto por 6 estructura, naturaleza y funciones son enteramente dife-
exones y 4 intrones que por mecanismos de corte y empalme origina va-
rias formas diferentes de mensajero que, junto con las modificaciones
rentes. Los receptores nicotnicos forman parte de un ca-
postraducionales, son la base de la existencia de un amplio polimor- nal inico cuya abertura controlan, mientras que los mus-
fismo en la ACE que condiciona una diferente solubilidad y modo de carnicos estn asociados a diversos tipos de protenas G
anclaje a la membrana, ms que diferencias en la actividad cataltica. mediante las cuales activan sistemas efectores de diversa
Las modificaciones a nivel traducional y postraducional posibilitan dis- naturaleza.
tintas localizaciones de la ACE en la superficie celular.
Por su parte, el gen de la BuCE tiene una estructura exnica simi-
lar a la anterior, si bien hasta ahora slo un trnscrito ha sido identifi- 2. Receptores nicotnicos
cado. Tambin se han descrito formas oligomricas de la BuCE, que al
parecer son reguladas de forma especfica por cada tejido. El receptor nicotnico pertenece a la familia de los ca-
nales inicos receptor-dependientes (v. cap. 3, I, 2.1), de
Igualmente es conocido el proceso cataltico que ori- la que tambin forman parte otros neurotransmisores
gina la hidrlisis de la acetilcolina y que implica la como el GABA, la glicina o el glutamato. Son los encar-
formacin de una enzima acetilada para sufrir posterior- gados de mediar la rpida transmisin sinptica tanto en
mente una desacetilacin. La existencia de un sitio ani- el SNC como en el perifrico (del orden de 1-10 mseg).
nico con carga negativa (derivada de un grupo carboxilo La conjuncin de estudios moleculares, electrofisiolgi-
libre perteneciente a un aminocido dicarboxlico E327) cos y cristalogrficos ha posibilitado conocer tanto la es-
atrae electroestticamente al N+ cuaternario de la acetil- tructura primaria como la terciaria del receptor.
colina, formando un enlace inico; a esta fuerza se suman Considerando modelo el receptor nicotnico del r-
fuerzas hidrfobas y de Van der Waals. En el centro ac- gano elctrico del pez torpedo, donde fue descrito origi-
tivo, constituido por un componente con funcin poten- nariamente, la estructura primaria est formada por cua-
cialmente cida (grupo OH de la serina S200) y otro com- tro subunidades glucoproteicas de 55 kD, independientes
ponente nuclefilo bsico (grupo imidazol de la histidina (denominadas a, b, g y d), que se encuentran en una
H400), el grupo imidazol, mediante enlace de hidrgeno, relacin estequiomtrica 2a, b, g, d que en estudios cris-
incrementa la actividad nuclefila del grupo hidroxilo de talogrficos semeja un pentgono con un poro central
la serina, permitindole interactuar con el tomo de C- (fig. 13-4).
carbonilo electrfilo de la acetilcolina. Se forma un en-
lace covalente con la formacin intermedia de enzima El anlisis de las secuencias de las subunidades ha sugerido, sobre
acetilada. Una vez acetilada la enzima, se separa la por- la base de estudios de hidrofobicidad, que cada una est compuesta por
cin de colina que contena el sustrato. Posteriormente, un extremo hidrfilo N-terminal en el exterior, seguido por tres regio-
nes hidrfobas (M1, M2, M3) a partir del residuo 200, un bucle hidrfilo
el C electrfilo sufre el ataque nuclefilo del oxgeno de citoplsmico seguido de un cuarto (M4) dominio hidrfobo, para fina-
una molcula de agua y el complejo enzima-acetilo se hi- lizar en un segmento C-terminal en el exterior de la membrana. Resul-
droliza. tados de estudios de afinidad y mutagnesis dirigida confirman el pa-
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 217

g a M2
a M1
M4 NH2
M3 COOH

M4
g
M2
a a M1 M3

d b

d b

Fig. 13-4. Modelo de receptor nicotnico.

pel crtico del segmento hidrfobo M2 de cada una de las subunidades placa motriz, siendo sus antagonistas ms especficos la
en la conformacin del canal, de modo que se propone que este domi- tubocurarina y la a-bungarotoxina (v. cap. 17). El sub-
nio transmembrana de cada una de las subunidades est dirigido hacia
el interior de la estructura pentamrica que adopta el receptor, con- tipo NN o receptor nicotnico neuronal se encuentra en el
formando el canal propiamente dicho. Del mismo modo se ha podido SNC, en ganglios vegetativos y en clulas cromafines de
establecer que las subunidades a son fundamentales para la fijacin de la mdula suprarrenal, siendo su antagonista ms espec-
agonistas y antagonistas competitivos (residuos Cys192-193) as como fico el trimetafn (v. cap. 17).
a-toxinas. Puesto que cada receptor presenta 2 subunidades a, se ne-
cesitan dos molculas de acetilcolina para su activacin, ejerciendo en- La clonacin molecular de los receptores nicotnicos permite dife-
tre ellas un fenmeno de cooperacin positiva, como han puesto de ma- renciar dos subtipos de receptores y clasificar las subunidades que los
nifiesto estudios electrofisiolgicos y de fijacin de radioligandos. Otros componen en dos grandes subfamilias. La familia de las subunidades a
dos residuos (Cys128 y Cys142) estn presentes en posiciones homlo- toma su base en la homologa con la subunidad a del receptor muscu-
gas en todas las subunidades nicotnicas y su mutacin origina la aboli- lar (NM); contiene los residuos Cys192 y Cys193, que, como se ha des-
cin de la respuesta a la acetilcolina, por lo que igualmente deben de- crito, son los lugares de fijacin de la acetilcolina. A este grupo perte-
sempear un papel importante en la estructura terciaria, que delimitara nece la subunidad a1 del subtipo muscular (NM) y todo un conjunto de
la funcionalidad del receptor. En cambio, los antagonistas no competi- nuevas subunidades presentes en el subtipo de receptor neuronal NN
tivos bloquean la funcionalidad del canal unindose a residuos dife- (a2-a9). La segunda familia est compuesta por las subunidades b
rentes de los anteriores y se sitan en el interior. (o no-a) que carecen de los residuos Cys192-193. Estara formada por
la subunidad b1 del receptor muscular (NM) y las subunidades b2, b3 y
b4 del receptor neuronal (NN) que presentan escasa homologa con el
La activacin del receptor nicotnico provoca la aber- anterior. A esta familia pertenecen tambin las subunidades g, d y e del
tura del canal y el aumento de la permeabilidad inica receptor muscular (NM), cuyos homlogos neuronales no han sido ha-
para cationes monovalentes y divalentes de dimetro in- llados. Los receptores musculares (NM) presentan slo ligeras varian-
ferior a 8 A; por esta razn, el Na+ y el K+ pasan con fa- tes en la composicin de sus subunidades (g, d y e) segn si el msculo
es embrionario, adulto o est desnervado. En cambio, los receptores
cilidad y, en menor grado, el Ca2+ y el Mg2+. As se pro- neuronales (NN) presentan mltiples formas de coexpresin de sus sub-
voca el potencial postsinptico excitador (EPSP). Esta unidades, puestos de relieve por inmunocitoqumica y electrofisiologa.
respuesta es inmediata y de corta duracin, de forma que El significado funcional de todas estas variantes de receptores nicot-
un pulso de acetilcolina de 1 mseg de duracin provoca nicos neuronales (NN) en el SNC es desconocido. De hecho, y con la ex-
cepcin de las clulas de Renshaw de la mdula espinal, no existen si-
en la placa motriz una respuesta que dura 10 mseg. Los
napsis nicotnicas rpidas en el SNC (a diferencia de su comportamiento
receptores nicotnicos se encuentran en la membrana de en los ganglios o en la placa motriz), de modo que la accin de la ace-
la placa motriz, en la membrana de las clulas ganglio- tilcolina al parecer est mediada ms bien por la activacin de los re-
nares simpticas y parasimpticas, y en muy diversas ceptores muscarnicos. Se especula con la posibilidad de que los recep-
localizaciones del SNC. Los datos farmacolgicos y las tores nicotnicos neuronales (NN) participen en los procesos de
neurotransmisin excitadora, mediante una activacin presinptica, in-
tcnicas moleculares aplicadas a la farmacologa han de- crementando la liberacin de neurotransmisor, o que participen en el
mostrado la existencia de, por lo menos, dos subtipos. El desarrollo sinptico, o en procesos de modulacin temporal del propio
NM o receptor nicotnico muscular se encuentra en la receptor.
218 Farmacologa humana

