27
Fármacos hipnóticos
J. Monti
I. SUEÑO E HIPNÓTICOS:
PRINCIPIOS GENERALES
1. Ciclo de sueño normal en el hombre
El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente
reversible de disminución de la conciencia, la actividad
motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente.
Basándose en la información aportada por el electro-
encefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG) y el
electromiograma (EMG) de los músculos antigravitacio-
nales es posible distinguir la vigilia, el sueño no-REM (sin
movimientos oculares rápidos u ortodoxo) y el sueño
REM o con ensueños.
Durante la vigilia tranquila (con los ojos cerrados), el
EEG muestra un ritmo alfa (8-12 Hz) que predomina en
la corteza occipital. El EOG registra movimientos ocula-
res lentos esporádicos y el EMG presenta una actividad
de gran amplitud. En la vigilia activa (con los ojos abier-
tos), el ritmo alfa es sustituido por el ritmo beta (14-
30 Hz) que se acompaña de movimientos oculares am-
plios y de duración variable, junto con una actividad EMG
de gran amplitud.
El sueño no-REM se subdivide en cuatro etapas de pro-
fundidad creciente. En la etapa 1, el individuo pierde
la conciencia y puede tener alucinaciones hipnagógicas.
En el EEG, el ritmo alfa es sustituido por un ritmo theta
(4-7 Hz) interrumpido por ondas espiculares hasta de
200 mV de amplitud. El EOG registra de forma esporá-
dica movimientos oculares lentos y el EMG mantiene una
amplitud que oscila entre intermedia y elevada. La eta-
pa 2 está definida por la presencia de husos de sueño y
complejos K. El huso de sueño es un tren de ondas con
una frecuencia de 12-14 Hz y una duración de 0,5-1 seg.
El complejo K está constituido por una onda negativa de
gran amplitud seguida, de forma inmediata, por una onda
positiva. Durante la etapa 2 no se observan movimientos
oculares y la actividad del EMG se encuentra reducida.
Las etapas 3 y 4 se caracterizan por ondas lentas de gran
amplitud (ondas delta con una frecuencia de 0,5-2 Hz y
una amplitud de 75-150 mV). Cuando el 20-50 % de una
fase de registro EEG está ocupada por ondas delta, ésta
se clasifica como etapa 3. En cambio, cuando más del 50 %
de una fase contiene ondas delta, se la considera etapa 4.
Ambas etapas constituyen el sueño con ondas lentas. Du-
rante él, los movimientos oculares están ausentes y el
EMG tiene una amplitud muy pequeña.
En el sueño REM, el EEG muestra un trazado de bajo
voltaje que se asemeja al observado durante la etapa 1. Pe-
riódicamente aparecen ondas en diente de sierra asocia-
das a movimientos oculares rápidos y en oposición de fase.
En esta etapa, el tono muscular está abolido, aunque
periódicamente se registran pequeñas contracciones de
los músculos faciales y de los miembros.
Cuando una persona comienza a dormir, su sueño
transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2 y 3 hasta al-
canzar la etapa 4. Esta etapa se mantiene durante 30-
50 min, retornando luego el sueño a las etapas 3 y 2.
A los 80-90 min de haber comenzado el sueño no-REM,
aparece el primer período REM. La alternancia entre el
sueño no-REM y el sueño REM se repite 4-5 veces du-
rante la noche, teniendo cada uno de esos ciclos una du-
ración de alrededor de 90 min. Un adulto joven perma-
nece el 4-5 % de la noche (8 horas) en la etapa 1, el 46-50 %
en la etapa 2, el 6-8 % en la etapa 3, el 10-16 % en la eta-
pa 4 y el 20-28 % en el sueño REM.
En relación con la edad se han observado cambios en
la duración del tiempo total de sueño, el tiempo de sueño
con ondas lentas y el tiempo de sueño REM. El tiempo
total de sueño alcanza sus valores más elevados (14-
16 horas diarias) en el recién nacido y el lactante. Luego
comienza a disminuir progresivamente, teniendo un va-
lor promedio de 7-8 horas a los 18 años de edad. Estos ni-
veles se mantienen con ligeras oscilaciones hasta los 60-
65 años de edad, en que vuelve a producirse un nuevo
descenso. En el anciano pueden encontrarse valores del
tiempo total de sueño nocturno inferiores a 6 horas.
El tiempo de sueño REM durante las primeras sema-
nas de vida es de alrededor de 6 horas diarias. En el adulto
joven, los valores de esta variable oscilan alrededor de las
2 horas. A partir de los 50 años, el sueño REM comienza
nuevamente a disminuir, no llegando a totalizar en el
anciano más de 1 hora. La etapa 4 del sueño con ondas
lentas constituye el 17 % del tiempo total de sueño a los
469
470 Farmacología humana
3 años de edad. La duración de dicha etapa disminuye de
forma continua a lo largo de la vida, no sobrepasando en
el anciano el 4,5 % del tiempo total de sueño.
2. Insomnio
El insomnio, a los fines de su diagnóstico y tratamiento,
se caracteriza por la existencia de trastornos nocturnos,
que incluyen una latencia prolongada para el comienzo
del sueño, una disminución de su duración y numerosos
despertares.
Esto se refleja durante el día por fatiga, disforia, an-
siedad, falta de energía y disminución del nivel de alerta
conductual. La disminución del nivel de alerta conduc-
tual se relaciona con somnolencia diurna, la cual puede
ser causa de accidentes en el hogar o en el lugar de tra-
bajo, así como constituir una carga financiera para la so-
ciedad.