3. Receptores muscarnicos gando podran ser la Tyr529 y la Tyr533 del VII segmento transmem-
branal y la Tyr148 y cido Asp147 del III.

3.1. Clasificacin e identificacin


El descubrimiento de ms subtipos de los farmacol-
Los receptores muscarnicos son elementos esenciales gicamente previstos ha estimulado el estudio del papel
de la transmisin colinrgica de muchos procesos fisiol- funcional de cada uno de ellos. Sin embargo, a pesar de
gicos: transmisin interneuronal en el SNC, ganglios ve- los notables avances conseguidos con tcnicas molecu-
getativos y plexos nerviosos, contraccin del msculo liso, lares, los resultados aportados por las tcnicas farma-
gnesis y conduccin de estmulos cardacos, y secrecio- colgicas estn limitados por la ausencia de frmacos al-
nes exocrina y endocrina. Aunque inicialmente se consi- tamente selectivos para cada subtipo, por lo que la im-
der que los receptores muscarnicos pertenecan a una plicacin funcional y caractersticas farmacolgicas de al-
sola especie, la diferente selectividad de algunos recep- gunos subtipos todava permanecen oscuras.
tores en territorios especficos, mostrada frente al anta- Todos los subtipos de receptores muscarnicos se en-
gonista pirenzepina, inici un proceso de diferenciacin cuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de
de subtipos de receptores que culmin con el clonado al forma irregular, ubicados en zonas neuronales, dendritas
menos de cinco subtipos moleculares (fig. 13-5). Todos y terminaciones axnicas tanto de neuronas colinrgicas
ellos presentan una estructura molecular enteramente di- como no colinrgicas. En las neuronas ganglionares del
ferente de la de los nicotnicos. Pertenecen a la gran fa- sistema vegetativo, incluidas las de los plexos mientri-
milia de receptores de membrana que presentan siete cos de la pared gstrica, se encuentran preferentemente
dominios transmembranales, asociados a protenas G receptores M1. En los tejidos perifricos, los receptores
(v. cap. 3, II). M2 predominan en el corazn (nodos sinoauricular y
auriculoventricular, y msculo auricular) y, en mucho me-
Son protenas glucosiladas, con tamaos moleculares que oscilan en-
tre 51 y 66 kD, codificadas por secuencias de entre 460 (M1) y 590 (M3)
nor grado, en otras clulas musculares lisas. Los recepto-
aminocidos. Su extremo aminoterminal est en el exterior y el carbo- res M3 se encuentran principalmente en clulas secreto-
xiloterminal en el interior citoplsmico, y tiene un gran tercer bucle in- ras y en clulas musculares lisas. Los M4 estn presentes
tracitoplsmico que es el responsable del reconocimiento y activacin en las clulas endoteliales vasculares, en neuronas gan-
de las protenas G. Los determinantes de especificidad para la fijacin glionares, vasos deferentes y tero. La distribucin de es-
del agonista estaran distribuidos en los diferentes segmentos trans-
membranales, presentando una perfecta conservacin en todos los sub- tos receptores en el SNC ser analizada ms adelante (v.
tipos y conformando tridimensionalmente una rueda, donde estos resi- cap. 24).
duos conservados se dispondran hacia el interior, mientras que los no
conservados se situaran hacia el exterior en contacto con la bicapa li-
pdica. De este modo los 30-47 residuos con potencialidad de formar 3.2. Consecuencias funcionales de la activacin
enlaces por puentes de hidrgeno se situaran uno frente a otro en torno
a un gran hueco central. Anlogamente a lo que sucede con el receptor A pesar de su obvia diversidad funcional, todos los sub-
adrenrgico (v. cap. 15), los residuos implicados en la fijacin del li- tipos de receptores muscarnicos ejercen sus efectos me-

A P P A S
V T N M NH2
S
P
N
20 I V L A
T T G
V R Q
G K G E C
P P A L A L G T Y
W L G
I K D C V P
Extracelular
W H A
G V 180 E
Q C
L F Q C T
V M D L F L
Y S
A F I L L Y L Q Q T W
W L A P I I S
G I T T T T W E L G
Y L L F L I A T F G T V L V M
G L L M S F D Y V Y W L C
S L A T A S N P A W A M A I N Y
T G Y V N
1 V T G I I A S V M L V S A F Y L P T
2 L 3 N L F W T S T I N
D A L 4 V L 5 P V T 6 V I 7 P M C
N L L V C A L W F
S L I S F A L G I V M C T A L L I
L I S Y A L C
L L D L Y W
F F M L A A S L
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K A R K
Y I
V N N 140 R A
F Y A
N 60
A
Y R R
T
V
S R T P 360 K F
E T V A P P
T P S E E K R
L K E K T
G T L T P G E
S R P R D
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S T E M K G E S R K T
S
S G 280 G Q L 220 N G C K R V
E A A R V F
E G L E R A E 260 C P L
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G E S 240 A R S
E E S S G N T L
S S E R S Q P C R F
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E W S G L
V V Y A A S
Q L L R P 320 R R L Intracelular
I K R A
300 M P M P E L C
V D
P E Q P R R
A Q A P A K A
Q
W
G E
K K D
S P T G G K
R R R
R
Q H 340 Q K P R 440
V W
C S R
G P K
460 COOH R K P I

Fig. 13-5. Estructura de un receptor muscarnico M2.


13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 219

diante protenas G. Dependiendo de la naturaleza de la Receptores Sistema efectores Acciones

protena G, esta interaccin activa el sistema de segundos


mensajeros a travs de tres vas fundamentales: inhibicin
de la enzima adenililciclasa, estimulacin de la hidrlisis K+
Canal K+
de fosfoinostidos y regulacin de la abertura de un canal m2 Gi/o
(corazn)
Hiperpolarizacin (corazn)
inico. De acuerdo con el sistema preferente de activacin PLA2 Ca2+ y despolarizacin (msculo liso)
Inhibicin cardaca
se ha clasificado a los receptores en dos grandes subgru- m4
(corazn)
Inhibicin presinptica
Gi AC
pos: a) M1/M3/M5 estn acoplados a la estimulacin de fos- K+
folipasa C (PLC), operando por un grupo de protenas G (msculo liso)
insensibles a la toxina pertussis (PTX) y b) M2/M4, que
funcionan por la inhibicin de la acetilcolina mediada por
protenas G sensibles a PTX. No obstante, son cada vez K+
DAG Ca2+
m1
ms evidentes las excepciones a esta generalizacin, por Gq/11 PLC Ca2+ Despolarizacin
Excitacin postsinptica
lo que es posible que la activacin de un sistema u otro Na+
IP3 Despolarizacin o
m3 hiperpolarizacin
dependa de qu tipo de protena G o isoforma de sta est Contraccin de msculo liso
expresada en la clula en cuestin (fig. 13-6). Secrecin glandular
Fosfori- inhibicin presinptica
m5 Gs AC PKA laciones
Aunque inicialmente se consider la activacin de la subunidad a
de la protena G como la desencadenante de los procesos moleculares
de respuesta, actualmente se acepta que las subunidades b y g pueden Fig. 13-6. Activacin de receptores muscarnicos y sus con-
producir igualmente la activacin de PLC, adenililciclasa, de los canales secuencias celulares y fisiolgicas. AC: adenililciclasa; DAG:
de K+ cardacos e incluso de los canales Ca2+-dependientes neuronales.
diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; M1-M3: receptores musca-
No est definida con exactitud la asociacin entre un determinado re-
ceptor muscarnico y una determinada protena G, si bien al parecer rnicos farmacolgicos; m1-m5: receptores muscarnicos mole-
existe cierta correlacin. En las clulas de los nodos cardacos y del ms- culares; PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C. (Modificada
culo cardaco, la estimulacin de sus receptores M2 produce hiperpola- de Goyal.)
rizacin de la membrana y reduccin de la contractilidad y la frecuen-
cia cardaca. Entre los mecanismos responsables se distingue la accin
de las Gi1-3 (v. tabla 3-1). Por una parte, es capaz de inhibir la activacin puede tener receptores de carcter excitador e inhibidor. Las respues-
de la adenililciclasa y los niveles de AMPc y, por consiguiente, reducir tas excitadoras se deben a una reduccin de la conductancia del K+, re-
la activacin de la proten-cinasa A y la fosforilacin activadora de los duccin que se produce por tres mecanismos diferentes: a) cierre de los
canales de Ca2+. As, disminuye la entrada de Ca2+ y la contraccin car- canales de K+ de fondo, responsable del potencial de membrana de
daca. Por otra parte, la Gi/o activa directamente canales de K+ mediante reposo; b) cierre de un canal de potasio dependiente del voltaje, res-
la subunidad b/g (v. cap. 3, I, A, 3.2) y, al facilitar la conductancia de K+, ponsable de la denominada corriente M: su cierre provoca una despo-
provoca su salida con la consiguiente hiperpolarizacin. No se debe des- larizacin lenta, una descarga y la facilitacin de descargas repetidas, y
cartar la posibilidad de que, adems, active la fosfolipasa A2, la cual, c) antagonismo del canal de K+ dependiente de Ca2+, responsable de la
mediante derivados eicosanoides del cido araquidnico, aumente la hiperpolarizacin pospotencial: este antagonismo acorta la fase de hi-
conductancia del K+. En las clulas musculares lisas, donde predominan perpolarizacin y facilita la descarga repetida. Las respuestas inhibi-
los receptores M3, la activacin muscarnica estimula principalmente doras se deben principalmente a la activacin de canales de K+ y pro-
protenas Gq/11 que desencadenan la activacin de la PLC, con la con- duccin de hiperpolarizacin. A lo anterior debe aadirse la existencia
siguiente produccin de IP3 e IP4 (movilizacin de Ca2+) y de diacilgli- de receptores muscarnicos en las propias terminaciones presinpticas,
cerol (activacin de PKC). La consecuencia fundamental es la contrac- tanto en las sinapsis neurona-neurona como en las terminaciones neu-
cin muscular. Constituye una excepcin, sin embargo, el msculo liso rona-clula muscular. La activacin de receptores M2 y M3 produce in-
vascular porque intervienen mecanismos endoteliales vasodilatadores. hibicin de la liberacin de acetilcolina, mientras que la de M1 provoca
La activacin de receptores muscarnicos puede realizarse por meca- facilitacin.
nismos indirectos, es decir, facilitando la liberacin de productos inter-
medios. Prototipo de esta accin es la que se origina en la pared arte-
rial, donde la activacin de receptores M3 genera en el endotelio la III. AGONISTAS COLINRGICOS
produccin del denominado factor relajador derivado de endotelio
(EDRF), que se ha identificado como xido ntrico (NO), el cual es for-
DE ACCIN MUSCARNICA
mado a partir de aminocidos como la arginina (v. cap. 20). El NO ac-
tiva la guanililciclasa (v. caps. 3 y 20), que provoca relajacin muscular. Todava no es posible realizar una clasificacin que
En las clulas exocrinas predominan los receptores M3, por lo que tenga en cuenta la afinidad por los distintos subtipos de
las consecuencias moleculares de su activacin son idnticas a las re- receptores muscarnicos, a pesar de que existen serios in-
cin descritas; la activacin de procesos Ca2+-dependientes promueve
el mecanismo secretor. Lo mismo ocurre en las clulas b del pncreas.
tentos por conseguir frmacos agonistas que sean selec-
La secrecin gstrica, sin embargo, difiere por cuanto depende princi- tivos. En consecuencia, es preciso mantener la clasifica-
palmente de la activacin colinrgica de neuronas ganglionares y en cin ordinaria:
ellas predomina la accin activadora de los receptores M1; de hecho, su
antagonista ms especfico, la pirenzepina, se caracteriza por reducir la a) De accin directa: activan directamente los recep-
secrecin gstrica (v. cap. 45). tores muscarnicos. Se distinguen los grupos siguientes:
La accin muscarnica en la transmisin nerviosa es muy importante,
dada la abundancia de receptores en el SNC y en los ganglios vegetati-
vos. Existen respuestas de carcter excitador, probablemente debidas
a) steres de la colina.
a la activacin de receptores M1 y M3, y de carcter inhibidor por acti- b) Alcaloides naturales y sus derivados sintticos.
vacin de receptores M2. Tngase presente que una misma neurona g) Frmacos de sntesis.
220 Farmacologa humana