En el año 1990 se estructuró una nueva clasificación
internacional de los trastornos del sueño. Éstos se carac-
terizan globalmente por la dificultad para el inicio y el
mantenimiento del sueño, e incluyen: a) las disomnias,
dentro de las cuales se incluyen los trastornos intrínsecos
del sueño (insomnio psicofisiológico e insomnio idiopá-
tico), los trastornos extrínsecos del sueño (por higiene
inadecuada del sueño, dependencia del alcohol etílico, los
psicoestimulantes y los alucinógenos) y las alteraciones
del sueño relacionadas con el ritmo circadiano (viaje a
través de varios husos horarios o jet lag, síndrome de fase
atrasada o de fase adelantada del sueño, o cambio fre-
cuente en el turno de trabajo); b) las parasomnias (so-
nambulismo, somniloquia y terrores nocturnos); c) los
trastornos del sueño asociados a afecciones psiquiátricas
(esquizofrenia, depresión mayor, distimia depresiva, an-
siedad crónica generalizada, trastorno de pánico, tras-
torno obsesivo-compulsivo y síndrome de estrés pos-
traumático), y d) los trastornos del sueño vinculados a
afecciones neurológicas (enfermedades cerebrales dege-
nerativas, demencias, epilepsia de aparición durante el
sueño y cefalea nocturna).
También se ha clasificado el insomnio de acuerdo con
su duración. Así, se observan: a) el insomnio transitorio:
se observa en personas con sueño normal, no persiste más
de 3 días y se vincula a situaciones como el jet lag o el dor-
mir en un ambiente extraño; b) el insomnio de corta du-
ración: por lo general, no se extiende más allá de las 3 se-
manas y se diagnostica en personas con sueño normal que
súbitamente experimentan una situación de apremio,
como una enfermedad, la pérdida del trabajo, un revés
económico, el fallecimiento de un familiar o un cambio
en el turno de trabajo, y c) el insomnio de larga duración
o crónico: se mantiene durante meses o años y se vincula
a afecciones psiquiátricas, un trastorno emocional o un
conflicto psicofisiológico que evoluciona a la cronicidad,
la dependencia de los psicofármacos o el alcohol, afec-
ciones médicas como la diabetes, el hipertiroidismo y la
fibromialgia.
3. El fármaco hipnótico
en la terapéutica del insomnio
El hipnótico ideal es un fármaco que deberá inducir
el sueño en forma rápida y predecible. Mantendrá el
sueño por un período de 7 a 8 horas y evitará los desper-
tares frecuentes. Preservará la arquitectura del sueño, es
decir, que todas las etapas del sueño no-REM y el sueño
REM deberán estar presentes en sus porcentajes corres-
pondientes. Además, no generará efectos adversos in-
mediatos (horas de la mañana) o tardíos (semanas o me-
ses luego de iniciado el tratamiento) y su eficacia no
disminuirá durante su administración prolongada.
El análisis de la clasificación de los trastornos del sueño
permite señalar que un fármaco hipnótico no está indi-
cado en todas las formas de insomnio. Así, se ha obser-
vado una importante mejoría del insomnio vinculado al
síndrome depresivo mayor, el síndrome esquizofrénico o
la ansiedad crónica generalizada cuando el paciente re-
cibe la medicación específica (antidepresiva, antipsicó-
tica y ansiolítica) para ese tipo de afección psiquiátrica.
Además, existen algunas formas de insomnio en las que
los hipnóticos están contraindicados. En las situaciones
clínicas en las que esté indicado administrar un hipnótico,
el tratamiento se complementará con una buena «hi-
giene» o «educación» del sueño y con terapias conduc-
tuales.
Se han utilizado como hipnóticos diversas clases de me-
dicamentos. Éstos incluyen los barbitúricos, los benzo-
diazepínicos y los derivados no barbitúricos-no ben-
zodiazepínicos.
Los hipnóticos barbitúricos se han abandonado para
el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus numero-
sos efectos negativos, entre los que se destacan: a) su ele-
vada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores
que las terapéuticas producen una intoxicación grave e
incluso muerte por paro respiratorio); b) su particulari-
dad de estimular el sistema microsómico hepático, con
aceleración del metabolismo de otros fármacos; c) su ten-
dencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean
utilizados por períodos relativamente cortos de tiempo,
y d) el rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnó-
tico, que en general se manifiesta a los 10-20 días de ini-
ciado el tratamiento.
Los hipnóticos no barbitúricos-no benzodiazepínicos
clásicos incluyen el hidrato de cloral, el etclorvinol, la glu-
tetimida, la metacualona y los antihistamínicos H1 que
atraviesan la barrera hematoencefálica (pirilamina y di-
fenhidramina). Estos fármacos comparten muchas de las
propiedades de los hipnóticos barbitúricos, incluyendo la
posibilidad de provocar accidentes graves en caso de so-
bredosis, la interferencia en el metabolismo de otros fár-
macos, el riesgo de dependencia fisiológica y la aparición
de tolerancia al efecto hipnótico. Como se verá más ade-
lante, han surgido nuevos derivados no benzodiazepíni-
cos cuya eficacia y excelente tolerancia los sitúa a la par
de los benzodiazepínicos.
 27. Fármacos hipnóticos 471

II. HIPNÓTICOS DERIVADOS b) Con semivida de eliminación intermedia y poten-

DE LA BENZODIAZEPINA,
LA CICLOPIRROLONA
Y LA IMIDAZOPIRIDINA
1. Clasificación
Atendiendo a su estructura química, los hipnóticos ac-
tualmente utilizados se dividen en: a) benzodiazepinas:
triazolam, midazolam, temazepam, flunitrazepam y flu-
razepam; b) ciclopirrolonas: zopiclona, y c) imidazopiri-
dinas: zolpidem (fig. 27-1).
Los tres grupos ejercen sus efectos sobre el SNC, unién-
dose al receptor benzodiazepínico (BZD) descrito en el
capítulo anterior. Sin embargo, los derivados de la ben-
zodiazepina y de la ciclopirrolona se fijan simultánea-
mente sobre los receptores BZD de los tipos I y II, mien-
tras que los derivados de la imidazopiridina se unen más
selectivamente al receptor BZD de tipo I.
No obstante, tiene mayor utilidad terapéutica clasifi-
car a los diferentes derivados de acuerdo con la semivida
de eliminación plasmática y la potencia farmacológica.
Así, se han establecido los siguientes grupos de hipnó-
ticos:
a) Con semivida de eliminación breve y potencia te-
rapéutica elevada: midazolam, triazolam, zopiclona, zol-
pidem y brotizolam.
cia terapéutica reducida: temazepam.
c) Con semivida de eliminación intermedia y poten-
cia terapéutica elevada: flunitrazepam.
d) Con semivida de eliminación prolongada y po-
tencia terapéutica reducida: flurazepam.
2. Características farmacocinéticas
y sus consecuencias terapéuticas
Los hipnóticos con semivida de eliminación breve o in-
termedia se eliminan más rápidamente del organismo (ta-
bla 27-1). En la práctica clínica, el término semivida de
eliminación se confunde a veces con duración de acción.
El comienzo y la duración de acción de un hipnótico se
vinculan con su absorción, su paso al SNC y su unión al
receptor BZD. Cuando se administra una dosis única de
un hipnótico con semivida de eliminación breve, los prin-
cipales determinantes de su comienzo de acción son su
grado de absorción y su liposolubilidad. Un derivado con
una semivida de eliminación prolongada, como es el caso
del flurazepam, tiene también un comienzo de acción rá-
pido ya que se absorbe rápidamente y cruza sin dificul-
tad la barrera hematoencefálica. La duración del efecto
terapéutico del flurazepam es semejante a la de un deri-
vado con semivida de eliminación breve (p. ej., triazo-
lam), ya que el fármaco se redistribuye en gran parte fuera
del SNC.

CH3
N
O CH2–CH2–N(C2H5)2
N O
N N
O
N N
CI N CI N
N CI
N CI F

OCO-N N-CH3

Zopiclona Triazolam Flurazepam

N
CH3
N
CH3
CH2 N CH3
I
C=O
I CH2CH2CI
N S
CH3 CH3

Zolpidem Clometiazol

Fig. 27-1. Estructura química de los principales hipnóticos.

472 Farmacología humana

Tabla 27-1. Características farmacocinéticas y dosis de los hip- La hipoproteinemia es un hallazgo frecuente en pa-
nóticos más empleados cientes desnutridos y/o de edad avanzada, que puede lle-
Semivida de
var a una disminución de la unión de los hipnóticos con
Compuestos activos eliminación Dosis las proteínas plasmáticas, lo que resultará en un incre-
Fármaco en la sangre plasmática (h) (mg)
mento de su fracción libre. Se prolongará así la existen-
Midazolam e-Hidroximida- 1,5-2,5 7,5-15 cia de niveles elevados de las formas activas de los hip-
zolam nóticos en la sangre. Como consecuencia, aumentará la
Triazolam b-Hidroxitriazolam 2,1-5 0,125-0,25 incidencia de los efectos colaterales durante las horas de
Zopiclona Zopiclona 3,5-6,5 3,75-7,5 la mañana que sigan a la administración nocturna del fár-
derivado maco.
N-óxido
Zolpidem Zolpidem 2,4-3,2 5-10
Brotizolam Brotizolam 5 0,125-0,5 3. Efecto de los hipnóticos sobre la inducción
Temazepam Temazepam 10-20 10-20 y el mantenimiento del sueño
Flunitrazepam Derivado 7-amino 9-31 0,5-1 y sobre las etapas del sueño
Derivado
N-desmetil Los hipnóticos benzodiazepínicos, junto con la zopi-
Flurazepam Desalquilfluraze- 40-150 15-30 clona y el zolpidem, provocan tras su administración por
pam vía oral una disminución de la latencia para el comienzo
del sueño no-REM, del tiempo de vigilia después del co-
mienzo del sueño, del tiempo total de vigilia y del número
La semivida de eliminación de los hipnóticos, en es- de despertares. La disminución de la vigilia se corres-
pecial de aquellos con una semivida intermedia o pro- ponde con un aumento del tiempo total de sueño y de la
longada, adquiere relevancia clínica cuando se adminis- eficiencia del sueño.
tran en forma frecuente y en intervalos regulares durante En relación con las etapas del sueño es necesario ha-
un período de semanas o meses. En estas circunstancias, cer una distinción entre los derivados benzodiazepínicos,
los niveles plasmáticos del fármaco aumentan progresi- por un lado, y la zopiclona y el zolpidem, por el otro. Los
vamente, llegando a un estado estacionario en unas 5 se- derivados benzodiazepínicos provocan una disminución
mividas. Una vez logrado este nivel y en caso de suspen- de la etapa 1 y una abolición de las etapas 3 y 4 (sueño
der la administración del hipnótico, serán necesarias con ondas lentas), mientras que la etapa 2 del sueño
5 semividas para que se elimine el 90 % del fármaco acu- no-REM aumenta en forma significativa. La zopiclona y
mulado en el organismo. Por ello, un hipnótico con una el zolpidem incrementan también la duración de la eta-
semivida de eliminación prolongada requerirá un tiempo pa 2; el sueño con ondas lentas que, como se ha men-
mayor para alcanzar el nivel estacionario y para elimi- cionado, se encuentra disminuido en los pacientes con
narse del organismo. Esta característica explica la mayor insomnio, no sufre ulteriores descensos durante la admi-
incidencia de efectos colaterales cuando se administran nistración de zopiclona o zolpidem de acuerdo con el aná-
hipnóticos con semivida de eliminación prolongada, en lisis visual. Sin embargo, el análisis espectral y el análisis
comparación con los que se eliminan rápidamente. de período-amplitud indican un descenso de la actividad
En los ancianos se observan alteraciones de la farma- delta (correspondiente a las ondas lentas), aunque de me-
cocinética de los hipnóticos derivados de la benzodiaze- nor entidad en comparación con los benzodiazepínicos.