b) De accin indirecta: son los inhibidores de la ace- acetil-b-metilcolina o metacolina y b) steres de colina y
tilcolinesterasa, cuya accin se debe al incremento local cido carbmico: carbamilcolina, o carbacol, y carbamil-
de acetilcolina en la terminacin colinrgica, por lo que b-metilcolina, o betanecol. La esterificacin con cido
activan receptores muscarnicos y nicotnicos. carbmico confiere a la molcula una alta resistencia a
la hidrlisis por colinesterasas, por lo que su accin es
mucho ms prolongada que la de la acetilcolina. La me-
A. FRMACOS COLINRGICOS tilacin en posicin b de la metacolina y del betanecol
DE ACCIN DIRECTA aumenta tambin la resistencia a la hidrlisis y reduce la
potencia de activacin de receptores nicotnicos, por lo
que sus efectos se restringen ms al espectro muscar-
1. Caractersticas qumicas
nico.
Los steres de la colina son de dos grupos (fig. 13-7): Los alcaloides naturales poseen un nitrgeno tercia-
a) steres de colina y cido actico: la acetilcolina y la rio o cuaternario. Tiene nitrgeno cuaternario la mus-
carina (obtenido de la Amanita muscaria) y nitrgeno
terciario, la pilocarpina (de Pilocarpus jaborandi), la
O
arecolina (de Areca catechu) y su derivado sinttico, la
+
II aceclidina.
Acetilcolina (CH3) 3N CH2CH2OCCH3
Entre los frmacos de sntesis se encuentran la oxo-
O tremorina, que por su poderosa accin en el SNC, slo se
II
Metacolina +
(CH3) 3N CH2CHOCCH3 usa con fines de investigacin, y los ms modernos y re-
I
CH3 lativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343,
O L689660 y xanomelina (tabla 13-1).
II
Carbacol (CH3) 3N+CH2CH2OCNH2

2. Acciones farmacolgicas
O
II Son la consecuencia de la activacin de receptores co-
Betanecol (CH3) 3N+CH2CHOCNH2
I linrgicos, sean perifricos o centrales, y de su capacidad
CH3
de activar los muscarnicos, los nicotnicos o ambos. A la
vez que ejercen efectos directos, pueden desencadenar
H5C2 CH CH CH2 C NCH3
I I II I otros indirectos de carcter reflejo. En la tabla 13-2 se re-
O=C CH2 HC CH sumen y especifican los principales efectos de cada ster
I I I II
O N de la colina, la preponderancia relativa de sus acciones
Pilocarpina muscarnicas y nicotnicas, y su susceptibilidad a la coli-
nesterasa. El carbacol activa todos los receptores musca-
I CH3
HO
+
NC2 H5 rnicos, aunque se fija ms fuertemente a los M2 y M3, y
I activa receptores nicotnicos. El betanecol es menos po-
CH3
tente que el carbacol para fijarse a los M2 y M3, y no ac-
Edrofonio
tiva los nicotnicos.
H3C +
I
NCO N(CH3) 3
H3C
I II 2.1. Sistema cardiovascular
O

Neostigmina La acetilcolina produce vasodilatacin generalizada


a nivel arteriolar, reduccin de la frecuencia cardaca y
C2H5O O de la velocidad de conduccin y reduccin de la fuerza de
I II
I
P contraccin cardaca, en mayor grado sobre el msculo
I +
C2H5O SCH2CH2 N(CH3) 3 auricular que sobre el ventricular. En el territorio venoso,
Ecotiopato
en cambio, puede producir constriccin. Todos estos efec-
tos son de carcter muscarnico, ya que son bloqueados
por atropina; en su mayor parte se deben a la activacin
de receptores postsinpticos, pero en el corazn tambin
CH=NOH
N+ pueden deberse a la inhibicin presinptica de la libera-
I CI- cin de noradrenalina en fibras adrenrgicas (inhibicin
CH3
heterorreceptora).
Pralidoxima
Por los mecanismos moleculares descritos anterior-
mente, la acetilcolina reduce la velocidad de despolari-
Fig. 13-7. Frmacos colinrgicos de accin directa e indirecta. zacin de la fase 4 en el nodo SA, con lo que se retrasa
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 221

Tabla 13-1. Caracterizacin de receptores muscarnicos

Nomenclatura M1 M2 M3 M4 M5

Agonista selectivo McN-A-343 Betanecol L689660 McN-A-343


Pilocarpina
AHR602
Xanomelina

Antagonista selectivo Pirenzepina Metroctamina 4-DAMP Tropicamida AFDX250


Telenzepina AFDX116 HHSiD Himbacina AQRA741
Gallamina pFHHSiD Pirenzepina
Himbacina
AFDX384

Mecanismo efector Gq/11 Gi/o Gq/11 Gi/o Gq/11


IP3/DAG AMPc/K+ IP3/DAG AMPc IP3/DAG, NO

Gen
Clasificacin m1 m2 m3 m4 m5
Humano 460 aa 466 aa 590 aa 479 aa 532 aa
Rata 460 aa 466 aa 589 aa 478 aa 531 aa
4-DAMP: 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina; HHSiD: Hexahidrosiladifenidol; pFHHSiD: p-fluorohexahidrosiladifenidol.
Ningn antagonista de los descritos tiene una potencia sobre un determinado receptor que sea diez veces superior a la que muestra por los otros subtipos. Los anta-
gonistas clsicos N-metilescopolamina (NMS) y quinuclidinilbenzilato (QNB) presentan afinidades nanomolares por todos los subtipos; por lo tanto no son nada selec-
tivos.

la llegada del potencial de membrana al valor umbral; queos de conduccin y llegan a producir paro cardaco.
en el msculo auricular acorta la duracin del potencial En general, la accin es breve a causa de la rpida hi-
de accin y el perodo refractario eficaz, y reduce la drlisis por la ACE. Si hay bloqueo muscarnico, la ace-
fuerza de contraccin; en el nodo AV aumenta nota- tilcolina a dosis grandes slo puede ejercer su accin
blemente el perodo refractario, lo que es causa de los nicotnica, que se manifiesta en forma de activacin
bloqueos de conduccin; en el msculo ventricular la ganglionar, estimulacin de fibras posganglionares
inervacin colinrgica es escasa y dirigida principal- simpticas y liberacin de adrenalina en la mdula su-
mente al sistema de conduccin, pero cuando el tono prarrenal, lo que ocasiona hipertensin arterial y ta-
adrenrgico es alto, la acetilcolina provoca una clara re- quicardia.
duccin de la contractilidad porque interfiere en el sis-
tema del AMPc y la subsiguiente fosforilacin de pro-
La vasodilatacin de la acetilcolina se extiende prcticamente a to-
tenas intracelulares responsables de la contraccin dos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar, a pesar
cardaca. de que carecen de inervacin colinrgica directa. Es consecuencia de la
La accin cardiovascular ms sensible es la dilatacin activacin de los receptores M3 de las clulas endoteliales, que pro-
arteriolar (si el endotelio est intacto), por lo que dosis mueve la liberacin de NO y la consiguiente dilatacin de las clulas
musculares lisas adyacentes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
pequeas de acetilcolina producen exclusivamente hi- en la regulacin del flujo coronario son otros los factores que regulan
potensin y taquicardia refleja; dosis progresivamente de modo prioritario el flujo: la tensin local de oxgeno y factores me-
mayores reducen la frecuencia cardaca, provocan blo- tablicos locales, como la adenosina.