pina, la ciclopirrolona y la imidazopiridina, lo cual en El sueño REM sufre pocas modificaciones luego de la ad-
parte está vinculado a una disminución de la eficiencia ministración de dosis terapéuticas de los diferentes hip-
funcional del sistema microsómico hepático, responsable nóticos. En cambio, la latencia para la aparición del
de la degradación de esos fármacos. primer período REM aumenta en forma significativa
La metabolización de los hipnóticos en el hígado puede durante la administración de derivados benzodiazepí-
dividirse en dos fases. La fase I incluye reacciones de oxi- nicos.
dación, reducción e hidrólisis con formación de metabo- Puede concluirse que los derivados benzodiazepínicos
litos activos e inactivos. La fase II comprende reacciones provocan un sueño que difiere del fisiológico por la au-
de conjugación con el ácido glucurónico. sencia de las etapas 3 y 4. En cambio, el zolpidem y la zo-
La metabolización de los hipnóticos que se inactivan piclona tienden a respetar en un mayor grado la arqui-
por conjugación (temazepam) sufre pocos cambios con tectura normal del sueño.
la edad. En cambio, los fármacos midazolam, triazolam,
zopiclona, zolpidem, flunitrazepam y desalquilfluraze-
4. Consideraciones clinicoterapéuticas
pam (metabolito activo de flurazepam), que dependen
sobre el uso de hipnóticos en el tratamiento
para su metabolización de las enzimas vinculadas a la fase
del insomnio
I, ven enlentecida su velocidad de inactivación con la
edad, lo que se traduce en un aumento de su semivida de Si se considera el insomnio de acuerdo con su dura-
eliminación plasmática. ción, puede señalarse que:

a) En el insomnio transitorio puede ser necesaria la
administración de un hipnótico con semivida de elimina-
ción breve. Están indicados el midazolam (7,5 mg), el tria-
zolam (0,125 mg), el brotizolam (0,25 mg), el zolpidem
(5,0 mg) o la zopiclona (3,75 mg) durante un período no
mayor de 3 días.
b) En el insomnio de corta duración es particular-
mente importante una buena «higiene» del sueño (incre-
mentar la actividad física durante las horas de la tarde,
evitar las situaciones mentalmente estimulantes, regula-
rizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restrin-
gir el uso de café, té, bebidas de «cola» y alcohol, así como
comidas copiosas, y levantarse por la mañana siempre a
la misma hora), a la que podrá asociarse un hipnótico con
una semivida de eliminación breve. El tratamiento no se
prolongará más allá de 3 semanas.
c) En pacientes con un insomnio de larga duración o
crónico es necesaria una evaluación exhaustiva desde el
punto de vista médico-psiquiátrico. Cuando se diagnos-
tica una afección psiquiátrica, la administración de fár-
macos específicos (antidepresivos, antipsicóticos o an-
siolíticos) resultará en una mejoría del cuadro clínico,
incluyendo el insomnio. Si es necesario, podrá asociarse
un hipnótico con semivida de eliminación breve.
Cuando el insomnio crónico no está vinculado a una
afección psiquiátrica, como es el caso del insomnio psi-
cofisiológico crónico o del insomnio idiopático, se rea-
lizará un tratamiento que incluirá medidas capaces de
mejorar la «higiene» del sueño y terapias psicológico-
conductuales (relajación muscular progresiva, biorretro-
alimentación y electrosueño). Se utilizará también un hip-
nótico con una semivida de eliminación breve por un
período no mayor a 3-4 meses. Los pacientes que no res-
pondan al tratamiento deberán ser evaluados en una clí-
nica especializada en el diagnóstico y tratamiento de los
trastornos del sueño.
5. Reacciones adversas
Los efectos colaterales observados durante la admi-
nistración de hipnóticos benzodiazepínicos y no benzo-
diazepínicos incluyen somnolencia y sedación, ataxia, di-
sartria, diplopía, vértigo, mareo, pérdida de la memoria
reciente, reacciones de hostilidad y depresión. La mayo-
ría de estos efectos adversos pueden aparecer durante el
uso de cualquiera de los hipnóticos ya descritos, pero los
de carácter depresor son más frecuentes cuando se ad-
ministran fármacos con una semivida de eliminación pro-
longada, como es el caso del flurazepam. La intensidad
de estos efectos adversos es mayor en pacientes ancianos
y se manifiesta especialmente durante las horas de la ma-
ñana.
La generalización en el uso de las benzodiazepinas
plantea el problema de las denominadas reacciones
paradójicas, que si bien son infrecuentes, su número
aumenta en términos absolutos a medida que aumenta
27. Fármacos hipnóticos 473
el consumo de estos fármacos. En estas reacciones pa-
radójicas se aprecian signos y síntomas de hiperexcita-
bilidad, ansiedad, agitación y confusión, de amnesia an-
terógrada (especialmente de lo aprendido o vivido en
las primeras 3 horas después de la ingesta), alteraciones
afectivas (pánico o depresión), problemas de conducta
(incluida la agresión) y sonambulismo. Esta sintomato-
logía es común a las benzodiazepinas, pero se aprecia
con mayor frecuencia con las benzodiazepinas de acción
corta y entre éstas existe mayor preocupación por el uso
del triazolam. Se discute en qué grado la aparición de
estas reacciones se debe a la existencia de una persona-
lidad previa alterada; pero dado que el insomnio es un
síntoma a menudo asociado a problemas de personali-
dad, será preciso vigilar el empleo de hipnóticos en es-
tas circunstancias y, sobre todo, el de los productos que
parece que inducen reacciones paradójicas con mayor
frecuencia.
6. Situaciones en que los hipnóticos
están contraindicados o deben administrarse
con precaución
Los hipnóticos están contraindicados en pacientes:
a) cuyo trastorno del sueño está vinculado a la existen-
cia de apneas del sueño de tipo central, obstructivo o
mixto, porque los hipnóticos y, en general, los deriva-
dos benzodiazepínicos aumentan la frecuencia de apa-
rición y la duración de los episodios de apnea durante
el sueño; b) alcohólicos crónicos, dado que el alcohol
etílico potencia el efecto de los hipnóticos y reduce su
margen de seguridad; el diazepam en cambio está indi-
cado para el tratamiento del síndrome de abstinencia
del alcohólico crónico, y c) la mujer embarazada, en es-
pecial durante el primer trimestre, por el riesgo de una
embriopatía.
Los hipnóticos deben administrarse con precaución en:
a) pacientes de edad avanzada dado que metabolizan y
excretan más lentamente los hipnóticos, lo que lleva a un
aumento de la incidencia de efectos colaterales inclu-
yendo trastornos en las esferas cognitiva y motora, ata-
xia y alteraciones de la memoria reciente; en el paciente
de edad avanzada debe reducirse la dosis del hipnótico a
la mitad o una tercera parte de la dosis que se indica a un
adulto joven; se tendrá la misma precaución de reducir la
dosis en pacientes con disfunción hepática o renal; b) pa-
cientes que roncan intensamente o que presentan afec-
ciones respiratorias (asma o enfermedad pulmonar cró-
nica), porque en ellos es más frecuente la apnea nocturna;
c) pacientes con antecedentes de depresión o con ten-
dencia a la autoadministración de psicofármacos, debido
al riesgo de una intoxicación grave o a un intento de sui-
cidio, y d) conductores de automóviles, pilotos, contro-
ladores del tráfico aéreo o ferroviario y operadores de
máquinas potencialmente peligrosas, debido a la somno-
lencia diurna y a la disminución de capacidad de concen-
tración que pueden provocar los hipnóticos.
474 Farmacología humana
7. Aspectos negativos de los hipnóticos
vinculados a su administración prolongada
7.1. Tolerancia al hipnótico
La tolerancia al efecto hipnótico de los benzodiazepí-
nicos aparece después de 1-2 meses de iniciado el trata-
miento. Esta tolerancia farmacológica se ha corroborado
en el laboratorio para el estudio del sueño y en general es
más precoz para el parámetro que traduce una mejoría en
el mantenimiento del sueño. En cambio, existen estudios
que demuestran que el zolpidem mantiene su efecto hip-
nótico después de un año de administración diaria.
7.2. Rebote del insomnio
La supresión brusca de la administración de hipnóti-
cos benzodiazepínicos puede originar la aparición de un
rebote del insomnio. En el caso del zolpidem, el retiro
brusco no provoca un rebote del insomnio, sino una rea-
parición gradual de los síntomas por los cuales consultó
el paciente; éstos son de igual severidad y no retroceden
en el tiempo, excepto que se reinstaure la medicación.
Tampoco se ha descrito el desarrollo de farmacode-
pendencia durante la administración prolongada de zol-
pidem.
El rebote del insomnio descrito para los hipnóticos
benzodiazepínicos se caracteriza por la reaparición
brusca y temporal de los síntomas por los cuales consultó
el paciente, de forma exacerbada. Durante el rebote del
insomnio se observa un incremento de latencia para el
comienzo del sueño, del tiempo total de vigilia y del
tiempo de vigilia después del comienzo del sueño. Dis-
minuyen el tiempo total de sueño y la eficiencia del sueño
(relación entre el tiempo que el paciente permanece en
la cama y el tiempo en que duerme); además, y debido
a los frecuentes despertares, el sueño está muy fragmen-
tado. En el caso del triazolam, junto con el rebote del in-
somnio se ha apreciado un rebote de la ansiedad.
Si consideramos los hipnóticos benzodiazepínicos de
acuerdo con su semivida de eliminación, el rebote del in-
somnio es frecuente, inmediato y de gran intensidad
cuando se interrumpen bruscamente los derivados con
semivida de eliminación breve (midazolam y triazolam).
La mayor reducción del tiempo total de sueño se observa
durante la primera noche de retiro y en las noches si-
guientes los valores del tiempo total de sueño tienden a
retornar a los niveles observados antes de comenzar el
tratamiento. En cambio, el rebote del insomnio obser-
vado después de la supresión brusca de la administración
de un benzodiazepínico con semivida de eliminación in-
termedia (temazepam y flunitrazepam) es menos fre-
cuente y de grado moderado. Cuando se interrumpe el
uso de un hipnótico con semivida de eliminación prolon-
gada (flurazepam), el rebote del insomnio es muy poco
frecuente, aparece con una latencia de 6-8 días y el grado
de dificultad para dormir que lo acompaña es menor.