Tabla 13-2. Acciones farmacolgicas de los principales steres de colina

Acciones farmacolgicas
Susceptibilidad
a la ACE Cardiovasculares Gastrointestinales Vas urinarias Pupila Nicotnicas

Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +
Carbacol + +++ +++ ++ +++
Betanecol +++ +++ ++
222 Farmacologa humana

2.2. Aparato gastrointestinal necol y el carbacol es suficiente para producir efectos ge-
nerales. Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo,
Aumentan la actividad motora y secretora en todo el aunque la muscarina lo hace en menor grado que los de-
aparato (v. caps. 44 y 45). Activan en mayor grado las ms. Por va oral, todos ellos pueden provocar un cuadro
glndulas salivales y gstricas que las pancreticas o las txico de carcter colinrgico.
del intestino. El aumento de peristaltismo y la relajacin
de esfnteres producen una brusca aceleracin del trn-
sito intestinal, con heces diarreicas y dolores clicos. 4. Reacciones adversas
La activacin generalizada de los receptores muscar-
2.3. Tracto urinario nicos en los diversos rganos y tejidos constituye la base
de los abundantes efectos secundarios de estos frmacos.
El carbacol y el betanecol estimulan de forma selec-
Pueden producir nuseas, vmitos, dolor subesternal, dis-
tiva el detrusor y relajan el trgono y el esfnter de la ve-
nea por constriccin bronquial, bloqueos de conduccin
jiga, al tiempo que incrementan la presin mxima de mic-
intracardaca, diaforesis, dolor epigstrico, retortijones,
cin voluntaria, favoreciendo la miccin.
dificultad de acomodacin ocular, cefalea, salivacin, etc.
Todos estos efectos son bloqueados por la atropina
2.4. Tracto respiratorio (0,5-1,0 mg por va IM o IV).
La mayor densidad de receptores muscarnicos se en- La ingestin de setas (Amanita muscaria y el gnero
cuentra en el msculo liso bronquial, en menor grado en Inocybe) produce un cuadro agudo de intoxicacin coli-
los bronquiolos proximales y est ausente en los distales. nrgica muscarnica, cuyos sntomas aparecen en 30-
Su activacin produce broncoconstriccin acusada, con 60 min, consistiendo en un cuadro de sialorrea, epfora,
signos de tiraje y ruidos respiratorios. Estimulan las c- nusea, vmito, cefalalgia, trastornos visuales, clicos,
lulas mucosas y serosas de las glndulas de la submucosa, diarrea, brocospasmo, taquicardia, hipotensin y shock.
incrementando la secrecin de lquido, iones y glucopro- El cuadro se controla con atropina, 1-2 mg IM cada
tenas en la trquea y los bronquios. 30 min. La intoxicacin por Amanita muscaria, por su bajo
contenido en muscarina, no produce efectos txicos mus-
carnicos importantes, sino que se deben a sustancias iso-
2.5. Sistema ocular xazlicas de accin alucingena, lo cual provoca irrita-
Cuando se administran en el saco conjuntival, contraen bilidad, desasosiego, ataxia, alucinaciones y delirio; el
el msculo liso del esfnter del iris, provocando miosis, tratamiento requiere benzodiazepinas y medidas com-
y el msculo ciliar, con lo que favorecen la acomodacin. plementarias de apoyo; la atropina puede agravar el de-
Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del hu- lirio.
mor acuoso hacia el canal de Schlemm, reduciendo la pre-
La forma ms grave de intoxicacin por hongos es la causada por la
sin de lquido en la cmara anterior del ojo. Amanita phalloides, originada por la accin de las amatoxinas (a y
b-amanitina), un grupo de octapptidos cclicos que inhiben la funcin
de la ARN-polimerasa II, inhibiendo as la sntesis de ARN mensajero.
2.6. Sistema nervioso central De este modo bloquean la sntesis proteica y causan la muerte celular
Como los steres de la colina atraviesan con dificultad a nivel gastrointestinal, en el hgado y el rin; al cabo de varios das
provocan insuficiencia renal y heptica.
la barrera hematoenceflica, no estimulan los abundan-
tes receptores muscarnicos en el SNC. Los alcaloides,
como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el cere- 5. Aplicaciones teraputicas
bro; sus acciones tienen carcter txico. La oxotremorina Se indican en el apartado III, C de este captulo.
puede producir temblor, espasticidad y ataxia.

2.7. Glndulas B. FRMACOS INHIBIDORES


DE LA COLINESTERASA
La secrecin glandular es estimulada de forma gene-
ral. Destaca la intensa sudoracin producida por la pilo-
carpina, accin que requiere la presencia de fibras pos- 1. Caractersticas qumicas
ganglionares colinrgicas. Se agrupan en tres clases:

a) Derivados carbmicos: son steres del cido car-


3. Caractersticas farmacocinticas
bmico y alcoholes que poseen un nitrgeno terciario o
Los steres de la colina se absorben mal por va oral y cuaternario (fig. 13-7). Unos son de aplicacin clnica: la
se hidrolizan en el propio tubo digestivo. La velocidad de fisostigmina o eserina es un alcaloide natural terciario de
hidrlisis depende de la resistencia a la ACE sealada en la Physostigma venenosum, cuya liposolubilidad le per-
III, A. 1. Sin embargo, la absorcin intestinal del beta- mite atravesar la barrera hematoenceflica; la prostig-
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 223