Los factores que más influyen en la aparición de un re-
bote del insomnio son: a) la semivida de eliminación del
hipnótico; el rebote del insomnio es más frecuente y de
mayor intensidad tras la supresión de un derivado con se-
mivida de eliminación breve; b) la dosis, habiéndose ob-
servado un aumento de la magnitud del rebote del in-
somnio en pacientes que utilizaban dosis de hipnóticos
mayores que las habituales, y c) la duración previa de la
administración del fármaco, que en general no es menor
de 10-15 días y con frecuencia es de meses o años. El re-
bote del insomnio puede evitarse en gran medida dismi-
nuyendo progresivamente la dosis del hipnótico, durante
un lapso de 6-10 días.
7.3. Síndrome de abstinencia
Puede sobrevenir al retirar bruscamente un hipnótico
benzodiazepínico que se ha estado administrando de for-
ma diaria durante semanas, meses o años. El síndrome se
caracteriza por la aparición de síntomas nuevos, de in-
tensidad variable, y puede persistir, si no se trata, durante
varias semanas.
Se han descrito diversos patrones de dependencia en
pacientes que abusaron de los hipnóticos benzodiazepí-
nicos, según si la dependencia fuera originada por: a) do-
sis terapéuticas; b) dosis por encima de las terapéuticas,
siendo éstas habitualmente 2-5 veces mayores que las nor-
males; en la mayoría de los casos, el fármaco se había uti-
lizado durante años, y c) utilización simultánea de más de
un fármaco, incluyendo el alcohol etílico.
El síndrome de abstinencia puede sobrevenir: a) des-
pués de un tratamiento con dosis terapéuticas o, en pa-
cientes dependientes, con dosis por encima de las tera-
péuticas; b) tras la sustitución de un hipnótico con
semivida de eliminación prolongada por otro con semi-
vida de eliminación breve (temazepam por flurazepam),
y c) por administración de un antagonista benzodiazepí-
nico (flumazenilo; v. cap. 26).
No existe un criterio unánime sobre el tiempo mínimo
de uso de un hipnótico para que, luego de su supresión,
se instale el síndrome de abstinencia. Los valores oscilan
entre 6 semanas y 6 meses.
El cuadro aparece al día siguiente de la supresión del
hipnótico benzodiazepínico en pacientes que han usado
derivados con semivida de eliminación breve o interme-
dia, y después de una latencia de 3 a 8 días cuando se han
empleado compuestos con semivida de eliminación pro-
longada. La duración del síndrome de abstinencia de-
pende de la semivida de eliminación del hipnótico. En el
caso de las benzodiazepinas con semivida prolongada, los
síntomas persisten alrededor de 10 días. Cuando se trata
de derivados con semivida de eliminación breve, los sín-
tomas se mantienen durante 2-3 días. El síndrome se ob-
serva con mayor frecuencia al suprimir la administración
de hipnóticos benzodiazepínicos con semivida de elimi-
nación breve; esto se debe a que sus niveles plasmáticos
descienden rápidamente en comparación con los deriva-

dos con semivida de eliminación prolongada. Estos últi-
mos son metabolizados en el hígado dando lugar a meta-
bolitos activos con una duración de acción prolongada,
que se acumulan a lo largo del tiempo. En cambio, los
benzodiazepínicos con semivida de eliminación breve tie-
nen metabolitos activos cuya duración de acción no ex-
cede de la descrita para la sustancia original y su acumu-
lación es muy discreta o nula.
Los síntomas observados durante el síndrome de abs-
tinencia se han agrupado en cuatro categorías: a) fre-
cuentes e inespecíficos, que comprenden trastornos del
sueño, ansiedad, disforia, irritabilidad, dolores muscula-
res, temblor, cefalea, náuseas, pérdida del apetito, adel-
gazamiento, sudoración y visión borrosa; b) trastornos en
la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa, como hi-
persensibilidad a los ruidos, la luz, los olores y los estí-
mulos táctiles y olfatorios; c) trastornos en la esfera per-
ceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cinestésico,
óptico, gustatorio, acústico y olfatorio, y d) síntomas he-
terogéneos, que incluyen despersonalización, psicosis y
convulsiones. Las crisis convulsivas pueden observarse en
pacientes que han utilizado hipnóticos con semivida de
eliminación breve o prolongada y tras períodos relativa-
mente breves de administración. El uso simultáneo de al-
cohol etílico o barbitúricos favorece la aparición de con-
vulsiones.
Se puede lograr una disminución de la intensidad del
síndrome de abstinencia reduciendo progresivamente la
dosis del fármaco; también se reduce con el uso simultá-
neo de imipramina o de carbamazepina durante el pe-
ríodo de retirada del benzodiazepínico.
7.4. Empleo de los hipnóticos en el anciano
Se debe llamar la atención especialmente sobre el uso
de hipnóticos por parte de pacientes ancianos con in-
somnio. En ellos es frecuente observar una disminución
del metabolismo hepático y de la excreción renal de esos
fármacos. Además, los ancianos a menudo tienen diver-
sas afecciones y usan numerosos medicamentos. Ello
lleva a que se incremente el número de interacciones far-
macológicas potencialmente peligrosas y de efectos ad-
versos incluyendo la sedación y la hipotonía muscular con
el riesgo de caídas y fracturas. Por ello, al paciente geriá-
trico se le prescribirá la mitad o una tercera parte de la
dosis del hipnótico que se utilice en el adulto. Además,
el incremento de la dosis se hará lentamente y utilizando
la mínima cantidad posible.
III. BARBITÚRICOS
Y OTROS HIPNÓTICOS
1. Barbitúricos
Por las razones expuestas (v. I, 3), los barbitúricos han sido relega-
dos completamente como hipnóticos y se los ha eliminado de las aso-
ciaciones medicamentosas en las que se pretendía que introdujeran ac-
27. Fármacos hipnóticos 475
ción sedante (analgésicos, antigripales, etc.). En la terapéutica actual,
la utilización de barbitúricos queda limitada a:
a) La terapéutica antiepiléptica mediante el empleo de fenobar-
bital y, en ocasiones, tiopental se analiza en el capítulo 29.
b) La anestesia quirúrgica mediante el empleo de tiopental se ana-
liza en el capítulo 28.
c) Fines diagnósticos para identificar focos epilépticos tributarios
de tratamiento quirúrgico (metohexital) y en entrevistas de carácter psi-
quiátrico para identificar determinadas conductas (amobarbital).
2. Clometiazol
Tiene acciones sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes. Se utiliza
principalmente en el tratamiento del delirium tremens y de los síntomas
de abstinencia alcohólica, así como en estados de agitación y confusión
del anciano, en fases de manía y en cuadros convulsivos (eclampsia).
Tiene una semivida corta, pero se prolonga en el cirrótico. Puede pro-
ducir farmacodependencia, incluida la dependencia fisiológica, por lo
que no debe utilizarse durante períodos prolongados. La dosis como
hipnótico en el anciano es de 500 mg por la noche, que puede aumen-
tarse a 750 mg. En el delirium tremens, la dosis es de 6 g/día en 4 tomas
los dos primeros días, 5 g/día los tres siguientes y 2 g los cuatro últimos.
La acción depresora es potenciada por otros depresores centrales.
3. Metacualona
Es una quinazolina con propiedades hipnótica, anticonvulsivante,
antiespasmódica, antitusígena y antihistamínica. No ofrece ventaja al-
guna sobre las benzodiazepinas sino bastantes inconvenientes, por lo
que ha sido retirada en algunos países, si bien aún se mantiene en Es-
paña. A dosis anestésicas deprime el miocardio y produce hipotensión.
Se absorbe por completo por vía oral y se metaboliza en su mayor
parte. Origina numerosas reacciones adversas: parestesias, resaca, mo-
lestias gastrointestinales y xerostomía. La sobredosificación moderada
produce depresión central, mientras que la intensa puede causar con-
vulsiones, coma y muerte. Produce farmacodependencia; se ha llegado
a abusar de ella con cierta intensidad.
4. Hidrato de cloral y tricloroetileno
El hidrato de cloral se convierte en el hígado, mediante una alco-
hol-deshidrogenasa, en tricloroetileno que tiene propiedades hipnóti-
cas. Poseen acción hipnótica y anticonvulsivante en convulsiones de di-
versa etiología, por mecanismos similares a los de los barbitúricos. Pero
la relación entre dosis anticonvulsivante e hipnótica es menor que la de
los hipnóticos. No tienen acción analgésica. La transformación de hi-
drato de cloral en tricloroetileno es muy rápida, sometiéndose al fenó-
meno de primer paso. La semivida del tricloroetileno es de unas 8 ho-
ras. Por vía oral produce frecuentes molestias gástricas. A veces pueden
aparecer pesadillas y son frecuentes los signos de depresión del SNC al
día siguiente. La intoxicación aguda es similar a la de los barbitúricos.
Provoca reacciones alérgicas con cierta frecuencia.
La dosificación del hidrato de cloral es de 1-2 g oral; si se toma en
solución, hay que utilizar leche o agua, nunca alcohol. En niños, la do-
sis es de 50 mg/kg, con un máximo de 1 g. Puede desplazar inicialmente
a la warfarina y otros anticoagulantes orales de su unión a proteínas, in-
crementando su actividad. En días posteriores, provoca la transforma-
ción enzimática.
IV. MELATONINA
La melatonina es una hormona sintetizada y liberada
por la glándula pineal. Se sintetiza a partir del triptófano
y la serotonina (v. fig. 19-1), siendo la N-acetiltransferasa
476 Farmacología humana
(NAT) la enzima que regula la velocidad de síntesis.
Tanto la síntesis como la liberación presentan un ritmo
circadiano: son estimuladas por la oscuridad e inhibidas
por la luz. Durante el día, las células fotorreceptoras de
la retina se encuentran hiperpolarizadas y en reposo,
mientras que con la oscuridad se activan y estimulan la
vía retino-hipotálamo-espino-pineal; el resultado final es
la liberación de noradrenalina por parte de las termina-
ciones simpáticas que inervan la glándula pineal. La nor-
adrenalina activa a1- y b-adrenoceptores de los pinealo-
citos, cuya acción concertada se traduce en un aumento
de AMPc y activación de la síntesis de la enzima NAT.
En la especie humana, el máximo de concentración de melatonina
se alcanza entre 2 y 4 de la mañana. Los recién nacidos segregan muy
poca melatonina; el ritmo se vuelve circadiano a partir de los 3 meses y
se alcanzan los picos nocturnos máximos entre 1 y 3 años. En los adul-
tos, las concentraciones diurnas y nocturnas oscilan entre 10 y 60 pg/ml,
respectivamente. Debe tenerse en cuenta que el origen circadiano del
ritmo es endógeno, por señales que se originan en el núcleo supra-
quiasmático del hipotálamo; por lo tanto, los cambios de luz no origi-
nan el ritmo, pero lo modifican.