mina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el libere fisiolgicamente, tanto en el SNC como en las ter-
ambenonio. Otras son de aplicacin agrcola como in- minaciones nerviosas perifricas, somticas o vegetativas,
secticidas: carbaryl y baygn son muy liposolubles y pe- pudiendo, por lo tanto, producir los siguientes efectos: a)
netran fcilmente en los insectos y en su SNC. estimulacin de los receptores muscarnicos en los rga-
b) Alcoholes simples con nitrgeno cuaternario: nos efectores vegetativos; b) estimulacin, seguida de de-
edrofonio. presin o parlisis, de todos los ganglios vegetativos y
c) Compuestos organofosforados: poseen un radical de la musculatura esqueltica por activacin nicotnica;
O = P o S = P que, a diferencia de los anteriores com- c) estimulacin con depresin posterior ocasional, de re-
puestos, inactiva la ACE de forma irreversible por fos- ceptores colinrgicos centrales. Su accin, por lo tanto,
forilacin. En su mayora son muy liposolubles, de donde es de carcter colinrgico, pero resulta afectada por al-
deriva su principal toxicidad. Unos tienen utilidad clnica gunos factores: a) la capacidad de los compuestos para
en aplicacin tpica conjuntival: ecotiopato, isoflurofato atravesar membranas: fisostigmina y organofosforados
(diisopropilfluorofosfato, Dyflos o DFP); otros se em- no poseen N cuaternario, por lo que se absorben con fa-
plean como insecticidas, pero son muy txicos: el para- cilidad, atraviesan la barrera hematoenceflica y ejercen
tin y paraoxn (miritacol) son tiofosfatos que se activan efectos en el SNC, mientras que la neostigmina y el edro-
en el organismo al transformarse en derivados fosfato. fonio no lo hacen y b) la capacidad de activar directa-
Otros muchos se emplean con fines homicidas (gases de mente receptores nicotnicos, tanto en ganglios como en
guerra). rganos efectores (p. ej., placa motriz del msculo es-
d) Otros: estructuras qumicas muy variadas poseen queltico).
actividad anticolinestersica; entre ellas cabe sealar el Lgicamente, la atropina bloquear las acciones de es-
radical acridina, del que deriva la tetrahidroamino-acri- tos compuestos sobre las clulas efectoras inervadas por
dina (THA, tacrina), y el radical piperidnico al que per- el vegetativo, as como en las regiones corticales y sub-
tenece el donepezilo. corticales del SNC donde predominan los receptores
muscarnicos. De igual modo bloquear alguna de las ac-
ciones excitadoras en ganglios vegetativos, puesto que ah
2. Mecanismo general de accin
participan tanto los receptores muscarnicos como los ni-
Como se ha explicado (v. I, 3), la acetilcolina es hi- cotnicos en la transmisin ganglionar (v. cap. 17).
drolizada rpidamente por la ACE (80-150 seg) me-
diante un proceso sucesivo de acetilacin de la enzima,
separacin de la colina y separacin del grupo acetilo. 3.1. Placa motriz
Por definicin, los inhibidores de la ACE interfieren en
A concentraciones bajas o moderadas aumentan y pro-
este proceso al interactuar con la enzima e inactivarla,
longan las acciones de la acetilcolina liberada en las ter-
pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. De la
minaciones motoras, de donde se deriva un aumento en
intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez
la fuerza de la contraccin. Este efecto es particularmente
con que revierte espontneamente dicha fijacin depen-
apreciable en los casos en que la transmisin nerviosa es
den la intensidad y la duracin de la accin anticolines-
inadecuada porque se halla interferida la unin de la ace-
tersica.
tilcolina al receptor por la existencia de una sustancia an-
a) El edrofonio se fija al sitio aninico de la enzima mediante su
tagonista (p. ej., curare; v. cap. 17) o porque existen
nitrgeno cuaternario y lbilmente al Nimidazlico, presente en el si- anticuerpos que bloquean los receptores nicotnicos
tio estersico; pero esta fijacin es rpidamente reversible porque no (miastenia grave). A concentraciones mayores pueden
intervienen enlaces covalentes; su duracin es de 2-10 min. producir fasciculaciones musculares. Pueden activar an-
b) La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos se fijan en
tidrmicamente la motoneurona y ampliar la accin a
el sitio aninico y estersico de forma similar a como lo hace la acetil-
colina, pero la enzima es carbamilada en lugar de acetilada. El enlace toda la unidad motora, aumentando as la extensin y la
covalente de la enzima carbamilada es mucho ms resistente a la hi- intensidad de las fasciculaciones. La neostigmina, ade-
drlisis que la acetilada, por lo que tarda ms tiempo en regenerarse: ms, activa directamente los receptores nicotnicos, por
de 30 min a 6 horas. lo que a veces resulta ms eficaz en el tratamiento de la
c) Organofosforados se fijan al sitio estersico formando un en-
lace covalente entre el fsforo y la enzima, de extraordinaria estabili-
miastenia grave.
dad y difcilmente hidrolizable. La inactivacin dura cientos de horas. El exceso de acumulacin de acetilcolina por inhibi-
En las primeras horas, la hidrlisis es inducible por compuestos del tipo cin mantenida llega a provocar despolarizacin perma-
de las oximas (v. ms adelante), pero pasadas algunas horas la unin se nente y bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante
hace irreversible y la recuperacin de la actividad anticolinestersica ha
(v. cap. 17) con parlisis muscular.
de esperar a que se sinteticen nuevas molculas de enzima.

3. Acciones farmacolgicas 3.2. Ojo


Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la Aplicados tpicamente sobre la conjuntiva provocan
inactivacin de la acetilcolina en los sitios donde sta se hiperemia conjuntival, miosis, contraccin del msculo
224 Farmacologa humana

ciliar de lo que resulta un bloqueo de la acomodacin con 4. Caractersticas farmacocinticas