La melatonina actúa sobre dos tipos de receptores. El ML1 es de
alta afinidad (picomolar), está asociado a proteínas G y su activación
inhibe la adenililciclasa; parece implicado en la regulación de la fun-
ción retiniana y de los ritmos circadianos de diversas funciones, in-
cluida la del sueño, y en la reproducción. El ML2 es de menor afini-
dad (nanomolar) y está asociado a la hidrólisis de fosfoinosítidos. Del
ML1 se han clonado dos subtipos, el ML1a y el ML1b; el primero se ex-
presa en la pars tuberalis de la hipófisis y en el núcleo supraquiasmá-
tico, mientras que el segundo lo hace en la retina y, en menor grado,
en el cerebro. Además, la melatonina actúa a nivel intracelular me-
diante asociación con la calmodulina y de este modo puede interac-
tuar con las enzimas diana adenililciclasa y fosfodiesterasa. Existen
también receptores en tejidos periféricos: intestino, ovarios, vasos san-
guíneos, etc.
En relación con el sueño, es evidente que el ritmo cir-
cadiano de liberación de melatonina en la pineal está
sincronizado con las horas de sueño y que, cuando hay
cambios de fase (por los vuelos intercontinentales o el
trabajo), aparecen trastornos del sueño. Se sabe también
que los ancianos con insomnio primario presentan nive-
les plasmáticos bajos de melatonina. La administración
exógena de melatonina acelera la inducción del sueño, in-
crementa la duración del sueño REM y mejora la calidad
del sueño. Ha mostrado eficacia en los trastornos del
sueño vinculados a una alteración del ritmo circadiano,
incluyendo el viaje a través de varios husos horarios (jet
lag), el cambio frecuente en los turnos de trabajo (shift
work) y el trastorno de retardo de fase (imposibilidad de
conciliar el sueño antes de la madrugada, pero sin que la
duración del tiempo total de sueño se encuentre dismi-
nuida). Es igualmente eficaz en los trastornos del sueño
de las personas ciegas donde su liberación sigue un curso
libre y puede predominar durante las horas del día. En
todas estas situaciones, administrada por vía oral a dosis
de 2-3 mg 1 hora antes de acostarse resincroniza el sueño.
Igualmente ha mostrado eficacia en ancianos con déficit
endógeno de melatonina e insomnio primario.
La biodisponibilidad oral es buena; a las dosis actual-
mente recomendadas (1-5 mg) producen en 1 hora con-
centraciones plasmáticas que son de 10 a 100 veces ma-
yores que las del pico máximo nocturno, para descender
a los valores normales en 4-8 horas. Dosis bajas (0,1-
0,3 mg) administradas durante el día producen niveles
que están dentro del intervalo normal nocturno. Se me-
taboliza con rapidez en el hígado por hidroxilación y con-
jugación con ácido glucurónico o sulfúrico.
La melatonina puede producir otros efectos: hipo-
termia, reducción de LH y aumento de prolactina. Los
b-bloqueantes, los antiinflamatorios no esteroideos y las
benzodiazepinas suprimen su liberación endógena; no así
la zopiclona ni el zolpidem.
Debido al número limitado de estudios controlados,
aún es prematuro precisar el lugar de la melatonina en el
tratamiento de los trastornos del sueño y concretamente
en el del insomnio primario del anciano.
BIBLIOGRAFÍA
American Sleep Disorders Association. The International Classification
of Sleep Disorders. Lawrence: Allen Press, 1990.
Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186-195.
Buela-Casal G, Navarro Humanes JF. Avances en la investigación del
sueño y sus trastornos. Madrid: Siglo Veintiuno, 1990.
Flórez JC, Takahashi JS. Biological rhythms and the pineal gland. En:
Greger E, Windhorst U, eds. Comprehensive Human Physiology,
vol. 1. Berlín: Springer, 1996.
Gillin JC. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med
1990; 332: 239-248.
Kryger MH, Roth T, Dement WC. Principles and practice of sleep me-
dicine. Filadelfia: WB Saunders, 1989.
Meyer Ph, Elghozi JL, Quera Salva A. Etat de Veille et de Sommeil.
París: Masson, 1990.
Monti JM. Sleep laboratory and clinical studies of the effect of triazo-
lam, flunitrazepam and flurazepam in insomniac patients. Methods
Find Exp Clin Pharmacol 1981; 3: 303-326.
Monti JM, Attali P, Monti D, et al. Zolpidem and rebound insomnia
—a double blind, controlled polysomnographic study in chronic in-
somniac patients. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 166-175.
Monti JM, Monti D. Pharmacological treatment of chronic insomnia.
CNS Drugs 1995; 4: 182-194.
Morgan R. Hypnotics in the elderly: what cause for concern? Drugs
1990; 40: 688-696.
Mullan E. Patterns of sleep disorders and sedative hipnotic use in se-
niors. Drugs Aging 1994; 5: 49-62.
Sauvanet JP, Langer SZ, Morselli PL. Imidazopyridines in sleep disor-
ders. Nueva York: Raven Press, 1988.
Smith MC, Riskin BJ. The clinical use of barbiturates in neurological
disorders. Drugs 1991; 42: 365-378.
Thorpy MJ. Handbook of sleep disorders. Nueva York: Marcel Dekker,
1990.
Wauquier A, Dugovic C, Radulovacki M. Slow wave sleep. Physiolo-
gical, pathophysiological and functional aspects. Nueva York: Ra-
ven Press, 1989.
Wauquier A, Monti JM, Gaillard JM, Radulovacki M. Sleep neuro-
transmitters and neuromodulators. Nueva York: Raven Press, 1985.