la consiguiente dificultad para enfocar en visin cercana.
Si la presin intraocular est elevada, suele disminuir El edrofonio y los carbamatos cuaternarios neostigmina
como resultado de la facilitacin del flujo de salida del y piridostigmina son poco liposolubles. Por eso, su biodis-
humor acuoso. ponibilidad por va oral es baja e irregular (10-30 % para
la piridostigmina) y no atraviesan la barrera hematoence-
flica. Existe adems una pobre correlacin entre las do-
3.3. Aparato digestivo y genitourinario sis y los niveles plasmticos alcanzados, de forma que para
una misma dosis la concentracin plasmtica vara entre
Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los nive-
4 y 7 veces. La dosis por va parenteral ser, lgicamente,
les: tercio inferior del esfago, estmago, intestino del-
mucho menor que por va oral. La fisostigmina, en cam-
gado y grueso. Incrementan la secrecin gstrica, efecto
bio, por ser un carbamato terciario, se absorbe bien en la
que disminuye tras vagotoma bilateral. Estas acciones
mucosa conjuntival y pasa la barrera hematoenceflica.
son utilizadas en caso de leo paraltico, pero pueden lle-
Destaca la variacin en el comienzo de accin y en la du-
gar a producir cuadros diarreicos y dolores de tipo clico.
racin del efecto (tabla 13-3): el edrofonio acta con gran
En el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los ur-
rapidez, pero durante muy poco tiempo, mientras que la
teres y estimulan la contraccin del detrusor, facilitando
piridostigmina acta durante ms tiempo (3-6 horas), una
la miccin en casos de atona vesical.
de las razones por las que suele ser preferida por los pa-
cientes con miastenia grave en tratamientos crnicos.
3.4. Sistema cardiovascular Los carbamatos usados como insecticidas se absorben
mal a travs de la piel, son relativamente estables en so-
A dosis pequeas el efecto predominante es sobre el lucin acuosa y se metabolizan por esterasas inespecfi-
corazn: bradicardia moderada, reduccin de la contrac- cas y por la colinesterasa. La semivida biolgica depende
tilidad auricular y muy pequea de la ventricular, que principalmente de la estabilidad del complejo inhibi-
puede deberse a la disminucin de la actividad simptica, dor-enzima.
como consecuencia de un aumento en la modulacin in- Los organofosforados se absorben muy bien por todas
hibidora colinrgica sobre la terminacin adrenrgica. A las vas, incluida la piel. Son relativamente menos esta-
dosis altas, la accin cardaca es ms intensa, con fuerte bles que los carbamatos cuando se disuelven en agua y
reduccin del gasto cardaco e hipotensin arterial por tienen una semivida en el ambiente inferior a la de otros
vasodilatacin. insecticidas halogenados como el DDT. El ecotiopato es
una excepcin: es polar y muy estable en solucin acuosa,
por lo que su accin oftlmica por va conjuntival dura
3.5. Sistema nervioso central muchas horas. La penetrabilidad de estos compuestos los
hace muy peligrosos y txicos; llegan al SNC, donde ejer-
Slo actan los que penetran la barrera hematoence-
cen acciones muy txicas.
flica (fisostigmina, THA, donepezilo y organofosfora-
dos). Dosis pequeas provocan desincronizacin del elec- La hidrlisis de los organofosforados en el organismo se debe a la
troencefalograma, activacin generalizada y aumento de accin de las esterasas A o paraoxonasas, enzimas no relacionadas es-
la situacin de vigilia. Esta estimulacin ha sido aprove- tructuralmente con las colinesterasas que no forman productos inter-
chada en teraputica para incrementar la actividad coli- medios estables con los organofosforados. Estos productos inhiben ade-
ms con carcter irreversible a las carboxilesterasas plasmticas y
nrgica cuando est disminuida patolgicamente por
hepticas, por lo que es posible la intoxicacin sinrgica por exposicin
prdida de neuronas colinrgicas (enfermedad de Alzhei- a dos insecticidas organofosforados.
mer) o cuando se intenta incrementar funcionalmente los
sistemas colinrgicos (p. ej., ciertos casos de amnesia). Do- La THA y el donepezilo se absorben relativamente
sis elevadas provocan estimulacin central generalizada, bien por va oral y atraviesan la barrera hematoencef-
txica, que termina en parlisis de los centros bulbares. lica, por lo que es posible administrarlos por va oral para
incrementar la actividad colinrgica en el SNC.
3.6. rganos diversos
5. Reacciones adversas
Aumentan el tono de los bronquiolos y estimulan la
secrecin traqueobronquial. Asimismo estimulan la se- 5.1. Descripcin de las reacciones e intoxicacin
crecin de las glndulas sudorparas, lacrimales, salivales
y acinopancreticas. En los ganglios vegetativos, a dosis Las ms frecuentes a dosis teraputicas consisten en
pequeas facilitan la transmisin tanto simptica como una extensin de los efectos colinrgicos en los diversos
parasimptica, mientras que a dosis altas la bloquean rganos. Aparecen con mayor frecuencia en el trata-
como consecuencia de la despolarizacin permanente de miento de la miastenia gravis cuando se aumentan las do-
carcter nicotnico. sis con rapidez o se quiere conseguir una plena recupe-
13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 225

racin de la fuerza muscular; esto origina una crisis coli- sis han de ser elevadas, pudiendo controlar su actividad
nrgica con fasciculaciones musculares, palidez, sudora- mediante el grado de dilatacin pupilar. La dosis inicial
cin, miosis, salivacin, constriccin bronquial, vmitos es de 2-4 mg IV o IM, seguida de 2 mg cada 5-10 min hasta
y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto de que que desaparecen los sntomas muscarnicos o aparecen
puede parecer una crisis miastnica (v. ms adelante). signos de intoxicacin atropnica, pero en el primer da
Entonces es preciso suspender la dosificacin y dar atro- pueden ser necesarios hasta 200 mg.
pina. La atropina, sin embargo, es intil para la parlisis de
La intoxicacin grave con anticolinestersicos com- la musculatura esqueltica y para los efectos derivados
promete seriamente la transmisin en la placa motriz y de la hiperactividad nicotnica, tanto perifrica como cen-
provoca signos de activacin de receptores muscarnicos tral. Adems, cuando la intoxicacin se debe a organo-
y nicotnicos en los diversos rganos, en los ganglios y en fosforados que impiden la regeneracin espontnea de la
el SNC. ACE, es necesario reactivar la enzima forzando el des-
plazamiento y la separacin del compuesto. Esto se con-
En casos de intoxicacin aguda por exposicin a vapores, aerosoles sigue con las oximas, cuyos representantes son la prali-
o inhalacin de estos agentes, los primeros efectos adversos que apa-
doxima (fig. 13-8), la obidoxima y la diacetilmonoxima.
recen son los oculares y respiratorios. Entre los primeros estn la in-
tensa miosis, dolor ocular, congestin conjuntival, reduccin de la vi- Poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad
sin, espasmo ciliar y dolor de las cejas. Aparecen rinorrea, hiperemia por el tomo de fsforo, consiguiendo la hidrlisis de la
de vas respiratorias altas, opresin del trax, sibilancias y roncus por enzima fosforilada y la recuperacin de la enzima. Pero
broncoconstriccin y secreciones bronquiales. Si la intoxicacin es por si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la
ingestin oral, los sntomas son gastrointestinales con nuseas, vmi-
tos, anorexia, clicos y diarrea. Por va percutnea, las primeras mani-
fosforilacin es irreversible y resiste la accin de la oxima;
festaciones suelen ser sudoracin local y fasciculaciones de reas pr- ello explica que slo sea eficaz el empleo de las oximas
ximas. Los efectos muscarnicos ocasionan sialorrea, defecacin y en las primeras 12 horas de la intoxicacin. Las oximas
miccin involuntarias, sudoracin, epfora, ereccin del pene, bradi- no antagonizan la intoxicacin por inhibidores carbamil-
cardia e hipotensin. La accin nicotnica provoca fasciculaciones in-
estersicos, ms rpidamente hidrolizables.
voluntarias y dispersas, sensacin de fatiga, debilidad y, por ltimo, pa-
rlisis que llega a afectar los msculos respiratorios. En el SNC La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencef-
provocan confusin, ataxia, farfulleo, prdida de reflejos, respiracin lica, por lo que su accin regenerante se limita a los re-
de Cheyne-Stokes, convulsin generalizada, coma y parlisis respira- ceptores nicotnicos de la placa motriz y no a la accin t-
toria bulbar. xica en el SNC. Esto obliga a utilizar elevadas dosis de
Los organofosforados pueden provocar intoxicacin crnica en
forma de una polineuropata tarda con degeneracin distal o desmie-
atropina que bloqueen los receptores muscarnicos cen-
linizacin de algunos axones sensoriales y motores en nervios perifri- trales y perifricos. La pralidoxima se emplea en infu-
cos y en la mdula espinal. Clnicamente se manifiesta como neuropa- sin IV, 1-2 g en 15-30 min. La dosis de atropina vara se-
ta motora con parlisis flcida y debilidad muscular. Se desconoce su gn el grado de intoxicacin; su presencia y actividad son
etiologa, pues no guarda relacin con la inhibicin de las ACE.
adecuadas si se consigue un buen grado de dilatacin pu-
pilar.
5.2. Tratamiento de la intoxicacin La obidoxima es ms potente y consigue un grado ma-
y reactivacin de la enzima yor de reactivacin de la ACE; se emplea a la dosis de
3-6 mg/kg, en inyeccin IV durante 5-10 min. La dia-
Los efectos derivados de la hiperactivacin de recep- cetilmonoxima penetra la barrera hematoenceflica y
tores muscarnicos son bien controlados con atropina, reactiva la enzima en el SNC; la dosis es de 1 g IV
tanto los de localizacin perifrica como central. Las do- (200 mg/min). Junto a ello son necesarias las medidas de

Enzima fosforilada
O
II
R' O P
I
OR
H O
N: O I II
C= N O P
N+ I I
H O R'O OR
I I
His Ser C= N O P
N+ I I
+ CH3
R'O OR CH3

NH O N:H O
H
I
C= N OH His Ser His Ser
N+
Complejo Enzima reactivada
Pralidoxima
CH3

Fig. 13-8. Reactivacin de la acetilcolinesterasa fosforilada, mediante la accin de una oxima.


226 Farmacologa humana

apoyo: lavado de piel y mucosas, lavado gstrico, mante- cundarios del tipo de la sialorrea, dolor abdominal o dia-
nimiento de vas respiratorias libres, mediante aspiracin rrea, con frecuencia es preferida por los pacientes. La ad-
bronquial, respiracin artificial, oxgeno, tratamiento de ministracin de piridostigmina se inicia con una dosis de
las convulsiones o del choque, si los hubiere. 30-60 mg cada 4-8 horas, que se va ajustando hasta al-
canzar una dosis que oscila ampliamente de un enfermo
a otro: entre 30 y 180 mg cada 3-6 horas. La neostigmina
C. APLICACIONES CLNICAS se inicia a la dosis de 7,5-15 mg por va oral, 4 veces al da,
y se aumenta paulatinamente hasta alcanzar 120-180
a) En la parlisis motriz postanestsica provocada mg/da; los intervalos entre dosis son muy variables, pero
por frmacos antidespolarizantes (curare; v. cap. 17) se en general oscilan entre 2 y 4 horas. Por va parenteral y
emplean anticolinestersicos: neostigmina (1-3 mg IV) o en emergencias las dosis son menores (tabla 13-3). Si apa-
edrofonio (0,5 mg/kg, IV, repitindolo segn se considere recen signos de hiperactividad muscarnica, es preciso uti-
necesario); suele asociarse un agente antimuscarnico lizar atropina, que no interfiere en la accin nicotnica.
para antagonizar los efectos colinrgicos vegetativos. c) En el leo paraltico, distensin abdominal post-
b) En la miastenia grave, enfermedad neuromuscu- operatoria, atona y retencin gstrica, siempre que no
lar que se caracteriza fundamentalmente por debilidad exista obstruccin mecnica; se emplea el ster de colina
y marcada fatiga del msculo estriado. Se piensa que betanecol (v. cap. 44). Pueden administrarse 10-25 mg por
tiene un sustrato inmunitario puesto que el 90 % de los va oral, 3-4 veces al da antes de las comidas. Cuando la
pacientes tiene en el suero anticuerpos contra el recep- retencin es completa, se requiere la va subcutnea por-
tor colinrgico nicotnico de la placa motriz; en el otro que el frmaco no se absorbe adecuadamente en el est-
10 % parece que hay un sustrato ms congnito que in- mago. Igualmente puede ser til en el leo adinmico cau-
munitario. Los autoanticuerpos ocupan los receptores sado por txicos y en casos de megacolon congnito. La
nicotnicos, por lo que la enfermedad se asemeja a una neostigmina tambin es eficaz en caso de leo, a la dosis
parlisis por curare (v. cap. 17) que es vencible con an- de 0,5-1 mg sc, o 15 mg por va oral (v. cap. 44). En el re-
ticolinestersicos. La utilizacin de estos frmacos, sin flujo gastroesofgico y en la gastroparesia puede ser de
embargo, no siempre est indicada, debindose recurrir segunda eleccin si los procinticos cisaprida o metoclo-
a otras medidas, entre las que predominan la timectoma pramida fracasan o no estn indicados (v. cap. 44).
y la utilizacin de glucocorticoides. No se debe preten- d) En la atona vesical, retencin urinaria postopera-
der que los anticolinestersicos restauren la fuerza mus- toria o posparto, en algunos casos de vejiga hipotnica, de
cular de manera completa; se debe llegar al 80 % como origen migeno o neurgeno, que cursan con retencin
mximo. urinaria y vaciamiento insuficiente de la vejiga, tambin
El edrofonio, de accin corta, se utiliza slo para esta- se emplea el betanecol cuando no hay obstruccin org-
blecer el diagnstico, pues la recuperacin de la fuerza nica. En la retencin aguda se inyectan 2,5 mg SC, que
muscular es inmediata, y para resolver la duda entre una pueden repetirse 30 min despus si es necesario. El beta-
crisis miastnica y una crisis colinrgica ya que resolver necol intensifica las contracciones del detrusor despus
la primera y agravar fugazmente la segunda. Se adminis- de una lesin raqudea, cuando est intacto el reflejo ve-
tra a la dosis de 2 mg, IV; si no hay respuesta en 30 seg, sical, habindose observado algn beneficio en la parli-
se administra otra dosis de 3 mg y, si tampoco la hay, una sis sensorial o motora parcial de la vejiga. La neostigmina
tercera de 5 mg. es tambin til a las dosis antes sealadas.
El tratamiento de la enfermedad se lleva a cabo con e) Glaucoma. En el ataque agudo de glaucoma de n-
neostigmina, piridostigmina o ambenonio. La accin de gulo estrecho se trata de reducir urgentemente la presin
la neostigmina es ms corta (tabla 13-3), pero a veces ms intraocular, mediante reduccin de la secrecin de humor
intensa, por lo que se la prefiere en el momento del des- acuoso con acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa
pertar. La piridostigmina tiene una accin ms prolon- carbnica; v. cap. 47) y manitol, y de facilitar el drenaje
gada; por esa razn y porque produce menos efectos se- provocando miosis con pilocarpina (2-4 %) cada 15 min

Tabla 13-3. Utilizacin de anticolinestersicos en la miastenia grave

Comienzo Duracin
Va de la accin de la accin Utilizacin clnica

Edrofonio IV 30-60 seg 2-4 min Como diagnstico: 2 mg seguidos de 8 mg a los 30 seg
Piridostigmina Oral 10-30 min 3-6 horas 300-1.200 mg/da, en 3-4 dosis
Neostigmina Oral 10-20 min 3-4 horas 120-180 mg/da, en 3-6 dosis
Parenteral 2 horas 0,5-2 mg = 30 mg por va oral; en crisis
Ambenonio Oral 20-30 min 4 horas 15-100 mg/da, en 3-4 dosis

Equivalencias: oral: 15 mg de neostigmina = 60 mg de piridostigmina = 25 mg de ambenonio. Parenteral: 1 mg de piridostigmina = 0,5 mg de neostigmina.


13. Transmisin colinrgica. Frmacos agonistas colinrgicos 227

durante 1 hora y despus cada 2-3 horas. A la larga, el tra- Calakos N, Scheller RH. Synaptic vesicle biogenesis, docking, and fu-
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